RU2700595C1 - Производное 3,6,9-триазатрициклотетрадекана и его применение для лечения депрессии - Google Patents
Производное 3,6,9-триазатрициклотетрадекана и его применение для лечения депрессии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2700595C1 RU2700595C1 RU2019124095A RU2019124095A RU2700595C1 RU 2700595 C1 RU2700595 C1 RU 2700595C1 RU 2019124095 A RU2019124095 A RU 2019124095A RU 2019124095 A RU2019124095 A RU 2019124095A RU 2700595 C1 RU2700595 C1 RU 2700595C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- disorder
- anxiety
- depressive
- pharmaceutical composition
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 16
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 7
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- RICXLLAFBPMTKP-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(CN2CC(N3CC4(C(C(CN(C(C2)=O)C4)(C3)C)=O)C)=O)C=C1)CN1CCCC1 Chemical compound COC1=C(C=C(CN2CC(N3CC4(C(C(CN(C(C2)=O)C4)(C3)C)=O)C)=O)C=C1)CN1CCCC1 RICXLLAFBPMTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 36
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 abstract description 20
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 abstract description 19
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 47
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 24
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 24
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 24
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 15
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 12
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 8
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100022765 Glutamate receptor ionotropic, kainate 4 Human genes 0.000 description 4
- 101710112358 Glutamate receptor ionotropic, kainate 4 Proteins 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 4
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000000449 purkinje cell Anatomy 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 3
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 3
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 3
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 101150023813 GRIK4 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940127492 Kainate Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N safrole Chemical compound C=CCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1Cl FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BALLHOLNOJOVSH-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(2-chloroacetyl)-1,5-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-one Chemical compound C1N(C(=O)CCl)CC2(C)CN(C(=O)CCl)CC1(C)C2=O BALLHOLNOJOVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010000605 Acrophobia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBJMUAVSXPEKDE-VAXZQHAWSA-N C(CCCCCC)(=O)O.P(=O)(O)(O)O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO Chemical compound C(CCCCCC)(=O)O.P(=O)(O)(O)O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO JBJMUAVSXPEKDE-VAXZQHAWSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009244 Claustrophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100022197 Glutamate receptor ionotropic, kainate 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710112359 Glutamate receptor ionotropic, kainate 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022758 Glutamate receptor ionotropic, kainate 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710112360 Glutamate receptor ionotropic, kainate 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100022767 Glutamate receptor ionotropic, kainate 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710112357 Glutamate receptor ionotropic, kainate 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100022761 Glutamate receptor ionotropic, kainate 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710112356 Glutamate receptor ionotropic, kainate 5 Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010073458 Haemophobia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000006541 Ionotropic Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010008812 Ionotropic Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 201000002426 animal phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007267 depressive like behavior Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009189 diving Effects 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008756 pathogenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- MGEBWSAIAYLZFU-UHFFFAOYSA-N tetradecane-3,7,11-trione Chemical compound CCCC(CCCC(CCCC(CC)=O)=O)=O MGEBWSAIAYLZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/18—Bridged systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому отрицательному модулятору каинатных рецепторов - 6-[4-метокси-3-(пирролидин-1-илметил)бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло [7.3.1.13,11]тетрадекан-4,8,12-триону, указанной ниже структуры или его фармацевтически приемлемой соли. А также изобретение относится к применению соединения данной формулы и к фармацевтической композиции на его основе. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, которое является высокоэффективным отрицательным модулятором каинатных рецепторов, полезное для терапии психических заболеваний, депрессивных расстройств, тревожных расстройств и расстройств, связанных со стрессом. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и психиатрии, а именно к отрицательным модуляторам каинатных рецепторов и может быть использовано, в частности, для терапии депрессии.
Уровень техники
Каинатные рецепторы (KARs) состоят из класса ионотропных глутаматных рецепторов, которые выполняют разнообразные пре- и постсинаптические функции посредством сложной передачи сигналов, регулирующих активность нервных цепей. Каинатные рецепторы высоко выражены в центральной нервной системе (ЦНС). Молекулярное клонирование выявило 5 подтипов: GluK1, GluK2, GluK3, GluK4 и GluK5, которые собираются в различных комбинациях, чтобы сформировать функциональные рецепторы.
Каинатные рецепторы представлены как в нейрональных, так и в глиальных клетках и астроцитах. Они модулируют функциональное состояние ЦНС через тонкую настройку синаптической трансмиссии, баланса между активностью глютаматной и ГАМКергических систем, ритмическую активность нейрональной сети, функционирование астроглии и взаимодействие нейронов и глии (Popov A.V., et al/ Kainate receptors are the key to understanding synaptic plasticity, learning and memory (review) // Modern Tehnologies in Medicine. 2017; 9(4): 228-238, https://doi.org/10.17691/stm2017.9.4.28). Чрезмерная активации каинатных рецепторов каиновой кислотой в эксперименте приводит к лимбическим судорогам, сходным с височной эпилепсией у человека, вызывает митохондриальную дисфукнцию и дегенерацию отдельных популяций нейронов вследствие эксайтотоксичности. Антагонисты кайнатных рецепторов напротив оказывали благоприятное действие при некоторых нейрологических расстройствах, таких как хроническая боль, мигрень и эпилепсия (Jane DE et al/ Kainate receptors: pharmacology, function and therapeutic potential// Neuropharmacology. 2009. 56(1):90-113. doi: 10.1016/j.neuropharm.2008.08.023).
