RU2799639C1 - 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения - Google Patents
4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2799639C1 RU2799639C1 RU2022134693A RU2022134693A RU2799639C1 RU 2799639 C1 RU2799639 C1 RU 2799639C1 RU 2022134693 A RU2022134693 A RU 2022134693A RU 2022134693 A RU2022134693 A RU 2022134693A RU 2799639 C1 RU2799639 C1 RU 2799639C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tetraacetyl
- dibromothiophenecarbonyl
- dodecane
- isonicotinyl
- analgesic
- Prior art date
Links
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- -1 dodecane isonicotinic acid chloride Chemical compound 0.000 claims abstract description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- MHMCXQJITGOOCM-UHFFFAOYSA-N 1-[6,8,12-triacetyl-10-(3,4-dibromothiophene-2-carbonyl)-2,4,6,8,10,12-hexazatetracyclo[5.5.0.03,11.05,9]dodecan-2-yl]ethanone Chemical compound BrC1=C(SC=C1Br)C(=O)N1C2N(C3N(C2NC2N(C3N(C12)C(C)=O)C(C)=O)C(C)=O)C(C)=O MHMCXQJITGOOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000001854 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010015330 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000000887 Transcription factor STAT Human genes 0.000 description 1
- 108050007918 Transcription factor STAT Proteins 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к органической химии и включает 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетра-цикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан формулы (I) и способу его получения. Способ осуществляют путем ацилирования 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом изоникотиновой кислоты. Технический результат: 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексааза-тетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан, обладающий анальгетической активностью. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к органической и медицинской химии, а именно к способу получения 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (I).
Производные 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана относятся к полициклическим аминам каркасной структуры, что делает их исследование в различных областях крайне актуальным.
Наиболее изученным соединением данного класса веществ является 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан - неопиоидный анальгетик, с мультитаргетным воздействием [Discovery of a Novel Non-Narcotic Analgesic Derived from the CL-20 Explosive: Synthesis, Pharmacology, and Target Identification of Thiowurtzine, a Potent Inhibitor of the Opioid Receptors and the Ion Channels / S. Aguero, S. Megy, V. Eremina et al. // ACS Omega. - 2021. - №6. - Vol.23. - P. 15400-15411; Патент РФ №2565766 РФ. 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения / С.Г. Крылова, Е.Н. Амосова, Е.П. Зуева, Т.Г. Разина, и др. - №заявки 2014146024; заявл. 17.11.2014; опубл. 20.10.2015; Патент РФ №2684107. 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве противосудорожного средства / С.Г. Крылова, Е.Н. Амосова, Е.П. Зуева, Т.Г. Разина, Д.А. Кулагина и др. - №заявки 2018101183; заявлено 12.01.2018; опубликовано 04.04.2019], не имеющей ульцерогенной активности. Производные 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана обладают сходной анальгетической активностью.
Задачей заявляемого изобретения является расширение арсенала анальгетических препаратов.
Поставленная задача решается созданием нового соединения - 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана и его применением в качестве анальгетического средства.
Предлагаемый 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан синтезирован впервые. Структура соединения полностью подтверждена с помощью физико-химических методов анализа (ИК-спектроскопия, элементный анализ, 1H- и 13C ЯМР-спектроскопия).
4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан легко подвергается ацилированию. Введение изоникотинильной группы в 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,8,10,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазаизовюрцитан не вызывает затруднений, реакция проходит при умеренных температурах и с высоким выходом целевого продукта - более 90% (в пересчете на исходный 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазаизовюцитан).
Схема получения I
Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примером конкретного выполнения способа получения заявленного вещества.
Пример 1. Получение 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана
1,7 г (0,003 моль) 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана внесли в колбу с обратным холодильником, прилили 40 мл сухого ацетонитрила. Затем добавили 2,0 г (0,01 моль) хлорангидрида изоникотиновой кислоты. Суспензию кипятили при перемешивании в течение 5 часов, отфильтровали и охладили до комнатной температуры. Ацетонитрил отогнали под вакуумом. Полученный осадок растворили в 40 мл воды и экстрагировали этилацетатом 4х30 мл. Получили 1,34 г 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана с содержанием основного вещества (ВЭЖХ) 98,2% и температурой плавления 190,2-193,4°С.
C25H23Br2N7O6S
Найдено (%): С 42.33; Н 3.27; N 13.82.
Вычислено (%):С 45.26; Н 2.49; Br 22.47; N 12.18; О 12.67; S 5.54.
ИК-спектр, ν/см-1: 3045, 2985, 2931, 2889, 1678, 1665, 1651, 1412, 1360, 1285, 1169, 1135, 979, 715, 702, 620.
Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, δ, м.д.): 1.97-2.20 (м, 12Н, СН3), 6.16-7.10 (м, 6Н, СН), 7.39 (с, 2Н, СНар), 8.22 (с, 1Н, СН), 8.78 (с, 2Н, СНар)
Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6, δ, м.д.): 21.43, 22.33, 22.38, 22.51, 63.73, 63.81, 68.83, 69.30, 71.59, 71.82, 112.60, 113,89, 122.25, 128.71, 132.43, 141.42, 150.56, 167.98, 168.23, 168.56, 169.21
Возможность осуществления заявляемого изобретения в части анальгетической активности подтверждается примером конкретного выполнения теоретического исследования фармакологической активности 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана.
