RU2700593C2 - Композиции с длительным высвобождением, полученные из гиалуроновой кислоты, и их терапевтические применения - Google Patents
Композиции с длительным высвобождением, полученные из гиалуроновой кислоты, и их терапевтические применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2700593C2 RU2700593C2 RU2016105338A RU2016105338A RU2700593C2 RU 2700593 C2 RU2700593 C2 RU 2700593C2 RU 2016105338 A RU2016105338 A RU 2016105338A RU 2016105338 A RU2016105338 A RU 2016105338A RU 2700593 C2 RU2700593 C2 RU 2700593C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- plga
- lactic
- poly
- polymer particles
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 132
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 131
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 131
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 109
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 106
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract 2
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims abstract 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 37
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 11
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims 2
- 208000027720 dry mucous membrane Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 9
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 8
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- MPBRYMWMMKKRGC-UHFFFAOYSA-M carbocyanin DBTC Chemical compound [Br-].C1=CC=CC2=C([N+](=C(C=C(C)C=C3N(C4=C5C=CC=CC5=CC=C4S3)CC)S3)CC)C3=CC=C21 MPBRYMWMMKKRGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000000694 mesotherapy Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- -1 oils based on mono- Chemical compound 0.000 description 2
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229920000436 Poly(lactide-co-glycolide)-block-poly(ethylene glycol)-block-poly(lactide-co-glycolide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000003592 biomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003040 circulating cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
- A61K8/86—Polyethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/91—Injection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Birds (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к полимерным частицам, обеспечивающим длительную диффузию гиалуроновой кислоты. Полимерные частицы состоят по меньшей мере из сополимера поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA) или смеси полимера поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA) и сополимера поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA), объединенные с молекулами гиалуроновой кислоты или с солями гиалуроновой кислоты, и где сополимер поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA) имеет молекулярную массу, варьирующуюся от 50000 до 70000 г⋅моль. Также раскрыты способ получения полимерных частиц, инъецируемая композиция гиалуроновой кислоты, способ получения композиции, применение композиции для борьбы со старением кожи и для восстановления кожной ткани, набор для приготовления инъецируемой композиции гиалуроновой кислоты. Группа изобретений обеспечивает медленный профиль высвобождения гиалуроновой кислоты. 7 н. и 24 з.п. ф-лы, 6 ил., 8 табл., 4 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к полимерным частицам на основе полимера поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA, от англ. poly(lactic-co-glycolic acid), сополимера поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA, от англ. poly(lactic-co-glycolic acid) или их смеси, объединенным с молекулами гиалуроновой кислоты или солями гиалуроновой кислоты, и к способу их получения. Другим объектом настоящего изобретения являются инъецируемые фармацевтические или косметические композиции, содержащие такие полимерные частицы, способ получения таких композиций и их применение в качестве лекарственного средства, в частности, для предупреждения и/или лечения скелетно-мышечных расстройств, заболеваний и травматических состояний кожи, патологических состояний полости рта, сухости вагинальной слизистой оболочки и мочевых инфекций или цистита, сухости роговицы, глазных инфекций и ожирения, и также их применение в борьбе со старением кожи и/или в восстановлении кожной ткани (мезотерапия). Более конкретно, композиции по изобретению могут быть предназначены для дополнения суставных жидкостей, в частности, синовиальной жидкости, путем восстановления физиологического и реологического состояния патологического сустава, например, сустава, пораженного остеоартритом, или также для ухода и восстановления эпидермиса посредством реконструкции, гидратации и защиты кожи. Наконец, изобретение направлено на набор, состоящий из двух контейнеров, по меньшей мере один из которых содержит полимерные частицы согласно изобретению, и также направлено на готовый к применению шприц, содержащий композицию по изобретению.
Остеоартрит характеризуется потерей трудоспособности и потерей подвижности. Затрагиваемыми суставами сперва являются коленный сустав, но также и суставы плеча, шейных позвонков и бедренный сустав. В восстановлении вязкости синовиальной жидкости против данных болезненных проявлений остеоартрита (таких как неэкссудативный остеоартрит колена) могут быть терапевтически использованы местные внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты.
Инъекции гиалуроновой кислоты также могут занимать важное место в косметике для лечения физиологического старения кожи или травмы кожи путем обеспечения восстановления тканей.
Главное преимущество инъецируемых композиций на основе гиалуроновой кислоты состоит в сохранении всех свойств гиалуроновой кислоты, а именно:
- на клеточном и биохимическом уровне: антиапоптозных свойств (Ponta Н. et al., Nature Reviews, Molecular Cell Biology, 2003, Vol. 4, 33-45; Ando A. et al., Tohoku J. Exp. Med., 2008, 215, 321-331; Zhou PH et al., Journal of Orthopaedic Research, 2008, 1643-1648), противовоспалительных свойств (Vignon et al., 1997, 47, S11-S15; Ando A. et al., 2008; Zhou PH et al., Journal of Orthopaedic Research, 2008, 1643-1648), антиоксидантных свойств (Mendoza G. et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2009, 9, 1479-1488), свойств, имеющих отношение к улучшению синтеза гиалуроновой кислоты синовиоцитами (Nagaoka I. et al., Advances in Food and Nutrition Research, 2012, Vol. 65, Chap. 22), противофиброзных свойств (Li J. et al., Arthritis Research & Therapy, 2012, 14:R151) и увлажняющих свойств (Masson, F., Annales de dermatologie, 2010, 137, 
1, S23-S25; Hargittai I. et al., Struct. Chem., 2008, 19, 697-717),
- на биомеханическом уровне: восстановление вязкости синовиальной жидкости (Bellamy N. et al., Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee (Review), 2006, The Cochrane Collaboration®, John Wiley & Sons).
При патологиях сустава инъецируемые растворы гиалуроновой кислоты являются эффективными и хорошо переносимыми фармацевтическими средствами. Данные растворы предотвращают быстрый распад гиалуроновой кислоты и продлевают ее эффективность в месте инфекции. Это приводит к заметному улучшению функциональности суставов на протяжении длительного периода времени. Кроме того, гиалуроновая кислота превосходно переносится в суставах и не демонстрирует иммуногенности.
В настоящее время периодичность инъекций гиалуроновой кислоты составляет от одной до пяти, через сустав или подкожно, с интервалом одна неделя. Они демонстрируют эффект в случае сустава, эффективность которого не превышает 6-8 месяцев. Кроме того, даже если инъекция несшитой гиалуроновой кислоты дает быстрый эффект в десенсибилизации суставов, обнаруживается, что в среднем через 24 ч в месте инъекции больше не остается каких-либо следов гиалуроновой кислоты.
В патенте US 7456275 В2 описан фармацевтический препарат низкой вязкости, состоящий из гиалуроновой кислоты, связанной посредством химической модификации с блок-полимером, причем данный препарат демонстрирует длительный болеутоляющий эффект. Способ, применяемый для изготовления такого препарата, демонстрирует недостаток, заключающийся в модификации химической структуры активного начала - гиалуроновой кислоты путем создания сильных ковалентных связей между гиалуроновой кислотой и полимером. Кроме того, гиалуроновая кислота, химически модифицированная таким образом, является нерастворимой в водной среде, но растворяется только в органических средах, таких как диметилсульфоксид. Таким образом, перед инъекцией необходимо получить эмульсию в минеральном масле, причем добавление такого растворителя частично денатурирует активное начало.