Известно, что несогласованность возбудимых и тормозных сигналов при нейротрансмиссии, а также снижение нейрональной пластичности приводит к нарушению функциональных связей в обширных участках мозга. Предполагается, что эти механизмы лежат в основе как монополярной, так и биполярной депрессии. Дополнительным аргументом в пользу этой гипотезы является быстрый антидепрессивный эффект кетамина - агента, влияющего в числе прочего на нейрохимический баланс между функциональной активностью глютаматной и гамкергической систем (Lener MS et al/ Glutamate and Gamma-Aminobutyric Acid Systems in the Pathophysiology of Major Depressionand Antidepressant Response to Ketamine.// Biol Psychiatry. 2017. 15;81(10):886-897. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.05.005).
Некоторыми исследователями была выдвинута гипотеза, что существенное значение в формировании депрессивного синдрома имеет дисфункция каинатных рецепторов (Larsen AM et al/ Sex differences in glutamate receptor gene expression in major depression and suicide// ACS Chem Neurosci. 2011. 16;2(2):60-74. doi: 10.1021/cn1001039; Gray AL et al/ Medicinal chemistry of competitive kainate receptor antagonists// Mol Psychiatry. 2015. 20(9):1057-68. doi: 10.1038/mp.2015.91; Milanesi E et al/ The role of GRIK4 gene in treatment-resistant depression// Genet Res (Camb). 2015. 3;97:14. doi: 10.1017/S0016672315000142) регуляция которой и может быть мишенью для создания быстрых антидепрессантов.
Можно предположить, что влияние на каинатные рецепторы у депрессивных пациентов приведет к улучшению состояния вследствие их действия на различные патогенетические механизмы, включая экстрасинаптические нарушения, такие как нарушение функции астроглии.
Наибольший интерес в отношении патофизиологии депрессивных расстройств вызывает одна из субъединиц кайнатных рецепторов GluK4, которые в основном экспрессируются в пирамидальных нейронах области CA3 гиппокампа, зубчатой извилине, неокортексе и клетках Пуркинье. В эксперименте было показано, что сверхэкспрессия этих рецепторов в переднем мозге приводит к нарушению социального поведения, повышению тревожности и депрессивным нарушениям. (Aller MI et al/ Increased Dosage of High-Affinity Kainate Receptor Gene grik4 Alters Synaptic Transmission and Reproduces Autism Spectrum Disorders Features// J Neurosci. 2015. 7;35(40):13619-28. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2217-15.2015).
В других исследованиях обнаружилось, что вариабельность GluK4 влияет на особенности терапевтического ответа на антидепрессанты. Оказалось, что некоторые варианты этих рецепторов приводят к терапевтической резистентности и повышенному риску возникновения психотических симптомов на высоте депрессивного эпизода (Milanesi E et al/ The role of GRIK4 gene in treatment-resistant depression. Genet Res (Camb). 2015. 3;97:e14. doi: 10.1017/S0016672315000142). Koromina et al (2018) в близнецовом когортном исследовании обнаружил, что делеция гена GLUK4 снижает риск развития биполярного расстройства и повышает качество когнитивного функционирования. (Koromina M et al/ A kainate receptor GluK4 deletion, protective against bipolar disorder, is associated with enhanced cognitive performance across diagnoses in the Twins UK cohort// World J Biol Psychiatry. 2018. 11:1-9. doi: 10.1080/15622975.2017.1417637).
Таким образом, каинатные рецепторы являются перспективной терапевтической мишенью, в том числе для терапии депрессии. Совершенствование терапии депрессивных расстройств являться одной из ведущих задач современной психиатрии.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка нового эффективного отрицательного модулятора каинатных рецептов, являющегося перспективным для применения в клинической практике в качестве лекарственного средства для терапии психических заболеваний и/или расстройств центральной нервной системы, в том числе депрессивных расстройств.
Технический результат заключается в разработке нового высокоэффективного отрицательного модулятора каинатных рецепторов, являющегося перспективным для терапии психических заболеваний и/или расстройств, в том числе для терапии депрессивных расстройств, в частности как быстрый антидепрессант, а также является перспективным для терапии тревожных расстройств, расстройств, связанных со стрессом.
Указанный технический результат достигается путем получения нового соединения 6-[4-метокси-3-(пирролидин-1-илметил)бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло [7.3.1.13,11]тетрадекан-4,8,12-трион следующей структуры:
или его фармацевтически приемлемых солей, представляющих собой отрицательные модуляторы каинатных рецепторов.
Достижение указанного технического результата обеспечивается также в результате применения соединений по изобретению для лечения и/или предотвращения психического заболевания или расстройства, и/или для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения психического заболевания или расстройства.
В частных вариантах воплощения изобретения расстройство представляет собой депрессивное расстройство, тревожное расстройство, и/или расстройство, связанное со стрессом.
В частных вариантах воплощения изобретения депрессивное расстройство представляет собой депрессивный эпизод, расстройство приспособительных реакций, рекуррентное депрессивное расстройство и/или депрессивный эпизод, связанный с расстройствами поведения.
В частных вариантах воплощения изобретения тревожное расстройство представляет собой тревожно-фобическое расстройство.
В частных вариантах воплощения изобретения тревожно-фобическое расстройство представляет собой агорафобию, социальную фобию и/или изолированную фобию.
В частных вариантах воплощения изобретения тревожное расстройство представляет собой паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство.
В частных вариантах воплощения изобретения расстройство представляет собой состояние, связанное с упорной болью.
Достижение указанного технического результата обеспечивается также за счет создания фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения психического заболевание или расстройства, характеризующейся тем, что она содержит эффективное количество соединения по изобретению и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель.