Пример 2
Согласно теоретическим расчетам, полученным при использовании отечественного программного обеспечения PASS Refinder [Computer-aided prediction of biological activity spectra for organic compounds: the possibilities and limitations / Poroikov V.V. et al. // Russian Chemical Bulletin. - 2019. - Vol.68. - №12. - P. 2143-2154] 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан обладает существенной анальгетической активностью. Результаты расчета приведены в таблице 1.
| Таблица 1 - Результаты расчета фармакологической активности 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана | ||
| Активность | Pa* | Pi* |
| Анальгетическая | 0,861 | 0,005 |
| Анальгетическая, неопиоидного спектра | 0,827 | 0,005 |
| Агонист α-2d-адренорецептора | 0,466 | 0,000 |
| Ингибирование CYP17 | 0,436 | 0,034 |
| Ингибирование транскрипции фактора STAT3 | 0,422 | 0,029 |
| Ингибирование эндо-1,6-β-глюкозидазы | 0,420 | 0,072 |
| Ингибирование транскрипции фактора STAT | 0,418 | 0,040 |
| Антагонист α-2-адренорецептора | 0,350 | 0,005 |
| *Pa - расчетная оценка вероятности наличия, Pi - расчетная оценка вероятности отсутствия | ||
Claims (2)
1. 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан, обладающий анальгетической активностью.
2. Способ получения 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана, заключающийся в ацилировании 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом изоникотиновой кислоты.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2799639C1 true RU2799639C1 (ru) | 2023-07-07 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7851464B2 (en) * | 2005-11-18 | 2010-12-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirolactam aryl CGRP receptor antagonists |
| RU2786231C1 (ru) * | 2021-09-13 | 2022-12-19 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0 3,11, 0 5,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7851464B2 (en) * | 2005-11-18 | 2010-12-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirolactam aryl CGRP receptor antagonists |
| RU2786231C1 (ru) * | 2021-09-13 | 2022-12-19 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0 3,11, 0 5,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Кулагина Д. А. и др., Синтез и анальгетическая активность 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана. Химико-фармацевтический журнал, 2020, т.54, No.11, с.35-39. Кулагина Д.А. и др., Ацилирование 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана никотиновыми кислотами. Ползуновский вестник, 2015, No.4-1, с.119-122. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bharti et al. | Synthesis, anti-bacterial and anti-fungal activities of some novel Schiff bases containing 2, 4-disubstituted thiazole ring | |
| HUE029528T2 (en) | Process for the preparation of 6- (7 - ((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxyquinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide and its synthetic intermediates | |
| US12043617B2 (en) | 4-(N-methyl) aminopiperidine myricetin derivative containing dithiocarbamate, preparation method and application | |
| EP3741758A1 (en) | Bromodomain inhibitor compound and use thereof | |
| EP0480794A1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| HK1204788A1 (en) | Method of producing 4-[5-(pyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazole-3-yl]pyridin-2-carbonitrile, and intermediary thereof | |
| FI95259B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi | |
| Tang et al. | Synthesis of novel β-amino ketones containing ap-aminobenzoic acid moiety and evaluation of their antidiabetic activities | |
| EP2885282B1 (en) | Process for producing dihydro-2h-pyran derivatives | |
| Khatik et al. | Aldol derivatives of Thioxoimidazolidinones as potential anti-prostate cancer agents | |
| RU2799639C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
| RU2688931C1 (ru) | 3'-Ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы, обладающие анальгетической активностью и способ их получения | |
| CN114031623A (zh) | 一种c14位氨基取代粉防己碱衍生物及其制备和应用 | |
| CN110105356B (zh) | 一种氮杂吲哚类化合物及其制备方法和用途 | |
| RU2679636C1 (ru) | Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида | |
| EP2582690B1 (en) | Process for preparation of 2, 3-diaryl-5-substituted pyridines and their intermediates | |
| RU2768824C1 (ru) | 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-дион и способ его получения | |
| SU1572415A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот | |
| RU2802003C1 (ru) | Производные 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана с салициловыми кислотами в качестве анальгетических средств и способ их получения | |
| Witiak et al. | Syntheses and proton NMR conformational analyses of diastereomeric 4, 4'-(4, 5-dihydroxy-1, 2-cyclohexanediyl) bis (2, 6-piperazinedione) s and a synthetically related tricyclic octahydro-2, 2-dimethyl-6-oxo-1, 3-dioxolo [4, 5-g] quinoxaline-5, 8-diacetic acid ester | |
| Tian et al. | Synthesis and activity evaluation of the cyclic dipeptides arylidene N-alkoxydiketopiperazines | |
| CN102276537B (zh) | 2-氰基-5-氨基嘧啶的制备方法 | |
| Elnagdi et al. | Pyrimidine Derivatives and Related Compounds, IX/Preparation of 5-Aminopyrazolo [1, 5-a] pyrimidines and of Oxazino [4, 5: 5, 6] pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines, a New Ring System | |
| RU2777444C1 (ru) | 1-(Фенил(фенилимино)метил) пирролидин-2,5-дион и способ его получения | |
| CN117924304B (zh) | 含二氢萘并呋喃结构的手性吲哚啉并喹唑啉酮多环化合物、其制备方法及用途 |