В заявке WO 2006/071694 описана эмульсия гиалуроновой кислоты, объединенная с биодеградируемым полимером, используемая в качестве продукта, восстанавливающего вязкость синовиальной жидкости, для уменьшения боли в суставах. Гиалуроновая кислота присутствует в капельках, диспергированных в фазе органического полимера, причем применение органических растворителей и поверхностно-активных веществ, возможно, оказывается вредным. Способ приготовления такой эмульсии также демонстрирует проблемы воспроизводимости, поскольку не может контролироваться размер образующихся частиц. Наконец другим недостатком данного способа является необходимость хранения в условиях холода в течение нескольких суток, как только была получена эмульсия.
Авторы изобретения теперь разработали способ получения полимерных частиц, объединенных с молекулами гиалуроновой кислоты или солями гиалуроновой кислоты, что делает возможным преодоление недостатков композиций, описанных в предшествующем уровне техники. Композиции, содержащие полимерные частицы по изобретению, демонстрируют более медленный профиль высвобождения в отношении гиалуроновой кислоты, чем композиции предшествующего уровня техники (длительная диффузия гиалуроновой кислоты во времени), следовательно, продолжительность доступности гиалуроновой кислоты увеличивается. Композиции по изобретению имеют длительный эффект во времени, что уменьшает частоту суставных инъекций, причем для композиций по изобретению возможна инъекция лишь один раз в год. Гиалуроновая кислота, объединенная с полимерными частицами, затем диффундирует в виде малых доз в течение нескольких месяцев, как если бы это имело отношение к непрерывной «инфузии» гиалуроновой кислоты, например, в сустав, значительно уменьшая число инъекций. Кроме того, композиция по изобретению демонстрирует преимущество стабильной стерильной лиофилизированной композиции, которую можно использовать лишь в одном шприце, в отличие от композиции заявки WO 2006/071694.
Таким образом, первым объектом настоящего изобретения являются полимерные частицы, состоящие из по меньшей мере полимера поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA), сополимера поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA) или их смеси, объединенные с молекулами гиалуроновой кислоты или солями гиалуроновой кислоты.
Структура полимера PLGA представлена ниже:
Гиалуроновая кислота по изобретению может существовать либо в сшитой форме, либо в несшитой форме. Сшитая гиалуроновая кислота состоит из двух или более чем двух молекул гиалуроновой кислоты, связанных друг с другом ковалентными связями, формируя, таким образом, связанную и стабильную гелевую массу гиалуроновой кислоты (De Boulle K. et al., Dermatologic Surgery, 2013, 39, 1758-1766; 
С.E. et al., Carbohydrate Polymers, 85, 2011, 469-489). Предпочтительно гиалуроновая кислота по изобретению существует в несшитой форме.
Когда молекулы гиалуроновой кислоты предоставлены в форме солей, они предпочтительно представляют собой натриевые соли.
Молекулы гиалуроновой кислоты или соли гиалуроновой кислоты предпочтительно объединяют с полимером поли(молочная-со-гликолевая кислота) и/или с сополимером поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) через низкоэнергетические связи и предпочтительно через водородные связи и/или ванн-дер-ваальсовы связи. Это делается потому, что способ получения полимерных частиц по изобретению делает возможным объединение молекул гиалуроновой кислоты с полимером поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA), с сополимером поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA) или с их смесью без химической модификации структуры гиалуроновой кислоты, то есть, без образования ковалентных связей между гиалуроновой кислотой и полимером. Таким образом, в способе по изобретению избегается применение активирующих агентов и связующих агентов, таких как гидразин, обычно необходимых для модификации структуры гиалуроновой кислотой и для создания ковалентных связей ( С.Е. et al., Carbohydrate Polymers, 85, 2011, 469-489).
Согласно предпочтительному воплощению полимерные частицы по изобретению состоят из смеси полимера поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA) и сополимера поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA). Преимущественно отношение по массе полимера поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA) к сополимеру поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA) варьирует от 40/60 до 60/40 и предпочтительно составляет 50/50.
Согласно даже более предпочтительному воплощению полимерные частицы по изобретению состоят только из сополимера поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA) (100% PLGA-PEG-PLGA).
Полиэтиленгликоль (PEG, от англ. polyethylene glycol) предпочтительно имеет высокую молекулярную массу, варьирующую от 4000 до 10000 г⋅моль-1. PLGA предпочтительно имеет молекулярную массу, варьирующую от 54000 до 69000 г⋅моль-1. Сополимер поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA) предпочтительно имеет молекулярную массу, варьирующую от 50000 до 70000 г⋅моль-1. Данные полимеры имеются в продаже, например, у Evonik под индексами LSB 5050 DLG/PEG 6000 и Resomer RG 505.
Полимерные частицы по изобретению предпочтительно имеют размер, варьирующий от 10 до 130 мкм и, более предпочтительно, варьирующий от 20 до 85 мкм. Размер частиц может быть определен по полидисперсности согласно распределению размера частиц с использованием счетчика Multisizer® 3 Coulter (Beckman Coulter).
Молекулы гиалуроновой кислоты или соли гиалуроновой кислоты, объединенные с полимерными частицами, в отношении их части предпочтительно имеют молекулярную массу, которая может варьировать от 0,8×106 до 1,2×106 г⋅моль-1, например, определенную гель-фильтрацией (ГФ) или высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), причем молекулы гиалуроновой кислоты или соли гиалуроновой кислоты, имеющиеся в продаже, имеют молекулярную массу, варьирующую от 0,5×106 до 6,0×106 г⋅моль-1.
Преимущественно содержание по массе гиалуроновой кислоты или солей гиалуроновой кислоты, объединенных с полимерными частицами, варьирует от 1 до 50 мкг⋅мг-1, предпочтительно от 5 до 30 мкг⋅мг-1 и еще более предпочтительно - от 10 до 30 мкг⋅мг-1.
Другим объектом изобретения является способ получения полимерных частиц, как определено по изобретению, включающий следующие стадии:
(i) эмульгирование с перемешиванием водного раствора гиалуроновой кислоты или солей гиалуроновой кислоты в органическом растворе, содержащем по меньшей мере полимер поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA), сополимер поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA) или их смесь,
(ii) смешивание с перемешиванием эмульсии, полученной на стадии (i), с водным раствором поливинилового спирта (PVA, от англ. polyvinyl alcohol),
(iii) добавление с перемешиванием водного растворителя к эмульсии, полученной на стадии (ii), причем указанным используемым водным растворителем предпочтительно является очищенная вода,
(iv) фильтрование эмульсии, полученной на стадии (iii), для того, чтобы удалить водную фазу,
(v) лиофилизация полимерных частиц, полученных на стадии (iv), причем данная стадия обеспечивает удаление следов воды, возможно присутствующих в полимерных частицах, полученных на стадии (iv),
(vi) возможно стерилизация лиофилизированных полимерных частиц, полученных на стадии (v).