В частных вариантах воплощения изобретения расстройство представляет собой депрессивное расстройство, тревожное расстройство и/или расстройство, связанное со стрессом.
В частных вариантах воплощения изобретения депрессивное расстройство представляет собой депрессивный эпизод, расстройство приспособительных реакций, рекуррентное депрессивное расстройство и/или депрессивный эпизод, связанный с расстройствами поведения.
В частных вариантах воплощения изобретения тревожное расстройство представляет собой тревожно-фобическое расстройство.
В частных вариантах воплощения изобретения тревожно-фобическое расстройство представляет собой агорафобию, социальную фобию и/или изолированную фобию.
В частных вариантах воплощения изобретения тревожное расстройство представляет собой паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство.
В частных вариантах воплощения изобретения расстройство представляет собой состояние, связанное с упорной болью.
Изобретение также включает получение соединения 6-[4-метокси-3-(пирролидин-1-илметил)бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло [7.3.1.13,11]тетрадекан-4,8,12-трион и его фармацевтически приемлемых солей.
В результате проведенных исследований, было синтезировано соединение 6-[4-метокси-3-(пирролидин-1-илметил)бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло [7.3.1.13,11]тетрадекан-4,8,12-трион следующей структуры:
Проведенные эксперименты показали, что полученное соединение представляет собой высокоэффективный отрицательный модулятор каинатных рецепторов, причем заявляемое соединение обладает значительно более высокой эффективностью по сравнению с соединениями, характеризующимися аналогичной структурой. Так, в частности, в результате проведенного эксперимента по исследованию антидепрессивной активности в тесте «подвешивания за хвост» заявляемого соединения и его структурных аналогов неожиданно было показало, что сопоставимый уровень эффективности для соединения по изобретению наблюдается в дозе в сотни раз меньшей, чем для ближайших структурных аналогов.
Наряду с этим, в результате проведенного исследования антидепрессивной активности в тесте «вынужденного плавания» заявляемое соединение также продемонстрировало эффективность в дозе в сотни раз меньшей, чем структурные аналоги.
Помимо этого, была исследована антидепрессивная активность соединения по изобретения в тесте подавления пищевого поведения, вызванного новизной. Результаты исследования на модели подавления пищевого поведения у мышей, вызванного новизной продемонстрировали высокую эффективность кетамина, которая проявлялась в виде сокращения латентного периода подхода к пище в незнакомой среде. Это действие кетамина проявлялось при однократном введении в дозе 20 мг/кг. Соединение по изобретению также уменьшало продолжительность латентного периода и это действие проявлялось в диапазоне доз 0.025-2.5 мг/кг. На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что кетамин и соединение по изобретению проявляют свойства быстродействующих антидепрессантов на модели подавления пищевого поведения, вызванного новизной.
Дополнительно было проведено исследование антидепрессивной активности соединения по изобретению на модели депрессивноподобного состояния, вызванного введением бактериального липополисахарида (ЛПС) в опытах на мышах. Результаты полученных опытов показывают, что введение ЛПС вызывает депрессивноподобное состояние у мышей, которое выражается в увеличении времени неподвижности в тесте подвешивания за хвост. В этом тесте было обнаружено статистически значимое сокращение времени неподвижности под влиянием кетамина в дозе 20 мг/кг, а также исследуемого соединения (0,25-2.5 мг/кг). На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что исследуемое соединение обладают антидепрессивным действием.
Подробное раскрытие изобретения
Определения и термины
Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем описании изобретения. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо, два вхождения могут быть как одинаковыми, так и разными.
В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».
Термин «пациент» или «субъект» охватывает все виды млекопитающих, предпочтительно человека.
Соединение настоящего изобретения можетт существовать в свободной форме или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободного основания соединения изобретения с подходящей кислотой. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная и серная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные.
Соединения, составляющие суть данного изобретения, могут существовать в меченой радиоизотопом форме, т.е. указанные соединения могут содержать один или несколько атомов, чья атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа наиболее распространенных природных изотопов. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, хлора включают 3H, 14C, 32P, 35S, и 36Cl, соответственно. Соединения данного изобретения, которые содержат такие радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в сфере настоящего изобретения. Тритиевые, т.е. 3H и углеродные, т.е. 14С радиоизотопы являются особенно предпочтительными благодаря простоте приготовления и обнаружения.
Соединения настоящего изобретения, меченые радиоактивными изотопами, могут быть получены с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области. Меченые соединения могут быть получены с помощью процедур, описанными здесь, простой заменой немеченых реагентов соответствующими мечеными реагентами.
Термин «депрессия» (в том числе «депрессивные расстройства» или «депрессивные симптомы») в настоящем документе включает в себя расстройства центральной нервной системы, характеризующиеся сочетанием признаков и симптомов, которые могут включать в себя чувство безнадежности, вины, бесполезности и/или грусти, снижение концентрации наряду с изменениями сна и/или приема пищи.
Термин «тревожные расстройства» в настоящем документе относится к группе психических расстройств, характеризующихся значительными чувствами тревоги и страха.
В настоящем документе «фобические расстройства» характеризуются сильным и иррациональным страхом определенных ситуаций или объектов, часто сопровождаются избеганием причины страха. Существует два типа: общий и специфический. Общие фобии включают агорафобию и социофобию. Агорафобия представляет собой страх попасть в ловушку в ситуации или месте без возможности спасения или помощи; например, человек может бояться находиться в кино или ездить на автобусе. Социофобия представляет собой тревогу, спровоцированную определенными социальными ситуациями. Индивидуумы с такой фобией часто боятся, что будет иметь место нерешительность или унижение, если они не поведут себя соответствующим образом, и что симптомы тревоги - потливость, покраснение, дрожание голоса, и т.д. - станут заметными, приведут к дальнейшей нерешительности и унижению.
