RU2799006C2

RU2799006C2 - ANTITUMOR EFFECT STRENGTHENING AGENT USING PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUND

Info

Publication number: RU2799006C2
Application number: RU2019130388A
Authority: RU
Inventors: Хироки ИРИЕ; Кей ОГУТИ; Яйои ФУДЗИОКА
Original assignee: Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2017-02-28
Filing date: 2018-02-27
Publication date: 2023-06-30

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.

SUBSTANCE: invention relates to an antitumor agent and a combination effective against a malignant tumor including (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and other antitumor agent, the use of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for enhancing another antitumor agent in the treatment of a malignant tumor, or for the treatment of such a tumor in a patient administering another antitumor agent, or by combined administration with another antitumor agent, the use of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4 -amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with another antitumor agent to obtain an antitumor agent effective against a malignant tumor, the use of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl )-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of an antitumor enhancing agent of another antitumor agent, or for the preparation of an antitumor agent for treating a patient with malignant tumor receiving another antitumor agent, the use of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3- dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of an anticancer agent, comprising another antitumor agent, a method of treating cancer, comprising combined administration (R) -1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and another antitumor agent, a method for enhancing the antitumor effect of another antitumor agent in the treatment of cancer, wherein the cancer is associated with HER2 activity and the other antitumor agent is selected from the group consisting of 5-fluorouracil (5-FU), 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd), trifluridine, gemcitabine, capecitabine, trastuzumab, trastuzumab emtansine, AZD8055, everolimus, dactolizib, buparlisib, taselizib, palbociclib, cisplatin and paclitaxel, and where (R)-1 -(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine -3-carboxamide or its pharmaceutically acceptable salt is contained in an amount of from 0.001 to 100 mol per 1 mol of another antitumor agent.

EFFECT: treatment of a malignant tumor associated with HER2 activity using the compound (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with other antitumor agents mentioned above.

12 cl, 4 dwg, 34 tbl, 4 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

[0001][0001]

Настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству, включающему соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина или его соль и другое противоопухолевое средство(а) в комбинации, и средство, усиливающее противоопухолевое действие другого противоопухолевого средства (средств).The present invention relates to an antitumor agent comprising a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or a salt thereof and another antitumor agent(s) in combination, and an agent that enhances the antitumor effect of the other antitumor agent(s).

Уровень техникиState of the art

[0002][0002]

HER2 (также называемый ErbB2) является тирозинкиназой рецепторного типа, которая принадлежит к семейству ErbB.HER2 (also called ErbB2) is a receptor-type tyrosine kinase that belongs to the ErbB family.

HER2 считают геном, ответственным за рак (Непатентный источник 1), при этом амплификация, мутация, повышенная экспрессия и т.п. гена HER2 были отмечены на различных злокачественных опухолях (Непатентный источник 2). Сообщали, что выживаемость, сигналы роста и т.д. раковых клеток увеличиваются при активации передачи сигнала HER2 и его нижестоящего пути в раковых клетках, имеющих такое нарушение гена HER2 или его повышенную экспрессию (Непатентные источники 3 и 4).HER2 is considered a gene responsible for cancer (Non-patent source 1), while amplification, mutation, overexpression, and the like. HER2 gene have been noted in various cancers (Non-patent source 2). It has been reported that survival rates, growth signals, etc. cancer cells are increased upon activation of HER2 signaling and its downstream pathway in cancer cells having such HER2 gene disruption or overexpression (Non-Patent References 3 and 4).

Таким образом, ингибитор, способный контролировать киназную активностью HER2, по-видимому, проявляет противоопухолевое действие, ингибируя передачу сигнала HER2 и его нижестоящий путь в раковых клетках, и поэтому считается полезным как терапевтическое средство для лечения рака.Thus, an inhibitor capable of controlling HER2 kinase activity appears to exhibit an antitumor effect by inhibiting HER2 signaling and its downstream pathway in cancer cells, and is therefore considered useful as a therapeutic agent for cancer.

[0003][0003]

Имеется большое количество сообщений о противоопухолевом действии, вызванном комбинациями ингибиторов HER2 и других противоопухолевых средств. Например, сообщали о комбинированном применении трастузумаба с паклитакселом (Непатентный источник 5), паклитаксела/соединения платины (Непатентный источник 6) и т.п. Также сообщали о комбинированном применении лапатиниба с капецитабином (Непатентный источник 7), 5-ФУ (Непатентный источник 8), S-1 (Непатентный источник 9) и т.п. Однако, например, известно, что лапатиниб проявляет высокую ингибирующую активность в отношении EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) помимо HER2, и, таким образом, может вызывать нежелательные эффекты из-за ингибирования сигнального пути EGFR.There are a large number of reports of antitumor effects caused by combinations of HER2 inhibitors and other antitumor agents. For example, the combined use of trastuzumab with paclitaxel (Non-Patent Source 5), paclitaxel/platinum compound (Non-Patent Source 6), and the like has been reported. The combined use of lapatinib with capecitabine (Non-Patent Source 7), 5-FU (Non-Patent Source 8), S-1 (Non-Patent Source 9), and the like has also been reported. However, for example, lapatinib is known to exhibit strong inhibitory activity against EGFR (epidermal growth factor receptor) in addition to HER2, and thus may cause unwanted effects due to inhibition of the EGFR signaling pathway.

[0004][0004]

Между тем, настоящий заявитель ранее подал заявку на патент, обнаружив, что соединение, содержащее в качестве основной структуры пиразоло[3,4-d]пиримидин, обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении HER2 и киназной селективностью в отношении HER2.Meanwhile, the present applicant has previously applied for a patent, having found that a compound having pyrazolo[3,4-d]pyrimidine as a main structure has excellent HER2 inhibitory activity and HER2 kinase selectivity.

Список источниковList of sources

Непатентные источникиNon-Patent Sources

[0005][0005]

Непатентный источник 1: Oncogene, 26, p. 6469-6487 (2007)Non-Patent Source 1: Oncogene, 26, p. 6469-6487 (2007)

Непатентный источник 2: Cancer Treat. Rev., 40, p. 770-780 (2014)Non-Patent Source 2: Cancer Treat. Rev., 40, p. 770-780 (2014)

Непатентный источник 3: Genes Cancer, 4, p. 187-195 (2013)Non-Patent Source 3: Genes Cancer, 4, p. 187-195 (2013)

Непатентный источник 4: Oncogene, 19, p. 1647-1656 (2000)Non-Patent Source 4: Oncogene, 19, p. 1647-1656 (2000)

Непатентный источник 5: N. Engl. J. Med., 344, p. 783-792 (2001)Non-Patent Source 5: N. Engl. J. Med., 344, p. 783-792 (2001)

Непатентный источник 6: J. Natl. Cancer Inst., 96, p. 759-769 (2004)Non-patent source 6: J. Natl. Cancer Inst., 96, p. 759-769 (2004)

Непатентный источник 7: Breast Cancer, 21, p. 677-683 (2014)Non-Patent Source 7: Breast Cancer, 21, p. 677-683 (2014)

Непатентный источник 8: Oncol. Rep., 27, p. 1639-1645 (2012)Non-Patent Source 8: Oncol. Rep., 27, p. 1639-1645 (2012)

Непатентный источник 9: Mol. Cancer Ther., 9, 1198-1207 (2010)Non-patent source 9: Mol. Cancer Ther., 9, 1198-1207 (2010)

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Задачи, решаемые изобретениемProblems solved by the invention

[0006][0006]

Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении способа лечения рака с применением соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина или его соли, которые демонстрируют превосходное противоопухолевое действие с предотвращением развития нежелательных эффектов.An object of the present invention is to provide a method for treating cancer using a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or a salt thereof, which exhibits excellent antitumor activity with prevention of adverse effects.

Способы решения задачиWays to solve the problem

[0007][0007]

Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования, чтобы достигнуть цели, и, следовательно, выполнили настоящее изобретение, обнаружив, что комбинированное применение соединения формулы (I), представленной ниже, содержащего пиразоло[3,4-d]пиримидин в качестве основной структуры, или его соли с другими соединениями, обладающими противоопухолевым действием (другими противоопухолевыми средствами), усиливает противоопухолевое действие больше, чем в случае применения каждого из этих соединений по отдельности, но не услиливает токсическое действие.The inventors of the present invention have made careful studies in order to achieve the object, and therefore have completed the present invention by finding that the combined use of the compound of formula (I) below, containing pyrazolo[3,4-d]pyrimidine as the main structure, or salts with other compounds that have antitumor activity (other antitumor agents), enhances the antitumor effect more than in the case of using each of these compounds separately, but does not increase the toxic effect.

[0008][0008]

В настоящем изобретении предложено следующее [1]-[36]:The present invention proposes the following [1]-[36]:

[1] Противоопухолевое средство, где соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина следующей формулы (I) или его соль и другое противоопухолевое средство(а) вводят в комбинации:[1] An antitumor agent, wherein the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of the following formula (I) or a salt thereof and other antitumor agent(s) are administered in combination:

[0009][0009]

[0010][0010]

где X представляет собой необязательно замещенную 4-10-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу;where X is an optionally substituted 4-10 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group;

Y представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆);Y is -C(R ₄ )=C(R ₅ )(R ₆ );

Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 4-14-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, или Z₁ и Z₂, или Z₃ и Z₄ необязательно образуют, вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо;Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z ₄ are the same or different from each other, each representing a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C2-C6 alkenyl group, an optionally substituted C1-C6 alkoxy group, an optionally substituted C1-C6 an alkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or a 4-14 membered unsaturated heterocyclic group, or Z ₁ and Z ₂ or Z ₃ and Z ₄ optionally form, together with the corresponding carbon atoms associated with them, a benzene ring or a 5-7-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring;

W представляет собой -CH₂-, атом кислорода или -NH-;W represents -CH ₂ -, an oxygen atom or -NH-;

n представляет собой целое число от 0 до 2;n is an integer from 0 to 2;

R₁ представляет собой необязательно замещенную аминогруппу;R ₁ is an optionally substituted amino group;

R₂ и R₃ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу или необязательно замещенную C6-C14 ароматическую углеводородную группу, или R₂ и R₃ необязательно образуют, вместе с атомом азота, связанным с ними, необязательно замещенную 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу; иR ₂ and R ₃ are the same or different, each being a hydrogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkoxy group, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, or an optionally substituted C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or R ₂ and R ₃ optionally form, together with the nitrogen atom associated with them, an optionally substituted 4-8 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group; And

R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу.R ₄ , R ₅ and R ₆ are the same or different from each other, each representing a hydrogen atom or an optionally substituted C1-C6 alkyl group.

[2] Противоопухолевое средство согласно [1], где соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина является соединением, в котором, в формуле (I),[2] The antitumor agent according to [1], wherein the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound is a compound in which, in the formula (I),

X является 4-8-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, необязательно содержащей в качестве заместителя атом галогена или C1-C6 алкильную группу;X is a 4-8 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group optionally substituted with a halogen atom or a C1-C6 alkyl group;

Y является -C(R₄)=C(R₅)(R₆);Y is -C(R ₄ )=C(R ₅ )(R ₆ );

Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой аминогруппу, C3-C7 циклоалкильную группу или моноциклическую 4-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода, или Z₁ и Z₂, или Z₃ и Z₄ необязательно образуют, вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо;Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z ₄ are the same or different from each other, each representing a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C2-C6 alkenyl group, an optionally halogen-substituted C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 an alkyl group optionally substituted with a C1-C6 alkyl group, an amino group, a C3-C7 cycloalkyl group, or a monocyclic 4-6 membered unsaturated heterocyclic group containing one oxygen atom, or Z ₁ and Z ₂ , or Z ₃ and Z ₄ optionally form, together with the corresponding carbon atoms attached to them, a benzene ring or a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring;

W является -CH₂-, атомом кислорода или -NH-;W is -CH ₂ -, an oxygen atom or -NH-;

n является 0;n is 0;

R₁ является аминогруппой;R ₁ is an amino group;

R₂ и R₃ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу или C6-C14 ароматическую углеводородную группу, или R₂ и R₃ необязательно образуют, вместе с атомом азота, связанным с ними, необязательно замещенную гидроксильной группой 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу; иR ₂ and R ₃ are the same or different, each representing a hydrogen atom, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 alkyl group, or a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or _R2 and _R3 optionally form, together with nitrogen atom associated with them, optionally substituted by hydroxyl group 4-8-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group; And

R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенную ди(C1-C6 алкил)аминогруппой C1-C6 алкильную группу.R ₄ , R ₅ and R ₆ are the same or different, each representing a hydrogen atom or an optionally di(C1-C6 alkyl)amino-substituted C1-C6 alkyl group.

[3] Противоопухолевое средство согласно [1] или [2], где соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина является соединением, в котором, в формуле (I),[3] The antitumor agent according to [1] or [2], wherein the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound is a compound in which, in the formula (I),

X является пирролидинильной группой, метилпирролидинильной группой, пиперидинильной группой или фторпиперидинильной группой;X is a pyrrolidinyl group, a methylpyrrolidinyl group, a piperidinyl group, or a fluoropiperidinyl group;

Y являетсяY is

[0011][0011]

или

or

[0012][0012]

Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, винильную группу, метоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, метильную группу, этильную группу, диметиламиногруппу, циклопропильную группу или фурильную группу, или Z₁ и Z₂, или Z₃ и Z₄ необязательно образуют, вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или диоксолановое кольцо;Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z ₄ are the same or different from each other, each representing a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a vinyl group, a methoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a methyl group, an ethyl group, a dimethylamino group, a cyclopropyl group or a furyl group, or Z ₁ and Z ₂ or Z ₃ and Z ₄ optionally form, together with the corresponding carbon atoms associated therewith, a benzene ring, a pyridine ring or a dioxolane ring;

n является 0;n is 0;

R₁ является аминогруппой; иR ₁ is an amino group; And

R₂ и R₃ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой метоксигруппу, метильную группу или фенильную группу, или R₂ и R₃ необязательно образуют, вместе с атомом азота, связанным с ними, гидроксиазетидинильную группу, пирролидинильную группу или пиперидинильную группу.R ₂ and R ₃ are the same or different from each other, each representing a methoxy group, a methyl group or a phenyl group, or R ₂ and R ₃ optionally form, together with the nitrogen atom associated with them, a hydroxyazetidinyl group, a pyrrolidinyl group, or piperidinyl group.

[4] Противоопухолевое средство согласно любому из [1]-[3], где соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина является соединением, выбранным из группы, состоящей из следующих соединений (1)-(20):[4] The antitumor agent according to any one of [1] to [3], wherein the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound is a compound selected from the group consisting of the following compounds (1) to (20):

(1) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-бром-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,(1) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(5-bromo-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-methylphenyl)-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide,

(2) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,(2) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-5-methylphenyl)-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide,

(3) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,(3) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-3-methylphenyl)-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide,

(4) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,(4) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-methylphenyl)-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxamide,

(5) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)нафталин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,(5) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)naphthalene-1-yl)-1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide,

(6) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,(6) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide,

(7) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,(7) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxamide,

(8) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(3-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,(8) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(3-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide,

(9) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,(9) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(5-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-methoxyphenyl)-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide,

(10) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,(10) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-5-fluoro-2-methylphenyl)-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide,

(11) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(3-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,(11) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(3-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-methoxyphenyl)-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide,

(12) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,(12) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-3-fluoro-2-methylphenyl)-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide,

(13) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2,3-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,(13) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide,

(14) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фтор-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,(14) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-3-fluoro-2-methoxyphenyl)-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide,

(15) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-(дифторметокси)-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,(15) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-(difluoromethoxy)-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)phenyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide,

(16) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-(фторметокси)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,(16) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-(fluoromethoxy)phenyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide,

(17) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-бром-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,(17) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-bromo-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide,

(18) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид,(18) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-5-fluorophenyl)-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide,

(19) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид и(19) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(5-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-methylphenyl)-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide and

(20) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2,5-дихлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид.(20) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2,5-dichloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)phenyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide.

[5] Противоопухолевое средство согласно любому из [1]-[4], где другое противоопухолевое средство(а) является по меньшей мере одним средством, выбранным из группы, состоящей из антиметаболита, молекулярно-направленного лекарственного средства, лекарственного средства на основе платины и лекарственного средства на основе алкалоида.[5] The antitumor agent according to any one of [1] to [4], wherein the other antitumor agent(s) is at least one selected from the group consisting of an antimetabolite, a molecularly targeted drug, a platinum-based drug, and alkaloid drug.

[6] Противоопухолевое средство согласно любому из [1]-[5], где другое противоопухолевое средство(а) является по меньшей мере одним средством, выбранным из группы, состоящей из 5-фтороурацила (5-ФУ), 5-фтор-2'-дезоксиуридина (FdUrd), трифлуридина, гемцитабина, капецитабина, трастузумаба, трастузумаба эмтанзина, AZD8055, эверолимуса, дактолизиба, бупарлизиба, таселизиба, палбоциклиба, цисплатина и паклитаксела.[6] The antitumor agent according to any one of [1] to [5], wherein the other antitumor agent(s) is at least one selected from the group consisting of 5-fluorouracil (5-FU), 5-fluoro-2 '-deoxyuridine (FdUrd), trifluridine, gemcitabine, capecitabine, trastuzumab, trastuzumab emtansine, AZD8055, everolimus, dactolizib, buparlyzib, taselizib, palbociclib, cisplatin, and paclitaxel.

[7] Средство, усиливающее противоопухолевое действие другого противоопухолевого средства (средств), включающее соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина следующей формулы (I) или его соль в качестве действующего вещества:[7] An antitumor enhancing agent of another antitumor agent(s), comprising a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of the following formula (I) or a salt thereof as an active ingredient:

[0013][0013]

[0014][0014]

[8] Противоопухолевое средство для лечения онкологического больного, которому вводят другое противоопухолевое средство(а), где противоопухолевое средство включает соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина или его соль, где[8] An antitumor agent for treating a cancer patient to which another antitumor agent(s) is administered, wherein the antitumor agent comprises a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or a salt thereof, wherein

соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина является соединением следующей формулы (I):the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound is a compound of the following formula (I):

[0015][0015]

[0016][0016]

[9] Противоопухолевое средство, включающее соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина или его соль и другое противоопухолевое средство(а) в комбинации, где[9] An antitumor agent comprising a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or a salt thereof and another antitumor agent(s) in combination, wherein

[0017][0017]

[0018][0018]

[10] Соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина следующей формулы (I) или его соль для применения при лечении опухоли путем комбинированного введения с другим противоопухолевым средством(ами):[10] A pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of the following formula (I) or a salt thereof for use in treating a tumor by combined administration with other antitumor agent(s):

[0019][0019]

[0020][0020]

[11] Соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина согласно [10] или его соль, где соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина является соединением формулы (I), где[11] A pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound according to [10] or a salt thereof, wherein the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound is a compound of formula (I), wherein

X является 4-8-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, необязательно содержащей атом галогена или C1-C6 алкильную группу в качестве заместителя;X is a 4-8 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group optionally having a halogen atom or a C1-C6 alkyl group as a substituent;

Y является -C(R₄)=C(R₅)(R₆);Y is -C(R ₄ )=C(R ₅ )(R ₆ );

n является 0;n is 0;

R₁ является аминогруппой;R ₁ is an amino group;

[12] Соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина согласно [10] или [11] или его соль, где соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина является соединением формулы (I), где[12] A pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound according to [10] or [11] or a salt thereof, wherein the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound is a compound of formula (I), wherein

Y являетсяY is

[0021][0021]

или

or

[0022][0022]

n является 0;n is 0;

R₁ является аминогруппой; иR ₁ is an amino group; And

[13] Соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина согласно любому из [10]-[12] или его соль, где соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина является соединением, выбранным из группы, состоящей из следующих соединений (1)-(20):[13] The pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound according to any one of [10]-[12] or a salt thereof, wherein the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound is a compound selected from the group consisting of the following compounds ( 1)-(20):

[14] Соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина согласно любому из [10]-[13] или его соль, где другое противоопухолевое средство(а) является по меньшей мере одним средством, выбранным из группы, состоящей из антиметаболита, молекулярно-направленного лекарственного средства, лекарственного средства на основе платины и лекарственного средства на основе алкалоида.[14] A pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound according to any one of [10]-[13] or a salt thereof, wherein the other antitumor agent(s) is at least one agent selected from the group consisting of an antimetabolite, molecularly -targeted drug, platinum-based drug and alkaloid-based drug.

[15] Соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина согласно любому из [10]-[14] или его соль, где другое противоопухолевое средство(а) является по меньшей мере одним средством, выбранным из группы, состоящей из 5-фтороурацила (5-ФУ), 5-фтор-2'-дезоксиуридина (FdUrd), трифлуридина, гемцитабина, капецитабина, трастузумаба, трастузумаба эмтанзина, AZD8055, эверолимуса, дактолизиба, бупарлизиба, таселизиба, палбоциклиба, цисплатина и паклитаксела.[15] A pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound according to any one of [10]-[14] or a salt thereof, wherein the other antitumor agent(s) is at least one agent selected from the group consisting of 5-fluorouracil (5-FU), 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd), trifluridine, gemcitabine, capecitabine, trastuzumab, trastuzumab emtansine, AZD8055, everolimus, dactolizib, buparlizib, taselizib, palbociclib, cisplatin, and paclitaxel.

[16] Соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина следующей формулы (I) или его соль для применения в усилении противоопухолевого действия другого противоопухолевого средства (средств):[16] A pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of the following formula (I) or a salt thereof for use in enhancing the antitumor effect of other antitumor agent(s):

[0023][0023]

[0024][0024]

[17] Соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина следующей формулы (I) или его соль для применения при лечении опухоли у онкологического больного, которому вводят другое противоопухолевое средство(а):[17] A pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of the following formula (I), or a salt thereof, for use in treating a tumor in a cancer patient administered with another antitumor agent(s):

[0025][0025]

[0026][0026]

[18] Комбинация соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина следующей формулы (I) или его соли и другого противоопухолевого средства (средств) для применения при лечении опухоли[18] Combination of a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of the following formula (I) or a salt thereof and other antitumor agent(s) for use in the treatment of tumor

[0027][0027]

[0028][0028]

[19] Применение соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина следующей формулы (I) или его соли для получения противоопухолевого средства для комбинированного введения с другим противоопухолевым средством(ами):[19] Use of a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of the following formula (I) or a salt thereof for the preparation of an antitumor agent for combined administration with other antitumor agent(s):

[0029][0029]

[0030][0030]

[20] Применение согласно [19], где соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина является соединением формулы (I), где[20] Use according to [19], wherein the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound is a compound of formula (I), wherein

Y является -C(R₄)=C(R₅)(R₆);Y is -C(R ₄ )=C(R ₅ )(R ₆ );

n является 0;n is 0;

R₁ является аминогруппой;R ₁ is an amino group;

[21] Применение согласно [19] или [20], где соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина является соединением формулы (I), где[21] Use according to [19] or [20], wherein the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound is a compound of formula (I), wherein

Y являетсяY is

[0031][0031]

или

or

[0032][0032]

n является 0;n is 0;

R₁ является аминогруппой; иR ₁ is an amino group; And

[22] Применение согласно любому из [19]-[21], где соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина является соединением, выбранным из группы, состоящей из следующих соединений (1)-(20):[22] Use according to any one of [19]-[21], wherein the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound is a compound selected from the group consisting of the following compounds (1)-(20):

(19) (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид, и(19) (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(5-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-methylphenyl)-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide, and

[23] Применение согласно любому из [19]-[22], где другое противоопухолевое средство(а) является по меньшей мере одним средством, выбранным из группы, состоящей из антиметаболита, молекулярно-направленного лекарственного средства, лекарственного средства на основе платины и лекарственного средства на основе алкалоида.[23] Use according to any one of [19] to [22], wherein the other anticancer agent(s) is at least one selected from the group consisting of an antimetabolite, a molecularly targeted drug, a platinum-based drug, and a drug alkaloid-based products.

[24] Применение согласно любому из [19]-[23], где другое противоопухолевое средство(а) является по меньшей мере одним средством, выбранным из группы, состоящей из 5-фтороурацила (5-ФУ), 5-фтор-2'-дезоксиуридина (FdUrd), трифлуридина, гемцитабина, капецитабина, трастузумаба, трастузумаба эмтанзина, AZD8055, эверолимуса, дактолизиба, бупарлизиба, таселизиба, палбоциклиба, цисплатина и паклитаксела.[24] Use according to any of [19]-[23], wherein the other anticancer agent(s) is at least one selected from the group consisting of 5-fluorouracil (5-FU), 5-fluoro-2' -deoxyuridine (FdUrd), trifluridine, gemcitabine, capecitabine, trastuzumab, trastuzumab emtansine, AZD8055, everolimus, dactolizib, buparlizib, taselizib, palbociclib, cisplatin, and paclitaxel.

[25] Применение соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина следующей формулы (I) или его соли для получения средства, усиливающего противоопухолевое действие другого противоопухолевого средства (средств):[25] Use of a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of the following formula (I) or a salt thereof for preparing an antitumor enhancing agent of other antitumor agent(s):

[0033][0033]

[0034][0034]

[26] Применение соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина следующей формулы (I) или его соли для получения противоопухолевого средства для лечения онкологического больного, которому вводят другое противоопухолевое средство(а):[26] The use of a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of the following formula (I) or a salt thereof for the preparation of an antitumor agent for the treatment of a cancer patient to whom another antitumor agent(s) is administered:

[0035][0035]

[0036][0036]

[27] Применение соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина следующей формулы (I) или его соли для получения противоопухолевого средства, включающего другое противоопухолевое средство(а) в комбинации с ним:[27] The use of a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of the following formula (I) or a salt thereof for the preparation of an antitumor agent comprising another antitumor agent(s) in combination therewith:

[0037][0037]

[0038][0038]

[28] Способ лечения опухоли, включающий выполнение комбинированного введения соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина следующей формулы (I) или его соли и другого противоопухолевого средства (средств) нуждающемуся в этом субъекту:[28] A method for treating a tumor, comprising performing a combined administration of a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of the following formula (I) or a salt thereof and another antitumor agent(s) to a subject in need thereof:

[0039][0039]

[0040][0040]

[29] Способ лечения согласно [28], где соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина является соединением формулы (I), где[29] The method of treatment according to [28], wherein the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound is a compound of formula (I), wherein

Y является -C(R₄)=C(R₅)(R₆);Y is -C(R ₄ )=C(R ₅ )(R ₆ );

n является 0;n is 0;

R₁ является аминогруппой;R ₁ is an amino group;

[30] Способ лечения согласно [28] или [29], где соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина является соединением формулы (I), где[30] The method of treatment according to [28] or [29], wherein the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound is a compound of formula (I), wherein

Y являетсяY is

[0041][0041]

или

or

[0042][0042]

n является 0;n is 0;

R₁ является аминогруппой; иR ₁ is an amino group; And

[31] Способ лечения согласно любому из [28]-[30], где соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина является соединением, выбранным из группы, состоящей из следующих соединений (1)-(20):[31] The treatment method according to any one of [28]-[30], wherein the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound is a compound selected from the group consisting of the following compounds (1)-(20):

[32] Способ лечения согласно любому из [28]-[31], где другое противоопухолевое средство(а) является по меньшей мере одним средством, выбранным из группы, состоящей из антиметаболита, молекулярно-направленного лекарственного средства, лекарственного средства на основе платины и лекарственного средства на основе алкалоида.[32] The method of treatment according to any one of [28]-[31], wherein the other anticancer agent(s) is at least one selected from the group consisting of an antimetabolite, a molecularly targeted drug, a platinum-based drug, and alkaloid drug.

[33] Способ лечения согласно любому из [28]-[32], где другое противоопухолевое средство(а) является по меньшей мере одним средством, выбранным из группы, состоящей из 5-фтороурацила (5-ФУ), 5-фтор-2'-дезоксиуридина (FdUrd), трифлуридина, гемцитабина, капецитабина, трастузумаба, трастузумаба эмтанзина, AZD8055, эверолимуса, дактолизиба, бупарлизиба, таселизиба, палбоциклиба, цисплатина и паклитаксела.[33] The method of treatment according to any one of [28]-[32], wherein the other anticancer agent(s) is at least one selected from the group consisting of 5-fluorouracil (5-FU), 5-fluoro-2 '-deoxyuridine (FdUrd), trifluridine, gemcitabine, capecitabine, trastuzumab, trastuzumab emtansine, AZD8055, everolimus, dactolizib, buparlyzib, taselizib, palbociclib, cisplatin, and paclitaxel.

[34] Способ усиления противоопухолевого действия другого противоопухолевого средства (средств), включающий введение соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина следующей формулы (I) или его соли нуждающемуся в этом субъекту:[34] A method for enhancing the antitumor effect of another antitumor agent(s), comprising administering a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of the following formula (I) or a salt thereof to a subject in need thereof:

[0043][0043]

[0044][0044]

[35] Способ лечения опухоли у онкологического больного, которому вводят другое противоопухолевое средство(а), включающий введение соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина следующей формулы (I) или его соли нуждающемуся в этом субъекту:[35] A method for treating a tumor in a cancer patient who is administered another antitumor agent(s), comprising administering a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of the following formula (I) or a salt thereof to a subject in need thereof:

[0045][0045]

[0046][0046]

[36] Способ лечения опухоли, включающий введение комбинации соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина следующей формулы (I) или его соли и другого противоопухолевого средства (средств) нуждающемуся в этом субъекту:[36] A method for treating a tumor, comprising administering a combination of a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of the following formula (I) or a salt thereof and other anticancer agent(s) to a subject in need thereof:

[0047][0047]

[0048][0048]

Эффекты изобретенияInvention Effects

[0049][0049]

Настоящее изобретение обеспечивает возможность лечения рака, которое оказывает превосходное противоопухолевое действие, предотвращая нежелательные эффекты.The present invention enables a cancer treatment that has an excellent antitumor effect while preventing unwanted effects.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

[0050][0050]

[Фигура 1] Фигура 1 является диаграммой, на которой показан результат комбинированного применения трастузумаба и Соединения 1.[Figure 1] Figure 1 is a graph showing the result of combined use of trastuzumab and Compound 1.

[Фигура 2] Фигура 2 является диаграммой, на которой показан результат комбинированного применения трастузумаба эмтанзина и Соединения 1.[Figure 2] Figure 2 is a graph showing the result of the combined use of trastuzumab emtansine and Compound 1.

[Фигура 3] Фигура 3 является диаграммой, на которой показан результат комбинированного применения капецитабина (359 мг/кг/день) и Соединения 1.[Figure 3] Figure 3 is a graph showing the result of the combined use of capecitabine (359 mg/kg/day) and Compound 1.

[Фигура 4] Фигура 4 является диаграммой, на которой показан результат комбинированного применения капецитабина (809 мг/кг/день) и Соединения 1.[Figure 4] Figure 4 is a graph showing the result of the combined use of capecitabine (809 mg/kg/day) and Compound 1.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

[0051][0051]

В настоящем изобретении ингибитор HER2, который оказывает превосходное синергетическое действие с другим противоопухолевым средством(ами), является соединением пиразоло[3,4-d]пиримидина следующей формулы (I) или его солью:In the present invention, the HER2 inhibitor which has an excellent synergistic effect with other antitumor agent(s) is a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of the following formula (I) or a salt thereof:

[0052][0052]

[0053][0053]

где X, Y, Z₁ к Z₄, W, n и R₁-R₃ имеют определенное выше значение.where X, Y, Z ₁ to Z ₄ , W, n and R ₁ -R ₃ are as defined above.