Во время стадии (i) водный раствор гиалуроновой кислоты или солей гиалуроновой кислоты может быть основан на очищенной воде и, возможно, на поливиниловом спирте (PVA); предпочтительно включают водный раствор поливинилового спирта (PVA), имеющий концентрацию поливинилового спирта (PVA) от 1 до 10 мас. %, предпочтительно от 2 до 5 мас. % и еще более предпочтительно 4 мас. %. Полимер поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA) и/или сополимер поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA) предпочтительно находится в растворе в органическом растворителе, выбранном из дихлорметана, ацетона или их смеси. Стадию (i) предпочтительно проводят с перемешиванием, используя мешалку типа Ultra-Turrax® или источник ультразвука. Стадия (i) может проводиться при комнатной температуре и затем в условиях холода в бане со льдом.
Водный раствор поливинилового спирта (PVA), используемый во время стадии (ii), предпочтительно имеет концентрацию поливинилового спирта (PVA) от 1 до 10 мас. %, преимущественно от 2 до 5 мас. % и еще более преимущественно 4 мас. %. Указанный поливиниловый спирт (PVA) предпочтительно имеет молекулярную массу, варьирующую от 30000 до 50000 г⋅моль-1. Отношение по объему водного раствора поливинилового спирта (PVA) к эмульсии, полученной на стадии (i), преимущественно варьирует от 20/1 до 40/1.
Во время стадии (ii) эмульсию, полученную на стадии (i), можно инъецировать, используя шприц, в реактор, предпочтительно в гомогенизатор типа Silverson или в реактор, имеющий цилиндрическую симметрию, содержащий водный раствор поливинилового спирта (PVA). Перемешивание можно поддерживать в течение 1-10 минут перед добавлением в эмульсию водного растворителя (стадия (iii)). Перемешивание затем можно вновь поддерживать в течение 5-15 минут для того, чтобы растворитель, присутствующий в образовавшихся капельках, диффундировал в водный раствор, содержащий поливиниловый спирт (PVA), с образованием комбинации гиалуроновой кислоты с полимерными частицами. Возможно растворитель, присутствующий в эмульсии, полученной на стадии (iii), можно затем выпаривать перед фильтрованием согласно стадии (iv).
Предпочтительно стадию фильтрования (iv) проводят на гидрофильном фильтре, таком как 0,45 мкм HVLP или 3 мкм SSWP фильтры.
После стадии (iv) полученные полимерные частицы можно промывать очищенной водой.
После этой возможной стадии промывки полученные полимерные частицы можно упаковывать во флакон или шприц перед лиофилизацией.
Согласно предпочтительному воплощению после данной стадии упаковки полимерные частицы по изобретению можно приводить в контакт с поглощаемым раствором, содержащим фармацевтически или косметически приемлемый эксципиент и/или другое активное начало (отличное от гиалуроновой кислоты), причем данный раствор добавляют к полимерным частицам, полученным на стадии (iv), и после возможной стадии промывки до лиофилизации. Поглощаемым раствором по изобретению может быть очищенная вода, буферизованный водный раствор гиалуроновой кислоты (сшитой или несшитой) или солей гиалуроновой кислоты, или водный раствор другой соли, такой как хлорид натрия (NaCl), причем возможно, что указанный поглощаемый раствор также содержит, в зависимости от конечного намеченного применения, один или более чем один растворитель, выбранный из этанола, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, сквалена, растительных масел, таких как масла, основанные на моно-, ди- или триглицеридах, минеральные масла или жир печени трески. Данный поглощаемый раствор предпочтительно представляет собой изотоничный раствор, природа которого зависит от конечного намеченного применения. Например, он может представлять собой водный раствор несшитой гиалуроновой кислоты или солей гиалуроновой кислоты, когда конечное применение направлено на предупреждение и/или лечение остеоартрита; водный раствор сшитой гиалуроновой кислоты для заполнения морщин; или водный раствор хлорида натрия (NaCl) для мезотерапии. Преимущественно поглощаемый раствор, используемый после стадии (iv) и возможно после стадии упаковки, представляет собой очищенную воду, возможно содержащую сорбит, маннит или трегалозу, предпочтительно сорбит, в качестве фармацевтически приемлемого эксципиента и анестетик в качестве активного начала.
Выражение «фармацевтически или косметически приемлемый эксципиент» обозначает разбавители, адъюванты или носители, такие как консерванты, наполнители, разрыхлители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, растворители, диспергирующие агенты, смазки, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотоничные агенты, агенты, замедляющие поглощение и их аналоги. Фармацевтически или косметически приемлемый эксципиент по изобретению предпочтительно выбран сорбита, маннита, трегалозы или лактозы, предпочтительно сорбита. Могут рассматриваться другие фармацевтически или косметически подходящие эксципиенты, в зависимости от конечного намеченного применения, например, для того, чтобы модифицировать цвет или вкус композиции по изобретению, если последняя предназначена для перорального применения.
Дополнительным активным началом может быть анестетик, такой как лидокаин.
Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как сорбит, могут действовать в качестве фармацевтически приемлемого эксципиента и в качестве дополнительного активного начала, причем указанный сорбит, помимо его роли в качестве эксципиента, демонстрирует противовоспалительные свойства (ловушка свободных радикалов) (Mongkhon J-M. et al., Inflamm. Res., Springer, 2014).
Стадия лиофилизации (v) преимущественно проводится согласно следующему циклу:
- уменьшение температуры до температуры -38°С на протяжении периода времени, варьирующего от 30 минут до 1 ч 30 мин,
- увеличение температуры до температуры, варьирующей от -38°С до +15°С на протяжении периода времени, варьирующего от 1 ч 30 мин до 2 ч 30 мин,
- сушка при температуре +15°С в течение периода времени, варьирующего от 4 до 6 ч,
- увеличение температуры до температуры, варьирующей от +15 до +25°С на протяжении периода времени, варьирующего от 15 до 45 минут, затем
- сушка при температуре +25°С в течение периода времени от 8 до 12 ч.
Частицы лиофилизированного полимера можно затем стерилизовать стерилизацией гамма-излучением во время стадии (vi). Данный тип стерилизации делает возможным предотвращение какого-либо нарушения структуры и какое-либо вредное изменение свойств полученных полимерных частиц.
Композиция, предпочтительно фармацевтическая или косметическая композиция, содержащая полимерные частицы, как определено согласно изобретению, составляет другой объект изобретения. В такой композиции полимерные частицы находятся в суспензии в поглощаемом растворе, как определено выше, причем возможно, что указанный поглощаемый раствор является идентичным или отличным от раствора, который используется после стадии промывки, проведенной после стадии (iv). Преимущественно поглощаемый раствор, присутствующий в композиции по изобретению, представляет собой очищенную воду, буферизованный водный раствор гиалуроновой кислоты (сшитой или несшитой) или солей гиалуроновой кислоты, или водный раствор другой соли, такой как хлорид натрия (NaCl). Еще более предпочтительно, поглощаемый раствор, присутствующий в композиции по изобретению, представляет собой буферизованный водный раствор гиалуроновой кислоты (сшитой или несшитой) или солей гиалуроновой кислоты, предпочтительно в концентрации гиалуроновой кислоты или солей гиалуроновой кислоты по массе, варьирующей от 0,5 до 10 мас. % и предпочтительно от 0,5 до 4 мас. %.