При специфических фобиях источник тревоги представляет собой специфический объект, такой как животные (зоофобия), грозы (астрафобия и бронтофобия), или кровь (гемофобия); или источник представляет собой специфическую ситуацию, такую как оказаться на высоте (акрофобия) или оказаться в замкнутом пространстве (клаустрофобия).
В настоящем документе «стрессовые расстройства», в общем, подразделяют на типы: острое стрессовое расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство. Острое стрессовое расстройство происходит после того, как человек стал очевидцем или испытал сам травматическое событие; симптомы, помимо других, включают возвратные воспоминания события, повышенное возбуждение, неэмоциональность, и/или амнезию. Острое стрессовое расстройство длится недолго, обычно четыре или менее недель. Большая продолжительность симптомов часто говорит о посттравматическом стрессовом расстройстве. Посттравматическое стрессовое расстройство характеризуется возвращающимися частыми, нежелательными воспоминаниями травматического события, ночными кошмарами, чувствами депрессии или вины, а также неэмоциональностью.
Под «отрицательным модулятором каинатных рецепторов» в данном документе понимается модулятор, которые уменьшает чувствительность рецептора к эндогенному лиганду.
Под термином «быстрый антидепрессант» в настоящем документе понимается средство, в результате применения которого в терапии депрессии (депрессивного расстройства) терапевтический отклик (эффект) наступает в течение нескольких часов, в отличии от традиционных антидепрессантов, отклик на терапию которыми наблюдается в течение нескольких дней/недель.
Краткое описание чертежей
Фигура 1. Модулирование вызванных применением каиновой кислоты ионных токов под воздействием соединения по изобретению и циклотиазида (CTZ). Цветом выделена верхняя и нижняя половины 95% доверительного интервала среднего отклика.
Фигура 2. Влияние внутрибрюшинного введения субстанций на продолжительность полной иммобилизации в 6-минутном тесте подвешивания за хвост у мышей. Тестируемые соединения вводили за 15 минут. # - p < 0.05, достоверный эффект по сравнению с контрольной группой (t-тест, two tail).
Фигура 3. Влияние внутрибрюшинного введения соединения по изобретению и соединения 2 (структурного аналога) на продолжительность активного поведения в 5-минутном тесте «вынужденного плавания (тест Порсолта)» у крыс через 1, 4 и 24 часа после введения. * p < 0.05, ** p < 0.01, достоверный эффект по сравнению с контрольной группой (t-тест, two tail).
Фигура 4. Влияние внутрибрюшинного введения соединения по изобретению на продолжительность латентного периода в новой среде в тесте подавления пищевого поведения, вызванного новизной у мышей через 1 час после введения. *р< 0,05; **р<0,01; ***р<0,001 (тест Даннета для множественных сравнений).
Фигура 5. Влияние внутрибрюшинного введения соединения по изобретению на продолжительность латентного периода в знакомой среде в тесте подавления пищевого поведения, вызванного новизной у мышей через 1 час после введения.
Фигура 6. Влияние внутрибрюшинного введения субстанций на продолжительность полной иммобилизации в 6-минутном тесте подвешивания за хвост у мышей. **р<0,01 по сравнению с контролем, +p<0,05; ++p<0,01, +++ p<0,0001 по сравнению с группой получавшей ЛПС (тест Даннета для множественных сравнений).
Применение соединений по медицинским показаниям
Соединения, описанные в данном изобретении, могут применяться для лечения психических заболеваний или расстройств, включая депрессивное расстройство, тревожное расстройство и/или расстройство, связанное со стрессом.
Способ терапевтического применения соединений
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I).
Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.
Соединение по изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для лечения или профилактики заболевания.
После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, назально и т.п.
В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.
Фармацевтические композиции
Изобретение также относится с фармацевтическим композициям, которые содержат соединение общей формулы (I) (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и которые не разрушают фармакологической активности этого соединения, и являются нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахариды, а также их производные; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определенного пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе, например, для введения в организм орально, назально, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, подкожно, внутримышечно, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.
Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом, методами микрокапсулирования, методами приготовления наноформ препарата, или другими методами, известными в фармацевтике.
При получении композиции, например, в форме таблетки, активное начало смешивают с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, кремнезем, аравийская камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналогичные соединения.
Таблетки можно покрыть сахарозой, целлюлозным производным или другими веществами, подходящими для нанесения оболочки. Таблетки могут быть получены различными способами, такими как непосредственное сжатие, сухое или влажное гранулирование или горячее сплавление в горячем состоянии.
Фармацевтическую композицию в форме желатиновой капсулы можно получить, смешивая активное начало с растворителем и заполняя полученной смесью мягкие или твердые капсулы.
Для введения парентеральным путем используются водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармакологически совместимые агенты, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Получение соединений по изобретению
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза. Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.
Пример 1. 6-[4-метокси-3-(пирролидин-1-илметил)бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло [7.3.1.13,11]тетрадекан-4,8,12-трион.