[0054][0054]

В настоящем описании примеры "заместителя" включают атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, галогеналкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкил-алкильную группу, аралкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, циклоалкоксигруппу, циклоалкил-алкоксигруппу, аралкилоксигруппу, алкилтиогруппу, циклоалкил-алкилтиогруппу, аминогруппу, моно- или ди-алкиламиногруппу, циклоалкил-алкиламиногруппу, ацильную группу, ацилоксигруппу, оксогруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, ароматическую углеводородную группу и насыщенную гетероциклилоксигруппу. Если заместитель присутствует, его количество, как правило, составляет 1, 2 или 3.In the present specification, examples of a "substituent" include a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an aralkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, a cycloalkoxy group, a cycloalkylalkoxy group. , aralkyloxy group, alkylthio group, cycloalkyl-alkylthio group, amino group, mono- or di-alkylamino group, cycloalkyl-alkylamino group, acyl group, acyloxy group, oxo group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group, carbamoyl group, saturated or unsaturated heterocyclic group, aromatic hydrocarbon group and a saturated heterocyclyloxy group. If a substituent is present, the number is typically 1, 2, or 3.

[0055][0055]

В настоящем описании примеры "атома галогена" включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода.In the present specification, examples of "halogen atom" include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, and iodine atom.

[0056][0056]

В настоящем описании "алкильная группа" может быть линейной или разветвленной. Соответствующие примеры включают C1-C6 алкильные группы, такие как метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу и гексильную группу.As used herein, an "alkyl group" may be linear or branched. Suitable examples include C1-C6 alkyl groups such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group. and a hexyl group.

[0057][0057]

В настоящем описании "галогеналкил группа" представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода и содержащую 1-13 атомов галогена (галоген-C1-C6 алкильная группа). Соответствующие примеры включают галоген-C1-C6 алкильные группы, такие как фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, трихлорметильную группу, фторэтильную группу, 1,1,1-трифторэтильную группу, монофтор-н-пропильную группу, перфтор-н-пропильную группу и перфторизопропильную группу, и предпочтительно включают галоген-C1-C4 алкильные группы.As used herein, a "haloalkyl group" is a linear or branched alkyl group containing 1-6 carbon atoms and containing 1-13 halogen atoms (halo-C1-C6 alkyl group). Suitable examples include halo-C1-C6 alkyl groups such as fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, trichloromethyl group, fluoroethyl group, 1,1,1-trifluoroethyl group, monofluoro-n-propyl group, perfluoro-n-propyl group. and a perfluoroisopropyl group, and preferably include halo-C1-C4 alkyl groups.

[0058][0058]

В настоящем описании конкретные примеры "циклоалкильной группы" включают C3-C7 циклоалкильные группы, такие как циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и циклогептильную группу.In the present specification, specific examples of a "cycloalkyl group" include C3-C7 cycloalkyl groups such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.

[0059][0059]

В настоящем описании примеры "циклоалкил-алкильной группы" включают C3-C7 циклоалкил-замещенные C1-C4 алкильные группы, такие как циклопропилметильную группу, циклобутилметильную группу, циклопентилметильную группу, циклогексилметильную группу и циклогептилметильную группу.In the present specification, examples of a "cycloalkyl alkyl group" include C3-C7 cycloalkyl-substituted C1-C4 alkyl groups such as a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, and a cycloheptylmethyl group.

[0060][0060]

В настоящем описании примеры "аралкильной группы" включают C7-C13 аралкильные группы, такие как бензильную группу, фенэтильную группу, нафтилметильную группу и флуоренилметильную группу.In the present specification, examples of an "aralkyl group" include C7-C13 aralkyl groups such as a benzyl group, a phenethyl group, a naphthylmethyl group, and a fluorenylmethyl group.

[0061][0061]

В настоящем описании "алкенильная группа" может быть линейной, разветвленной или циклической и означает ненасыщенную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь. Соответствующие примеры включают C2-C6 алкенильные группы, такие как винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную группу, 2-метил-2-пропенильную группу, изопропенильную группу, 1-, 2- или 3-бутенильную группу, 2-, 3-, или 4-пентенильную группу, 2-метил-2-бутенильную группу, 3-метил-2-бутенильную группу, 5-гексенильную группу, 1-циклопентенильную группу, 1-циклогексенильную группу и 3-метил-3-бутенильную группу.As used herein, an "alkenyl group" may be linear, branched or cyclic, and means an unsaturated hydrocarbon group containing at least one double bond. Suitable examples include C2-C6 alkenyl groups such as vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, isopropenyl group, 1-, 2- or 3-butenyl group, 2-, 3- , or a 4-pentenyl group, a 2-methyl-2-butenyl group, a 3-methyl-2-butenyl group, a 5-hexenyl group, a 1-cyclopentenyl group, a 1-cyclohexenyl group, and a 3-methyl-3-butenyl group.

[0062][0062]

В настоящем описании "алкинильная группа" может быть линейной, разветвленной или циклической и означает ненасыщенную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну тройную связь. Соответствующие примеры включают C2-C6 алкинильные группы, такие как этинильную группу, 1- или 2-пропинильную группу, 1-, 2- или 3-бутинильную группу и 1-метил-2-пропинильную группу.As used herein, an "alkynyl group" may be linear, branched or cyclic, and means an unsaturated hydrocarbon group containing at least one triple bond. Suitable examples include C2-C6 alkynyl groups such as ethynyl group, 1- or 2-propynyl group, 1-, 2- or 3-butynyl group and 1-methyl-2-propynyl group.

[0063][0063]

В настоящем описании "алкоксигруппа" может быть линейной или разветвленной. Соответствующие примеры включают C1-C6 алкоксигруппы, такие как метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу и гексилоксигруппу.As used herein, an "alkoxy group" may be linear or branched. Suitable examples include C1-C6 alkoxy groups such as methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, t-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group and hexyloxy group.

[0064][0064]

В настоящем описании "галогеналкоксигруппа" представляет собой линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода и содержащую 1-13 атомов галогена (галоген-C1-C6 алкоксигруппа). Соответствующие примеры включают галоген-C1-C6 алкоксигруппы, такие как фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трихлорметоксигруппу, фторэтоксигруппу, 1,1,1-трифторэтоксигруппу, монофтор-н-пропоксигруппу, перфтор-н-пропоксигруппу и перфтор-изопропоксигруппу, и предпочтительно включают галоген-C1-C4 алкоксигруппы.As used herein, a "haloalkoxy group" is a linear or branched alkoxy group containing 1-6 carbon atoms and containing 1-13 halogen atoms (halo-C1-C6 alkoxy group). Suitable examples include halo-C1-C6 alkoxy groups such as fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, fluoroethoxy group, 1,1,1-trifluoroethoxy group, monofluoro-n-propoxy group, perfluoro-n-propoxy group and perfluoro-isopropoxy group, and preferably include halogen -C1-C4 alkoxy groups.

[0065][0065]

В настоящем описании примеры "циклоалкоксигруппы" включают C3-C7 циклоалкоксигруппы, такие как циклопропоксигруппу, циклобутоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и циклогептилоксигруппу.In the present description, examples of the "cycloalkoxy group" include C3-C7 cycloalkoxy groups such as cyclopropoxy group, cyclobutoxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group and cycloheptyloxy group.

[0066][0066]

В настоящем описании примеры "циклоалкил-алкоксигруппы" включают C3-C7 циклоалкил-замещенные C1-C4 алкоксигруппы, такие как циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу, циклопентилметоксигруппу, циклогексилметоксигруппу и циклогептилметоксигруппу.In the present specification, examples of "cycloalkyl alkoxy" include C3-C7 cycloalkyl-substituted C1-C4 alkoxy groups such as cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy and cycloheptylmethoxy.

[0067][0067]

В настоящем описании примеры "аралкилоксигруппа" включают C7-C13 аралкилоксигруппы, такие как бензилоксигруппу, фенэтилоксигруппу, нафтилметилоксигруппу и флуоренилметилоксигруппу.In the present specification, examples of "aralkyloxy" include C7-C13 aralkyloxy groups such as benzyloxy, phenethyloxy, naphthylmethyloxy, and fluorenylmethyloxy.

[0068][0068]

В настоящем описании, "алкилтиогруппа" может быть линейной или разветвленной. Соответствующие примеры включают C1-C6 алкилтиогруппы, такие как метилтио группу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу, изопентилтиогруппу и гексилтиогруппу.As used herein, an "alkylthio group" may be linear or branched. Suitable examples include C1-C6 alkylthio groups such as methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, isopropylthio group, n-butylthio group, isobutylthio group, t-butylthio group, n-pentylthio group, isopentylthio group and hexylthio group.

[0069][0069]

В настоящем описании примеры "циклоалкил-алкилтиогруппы" включают C3-C7 циклоалкил-замещенные C1-C4 алкилтиогруппы, такие как циклопропилметилтиогруппу, циклобутилметилтиогруппу, циклопентилметилтиогруппу, циклогексилметилтиогруппу и циклогептилметилтиогруппу.In the present specification, examples of "cycloalkyl alkylthio" include C3-C7 cycloalkyl-substituted C1-C4 alkylthio groups such as cyclopropylmethylthio, cyclobutylmethylthio, cyclopentylmethylthio, cyclohexylmethylthio, and cycloheptylmethylthio.

[0070][0070]

В настоящем описании примеры "моноалкиламиногруппа" включает линейные или разветвленные монозамещенные C1-C6 алкильной группой аминогруппы, такие как метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, н-бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, н-пентиламиногруппу, изопентиламиногруппу и гексиламиногруппу.In the present specification, examples of "monoalkylamino" include linear or branched C1-C6 alkyl monosubstituted amino groups such as methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, t-butylamino, n-pentylamino, isopentylamino, and hexylamino. y.

[0071][0071]

В настоящем описании примеры "диалкиламиногруппы" включают линейные или разветвленные дизамещенные C1-C6 алкильными группами аминогруппы, такие как диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, ди(н-пропил)аминогруппу, диизопропиламино-группу, ди(н-бутил)аминогруппу, диизобутиламиногруппу, ди(трет-бутил)аминогруппу, ди(н-пентил)аминогруппу, диизопентиламино-группу, дигексиламиногруппу, метилэтиламиногруппу и метилизопропиламиногруппу.In the present description, examples of the "dialkylamino group" include linear or branched amino groups disubstituted with C1-C6 alkyl groups, such as dimethylamino group, diethylamino group, di(n-propyl)amino group, diisopropylamino group, di(n-butyl)amino group, diisobutylamino group, di(tert -butyl)amino group, di(n-pentyl)amino group, diisopentylamino group, dihexylamino group, methylethylamino group and methylisopropylamino group.

[0072][0072]

В настоящем описании примеры "циклоалкил-алкиламиногруппы" включают C3-C7 циклоалкил-замещенные C1-C4 алкиламиногруппы, такие как циклопропилметиламиногруппу, циклобутилметиламино-группу, циклопентилметиламиногруппу, циклогексилметиламиногруппу и циклогептилметиламиногруппу.In the present specification, examples of the "cycloalkyl-alkylamino group" include C3-C7 cycloalkyl-substituted C1-C4 alkylamino groups such as cyclopropylmethylamino group, cyclobutylmethylamino group, cyclopentylmethylamino group, cyclohexylmethylamino group, and cycloheptylmethylamino group.

[0073][0073]

В настоящем описании "ацильная группа" означает алкилкарбонильную группу или арилкарбонильную группу.In the present description, "acyl group" means an alkylcarbonyl group or an arylcarbonyl group.

[0074][0074]

В настоящем описании примеры "алкилкарбонильной группы" включают линейные или разветвленные (C1-C6 алкил)карбонильные группы, такие как метилкарбонильную группу, этилкарбонильную группу, н-пропилкарбонильную группу, изопропилкарбонильную группу, н-бутилкарбонильную группу, изобутилкарбонильную группу, трет-бутилкарбонильную группу, н-пентилкарбонильную группу, изопентилкарбонильную группу и гексилкарбонильную группу.In the present specification, examples of the "alkylcarbonyl group" include linear or branched (C1-C6 alkyl)carbonyl groups such as methylcarbonyl group, ethylcarbonyl group, n-propylcarbonyl group, isopropylcarbonyl group, n-butylcarbonyl group, isobutylcarbonyl group, tert-butylcarbonyl group, an n-pentylcarbonyl group, an isopentylcarbonyl group and a hexylcarbonyl group.

[0075][0075]

В настоящем описании примеры "арилкарбонильная группа" включает (C6-C13 арил)карбонильные группы, такие как фенилкарбонильную группу, нафтилкарбонильную группу, флуоренилкарбонильную группу, антрилкарбонильную группу, бифенилилкарбонильную группу, тетрагидронафтилкарбонильную группу, хроманилкарбонильную группу, 2,3-дигидро-1,4-диоксанафталинилкарбонильную группу, инданилкарбонильную группу и фенантрилкарбонильную группу.In the present specification, examples of "arylcarbonyl group" include (C6-C13 aryl)carbonyl groups such as phenylcarbonyl group, naphthylcarbonyl group, fluorenylcarbonyl group, anthrylcarbonyl group, biphenylylcarbonyl group, tetrahydronaphthylcarbonyl group, chromanylcarbonyl group, 2,3-dihydro-1,4 -dioxanaphthalenylcarbonyl group, indanylcarbonyl group and phenantrylcarbonyl group.

[0076][0076]

В настоящем описании "ацилоксигруппа" означает алкилкарбонилоксигруппу или арилкарбонилоксигруппу.As used herein, "acyloxy" means an alkylcarbonyloxy group or an arylcarbonyloxy group.

[0077][0077]

В настоящем описании примеры "алкилкарбонилоксигруппы" включают линейные или разветвленные (C1-C6 алкил)карбонилоксигруппы, такие как метилкарбонилоксигруппу, этилкарбонилоксигруппу, н-пропилкарбонилоксигруппу, изопропилкарбонилоксигруппу, н-бутилкарбонилоксигруппу, изобутилкарбонилоксигруппу, трет-бутилкарбонилоксигруппу, н-пентилкарбонилоксигруппу, изопентилкарбонилоксигруппу и гексилкарбонилоксигруппу.In the present specification, examples of "alkylcarbonyloxy" include linear or branched (C1-C6 alkyl)carbonyloxy groups such as methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, n-butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, t-butylcarbonyloxy, n-pentylcarbonyloxy. , an isopentylcarbonyloxy group, and a hexylcarbonyloxy group.

[0078][0078]

В настоящем описании примеры "арилкарбонилоксигруппы" включают (C6-C13 арил)карбонилоксигруппы, такие как фенилкарбонилоксигруппу, нафтилкарбонилоксигруппу, флуоренилкарбонилоксигруппу, антрилкарбонилоксигруппу, бифенилилкарбонилоксигруппу, тетрагидронафтилкарбонилоксигруппу, хроманилкарбонилоксигруппу, 2,3-дигидро-1,4-диоксанафталинилкарбонилоксигруппу, инданилкарбонилоксигруппу и фенантрилкарбонилоксигруппу.In the present specification, examples of "arylcarbonyloxy" include (C6-C13 aryl)carbonyloxy groups such as phenylcarbonyloxy, naphthylcarbonyloxy, fluorenylcarbonyloxy, anthrylcarbonyloxy, biphenylylcarbonyloxy, tetrahydronaphthylcarbonyloxy, chromanylcarbonyloxy, 2,3-dihydro-1,4-di an oxanaphthalenylcarbonyloxy group, an indanylcarbonyloxy group, and a phenantrylcarbonyloxy group.

[0079][0079]

В настоящем описании "алкоксикарбонильная группа" может быть линейной или разветвленной. Соответствующие примеры включают (C1-C6 алкокси)карбонильные группы, такие как метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, пентилоксикарбонильную группу, изопентилоксикарбонильную группу и гексилоксикарбонильную группу.As used herein, an "alkoxycarbonyl group" may be linear or branched. Suitable examples include (C1-C6 alkoxy)carbonyl groups such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group and hexyloxycarbonyl group.

[0080][0080]

В настоящем описании примеры "аралкилоксикарбонильной группы" включают (C7-C13 аралкил)оксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильную группу, фенэтилоксикарбонильную группу, нафтилметилоксикарбонильную группу и флуоренилметилоксикарбонильную группу.In the present specification, examples of the "aralkyloxycarbonyl group" include (C7-C13 aralkyl)oxycarbonyl groups such as a benzyloxycarbonyl group, a phenethyloxycarbonyl group, a naphthylmethyloxycarbonyl group, and a fluorenylmethyloxycarbonyl group.

[0081][0081]

В настоящем описании "насыщенная гетероциклическая группа" является насыщенной гетероциклической группой, содержащей гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Конкретные соответствующие примеры включают морфилоногруппу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, 4-метил-1-пиперазинильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиофенильную группу, тиазолидинильную группу и оксазолидинильную группу.As used herein, a "saturated heterocyclic group" is a saturated heterocyclic group containing a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Specific suitable examples include a morphylono group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a 4-methyl-1-piperazinyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, a tetrahydrothiophenyl group, a thiazolidinyl group, and an oxazolidinyl group.

[0082][0082]

В настоящем описании "ненасыщенная гетероциклическая группа" является моноциклической или полициклической полностью ненасыщенной или частично ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Конкретные соответствующие примеры включают имидазолильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пирролильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиразильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу, триазолопиридильную группу, бензимидазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензотиенильную группу, бензофуранильную группу, пуринильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалинильную группу, метилендиоксифенильную группу, этилендиоксифенильную группу и дигидробензофуранильную группу.As used herein, an "unsaturated heterocyclic group" is a monocyclic or polycyclic fully unsaturated or partially unsaturated heterocyclic group containing a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Specific suitable examples include imidazolyl group, thienyl group, furyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group. group, indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, triazolopyridyl group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzothienyl group, benzofuranyl group, purinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, methylenedioxyphenyl group , an ethylenedioxyphenyl group and dihydrobenzofuranyl group.

[0083][0083]

В настоящем описании примеры "ароматической углеводородной группы" включают C6-C14 ароматические углеводородные группы, такие как фенильную группу, толуильую группу, ксилильную группу, нафтильную группу, антраценильную группу, фенантрильную группу, флуоренильную группу и тетрагидронафтильную группу.In the present specification, examples of the "aromatic hydrocarbon group" include C6-C14 aromatic hydrocarbon groups such as a phenyl group, a toluyl group, a xylyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group, a phenanthryl group, a fluorenyl group, and a tetrahydronaphthyl group.

[0084][0084]

В настоящем описании "насыщенная гетероциклилоксигруппа" является насыщенной гетероциклилоксигруппой, содержащей гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Конкретные соответствующие примеры включают морфолинилоксигруппу, 1-пирролидинилоксигруппу, пиперидиноксигруппу, пиперазинилоксигруппу, 4-метил-1-пиперазинилоксигруппу, тетрагидрофуранилоксигруппу, тетрагидропиранилоксигруппу, тетрагидротиофенилоксигруппу, тиазолидинилоксигруппу и оксазолидинилоксигруппу.As used herein, a "saturated heterocyclyloxy group" is a saturated heterocyclyloxy group containing a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Specific suitable examples include a morpholinyloxy group, a 1-pyrrolidinyloxy group, a piperidineoxy group, a piperazinyloxy group, a 4-methyl-1-piperazinyloxy group, a tetrahydrofuranyloxy group, a tetrahydropyranyloxy group, a tetrahydrothiophenyloxy group, a thiazolidinyloxy group, and an oxazolidinyloxy group.

[0085][0085]

Термин "CA-CB" при описании группы в настоящем документе относится к группе, содержащей A-B атомов углерода. Например, "C1-C6 алкильная группа" относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, а "C6-C14 ароматическая углеводородная оксигруппа" относится к оксигруппе, связанной с ароматической углеводородной группе, содержащей 6-14 атомов углерода. Термин "A-B-членный" означает, что количество атомов, составляющих кольцо (количество членов кольца), составляет A-B. Например, "4-10-членная насыщенная гетероциклическая группа" означают насыщенную гетероциклическую группу, в которой количество членов кольца составляет 4-10.The term "CA-CB" when describing a group herein refers to a group containing A-B carbon atoms. For example, "C1-C6 alkyl group" refers to an alkyl group containing 1-6 carbon atoms, and "C6-C14 aromatic hydrocarbon hydroxy group" refers to an oxy group associated with an aromatic hydrocarbon group containing 6-14 carbon atoms. The term "A-B-membered" means that the number of atoms constituting the ring (number of ring members) is A-B. For example, "4-10 membered saturated heterocyclic group" means a saturated heterocyclic group in which the number of ring members is 4-10.

[0086][0086]

В соединении пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) настоящего изобретения, X представляет собой необязательно замещенную 4-10-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу. В этом отношении "4-10-членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа" представляет собой 4-10-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в кольце, и дополнительно содержащую от 0 до 2 идентичных или разных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома серы, в кольце. Соответствующие примеры включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, октагидрохинолиниленовую группу и октагидроиндолиленовую группу.In the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) of the present invention, X is an optionally substituted 4-10 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group. In this regard, a "4-10 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group" is a 4-10 membered saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom in the ring, and further containing 0 to 2 identical or different heteroatoms selected from the group , consisting of an oxygen atom and a sulfur atom, in a ring. Suitable examples include an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, an octahydroquinolinylene group, and an octahydroindolylene group.

Предпочтительно 4-10-членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа является 4-8-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один атом азота в кольце, более предпочтительно пирролидинильной группой или пиперидинильной группой, еще более предпочтительно 1,3-пирролидинильной группой или 1,3-пиперидинильной группой, наиболее предпочтительно 1,3-пиперидинильной группой.Preferably the 4-10 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group is a 4-8 membered saturated heterocyclic group containing one nitrogen atom in the ring, more preferably a pyrrolidinyl group or a piperidinyl group, even more preferably a 1,3-pyrrolidinyl group or a 1,3-piperidinyl group. a group, most preferably a 1,3-piperidinyl group.

Примеры "заместителя", который может быть присоединен к 4-10-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группе, включают заместитель, как описано выше. Заместителем предпочтительно является атом галогена, гидроксильная группа, цианогруппа, C1-C6 алкильная группа или аминогруппа, более предпочтительно атом галогена или C1-C6 алкильная группа, еще более предпочтительно атом фтора или метильная группа, наиболее предпочтительно атом фтора.Examples of a "substituent" that can be attached to a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group include a substituent as described above. The substituent is preferably a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C1-C6 alkyl group or an amino group, more preferably a halogen atom or a C1-C6 alkyl group, even more preferably a fluorine atom or a methyl group, most preferably a fluorine atom.

Необязательно замещенная атомом галогена или C1-C6 алкильной группой 4-10-членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой необязательно замещенную атомом галогена или C1-C6 алкильной группой пирролидинильную группу, или необязательно замещенную атомом галогена или C1-C6 алкильной группой пиперидинильную группу, более предпочтительно необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой пирролидинильную группу, или необязательно замещенную атомом фтора пиперидинильную группу, еще более предпочтительно пирролидинильную группу, метилпирролидинильную группу, пиперидинильную группу или фторпиперидинильную группу, наиболее предпочтительно пиперидинильную группу или фторпиперидинильную группу.A 4-10 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group optionally substituted with a halogen atom or a C1-C6 alkyl group is preferably a pyrrolidinyl group optionally substituted with a halogen atom or a C1-C6 alkyl group, or a piperidinyl group optionally substituted with a halogen atom or a C1-C6 alkyl group, more preferably a pyrrolidinyl group optionally substituted with a C1-C6 alkyl group, or a piperidinyl group optionally substituted with a fluorine atom, even more preferably a pyrrolidinyl group, a methylpyrrolidinyl group, a piperidinyl group or a fluoropiperidinyl group, most preferably a piperidinyl group or a fluoropiperidinyl group.

[0087][0087]

В соединении пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I), X предпочтительно является необязательно замещенной 4-10-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, более предпочтительно 4-10-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, необязательно содержащей атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, C1-C6 алкильную группу или аминогруппу в качестве заместителя, еще более предпочтительно 4-8-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, необязательно содержащей атом галогена или C1-C6 алкильную группу в качестве заместителя, более предпочтительно пирролидинильной группой, необязательно содержащей атом галогена или C1-C6 алкильную группу в качестве заместителя, или пиперидинильной группой, необязательно содержащей атом галогена или C1-C6 алкильную группу в качестве заместителя, еще более предпочтительно пирролидинильной группой, необязательно содержащей C1-C6 алкильную группу в качестве заместителя, или пиперидинильной группой, необязательно содержащей атом галогена в качестве заместителя, еще более предпочтительно пирролидинильной группой, необязательно содержащей метильную группу в качестве заместителя, или пиперидинильной группой, необязательно содержащей атом фтора в качестве заместителя, еще более предпочтительно пиперидинильной группой, необязательно содержащей атом фтора в качестве заместителя, еще более предпочтительно пиперидинильной группой.In the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I), X is preferably an optionally substituted 4-10 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group, more preferably a 4-10 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group, optionally containing a halogen atom, a hydroxyl group , a cyano group, a C1-C6 alkyl group or an amino group as a substituent, even more preferably a 4-8 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group optionally containing a halogen atom or a C1-C6 alkyl group as a substituent, more preferably a pyrrolidinyl group optionally containing a halogen atom or a C1-C6 alkyl group as a substituent, or a piperidinyl group optionally having a halogen atom or a C1-C6 alkyl group as a substituent, even more preferably a pyrrolidinyl group optionally having a C1-C6 alkyl group as a substituent, or a piperidinyl group optionally containing a halogen atom as a substituent, even more preferably a pyrrolidinyl group optionally containing a methyl group as a substituent, or a piperidinyl group optionally containing a fluorine atom as a substituent, even more preferably a piperidinyl group optionally containing a fluorine atom as a substituent, even more preferably piperidinyl group.

[0088][0088]

Атом азота в 4-10-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группе, представленной X, предпочтительно связан с карбонильной группой в -COY в формуле (I).The nitrogen atom in the 4-10 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group represented by X is preferably bonded to the carbonyl group in -COY in formula (I).

[0089][0089]

В соединении пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) настоящего изобретения, Y представляет собой -C(R₄)=C(R₅)(R₆). R₄, R₅ и R₆ будут указаны далее.In the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) of the present invention, Y is -C(R ₄ )=C(R ₅ )(R ₆ ). R ₄ , R ₅ and R ₆ will be listed below.

[0090][0090]

В соединении пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) настоящего изобретения, Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу или 4-14-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, или Z₁ и Z₂, или Z₃ и Z₄ необязательно образуют, вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо.In the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) of the present invention, Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z ₄ are the same or different from each other, each representing a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C2-C6 alkenyl group, an optionally substituted C1-C6 alkoxy group, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or a 4-14 membered unsaturated heterocyclic group, or Z ₁ and Z ₂ or Z ₃ and Z ₄ optionally form, together with the corresponding carbon atoms associated with them, a benzene ring or a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring.

[0091][0091]

"C2-C6 алкенильная группа", представленная Z₁, Z₂, Z₃ или Z₄, предпочтительно является винильной группой, пропенильной группой, бутенильной группой, пентенильной группой, гексенильной группой, циклопропенильной группой, циклобутенильной группой, циклопентенильной группой или циклогексенильной группой, более предпочтительно винильной группой, пропенильной группой, бутенильной группой, циклопропенильной группой или циклобутенильной группой, еще более предпочтительно винильной группой, 1-пропенильной группой, 2-пропенильной группой или изопропенильной группой, наиболее предпочтительно винильной группой.The "C2-C6 alkenyl group" represented by Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ or Z ₄ is preferably a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group or a cyclohexenyl group, more preferably a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a cyclopropenyl group or a cyclobutenyl group, even more preferably a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group or an isopropenyl group, most preferably a vinyl group.

[0092][0092]

"C1-C6 алкоксигруппа" в "необязательно замещенной C1-C6 алкокси группе", представленной Z₁, Z₂, Z₃ или Z₄, предпочтительно является метоксигруппой, этоксигруппой, пропоксигруппой, бутоксигруппой, пентилоксигруппой или гексилоксигруппой, более предпочтительно метоксигруппой, этоксигруппой, пропоксигруппой или бутоксигруппой, еще более предпочтительно метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, втор-бутоксигруппой или трет-бутоксигруппой, наиболее предпочтительно метоксигруппой."C1-C6 alkoxy" in "optionally substituted C1-C6 alkoxy" represented by Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ or Z ₄ is preferably methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy or hexyloxy, more preferably methoxy, ethoxy, a propoxy group or a butoxy group, even more preferably a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, a sec-butoxy group or a tert-butoxy group, most preferably a methoxy group.

Примеры "заместителя" для "необязательно замещенной C1-C6 алкоксигруппы", представленной Z₁, Z₂, Z₃ или Z₄, включают заместитель, как описано выше. Заместителем предпочтительно является атом галогена, более предпочтительно атом фтора.Examples of a "substituent" for an "optionally substituted C1-C6 alkoxy group" represented by Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ or Z ₄ include a substituent as described above. The substituent is preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom.

"Необязательно замещенная C1-C6 алкоксигруппа", представленная Z₁, Z₂, Z₃ или Z₄, предпочтительно является необязательно замещенной атомом галогена C1-C6 алкоксигруппой, более предпочтительно необязательно замещенной атомом фтора C1-C6 алкоксигруппой, еще более предпочтительно необязательно замещенной атомом фтора метоксигруппой, необязательно замещенной атомом фтора этокси группой, необязательно замещенной атомом фтора пропоксигруппой, необязательно замещенной атомом фтора бутоксигруппой, необязательно замещенной атомом фтора пентилоксигруппой или необязательно замещенной атомом фтора гексилоксигруппой, более предпочтительно необязательно замещенной атомом фтора метоксигруппой, необязательно замещенной атомом фтора этоксигруппой, необязательно замещенной атомом фтора пропоксигруппой или необязательно замещенной атомом фтора бутоксигруппой, еще более предпочтительно необязательно замещенной атомом фтора метоксигруппой, необязательно замещенной атомом фтора этоксигруппой, необязательно замещенной атомом фтора н-пропоксигруппой, необязательно замещенной атомом фтора изопропоксигруппой, необязательно замещенной атомом фтора н-бутоксигруппой, необязательно замещенной атомом фтора втор-бутоксигруппой или необязательно замещенной атомом фтора трет-бутоксигруппой, еще более предпочтительно метоксигруппой, которая необязательно замещена 1 или 2 атомами фтора, этоксигруппой, которая необязательно замещена 1 или 2 атомами фтора, н-пропоксигруппой, которая необязательно замещена 1 или 2 атомами фтора, изопропоксигруппой, которая необязательно замещена 1 или 2 атомами фтора, н-бутоксигруппой, необязательно которая необязательно замещена 1 или 2 атомами фтора, втор-бутоксигруппой, которая необязательно замещена 1 или 2 атомами фтора, или трет-бутоксигруппой, которая необязательно замещена 1 или 2 атомами фтора, наиболее предпочтительно метоксигруппой, фторметоксигруппой или дифторметоксигруппой.The “optionally substituted C1-C6 alkoxy group” represented by Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ or Z ₄ is preferably a C1-C6 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, more preferably a C1-C6 alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom, even more preferably an optionally substituted atom fluorine methoxy group optionally fluorine substituted ethoxy group, optionally fluorine substituted propoxy group, optionally fluorine substituted butoxy group, optionally fluorine substituted pentyloxy group, or optionally fluorine substituted hexyloxy group, more preferably optionally fluorine substituted methoxy group, optionally fluorine substituted ethoxy group, optionally substituted a fluorine atom, a propoxy group, or an optionally fluorine-substituted butoxy group, even more preferably an optionally fluorine-substituted methoxy group, an optionally fluorine-substituted ethoxy group, an optionally fluorine-substituted n-propoxy group, an optionally fluorine-substituted isopropoxy group, an optionally fluorine-substituted n-butoxy group, optionally substituted atom a sec-butoxy group or an optionally fluorine-substituted tert-butoxy group, even more preferably a methoxy group which is optionally substituted by 1 or 2 fluorine atoms, an ethoxy group which is optionally substituted by 1 or 2 fluorine atoms, an n-propoxy group which is optionally substituted by 1 or 2 fluorine atoms , an isopropoxy group which is optionally substituted with 1 or 2 fluorine atoms, an n-butoxy group which is optionally substituted with 1 or 2 fluorine atoms, a sec-butoxy group which is optionally substituted with 1 or 2 fluorine atoms, or a tert-butoxy group which is optionally substituted with 1 or 2 fluorine atoms, most preferably a methoxy group, a fluoromethoxy group or a difluoromethoxy group.