Согласно преимущественному воплощению композиция по изобретению также может содержать фармацевтически или косметически приемлемый эксципиент, как описано выше. Согласно другому преимущественному воплощению композиция по изобретению также может содержать другое активное начало. Указанное дополнительное активное начало является таким, как определено выше.
Изобретение также относится к способу получения композиции, как определено согласно изобретению, включающему стадии (i)-(vi), как определено выше, и стадию (vii) суспендирования лиофилизированных полимерных частиц, полученных на стадии (v) или (vi), в поглощаемом растворе, как определено выше, причем для указанного поглощаемого раствора также возможно, что он содержит фармацевтически или косметически приемлемый эксципиент и/или другое активное начало. Преимущественно поглощаемый раствор, используемый во время стадии (vii), представляет собой очищенную воду, буферизованный водный раствор гиалуроновой кислоты (сшитой или несшитой) или солей гиалуроновой кислоты, или водный раствор другой соли, такой как хлорид натрия (NaCl). Еще более предпочтительно поглощаемый раствор, используемый во время стадии (vii), представляет собой буферизованный водный раствор гиалуроновой кислоты (сшитой или несшитой) или солей гиалуроновой кислоты, предпочтительно в концентрации гиалуроновой кислоты или солей гиалуроновой кислоты по массе, варьирующей от 0,5 до 10 мас. % и предпочтительно от 0,5 до 4 мас. %.
Другим объектом настоящего изобретения является композиция по изобретению для ее применения в качестве лекарственного средства и предпочтительно в предупреждении и/или лечении скелетно-мышечных расстройств, заболеваний и травматических состояний кожи, таких как ожоги, патологические состояния полости рта, сухость вагинальной слизистой оболочки и мочевые инфекции, глазные инфекции и ожирение, во время вставки желудочного бандажа, и также в предупреждении и/или лечении ревматологических заболеваний у животных и более конкретно у скаковых лошадей.
Более конкретно объектом изобретения является предупреждение и/или лечение:
- скелетно-мышечных расстройств, таких как остеоартрит, и более конкретно остеоартрит колена и неэкссудативный остеоартрит,
- патологических состояний полости рта, выбранных из сухости слизистых оболочек полости рта (WO 2012/093753 А1), воспаления и травматических состояний слизистой оболочки рта,
- сухости вагинальной слизистой оболочки и мочевых инфекций или цистита (WO 1996/025168 А1; ЕР 0813417 А1; S. Van Agt et al., 
en urologie, том 21, номер 3, 2011, стр. 218-225), и
- сухости роговицы и глазных инфекций.
Композиции по изобретению также можно использовать для борьбы со старением кожи и/или для восстановления кожной ткани (мезотерапия).
Наконец, данное изобретение относится к набору, содержащему:
(а) первый контейнер, содержащий полимерные частицы, как определено согласно изобретению, и
(б) второй контейнер, содержащий поглощаемый раствор, как определено выше, причем для указанного поглощаемого раствора также возможно, что он содержит фармацевтически или косметически приемлемый эксципиент и/или другое активное начало, как определено выше.
Согласно преимущественному воплощению набора по изобретению, более конкретно предназначенного для предупреждения и/или лечения скелетно-мышечных расстройств, первый контейнер представляет собой бутыль или шприц, и второй контейнер представляет собой шприц, причем указанные контейнеры соединены друг с другом через подходящий соединитель.
Таким образом, композиции по изобретению могут присутствовать либо в одном инъекционном модуле, либо в двух частях (набора) и, в последнем случае, могут быть смешаны во время применения, до инъекции in situ либо внутриартериальным путем для лечения суставов, либо подкожным путем для восстановления кожи.
Последний объект изобретения направлен на готовый к применению шприц, содержащий композицию, как определено согласно изобретению. Такой шприц особенно подходит для косметического применения, например, для ухода за и для восстановления эпидермиса путем коррекции или увлажнения.
Помимо предыдущих положений данное изобретение также включает другие положения, которые будут возникать из остальной части описания, которая следует далее, которая относится к примерам получения полимерных частиц и композиций согласно изобретению и к оценке in vivo толерантности к данным композициям во время инъекций во внутрисуставное пространство кроликов и также к приложенным графическим материалам, в которых:
- Фиг. 1а и 1б представляют собой соответственно изображения полимерных частиц, в которых связанные молекулы гиалуроновой кислоты согласно изобретению получены согласно примеру 1 и примеру 2 (изображения сканирующей электронной микроскопии),
- Фиг. 2а и 2б соответственно представляют полимерные частицы PLGA согласно изобретению, объединенные с молекулами гиалуроновой кислоты (Фиг. 2а), и полимерные частицы PLGA-PEG-PLGA согласно изобретению, объединенные с молекулами гиалуроновой кислоты (Фиг. 2б),
- Фиг. 3 представляет профиль высвобождения полимерных частиц, объединенных с молекулами гиалуроновой кислоты, полученных согласно примеру 1, и
- Фиг. 4 представляет собой профиль высвобождения полимерных частиц, объединенных с молекулами гиалуроновой кислоты, полученных согласно примеру 2.
Примеры:
Исходными используемыми веществами были следующие:
Пример 1:
Получение полимерных частиц согласно изобретению:
1-я стадия: «первичное» эмульгирование
Водный раствор гиалуроновой кислоты получают растворением 50 мг гиалуроновой кислоты в 5 мл 4%-ного по массе раствора поливинилового спирта (PVA). Органический раствор полимера также получают растворением 900 мг триблокполимера PLGA-PEG-PLGA в 12 мл смеси дихлорметан/ацетон (3/1 об./об.). Два этих раствора эмульгируют при комнатной температуре в течение двух минут с мешалкой типа Ultra-Turrax® IKA Т25 Basic при скорости 16000 оборотов/минуту и одновременно с магнитным перемешиванием с использованием магнитного бруска при скорости 500 оборотов/минуту. Второй цикл перемешивания проводится идентичным образом в бане со льдом.
2-я стадия: «вторичное» эмульгирование
Стабильная эмульсия, полученная на 1-й стадии, вводится в стеклянный шприц и затем инъецируется в реактор для приготовления композиции, содержащий 450 мл 4%-ного по массе поливинилового спирта (PVA), с магнитным перемешиванием при скорости 750 оборотов/минуту.
3-я стадия: добавление водного растворителя
Перемешивание поддерживается в течение двух минут и затем в реактор добавляют 500 мл ультрачистой воды (удельное сопротивление больше чем 18 МΩ⋅см-1). Затем поддерживают перемешивание в течение еще десяти минут при скорости 750 оборотов/минуту. Растворитель, присутствующий в преформированных капельках, затем диффундирует в водную фазу, содержащую поливиниловый спирт (PVA), и затем образуются полимерные частицы, объединенные с молекулами гиалуроновой кислоты.
4-я стадия: очистка и экстракция растворителя
Растворитель, присутствующий в эмульсии, полученной на 3-й стадии, затем выпаривают посредством магнитного перемешивания при скорости 500 оборотов/минуту в течение 4 ч при 20°С в тяге.