В одногорловой колбе объемом 100 мл с обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой к раствору 10,28 г 3,7-бис(хлорацетил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонан-9-она (0,032 моль, мол. вес=321.2, C13H18Cl2N2O3) и 13,15 г K2CO3 (0,095 моль, мол. вес=138) в 150 мл абсолютного ДМФА при перемешивании прибавили 7 г 4-метокси-3-(пирролидин-1-илметил)бензиламина (0,032 моль, мол. вес=220.31, C13H20N2O). Реакционную смесь нагрели на магнитной мешалке до 80°C и продолжили перемешивание в течение 4 ч до полного исчезновения исходных соединений. После охлаждения до комнатной температуры смесь профильтровали с использованием фильтра Шотта объемом 250 мл, добавили 750 мл воды и проэкстрагировали смесь хлороформом 3×60 мл. Объединенные органические вытяжки сушили над сульфатом натрия. Далее отфильтровали сульфат натрия, растворитель отогнали в вакууме (60°С при 10 мм.рт.ст.) на роторном испарителе. Твердый остаток после отгонки растворителя наносили на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюента использовали хлороформ (1000 мл), далее элюировали системой CHCl3/EtOH (50:1) (объем смеси 1500 мл), а затем системой CHCl3/EtOH (20:1) (объем смеси 2500 мл). Отобрали фракцию с Rf 0.42 в системе CHCl3-EtOH (20:1). Отогнали растворитель в вакууме (60°С при 10 мм рт.ст.) на роторном испарителе и получили светло-желтое прозрачное масло, которое растворили в 50 мл Et2O, медленно добавили 10 мл гексана и медленно отогнали 8/10 растворителя на роторном испарителе. Выпали белые аморфные кристаллы. Получили 13,4 г (90% от теории) 6-[4-метокси-3-(пирролидин-1-илметил)бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло [7.3.1.13,11]тетрадекан-4,8,12-триона (мол. вес=468.59, C26H36N4O4). Тпл =115-117°С.
1Н-ЯМР (СDСl3): 1.00 (c, 3 H); 1.12 (c, 3 H); 1.45-1.53 (м, 4 H); 2.47 (уш. c, 4 H); 2.73 (д, J 13.3, 2 H); 3.04 (д, J 13.3, 2 H); 3.24 (д, J 14.1, 2 H); 3.53 (с, 2 H); 3.58 (с, 2 H); 3.75 (д, J 14.1, 2 H); 3.92 (с, 3 H); 4.94 (м, 4 H); 6.93 (д, J 8.4, 1 H); 7.26 (д, J 8.4, 1 H); 7.42 (с, 1 H).
Биологическая активность соединений по изобретению
1. Электрофизиологические эксперименты на нейронах Пуркинье
Авторами настоящего изобретения исследовалось воздействие соединения по изобретению на нейроны Пуркинье мозжечка крыс. В эксперименте было исследовано соединение по изобретению и положительный контроль - циклотиазид, известный из литературы положительный аллостерический модулятор AMPA рецепторов.
Полученные результаты (см. фигура 1) согласуются с литературными данными об известном значении EC50 для циклотиазида. Совершенно неожиданно в эксперименте было показано, что соединение по изобретению является отрицательным аллостерическим регулятором глутаматных рецепторов.
Таким образом, было показано, что соединение по изобретению способно модулировать вызванные каиновой кислотой ионные токи в нейронах Пуркинье мозжечка крыс.
2. Испытания специфической активности лекарственных соединений в in vivo моделях.
Исследование антидепрессивной активности в тесте «подвешивания за хвост»
Модель «подвешивания мышей за хвост» является одной из наиболее часто используемых экспериментальных моделей для изучения возможного антидепрессивного действия новых веществ. Данный тест моделирует поведенческое отчаяние. Тест помещает экспериментальное животное в некомфортную для него ситуацию, после чего замеряется время, в течение которого оно борется с ней. Антидепрессанты обычно увеличивают время борьбы.
Результаты исследований представлены на фигуре 2.
Внутрибрюшинное введение субстанций соединения по изобретению в дозе 0.0025 мг/кг показало наличие высокой эффективности (фигура 2) в качестве антидепрессанта. Наряду с заявляемым соединением были протестированы его ближайшие структурные аналоги:
1. соединение 1, характеризующиеся следующей структурной формулой:
2. соединение 2, характеризующиеся следующей структурной формулой:
При этой указанные структурные аналоги показали сопоставимую активность только в дозе 0.25 мг/кг, при этом указанная доза в 100 раз выше, чем эффективная доза для соединения по изобретению. Таким образом, заявляемое соединения характеризуется активностью в сотни раз более высокой, чем ближайшие аналоги, а результаты эксперимента в модели «подвешивания за хвост» подтвердили активность разрабатываемого лекарственного кандидата.
Исследование антидепрессивной активности в тесте «вынужденного плавания».
Тест «вынужденного плавания, тест Порсолта» у крыс наряду с тестом «подвешивание мышей за хвост» является одной из наиболее часто используемых экспериментальных моделей для изучения возможного антидепрессивного действия веществ. Тест основан на том, что крысы, будучи помещенными в прозрачный цилиндр наполненный водой, из которого невозможно выбраться, довольно быстро прекращают попытки выбраться из него и просто замирают в ожидании. Такое поведение интерпретируется как пассивная стратегия борьбы со стрессом - «поведенческое отчаяние». Антидепрессанты увеличивают время, в течение которого крысы будут предпринимать активные попытки выбраться.