[0093][0093]

"C1-C6 алкильная группа" в "необязательно замещенной алкильной группе C1-C6", представленной Z₁, Z₂, Z₃ или Z₄, предпочтительно является метильной группой, этильной группой, пропильной группой, бутильной группой, пентильной группой или гексильной группой, более предпочтительно метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, втор-бутильной группой или трет-бутильной группой, наиболее предпочтительно метильной группой или этильной группой.The "C1-C6 alkyl group" in the "optionally substituted C1-C6 alkyl group" represented by Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ or Z ₄ is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, or a hexyl group , more preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group or a tert-butyl group, most preferably a methyl group or an ethyl group.

Примеры "заместителя" для " необязательно замещенной C1-C6 алкильной группы", представленной Z₁, Z₂, Z₃ или Z₄, включают заместитель, как описано выше.Examples of a "substituent" for an "optionally substituted C1-C6 alkyl group" represented by Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ or Z ₄ include a substituent as described above.

"Необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа", представленная Z₁, Z₂, Z₃ или Z₄, предпочтительно является незамещенной C1-C6 алкильной группой, более предпочтительно метильной группой, этильной группой, пропильной группой, бутильной группой, пентильной группой или гексильной группой, более предпочтительно метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, втор-бутильной группой или трет-бутильной группой, наиболее предпочтительно метильной группой или этильной группой.The "optionally substituted C1-C6 alkyl group" represented by Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ or Z ₄ is preferably an unsubstituted C1-C6 alkyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, or a hexyl group. a group, more preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group or a t-butyl group, most preferably a methyl group or an ethyl group.

[0094][0094]

Примеры "заместителя" для "необязательно замещенной аминогруппы", представленной Z₁, Z₂, Z₃ или Z₄, включают заместитель, как описано выше. Заместителем предпочтительно является алкильная группа, более предпочтительно C1-C6 алкильная группа, еще более предпочтительно метильная группа, этильная группа, пропильная группа, бутильная группа, пентильная группа или гексильная группа, более предпочтительно метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа или трет-бутильная группа, наиболее предпочтительно метильная группа.Examples of a "substituent" for an "optionally substituted amino group" represented by Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ or Z ₄ include a substituent as described above. The substituent is preferably an alkyl group, more preferably a C1-C6 alkyl group, even more preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group or a hexyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group , n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group or tert-butyl group, most preferably methyl group.

Необязательно замещенная аминогруппа, представленная Z₁, Z₂, Z₃ или Z₄, предпочтительно является моно- или ди-алкиламиногруппой, более предпочтительно моно- или ди(C1-C6 алкил)аминогруппой, еще более предпочтительно ди(C1-C6 алкил)аминогруппой, более предпочтительно ди(C1-C4 алкил)аминогруппой, еще более предпочтительно диметиламиногруппой.The optionally substituted amino group represented by Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ or Z ₄ is preferably mono- or di-alkylamino, more preferably mono- or di(C1-C6 alkyl)amino, even more preferably di(C1-C6 alkyl) an amino group, more preferably a di(C1-C4 alkyl)amino group, even more preferably a dimethylamino group.

[0095][0095]

"C3-C7 циклоалкильная группа" в "необязательно замещенной C3-C7 циклоалкильной группе", представленной Z₁, Z₂, Z₃ или Z₄, предпочтительно является циклопропильной группой, циклобутильной группой, циклопентильной группой, циклогексильной группой или циклогептильной группой, более предпочтительно циклопропильной группой, циклобутильной группой, циклопентильной группой или циклогексильной группой, наиболее предпочтительно циклопропильной группой.The "C3-C7 cycloalkyl group" in the "optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group" represented by Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ or Z ₄ is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group, more preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, most preferably a cyclopropyl group.

Примеры "заместителя" для "необязательно замещенной C3-C7 циклоалкильной группы", представленной Z₁, Z₂, Z₃ или Z₄, включают заместитель, как описано выше.Examples of a "substituent" for an "optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group" represented by Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ or Z ₄ include a substituent as described above.

"Необязательно замещенная C3-C7 циклоалкильная группа", представленная Z₁, Z₂, Z₃ или Z₄, предпочтительно является незамещенной C3-C7 циклоалкильной группой, более предпочтительно циклопропильной группой, циклобутильной группой, циклопентильной группой, циклогексильной группой или циклогептильной группой, более предпочтительно циклопропильной группой, циклобутильной группой, циклопентильной группой или циклогексильной группой, наиболее предпочтительно циклопропильной группой.The "optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group" represented by Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ or Z ₄ is preferably an unsubstituted C3-C7 cycloalkyl group, more preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group, more preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, most preferably a cyclopropyl group.

[0096][0096]

"C6-C14 ароматическая углеводородная группа", представленная Z₁, Z₂, Z₃ или Z₄, предпочтительно является фенильной группой или нафтильной группой, более предпочтительно фенильной группой.The "C6-C14 aromatic hydrocarbon group" represented by Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ or Z ₄ is preferably a phenyl group or a naphthyl group, more preferably a phenyl group.

[0097][0097]

"Ненасыщенная гетероциклическая группа", представленная Z₁, Z₂, Z₃ или Z₄, является моноциклической или полициклической полностью ненасыщенной или частично ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Соответствующие примеры включают имидазолильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пирролильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиразильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу, триазолопиридильную группу, бензимидазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензотиенильную группу, бензофуранильную группу, пуринильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалинильную группу, метилендиоксифенильную группу, этилендиоксифенильную группу и дигидробензофуранильную группу. Ненасыщенная гетероциклическая группа предпочтительно является моноциклической или бициклической 4-14-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, более предпочтительно моноциклической 4-6-членной полностью ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, еще более предпочтительно моноциклической 4-6-членной полностью ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей один атом кислорода, наболее предпочтительно фурильной группой.An "unsaturated heterocyclic group" represented by Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ or Z ₄ is a monocyclic or polycyclic fully unsaturated or partially unsaturated heterocyclic group containing a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Suitable examples include imidazolyl group, thienyl group, furyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group , indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, triazolopyridyl group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzothienyl group, benzofuranyl group, purinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, methylenedioxyphenyl group , an ethylenedioxyphenyl group and a dihydrobenzofuranyl group. The unsaturated heterocyclic group is preferably a monocyclic or bicyclic 4 to 14 membered unsaturated heterocyclic group containing one heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, more preferably a monocyclic 4 to 6 membered fully unsaturated heterocyclic group containing one heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, even more preferably a monocyclic 4-6 membered fully unsaturated heterocyclic group containing one oxygen atom, most preferably a furyl group.

[0098][0098]

"5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо", образованное Z₁ и Z₂, или Z₃ и Z₄, вместе с атомами углерода, связанными с ними, является 5-7-членным насыщенным, полностью ненасыщенным или частично ненасыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы.A "5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring" formed by Z ₁ and Z ₂ , or Z ₃ and Z ₄ , together with the carbon atoms associated therewith, is a 5-7 membered saturated, fully unsaturated or partially unsaturated heterocyclic a ring containing a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.

Количество гетероатомов в кольце предпочтительно составляет от 0 до 2, более предпочтительно от 1 или 2. Гетероатом предпочтительно является атомом азота и/или атомом кислорода.The number of heteroatoms in the ring is preferably 0 to 2, more preferably 1 or 2. The heteroatom is preferably a nitrogen atom and/or an oxygen atom.

5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо или ненасыщенное гетероциклическое кольцо предпочтительно является пиррольным кольцом, пиразольным кольцом, имидазольным кольцом, пиридиновым кольцом, пиразиновым кольцом, пиримидиновым кольцом или диоксолановым кольцом, более предпочтительно пиридиновым кольцом или диоксолановым кольцом.The 5-7 membered saturated heterocyclic ring or unsaturated heterocyclic ring is preferably a pyrrole ring, a pyrazole ring, an imidazole ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring or a dioxolane ring, more preferably a pyridine ring or a dioxolane ring.

Кольцо, образованное Z₁ и Z₂, или Z₃ и Z₄, вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, также предпочтительно является бензольным кольцом.The ring formed by Z ₁ and Z ₂ or Z ₃ and Z ₄ , together with the corresponding carbon atoms associated with them, is also preferably a benzene ring.

[0099][0099]

В соединении пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I), Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ предпочтительно являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, C6-C14 ароматическую углеводородную группу или моноциклическую или бициклическую 4-14-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, или Z₁ и Z₂, или Z₃ и Z₄ необязательно образуют, вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, более предпочтительно они являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу или моноциклическую или бициклическую 4-14-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, или Z₁ и Z₂, или Z₃ и Z₄ необязательно образуют, вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, еще более предпочтительно они являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, C3-C7 циклоалкильную группу или моноциклическую 4-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, или Z₁ и Z₂, или Z₃ и Z₄ необязательно образуют, вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, более предпочтительно они являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой аминогруппу, C3-C7 циклоалкильную группу или моноциклическую 4-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, или Z₁ и Z₂, или Z₃ и Z₄ необязательно образуют, вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, еще более предпочтительно они являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную атомом фтора C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу, моно- или ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, C3-C7 циклоалкильную группу или моноциклическую 4-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода, или Z₁ и Z₂, или Z₃ и Z₄ необязательно, образуют, вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, еще более предпочтительно они являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 атомами фтора C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, C3-C7 циклоалкильную группу или моноциклическую 4-6-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода, или Z₁ и Z₂, или Z₃ и Z₄ необязательно образуют, вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, еще более предпочтительно они являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, винильную группу, метоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, метильную группу, этильную группу, диметиламиногруппу, циклопропильную группу или фурильную группу, или Z₁ и Z₂, или Z₃ и Z₄ необязательно образуют, вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или диоксолановое кольцо, еще более предпочтительно они являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, метоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу или метильную группу, или Z₁ и Z₂, или Z₃ и Z₄ необязательно образуют, вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо.In the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I), Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z ₄ are preferably the same or different from each other, each representing a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, C2 -C6 alkenyl group, optionally substituted C1-C6 alkoxy group, optionally substituted C1-C6 alkyl group, optionally substituted amino group, optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or monocyclic or bicyclic 4-14 membered unsaturated heterocyclic group , or Z ₁ and Z ₂ , or Z ₃ and Z ₄ optionally form, together with the corresponding carbon atoms associated with them, a benzene ring or a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring, more preferably they are the same or different from each other each other, wherein each is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C2-C6 alkenyl group, an optionally substituted C1-C6 alkoxy group, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, or a monocyclic or a bicyclic 4-14 membered unsaturated heterocyclic group, or Z ₁ and Z ₂ or Z ₃ and Z ₄ optionally form, together with the corresponding carbon atoms associated with them, a benzene ring or a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring, even more preferably they are the same or different, each being a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C2-C6 alkenyl group, an optionally substituted C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 alkyl group, an optionally substituted amino group, a C3- a C7 cycloalkyl group or a monocyclic 4-6 membered unsaturated heterocyclic group containing one heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or Z ₁ and Z ₂ , or Z ₃ and Z ₄ optionally form, together with the corresponding carbon atoms attached to them, a benzene ring or a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring, more preferably they are the same or different from each other, each representing a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, C2-C6 an alkenyl group, a C1-C6 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, an amino group optionally substituted with a C1-C6 alkyl group, a C3-C7 cycloalkyl group, or a monocyclic 4-6 membered unsaturated heterocyclic group containing one heteroatom selected from the group , consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or Z ₁ and Z ₂ or Z ₃ and Z ₄ optionally form, together with the corresponding carbon atoms associated with them, a benzene ring or a 5-7-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring, even more preferably they are the same or different from each other, each representing a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a C2-C6 alkenyl group, an optionally fluorine-substituted C1-C6 alkoxy group, a C1- a C6 alkyl group, a mono- or di(C1-C6 alkyl)amino group, a C3-C7 cycloalkyl group, or a monocyclic 4-6 membered unsaturated heterocyclic group containing one oxygen atom, or Z ₁ and Z ₂ , or Z ₃ and Z ₄ optionally, form, together with the corresponding carbon atoms attached to them, a benzene ring or a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring, even more preferably they are the same or different from each other, each representing a hydrogen atom, a fluorine atom , a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a C2-C6 alkenyl group, a C1-C6 alkoxy group optionally substituted with 1 or 2 fluorine atoms, a C1-C6 alkyl group, a di(C1-C6 alkyl)amino group, a C3-C7 cycloalkyl group, or a monocyclic 4 A -6-membered unsaturated heterocyclic group containing one oxygen atom, or Z ₁ and Z ₂ or Z ₃ and Z ₄ optionally form, together with the corresponding carbon atoms associated with them, a benzene ring or a 5-7-membered saturated or unsaturated a heterocyclic ring, even more preferably they are the same or different from each other, each representing a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a vinyl group, a methoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a methyl group, an ethyl group, a dimethylamino group , a cyclopropyl group or a furyl group, or Z ₁ and Z ₂ or Z ₃ and Z ₄ optionally form, together with the corresponding carbon atoms associated with them, a benzene ring, a pyridine ring or a dioxolane ring, even more preferably they are the same or different from each other, each representing a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, or a methyl group, or Z ₁ and Z ₂ , or Z ₃ and Z ₄ optionally form, together with the corresponding atoms carbon attached to them, a benzene ring.

[0100][0100]

В соединении пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) настоящего изобретения, W представляет собой -CH₂-, атом кислорода или -NH-. W предпочтительно является -CH₂- или атомом кислорода, более предпочтительно -CH₂-.In the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) of the present invention, W is -CH ₂ -, an oxygen atom, or -NH-. W is preferably -CH ₂ - or an oxygen atom, more preferably -CH ₂ -.

[0101][0101]

В соединении пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) настоящего изобретения, n представляет собой целое число от 0 до 2. n предпочтительно является 0 или 1, более предпочтительно 0.In the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) of the present invention, n is an integer from 0 to 2. n is preferably 0 or 1, more preferably 0.

[0102][0102]

В соединении пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) настоящего изобретения R₁ представляет собой необязательно замещенную аминогруппу. В этом отношении примеры "заместителя", который может быть присоединен к аминогруппе, включают заместитель, как описано выше.In the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) of the present invention, R ₁ is an optionally substituted amino group. In this regard, examples of a "substituent" that may be attached to an amino group include a substituent as described above.

Необязательно замещенная аминогруппа, представленная R₁, предпочтительно является незамещенной аминогруппой.The optionally substituted amino group represented by R ₁ is preferably an unsubstituted amino group.

[0103][0103]

В соединении пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) настоящего изобретения, R₂ и R₃ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу или необязательно замещенную C6-C14 ароматическую углеводородную группу, или R₂ и R₃ необязательно образуют, вместе с атомом азота, связанным с ними, необязательно замещенную 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу.In the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) of the present invention, R ₂ and R ₃ are the same or different from each other, each representing a hydrogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkoxy group, an optionally substituted C1- a C6 alkyl group or an optionally substituted C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or R ₂ and R ₃ optionally form, together with the nitrogen atom attached thereto, an optionally substituted 4-8 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group.

[0104][0104]

"C1-C6 алкоксигруппа" в "необязательно замещенной C1-C6 алкоксигруппе", представленной R₂ или R₃, является предпочтительно метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, изобутоксигруппой, втор-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой, пентилоксигруппой или гексилоксигруппой, более предпочтительно метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, изобутоксигруппой, втор-бутоксигруппой или трет-бутоксигруппой, наиболее предпочтительно метоксигруппой.The "C1-C6 alkoxy" in the "optionally substituted C1-C6 alkoxy" represented by R ₂ or R ₃ is preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, pentyloxy or a hexyloxy group, more preferably a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group or a tert-butoxy group, most preferably a methoxy group.

Примеры "заместителя" для необязательно замещенной C1-C6 алкоксигруппы, представленной R₂ или R₃, включают заместитель, как описано выше.Examples of a "substituent" for an optionally substituted C1-C6 alkoxy group represented by R ₂ or R ₃ include a substituent as described above.

"Необязательно замещенная C1-C6 алкоксигруппа", представленная R₂ или R₃, предпочтительно является незамещенной C1-C6 алкоксигруппой, более предпочтительно метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, изобутоксигруппой, втор-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой, пентилоксигруппой или гексилоксигруппой, еще более предпочтительно метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, изобутоксигруппой, втор-бутоксигруппой или трет-бутоксигруппой, наиболее предпочтительно метоксигруппой.The "optionally substituted C1-C6 alkoxy" group represented by R ₂ or R ₃ is preferably an unsubstituted C1-C6 alkoxy group, more preferably a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, pentyloxy or hexyloxy, even more preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, most preferably methoxy.

[0105][0105]

"C1-C6 алкильная группа" в "необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе", представленной R₂ или R₃, предпочтительно является метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, втор-бутильной группой, трет-бутильной группой, пентильной группой или гексильной группой, более предпочтительно метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, втор-бутильной группой или трет-бутильной группой, наиболее предпочтительно метильной группой.The "C1-C6 alkyl group" in the "optionally substituted C1-C6 alkyl group" represented by R ₂ or R ₃ is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec -butyl group, t-butyl group, pentyl group or hexyl group, more preferably methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group or t-butyl group, most preferably a methyl group.

Примеры "заместителя" для "необязательно замещенной C1-C6 алкильной группы", представленной R₂ или R₃, включают заместитель, как описано выше. Заместителем предпочтительно является C1-C6 алкоксигруппа, предпочтительно метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа или гексилоксигруппа, более предпочтительно метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа или трет-бутоксигруппа, наиболее предпочтительно метоксигруппа или этоксигруппа.Examples of a "substituent" for an "optionally substituted C1-C6 alkyl group" represented by R ₂ or R ₃ include a substituent as described above. The substituent is preferably C1-C6 alkoxy, preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, pentyloxy or hexyloxy, more preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n -butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, most preferably methoxy or ethoxy.

"Необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа", представленная R₂ или R₃, предпочтительно представляет собой незамещенную C1-C6 алкильную группу или замещенную C1-C6 алкокси группой C1-C6 алкильную группу, более предпочтительно незамещенную C1-C6 алкильную группу, еще более предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу или гексильную группу.The "optionally substituted C1-C6 alkyl group" represented by R ₂ or R ₃ is preferably an unsubstituted C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy substituted C1-C6 alkyl group, more preferably an unsubstituted C1-C6 alkyl group, even more preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group or a hexyl group.

В случае присутствия заместителя количество заместителя специально не ограничено. Если заместителем является C1-C6 алкоксигруппа, его количество предпочтительно составляет 1.In the case where a substituent is present, the amount of the substituent is not specifically limited. When the substituent is C1-C6 alkoxy, the number is preferably 1.

[0106][0106]

"C6-C14 ароматическая углеводородная группа" в "необязательно замещенной C6-C14 ароматической углеводородной группе", представленной R₂ или R₃, предпочтительно является фенильной группой или нафтильной группой, более предпочтительно фенильной группой.The "C6-C14 aromatic hydrocarbon group" in the "optionally substituted C6-C14 aromatic hydrocarbon group" represented by R ₂ or R ₃ is preferably a phenyl group or a naphthyl group, more preferably a phenyl group.

Примеры "заместителя" для "необязательно замещенной C6-C14 ароматической углеводородной группы", представленной R₂ или R₃, включают заместитель, как описано выше. Заместителем предпочтительно является атом галогена. Необязательно замещенная атомом галогена C6-C14 ароматическая углеводородная группа предпочтительно является необязательно замещенной атомом фтора или замещенной атомом хлора фенильной группой, более предпочтительно фенильной группой, фторфенильной группой, дифторфенильной группой, трифторфенильной группой, хлорфенильной группой, дихлорфенильной группой или трихлорфенильной группой, еще более предпочтительно фенильной группой.Examples of a "substituent" for an "optionally substituted C6-C14 aromatic hydrocarbon group" represented by R ₂ or R ₃ include a substituent as described above. The substituent is preferably a halogen atom. The optionally halo-substituted C6-C14 aromatic hydrocarbon group is preferably an optionally fluorine-substituted or chlorine-substituted phenyl group, more preferably a phenyl group, a fluorophenyl group, a difluorophenyl group, a trifluorophenyl group, a chlorophenyl group, a dichlorophenyl group, or a trichlorophenyl group, even more preferably a phenyl group. group.

[0107][0107]

"4-8-членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа" в "необязательно замещенной 4-8-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группе", образованной R₂ и R₃, вместе с атомом азота, связанном с ними, является 4-8-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей по меньшей мере один атом азота в кольце и дополнительно содержащей от 0 до 2 идентичных или разных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода и атома серы, в кольце.The "4-8 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group" in the "optionally substituted 4-8-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group" formed by R ₂ and R ₃ , together with the nitrogen atom attached to them, is a 4-8 membered saturated heterocyclic a group containing at least one nitrogen atom in the ring and additionally containing from 0 to 2 identical or different heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom and a sulfur atom in the ring.

4-8-членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа предпочтительно является 4-8-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, более предпочтительно азетидинильной группой, пирролидинильной группой или пиперидинильной группой.The 4-8 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group is preferably a 4-8-membered saturated heterocyclic group containing one nitrogen atom, more preferably an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, or a piperidinyl group.

Примеры "заместителя" для "необязательно замещенной 4-8-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы", включают заместитель, как описано выше. Заместителем предпочтительно является гидроксильная группа.Examples of "substituent" for "optionally substituted 4-8 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group" include a substituent as described above. The substituent is preferably a hydroxyl group.

Необязательно замещенная 4-8-членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой необязательно замещенную гидроксильной группой 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, более предпочтительно азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, гидроксиазетидинильную группу, гидроксипирролидинильную группу или гидроксипиперидинильную группу, еще более предпочтительно пирролидинильную группу, пиперидинильную группу или гидроксиазетидинильную группу.The optionally substituted 4-8 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group is preferably a 4-8 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group optionally substituted by hydroxyl, more preferably an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a hydroxyazetidinyl group, a hydroxypyrrolidinyl group, or a hydroxypiperidinyl group, even more preferably a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group or a hydroxyazetidinyl group.

[0108][0108]

В соединении пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I), R₂ и R₃ предпочтительно являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу или необязательно замещенную C6-C14 ароматическую углеводородную группу, или R₂ и R₃ необязательно образуют, вместе с атомом азота, связанным с ними, необязательно замещенную 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, более предпочтительно они являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу, которая необязательно содержит C1-C6 алкоксигруппу в качестве заместителя, или C6-C14 ароматическую углеводородную группу, которая необязательно содержит атом галогена в качестве заместителя, или R₂ и R₃ необязательно образуют, вместе с атомом азота, связанным с ними, необязательно замещенную 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, еще более предпочтительно они являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу или C6-C14 ароматическую углеводородную группу, или R₂ и R₃ необязательно образуют, вместе с атомом азота, связанным с ними, 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, которая необязательно содержит гидроксильную группу в качестве заместителя, более предпочтительно они являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 алкильную группу или C6-C14 ароматическую углеводородную группу, или R₂ и R₃ необязательно образуют, вместе с атомом азота, связанным с ними, 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, которая необязательно содержит гидроксильную группу в качестве заместителя, еще более предпочтительно они являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой метоксигруппу, метильную группу или фенильную группу, или R₂ и R₃ необязательно образуют, вместе с атомом азота, связанным с ними, азетидинильную группу, которая необязательно содержит гидроксильную группу в качестве заместителя, пирролидинильную группу или пиперидинильную группу, еще более предпочтительно они являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой метоксигруппу, метильную группу или фенильную группу, или R₂ и R₃ необязательно образуют, вместе с атомом азота, связанным с ними, гидроксиазетидинильную группу, пирролидинильную группу или пиперидинильную группу, еще более предпочтительно каждый является метильной группой.In the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I), R ₂ and R ₃ are preferably the same or different, each representing a hydrogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkoxy group, an optionally substituted C1-C6 an alkyl group or an optionally substituted C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or R ₂ and R ₃ optionally form, together with the nitrogen atom attached to them, an optionally substituted 4-8 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group, more preferably they are the same or different from the other, each representing a hydrogen atom, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 alkyl group which optionally contains a C1-C6 alkoxy group as a substituent, or a C6-C14 aromatic hydrocarbon group which optionally contains a halogen atom as a substituent, or R ₂ and R ₃ optionally form, together with the nitrogen atom associated with them, an optionally substituted 4-8 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group, even more preferably they are the same or different from each other, each representing a hydrogen atom, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 alkyl group, or a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or R ₂ and R ₃ optionally form, together with the nitrogen atom attached thereto, a 4-8 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which optionally contains a hydroxyl group as a substituent, more preferably they are the same or different from each other, each being a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 alkyl group, or a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or R ₂ and R ₃ optionally form, together with a nitrogen atom bonded to them, a 4-8 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which optionally has a hydroxyl group as a substituent, even more preferably they are the same or different from each other, each being a methoxy group, a methyl group or a phenyl group , or R ₂ and R ₃ optionally form, together with the nitrogen atom bonded to them, an azetidinyl group which optionally has a hydroxyl group as a substituent, a pyrrolidinyl group or a piperidinyl group, even more preferably they are the same or different from each other, when each is a methoxy group, a methyl group or a phenyl group, or R ₂ and R ₃ optionally form, together with the nitrogen atom attached to them, a hydroxyazetidinyl group, a pyrrolidinyl group or a piperidinyl group, even more preferably each is a methyl group.

[0109][0109]

В соединении пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) настоящего изобретения, R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу.In the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) of the present invention, R ₄ , R ₅ and R ₆ are the same or different, each representing a hydrogen atom or an optionally substituted C1-C6 alkyl group.

"C1-C6 алкильная группа" в "необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе", представленной R₄, R₅ или R₆, предпочтительно является метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, втор-бутильной группой, трет-бутильной группой, пентильной группой или гексильной группой, более предпочтительно метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, втор-бутильной группой или трет-бутильной группой, еще более предпочтительно метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой или изопропильной группой, наиболее предпочтительно метильной группой.The "C1-C6 alkyl group" in the "optionally substituted C1-C6 alkyl group" represented by R ₄ , R ₅ or R ₆ is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group or hexyl group, more preferably methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group or tert-butyl group a group, even more preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group or an isopropyl group, most preferably a methyl group.

Примеры "заместителя" для "необязательно замещенной C1-C6 алкильной группы", представленной R₄, R₅ или R₆, включают заместитель, как описано выше. Заместителем предпочтительно является диалкиламиногруппа или насыщенная гетероциклическая группа, более предпочтительно ди(C1-C6 алкил)аминогруппа или 4-8-членная насыщенная гетероциклическая группа, содержащая атом азота, еще более предпочтительно ди(C1-C4 алкил)аминогруппа или 4-8-членная насыщенная гетероциклическая группа, содержащая атом азота, более предпочтительно диметиламиногруппа, метилэтиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилизопропиламино-группа, 1-пиперидинильная группа или 1-пирролидинильная группа, наиболее предпочтительно диметиламиногруппа.Examples of a "substituent" for an "optionally substituted C1-C6 alkyl group" represented by R ₄ , R ₅ or R ₆ include a substituent as described above. The substituent is preferably a dialkylamino group or a saturated heterocyclic group, more preferably a di(C1-C6 alkyl)amino group or a 4-8 membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom, even more preferably a di(C1-C4 alkyl)amino group or a 4-8 membered a saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom, more preferably a dimethylamino group, a methylethylamino group, a diethylamino group, a methylisopropylamino group, a 1-piperidinyl group or a 1-pyrrolidinyl group, most preferably a dimethylamino group.

Количество заместителей специально не ограничено и предпочтительно составляет 1.The number of substituents is not particularly limited, and is preferably 1.

"Необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа", представленная R₄, R₅ или R₆, предпочтительно является C1-C6 алкильной группой, необязательно содержащей в качестве заместителя ди(C1-C6 алкил)аминогруппу или 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую атом азота, более предпочтительно C1-C4 алкильной группой, необязательно содержащей в качестве заместителя ди(C1-C4 алкил)аминогруппу или 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую атом азота, еще более предпочтительно метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, втор-бутильной группой, трет-бутильной группой, диметиламинометильной группой, метилэтиламинометильной группой, диэтиламинометильной группой, метилизопропиламинометильной группой, диметиламиноэтильной группой, диэтиламиноэтильной группой, 1-пиперидинилметильной группой или 1-пирролидинилметильной группой, более предпочтительно метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, втор-бутильной группой, трет-бутильной группой, диметиламинометильной группой, метилэтиламинометильной группой, диэтиламинометильной группой, метилизопропиламинометильной группой, диметиламиноэтильной группой или диэтиламиноэтильной группой, еще более предпочтительно метильной группой, диметиламинометильной группой, метилэтиламинометильной группой, диэтиламинометильной группой или метилизопропиламинометильной группой, наиболее предпочтительно диметиламинометильной группой.The "optionally substituted C1-C6 alkyl group" represented by R ₄ , R ₅ or R ₆ is preferably a C1-C6 alkyl group optionally substituted with a di(C1-C6 alkyl)amino group or a 4-8 membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom, more preferably a C1-C4 alkyl group optionally substituted with a di(C1-C4 alkyl)amino group or a 4-8 membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom, even more preferably a methyl group, an ethyl group, n -propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, dimethylaminomethyl group, methylethylaminomethyl group, diethylaminomethyl group, methylisopropylaminomethyl group, dimethylaminoethyl group, diethylaminoethyl group, 1-piperidinylmethyl group or 1- pyrrolidinylmethyl group, more preferably methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, dimethylaminomethyl group, methylethylaminomethyl group, diethylaminomethyl group, methylisopropylaminomethyl group, dimethylaminoethyl a group or a diethylaminoethyl group, even more preferably a methyl group, a dimethylaminomethyl group, a methylethylaminomethyl group, a diethylaminomethyl group or a methylisopropylaminomethyl group, most preferably a dimethylaminomethyl group.