Полимерные частицы, загруженные гиалуроновой кислотой, затем фильтруют на 3 мкм гидрофильном фильтре SSWP для того, чтобы удалить водную фазу. Полученные частицы затем промывают ультрачистой водой в пропорции 3 л на 900 мг частиц.
Полимерные частицы затем упаковывают в бутыли, сделанные из желтого стекла, высотой 50 мм и диаметром 24 мм (150 мг частиц на бутыль). Частицы затем покрывают 1 мл ультрачистой воды на 150 мкг полимерных частиц.
5-я стадия: лиофилизация и стерилизация
Полимерные частицы, присутствующие в бутылях, затем лиофилизируют для того, чтобы получить лиофилизат сухих частиц. Лиофилизацию проводят согласно следующему циклу: уменьшение температуры до температуры -38°С на протяжении 1 ч, затем увеличение температуры от -38°С до +15°С на протяжении 2 ч, с последующей сушкой при +15°С в течение 5 ч, затем увеличение температуры от +15°С до +25°С на протяжении 30 мин, с последующей сушкой при +25°С в течение 10 ч.
Лиофилизированные частицы, загруженные гиалуроновой кислотой, затем стерилизуют облучением гамма-излучением при 15 кГр.
6-я стадия:
150 мг полимерных частиц растворяют в 1 мл стерильного водного раствора, содержащего 2 мл NaCl, в котором растворены 16 мг гиалуроновой кислоты. Растворение проводится с использованием шприцевой системы Luer-Lock®.
Анализ полимерных частиц по изобретению согласно примеру 1:
Анализы проводили на 10 партиях полимерных частиц согласно изобретению. Полученные результаты являются следующими:
- размер полученных частиц по полидисперсности согласно анализу размера частиц с использованием счетчика Multisizer® 3 Coulter (Beckman Coulter): 66,34 мкм плюс/минус 3,6 мкм (до облучения) и 65,34 мкм плюс/минус 7,09 мкм (после облучения),
- содержание гиалуроновой кислоты: 13 мкг гиалуроновой кислоты на мг лиофилизированных полимерных частиц и
- выход комбинации молекул гиалуроновой кислоты с полимерными частицами - приблизительно 40%.
Полученные результаты обобщены в таблице 2 (размер частиц, загруженных гиалуроновой кислотой, выход комбинации молекул гиалуроновой кислоты с полимерными частицами и содержание загрузки гиалуроновой кислоты в частицах).
Изображения полимерных частиц, объединенных с молекулами гиалуроновой кислоты, согласно изобретению, полученных согласно примеру 1, представлены на фиг. 1а.
Результаты:
Профиль высвобождения полимерных частиц, связанных с молекулами гиалуроновой кислоты, полученных согласно примеру 1, представлен на фиг. 3. Измерения проводили в биомиметической среде - среде, аналогичной синовиальной жидкости (среда, лишенная белков, имеющая вязкость, идентичную вязкости синовиальной жидкости), воссозданной согласно N. Gerwin et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 2006, 58, 226-242 (проведение анализа один раз в неделю в течение 12 недель с совокупными результатами в каждом случае). Полимерные частицы по изобретению добавляли к данной среде при 37°С с перемешиванием и затем центрифугировали для того, чтобы выделить высвобожденную гиалуроновую кислоту и проанализировать высвобожденную гиалуроновую кислоту способом анализа со Stain-All (колориметрический анализ с комплексом Stain-All при 460 нм) (Fagnola М. et al., Contact Lens & Anterior Eye, 2009, 108-112; Langeslay D.J. et al., Proteoglycans: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 836, Chap. 9, pp. 131-143). Для того, чтобы экстрагировать среду для анализа с гиалуроновой кислотой, 10 мг полимерных частиц согласно изобретению смешивают в течение 30 секунд с 2 мл CH2Cl2 при перемешивании на мешалке вихревого типа (Vortex-Genie 2, Scientific Industries, Bohemia, Нью Йорк, США), дают постоять в течение 5 мин перед добавлением 2 мл воды при перемешивании на мешалке вихревого типа, дают постоять в течение 30 мин и затем центрифугируют при скорости 3500 оборотов/мин при 4°С в течение 5 мин (центрифуга Jouan Thermo CR3). 150 мкл выделенной водной фазы смешивают в течение 30 секунд с 1850 мл воды при рН 7,4 при перемешивании на мешалке вихревого типа (Vortex-Genie 2, Scientific Industries, Bohemia, Нью Йорк, США). Затем добавляют в среду раствор Stain-All (1 мл), и анализ проводят при поглощении 640 нм с использованием спектрофотометра, работающего в УФ (ультрафиолетовая область) - видимой области, с использованием калибровочной кривой для гиалуроновой кислоты.
Оценки толерантности in vivo также проводили на фармацевтической композиции, полученной согласно примеру 1. Данная композиция инъецируется во внутрисуставное пространство кроликов, и был исследован эффект на синовиальную оболочку и на синовиальную жидкость. Количественные и полуколичественные анализы тканевых эффектов проводили согласно стандарту ISO 10993-6 на разных циркулирующих клетках иммунной системы. Результаты, полученные в отношении синовиальной оболочки, представлены в таблице 3, и результаты, полученные в отношении синовиальной жидкости, представлены в таблице 4.
Данные результаты демонстрируют то, что инъецированная композиция по изобретению хорошо переносится синовиальной оболочкой сустава кроликов. Легкий воспалительный эффект при наивысшей дозе, наблюдаемый на 3-й сутки, исчезает на 7-е сутки.
Данные результаты показывают то, что инъецируемая композиция согласно изобретению хорошо переносится в том, что касается синовиальной жидкости кроликов.
Затем проводили макроскопические измерения воспаления коленного сустава кроликов в месте, где была инъецирована композиция согласно изобретению. Толщину сустава относительно суток 0 (D0) измеряли с использованием штангенциркуля с нониусом. «Макроскопические измерения отека (%/D0)», представленные в таблице 5 ниже, представляют увеличение в виде % объема отека относительно D0.
Данные результаты показывают то, что инъецированная композиция согласно изобретению хорошо переносится в том, что касается коленного сустава кроликов, и не вызывает макроскопического отека.
Пример 2:
Получение полимерных частиц согласно изобретению:
Для получения полимерных частиц согласно изобретению используется способ, аналогичный способу примера 1. Единственным изменением, которое было сделано по отношению к способу примера 1, является получение «вторичной» эмульсии во время 2-ой стадии с использованием мешалки Сильверсона на скорости 2800 оборотов/минуту, вместо магнитного перемешивания при 750 оборотах/минуту в примере 1.
Анализ полимерных частиц по изобретению согласно примеру 2:
Анализы проводили на 10 партиях полимерных частиц согласно изобретению. Полученные результаты являются следующими:
- размер частиц, полученный по полидисперсности, согласно анализу размера частиц с использованием счетчика Multisizer® 3 Coulter (Beckman Coulter): 34,98 мкм плюс/минус 7,02 мкм (до облучения) и 34,12 мкм плюс/минус 7,23 мкм (после облучения),
- содержание загрузки гиалуроновой кислоты - 16 мкг гиалуроновой кислоты на мг лиофилизированных полимерных частиц и
- выход комбинации молекул гиалуроновой кислоты с полимерными частицами приблизительно 20%.