В первом эксперименте было изучено действие соединения по изобретению в дозе 0.002 мг/кг и соединения 2 (структурный аналог заявляемого соединения) в дозе 0,1 мг/кг при внутрибрюшинном введении за 1 и 24 часа до теста. Препаратом сравнения был имипрамин, который вводили внутрибрюшинно в дозе 15 мг/кг. Процедура состояла из «классического» протокола теста форсированного плавания. В первый день (этап выработки состояния «поведенческого отчаяния») крысы были помещены в цилиндры с водой на 15 мин, после чего животные были извлечены, вытерты полотенцем и помещены в клетку с чистым подстилом и бумажными полотенцами. Через 24 часа после этапа выработки состояния «поведенческого отчаяния» было произведено введение тестируемых субстанций и референтного препарата. Через 1 час после однократного введения исследуемых препаратов, экспериментальные животные снова были помещены в стеклянные цилиндры с водой на 5 мин для оценки острого эффекта тестируемых препаратов. Через 24 часа после однократного введения были протестированы соответствующие экспериментальные группы. Оценивались следующие показатели структуры поведения крыс:
- избегание аверсивных условий (карабканье на стену, ныряние);
- ориентация в пространстве (гребля двумя задними конечностями);
- показатели дискомфорта (количество отряхиваний);
- пассивность (продолжительность дрейфа);
- индекс эмоциональности (уровень дефекации).
Результаты исследования представлены на фигуре 3.
В результате исследования было показано, что тестируемое соединение по изобретению при внутрибрюшинном однократном введении в большой степени повлияло на структуру поведения экспериментальных животных в тесте Порсолта через 1 час после введения, чем его ближайший аналог соединение 2 (см. фигуру 3). Изменения структуры поведения можно рассматривать как проявление выраженного андтидепрессивного эффекта, который характеризовался увеличением продолжительности активного и уменьшением пассивного поведения крыс по сравнению с контрольной группой. Спустя 24 часа после введения проявления антидепрессивного действия статистически не были значимы. Однако наблюдалась тенденция к активному избавлению от аверсивных условий окружающей среды и тем самым снижению проявления «поведенческого отчаяния» (антидепрессивный эффект) в ответ на введение тестируемых субстанций.
Наблюдаемое изменение структуры поведения после введения тестируемого соединения по изобретению оставалось неизменным на протяжении 24 часов после введения, в отличие от референтного препарата имипрамина, антидепрессивный эффект которого через 24 часа был менее выражен по сравнению с группами, получившие тестируемое соединение по изобретению, и не отличался от показателей в контрольной группе. Данное наблюдение указывает на пролонгированное действие соединения по изобретению.
Исследование антидепрессивной активности в тесте подавления пищевого поведения, вызванного новизной.
Подавление пищевого поведения, вызванное новизной (Novely suppressed feeding, NSF) - это конфликтный тест, в основе которого лежат две конкурирующие мотивации: стремление к получению пищи и страх попасть в центр ярко освещенной арены. Продолжительность латентного периода до начала приема пищи используется как показатель тревожного состояния. Увеличение продолжительности латентного периода считается показателем депрессивно-подобного состояния у животных (Santarelli L., et al., Science, 2003, 301, 805-809).
Как показали предыдущие исследования, известные трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина сокращают латентный период потребления пищи, не влияя при этом на количество потребляемой пищи. Особенностью действия антидепрессантов в этом тесте является то, что их эффект наблюдается только при повторном введении, а их однократное введение не влияет на продолжительность латентного периода. Считается, что этот тест является более адекватным тестом для выявления антидепрессивного действия, т.к. соответствует особенностям клинического проявления антидепрессивного действия у больных (Dulawa S., Hen R., Neurosci. Biobehav. Rev., 2005, 29, 771-783). Некоторыми исследованиями было показано, что антидепрессивное действие кетамина в этом тесте проявляется уже после однократного введения в дозе 5-10 мг/кг (Li, N., et al., Science, 2010, 329, 959-964). Авторы настоящего изобретения полагают, что при изучении быстродействующих антидепрессантов, их эффекты должны проявляться уже при однократном введении.
Для эксперимента были использованы мыши самцы линии C57BL/6. За 24 часа до опытов у животных убирали пищу, оставляя при этом только воду. Пищевая депривация была необходима для создания стойкой пищевой мотивации. Спустя 24 часа животному вводились исследуемые вещества и через 60 минут одно животное помещалось в новую среду, которая представляла собой ящик размерами 50×50×20 см, в центре которого находилась кормушка с пищевой гранулой. Дно ящика было покрыто опилками и ящик освещался лампами интенсивностью 600 люкс. В предварительных опытах, интенсивность освещения была установлена таким образом, чтобы латентный период подхода к пище у отдельного животного составлял не более 5 минут. Каждое животное помещалось в угол ящика и измерялась продолжительность латентного периода в секундах подхода животного к кормушке и начала взятия пищи. Максимальная продолжительность наблюдения составляла 5 мин. Сразу после проведения теста в новой среде, животное помещалось в домашнюю клетку содержания с таким же по интенсивности, источником света, в центре которой находилась кормушка с пищевой гранулой, и снова измерялся латентный период подхода к кормушке в течение 5 минут. Дополнительно животному давался свободный доступ к пище и измерялось количество пищи в граммах, которое животное потребляло в течение 5 минут. В ходе анализа поведения измерялись следующие параметры:
- продолжительность латентного периода в секундах в новой среде;
- продолжительность латентного периода в секундах в домашней среде;
- количество потребленной пищи в граммах.
В эксперименте исследовалось влияние соединения по изобретению в дозах 0,0025 - 2.5 мг/кг, а также кетамина в дозе 20 мг/кг. Вещества вводились мышам внутрибрюшинно.