[0110][0110]

В соединении пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I), R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый предпочтительно является атомом водорода или необязательно замещенной C1-C6 алкильной группой, более предпочтительно атомом водорода или C1-C6 алкильной группой, необязательно содержащей в качестве заместителя ди(C1-C6 алкил)аминогруппу или 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую атом азота, еще более предпочтительно атомом водорода или C1-C4 алкильной группой, необязательно содержащей в качестве заместителя ди(C1-C4 алкил)аминогруппу или 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую атом азота, более предпочтительно атомом водорода, метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, втор-бутильной группой, трет-бутильной группой, диметиламинометильной группой, метилэтиламинометильной группой, диэтиламинометильной группой, метилизопропиламинометильной группой, диметиламиноэтильной группой, диэтиламиноэтильной группой, 1-пиперидинилметильной группой или 1-пирролидинилметильной группой, еще более предпочтительно атомом водорода, метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, втор-бутильной группой, трет-бутильной группой, диметиламинометильной группой, метилэтиламинометильной группой, диэтиламинометильной группой, метилизопропиламинометильной группой, диметиламиноэтильной группой или диэтиламиноэтильной группой, еще более предпочтительно атомом водорода, метильной группой, диметиламинометильной группой, метилэтиламинометильной группой, диэтиламинометильной группой или метилизопропиламинометильной группой, наиболее предпочтительно атомом водорода или диметиламинометильной группой.In the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I), R ₄ , R ₅ and R ₆ are the same or different, each preferably being a hydrogen atom or an optionally substituted C1-C6 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group optionally substituted with a di(C1-C6 alkyl)amino group or a 4-8 membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom, even more preferably a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group optionally containing as a substituent, a di(C1-C4 alkyl)amino group or a 4-8 membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom, more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group group, sec-butyl group, tert-butyl group, dimethylaminomethyl group, methylethylaminomethyl group, diethylaminomethyl group, methylisopropylaminomethyl group, dimethylaminoethyl group, diethylaminoethyl group, 1-piperidinylmethyl group or 1-pyrrolidinylmethyl group, even more preferably hydrogen atom, methyl group, ethyl a group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a dimethylaminomethyl group, a methylethylaminomethyl group, a diethylaminomethyl group, a methylisopropylaminomethyl group, a dimethylaminoethyl group, or a diethylaminoethyl group, even more preferably an atom hydrogen, a methyl group, a dimethylaminomethyl group, a methylethylaminomethyl group, a diethylaminomethyl group, or a methylisopropylaminomethyl group, most preferably a hydrogen atom or a dimethylaminomethyl group.

[0111][0111]

В соединении пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I), -C(R₄)=C(R₅)(R₆), представленный Y, предпочтительно являетсяIn the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I), -C(R ₄ )=C(R ₅ )(R ₆ ) represented by Y is preferably

[0112][0112]

,

или

,

or

,

[0113][0113]

особенно предпочтительноparticularly preferred

[0114][0114]

или

or

[0115][0115]

[0116][0116]

Соединение, предпочтительное в качестве соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I), является соединением или его солью, в которыхThe compound preferred as the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) is a compound or a salt thereof, wherein

X является необязательно замещенной 4-10-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой;X is an optionally substituted 4-10 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group;

Y является -C(R₄)=C(R₅)(R₆);Y is -C(R ₄ )=C(R ₅ )(R ₆ );

n является целым числом от 0 до 2;n is an integer from 0 to 2;

R₁ является необязательно замещенной аминогруппой;R ₁ is an optionally substituted amino group;

R₂ и R₃ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу или необязательно замещенную C6-C14 ароматическую углеводородную группу, или R₂ и R₃ необязательно образуют, вместе с атомом азота, связанным с ними, 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно содержащую гидроксильную группу в качестве заместителя; иR ₂ and R ₃ are the same or different, each being a hydrogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkoxy group, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, or an optionally substituted C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or R ₂ and R ₃ optionally form, together with the nitrogen atom associated therewith, a 4-8 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group optionally having a hydroxyl group as a substituent; And

[0117][0117]

Соединение, более предпочтительное в качестве соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I), является соединением или его солью, в которыхA compound more preferred as a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) is a compound or a salt thereof, wherein

X является 4-10-членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, необязательно содержащей атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, C1-C6 алкильную группу или аминогруппу в качестве заместителя;X is a 4-10 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group optionally having a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C1-C6 alkyl group or an amino group as a substituent;

Y является -C(R₄)=C(R₅)(R₆);Y is -C(R ₄ )=C(R ₅ )(R ₆ );

Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C2-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу или 4-14-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, или Z₁ и Z₂, или Z₃ и Z₄ необязательно образуют, вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо или 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо;Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z ₄ are the same or different from each other, each representing a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C2-C6 alkenyl group, an optionally substituted C1-C6 alkoxy group, an optionally substituted C1-C6 an alkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, or a 4-14 membered unsaturated heterocyclic group, or Z ₁ and Z ₂ or Z ₃ and Z ₄ optionally form, together with the corresponding carbon atoms associated with them, a benzene ring or a 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring;

n является 0;n is 0;

R₁ является аминогруппой;R ₁ is an amino group;

[0118][0118]

Y является -C(R₄)=C(R₅)(R₆);Y is -C(R ₄ )=C(R ₅ )(R ₆ );

n является 0;n is 0;

R₁ является аминогруппой;R ₁ is an amino group;

[0119][0119]

X является пирролидинильной группой, необязательно содержащей C1-C6 алкильную группу в качестве заместителя, или пиперидинильной группой, необязательно содержащей атом галогена в качестве заместителя;X is a pyrrolidinyl group optionally having a C1-C6 alkyl group as a substituent, or a piperidinyl group optionally having a halogen atom as a substituent;

Y является -C(R₄)=C(R₅)(R₆);Y is -C(R ₄ )=C(R ₅ )(R ₆ );

n является 0;n is 0;

R₁ является аминогруппой;R ₁ is an amino group;

R₄, R₅ и R₆ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода или диметиламинометильную группу.R ₄ , R ₅ and R ₆ are the same or different from each other, each representing a hydrogen atom or a dimethylaminomethyl group.

[0120][0120]

Y являетсяY is

[0121][0121]

или

;

or

;

[0122][0122]

Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппу, винильную группу, метоксигруппу, необязательно содержащую атом фтора в качестве заместителя, метильную группу, этильную группу, диметиламиногруппу, циклопропильную группу или фурильную группу, или Z₁ и Z₂, или Z₃ и Z₄ необязательно образуют, вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или диоксолановое кольцо;Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z ₄ are the same or different from each other, each representing a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a vinyl group, a methoxy group, optionally containing a fluorine atom as a substituent , a methyl group, an ethyl group, a dimethylamino group, a cyclopropyl group or a furyl group, or Z ₁ and Z ₂ or Z ₃ and Z ₄ optionally form, together with the corresponding carbon atoms associated therewith, a benzene ring, a pyridine ring or a dioxolane ring;

n является 0;n is 0;

R₁ является аминогруппой; иR ₁ is an amino group; And

R₂ и R₃ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, метоксигруппу, метильную группу или фенильную группу, или R₂ и R₃ необязательно образуют, вместе с атомом азота, связанным с ними, азетидинильную группу, необязательно содержащую гидроксильную группу в качестве заместителя, пирролидинильную группу или пиперидинильную группу.R ₂ and R ₃ are the same or different from each other, each representing a hydrogen atom, a methoxy group, a methyl group or a phenyl group, or R ₂ and R ₃ optionally form, together with the nitrogen atom associated with them, an azetidinyl group, optionally containing a hydroxyl group as a substituent, a pyrrolidinyl group or a piperidinyl group.

[0123][0123]

Y являетсяY is

[0124][0124]

или

;

or

;

[0125][0125]

n является 0;n is 0;

R₁ является аминогруппой; иR ₁ is an amino group; And

[0126][0126]

Y являетсяY is

[0127][0127]

или

;

or

;

[0128][0128]

W является -CH₂- или атомом кислорода;W is -CH ₂ - or an oxygen atom;

n является 0;n is 0;

R₁ является аминогруппой; иR ₁ is an amino group; And

[0129][0129]

Y являетсяY is

[0130][0130]

или

;

or

;

[0131][0131]

n является 0;n is 0;

R₁ является аминогруппой; иR ₁ is an amino group; And

каждый из R₂ и R₃ является метильной группой.each of R ₂ and R ₃ is a methyl group.

[0132][0132]

X является пиперидинильной группой или фторпиперидинильной группой;X is a piperidinyl group or a fluoropiperidinyl group;

Y являетсяY is

[0133][0133]

;

[0134][0134]

n является 0;n is 0;

R₁ является аминогруппой; иR ₁ is an amino group; And

[0135][0135]

X является пиперидинильной группой;X is a piperidinyl group;

Y являетсяY is

[0136][0136]

;

[0137][0137]

Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, метоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу или метильную группу, или Z₁ и Z₂, или Z₃ и Z₄ необязательно образуют, вместе с соответствующими атомами углерода, связанными с ними, бензольное кольцо;Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ and Z ₄ are the same or different from each other, each representing a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, or a methyl group, or Z ₁ and Z ₂ or Z ₃ and Z ₄ optionally form, together with the corresponding carbon atoms associated with them, a benzene ring;

W является -CH₂-;W is -CH ₂ -;

n является 0;n is 0;

R₁ является аминогруппой; иR ₁ is an amino group; And

[0138][0138]

Конкретные примеры соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина согласно настоящему изобретению могут включать, без ограничения, соединения из Примеров синтеза 1-79, полученные в Примерах Синтеза, указанных ниже.Specific examples of the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of the present invention may include, without limitation, the compounds of Synthesis Examples 1 to 79 obtained in the Synthesis Examples below.

Из них предпочтительные примеры соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина могут включать следующие соединения:Of these, preferred examples of the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound may include the following compounds:

[0139][0139]

Соединением пиразоло[3,4-d]пиримидина наиболее предпочтительно является (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2,3-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид.The pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound is most preferably (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)- 2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide.

[0140][0140]

Далее будет описан способ получения соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина.Next, a method for producing a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound will be described.

Соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) может быть получено, например, с помощью способа получения, приведенного ниже, или способа, показанного в Примерах синтеза. Однако способ получения соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) не ограничен этими примерами реакций.The pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) can be obtained, for example, using the production method below or the method shown in the Synthesis Examples. However, the method for preparing the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) is not limited to these reaction examples.

[0141][0141]

(Способ получения 1)(Obtaining method 1)

[0142][0142]

где L₁ и L₂ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, при этом каждый представляет собой уходящую группу; P₁ представляет собой защитную группу для аминогруппы, содержащейся в X; и X, Y и n имеют определенное выше значение.where L ₁ and L ₂ are the same or different from each other, while each represents a leaving group; P ₁ is a protecting group for the amino group contained in X; and X, Y and n are as defined above.

[0143][0143]

(1-я стадия)(1st stage)

Эта стадия является стадией получения соединения формулы (IV) с использованием соединений формулы (II) и формулы (III).This step is a step for preparing a compound of formula (IV) using compounds of formula (II) and formula (III).

В формуле (II) уходящая группа, представленная L₁, предпочтительно является атомом брома или атомом иода. Это соединение доступно в продаже или может быть получено согласно способу, известному в уровне техники.In formula (II), the leaving group represented by L ₁ is preferably a bromine atom or an iodine atom. This connection is commercially available or can be obtained according to the method known in the prior art.

В формуле (III) примеры уходящей группы L₂ включают атом хлора, атом брома, атом иода, метансульфонат, и п-толуолсульфонат. Это соединение доступно в продаже или может быть получено согласно способу, известному в уровне техники.In formula (III), examples of the leaving group L ₂ include chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methanesulfonate, and p-toluenesulfonate. This connection is commercially available or can be obtained according to the method known in the prior art.

Соединение формулы (III) может использоваться в количестве от 1 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 5 молей, на 1 моль соединения формулы (II).The compound of formula (III) may be used in an amount of 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles, per 1 mole of the compound of formula (II).

Если соединение формулы (III) используется в качестве алкилирующего реагента, эта стадия может быть проведена в присутствии основания.If a compound of formula (III) is used as the alkylating agent, this step may be carried out in the presence of a base.

[0144][0144]

Примеры основания включают: неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид цезия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, лутидин и коллидин. Карбонат калия является предпочтительным.Examples of the base include: inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, cesium hydroxide, sodium hydride and potassium hydride; and organic amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-(N,N-dimethylamino)pyridine, lutidine and collidine. Potassium carbonate is preferred.

Количество используемого основания может составлять от 1 до 100 молей, предпочтительно от 2 до 10 молей, на 1 моль соединения формулы (II).The amount of base used can be from 1 to 100 moles, preferably from 2 to 10 moles, per 1 mole of the compound of formula (II).

[0145][0145]

Примеры растворителя включают: апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и N-метилпирролидин-2-он; эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; и нитрилы, такие как ацетонитрил. Эти растворители могут использоваться отдельно или в виде смеси. N,N-диметилацетамид является предпочтительным.Examples of the solvent include: aprotic polar solvents such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and N-methylpyrrolidin-2-one; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; and nitriles such as acetonitrile. These solvents may be used alone or as a mixture. N,N-dimethylacetamide is preferred.

[0146][0146]

Продолжительность реакции предпочтительно составляет от 0,1 до 100 часов, более предпочтительно от 0,5 до 24 часов. Температура реакции предпочтительно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, более предпочтительно от 0 до 100°C.The reaction time is preferably 0.1 to 100 hours, more preferably 0.5 to 24 hours. The reaction temperature is preferably 0°C to the boiling point of the solvent, more preferably 0 to 100°C.

Таким образом, полученное соединение формулы (IV) может быть выделено и очищено с помощью метода разделения и очистки, известного в уровне техники, указанного ниже, или может быть подвергнуто следующей стадии без выделения и очистки.Thus, the resulting compound of formula (IV) can be isolated and purified using the separation and purification method known in the art as indicated below, or can be subjected to the next step without isolation and purification.

[0147][0147]

(2-я стадия)(2nd stage)

Эта стадия является стадией получения соединения формулы (V) путем реакции соединения формулы (IV), например, с переходным металлом и, при необходимости, основанием, в растворителе, который не дает побочной реакции в присутствии спирта в атмосфере монооксида углерода.This step is a step for preparing a compound of formula (V) by reacting a compound of formula (IV), for example with a transition metal and optionally a base, in a solvent which does not give a side reaction in the presence of an alcohol under a carbon monoxide atmosphere.

В этой стадии давление монооксида углерода обычно составляет от 1 атм до 10 атм, предпочтительно от 1 атм до 5 атм.In this step, the carbon monoxide pressure is usually 1 atm to 10 atm, preferably 1 atm to 5 atm.

Количество используемого спиртового соединения может составлять от 1 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 5 молей, на 1 моль соединения формулы (IV). Примеры спиртового соединения включают метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, диэтиламиноэтанол, изобутанол, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, 3-морфолинопропанол и диэтиламинопропанол.The amount of alcohol compound used may be 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles, per 1 mole of the compound of formula (IV). Examples of the alcohol compound include methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, diethylaminoethanol, isobutanol, 4-(2-hydroxyethyl)morpholine, 3-morpholinopropanol, and diethylaminopropanol.

[0148][0148]

Переходный металл, который может использоваться в этой стадии, является, например, палладиевым катализатором (например, ацетатом палладия, трис(дибензилиденацетон)дипалладием, дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия (II), комплексом дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен-палладия (II) в дихлорметане). При необходимости добавляют лиганд (например, трифенилфосфин, xantphos, три-трет-бутилфосфин).The transition metal that can be used in this step is, for example, a palladium catalyst (for example, palladium acetate, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride, 1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene dichloride complex -palladium (II) in dichloromethane). If necessary, add a ligand (eg, triphenylphosphine, xantphos, tri-tert-butylphosphine).

Количество используемого переходного металла отличается в зависимости от типа катализатора и обычно составляет от 0,0001 до 1 моля, предпочтительно от 0,001 до 0,5 моля, относительно 1 моля соединения формулы (IV). Количество используемого лиганда обычно составляет от 0,0001 до 4 молей, предпочтительно от 0,01 до 2 молей, на 1 моль соединения формулы (IV).The amount of transition metal used differs depending on the type of catalyst and is usually 0.0001 to 1 mol, preferably 0.001 to 0.5 mol, relative to 1 mol of the compound of formula (IV). The amount of ligand used is usually 0.0001 to 4 moles, preferably 0.01 to 2 moles, per 1 mole of the compound of formula (IV).

[0149][0149]

Для реакции при необходимости может быть добавлено основание. Примеры основания включают: органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, N-метилморфолин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метилат натрия, этилат натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и бутиллитий; и неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидрид натрия.For the reaction, if necessary, a base can be added. Examples of the base include: organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, potassium tert-butyrate, sodium tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethylate, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, hexamethyldisilazide potassium and butyllithium; and inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide and sodium hydride.

Количество используемого основания обычно составляет от 0,1 до 50 молей, предпочтительно от 1 до 20 молей, на 1 моль соединения формулы (IV).The amount of base used is usually 0.1 to 50 moles, preferably 1 to 20 moles, per 1 mole of the compound of formula (IV).

[0150][0150]

Реакционный растворитель специально не ограничен при условии, что растворитель не препятствует реакции. Соответствующие примеры включают углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), нитрилы (например, ацетонитрил), эфиры (например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан), спирты (например, метанол, этанол), апротонные полярные растворители (например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид), воду и их смеси.The reaction solvent is not particularly limited as long as the solvent does not interfere with the reaction. Suitable examples include hydrocarbons (eg benzene, toluene, xylene), nitriles (eg acetonitrile), ethers (eg dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane), alcohols (eg methanol, ethanol), aprotic polar solvents (eg , dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide), water, and mixtures thereof.

[0151][0151]

Продолжительность реакции предпочтительно составляет от 0,1 до 100 часов, более предпочтительно от 0,5 до 24 часов.The reaction time is preferably 0.1 to 100 hours, more preferably 0.5 to 24 hours.

Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0 до 150°C.The reaction temperature is from 0°C to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to 150°C.

[0152][0152]

После этой реакции образуется сложноэфирная смесь, соответствующая соединению карбоновой кислоты (V) и используемого спирта. В результате эта сложноэфирная смесь превращается в соединение формулы (V) в реакции гидролиза.After this reaction, an ester mixture is formed corresponding to the combination of the carboxylic acid (V) and the alcohol used. As a result, this ester mixture is converted into a compound of formula (V) in a hydrolysis reaction.

Реакцию гидролиза проводят с использованием основания. Примеры основания включают: органические ос основания новы, такие как диэтиламин, диизопропиламин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метилат натрия, этилат натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и бутиллитий; и неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и гидроксид натрия.The hydrolysis reaction is carried out using a base. Examples of the base include: organic nova bases such as diethylamine, diisopropylamine, potassium tert-butyrate, sodium tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethylate, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide and butyllithium; and inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydroxide.

[0153][0153]

Реакционный растворитель специально не ограничен при условии, что растворитель не препятствует реакции гидролиза. Соответствующие примеры включают углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), нитрилы (например, ацетонитрил), эфиры (например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан), спирты (например, метанол и этанол), апротонные полярные растворители (например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид), воду и их смеси.The reaction solvent is not particularly limited as long as the solvent does not interfere with the hydrolysis reaction. Suitable examples include hydrocarbons (eg benzene, toluene, xylene), nitriles (eg acetonitrile), ethers (eg dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane), alcohols (eg methanol and ethanol), aprotic polar solvents (eg , dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide), water, and mixtures thereof.

[0154][0154]

Продолжительность реакции гидролиза предпочтительно составляет от 0,1 до 100 часов, более предпочтительно от 0,5 до 24 часов.The hydrolysis reaction time is preferably 0.1 to 100 hours, more preferably 0.5 to 24 hours.

[0155][0155]

Температура реакции гидролиза составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0 до 150°C.The temperature of the hydrolysis reaction is from 0°C to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to 150°C.

Таким образом, полученное соединение формулы (V) может быть выделено и очищено с помощью способа разделения и очистки, известного в уровне техники, указанного ниже, или может быть подвергнуто следующей стадии без выделения и очистки.Thus, the resulting compound of formula (V) can be isolated and purified using the separation and purification method known in the art as indicated below, or can be subjected to the next step without isolation and purification.

[0156][0156]

(3-я стадия)(3rd stage)

Эта стадия является стадией получения соединения формулы (VI) при снятии защиты с защищенной аминогруппы в соединении формулы (V).This step is a step for obtaining a compound of formula (VI) by deprotecting a protected amino group in a compound of formula (V).

Способ снятия защиты может быть проведен с помощью обычного способа, известного в уровне техники, например, способа, описанного в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. (1981), или эквивалентного способа. Примеры защитной группы включают трет-бутилоксикарбонил.The deprotection method can be carried out using a conventional method known in the art, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. (1981), or an equivalent method. Examples of the protecting group include t-butyloxycarbonyl.

В случае использования трет-бутилоксикарбонильной группы в качестве защитной группы, снятие защиты предпочтительно проводят при кислых условиях. Примеры кислоты включают соляную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту и тозиловую кислоту. В альтернативе также предпочтительно снятие защиты с использованием кислоты Льюиса. Соответствующие примеры включают триметилсилилиодид и комплекс трифторида бора-диэтилового эфира.In the case of using a tert-butyloxycarbonyl group as a protecting group, the deprotection is preferably carried out under acidic conditions. Examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, and tosylic acid. Alternatively, deprotection using a Lewis acid is also preferred. Suitable examples include trimethylsilyl iodide and boron trifluoride-diethyl ether complex.

Количество используемой кислоты предпочтительно составляет от 1 до 100 молей на 1 моль соединения формулы (V).The amount of acid used is preferably 1 to 100 moles per 1 mole of the compound of formula (V).

[0157][0157]

Реакционный растворитель специально не ограничен при условии, что растворитель не препятствует реакции. Примеры используемого растворителя включают спирты (например, метанол), углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (например, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан), нитрилы (например, ацетонитрил), эфиры (например, диметоксиэтан, тетрагидрофуран), апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид) и их смеси.The reaction solvent is not particularly limited as long as the solvent does not interfere with the reaction. Examples of the solvent used include alcohols (e.g. methanol), hydrocarbons (e.g. benzene, toluene, xylene), halogenated hydrocarbons (e.g. methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane), nitriles (e.g. acetonitrile), ethers (e.g. dimethoxyethane , tetrahydrofuran), aprotic polar solvents (eg N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide) and mixtures thereof.

[0158][0158]

Температура реакции составляет от 0 до 120°C, предпочтительно от 0 до 90°C.The reaction temperature is 0 to 120°C, preferably 0 to 90°C.

Полученное таким образом соединение формулы (VI) может быть выделено и очищено с помощью метода разделения и очистки, известного в уровне техники, указанного ниже, или может быть подвергнуто следующей стадии без выделения и очистки.The compound of formula (VI) thus obtained may be isolated and purified using the separation and purification method known in the art as indicated below, or may be subjected to the next step without isolation and purification.

[0159][0159]

(4-я стадия)(4th stage)

Эта стадия является стадией получения соединения формулы (VII) посредством реакции конденсации соединения формулы (VI) с карбоновой кислотой, представленной Y-COOH, или галогенангидридом, представленным Y-C(=O)-L (L представляет собой атом хлора или атом брома).This step is a step for obtaining a compound of formula (VII) by a condensation reaction of a compound of formula (VI) with a carboxylic acid represented by Y-COOH or an acid halide represented by Y-C(=O)-L (L represents a chlorine atom or a bromine atom).

В случае использования карбоновой кислоты, представленной Y-COOH, в качестве реагента, реакцию проводят при использовании от 0,5 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 3 молей карбоновой кислоты, на 1 моль соединения формулы (VI) в присутствии подходящего конденсирующего агента.In the case of using a carboxylic acid represented by Y-COOH as a reactant, the reaction is carried out using 0.5 to 10 moles, preferably 1 to 3 moles of carboxylic acid per 1 mole of the compound of formula (VI) in the presence of a suitable condensing agent.

Такая карбоновая кислота доступна в продаже или может быть получена согласно способу, известному в уровне техники.Such a carboxylic acid is commercially available or can be prepared according to a method known in the art.

[0160][0160]

Реакционный растворитель специально не ограничен при условии, что растворитель не препятствует реакции. Предпочтительные соответствующие примеры включают: спирты, такие как изопропанол и трет-бутиловый спирт; углеводороды, такие как толуол и бензол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ; эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон и диметилсульфоксид; и смеси таких растворителей.The reaction solvent is not particularly limited as long as the solvent does not interfere with the reaction. Preferred suitable examples include: alcohols such as isopropanol and t-butyl alcohol; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone and dimethylsulfoxide; and mixtures of such solvents.

[0161][0161]

Температура реакции обычно составляет от -78 до 200°C, предпочтительно от 0 до 50°C.The reaction temperature is usually -78 to 200°C, preferably 0 to 50°C.

Продложительность реакции обычно составляет от 5 минут до 3 дней, предпочтительно от 5 минут до 10 часов.The reaction time is usually 5 minutes to 3 days, preferably 5 minutes to 10 hours.

[0162][0162]

Примеры конденсирующего агента включают дифенилфосфорилазид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, соль бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфония, хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, комбинацию 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1-гидроксибензотриазола, хлорид 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилгексаурония.Examples of the condensing agent include diphenylphosphoryl azide, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt, 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride, 1 -ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, a combination of 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride and O-(7-azabenzotriazole-1) hexafluorophosphate -yl)-N,N,N',N'-tetramethylhexauronium.

[0163][0163]

Для реакции при необходимости может быть добавлено основание. Примеры основания включают: органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метилат натрия, этилат натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия и бутиллитий; и неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидрид натрия.For the reaction, if necessary, a base can be added. Examples of the base include: organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, potassium t-butyrate, sodium t-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide and butyllithium; and inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide and sodium hydride.

Количество используемого основания предпочтительно составляет от 1 до 100 молей, более предпочтительно от 1 до 10 молей на 1 моль соединения формулы (VI).The amount of base used is preferably 1 to 100 mol, more preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the compound of formula (VI).

[0164][0164]

В случае использования галогенангидрида, представленного Y-C(=O)-L (L представляет собой атом хлора или атом брома), в качестве реагента, реакцию проводят при использовании от 0,5 до 5 молей, предпочтительно от 0,9 до 1,1 молей, галогенангидрида на 1 моль соединения формулы (VI).In the case of using an acid halide represented by Y-C(=O)-L (L is a chlorine atom or a bromine atom) as a reactant, the reaction is carried out using 0.5 to 5 moles, preferably 0.9 to 1.1 moles , acid halide per 1 mol of the compound of formula (VI).

Такой галогенангидрид доступен в продаже или может быть получен согласно способу, известному в уровне техники.Such an acid halide is commercially available or can be obtained according to a method known in the prior art.

[0165][0165]

Реакционный растворитель специально не ограничен при условии, что растворитель не препятствует реакции. Предпочтительные соответствующие примеры включают: воду; углеводороды, такие как толуол и бензол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ; эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; нитрилы, такие как ацетонитрил; апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид, и N-метилпирролидинон; и смеси таких растворителей.The reaction solvent is not particularly limited as long as the solvent does not interfere with the reaction. Preferred suitable examples include: water; hydrocarbons such as toluene and benzene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; nitriles such as acetonitrile; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidinone; and mixtures of such solvents.

[0166][0166]

Температура реакции обычно составляет от -78 до 200°C, предпочтительно от -20 до 50°C.The reaction temperature is usually -78 to 200°C, preferably -20 to 50°C.

Продолжительность реакции обычно составляет от 5 минут до 3 дней, предпочтительно от 5 минут до 10 часов.The reaction time is usually 5 minutes to 3 days, preferably 5 minutes to 10 hours.

[0167][0167]

Полученное таким образом соединение формулы (VII) может быть выделено и очищено с помощью метода разделения и очистки, известного в уровне техники, указанного ниже.The compound of formula (VII) thus obtained can be isolated and purified using the separation and purification method known in the art as indicated below.

[0168][0168]

(Способ получения 2)(Obtaining Method 2)

[0169][0169]

где L₃ представляет собой уходящую группу; и X, Y, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, W, n, R₁, R₂ и R₃ имеют определенное выше значение.where L ₃ is a leaving group; and X, Y, Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ , Z ₄ , W, n, R ₁ , R ₂ and R ₃ are as defined above.

[0170][0170]

(5-я стадия)(5th stage)

Эта стадия является стадией получения соединения формулы (IX) посредством реакции конденсации соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII).This step is a step for obtaining a compound of formula (IX) by a condensation reaction of a compound of formula (VII) with a compound of formula (VIII).

Реакцию проводят при использовании от 0,5 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 3 молей, соединения формулы (VIII) на 1 моль соединения формулы (VII), в присутствии подходящего конденсирующего агента в качестве реагента. Такое анилиновое соединение доступно в продаже или может быть получено согласно способу, известному в уровне техники.The reaction is carried out using 0.5 to 10 moles, preferably 1 to 3 moles, of a compound of formula (VIII) per 1 mole of a compound of formula (VII), in the presence of a suitable condensing agent as a reactant. Such an aniline compound is commercially available or can be obtained according to a method known in the art.

[0171][0171]

Реакционный растворитель специально не ограничен при условии, что растворитель не препятствует реакции. Предпочтительные соответствующие примеры включают изопропанол, трет-бутиловый спирт, толуол, бензол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид и смеси таких растворителей.The reaction solvent is not particularly limited as long as the solvent does not interfere with the reaction. Preferred suitable examples include isopropanol, tert-butyl alcohol, toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide, and mixtures of such solvents.

[0172][0172]

Продолжительность реакции обычно составляет 5 минут до 3 дней, предпочтительно от 5 минут до 10 часов.The reaction time is usually 5 minutes to 3 days, preferably 5 minutes to 10 hours.

[0173][0173]

Примеры конденсирующего агента включают дифенилфосфорилазид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, соль бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфония, хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, комбинацию 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид и 1-гидроксибензотриазола, хлорид 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилгексаурония.Examples of the condensing agent include diphenylphosphoryl azide, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt, 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride, 1 -ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, a combination of 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride and O-(7-azabenzotriazole-1) hexafluorophosphate -yl)-N,N,N',N'-tetramethylhexauronium.

[0174][0174]

Количество используемого основания составляет от 1 до 100 молей, предпочтительно от 1 до 10 молей, на 1 моль соединения формулы (VII).The amount of base used is 1 to 100 moles, preferably 1 to 10 moles, per 1 mole of the compound of formula (VII).

Полученное таким образом соединение формулы (IX) может быть выделено и очищено с помощью метода разделения и очистки, известного в уровне техники, указанного ниже, или может быть подвергнуто следующей стадии без выделения и очистки.The compound of formula (IX) thus obtained may be isolated and purified by the separation and purification method known in the art as indicated below, or may be subjected to the next step without isolation and purification.

[0175][0175]

(6-я стадия)(6th stage)

Эта стадия является стадией получения соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) из соединения формулы (IX) и соединения формулы (X).This step is a step for preparing a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) from a compound of formula (IX) and a compound of formula (X).

В формуле (X) уходящая группа, представленная L₃, предпочтительно является хлором, бромом, иодом, сложным эфиром метансульфоновой кислоты или сложным эфиром п-толуолсульфоновой кислоты. Соединение формулы (X) доступно в продаже или может быть получено согласно способу, известному в уровне техники.In formula (X), the leaving group represented by L ₃ is preferably chlorine, bromine, iodine, methanesulfonic acid ester or p-toluenesulfonic acid ester. The compound of formula (X) is commercially available or can be obtained according to a method known in the prior art.