Полученные результаты обобщены в таблице 6 (размер частиц, загруженных гиалуроновой кислотой, выход комбинации молекул гиалуроновой кислоты с полимерными частицами и содержание загрузки гиалуроновой кислоты в частицах).
Изображения полимерных частиц, объединенных с молекулами гиалуроновой кислоты согласно изобретению, полученных согласно примеру 2, представлены на фиг. 16.
Результаты:
Профиль высвобождения молекул гиалуроновой кислоты, объединенных с полимерными частицами, полученными согласно примеру 2, представлен на фиг. 4.
Пример 3:
Получение полимерных частиц согласно изобретению:
Для того чтобы получить полимерные частицы согласно изобретению, использовали способ, аналогичный способу примера 2. Единственным изменением, которое делается по отношению к способу примера 2, является добавление фармацевтически приемлемого эксципиента, также имеющего противовоспалительные свойства (ловушка свободных радикалов), а именно 1 мл сорбита в форме 10%-ного по массе раствора сорбита в ультрачистой воде, вместо ультрачистой воды, используемой в примере 2.
Анализ полимерных частиц по изобретению согласно примеру 3:
Анализы проводили на 6 партиях полимерных частиц согласно изобретению. Полученные результаты являются следующими:
- размер частиц, определенный по полидисперсности, согласно анализу размера частиц с использованием счетчика Multisizer® 3 Coulter (Beckman Coulter): 31,15 мкм плюс/минус 7,80 мкм и
- содержание загрузки гиалуроновой кислоты - 13,94 мкг гиалуроновой кислоты на мг лиофилизированных полимерных частиц.
Пример 4:
Получение полимерных частиц согласно изобретению:
Для того чтобы получить полимерные частицы согласно изобретению, использовали способ, аналогичный способу примера 1. Единственным изменением, которое делается по отношению к способу примера 1, является добавление фармацевтически приемлемого эксципиента, также имеющего противовоспалительные свойства (ловушка свободных радикалов), а именно 1 мл сорбита в форме 10%-ного по массе раствора сорбита в ультрачистой воде, вместо ультрачистой воды, используемой в примере 1.
Анализ полимерных частиц по изобретению согласно примеру 4:
Данные анализы проводили на 6 партиях полимерных частиц согласно изобретению. Полученные результаты являются следующими:
- размер частиц, определенный по полидисперсности согласно анализу размера частиц с использованием счетчика Multisizer® 3 Coulter (Beckman Coulter): 71,39 мкм плюс/минус 7,70 мкм и
- содержание загрузки гиалуроновой кислоты - 23,67 мкг гиалуроновой кислоты на мг лиофилизированных полимерных частиц.
Claims (39)
1. Полимерные частицы, обеспечивающие длительную диффузию гиалуроновой кислоты, состоящие по меньшей мере из сополимера поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA) или смеси полимера поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA) и сополимера поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA), объединенные с молекулами гиалуроновой кислоты или с солями гиалуроновой кислоты, и где сополимер поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA) имеет молекулярную массу, варьирующуюся от 50000 до 70000 г⋅моль-1.
2. Полимерные частицы по п. 1, в которых молекулы гиалуроновой кислоты или соли гиалуроновой кислоты связаны через водородные связи и/или ванн-дер-ваальсовы связи с полимером поли(молочная-со-гликолевая кислота) и/или сополимером поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота).
3. Полимерные частицы по п. 1 или 2, где указанные частицы состоят только из сополимера поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA).
4. Полимерные частицы по п. 1 или 2, где указанные частицы состоят из смеси полимера поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA) и сополимера поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA).
5. Полимерные частицы по п. 4, в которых отношение по массе полимера поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA) к сополимеру поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA) варьирует от 40/60 до 60/40 и предпочтительно составляет 50/50.
6. Полимерные частицы по п. 1, в которых молекулы гиалуроновой кислоты имеют молекулярную массу, варьирующую от 0,8×106 до 1,2×106 г⋅моль-1.
7. Полимерные частицы по п. 1, имеющие размер, варьирующий от 10 до 130 мкм и, предпочтительно, от 20 до 85 мкм.
8. Полимерные частицы по п. 1, в которых содержание по массе гиалуроновой кислоты или солей гиалуроновой кислоты, объединенных с сополимером PLGA-PEG-PLGA или смесью полимера PLGA и сополимера PLGA-PEG-PLGA, варьируется от 1 до 50 мкг⋅мг-1, предпочтительно от 5 до 30 мкг⋅мг-1 и еще более предпочтительно от 10 до 30 мкг мг-1.
9. Способ получения полимерных частиц, как определено по любому из пп. 1-8, включающий следующие стадии:
(i) эмульгирование с перемешиванием водного раствора гиалуроновой кислоты или солей гиалуроновой кислоты в органическом растворе, содержащем по меньшей мере полимер поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA), сополимер поли(молочная-со-гликолевая кислота)-полиэтиленгликоль-поли(молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA-PEG-PLGA) или их смесь,
(ii) смешивание с перемешиванием эмульсии, полученной на стадии (i), с водным раствором поливинилового спирта (PVA),
(iii) добавление с перемешиванием водного растворителя к эмульсии, полученной на стадии (ii),
(iv) фильтрование эмульсии, полученной на стадии (iii),
(v) лиофилизация полимерных частиц, полученных на стадии (iv),
(vi) стерилизация лиофилизированных полимерных частиц, полученных на стадии (v).
10. Способ по п. 9, в котором указанным водным растворителем является очищенная вода.
11. Способ по п. 9, в котором водный раствор гиалуроновой кислоты или солей гиалуроновой кислоты со стадии (i) представляет собой водный раствор поливинилового спирта (PVA), содержащий гиалуроновую кислоту или соли гиалуроновой кислоты, имеющий концентрацию поливинилового спирта (PVA) от 1 до 10 мас. %, предпочтительно от 2 до 5 мас. % и еще более предпочтительно 4 мас. %.
12. Способ по любому из пп. 9-11, в котором водный раствор поливинилового спирта (PVA), используемый на протяжении стадии (ii), имеет концентрацию поливинилового спирта (PVA) от 1 до 10 мас. %, предпочтительно от 2 до 5 мас. % и еще более предпочтительно 4 мас. %.
13. Способ по п. 9, в котором растворитель, присутствующий в эмульсии, полученной на стадии (iii), выпаривают перед фильтрованием согласно стадии (iv).
14. Способ по п. 9, в котором полимерные частицы, полученные на стадии (iv), промывают очищенной водой перед лиофилизацией согласно стадии (v).
15. Способ по п. 9, в котором поглощаемый раствор, содержащий фармацевтически или косметически приемлемый эксципиент и/или другое активное начало, добавляют к полимерным частицам, полученным на стадии (iv), перед лиофилизацией согласно стадии (v), причем указанный поглощаемый раствор предпочтительно представляет собой очищенную воду, указанный эксципиент предпочтительно выбран из сорбита, маннита или трегалозы, и указанное другое активное начало предпочтительно представляет собой анестетик.