Влияние веществ на продолжительность латентного периода в новой среде представлено на фигуре 4, на продолжительность латентного периода в домашней среде - на фигуре 5. Результаты исследования на модели подавления пищевого поведения у мышей, вызванного новизной продемонстрировали высокую эффективность кетамина, которая проявлялась в виде сокращения латентного периода подхода к пище в незнакомой среде. Это действие кетамина проявлялось при однократном введении в дозе 20 мг/кг. Соединение по изобретению также уменьшало продолжительность латентного периода и это действие проявлялось в диапазоне доз 0.025-2.5 мг/кг.
Уменьшение продолжительности латентного периода под влиянием кетамина и соединения по изобретению не было связано с возможным увеличением пищевой мотивации, поскольку эти вещества не влияли на продолжительность латентного периода и количество потребляемой пищи в знакомой среде.
На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что кетамин и соединение по изобретению проявляют свойства быстродействующих антидепрессантов на модели подавления пищевого поведения, вызванного новизной.
Исследование антидепрессивной активности на модели депрессивно-подобного состояния, вызванного введением бактериального липополисахарида в опытах на мышах.
Многочисленные данные накопленные за последние годы свидетельствуют, что иммунная система участвует в этиологии и патогенезе депрессий.
Бактериальный липополисахаприд (ЛПС) является основным компонентом внешней мембраны грам-негативных бактерий. Системное введение ЛПС в высоких дозах вызывает состояние септического шока и приводит к смерти. В малых дозах системное введение ЛПС вызывает активацию иммунной системы с высвобождением цитокинов и повреждению ими гематоэнцефалического барьера. Проникшие в мозг цитокины и, в первую очередь, фактор нейроза опухолей (ФНО) активируют местную иммунную систему. На поведенческом уровне это проявляется в развитии так называемого «болезненного поведения». Характерным признаком такого поведения является депрессивноподобная симптоматика, которая проявляется в виде ангедонии, сниженной способностью справляться со стрессом, нарушениями обучения и памяти, реакциями тревоги.
В связи с вышеизложенным представлялось интересным изучить влияние кетамина и лекарственных кандидатов на депрессивно-подобное поведение, вызванное введением ЛПС у мышей. В качестве поведенческого теста, отражающего депрессивно-подобное состояние после введения ЛПС был выбран тест подвешивания за хвост, широко применяемый для оценки действия антидепрессантов у мышей.
В эксперименте использовались мыши самцы линии C52BL/6. За 6 часов до начала опытов животным вводили внутрибрюшинно раствор ЛПС (0,5 мг/кг) и затем за 2 часа до начала тестирования - исследуемые вещества. Мышей подвешивали за хвост к деревянной перекладине с помощью клейкой ленты на расстоянии 1 см от конца хвоста. Животные находились в подвешенном состоянии в течение 6 минут. В ходе анализа поведения измерялись следующие параметры:
- общая продолжительность неподвижности в течение 6 мин;
- число эпизодов неподвижности;
- латентный период до первого эпизода неподвижности.
В эксперименте исследовалось влияние соединения по изобретению в дозах 0,25 - 2.5 мг/кг, а также кетамина в дозе 20 мг/кг. Вещества вводились мышам внутрибрюшинно. Результаты эксперимента представлены на фигуре 6.
Результаты полученных опытов показывают, что введение ЛПС вызывает депрессивноподобное состояние у мышей, которое выражается в увеличении времени неподвижности в тесте подвешивания за хвост. В этом тесте было обнаружено статистически значимое сокращение времени неподвижности под влиянием кетамина в дозе 20 мг/кг, а также исследуемого соединения (0,25-2.5 мг/кг). На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что исследуемое соединение обладают антидепрессивным действием.
Таким образом, проведенные исследования показали, что заявляемое соединение по изобретению являются высоко эффективным отрицательными модуляторами каинатных рецепторов. Указанное соединение является перспективным для применения в терапии психических заболеваний центральной нервной системы, в том числе для терапии депрессии, в частности как быстрые антидепрессанты.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.
Claims (16)
1. Соединение 6-[4-метокси-3-(пирролидин-1-илметил)бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло [7.3.1.13,11]тетрадекан-4,8,12-трион следующей структуры:
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Применение соединения по п.1 для лечения и/или предотвращения психического заболевания или расстройства, и/или для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения психического заболевания или расстройства, в котором заболевание и/или расстройство представляет собой депрессивное расстройство, тревожное расстройство и/или расстройство, связанное со стрессом.
3. Применение по п.2, в котором депрессивное расстройство представляет собой депрессивный эпизод, расстройство приспособительных реакций, рекуррентное депрессивное расстройство и/или депрессивный эпизод, связанный с расстройствами поведения.
4. Применение по п.2, в котором тревожное расстройство представляет собой тревожно-фобическое расстройство.
5. Применение по п.4, в котором тревожно-фобическое расстройство представляет собой агорафобию, социальную фобию и/или изолированную фобию.
6. Применение по п.2, в котором тревожное расстройство представляет собой паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство.
7. Применение по п.2, в котором расстройство представляет собой состояние, связанное с упорной болью.
8. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения психического заболевания или расстройства, представляющего собой депрессивное расстройство, тревожное расстройство и/или расстройство, связанное со стрессом, причем фармацевтическая композиция включает эффективное количество соединения по п.1 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой депрессивное расстройство представляет собой депрессивный эпизод, расстройство приспособительных реакций, рекуррентное депрессивное расстройство и/или депрессивный эпизод, связанный с расстройствами поведения.
11. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой тревожное расстройство представляет собой тревожно-фобическое расстройство.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой тревожно-фобическое расстройство представляет собой агорафобию, социальную фобию и/или изолированную фобию.
13. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой тревожное расстройство представляет собой паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство.
14. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой расстройство представляет собой состояние, связанное с упорной болью.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019124095A RU2700595C1 (ru) | 2019-07-30 | 2019-07-30 | Производное 3,6,9-триазатрициклотетрадекана и его применение для лечения депрессии |
| PCT/RU2020/050173 WO2021021004A1 (ru) | 2019-07-30 | 2020-07-29 | Производное 3,6,9-триазатрициклотетрадекана и его применение для лечения депрессии |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019124095A RU2700595C1 (ru) | 2019-07-30 | 2019-07-30 | Производное 3,6,9-триазатрициклотетрадекана и его применение для лечения депрессии |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2700595C1 true RU2700595C1 (ru) | 2019-09-18 |
Family
ID=67989873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019124095A RU2700595C1 (ru) | 2019-07-30 | 2019-07-30 | Производное 3,6,9-триазатрициклотетрадекана и его применение для лечения депрессии |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2700595C1 (ru) |
| WO (1) | WO2021021004A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2786202C1 (ru) * | 2021-09-10 | 2022-12-19 | Олег Анатольевич Зырянов | Композиция в форме ректальных суппозиториев, обладающая анальгетической активностью |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA009860B1 (ru) * | 2002-10-23 | 2008-04-28 | Янссен Фармацевтика, Н.В. | Пиперазинил- и диазапанилбензамиды и бензтиоамиды |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2480470C2 (ru) * | 2011-04-06 | 2013-04-27 | Максим Эдуардович Запольский | Трициклические производные n,n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе |
-
2019
- 2019-07-30 RU RU2019124095A patent/RU2700595C1/ru active
-
2020
- 2020-07-29 WO PCT/RU2020/050173 patent/WO2021021004A1/ru not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA009860B1 (ru) * | 2002-10-23 | 2008-04-28 | Янссен Фармацевтика, Н.В. | Пиперазинил- и диазапанилбензамиды и бензтиоамиды |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| David E. Jane и др.: "Kainate receptors: Pharmacology, function and therapeutic potential", Neuropharmacology, т.56, 2009, стр.90-113. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2786202C1 (ru) * | 2021-09-10 | 2022-12-19 | Олег Анатольевич Зырянов | Композиция в форме ректальных суппозиториев, обладающая анальгетической активностью |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021021004A1 (ru) | 2021-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12029742B2 (en) | Compositions and methods for the repair of myelin | |
| DE60313330T2 (de) | Synergistische Zusammensetzungen enthaltend einen alpha-2-delta-Liganden, kombiniert mit einem PDEV-Inhibitor zur Behandlung von Schmerz | |
| KR20170013890A (ko) | Nmdar 조절 화합물의 조합물 | |
| JP2021507889A (ja) | ピラゾロピペリジン誘導体の新規な使用 | |
| US20230129151A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of myelin related and inflammation related diseases or disorders | |
| US20230052152A1 (en) | Compounds for treatment of alzheimer's disease | |
| UA109540C2 (uk) | Сполуки для пригнічення розладу периферійних нервів, викликаного протираковим агентом | |
| RU2726313C1 (ru) | Применение производных N,N"-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов для терапии депрессии | |
| RU2700595C1 (ru) | Производное 3,6,9-триазатрициклотетрадекана и его применение для лечения депрессии | |
| JP2025157557A (ja) | Ｇａｂａａ受容体モジュレーターによるてんかん状態の治療 | |
| AU2020271363B2 (en) | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder | |
| RU2358723C1 (ru) | Средство, обладающее антипохмельным действием, биологически активная добавка, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ получения | |
| RU2396076C1 (ru) | Средство, уменьшающее степень острой алкогольной интоксикации (опьянения) и обладающее антипохмельным действием, биологически активная добавка, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ получения | |
| EP4052702A1 (en) | Cxcl8 inhibitor and pharmaceutical composition thereof for use in the treatment of seizures | |
| WO2016206097A1 (zh) | 新的5型磷酸二酯酶抑制剂及其应用 | |
| CN113015524A (zh) | 氨基甲酸酯化合物和包含其的制剂在预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍中的用途 | |
| CN115645389B (zh) | 化合物ml1及其衍生物在提高大脑皮层活性和功能中的应用 | |
| CN113825763B (zh) | 一种N-(β-L-吡喃鼠李糖基)阿魏酸酰胺的制备方法及应用 | |
| JPH09502699A (ja) | バスピロン又はその誘導体の局部的及び全身投与に依る免疫反応性病体の治療 | |
| RU2675237C1 (ru) | Соединение (6-{ [(1S)-1(5-фтор-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил]амино} -9Н-пурин-9-ил)метилацетат как ингибитор p110δ - дельта-изоформы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), способы его получения (варианты) и применения | |
| WO2022230921A1 (ja) | 精神疾患の治療又は予防のための医薬 | |
| KR20250033290A (ko) | 과민성 장 증후군을 위한 퀴놀론 화합물을 포함하는 제약 조성물 | |
| EA048112B1 (ru) | Соединения для лечения болезни альцгеймера | |
| CN105456257A (zh) | 胺类化合物的光学异构体治疗焦虑障碍的医药用途 | |
| CN111249273A (zh) | 肉豆蔻醚的新医药用途 |