Соединение формулы (X) может использоваться в количестве от 1 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 5 молей, на 1 моль соединения формулы (IX).The compound of formula (X) may be used in an amount of 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles, per 1 mole of the compound of formula (IX).

[0176][0176]

Для реакции при необходимости может быть добавлено основание. Примеры основания включают: неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид цезия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, лутидин и коллидин.For the reaction, if necessary, a base can be added. Examples of the base include: inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, cesium hydroxide, sodium hydride and potassium hydride; and organic amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-(N,N-dimethylamino)pyridine, lutidine and collidine.

Количество используемого основания может составлять от 1 до 100 молей, предпочтительно от 2 до 10 молей, на 1 моль соединения формулы (IX).The amount of base used can be from 1 to 100 moles, preferably from 2 to 10 moles, per 1 mole of the compound of formula (IX).

[0177][0177]

Примеры растворителя, который может использоваться, включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N метилпирролидин-2-он, ацетонитрил и смеси таких растворителей.Examples of a solvent that can be used include N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N-methylpyrrolidin-2-one, acetonitrile, and mixtures of such solvents.

[0178][0178]

Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0 до 100°C.The reaction temperature is from 0°C to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to 100°C.

Полученное таким образом соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) может быть выделено и очищено с помощью метода разделения и очистки, известного в уровне техники, указанного ниже.The pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) thus obtained can be isolated and purified using the separation and purification method known in the art as indicated below.

[0179][0179]

Кроме того, соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина (I) может быть получено, например, следующим способом получения:In addition, the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound (I) can be obtained, for example, by the following production method:

[0180][0180]

(Способ получения 3)(Obtaining method 3)

[0181][0181]

где Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, W, R₂ и R₃ имеют определенное выше значение.where Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ , Z ₄ , W, R ₂ and R ₃ are as defined above.

[0182][0182]

(7-я стадия)(7th stage)

Эта стадия является стадией получения соединения формулы (XIII) посредством реакции конденсации соединения формулы (XI) с соединением формулы (XII).This step is a step for obtaining a compound of formula (XIII) by a condensation reaction of a compound of formula (XI) with a compound of formula (XII).

Реакцию проводят при использовании от 0,5 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 3 молей, соединения формулы (XII) на 1 моль соединения формулы (XI) в присутствии адекватного конденсирующего агента в качестве реагента. Этот амин (XII) доступен в продаже или может быть получен согласно способу, известному в уровне техники.The reaction is carried out using 0.5 to 10 moles, preferably 1 to 3 moles, of a compound of formula (XII) per 1 mole of a compound of formula (XI) in the presence of an adequate condensing agent as a reactant. This amine (XII) is commercially available or can be obtained according to the method known in the prior art.

[0183][0183]

[0184][0184]

[0185][0185]

Примеры конденсирующего агента включают дифенилфосфорил-азид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, соль бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфония, хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид, комбинацию 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида и 1-гидроксибензотриазола, хлорид 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилгексаурония.Examples of the condensing agent include diphenylphosphoryl azide, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt, 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride , 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide, a combination of 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride and O-(7 -azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylhexauronium.

[0186][0186]

Количество используемого основания составляет от 1 до 100 молей, предпочтительно от 1 до 10 молей, на 1 моль соединения формулы (XI).The amount of base used is 1 to 100 moles, preferably 1 to 10 moles, per 1 mole of the compound of formula (XI).

Полученное таким образом соединение формулы (XIII) может быть выделено и очищено с помощью метода разделения и очистки, известного в уровне техники, указанного ниже, или может быть подвергнуто следующей стадии без выделения и очистки.The compound of formula (XIII) thus obtained may be isolated and purified using the separation and purification method known in the art as indicated below, or may be subjected to the next step without isolation and purification.

[0187][0187]

(8-я стадия)(8th stage)

Эта стадия является стадией получения соединения формулы (XIV) посредством реакции восстановления соединения формулы (XIII) с использованием катализатора на основе металла.This step is a step for obtaining a compound of formula (XIV) by a reduction reaction of a compound of formula (XIII) using a metal-based catalyst.

Катализатором на основе металла для применения в этой стадии является реактив железа, реактив палладия, реактив никеля и т.п. В качестве восстановителя могут использовать водород, муравьиную кислоту и т.п.The metal-based catalyst for use in this step is an iron reagent, a palladium reagent, a nickel reagent, and the like. Hydrogen, formic acid, and the like can be used as the reducing agent.

Реакционный растворитель специально не ограничен при условии, что растворитель не препятствует реакции. Соответствующие примеры включают спирты (например, метанол, этанол), эфиры (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан), апротонные полярные растворители (например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид), воду и их смеси.The reaction solvent is not particularly limited as long as the solvent does not interfere with the reaction. Suitable examples include alcohols (eg methanol, ethanol), ethers (eg tetrahydrofuran, 1,4-dioxane), aprotic polar solvents (eg dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide), water and mixtures thereof.

[0188][0188]

Полученное таким образом соединение формулы (XIV) может быть выделено и очищено с помощью методов разделения и очистки, известных в уровне техники, указанных ниже.The compound of formula (XIV) thus obtained can be isolated and purified using separation and purification methods known in the art, as indicated below.

[0189][0189]

(Способ получения 4)(Obtaining Method 4)

[0190][0190]

где L₃ представляет собой уходящую группу; и Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, W, R₂ и R₃ имеют определенное выше значение.where L ₃ is a leaving group; and Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ , Z ₄ , W, R ₂ and R ₃ are as defined above.

[0191][0191]

(9-я стадия)(9th stage)

Эта стадия является стадией получения соединения формулы (XIII) из соединения формулы (XV) и соединения формулы (X).This step is a step for preparing a compound of formula (XIII) from a compound of formula (XV) and a compound of formula (X).

Соединение формулы (X) может использоваться в количестве от 1 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 5 молей, на 1 моль соединения формулы (XV).The compound of formula (X) may be used in an amount of 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles, per 1 mole of the compound of formula (XV).

[0192][0192]

Примеры реагента для использования в реакции включают диалкилкарбамоилхлорид, S-метил-диалкилкарбамоилэфир и хлорид дихлорметилендиалкилиминия. Эти реагенты доступны в продаже или могут быть получены согласно способу, известному в уровне техники.Examples of a reagent for use in the reaction include dialkylcarbamoyl chloride, S-methyl-dialkylcarbamoyl ether, and dichloromethylenedialkyliminium chloride. These reagents are commercially available or can be prepared according to a method known in the art.

Реагент может использоваться в количестве от 1 до 100 молей, предпочтительно от 2 до 10 молей, на 1 моль соединения формулы (XV).The reagent may be used in an amount of 1 to 100 moles, preferably 2 to 10 moles, per 1 mole of the compound of formula (XV).

[0193][0193]

Количество используемого основания может составлять от 1 до 100 молей, предпочтительно от 2 до 10 молей, на 1 моль соединения формулы (XV).The amount of base used can be from 1 to 100 moles, preferably from 2 to 10 moles, per 1 mole of the compound of formula (XV).

[0194][0194]

Примеры реакционного растворителя, который может использоваться, включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N-метилпирролидин-2-он, ацетонитрил и смеси таких растворителей.Examples of the reaction solvent that can be used include N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N-methylpyrrolidin-2-one, acetonitrile, and mixtures of such solvents.

[0195][0195]

Полученное таким образом соединение формулы (XIII) может быть выделено и очищено с помощью метода разделения и очистки, известного в уровне техники, указанного ниже или может быть подвергнуто следующей стадии без выделения и очистки.The compound of formula (XIII) thus obtained may be isolated and purified by the separation and purification method known in the art as indicated below, or may be subjected to the next step without isolation and purification.

[0196][0196]

(10-я стадия)(10th stage)

Эта стадия является стадией получения соединения формулы (XIV) посредством реакции восстановления из соединения формулы (XIII). Это соединение может быть получено таким же способом получения, как в 8-й стадии, описанной выше.This step is a step for obtaining a compound of formula (XIV) by a reduction reaction from a compound of formula (XIII). This compound can be obtained by the same production method as in the 8th step described above.

[0197][0197]

(Способ получения 5)(Obtaining method 5)

[0198][0198]

где X, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, W, n, R₁, R₂ и R₃ имеют определенное выше значение.where X, Z ₁ , Z ₂ , Z ₃ , Z ₄ , W, n, R ₁ , R ₂ and R ₃ are as defined above.

[0199][0199]

(11-я стадия)(11th stage)

Эта стадия является стадией получения соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) посредством реакции конденсации соединения формулы (VII) с соединением формулы (XIV).This step is a step for obtaining a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) by a condensation reaction of a compound of formula (VII) with a compound of formula (XIV).

Реакцию проводят при использовании от 0,5 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 3 молей, соединения формулы (XIV) на 1 моль соединения формулы (VII) в присутствии подходящего конденсирующего агента в качестве реагента.The reaction is carried out using 0.5 to 10 moles, preferably 1 to 3 moles, of a compound of formula (XIV) per 1 mole of a compound of formula (VII) in the presence of a suitable condensing agent as a reactant.

[0200][0200]

[0201][0201]

[0202][0202]

[0203][0203]

[00204][00204]

В Способах получения 1-5, описанных выше, когда идет речь об аминогруппе, иминогруппе, гидроксигруппе, карбоксильной группе, карбонильной группе и амидной группе, а также функциональной группе, имеющей активный протон, такой как индол, реагент, защищенный в подходящей стадии, может использоваться в каждом способе получения, или его защитная группа может быть введена в функциональную группу обычным способом, а затем защитная группа может быть удалена.In Production Methods 1 to 5 described above, when referring to an amino group, an imino group, a hydroxy group, a carboxyl group, a carbonyl group, and an amide group, as well as a functional group having an active proton such as indole, the reagent protected in an appropriate step can be used in each production method, or its protecting group can be introduced into the functional group in the usual way, and then the protecting group can be removed.

"Защитная группа для аминогруппы или иминогруппы" специально не ограничена при условии, что защитная группа имеет функцию. Соответствующие примеры включают: аралкильные группы, такие как бензильную группу, п-метоксибензильную группу, 3,4-диметоксибензильную группу, о-нитробензильную группу, п-нитробензильную группу, бензгидрильную группу, тритильную группу и кумильную группу; низшие алканоильные группы, такие как формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, пивалоильную группу, трифторацетильную группу и трихлорацетильную группу; бензоильную группу; арилалканоильные группы, такие как фенилацетильную группу и феноксиацетильную группу; низшие алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропилоксикарбонильную группу и трет-бутоксикарбонильную группу; аралкилоксикарбонильные группы, такие как п-нитробензилоксикарбонильную группу и фенэтилоксикарбонильную группу; низшие алкилсилильные группы, такие как триметилсилильную группу и трет-бутилдиметилсилильную группу; тетрагидропиранильную группу; триметилсилилэтоксиметильную группу; низшие алкилсульфонильные группы, такие как метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу и трет-бутилсульфонильную группу; низшие алкилсульфинильные группы, такие как трет-бутилсульфинильную группу; арилсульфонильные группы, такие как бензолсульфонильную группу и толуолсульфонильную группу; и имидные группы, такие как фталимидную группу. В частности, предпочтительными являются трифторацетильная группа, ацетильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа, триметилсилилэтоксиметильная группа или кумильная группа."A protecting group for an amino group or an imino group" is not particularly limited as long as the protecting group has a function. Suitable examples include: aralkyl groups such as a benzyl group, p-methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, trityl group and cumyl group; lower alkanoyl groups such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a pivaloyl group, a trifluoroacetyl group, and a trichloroacetyl group; a benzoyl group; arylalkanoyl groups such as a phenylacetyl group and a phenoxyacetyl group; lower alkoxycarbonyl groups such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propyloxycarbonyl group, and a t-butoxycarbonyl group; aralkyloxycarbonyl groups such as p-nitrobenzyloxycarbonyl group and phenethyloxycarbonyl group; lower alkylsilyl groups such as a trimethylsilyl group and a tert-butyldimethylsilyl group; a tetrahydropyranyl group; a trimethylsilylethoxymethyl group; lower alkylsulfonyl groups such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group and a t-butylsulfonyl group; lower alkylsulfinyl groups such as tert-butylsulfinyl group; arylsulfonyl groups such as a benzenesulfonyl group and a toluenesulfonyl group; and imide groups such as a phthalimide group. In particular, a trifluoroacetyl group, an acetyl group, a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a trimethylsilylethoxymethyl group, or a cumyl group are preferred.

[0205][0205]

"Защитная группа для гидроксигруппы" специально не ограничена при условии, что защитная группа имеет функцию. Соответствующие примеры включают: низшие алкильные группы, такие как метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу и трет-бутильную группу; низшие алкилсилильные группы, такие как триметилсилильную группу и трет-бутилдиметилсилильную группу; низшие алкоксиметильные группы, такие как метоксиметильную группу и 2-метоксиэтоксиметильную группу; тетрагидропиранильную группу; триметилсилилэтоксиметильную группу; аралкильные группы, такие как бензильную группу, п-метоксибензильную группу, 2,3-диметоксибензильную группу, о-нитробензильную группу, п-нитробензильную группу и тритильную группу; и ацильные группы, такие как формильную группу, ацетильную группу и трифторацетильную группу. В частности, предпочтельными являются метильная группа, метоксиметильная группа, тетрагидропиранильная группа, триметилсилилэтоксиметильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа или ацетильная группа.The "protecting group for a hydroxy group" is not particularly limited as long as the protecting group has a function. Suitable examples include: lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower alkylsilyl groups such as a trimethylsilyl group and a tert-butyldimethylsilyl group; lower alkoxymethyl groups such as a methoxymethyl group and a 2-methoxyethoxymethyl group; a tetrahydropyranyl group; a trimethylsilylethoxymethyl group; aralkyl groups such as a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a 2,3-dimethoxybenzyl group, an o-nitrobenzyl group, a p-nitrobenzyl group, and a trityl group; and acyl groups such as a formyl group, an acetyl group, and a trifluoroacetyl group. In particular, a methyl group, a methoxymethyl group, a tetrahydropyranyl group, a trimethylsilylethoxymethyl group, a t-butyldimethylsilyl group, or an acetyl group are preferred.

[0206][0206]

"Защитная группа для карбоновой группы" специально не ограничена при условии, что защитная группа имеет функцию. Соответствующие примеры включают: низшие алкильные группы, такие как метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу и трет-бутильную группу; галогенированные низшие алкильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтильную группу; низшие алкенильные группы, такие как аллильную группу; триметилсилилэтоксиметильную группу; и аралкильные группы, такие как бензильную группу, п-метоксибензильную группу, п-нитробензильную группу, бензгидрильную группу и тритильную группу. В частности, предпочтельными являются метильная группа, этильная группа, трет-бутильная группа, аллильная группа, бензильная группа, п-метоксибензильная группа или триметилсилилэтоксиметильная группа."Carbon group protecting group" is not specifically limited as long as the protecting group has a function. Suitable examples include: lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; halogenated lower alkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl group; lower alkenyl groups such as an allyl group; a trimethylsilylethoxymethyl group; and aralkyl groups such as a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a p-nitrobenzyl group, a benzhydryl group, and a trityl group. In particular, a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, an allyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, or a trimethylsilylethoxymethyl group are preferred.

[0207][0207]

"Защитная группа для карбонильной группы" специально не ограничена при условии, что защитная группа имеет функцию. Соответствующие примеры включают кетали и ацетали, такие как этиленкеталь, триметиленкеталь, диметилкеталь, этиленацеталь, триметиленацеталь и диметилацеталь.The "protecting group for a carbonyl group" is not particularly limited as long as the protecting group has a function. Suitable examples include ketals and acetals such as ethylene ketal, trimethylene ketal, dimethyl ketal, ethylene acetal, trimethylene acetal and dimethyl acetal.

[0208][0208]

"Защитная группа для амидной группы или функциональной группы, имеющей активный протон, такой как индол" специально не ограничена при условии, что защитная группа имеет функцию. Соответствующие примеры включают: низшие алкильные группы, такие как метильную группу, этильную группу, пропила группу, изопропильную группу и трет-бутильную группу; низшие алкилсилильные группы, такие как триметилсилильную группу и трет-бутилдиметилсилильную группу; низшие алкоксиметильные группы, такие как метоксиметильную группу и 2-метоксиэтоксиметильную группу; тетрагидропиранильную группу; триметилсилилэтоксиметильную группу; аралкильные группы, такие как бензильную группу, п-метоксибензильную группу, 2,3-диметоксибензильную группу, о-нитробензильную группу, п-нитробензильную группу и тритильную группу; и ацильные группы, такие как формильную группу, ацетильную группу и трифторацетильную группу. В частности, предпочтельными являются метильная группа, метоксиметильная группа, тетрагидропиранильная группа, триметилсилилэтоксиметильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа или ацетильная группа."A protecting group for an amide group or a functional group having an active proton such as indole" is not particularly limited as long as the protecting group has a function. Suitable examples include: lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower alkylsilyl groups such as a trimethylsilyl group and a tert-butyldimethylsilyl group; lower alkoxymethyl groups such as a methoxymethyl group and a 2-methoxyethoxymethyl group; a tetrahydropyranyl group; a trimethylsilylethoxymethyl group; aralkyl groups such as a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a 2,3-dimethoxybenzyl group, an o-nitrobenzyl group, a p-nitrobenzyl group, and a trityl group; and acyl groups such as a formyl group, an acetyl group, and a trifluoroacetyl group. In particular, a methyl group, a methoxymethyl group, a tetrahydropyranyl group, a trimethylsilylethoxymethyl group, a t-butyldimethylsilyl group, or an acetyl group are preferred.

[0209][0209]

Способ удаления защитной группы отличается в зависимости от типа защитной группы, стабильности представляющего интерес соединения и т.д., и осуществляется в соответствии, например, со способом, описанным в литературе (см. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., 1999), или эквивалентным ему способом, например, сольволизом с использованием кислоты или основания, то есть способом, позволяющим воздействие, например, от 0,01 моль до большого избытка кислоты, предпочтительно трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты или соляной кислоты, или от эквимолярного количества до большого избытка основания, предпочтительно гидроксида калия или гидроксида кальция; химическое восстановление с использованием комплекса галогенида металла или т.п.; или каталитическое восстановление с использованием палладий-угольного катализатора, никелевого катализатора Ренея или т.п.The method for removing the protecting group differs depending on the type of protecting group, the stability of the compound of interest, etc., and is carried out in accordance with, for example, the method described in the literature (see Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., 1999), or an equivalent method, for example, solvolysis using an acid or a base, i.e. a method allowing exposure, for example, from 0.01 mol to a large excess of an acid, preferably trifluoroacetic acid, formic acid or hydrochloric acid, or from an equimolar amount to a large excess of a base, preferably potassium hydroxide or calcium hydroxide; chemical reduction using a metal halide complex or the like; or catalytic reduction using a palladium-carbon catalyst, a Raney nickel catalyst, or the like.

[0210][0210]

Соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) и промежуточные соединения могут быть легко выделены и очищены с помощью метода разделения и очистки, известного в уровне техники. Примеры такого метода могут включать выпаривание, выпаривание при пониженном давлении, экстракцию растворителем, перекристаллизацию, переосаждение, препаративную обращенно-фазовую высокоэффективную жидкостную хроматографию, колоночную хроматографию и препаративную тонкослойную хроматографию.The pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) and intermediates can be easily isolated and purified using separation and purification techniques known in the art. Examples of such a method may include evaporation, evaporation under reduced pressure, solvent extraction, recrystallization, reprecipitation, preparative reverse phase high performance liquid chromatography, column chromatography, and preparative thin layer chromatography.

[0211][0211]

Когда соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) имеет оптические изомеры, стереоизомеры, таутомеры или вращательные изомеры, любой из этих изомеров и их смеси также включены в соединение. Рацемат соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина или оптически активные формы, выделенные из рацемата, также включены в соединение. Каждый из этих изомеров может быть получен в виде отдельного соединения с помощью метода синтеза и метода разделения (выпаривание, экстракция растворителем, колоночная хроматография, перекристаллизация и т.д.), по существу известных в уровне техники.When the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) has optical isomers, stereoisomers, tautomers or rotational isomers, any of these isomers and mixtures thereof are also included in the compound. The racemate of the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or optically active forms isolated from the racemate are also included in the compound. Each of these isomers can be obtained as a single compound using a synthetic method and a separation method (evaporation, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.) per se known in the art.

[0212][0212]

Соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) или его соль могут быть кристаллическими. Монокристаллическая форма или полиморфная смесь также включены в соединение или его соль. Кристаллы могут быть получены при кристаллизации с использованием способа кристаллизации, по существу известного в уровне техники. Соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина или его соль могут быть сольватом (например, гидратом) или могут не быть сольватом. Они также включены в соединение или его соль. Соединение, меченное изотопом (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I) и т.п., также включено в соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина или его соль.The pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) or a salt thereof may be crystalline. A single crystal form or a polymorphic mixture is also included in the compound or its salt. Crystals can be obtained by crystallization using a crystallization method per se known in the art. The pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof may or may not be a solvate (eg a hydrate). They are also included in the compound or its salt. An isotopically labeled compound (eg ³ H, ¹⁴ C, ³⁵ S, ¹²⁵ I) and the like is also included in the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or a salt thereof.

[0213][0213]

Пролекарство соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) или его соли также охвачено соединением или его солью. Пролекарство относится к соединению, которое превращается в соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина или его соль в результате реакции с ферментом, желудочным соком и т.п. при физиологических условиях in vivo, т.е. соединению, которое превращается в соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина или его соль при ферментативном окислении, восстановлении, гидролизе и т.д., или соединению, которое превращается в соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина или его соль при гидролизе, и т.д., желудочным соком и т.п. В альтернативе пролекарство соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина или его соль может быть превращено в соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина или его соль при физиологических условиях, как описано в Hirokawa-Shoten Ltd. (1990) "Iyakuhin no Kaihatsu (Development of drugs in English)", Vol. 7, Molecular Design, p. 163-198.A prodrug of a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) or a salt thereof is also encompassed by the compound or a salt thereof. A prodrug refers to a compound that is converted to a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or a salt thereof by reaction with an enzyme, gastric juice, or the like. under physiological conditions in vivo , i.e. a compound that is converted to a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or a salt thereof by enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis, etc., or a compound that is converted to a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or a salt thereof by hydrolysis, etc., gastric juice, etc. Alternatively, a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound prodrug or salt thereof can be converted to a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof under physiological conditions as described by Hirokawa-Shoten Ltd. (1990) "Iyakuhin no Kaihatsu (Development of drugs in English)", Vol. 7, Molecular Design, p. 163-198.

[0214][0214]

Соль соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) специально не ограничена при условии, что соль является фармацевтически приемлемой. Соль соединения настоящего изобретения означает соль, обычно используемую в области органической химии. Соответствующие примеры могут включать соли, включающие следующее: когда соединение имеет карбоксильную группу, соль присоединения основания карбоксильной группы; и когда соединение имеет аминогруппу или основную гетероциклическую группу, соль присоединения кислоты аминогруппы или основной гетероциклической группы.The salt of the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) is not particularly limited, as long as the salt is pharmaceutically acceptable. The salt of the compound of the present invention means a salt commonly used in the field of organic chemistry. Suitable examples may include salts including the following: when the compound has a carboxyl group, the base addition salt of the carboxyl group; and when the compound has an amino group or a basic heterocyclic group, an acid addition salt of the amino group or a basic heterocyclic group.

Примеры соли присоединения основания включают: соли щелочных металлов, такие как натриевую соль и калиевую соль; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевую соль и магниевую соль; соли аммония; и соли органических аминов, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль прокаина и соль N,N'-дибензилэтилендиамина.Examples of the base addition salt include: alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salts; and organic amine salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, procaine salt and N,N'-dibenzylethylenediamine salt.

Примеры соли присоединения кислоты включают: соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат и перхлорат; соли органических кислот, такие как ацетат, формиат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, аскорбат и трифторацетат; и сульфонаты, такие как метансульфонат, изетионат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат.Examples of the acid addition salt include: inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate; organic acid salts such as acetate, formate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate and trifluoroacetate; and sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.

[0215][0215]

Как показано в Примерах, представленных ниже, комбинированное применение соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) или его соли с другим противоопухолевым средством(ами) усиливает противоопухолевое действие. С другой стороны, предотвращаются нежелательные эффекты, такие как токсическое действие.As shown in the Examples below, the combined use of a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) or a salt thereof with other antitumor agent(s) enhances the antitumor effect. On the other hand, unwanted effects such as toxic effects are prevented.

[0216][0216]

Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего изобретения предложено противоопухолевое средство, включающее соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) или его соль и другое противоопухолевое средство(а) в комбинации. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложено средство, усиливающее противоопухолевое действие другого противоопухолевого средства (средств), включающее соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) или его соль в качестве действующего вещества. В настоящем изобретении также предложено средство, усиливающее противоопухолевое действие соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) или его соли, включающее другое противоопухолевое средство(а) в качестве действующего вещества.Thus, in one embodiment, the present invention provides an antitumor agent comprising a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) or a salt thereof and other antitumor agent(s) in combination. In another embodiment, the present invention provides an antitumor enhancing agent of other antitumor agent(s) comprising a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) or a salt thereof as an active ingredient. The present invention also provides an antitumor enhancing agent of a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) or a salt thereof, comprising another antitumor agent(s) as an active ingredient.

[0217][0217]

Примеры другого противоопухолевого средства (средств) включают, без конкретного ограничения, антиметаболиты, молекулярно-направленные лекарственные средства, лекарственные средства на основе платины и лекарственные средства на основе алкалоида.Examples of other antitumor agent(s) include, without particular limitation, antimetabolites, molecularly targeted drugs, platinum-based drugs, and alkaloid-based drugs.

[0218][0218]

Примеры антиметаболита включают 5-фтороурацил (5-ФУ), 5-фтор-2'-дезоксиуридин (FdUrd), тегафур, тегафур-урацил (например, UFT), тегафур-гимерацил-отерацил (например, TS-1), трифлуридин, трифлуридин-типирацила гидрохлорид (например, Lonsurf), гемцитабин, капецитабин и цитарабин. Антиметаболитом предпочтительно является 5-фтороурацил (5-ФУ), 5-фтор-2'-дезоксиуридин (FdUrd), трифлуридин, гемцитабин или капецитабин.Examples of the antimetabolite include 5-fluorouracil (5-FU), 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd), tegafur, tegafur-uracil (e.g. UFT), tegafur-gimeracil-oteracil (e.g. TS-1), trifluridine, trifluridine-tipiracil hydrochloride (eg Lonsurf), gemcitabine, capecitabine, and cytarabine. The antimetabolite is preferably 5-fluorouracil (5-FU), 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd), trifluridine, gemcitabine or capecitabine.

[0219][0219]

Примеры молекулярно-направленного лекарственного средства включают ингибиторы семейства ErbB (EGFR, Her2, Her3 и Her4), ингибиторы PI3K/AKT/mTOR и ингибиторы CDK4/6.Examples of a molecularly targeted drug include ErbB family inhibitors (EGFR, Her2, Her3 and Her4), PI3K/AKT/mTOR inhibitors, and CDK4/6 inhibitors.

Ингибитор семейства ErbB (EGFR, Her2, Her3 и Her4) предпочтительно является ингибитором Her2, более предпочтительно антителом против Her2, таким как трастузумаб, пертузумаб или трастузумаб эмтанзин, еще более предпочтительно трастузумаб или трастузумаб эмтанзин и т.д.The ErbB family inhibitor (EGFR, Her2, Her3 and Her4) is preferably an Her2 inhibitor, more preferably an anti-Her2 antibody such as trastuzumab, pertuzumab or trastuzumab emtansine, even more preferably trastuzumab or trastuzumab emtansine, etc.

Ингибитор PI3K/AKT/mTOR является соединением, ингибирующим сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR. Соответствующие примеры включают AZD5363, AZD8055, эверолимус, дактолизиб, бупарлизиб, таселизиб, MK2206 и транс-3-амино-1-метил-3-[4-(3-фенил-5H-имидазо[1,2-c]пиридо[3,4-e][1,3]оксазин-2-ил)фенил]-циклобутанол. Ингибитором PI3K/AKT/mTOR предпочтительно является AZD8055, эверолимус, дактолизиб, бупарлизиб или таселизиб.The PI3K/AKT/mTOR inhibitor is a compound that inhibits the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway. Relevant examples include AZD5363, AZD8055, everolimus, dactolisib, buparlysib, taselizib, MK2206 and trans-3-amino-1-methyl-3-[4-(3-phenyl-5H-imidazo[1,2-c]pyrido[3 ,4-e][1,3]oxazin-2-yl)phenyl]-cyclobutanol. The PI3K/AKT/mTOR inhibitor is preferably AZD8055, everolimus, dactolisib, buparlysib or taselizib.

Примеры ингибитора CDK4/6 включают палбоциклиб и абемациклиб. Ингибитором CDK4/6 предпочтительно является палбоциклиб.Examples of a CDK4/6 inhibitor include palbociclib and abemaciclib. The CDK4/6 inhibitor is preferably palbociclib.

[0220][0220]

Примеры лекарственного средства на основе платины включают оксалиплатин, карбоплатин, цисплатин и недаплатин. Лекарственным средством на основе платины предпочтительно является цисплатин.Examples of a platinum-based drug include oxaliplatin, carboplatin, cisplatin, and nedaplatin. The platinum-based drug is preferably cisplatin.

[0221][0221]

Примеры лекарственного средства на основе растительного алкалоида включают ингибиторы микротрубочек, такие как паклитаксел, доцетаксел, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин и эрибулин, и ингибиторы топоизомеразы, такие как иринотекан, ногитекан и этопозид. Лекарственное средство на основе растительного алкалоида предпочтительно является ингибитором микротрубочек, таким как паклитаксел, доцетаксел, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин или эрибулин, более предпочтительно ингибитором микротрубочек на основе таксана, таким как паклитаксел или доцетаксел, еще более предпочтительно паклитакселом или доцетакселом, более предпочтительно паклитакселом.Examples of the herbal alkaloid drug include microtubule inhibitors such as paclitaxel, docetaxel, vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine and eribulin, and topoisomerase inhibitors such as irinotecan, nogithecan and etoposide. The plant alkaloid drug is preferably a microtubule inhibitor such as paclitaxel, docetaxel, vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine or eribulin, more preferably a taxane-based microtubule inhibitor such as paclitaxel or docetaxel, even more preferably paclitaxel or docetaxel, more preferably paclitaxel.