16. Способ по п. 9, в котором стадия стерилизации (vi) проводится посредством стерилизации гамма-излучением.
17. Инъецируемая композиция гиалуроновой кислоты, содержащая частицы, обеспечивающие длительную диффузию гиалуроновой кислоты, как определено по любому из пп. 1-8, в суспензии в поглощаемом растворе.
18. Композиция по п. 17, в которой указанный поглощаемый раствор представляет собой раствор очищенной воды, водный раствор гиалуроновой кислоты или солей гиалуроновой кислоты, или водный раствор другой соли.
19. Композиция по п. 17, в которой поглощаемый раствор представляет собой водный раствор гиалуроновой кислоты или солей гиалуроновой кислоты, концентрация гиалуроновой кислоты или солей гиалуроновой кислоты которого варьирует от 0,5 до 10 мас. % и предпочтительно от 0,5 до 4 мас. %.
20. Композиция по п. 17, где указанная композиция также содержит фармацевтически или косметически приемлемый эксципиент, предпочтительно выбранный из сорбита, маннита или трегалозы.
21. Композиция по п. 17, где указанная композиция также содержит другое активное начало, предпочтительно анестетик.
22. Композиция по п. 17, где указанная композиция содержится в шприце.
23. Композиция по любому из пп. 17-22 для ее применения в качестве лекарственного средства.
24. Композиция для ее применения по п. 22 в предупреждении или лечении скелетно-мышечных расстройств, заболеваний и травматических состояний кожи, патологических состояний полости рта, сухости вагинальной слизистой оболочки и мочевых инфекций или цистита, сухости роговицы, глазных инфекций и ожирения.
25. Композиция для ее применения по п. 24, при котором скелетно-мышечное расстройство представляет собой остеоартрит и, более конкретно, остеоартрит колена или неэкссудативный остеоартрит.
26. Композиция для ее применения по п. 24, при котором патологические состояния полости рта выбраны из сухости слизистых оболочек рта, воспаления и травматических состояний слизистой оболочки рта.
27. Применение композиции по любому из пп. 17-22 для борьбы со старением кожи.
28. Применение композиции по любому из пп. 17-22 для восстановления кожной ткани.
29. Способ получения композиции, как определено по любому из пп. 17-21, включающий стадии (i)-(vi), как определено выше по пп. 9-16, и стадию (vii) суспендирования лиофилизированных полимерных частиц, полученных на стадии (v) или (vi), в поглощаемом растворе, как определено по пп. 17-19.
30. Набор для приготовления инъецируемой композиции гиалуроновой кислоты, содержащий:
(а) первый контейнер, содержащий полимерные частицы, обеспечивающие длительную диффузию гиалуроновой кислоты, как определено по любому из пп. 1-8, и
(б) второй контейнер, содержащий поглощаемый раствор, как определено по пп. 17-19, причем для указанного поглощаемого раствора возможно, что он содержит фармацевтически или косметически приемлемый эксципиент, как определено по п. 20, и/или другое активное начало, как определено по п. 21.
31. Набор по п. 30, в котором первый контейнер представляет собой бутыль или шприц, и второй контейнер представляет собой шприц, причем указанные контейнеры связаны друг с другом посредством подходящего соединителя.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EPPCT/EP2013/066763 | 2013-08-09 | ||
| PCT/EP2013/066763 WO2015018461A1 (fr) | 2013-08-09 | 2013-08-09 | Compositions therapeutiques comprenant d'acide hyaluronique |
| PCT/IB2014/063744 WO2015019304A2 (fr) | 2013-08-09 | 2014-08-06 | Compositions à libération continue à base d'acide hyaluronique, et leurs applications thérapeutiques |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016105338A RU2016105338A (ru) | 2017-09-12 |
| RU2016105338A3 RU2016105338A3 (ru) | 2018-06-07 |
| RU2700593C2 true RU2700593C2 (ru) | 2019-09-18 |
Family
ID=49209321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016105338A RU2700593C2 (ru) | 2013-08-09 | 2014-08-06 | Композиции с длительным высвобождением, полученные из гиалуроновой кислоты, и их терапевтические применения |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10842810B2 (ru) |
| EP (1) | EP3030225B1 (ru) |
| CN (1) | CN105744929B (ru) |
| AR (2) | AR098201A1 (ru) |
| CA (1) | CA2926169C (ru) |
| ES (1) | ES2835476T3 (ru) |
| IL (1) | IL243995B (ru) |
| RU (1) | RU2700593C2 (ru) |
| WO (2) | WO2015018461A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015018461A1 (fr) * | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Genbiotech | Compositions therapeutiques comprenant d'acide hyaluronique |
| KR101637883B1 (ko) * | 2015-09-30 | 2016-07-21 | 선바이오(주) | 폴리에틸렌글리콜 수화젤 주사제 |
| CN110423291B (zh) * | 2019-09-06 | 2020-06-16 | 焦点生物医药有限公司 | 一种速溶透明质酸钠制备方法 |
| KR20220084381A (ko) * | 2019-12-10 | 2022-06-21 | 알콘 인코포레이티드 | 생분해성 중합체를 갖는 용해성 중합체 눈 삽입물 |
| FR3105729B1 (fr) | 2019-12-31 | 2023-07-21 | Mrs Biotech | Composition pour la gestion du poids d’un sujet |
| CN113855849A (zh) * | 2020-06-30 | 2021-12-31 | 孛朗孚(杭州)生物科技有限公司 | 一种敷料组合物及其制备方法和应用 |
| CN115427012B (zh) * | 2020-08-31 | 2024-07-02 | 株式会社百艺 | 生物降解性高分子分散体、包含其的组合物和皮肤改善用系统 |
| CN115501390B (zh) * | 2022-10-18 | 2024-08-27 | 沈阳药科大学 | 一种皮肤美容复合注射液及其制备方法 |
| CN115970051B (zh) * | 2023-02-09 | 2023-08-29 | 辽宁天贺生物科技研究院有限公司 | 可降解组织工程填充材料及其制备方法和用途 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5972906A (en) * | 1991-07-03 | 1999-10-26 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain thereof |
| WO2003041685A1 (en) * | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Alza Corporation | Injectable depot composition |
| US20060040894A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Angiotech International Ag | Compositions and methods using hyaluronic acid |
| US20080124400A1 (en) * | 2004-06-24 | 2008-05-29 | Angiotech International Ag | Microparticles With High Loadings Of A Bioactive Agent |
| US7456275B2 (en) * | 2002-04-18 | 2008-11-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisya | Hyaluronic acid modification product |
| RU2448740C2 (ru) * | 2006-12-06 | 2012-04-27 | Пьер Фабр Дермо-Косметик | Гель гиалуроновой кислоты для внутрикожной инъекции |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN181358B (ru) | 1995-02-14 | 1998-05-30 | Bioniche Inc | |
| KR100236771B1 (ko) | 1997-04-01 | 2000-02-01 | 성재갑 | 히아루론산을 이용한 약물의 서방성 미세입자 제형 |
| US6004573A (en) * | 1997-10-03 | 1999-12-21 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
| TW577758B (en) * | 1997-10-27 | 2004-03-01 | Ssp Co Ltd | Intra-articular preparation for the treatment of arthropathy |
| US7067144B2 (en) | 1998-10-20 | 2006-06-27 | Omeros Corporation | Compositions and methods for systemic inhibition of cartilage degradation |
| US7582311B1 (en) * | 1999-10-15 | 2009-09-01 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
| US20060140988A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Visco-supplement composition and methods |
| BRPI0811777A2 (pt) * | 2007-05-23 | 2019-09-24 | Allergan Inc | partículas de ácido hialurõnico revestidas |
| US8980317B2 (en) * | 2008-12-23 | 2015-03-17 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating infections comprising a local anesthetic |
| UA111162C2 (uk) * | 2010-08-04 | 2016-04-11 | Флекшен Терап'Ютікс, Інк. | Ін'єкційна композиція ацетоніду триамцинолону для лікування болю |
| KR101304766B1 (ko) | 2011-01-05 | 2013-09-05 | 서울대학교산학협력단 | 히알루론산을 포함하는 인공타액 |
| WO2015018461A1 (fr) * | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Genbiotech | Compositions therapeutiques comprenant d'acide hyaluronique |
-
2013
- 2013-08-09 WO PCT/EP2013/066763 patent/WO2015018461A1/fr not_active Ceased
-
2014
- 2014-08-06 WO PCT/IB2014/063744 patent/WO2015019304A2/fr not_active Ceased
- 2014-08-06 EP EP14780586.5A patent/EP3030225B1/fr active Active
- 2014-08-06 CA CA2926169A patent/CA2926169C/fr active Active
- 2014-08-06 US US14/909,909 patent/US10842810B2/en active Active
- 2014-08-06 CN CN201480055880.0A patent/CN105744929B/zh active Active
- 2014-08-06 ES ES14780586T patent/ES2835476T3/es active Active
- 2014-08-06 RU RU2016105338A patent/RU2700593C2/ru active
- 2014-10-27 AR ARP140104026A patent/AR098201A1/es not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-02-07 IL IL243995A patent/IL243995B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-10-09 US US17/067,297 patent/US11738039B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-22 AR ARP220101046A patent/AR125407A2/es unknown
-
2023
- 2023-02-14 US US18/169,051 patent/US12220427B2/en active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5972906A (en) * | 1991-07-03 | 1999-10-26 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain thereof |
| WO2003041685A1 (en) * | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Alza Corporation | Injectable depot composition |
| US7456275B2 (en) * | 2002-04-18 | 2008-11-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisya | Hyaluronic acid modification product |
| US20080124400A1 (en) * | 2004-06-24 | 2008-05-29 | Angiotech International Ag | Microparticles With High Loadings Of A Bioactive Agent |
| US20060040894A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Angiotech International Ag | Compositions and methods using hyaluronic acid |
| RU2448740C2 (ru) * | 2006-12-06 | 2012-04-27 | Пьер Фабр Дермо-Косметик | Гель гиалуроновой кислоты для внутрикожной инъекции |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RAVI B. PATEL ET AL. CHARACTERIZATION OF FORMULATION PARAMETERS AFFECTING LOW MOLECULAR WEIGHT DRUG RELEASE FROM IN SITU FORMING DRUG DELIVERY SYSTEMS/ J Biomed Mater Res A. 94(2), 2010, с. 476-484. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015018461A1 (fr) | 2015-02-12 |
| US12220427B2 (en) | 2025-02-11 |
| US20210023122A1 (en) | 2021-01-28 |
| CN105744929A (zh) | 2016-07-06 |
| US20230190786A1 (en) | 2023-06-22 |
| EP3030225A2 (fr) | 2016-06-15 |
| IL243995A0 (en) | 2016-04-21 |
| ES2835476T3 (es) | 2021-06-22 |
| US20160175342A1 (en) | 2016-06-23 |
| CA2926169C (fr) | 2023-10-17 |
| WO2015019304A2 (fr) | 2015-02-12 |
| RU2016105338A (ru) | 2017-09-12 |
| AR125407A2 (es) | 2023-07-12 |
| US10842810B2 (en) | 2020-11-24 |
| RU2016105338A3 (ru) | 2018-06-07 |
| IL243995B (en) | 2021-03-25 |
| AR098201A1 (es) | 2016-05-18 |
| EP3030225B1 (fr) | 2020-09-02 |
| WO2015019304A3 (fr) | 2015-04-23 |
| CN105744929B (zh) | 2021-09-28 |
| CA2926169A1 (fr) | 2015-02-12 |
| US11738039B2 (en) | 2023-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2700593C2 (ru) | Композиции с длительным высвобождением, полученные из гиалуроновой кислоты, и их терапевтические применения | |
| Almeida et al. | Pluronic® F-127 and Pluronic Lecithin Organogel (PLO): Main features and their applications in topical and transdermal administration of drugs | |
| ES2647227T3 (es) | Método para reticular ácido hialurónico; método para preparar un hidrogel inyectable; hidrogel obtenido; uso del gel obtenido | |
| Talaat et al. | Chitosan-based thermosensitive hydrogel for controlled drug delivery to the temporomandibular joint | |
| SK11193A3 (en) | Formulations containing hyaluronic acid | |
| CN105960230B (zh) | 水基辣椒素制剂及制备方法和应用 | |
| CN105796589A (zh) | 用于治疗关节的组合物和方法 | |
| RS53135B (sr) | Kompleks dobijen iz hijaluronske kiseline ili njene soli i smeša hondroitin sulfata | |
| US20110281946A1 (en) | Polymeric -based composition | |
| Ning et al. | On-demand prolongation of peripheral nerve blockade through bupivacaine-loaded hydrogels with suitable residence periods | |
| KR20150128481A (ko) | 세포외기질 및 온도감응성 고분자를 포함하는 생체 피부용 조성물 | |
| JP2021001183A (ja) | ホメオパシー的療法的方法および組成物 | |
| CN108289874A (zh) | 新型可注射组合物、制备组合物的方法和组合物的用途 | |
| US20220072134A1 (en) | Temperature-responsive degradable hydrogels | |
| ES2590978T3 (es) | Productos inyectables biocompatibles con liberación de zinc y/o de sal de sacárido en forma de zinc y sus utilizaciones | |
| WO2009007660A1 (fr) | Compositions liquides ou pateuses destinees a l'apport en elements essentiels a la synthese et a la constitution des proteoglycanes, notamment pour le traitement de la degradation du cartilage | |
| Costa | Polymers for the Production of Conventional Dosage Forms | |
| RU2178693C2 (ru) | Противовирусное средство для наружного применения на основе гиалуроновой кислоты | |
| US12268708B2 (en) | Storage stable formulations of sulfated glycosaminoglycans and fragments derived therefrom for the treatment of pain and other medical conditions | |
| Morato et al. | Biomaterials for the Sustained Release of Local Anesthetics and Analgesics | |
| Mao et al. | A review on in situ gels as polymer drug carriers in the treatment of periodontitis | |
| Borrás-Verdera et al. | Revista Española de Cirugía Ortopédica y Traumatología |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20211022 |