[0222][0222]

Другим противоопухолевым средством(ами) предпочтительно является антиметаболит, молекулярно-направленное лекарственное средство, лекарственное средство на основе платины или лекарственное средство на основе растительного алкалоида, более предпочтительно антиметаболит, ингибитор семейства ErbB (EGFR, Her2, Her3 и Her4), ингибитор PI3K/AKT/mTOR, ингибитор CDK4/6, лекарственное средство на основе платины или лекарственное средство на основе растительного алкалоида, еще более предпочтительно антиметаболит, ингибитор Her2, ингибитор PI3K/AKT/mTOR, ингибитор CDK4/6, лекарственное средство на основе платины или лекарственное средство на основе растительного алкалоида, более предпочтительно антиметаболит, ингибитор Her2, ингибитор PI3K/AKT/mTOR, ингибитор CDK4/6, лекарственное средство на основе платины или ингибитор микротрубочек, еще более предпочтительно антиметаболит, ингибитор Her2, ингибитор PI3K/AKT/mTOR, ингибитор CDK4/6, лекарственное средство на основе платины или ингибитор микротрубочек на основе таксана, еще больше предпочтительно 5-фтороурацил (5-ФУ), 5-фтор-2'-дезоксиуридин (FdUrd), тегафуром, тегафур-урацил (например. UFT), тегафур-гимерацил-отерацил (например, TS-1), трифлуридин, трифлуридин-типирацила гидрохлорид (например, Lonsurf), гемцитабин, капецитабин, цитарабин, трастузумаб, пертузумаб, трастузумаб эмтанзин, AZD5363, AZD8055, эверолимус, дактолизиб, бупарлизиб, таселизиб, MK2206, транс-3-амино-1-метил-3-[4-(3-фенил-5H-имидазо[1,2-c]пиридо[3,4-e][1,3]оксазин-2-ил)фенил]-циклобутанол, палбоциклиб, абемациклиб, оксалиплатин, карбоплатин, цисплатин, недаплатин, паклитаксел или доцетаксел, еще более предпочтительно 5-фтороурацил (5-ФУ), 5-фтор-2'-дезоксиуридин (FdUrd), трифлуридин, гемцитабин, капецитабин, трастузумаб, трастузумаб эмтанзин, AZD8055, эверолимус, дактолизиб, бупарлизиб, таселизиб, палбоциклиб, цисплатин или паклитаксел, наиболее предпочтительно капецитабин, трастузумаб или трастузумаб эмтанзин.The other antitumor agent(s) is preferably an antimetabolite, a molecularly targeted drug, a platinum based drug or a plant alkaloid drug, more preferably an antimetabolite, an ErbB (EGFR, Her2, Her3 and Her4) family inhibitor, a PI3K/AKT inhibitor /mTOR, CDK4/6 inhibitor, platinum-based drug or plant alkaloid drug, even more preferably an antimetabolite, Her2 inhibitor, PI3K/AKT/mTOR inhibitor, CDK4/6 inhibitor, platinum-based drug or plant alkaloid, more preferably antimetabolite, Her2 inhibitor, PI3K/AKT/mTOR inhibitor, CDK4/6 inhibitor, platinum-based drug or microtubule inhibitor, even more preferably antimetabolite, Her2 inhibitor, PI3K/AKT/mTOR inhibitor, CDK4/ 6, a platinum-based drug or a taxane-based microtubule inhibitor, even more preferably 5-fluorouracil (5-FU), 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd), tegafurom, tegafur-uracil (e.g. UFT), tegafur-gimeracil-oteracil (eg, TS-1), trifluridine, trifluridine-tipiracil hydrochloride (eg, Lonsurf), gemcitabine, capecitabine, cytarabine, trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab emtansine, AZD5363, AZD8055, everolimus, dactolisib, buparlisib , taselysib, MK2206, trans-3-amino-1-methyl-3-[4-(3-phenyl-5H-imidazo[1,2-c]pyrido[3,4-e][1,3]oxazine- 2-yl)phenyl]-cyclobutanol, palbociclib, abemaciclib, oxaliplatin, carboplatin, cisplatin, nedaplatin, paclitaxel or docetaxel, even more preferably 5-fluorouracil (5-FU), 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd), trifluridine , gemcitabine, capecitabine, trastuzumab, trastuzumab emtansine, AZD8055, everolimus, dactolisib, buparlisib, taselisib, palbociclib, cisplatin or paclitaxel, most preferably capecitabine, trastuzumab or trastuzumab emtansine.

Другое противоопухолевое средство(а) также включает препараты DDS таких противоопухолевых средств. Примеры препаратов DDS "паклитаксела" включают альбумин-связанный паклитаксел (например, абраксан) и мицеллы паклитаксела (например, NK105). Примеры препарата DDS "цисплатина" включают мицеллы цисплатина (например, NC-6004).The other antitumor agent(s) also includes DDS formulations of such antitumor agents. Examples of "paclitaxel" DDS formulations include albumin-bound paclitaxel (eg, abraxane) and paclitaxel micelles (eg, NK105). Examples of a "cisplatin" DDS formulation include cisplatin micelles (eg, NC-6004).

[0223][0223]

В данном контексте, в настоящем описании, термин "HER2" включает HER2 человека или не относящего к человеку млекопитающего и предпочтительно является человеческим HER2. Термин "HER2" также включает изоформы.As used herein, in the present description, the term "HER2" includes human or non-human mammalian HER2, and is preferably human HER2. The term "HER2" also includes isoforms.

Рак, являющийся мишенью согласно настоящему изобретению, конкретно не ограничен диапазоном, который вызывает усиление противоопухолевого действия, и предпочтительно является раком, в отношении которого соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) или его соль оказывает противоопухолевое действие, более предпочтительно злокачественной опухолью, включающей активность HER2. В этом контексте примеры "злокачественной опухоли, включающей активность HER2", включают злокачественную опухоль, в которой функциональная делеция, супрессия и/или ингибирование HER2 приводят к снижению частоты, ремиссии симптомов, облегчению и/или полному излечению.The target cancer of the present invention is not specifically limited to a range that causes enhancement of an antitumor effect, and is preferably a cancer for which the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) or a salt thereof has an antitumor effect, more preferably a malignant tumor involving HER2 activity. In this context, examples of "cancer comprising HER2 activity" include a cancer in which a functional deletion, suppression and/or inhibition of HER2 results in a reduction in frequency, remission of symptoms, relief and/or complete cure.

Примерами такой злокачественной опухоли предпочтительно является злокачественная опухоль с повышенной экспрессией HER2, амплификацией гена HER2 или мутацией HER2. Примеры "злокачественной опухоли", являющейся мишенью, включают, без конкретного ограничения перечисленным, рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак печени, рак желчного пузыря или желчных протоков, рак желчевыводящей системы, рак поджелудочной железы, рак легкого, рак молочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак тела матки, рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, опухоль яичка, саркому кости или мягких тканей, гемобластоз, множественную миелому, рак кожи, опухоль головного мозга и мезотелиому. Злокачественной опухолью предпочтительно является рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, рак яичника, рак легкого, рак желчного пузыря или желчных протоков, рак желчевыводящей системы, рак мочевого пузыря или рак толстой кишки, более предпочтительно рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, рак желчевыводящей системы, рак яичника или рак легкого, еще более предпочтительно рак молочной железы или рак желудка.Examples of such a cancer are preferably a cancer with overexpression of HER2, amplification of the HER2 gene, or a mutation of HER2. Examples of a "cancer" targeted include, but are not limited to, head and neck cancer, esophageal cancer, gastric cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, gallbladder or bile duct cancer, biliary tract cancer, cancer pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone or soft tissue sarcoma, hemoblastosis, multiple myeloma, skin cancer, tumor brain and mesothelioma. The malignant tumor is preferably breast cancer, gastric cancer, esophageal cancer, ovarian cancer, lung cancer, gallbladder or bile duct cancer, biliary tract cancer, bladder cancer or colon cancer, more preferably breast cancer, gastric cancer, esophageal cancer , biliary cancer, ovarian cancer or lung cancer, even more preferably breast cancer or stomach cancer.

[0224][0224]

Для применения соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) или его соли и другого противоопухолевого средства (средств) в качестве лекарственного средства, различные лекарственные формы, при необходимости содержащие фармацевтические носители, могут применяться в соответствии с профилактическими или терапевтическими целями. Форма может быть, например, любой из пероральных средств, инъекций, суппозиториев, мазей и трансдермальных пластырей. Каждая из этих лекарственных форм может быть получена с помощью стандартного метода производства лекарственной формы, известного специалистам в данной области.For the use of a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) or a salt thereof and other antitumor agent(s) as a drug, various dosage forms optionally containing pharmaceutical carriers can be used in accordance with prophylactic or therapeutic purposes. . The form may be, for example, any of oral agents, injections, suppositories, ointments and transdermal patches. Each of these dosage forms can be prepared using a standard dosage form manufacturing method known to those skilled in the art.

[0225][0225]

Схему применения соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) или его соли и другого противоопухолевого средства (средств) соответствующим образом подбирают в диапазоне, в котором каждое действующее вещество оказывает противоопухолевое действие. Эти действующие вещества вводят параллельно или отдельно с интервалами. В случае отдельного введения этих действующих веществ любое из действующих веществ могут вводить первым.The regimen for the use of a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) or a salt thereof and other antitumor agent(s) is appropriately selected in the range in which each active substance has an antitumor effect. These active substances are administered in parallel or separately at intervals. In the case of separate administration of these active substances, any of the active substances may be administered first.

[0226][0226]

Соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) или его соль и другое противоопухолевое средство(а) могут изготавливать в виде разных композиций, соответственно включающих действующие вещества, или могут изготавливать вместе в одной композиции, в зависимости от лекарственной формы каждого включающих действующего вещества или схемы применения. Кроме того, соответствующие препараты могут производить и распространять вместе в одной упаковке, подходящей для комбинированного применения, или могут производить и распространять в отдельных упаковках.The pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) or a salt thereof and the other anticancer agent(s) may be formulated into different formulations respectively comprising the active ingredients, or may be formulated together in the same formulation, depending on the dosage form of each. including the active substance or application regimens. In addition, the respective products may be produced and distributed together in a single package suitable for combination use, or may be produced and distributed in separate packages.

[0227][0227]

Различные органические или неорганические вещества носители, обычно используемые в качестве фармацевтических материалов, используются в качестве фармацевтических носителей. Твердый препарат содержит вспомогательное вещество, связующее вещество, разрыхлитель, смазывающее вещество, вещество для получения покрытия и т.п., и жидкий препарат содержит растворитель, солюбилизатор, суспендирующее вещество, регулятор тоничности, регулятор pH или буфер, успокаивающее вещество и т.п. В случае необходимости также могут использоваться фармацевтические добавки, такие как антисептик, антиоксидант, краситель, корригенти стабилизатор.Various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials are used as pharmaceutical carriers. The solid preparation contains an auxiliary agent, a binder, a leavening agent, a lubricant, a coating agent, and the like, and a liquid preparation contains a solvent, a solubilizer, a suspending agent, a tonicity regulator, a pH adjuster or a buffer, a soothing agent, and the like. If necessary, pharmaceutical additives such as antiseptic, antioxidant, coloring agent, flavoring stabilizer can also be used.

[0228][0228]

Примеры вспомогательного вещества включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу и силикат кальция.Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose and calcium silicate.

Примеры связующего вещества включают гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, порошок мальтозного сиропа и гипромеллозу.Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, maltose syrup powder, and hypromellose.

Примеры разрыхлителя включают крахмал гликолят натрия, кармеллозу кальция, кроскармеллозу натрия, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и частично прежелатинизированный крахмал.Examples of the disintegrant include sodium starch glycolate, calcium carmellose, sodium croscarmellose, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and partially pregelatinized starch.

Примеры смазывающего вещества включают тальк, стеарат магния, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, стеариновую кислоту и стеарилфумарат натрия.Examples of the lubricant include talc, magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, stearic acid, and sodium stearyl fumarate.

Примеры вещества для получения покрытия включают этилцеллюлозу, аминоалкилметакрилатный сополимер RS, гипромеллозу и сахарозу.Examples of the coating agent include ethyl cellulose, RS aminoalkyl methacrylate copolymer, hypromellose, and sucrose.

Примеры растворителя включают воду, пропиленгликоль и раствор хлорида натрия.Examples of the solvent include water, propylene glycol, and sodium chloride solution.

Примеры солюбилизатора включают полиэтиленгликоль, этанол, α-циклодекстрин, макрогол 400 и полисорбат 80.Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, ethanol, α-cyclodextrin, macrogol 400 and polysorbate 80.

Примеры суспендирующего вещества включают каррагинан, кристаллическую натрий целлюлозу-кармеллозу и полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло.Examples of the suspending agent include carrageenan, crystalline sodium cellulose-carmellose, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.

Примеры регулятора тоничности включают хлорид натрия, глицерин и хлорид калия.Examples of the tonicity regulator include sodium chloride, glycerol and potassium chloride.

Примеры регулятора pH или буфера включают цитрат натрия, соляную кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту и дигидрофосфат натрия.Examples of a pH adjuster or buffer include sodium citrate, hydrochloric acid, lactic acid, phosphoric acid, and sodium dihydrogen phosphate.

Примеры успокаивающего средства включают прокаина гидрохлорид и лидокаин.Examples of a sedative include procaine hydrochloride and lidocaine.

Примеры антисептика включают этил-п-гидроксибензоат, крезол и хлорид бензалкония.Examples of an antiseptic include ethyl p-hydroxybenzoate, cresol, and benzalkonium chloride.

Примеры антиоксиданта включают сульфит натрия, аскорбиновую кислоту и натуральный витамин E.Examples of an antioxidant include sodium sulfite, ascorbic acid, and natural vitamin E.

Примеры красителя включают оксид титана, оксид железа (III), пищевой синий 1 и медный комплекс хлорофилла.Examples of the dye include titanium oxide, iron(III) oxide, food blue 1, and chlorophyll copper complex.

Примеры корригента включают аспартам, сахарин, сукралозу, l-ментол и мятный ароматизатор.Examples of the flavor include aspartame, saccharin, sucralose, l-menthol and mint flavor.

Примеры стабилизатора включают пиросульфит натрия, эдетат натрия, эриторбовую кислоту, оксид магния и дибутилгидрокситолуол.Examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, sodium edetate, erythorbic acid, magnesium oxide, and dibutylhydroxytoluene.

[0229][0229]

Твердый препарат для приема внутрь может быть изготовлен с использованием вспомогательного вещества, связующего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества, красителя, корригента и т.п., с получением таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, гранул, порошков, капсул и т.п. при использовании стандартного способа.A solid oral preparation can be made using an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, and the like, to provide tablets, coated tablets, granules, powders, capsules, and the like. using the standard method.

[0230][0230]

Препарат для инъекций может быть изготовлен с использованием регулятора pH, буфера, стабилизатора, регулятора тоничности, местного анестетика и т.п., с получением препарата для подкожного, внутримышечного и внутривенного введения при использовании стандартного способа.An injection preparation can be made using a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a tonicity regulator, a local anesthetic, and the like, to prepare a preparation for subcutaneous, intramuscular, and intravenous administration using a standard method.

[0231][0231]

Количество соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина или его соли, содержащееся в каждой единичной лекарственной форме, описанной выше, изменяется в зависимости от симптомов пациента, получающего ее, или от лекарственной формы, и т.д., и обычно, предпочтительно, составляет от 0,05 до 1000 мг для пероральных средств, от 0,01 до 500 мг для инъекций или от 1 до 1000 мг для суппозиториев, на единичную лекарственную форму.The amount of the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof contained in each unit dosage form described above varies depending on the symptoms of the patient receiving it or the dosage form, etc., and is generally preferred. , is from 0.05 to 1000 mg for oral agents, from 0.01 to 500 mg for injections or from 1 to 1000 mg for suppositories, per unit dosage form.

[0232][0232]

Соотношение между соединением пиразоло[3,4-d]пиримидина или его солью и другим противоопухолевым средством конкретно не ограничено в пределах диапазона, в котором проявляется эффект усиления противоопухолевого действия. Соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина или его соль могут применяться в количестве от 0,001 до 100 молей на 1 моль другого противоопухолевого средства.The ratio between the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or a salt thereof and the other antitumor agent is not specifically limited within the range in which the effect of enhancing the antitumor effect is exhibited. The pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof may be used in an amount of 0.001 to 100 mol per 1 mol of the other antitumor agent.

[0233][0233]

Суточная доза соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина или его соли, имеющих лекарственную форму, отличается в зависимости от симптомов, массы тела, возраста, пола, и т.д., пациента и не может быть обобщена. Суточная доза обычно может составлять от 0,05 до 5000 мг, предпочтительно от 0,1 до 1000 мг, соединения пиразоло[3,4-d]пиримидина для взрослого (масса тела: 50 кг), и эту дозу предпочтительно вводят один раз в день или приблизительно в двух или трех дробных частях в день.The daily dose of the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or a salt thereof, having a dosage form, differs depending on the symptoms, body weight, age, sex, etc., of the patient, and cannot be generalized. The daily dose may generally be 0.05 to 5000 mg, preferably 0.1 to 1000 mg, of the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound for an adult (body weight: 50 kg), and this dose is preferably administered once every day, or approximately two or three fractions per day.

[0234][0234]

Суточная доза другого противоопухолевого средства (средств), имеющего лекарственную форму, отличается в зависимости от типа используемого противоопухолевого средства, его композиции, симптомов, массы тела, возраста, пола, и т.д., пациента и не может быть обобщена. Суточная доза обычно может составлять, например, от 0,05 до 5000 мг, предпочтительно от 0,1 до 1000 мг, соединения для взрослого (масса тела: 50 кг), и эту дозу предпочтительно могут вводить один раз в день или приблизительно в двух или трех дробных частях в день.The daily dose of other antitumor agent(s) having a dosage form differs depending on the type of antitumor agent used, its composition, symptoms, body weight, age, sex, etc., of the patient, and cannot be generalized. The daily dose may typically be, for example, 0.05 to 5000 mg, preferably 0.1 to 1000 mg, of the compound for an adult (body weight: 50 kg), and this dose may preferably be administered once a day or approximately twice a day. or three fractions a day.

[0235][0235]

В альтернативе суточная доза другого противоопухолевого средства (средств), имеющего лекарственную форму, может быть, например, дозой, составляющей от 10 до 100%, предпочтительно от 50 до 100%, более предпочтительно 100%, рекомендованной дозы другого противоопухолевого средства (средств), вводимого отдельно.Alternatively, the daily dose of the other anticancer agent(s) in the dosage form may be, for example, a dose of 10 to 100%, preferably 50 to 100%, more preferably 100%, of the recommended dose of the other anticancer agent(s), entered separately.

В настоящем изобретении "рекомендованная доза" определена в клинических исследованиях и т.п. и является дозой, которая вызывает максимальный терапевтический эффект в диапазоне, безопасном для применения без развития тяжелых нежелательных эффектов. Конкретные соответствующие примеры включают дозы, одобренные или рекомендованные государственными учреждениями, такими как Агентство лекарственных средств и медицинских устройств Японии (PMDA), Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств (FDA) и Европейское агентство лекарственных средств (EMA), и описанные в листках-вкладышах в упаковку, опросниках, руководствах по лечению и т.п. Предпочтительной является доза, одобренная любым из таких государственных учреждений, как PMDA, FDA и EMA.In the present invention, the "recommended dose" is determined in clinical studies and the like. and is the dose that produces the maximum therapeutic effect in the range that is safe to use without the development of severe adverse effects. Specific relevant examples include doses approved or recommended by government agencies such as the Japan Medicines and Medical Devices Agency (PMDA), the Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency (EMA) and described in leaflets. - package inserts, questionnaires, treatment guidelines, etc. The preferred dose is one approved by any of the PMDA, FDA, and EMA government agencies.

[0236][0236]

Настоящее изобретение также относится к набору препаратов, содержащему соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина согласно настоящему изобретению или его соли, и инструкции по применению, в которой указано, что соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина согласно настоящему изобретению или его соль применяются в комбинированном введении с другим противоопухолевым средством(ами) онкологическому больному. В данном контексте "инструкция по применению" может быть любой инструкцией по применению, в которой указана доза, и предпочтительно рекомендована доза, независимо от наличия или отсутствия юридической обязательности. Соответствущие конкретные примеры включают вкладыши в упаковку и информационные листки. Набор препаратов, содержащий инструкцию по применению, может быть набором препаратов с инструкцией по применению, напечатанной на упаковке или прикрепленной к упаковке, или может быть набором препаратов с инструкцией по применению, включенной вместе с противоопухолевым средством в упаковку.The present invention also relates to a kit containing a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of the present invention or a salt thereof, and instructions for use indicating that the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of the present invention or its salt is used in combination administration with other antitumor agent(s) to a cancer patient. As used herein, "instruction for use" can be any instruction for use in which a dose is indicated, and preferably a dose is recommended, whether legally binding or not. Relevant specific examples include package inserts and information leaflets. A set of preparations containing instructions for use may be a set of preparations with instructions for use printed on the package or attached to the package, or may be a set of preparations with instructions for use included with the antitumor agent in the package.

ПримерыExamples

[0237][0237]

Далее настоящее изобретение будет описано более конкретно со ссылкой на Примеры синтеза и Примеры. Однако настоящее изобретение не должно быть ограничено этими Примерами каким-либо образом.Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Synthesis Examples and Examples. However, the present invention should not be limited to these Examples in any way.

[0238][0238]

[Пример синтеза][Synthesis Example]

В Примерах синтеза использовались различные типы реактивов, которые были доступны в продаже, если не определено иное. В колоночной хроматографии на силикагеле использовали Purif-Pack(R) SI производства Moritex Corp., набитую силикагелем колонку KP-Sil(R) производства Biotage Japan Ltd. или набитую силикагелем колонку HP-Sil(R) производства Biotage Japan Ltd.Various types of reagents were used in the Synthesis Examples and were commercially available unless otherwise noted. Silica gel column chromatography used a Purif-Pack(R) SI manufactured by Moritex Corp., a KP-Sil(R) packed with silica gel column manufactured by Biotage Japan Ltd. or a silica packed HP-Sil(R) column from Biotage Japan Ltd.

В основной колоночной хроматографии на силикагеле использовали Purif-Pack(R) NH производства Moritex Corp. или набитую колонку KP-NH(R) производства Biotage Japan Ltd.,.Purif-Pack(R) NH manufactured by Moritex Corp. was used in the basic silica gel column chromatography. or a packed KP-NH(R) column manufactured by Biotage Japan Ltd.,.

В препаративной тонкослойной хроматографии использовали Kieselgel(TM) 60F254 арт. 5744 производства Merck KGaA или пластину с NH2 силикагелем 60F254 производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.In preparative thin layer chromatography, Kieselgel(TM) 60F254 art. 5744 manufactured by Merck KGaA or NH2 silica gel plate 60F254 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.

Спектры ЯМР измеряли при использовании AL400 (400 МГц; JEOL Ltd.), спектрометра Mercury 400 (400 МГц; Agilent Technologies, Inc.) или спектрометра Inova 400 (400 МГц; Agilent Technologies, Inc.), оборудованного детектором OMNMR (Protasis Corp.), и с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта в случае содержания тетраметилсилана в дейтерированном растворителе и растворителя ЯМР в качестве внутреннего стандарта в остальных случаях. Общие значения δ указаны в м.д.NMR spectra were measured using an AL400 (400 MHz; JEOL Ltd.), a Mercury 400 spectrometer (400 MHz; Agilent Technologies, Inc.), or an Inova 400 spectrometer (400 MHz; Agilent Technologies, Inc.) equipped with an OMNMR detector (Protasis Corp. ), and using tetramethylsilane as an internal standard in the case of the content of tetramethylsilane in a deuterated solvent and NMR solvent as an internal standard in other cases. General δ values are given in ppm.

Микроволновую реакцию проводили при использовании реактора Discover S class производства CEM Corp.The microwave reaction was carried out using a Discover S class reactor manufactured by CEM Corp.

[0239][0239]

Спектры ЖХМС измеряли при использовании ACQUITY SQD (квадрупольного типа) производства Waters Corp. при следующих условиях:LCMS spectra were measured using an ACQUITY SQD (quadrupole type) manufactured by Waters Corp. under the following conditions:

Колонка: YMC-Triart C18 производства YMC Co., Ltd., 2,0×50 мм, 1,9 мкмColumn: YMC-Triart C18 manufactured by YMC Co., Ltd., 2.0×50 mm, 1.9 µm

МС-детектирование: ЭРИ положительных ионовMS detection: ESI of positive ions

УФ-детектирование: 254 и 210 нмUV detection: 254 and 210 nm

Скорость потока колонки: 0,5 мл/минColumn flow rate: 0.5 ml/min

Подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)Mobile phase: water/acetonitrile (0.1% formic acid)

Объем вводимой пробы: 1 мклInjection volume: 1 µl

Градиент (таблица 1)Gradient (Table 1)

Время (мин)Time (min) ВодаWater АцетонитрилAcetonitrile 00 9595 55 0,10.1 9595 55 2,12.1 55 9595 3,03.0 СТОПSTOP

[0240][0240]

Очистку с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ проводили при использовании препаративной системы производства Waters Corp. при следующих условиях:Purification by reverse phase preparative HPLC was carried out using a preparative system manufactured by Waters Corp. under the following conditions:

Колонка: YMC-Actus Triart C18 производства YMC Co., Ltd., 20×50 мм, 5 мкм и YMC-Actus Triart C18 производства YMC Co., Ltd., 20×10 мм, 5 мкм, подсоединенные для использованияColumn: YMC-Actus Triart C18 from YMC Co., Ltd., 20×50 mm, 5 µm and YMC-Actus Triart C18 from YMC Co., Ltd., 20×10 mm, 5 µm, connected for use

УФ-детектирование: 254 нмUV detection: 254 nm

Скорость потока колонки: 25 мл/минColumn flow rate: 25 ml/min

Объем вводимой пробы: 0,1-0,5 млThe volume of the injected sample: 0.1-0.5 ml

[0241][0241]

Сокращения имеют следующие значения:Abbreviations have the following meanings:

с: синглетc: singlet

д: дублетe: doublet

т: триплетt: triplet

к: квартетto: quartet

дд: двойной дублетdd: double doublet

дт: двойной триплетdt: double triplet

тд: тройной дублетtd: triple doublet

тт: тройной триплетtt: triple triplet

ддд: двойной двойной дублетddd: double double doublet

ддт: двойной двойной триплетddt: double double triplet

дтд: двойной тройной дублетdtd: double triplet doublet

тдд: тройной двойной дублетtdd: triple double doublet

м: мультиплетm: multiplet

ш: широкийw: wide

шс: широкий синглетws: wide singlet

ДМСО-d₆: дейтерированный диметилсульфоксидDMSO-d ₆ : deuterated dimethyl sulfoxide

CDCl₃: дейтерированный хлороформCDCl ₃ : deuterated chloroform

CD₃OD: дейтерированный метанолCD ₃ OD: deuterated methanol

ТГФ: тетрагидрофуранTHF: tetrahydrofuran

ДМФА: N,N-диметилформамидDMF: N,N-dimethylformamide

ДМА: N,N-диметилацетамидDMA: N,N-dimethylacetamide

NMP: 1-метил-2-пирролидинонNMP: 1-methyl-2-pyrrolidinone

DME: диметиловый эфир этиленгликоляDME: ethylene glycol dimethyl ether

ДМСО: диметилсульфоксидDMSO: dimethyl sulfoxide

ТФУ: трифторуксусная кислотаTFA: trifluoroacetic acid

WSC: гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидаWSC: 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride

HATU: гексафторфосфат (диметиламино)-N,N-диметил(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метанаминияHATU: (dimethylamino)-N,N-dimethyl(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methanaminium hexafluorophosphate

DIPEA: диизопропилэтиламинDIPEA: diisopropylethylamine

Boc: трет-бутоксикарбонильная группаBoc: tert-butoxycarbonyl group

dppf: 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценdppf: 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene

[0242][0242]

Справочный пример 1 Синтез (R)-трет-бутил-3-(4-амино-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилатаReference Example 1 Synthesis of (R)-tert-butyl-3-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidine-1-carboxylate

[0243][0243]

[0244][0244]

(Стадия 1) Синтез (S)-трет-бутил-3-(метилсульфонилокси)-пиперидин-1-карбоксилата(Step 1) Synthesis of (S)-tert-butyl-3-(methylsulfonyloxy)-piperidine-1-carboxylate

(S)-N-Boc-3-пиперидинол (20 г) растворяли в толуоле (100 мл). К раствору при 0°C добавляли триэтиламин (21 мл) и метансульфонилхлорид (9,2 мл). Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа, и затем к смеси добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и водой, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении с получением 26,8 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.(S)-N-Boc-3-piperidinol (20 g) was dissolved in toluene (100 ml). Triethylamine (21 ml) and methanesulfonyl chloride (9.2 ml) were added to the solution at 0°C. The mixture was stirred under ice-cooling for 1 hour, and then ethyl acetate and water were added to the mixture to separate the organic layer. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate aqueous solution, saturated ammonium chloride aqueous solution and water, and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 26.8 g of the title compound as a colorless solid.

[0245][0245]

(Стадия 2) Синтез (R)-трет-бутил-3-(4-амино-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата(Step 2) Synthesis of (R)-tert-butyl-3-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidine-1-carboxylate

3-Иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (14,6 г), синтезированный способом, описанным в бюллетене Международной публикации WO 2007/126841, (S)-трет-бутил-3-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (25 г), полученный в (Стадии 1), и карбонат калия (69 г) суспендировали в ДМА (150 мл), суспензию нагревали до 100°C и перемешивали в течение 10 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли воду (300 мл) и образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования, промывали водой, а затем сушили с получением 26,9 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.3-Iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-amine (14.6 g) synthesized by the method described in International Publication Bulletin WO 2007/126841, (S)-tert-butyl-3-( methylsulfonyloxy)piperidine-1-carboxylate (25g) obtained in (Step 1) and potassium carbonate (69g) were suspended in DMA (150ml), the suspension was heated to 100°C and stirred for 10 hours. After the mixture was cooled to room temperature, water (300 ml) was added and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and then dried to give 26.9 g of the title compound as a yellow solid.

Значение физического показателя: m/z [M+H]+ 446,2Physical indicator value: m/z [M+H]+ 446.2

[0246][0246]

Справочный пример 2 Синтез (R)-4-амино-1-(1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислотыReference Example 2 Synthesis of (R)-4-amino-1-(1-(tert-butyloxycarbonyl)piperidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid

[0247][0247]

[0248][0248]

(R)-трет-бутил-3-(4-амино-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (2 г), полученный в Справочном примере 1, 2-диэтиламиноэтанол (3 мл), и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (158 мг) растворяли в NMP (20 мл). После продувки системы монооксидом углерода раствор нагревали до 120°C. Раствор перемешивали в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. К раствору добавляли метанол (10 мл), затем добавляли раствор 5Н водный раствор гидроксида натрия (6 мл) и перемешивали смесь в течение 10 минут. После добавления воды водный слой промывали этилацетатом, доводили до pH 4 соляной кислотой и образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования, промывали водой и затем сушили с получением 1,26 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.(R)-tert-Butyl-3-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidine-1-carboxylate (2 g) obtained in Reference Example 1 , 2-diethylaminoethanol (3 ml), and Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (158 mg) were dissolved in NMP (20 ml). After purging the system with carbon monoxide, the solution was heated to 120°C. The solution was stirred for 1 hour and then cooled to room temperature. Methanol (10 ml) was added to the solution, then a 5N aqueous sodium hydroxide solution (6 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. After adding water, the aqueous layer was washed with ethyl acetate, adjusted to pH 4 with hydrochloric acid, and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, and then dried to give 1.26 g of the title compound as a pale yellow solid.

Значение физического показателя: m/z [M+H]+ 363,1Physical indicator value: m/z [M+H]+ 363.1

[0249][0249]

Справочный пример 3 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислотыReference Example 3 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid

[0250][0250]

[0251][0251]

К (R)-4-амино-1-(1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоте (10 г), полученной в Справочном примере 2, добавляли 4Н хлороводородную кислоту/1,4-диоксан (50 мл) и перемешивали смесь в течение 1 часа. Затем растворитель удаляли с помощью испарителя. К остатку добавляли хлороформ (140 мл) и триэтиламин (25 мл) и охлаждали смесь во льду с последующим добавлением акрилоилхлорида (2,23 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа, а затем удаляли растворитель с помощью испарителя. К остатку добавляли муравьиную кислоту до pH 3,0 и перемешивали смесь в течение 2 часов. Затем образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования и сушили при пониженном давлении с получением 8,93 г указанного в заголовке соединения в виде бело-коричневого твердого вещества.To (R)-4-amino-1-(1-(tert-butyloxycarbonyl)piperidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 g) obtained in Reference Example 2, 4N hydrochloric acid/1,4-dioxane (50 ml) was added and the mixture was stirred for 1 hour. Then the solvent was removed using an evaporator. Chloroform (140 ml) and triethylamine (25 ml) were added to the residue, and the mixture was cooled in ice, followed by the addition of acryloyl chloride (2.23 ml). The mixture was stirred for 1.5 hours and then the solvent was removed using an evaporator. Formic acid was added to the residue to pH 3.0, and the mixture was stirred for 2 hours. The precipitate formed was then collected by filtration and dried under reduced pressure to give 8.93 g of the title compound as a white-brown solid.

Значение физического показателя: m/z [M+H]+ 317,3Physical indicator value: m/z [M+H]+ 317.3

[0252][0252]

Справочный пример 4 Синтез (R)-4-амино-1-(1-(трет-бутилоксикарбонил)пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислотыReference Example 4 Synthesis of (R)-4-amino-1-(1-(tert-butyloxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid

[0253][0253]

[0254][0254]

(Стадия 1) Синтез (S)-трет-бутил-3-(метилсульфонилокси)-пирролидин-1-карбоксилата(Step 1) Synthesis of (S)-tert-butyl-3-(methylsulfonyloxy)-pyrrolidine-1-carboxylate

(S)-(-)-N-Boc-3-пирролидинол (935 мг) растворяли в хлороформе (15 мл). К раствору при охлаждении льдом добавляли триэтиламин (1,04 мл) и метансульфонилхлорид (467 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа, затем к смеси добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и водой, затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении с получением 1,3 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.(S)-(-)-N-Boc-3-pyrrolidinol (935 mg) was dissolved in chloroform (15 ml). Triethylamine (1.04 ml) and methanesulfonyl chloride (467 μl) were added to the solution under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, then ethyl acetate and water were added to the mixture to separate the organic layer. The organic layer was washed with an aqueous saturated sodium bicarbonate solution, an aqueous saturated ammonium chloride solution, and water, then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.3 g of the title compound as a colorless oil.

Значение физического показателя: m/z [M+H]+ 266,1Physical indicator value: m/z [M+H]+ 266.1

[0255][0255]

(Стадия 2) Синтез (R)-трет-бутил-3-(4-амино-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата(Step 2) Synthesis of (R)-tert-butyl-3-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-carboxylate

3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (20,0 г), синтезированный способом, описанным в бюллетене Международной публикации WO 2007/126841, (S)-трет-бутил-3-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилат (23 г), полученный в (Стадии 1), и карбонат калия (32 г) суспендировали в ДМА (200 мл), суспензию нагревали до 85°C и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры к смеси добавляли воду (400 мл) и собирали образовавшийся осадок с помощью фильтрования, промывали водой, а затем сушили с получением 23,5 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-amine (20.0 g) synthesized by the method described in International Publication Bulletin WO 2007/126841, (S)-tert-butyl-3-( methylsulfonyloxy)pyrrolidine-1-carboxylate (23 g) obtained in (Step 1) and potassium carbonate (32 g) were suspended in DMA (200 ml), the suspension was heated to 85°C and stirred for 3 hours. After the mixture was cooled to room temperature, water (400 ml) was added to the mixture and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and then dried to give 23.5 g of the title compound as a pale yellow solid.

Значение физического показателя: m/z [M+H]+ 431,0Physical indicator value: m/z [M+H]+ 431.0

[0256][0256]

(Стадия 3) Синтез (R)-4-амино-1-(1-(трет-бутилоксикарбонил)пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты(Step 3) Synthesis of (R)-4-amino-1-(1-(tert-butyloxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid

(R)-трет-бутил-3-(4-амино-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат (2,0 г), полученный в (Стадии 2), 2-диэтиламиноэтанол (3,1 мл) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (163 мг) растворяли в NMP (20 мл). После продувки системы монооксидом углерода раствор нагревали до 120°C. Раствор перемешивали в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. К раствору добавляли метанол (10 мл), затем добавляли 5Н водный раствор гидроксида натрия (6 мл) и перемешивали смесь в течение 10 минут. После добавления воды водный слой промывали хлороформом, доводили до pH 4 соляной кислотой и собирали образовавшийся осадок с помощью фильтрования, промывали водой и затем сушили с получением 1,35 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.(R)-tert-butyl-3-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)pyrrolidin-1-carboxylate (2.0 g) obtained in ( Step 2), 2-diethylaminoethanol (3.1 ml) and Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (163 mg) were dissolved in NMP (20 ml). After purging the system with carbon monoxide, the solution was heated to 120°C. The solution was stirred for 1 hour and then cooled to room temperature. Methanol (10 ml) was added to the solution, then a 5N aqueous sodium hydroxide solution (6 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. After adding water, the aqueous layer was washed with chloroform, adjusted to pH 4 with hydrochloric acid, and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, and then dried to give 1.35 g of the title compound as a pale yellow solid.

Значение физического показателя: m/z [M+H]+ 349,1Physical indicator value: m/z [M+H]+ 349.1

[0257][0257]

Справочный пример 5 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислотыReference Example 5 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid

[0258][0258]

[0259][0259]

К (R)-4-амино-1-(1-(трет-бутилоксикарбонил)пирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоте (1,0 г), полученной в Справочном примере 4, добавляли 4Н хлороводородную кислоту/1,4-диоксан (5 мл) и перемешивали смесь в течение 1 часа. Затем растворитель удаляли с помощью испарителя. К остатку добавляли хлороформ (28 мл) и триэтиламин (1,5 мл) и охлаждали смесь во льду с последующим добавлением акрилоилхлорида (0,21 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часов и затем удаляли растворитель с помощью испарителя. К остатку добавляли муравьиную кислоту до pH 3,0 и перемешивали смесь в течение 2 часов. Затем образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования и сушили при пониженном давлении с получением 0,859 г указанного в заголовке соединения в виде бело-коричневого твердого вещества.To (R)-4-amino-1-(1-(tert-butyloxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (1.0 g) obtained in Reference Example 4, 4N hydrochloric acid/1,4-dioxane (5 ml) was added and the mixture was stirred for 1 hour. Then the solvent was removed using an evaporator. Chloroform (28 ml) and triethylamine (1.5 ml) were added to the residue, and the mixture was cooled in ice, followed by the addition of acryloyl chloride (0.21 ml). The mixture was stirred for 1.5 hours and then the solvent was removed using an evaporator. Formic acid was added to the residue to pH 3.0, and the mixture was stirred for 2 hours. The precipitate formed was then collected by filtration and dried under reduced pressure to give 0.859 g of the title compound as a white-brown solid.

Значение физического показателя: m/z [M+H]+ 303,3Physical indicator value: m/z [M+H]+ 303.3

[0260][0260]

Пример синтеза 1 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-бром-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 1 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(5-bromo-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-methylphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0261][0261]

(Стадия 1) Синтез 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты(Step 1) Synthesis of 2-(2-bromo-5-methyl-4-nitrophenyl)acetic acid

[0262][0262]

Согласно способу, описанному в бюллетене Международной публикации WO 2012/058134, NMP (10 мл) добавляли к диэтилмалонату (2,4 г). Затем раствор охлаждали в ледяной бане и добавляли гидрид натрия (960 мг). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем добавляли 1-бром-2-фтор-4-метил-5-нитробензол (2,34 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 3,13 г бесцветного масла. Затем к полученному маслу добавляли метанол (30 мл) и 5 М водный раствор гидроксида натрия (7,5 мл) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения раствора до комнатной температуры растворитель отгоняли при пониженном давлении и к остатку добавляли 2 М водный раствор соляной кислоты. Образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования и сушили с получением 1,18 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.According to the method described in International Publication Bulletin WO 2012/058134, NMP (10 ml) was added to diethyl malonate (2.4 g). The solution was then cooled in an ice bath and sodium hydride (960 mg) was added. The mixture was stirred at 0° C. for 30 minutes and then 1-bromo-2-fluoro-4-methyl-5-nitrobenzene (2.34 g) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then ethyl acetate and water were added to separate the organic layer. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution, then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 3.13 g of a colorless oil. Then, methanol (30 ml) and 5 M aqueous sodium hydroxide solution (7.5 ml) were added to the obtained oil, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After the solution was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and a 2 M hydrochloric acid aqueous solution was added to the residue. The precipitate that formed was collected by filtration and dried to give 1.18 g of the title compound as a yellow solid.

[0263][0263]

(Стадия 2) Синтез 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(2-bromo-5-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0264][0264]

2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)уксусную кислоту (1,15 г), полученную в (Стадии 1), растворяли в дихлорметане (20 мл). В раствор добавляли оксалилхлорид (0,426 мл) и ДМФА (0,0653 мл) при охлаждении льдом и затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После выпаривания раствора к остатку добавляли толуол и снова выпаривали смесь. Полученное светло-коричневое масло растворяли в хлороформе (30 мл). К раствору добавляли 2,0 М раствор диметиламина в ТГФ (10,5 мл) и перемешивали смесь в течение 1 часа. Раствор выпаривали, а остаток растворяли в хлороформе и промывали водой. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, а остаток затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г) в виде желтого твердого вещества.2-(2-bromo-5-methyl-4-nitrophenyl)acetic acid (1.15 g) obtained in (Step 1) was dissolved in dichloromethane (20 ml). Oxalyl chloride (0.426 ml) and DMF (0.0653 ml) were added to the solution under ice-cooling, and then the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the solution was evaporated, toluene was added to the residue and the mixture was again evaporated. The resulting light brown oil was dissolved in chloroform (30 ml). A 2.0 M solution of dimethylamine in THF (10.5 ml) was added to the solution, and the mixture was stirred for 1 hour. The solution was evaporated and the residue was taken up in chloroform and washed with water. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated, and the residue was then purified by silica gel chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate) to give the title compound (1.15 g) as a yellow solid.

[0265][0265]

(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-2-бром-5-метилфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 3) Synthesis of 2-(4-amino-2-bromo-5-methylphenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0266][0266]

К 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамиду (300 мг), полученном в (Стадии 2), добавляли этанол (3 мл) и воду (3 мл), а затем добавляли хлорид аммония (300 мг) и порошок железа (300 мг). Раствор нагревали до 70°C, перемешивали в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит для удаления железа. К фильтрату добавляли этилацетат для экстракции. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 200 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.Ethanol (3 ml) and water (3 ml) were added to 2-(2-bromo-5-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (300 mg) obtained in (Step 2) and then added ammonium chloride (300 mg) and iron powder (300 mg). The solution was heated to 70°C, stirred for 2 hours, then cooled to room temperature and filtered through celite to remove iron. Ethyl acetate was added to the filtrate for extraction. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 200 mg of the title compound as a yellow solid.

[0267][0267]

(Стадия 4) Синтез соединения Примера синтеза 1(Step 4) Synthesis of the compound of Synthesis Example 1

[0268][0268]

(R)-1-(1-Акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (50 мг), полученную в Справочном примере 3, и 2-(4-амино-2-бром-5-метилфенил)-N,N-диметилацетамид (64 мг), полученный в (Стадии 3), растворяли при добавлении ДМФА (1 мл) и DIPEA (0,055 мл). Затем в раствор добавляли HATU (90 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) и выпаривали, а затем остаток растворяли в хлороформе, промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия, сушили с использованием безводного сульфата натрия и выпаривали. Затем полученный остаток суспендировали в этилацетате-гексане и фильтровали суспензию с получением 58 мг указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества.(R)-1-(1-Acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (50 mg) obtained in Reference Example 3, and 2- (4-Amino-2-bromo-5-methylphenyl)-N,N-dimethylacetamide (64 mg) obtained in (Step 3) was dissolved by adding DMF (1 ml) and DIPEA (0.055 ml). Then HATU (90 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) and evaporated, and then the residue was dissolved in chloroform, washed with saturated aqueous sodium carbonate, dried using anhydrous sodium sulfate and evaporated. The resulting residue was then suspended in ethyl acetate-hexane, and the suspension was filtered to give 58 mg of the title compound as an off-white solid.

[0269][0269]

Пример синтеза 2 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 2 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-5-methylphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0270][0270]

(Стадия 1) Синтез 2-(5-хлор-2-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты(Step 1) Synthesis of 2-(5-chloro-2-methyl-4-nitrophenyl)acetic acid

[0271][0271]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 1, 952 мг указанного в заголовке соединения получали в виде бледно-желтого твердого вещества при использовании 1-хлор-5-фтор-4-метил-2-нитробензола (1,00 г) вместо 1-бром-2-фтор-4-метил-5-нитробензола.According to (Step 1) Synthesis Example 1, 952 mg of the title compound was obtained as a pale yellow solid by using 1-chloro-5-fluoro-4-methyl-2-nitrobenzene (1.00 g) instead of 1-bromo -2-fluoro-4-methyl-5-nitrobenzene.

[0272][0272]

(Стадия 2) Синтез 2-(5-хлор-2-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(5-chloro-2-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0273][0273]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 1, 1,03 г указанного в заголовке соединения получали в виде бледно-желтого твердого вещества при использовании 2-(5-хлор-2-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты (922 мг), полученной в (Стадии 1), вместо 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты.According to (Step 2) of Synthesis Example 1, 1.03 g of the title compound was obtained as a pale yellow solid using 2-(5-chloro-2-methyl-4-nitrophenyl)acetic acid (922 mg) obtained in (Step 1), instead of 2-(2-bromo-5-methyl-4-nitrophenyl)acetic acid.

[0274][0274]

(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-5-хлор-2-метилфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 3) Synthesis of 2-(4-amino-5-chloro-2-methylphenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0275][0275]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 1, 720 мг указанного в заголовке соединения получали в виде бледно-желтого твердого вещества при использовании 2-(5-хлор-2-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (1,03 г), полученного в (Стадии 2), вместо 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 3) Synthesis Example 1, 720 mg of the title compound was obtained as a pale yellow solid using 2-(5-chloro-2-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (1.03 d) obtained in (Step 2) instead of 2-(2-bromo-5-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0276][0276]

(Стадия 4) Синтез соединения Примера синтеза 2(Step 4) Synthesis of the compound of Synthesis Example 2

[0277][0277]

Согласно (Стадии 4) Примера синтеза 1, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (66,5 мг) и 2-(4-амино-5-хлор-2-метилфенил)-N,N-диметилацетамид (95,3 мг), полученный в (Стадии 3), растворяли при добавлении ДМСО (0,665 мл) и DIPEA (73.2 мкл). Затем в раствор добавляли HATU (240 мг) с получением 56,2 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.According to (Step 4) Synthesis Example 1, (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (66.5 mg ) and 2-(4-amino-5-chloro-2-methylphenyl)-N,N-dimethylacetamide (95.3 mg) obtained in (Step 3) was dissolved by adding DMSO (0.665 ml) and DIPEA (73.2 μl ). HATU (240 mg) was then added to the solution to give 56.2 mg of the title compound as a white solid.

[0278][0278]

Пример синтеза 3 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 3 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-3-methylphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0279][0279]

(Стадия 1) Синтез 2-(3-хлор-2-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты(Step 1) Synthesis of 2-(3-chloro-2-methyl-4-nitrophenyl)acetic acid

[0280][0280]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 1, 1,23 г указанного в заголовке соединения получали в виде бледно-желтого твердого вещества при использовании 2-хлор-4-фтор-3-метил-1-нитробензола (1,00 г) вместо 1-бром-2-фтор-4-метил-5-нитробензола.According to (Step 1) of Synthesis Example 1, 1.23 g of the title compound was obtained as a pale yellow solid by using 2-chloro-4-fluoro-3-methyl-1-nitrobenzene (1.00 g) instead of 1 -bromo-2-fluoro-4-methyl-5-nitrobenzene.

[0281][0281]

(Стадия 2) Синтез 2-(3-хлор-2-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(3-chloro-2-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0282][0282]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 1, 900 мг указанного в заголовке соединения получали в виде бледно-желтого твердого вещества при использовании 2-(3-хлор-2-метил-4-нитрофенил)-уксусной кислоты (1,23 г), полученной в (Стадии 1), вместо 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты.According to (Step 2) of Synthesis Example 1, 900 mg of the title compound was obtained as a pale yellow solid using 2-(3-chloro-2-methyl-4-nitrophenyl)-acetic acid (1.23 g), obtained in (Step 1), instead of 2-(2-bromo-5-methyl-4-nitrophenyl)acetic acid.

[0283][0283]

(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-3-хлор-2-метилфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 3) Synthesis of 2-(4-amino-3-chloro-2-methylphenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0284][0284]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 1, 590 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании 2-(3-хлор-2-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (900 мг), полученного в (Стадии 2), вместо 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 3) of Synthesis Example 1, 590 mg of the title compound was obtained as a white solid using 2-(3-chloro-2-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (900 mg) obtained in (Step 2), instead of 2-(2-bromo-5-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0285][0285]

(Стадия 4) Синтез соединения Примера синтеза 3(Step 4) Synthesis of the compound of Synthesis Example 3

[0286][0286]

Согласно (Стадии 4) Примера синтеза 1, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (66,5 мг) и 2-(4-амино-3-хлор-2-метилфенил)-N,N-диметилацетамид (95,3 мг), полученный в (Стадии 3), растворяли при добавлении ДМСО (0,665 мл) и DIPEA (73,2 мкл). Затем в раствор добавляли HATU (240 мг) с получением 78,2 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.According to (Step 4) Synthesis Example 1, (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (66.5 mg ) and 2-(4-amino-3-chloro-2-methylphenyl)-N,N-dimethylacetamide (95.3 mg) obtained in (Step 3) was dissolved by adding DMSO (0.665 ml) and DIPEA (73, 2 µl). HATU (240 mg) was then added to the solution to give 78.2 mg of the title compound as a white solid.

[0287][0287]

Пример синтеза 4 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 4 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-methylphenyl)-1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0288][0288]

(Стадия 1) Синтез N,N-диметил-2-(3-метил-4-нитрофенил)-ацетамида(Step 1) Synthesis of N,N-dimethyl-2-(3-methyl-4-nitrophenyl)acetamide

[0289][0289]

3-Метил-4-нитрофенилуксусную кислоту (50 мг) растворяли при добавлении ДМФА (1,3 мл), DIEPA (0,13 мл) и 2,0 М раствора диметиламина в ТГФ (0,38 мл). Затем в раствор добавляли HATU (145 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и водой, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 50 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.3-Methyl-4-nitrophenylacetic acid (50 mg) was dissolved by adding DMF (1.3 ml), DIEPA (0.13 ml) and 2.0 M dimethylamine in THF (0.38 ml). Then HATU (145 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then ethyl acetate and water were added to separate the organic layer. The organic layer was washed with an aqueous saturated sodium bicarbonate solution, an aqueous saturated ammonium chloride solution and water, and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 50 mg of the title compound as a colorless oil.

[0290][0290]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-метилфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-3-methylphenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0291][0291]

N,N-Диметил-2-(3-метил-4-нитрофенил)ацетамид (50 мг), полученный в (Стадии 1), растворяли в метаноле (2,2 мл). Затем в раствор добавляли 10% Pd на угле (5 мг). Смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода и затем фильтровали через целит для удаления Pd на угле. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 40 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.N,N-Dimethyl-2-(3-methyl-4-nitrophenyl)acetamide (50 mg) obtained in (Step 1) was dissolved in methanol (2.2 ml). Then 10% Pd on charcoal (5 mg) was added to the solution. The mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere and then filtered through celite to remove Pd on charcoal. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 40 mg of the title compound as a colorless oil.

[0292][0292]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 4(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 4

[0293][0293]

(R)-1-(1-Акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг), полученную в Справочном примере 3, и 2-(4-амино-3-метилфенил)-N,N-диметилацетамид (9,2 мг), полученный в (Стадии 2), растворяли при добавлении ДМФА (0,2 мл) и DIPEA (20 мкл). К раствору затем добавляли HATU (18 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли ДМСО (1 мл) и очищали смесь с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 3,4 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.(R)-1-(1-Acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) obtained in Reference Example 3, and 2- (4-Amino-3-methylphenyl)-N,N-dimethylacetamide (9.2 mg) obtained in (Step 2) was dissolved by adding DMF (0.2 ml) and DIPEA (20 μl). HATU (18 mg) was then added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMSO (1 ml) was then added and the mixture was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give 3.4 mg of the title compound as a white solid.

[0294][0294]

Пример синтеза 5 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)нафталин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 5 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)naphthalene-1-yl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0295][0295]

(Стадия 1) Синтез N,N-диметил-2-(4-нитронафталин-1-ил)ацетамида(Step 1) Synthesis of N,N-dimethyl-2-(4-nitronaphthalen-1-yl)acetamide

[0296][0296]

1-Нафтилуксусную кислоту (500 мг) растворяли в ДМФА. Затем в раствор добавляли 2,0 М раствор диэтиламина в ТГФ (2,7 мл), DIPEA (1,4 мл) и HATU (1,3 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли серную кислоту (5 мл) и охлаждали раствор до 0°C. Затем к раствору по каплям добавляли дымящую азотную кислоту (1 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, и затем раствор добавляли к водному раствору бикарбоната натрия и нейтрализовали с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 310 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.1-Naphthylacetic acid (500 mg) was dissolved in DMF. Then a 2.0 M solution of diethylamine in THF (2.7 ml), DIPEA (1.4 ml) and HATU (1.3 g) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then ethyl acetate and water were added to separate the organic layer. The organic layer was washed with a saturated sodium bicarbonate aqueous solution and water, and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Sulfuric acid (5 ml) was added to the resulting residue, and the solution was cooled to 0°C. Fuming nitric acid (1 ml) was then added dropwise to the solution. The mixture was stirred at 0°C for 30 minutes, and then the solution was added to an aqueous sodium bicarbonate solution and neutralized, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 310 mg of the title compound as a yellow solid.

[0297][0297]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-аминонафталин-1-ил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-aminonaphthalen-1-yl)-N,N-dimethylacetamide

[0298][0298]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 4, 18 мг указанного в заголовке соединения получали в виде бесцветного масла при использовании N,N-диметил-2-(4-нитронафталин-1-ил)ацетамида (20 мг).According to (Step 2) of Synthesis Example 4, 18 mg of the title compound was obtained as a colorless oil using N,N-dimethyl-2-(4-nitronaphthalene-1-yl)acetamide (20 mg).

[0299][0299]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 5(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 5

[0300][0300]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 8,9 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-аминонафталин-1-ил)-N,N-диметилацетамида (11 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) Synthesis Example 4, 8.9 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-aminonaphthalen-1-yl)-N,N-dimethylacetamide (11 mg) obtained in (Step 2).

[0301][0301]

Пример синтеза 6 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 6 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)phenyl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0302][0302]

(Стадия 1) Синтез 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 1) Synthesis of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0303][0303]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 4, 890 мг указанного в заголовке соединения получали в виде коричневого масла при использовании 2-(3-хлор-4-нитрофенил)уксусной кислоты (980 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.According to (Step 1) of Synthesis Example 4, 890 mg of the title compound was obtained as a brown oil by using 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)acetic acid (980 mg) instead of 3-methyl-4-nitrophenylacetic acid.

[0304][0304]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-хлорфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-3-chlorophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0305][0305]

К 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамиду (1,4 г), полученному в (Стадии 1), добавляли этанол (14 мл) и воду (14 мл), а затем добавляли хлорид аммония (1,4 г) и порошок железа (1,4 г). Раствор нагревали до 70°C, перемешивали в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит для удаления железа. К фильтрату добавляли этилацетат для экстракции. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 1,1 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.Ethanol (14 ml) and water (14 ml) were added to 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (1.4 g) obtained in (Step 1), and then ammonium chloride was added (1.4 g) and iron powder (1.4 g). The solution was heated to 70°C, stirred for 2 hours, then cooled to room temperature and filtered through celite to remove iron. Ethyl acetate was added to the filtrate for extraction. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 1.1 g of the title compound as a yellow solid.

[0306][0306]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 6(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 6

[0307][0307]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 6,0 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (25 мг) и 2-(4-амино-3-хлорфенил)-N,N-диметилацетамида (25 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 6.0 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (25 mg) and 2-(4-amino-3-chlorophenyl)-N,N-dimethylacetamide (25 mg) obtained in (Step 2).

[0308][0308]

Пример синтеза 7 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 7 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0309][0309]

(Стадия 1) Синтез 2-(3-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 1) Synthesis of 2-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0310][0310]

Согласно способу синтеза, описанному в European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, 480 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 3-метокси-4-нитробензальдегида (510 мг) вместо 4-нитробензальдегида.According to the synthesis method described in European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, 480 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 3-methoxy-4-nitrobenzaldehyde (510 mg) instead of 4-nitrobenzaldehyde.

[0311][0311]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-метоксифенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-3-methoxyphenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0312][0312]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 450 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(3-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (480 мг) вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 450 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using 2-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (480 mg) instead of 2-(3-chloro -4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0313][0313]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 7(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 7

[0314][0314]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 18 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (30 мг) и 2-(4-амино-3-метоксифенил)-N,N-диметилацетамида (29 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 18 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4 -d]pyrimidine-3-carboxylic acid (30 mg) and 2-(4-amino-3-methoxyphenyl)-N,N-dimethylacetamide (29 mg) obtained in (Step 2).

[0315][0315]

Пример синтеза 8 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(3-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 8 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(3-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)phenyl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0316][0316]

(Стадия 1) Синтез 2-(2-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 1) Synthesis of 2-(2-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0317][0317]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 4, 220 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании 2-(2-хлор-4-нитрофенил)уксусной кислоты (220 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.According to (Step 1) Synthesis Example 4, 220 mg of the title compound was obtained as a yellow solid by using 2-(2-chloro-4-nitrophenyl)acetic acid (220 mg) instead of 3-methyl-4-nitrophenylacetic acid.

[0318][0318]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-2-хлорфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-2-chlorophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0319][0319]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 180 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(2-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (220 мг) вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 180 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using 2-(2-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (220 mg) instead of 2-(3-chloro -4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0320][0320]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 8(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 8

[0321][0321]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 13,5 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-2-хлорфенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) Synthesis Example 4, 13.5 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-2-chlorophenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 2).

[0322][0322]

Пример синтеза 9 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 9 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(5-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-methoxyphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0323][0323]

(Стадия 1) Синтез 2-(2-хлор-5-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 1) Synthesis of 2-(2-chloro-5-methoxy-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0324][0324]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 4, 388 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании 2-(2-хлор-5-метокси-4-нитрофенил)уксусной кислоты (350 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.According to (Step 1) of Synthesis Example 4, 388 mg of the title compound was obtained as a yellow solid by using 2-(2-chloro-5-methoxy-4-nitrophenyl)acetic acid (350 mg) instead of 3-methyl-4 -nitrophenylacetic acid.

[0325][0325]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-2-хлор-5-метоксифенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-2-chloro-5-methoxyphenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0326][0326]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 340 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(2-хлор-5-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (388 мг) вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 340 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using 2-(2-chloro-5-methoxy-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (388 mg) instead of 2- (3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0327][0327]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 9(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 9

[0328][0328]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 17,5 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-2-хлор-5-метоксифенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 17.5 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-2-chloro-5-methoxyphenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 2).

[0329][0329]

Пример синтеза 10 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 10 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-5-fluoro-2-methylphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0330][0330]

(Стадия 1) Синтез 2-(2-фтор-5-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты(Step 1) Synthesis of 2-(2-fluoro-5-methyl-4-nitrophenyl)acetic acid

[0331][0331]

Согласно способу, описанному в бюллетене Международной публикации WO 2012/058134, NMP (30 мл) добавляли к диэтилмалонату (1,0 г). Затем раствор охлаждали в бане со льдом и добавляли гидрид натрия (380 мг). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, а затем добавляли 1,2-дифтор-4-метил-5-нитробензол (690 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 1,20 г бесцветного масла. Затем к полученному маслу добавляли метанол (10 мл) и 5 М водный раствор гидроксида натрия (2,5 мл) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения раствора до комнатной температуры растворитель отгоняли при пониженном давлении и к остатку добавляли 2 М водный раствор соляной кислоты. Образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования и сушили с получением 610 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.According to the method described in International Publication Bulletin WO 2012/058134, NMP (30 ml) was added to diethyl malonate (1.0 g). The solution was then cooled in an ice bath and sodium hydride (380 mg) was added. The mixture was stirred at 0° C. for 30 minutes and then 1,2-difluoro-4-methyl-5-nitrobenzene (690 mg) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then ethyl acetate and water were added to separate the organic layer. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution, then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 1.20 g of a colorless oil. Then, methanol (10 ml) and 5 M aqueous sodium hydroxide solution (2.5 ml) were added to the obtained oil, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After the solution was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and a 2 M hydrochloric acid aqueous solution was added to the residue. The precipitate formed was collected by filtration and dried to give 610 mg of the title compound as a yellow solid.

[0332][0332]

(Стадия 2) Синтез 2-(2-фтор-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(2-fluoro-5-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0333][0333]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 4, 600 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(2-фтор-5-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты (610 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.According to (Step 1) of Synthesis Example 4, 600 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using 2-(2-fluoro-5-methyl-4-nitrophenyl)acetic acid (610 mg) instead of 3-methyl-4- nitrophenylacetic acid.

[0334][0334]

(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-2-фтор-5-метилфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 3) Synthesis of 2-(4-amino-2-fluoro-5-methylphenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0335][0335]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 540 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(2-фтор-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (600 мг) вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 540 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using 2-(2-fluoro-5-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (600 mg) instead of 2- (3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0336][0336]

(Стадия 4) Синтез соединения Примера синтеза 10(Step 4) Synthesis of the compound of Synthesis Example 10

[0337][0337]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 7,3 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-2-фтор-5-метилфенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 3).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 7.3 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-2-fluoro-5-methylphenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 3).

[0338][0338]

Пример синтеза 11 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(3-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 11 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(3-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-methoxyphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0339][0339]

(Стадия 1) Синтез 2-(2-хлор-3-метокси-4-нитрофенил)уксусной кислоты(Step 1) Synthesis of 2-(2-chloro-3-methoxy-4-nitrophenyl)acetic acid

[0340][0340]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 10, 710 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании 2-хлор-1-фтор-3-метокси-4-нитробензола (800 мг) вместо 1,2-дифтор-4-метил-5-нитробензола.According to (Step 1) Synthesis Example 10, 710 mg of the title compound was obtained as a yellow solid by using 2-chloro-1-fluoro-3-methoxy-4-nitrobenzene (800 mg) instead of 1,2-difluoro-4 -methyl-5-nitrobenzene.

[0341][0341]

(Стадия 2) Синтез 2-(2-хлор-3-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(2-chloro-3-methoxy-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0342][0342]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 4, 110 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(2-хлор-3-метокси-4-нитрофенил)уксусной кислоты (100 мг), полученной в (Стадии 1), вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.According to (Step 1) of Synthesis Example 4, 110 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(2-chloro-3-methoxy-4-nitrophenyl)acetic acid (100 mg) obtained in (Step 1) , instead of 3-methyl-4-nitrophenylacetic acid.

[0343][0343]

(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-2-хлор-3-метоксифенил)-N,N-диметилацетамида(Step 3) Synthesis of 2-(4-amino-2-chloro-3-methoxyphenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0344][0344]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 95 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(2-хлор-3-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (110 мг), полученного в (Стадии 2), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 95 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(2-chloro-3-methoxy-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (110 mg) obtained in (Step 2), instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0345][0345]

(Стадия 4) Синтез соединения Примера синтеза 11(Step 4) Synthesis of the compound of Synthesis Example 11

[0346][0346]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 6,9 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-2-хлор-3-метоксифенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 3).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 6.9 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-2-chloro-3-methoxyphenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 3).

[0347][0347]

Пример синтеза 12 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 12 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-3-fluoro-2-methylphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0348][0348]

(Стадия 1) Синтез 2-(2-фтор-3-метил-4-нитрофенил)уксусная кислота(Step 1) Synthesis of 2-(2-fluoro-3-methyl-4-nitrophenyl)acetic acid

[0349][0349]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 10, 800 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании 1,2-дифтор-3-метил-4-нитробензола (560 мг) вместо 1,2-дифтор-4-метил-5-нитробензола.According to (Step 1) Synthesis Example 10, 800 mg of the title compound was obtained as a yellow solid by using 1,2-difluoro-3-methyl-4-nitrobenzene (560 mg) instead of 1,2-difluoro-4-methyl -5-nitrobenzene.

[0350][0350]

(Стадия 2) Синтез 2-(2-фтор-3-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(2-fluoro-3-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0351][0351]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 4, 290 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(2-фтор-3-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты (260 мг), полученной в (Стадии 1), вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.According to (Step 1) of Synthesis Example 4, 290 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(2-fluoro-3-methyl-4-nitrophenyl)acetic acid (260 mg) obtained in (Step 1) , instead of 3-methyl-4-nitrophenylacetic acid.

[0352][0352]

(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-2-фтор-3-метилфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 3) Synthesis of 2-(4-amino-2-fluoro-3-methylphenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0353][0353]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 230 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(2-фтор-3-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (290 мг), полученного в (Стадии 2), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 230 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(2-fluoro-3-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (290 mg) obtained in (Step 2), instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0354][0354]

(Стадия 4) Синтез соединения Примера синтеза 12(Step 4) Synthesis of the compound of Synthesis Example 12

[0355][0355]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 8,2 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-2-фтор-3-метилфенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 3).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 8.2 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-2-fluoro-3-methylphenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 3).

[0356][0356]

Пример синтеза 13 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2,3-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 13 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0357][0357]

(Стадия 1) Синтез 2-(2,3-диметил-4-нитрофенил)уксусной кислоты(Step 1) Synthesis of 2-(2,3-dimethyl-4-nitrophenyl)acetic acid

[0358][0358]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 10, 1,12 г указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании 1-фтор-2,3-диметил-4-нитробензола (1,2 г) вместо 1,2-дифтор-4-метил-5-нитробензола.According to (Step 1) of Synthesis Example 10, 1.12 g of the title compound was obtained as a yellow solid by using 1-fluoro-2,3-dimethyl-4-nitrobenzene (1.2 g) instead of 1,2-difluoro -4-methyl-5-nitrobenzene.

[0359][0359]

(Стадия 2) Синтез 2-(2,3-диметил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(2,3-dimethyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0360][0360]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 4, 1,30 г указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(2,3-диметил-4-нитрофенил)уксусной кислоты (1,12 г), полученной в (Стадии 1), вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.According to (Step 1) of Synthesis Example 4, 1.30 g of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(2,3-dimethyl-4-nitrophenyl)acetic acid (1.12 g) obtained in (Step 1), instead of 3-methyl-4-nitrophenylacetic acid.

[0361][0361]

(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-2,3-диметилфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 3) Synthesis of 2-(4-amino-2,3-dimethylphenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0362][0362]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 1,03 г указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(2,3-диметил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (1,26 г), полученного в (Стадии 2), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 1.03 g of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(2,3-dimethyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (1.26 g), obtained in (Step 2), instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0363][0363]

(Стадия 4) Синтез соединения Примера синтеза 13(Step 4) Synthesis of the compound of Synthesis Example 13

[0364][0364]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 48 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (40 мг) и 2-(2,3-диметил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (31 мг), полученного в (Стадии 3).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 48 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4 -d]pyrimidine-3-carboxylic acid (40 mg) and 2-(2,3-dimethyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (31 mg) obtained in (Step 3).

[0365][0365]

Пример синтеза 14 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фтор-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 14 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-3-fluoro-2-methoxyphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0366][0366]

(Стадия 1) Синтез 2-(2-фтор-3-метокси-4-нитрофенил)уксусной кислоты(Step 1) Synthesis of 2-(2-fluoro-3-methoxy-4-nitrophenyl)acetic acid

[0367][0367]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 10, 1,10 г указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании 1,2-дифтор-3-метокси-4-нитробензола (1,0 г) вместо 1,2-дифтор-4-метил-5-нитробензола.According to (Step 1) Synthesis Example 10, 1.10 g of the title compound was obtained as a yellow solid by using 1,2-difluoro-3-methoxy-4-nitrobenzene (1.0 g) instead of 1,2-difluoro -4-methyl-5-nitrobenzene.

[0368][0368]

(Стадия 2) Синтез 2-(2-фтор-3-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(2-fluoro-3-methoxy-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0369][0369]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 4, 120 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(2-фтор-3-метокси-4-нитрофенил)уксусной кислоты (100 мг), полученной в (Стадии 1), вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.According to (Step 1) Synthesis Example 4, 120 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(2-fluoro-3-methoxy-4-nitrophenyl)acetic acid (100 mg) obtained in (Step 1) , instead of 3-methyl-4-nitrophenylacetic acid.

[0370][0370]

(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-2-фтор-3-метоксифенил)-N,N-диметилацетамида(Step 3) Synthesis of 2-(4-amino-2-fluoro-3-methoxyphenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0371][0371]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 100 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(2-фтор-3-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (120 мг), полученного в (Стадии 2), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 100 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(2-fluoro-3-methoxy-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (120 mg) obtained in (Step 2), instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0372][0372]

(Стадия 4) Синтез соединения Примера синтеза 14(Step 4) Synthesis of the compound of Synthesis Example 14

[0373][0373]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 4,9 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-2-фтор-3-метоксифенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 3).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 4.9 mg of the title compound was obtained as a yellow solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-2-fluoro-3-methoxyphenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 3).

[0374][0374]

Пример синтеза 15 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-(дифторметокси)-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 15 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-(difluoromethoxy)-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)phenyl)-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0375][0375]

(Стадия 1) Синтез 2-(3-(дифторметокси)-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 1) Synthesis of 2-(3-(difluoromethoxy)-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0376][0376]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 4, 450 мг 2-(3-гидрокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида получали в виде желтого масла при использовании 2-(3-гидрокси-4-нитрофенил)уксусной кислоты (420 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты. Затем к полученному 2-(3-гидрокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамиду (200 мг) добавляли ДМФА (4,5 мл) и карбонат калия (250 мг) и к суспензии добавляли 2-хлор-2,2-дифторацетат натрия (270 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 155 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.According to (Step 1) Synthesis Example 4, 450 mg of 2-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide was obtained as a yellow oil using 2-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)acetic acid (420 mg) instead of 3-methyl-4-nitrophenylacetic acid. Then, DMF (4.5 ml) and potassium carbonate (250 mg) were added to the obtained 2-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (200 mg), and 2-chloro-2,2 was added to the suspension -sodium difluoroacetate (270 mg). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then ethyl acetate and water were added to separate the organic layer. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution, then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 155 mg of the title compound as a yellow solid.

[0377][0377]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-(дифторметокси)фенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-3-(difluoromethoxy)phenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0378][0378]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 120 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(3-(дифторметокси)-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (155 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 120 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(3-(difluoromethoxy)-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (155 mg) obtained in (Step 1), instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0379][0379]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 15(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 15

[0380][0380]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 13,5 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-3-(дифторметокси)фенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 13.5 mg of the title compound was obtained as a yellow solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-3-(difluoromethoxy)phenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 2).

[0381][0381]

Пример синтеза 16 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-(фторметокси)-фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 16 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-(fluoromethoxy)-phenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0382][0382]

(Стадия 1) Синтез 2-(3-(фторметокси)-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 1) Synthesis of 2-(3-(fluoromethoxy)-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0383][0383]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 4, 450 мг 2-(3-гидрокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида получали в виде желтого масла при использовании 2-(3-гидрокси-4-нитрофенил)уксусной кислоты (420 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты. Затем к полученному 2-(3-гидрокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамиду (200 мг) добавляли ДМФА (4,5 мл) и карбонат калия (370 мг), и к суспензии добавляли бромфторметан (200 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 145 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.According to (Step 1) Synthesis Example 4, 450 mg of 2-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide was obtained as a yellow oil using 2-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)acetic acid (420 mg) instead of 3-methyl-4-nitrophenylacetic acid. Then, DMF (4.5 ml) and potassium carbonate (370 mg) were added to the resulting 2-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (200 mg), and bromofluoromethane (200 mg) was added to the suspension. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then ethyl acetate and water were added to separate the organic layer. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution, then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 145 mg of the title compound as a yellow solid.

[0384][0384]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-(фторметокси)фенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-3-(fluoromethoxy)phenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0385][0385]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 110 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(3-(фторметокси)-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (145 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 110 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(3-(fluoromethoxy)-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (145 mg) obtained in (Step 1), instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0386][0386]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 16(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 16

[0387][0387]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 14,5 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-3-(фторметокси)фенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 14.5 mg of the title compound was obtained as a yellow solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-3-(fluoromethoxy)phenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 2).

[0388][0388]

Пример синтеза 17 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-бром-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 17 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-bromo-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)phenyl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0389][0389]

(Стадия 1) Синтез 2-(3-бром-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 1) Synthesis of 2-(3-bromo-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0390][0390]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 4, 440 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(3-бром-4-нитрофенил)уксусной кислоты (430 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.According to (Step 1) of Synthesis Example 4, 440 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using 2-(3-bromo-4-nitrophenyl)acetic acid (430 mg) instead of 3-methyl-4-nitrophenylacetic acid.

[0391][0391]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-бромфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-3-bromophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0392][0392]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 80 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(3-бром-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (100 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 80 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(3-bromo-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (100 mg) obtained in (Step 1) , instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0393][0393]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 17(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 17

[0394][0394]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 2,10 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-3-бромфенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 2.10 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-3-bromophenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 2).

[0395][0395]

Пример синтеза 18 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 18 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-5-fluorophenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0396][0396]

(Стадия 1) Синтез 2-(5-хлор-2-фтор-4-нитрофенил)уксусной кислоты(Step 1) Synthesis of 2-(5-chloro-2-fluoro-4-nitrophenyl)acetic acid

[0397][0397]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 10, 275 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании 1-хлор-4,5-дифтор-2-нитробензола (500 мг) вместо 1,2-дифтор-4-метил-5-нитробензола.According to (Step 1) Synthesis Example 10, 275 mg of the title compound was obtained as a yellow solid by using 1-chloro-4,5-difluoro-2-nitrobenzene (500 mg) instead of 1,2-difluoro-4-methyl -5-nitrobenzene.

[0398][0398]

(Стадия 2) Синтез 2-(5-хлор-2-фтор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(5-chloro-2-fluoro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0399][0399]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 4, 205 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(5-хлор-2-фтор-4-нитрофенил)уксусной кислоты (234 мг), полученной в (Стадии 1), вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.According to (Step 1) of Synthesis Example 4, 205 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(5-chloro-2-fluoro-4-nitrophenyl)acetic acid (234 mg) obtained in (Step 1) , instead of 3-methyl-4-nitrophenylacetic acid.

[0400][0400]

(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-5-хлор-2-фторфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 3) Synthesis of 2-(4-amino-5-chloro-2-fluorophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0401][0401]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 150 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании 2-(5-хлор-2-фтор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (205 мг), полученного в (Стадии 2), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 150 mg of the title compound was obtained as a yellow solid using 2-(5-chloro-2-fluoro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (205 mg) obtained in (Step 2), instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0402][0402]

(Стадия 4) Синтез соединения Примера синтеза 18(Step 4) Synthesis of the compound of Synthesis Example 18

[0403][0403]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-5-хлор-2-фторфенил)-N,N-диметилацетамид (20 мг), полученный в (Стадии 3), растворяли при добавлении ДМСО (0,2 мл) и DIPEA (20 мкл). В раствор затем добавляли HATU (50 мг) с получением 2,34 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.According to (Step 3) of Synthesis Example 4, (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-Amino-5-chloro-2-fluorophenyl)-N,N-dimethylacetamide (20 mg) obtained in (Step 3) was dissolved by adding DMSO (0.2 ml) and DIPEA (20 μl). HATU (50 mg) was then added to the solution to give 2.34 mg of the title compound as a white solid.

[0404][0404]

Пример синтеза 19 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 19 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(5-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-methylphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0405][0405]

(Стадия 1) Синтез 1-хлор-2-фтор-4-метил-5-нитробензола(Step 1) Synthesis of 1-chloro-2-fluoro-4-methyl-5-nitrobenzene

[0406][0406]

1-Хлор-2-фтор-4-метилбензол (1,00 г) растворяли в ТФУ (10 мл). Раствор охлаждали до 0°C, и затем по каплям добавляли дымящую азотную кислоту (5,0 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, и затем раствор добавляли к водному раствору бикарбоната натрия и нейтрализовали с последующей экстракцией хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 1,31 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.1-Chloro-2-fluoro-4-methylbenzene (1.00 g) was dissolved in TFA (10 ml). The solution was cooled to 0° C. and then fuming nitric acid (5.0 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at 0°C for 30 minutes, and then the solution was added to an aqueous sodium bicarbonate solution and neutralized, followed by extraction with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 1.31 g of the title compound as a white solid.

[0407][0407]

(Стадия 2) Синтез 2-(2-хлор-5-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты(Step 2) Synthesis of 2-(2-chloro-5-methyl-4-nitrophenyl)acetic acid

[0408][0408]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 1, 440 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании 1-хлор-2-фтор-4-метил-5-нитробензола (500 мг), полученного в (Стадии 1) вместо 1-бром-2-фтор-4-метил-5-нитробензола.According to (Step 1) Synthesis Example 1, 440 mg of the title compound was obtained as a yellow solid by using 1-chloro-2-fluoro-4-methyl-5-nitrobenzene (500 mg) obtained in (Step 1) instead of 1-bromo-2-fluoro-4-methyl-5-nitrobenzene.

[0409][0409]

(Стадия 3) Синтез 2-(2-хлор-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 3) Synthesis of 2-(2-chloro-5-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0410][0410]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 1, 149 мг указанного в заголовке соединения получали в виде бледно-желтого твердого вещества при использовании 2-(2-хлор-5-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты (230 мг), полученной в (Стадии 2), вместо 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты.According to (Step 2) of Synthesis Example 1, 149 mg of the title compound was obtained as a pale yellow solid using 2-(2-chloro-5-methyl-4-nitrophenyl)acetic acid (230 mg) obtained in ( Step 2) instead of 2-(2-bromo-5-methyl-4-nitrophenyl)acetic acid.

[0411][0411]

(Стадия 4) Синтез 2-(4-амино-2-хлор-5-метилфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 4) Synthesis of 2-(4-amino-2-chloro-5-methylphenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0412][0412]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 1, 170 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании 2-(2-хлор-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (149 мг), полученного в (Стадии 3), вместо 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 3) Synthesis Example 1, 170 mg of the title compound was obtained as a white solid using 2-(2-chloro-5-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (149 mg) obtained in (Step 3), instead of 2-(2-bromo-5-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0413][0413]

(Стадия 5) Синтез соединения Примера синтеза 19(Step 5) Synthesis of the compound of Synthesis Example 19

[0414][0414]

Согласно (Стадии 4) Примера синтеза 1, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-2-хлор-5-метилфенил)-N,N-диметилацетамид (20 мг), полученный в (Стадии 4), растворяли при добавлении ДМСО (0,2 мл) и DIPEA (20 мкл). В раствор затем добавляли HATU (50 мг) с получением 3,39 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.According to (Step 4) of Synthesis Example 1, (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-2-chloro-5-methylphenyl)-N,N-dimethylacetamide (20 mg) obtained in (Step 4) was dissolved by adding DMSO (0.2 ml) and DIPEA (20 μl). HATU (50 mg) was then added to the solution to give 3.39 mg of the title compound as a white solid.

[0415][0415]

Пример синтеза 20 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2,5-дихлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 20 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2,5-dichloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)phenyl)-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0416][0416]

(Стадия 1) Синтез 1,4-дихлор-2-фтор-5-нитробензола(Step 1) Synthesis of 1,4-dichloro-2-fluoro-5-nitrobenzene

[0417][0417]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 19, 1,4-дихлор-2-фторбензол (1,00 г) растворяли вместо 1-хлор-2-фтор-4-метилбензола в ТФУ (10 мл). В раствор по каплям добавляли дымящую азотную кислоту (5,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и затем раствор добавляли к водному раствору для бикарбоната натрия. Образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования и сушили с получением 1,30 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.According to (Step 1) of Synthesis Example 19, 1,4-dichloro-2-fluorobenzene (1.00 g) was dissolved instead of 1-chloro-2-fluoro-4-methylbenzene in TFA (10 ml). Fuming nitric acid (5.0 ml) was added dropwise to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then the solution was added to an aqueous sodium bicarbonate solution. The precipitate formed was collected by filtration and dried to give 1.30 g of the title compound as a white solid.

[0418][0418]

(Стадия 2) Синтез 2-(2,5-дихлор-4-нитрофенил)уксусной кислоты(Step 2) Synthesis of 2-(2,5-dichloro-4-nitrophenyl)acetic acid

[0419][0419]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 1, 423 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании 1,4-дихлор-2-фтор-5-нитробензола (500 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 1-бром-2-фтор-4-метил-5-нитробензола.According to (Step 1) Synthesis Example 1, 423 mg of the title compound was obtained as a yellow solid by using 1,4-dichloro-2-fluoro-5-nitrobenzene (500 mg) obtained in (Step 1) instead of 1 -bromo-2-fluoro-4-methyl-5-nitrobenzene.

[0420][0420]

(Стадия 3) Синтез 2-(2,5-дихлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 3) Synthesis of 2-(2,5-dichloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0421][0421]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 1, 150 мг указанного в заголовке соединения получали в виде бледно-желтого твердого вещества при использовании 2-(2,5-дихлор-4-нитрофенил)уксусной кислоты (250 мг), полученной в (Стадии 2), вместо 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)уксусной кислоты.According to (Step 2) of Synthesis Example 1, 150 mg of the title compound was obtained as a pale yellow solid using 2-(2,5-dichloro-4-nitrophenyl)acetic acid (250 mg) obtained in (Step 2 ), instead of 2-(2-bromo-5-methyl-4-nitrophenyl)acetic acid.

[0422][0422]

(Стадия 4) Синтез 2-(4-амино-2,5-дихлорфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 4) Synthesis of 2-(4-amino-2,5-dichlorophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0423][0423]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 1, 160 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании 2-(2,5-дихлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (150 мг), полученного в (Стадии 3), вместо 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 3) of Synthesis Example 1, 160 mg of the title compound was obtained as a white solid using 2-(2,5-dichloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (150 mg) obtained in ( Step 3) instead of 2-(2-bromo-5-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0424][0424]

(Стадия 5) Синтез соединения Примера синтеза 20(Step 5) Synthesis of the compound of Synthesis Example 20

[0425][0425]

Согласно (Стадии 4) Примера синтеза 1, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(4-амино-2,5-дихлорфенил)-N,N-диметилацетамид (20 мг), полученный в (Стадии 4), растворяли при добавлении ДМСО (0,2 мл) и DIPEA (20 мкл). В раствор затем добавляли HATU (50 мг) с получением 0,89 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.According to (Step 4) of Synthesis Example 1, (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-2,5-dichlorophenyl)-N,N-dimethylacetamide (20 mg) obtained in (Step 4) was dissolved by adding DMSO (0.2 ml) and DIPEA (20 μl). HATU (50 mg) was then added to the solution to give 0.89 mg of the title compound as a white solid.

[0426][0426]

Пример синтеза 21 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-фенилдиметилкарбаматаSynthesis Example 21 Synthesis of (R)-4-(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamido)-phenyldimethylcarbamate

[0427][0427]

(Стадия 1) Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида(Step 1) Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0428][0428]

(R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (30 мг), синтезированную в Справочном примере 3, растворяли при добавлении ДМФА (4,5 мл), 4-аминофенола (17 мг) и DIPEA (50 мкл). В раствор затем добавляли HATU (55 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 25 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.(R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (30 mg) synthesized in Reference Example 3 was dissolved by adding DMF (4.5 ml), 4-aminophenol (17 mg) and DIPEA (50 µl). HATU (55 mg) was then added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then ethyl acetate and water were added to separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform/methanol) to give 25 mg of the title compound as a colorless oil.

[0429][0429]

(Стадия 2) Синтез соединения Примера синтеза 21(Step 2) Synthesis of the compound of Synthesis Example 21

[0430][0430]

К (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамиду (10 мг), полученному в (Стадии 1), добавляли карбонат калия (10 мг) и ацетонитрил (250 мкл) с получением суспензии. Затем к суспензии добавляли N,N-диметилкарбамоилхлорид (8 мг). Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов, а затем добавляли хлороформ и воду с отделением органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 2,62 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.To (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide (10 mg) obtained in (Step 1), potassium carbonate (10 mg) and acetonitrile (250 µl) were added to obtain a suspension. Then N,N-dimethylcarbamoyl chloride (8 mg) was added to the suspension. The mixture was stirred at 60° C. for 3 hours, and then chloroform and water were added to separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give 2.62 mg of the title compound as a white solid.

[0431][0431]

Пример синтеза 22 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-циклопропил-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 22 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-cyclopropyl-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)phenyl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0432][0432]

(Стадия 1) Синтез 2-циклопропил-4-фтор-1-нитробензола(Step 1) Synthesis of 2-cyclopropyl-4-fluoro-1-nitrobenzene

[0433][0433]

2-Бром-4-фтор-1-нитробензол (1,22 г), фосфат калия (4,12 г) и циклопропилбороновую кислоту суспендировали в толуоле (15 мл). К суспензии добавляли воду (0,75 мл), ацетат палладия (0,062 мг) и трициклогексилфосфин (155 мг), нагревали смесь с обратным холодильником в атмосфере азота и перемешивали в течение 4 часов. Смеси позволяли охладиться и затем добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и затем промывали насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили с использованием безводного сульфата натрия, фильтровали и выпаривали, а затем остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (895 мг) в виде светло-коричневого масла.2-Bromo-4-fluoro-1-nitrobenzene (1.22 g), potassium phosphate (4.12 g) and cyclopropylboronic acid were suspended in toluene (15 ml). Water (0.75 ml), palladium acetate (0.062 mg) and tricyclohexylphosphine (155 mg) were added to the suspension, and the mixture was heated to reflux under nitrogen and stirred for 4 hours. The mixture was allowed to cool and then water was added, followed by extraction with ethyl acetate. The resulting organic layer was washed with water and then washed with brine. The resulting organic layer was dried using anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated, and then the residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound (895 mg) as a light brown oil.

[0434][0434]

(Стадия 2) Синтез 2-(3-циклопропил-4-нитрофенил)уксусной кислоты(Step 2) Synthesis of 2-(3-cyclopropyl-4-nitrophenyl)acetic acid

[0435][0435]

Указанное в заголовке соединение (845 мг) получали в виде светло-оранжевого твердого вещества таким же способом, как в методе (Стадии 1) Примера синтеза 10, при использовании 2-циклопропил-4-фтор-1-нитробензола (895 мг) вместо 1,2-дифтор-4-метил-5-нитробензола в качестве исходного соединения.The title compound (845 mg) was obtained as a light orange solid in the same manner as in the method (Step 1) of Synthesis Example 10 using 2-cyclopropyl-4-fluoro-1-nitrobenzene (895 mg) instead of 1 ,2-difluoro-4-methyl-5-nitrobenzene as starting compound.

[0436][0436]

(Стадия 3) Синтез 2-(3-циклопропил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 3) Synthesis of 2-(3-cyclopropyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0437][0437]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 4, указанное в заголовке соединение (445 мг) получали при использовании 2-(3-циклопропил-4-нитрофенил)уксусной кислоты (895 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.According to (Step 1) of Synthesis Example 4, the title compound (445 mg) was obtained by using 2-(3-cyclopropyl-4-nitrophenyl)acetic acid (895 mg) instead of 3-methyl-4-nitrophenylacetic acid.

[0438][0438]

(Стадия 4) Синтез 2-(4-амино-3-циклопропилфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 4) Synthesis of 2-(4-amino-3-cyclopropylphenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0439][0439]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, указанное в заголовке соединение (225 мг) получали в виде светло-коричневого масла при использовании 2-(3-циклопропил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (445 мг) вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, the title compound (225 mg) was obtained as a light brown oil using 2-(3-cyclopropyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (445 mg) instead of 2- (3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0440][0440]

(Стадия 5) Синтез соединения Примера синтеза 22(Step 5) Synthesis of the compound of Synthesis Example 22

[0441][0441]

Согласно (Стадии 4) Примера синтеза 1, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (50 мг), полученную в Справочном примере 3, и 2-(4-амино-3-циклопропилфенил)-N,N-диметилацетамид (51 мг), полученный в (Стадии 4), растворяли при добавлении ДМФА (1 мл) и DIPEA (0,055 мл). В раствор затем добавляли HATU (90 мг) с получением 52 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.According to (Step 4) of Synthesis Example 1, (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (50 mg), obtained in Reference Example 3, and 2-(4-amino-3-cyclopropylphenyl)-N,N-dimethylacetamide (51 mg) obtained in (Step 4) was dissolved by adding DMF (1 ml) and DIPEA (0.055 ml) . HATU (90 mg) was then added to the solution to give 52 mg of the title compound as a colorless solid.

[0442][0442]

Пример синтеза 23 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-циано-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 23 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-cyano-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)phenyl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0443][0443]

(Стадия 1) Синтез 2-(4-амино-3-бромфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 1) Synthesis of 2-(4-amino-3-bromophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0444][0444]

2-(4-Аминофенил)уксусную кислоту (1,03 г) суспендировали в ТГФ (40 мл). Затем к суспензии при комнатной температуре добавляли N-бромсукцинимид (1,27 г) и перемешивали смесь в течение 1 часа. Раствор выпаривали. К остатку добавляли 2,0 М раствор диметиламина в ТГФ (17 мл) и затем при комнатной температуре добавляли HATU (3,89 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем раствор выпаривали, а остаток разбавляли этилацетатом. Раствор в этилацетате промывали водой, затем промывали 1Н водным растворм гидроксида натрия, и после этого промывали насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г) в виде бледно-желтого масла.2-(4-Aminophenyl)acetic acid (1.03 g) was suspended in THF (40 ml). Then, N-bromosuccinimide (1.27 g) was added to the suspension at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. The solution was evaporated. A 2.0 M solution of dimethylamine in THF (17 ml) was added to the residue, and then HATU (3.89 g) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature. The solution was then evaporated and the residue was diluted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with water, then washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and then washed with brine. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated, and the residue was purified by silica gel chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate) to give the title compound (1.07 g) as a pale yellow oil.

[0445][0445]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-цианофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-3-cyanophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0446][0446]

2-(4-Амино-3-бромфенил)-N,N-диметилацетамид (1,07 г), полученный в (Стадии 1), растворяли в ДМФА (10 мл). После барботирования азотом в раствор добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (481 мг) и цианид цинка (977 мг) и перемешивали смесь при 120°C в течение 16 часов. Смеси позволили охладиться до комнатной температуры, а затем разбавляли этилацетатом. К раствору добавляли 28% водный аммиачный раствор и перемешивали смесь в течение 10 минут. После экстракции этилацетатом экстракт снова промывали 28% водным аммиачным раствором, затем промывали водой и промывали насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (360 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.2-(4-Amino-3-bromophenyl)-N,N-dimethylacetamide (1.07 g) obtained in (Step 1) was dissolved in DMF (10 ml). After sparging with nitrogen, tetrakis(triphenylphosphine)palladium (481 mg) and zinc cyanide (977 mg) were added to the solution, and the mixture was stirred at 120° C. for 16 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature and then diluted with ethyl acetate. A 28% aqueous ammonia solution was added to the solution, and the mixture was stirred for 10 minutes. After extraction with ethyl acetate, the extract was washed again with 28% aqueous ammonia solution, then washed with water and washed with brine. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated, and the residue was purified by silica gel chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate) to give the title compound (360 mg) as a pale yellow solid.

[0447][0447]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 23(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 23

[0448][0448]

Согласно (Стадии 4) Примера синтеза 1, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (50 мг), полученную в Справочном примере 3, и 2-(4-амино-3-цианофенил)-N,N-диметилацетамид (48 мг), полученный в (Стадии 2), растворяли при добавлении ДМФА (1 мл) и DIPEA (0,055 мл). Затем в раствор добавляли HATU (90 мг) с получением 12 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.According to (Step 4) of Synthesis Example 1, (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (50 mg), obtained in Reference Example 3, and 2-(4-amino-3-cyanophenyl)-N,N-dimethylacetamide (48 mg) obtained in (Step 2) was dissolved by adding DMF (1 ml) and DIPEA (0.055 ml) . HATU (90 mg) was then added to the solution to give 12 mg of the title compound as a colorless solid.

[0449][0449]

Пример синтеза 24 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(5-циано-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 24 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(5-cyano-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-methylphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0450][0450]

(Стадия 1) Синтез 2-(2-циано-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 1) Synthesis of 2-(2-cyano-5-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0451][0451]

2-(2-Бром-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамид (500 мг), полученный в (Стадии 2) Примера синтеза 1, растворяли в ДМФА (5 мл). После барботирования азотом в раствор добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (191 мг) и цианид цинка (390 мг) и перемешивали смесь при 120°C в течение 16 часов. Смеси позволили охладиться до комнатной температуры, а затем разбавляли этилацетатом. К раствору добавляли 28% водный аммиачный раствор и перемешивали смесь в течение 10 минут. После экстракции этилацетатом экстракт снова промывали 28% водным аммиачным раствором, затем промывали водой и промывали насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (209 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.2-(2-Bromo-5-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (500 mg) obtained in (Step 2) of Synthesis Example 1 was dissolved in DMF (5 ml). After sparging with nitrogen, tetrakis(triphenylphosphine)palladium (191 mg) and zinc cyanide (390 mg) were added to the solution, and the mixture was stirred at 120° C. for 16 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature and then diluted with ethyl acetate. A 28% aqueous ammonia solution was added to the solution, and the mixture was stirred for 10 minutes. After extraction with ethyl acetate, the extract was washed again with 28% aqueous ammonia solution, then washed with water and washed with brine. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated, and the residue was purified by silica gel chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate) to give the title compound (209 mg) as a pale yellow solid.

[0452][0452]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-2-циано-5-метилфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-2-cyano-5-methylphenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0453][0453]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 4, указанное в заголовке соединение (143 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества при использовании 2-(2-циано-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (200 мг) вместо N,N-диметил-2-(3-метил-4-нитрофенил)ацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 4, the title compound (143 mg) was obtained as a colorless solid using 2-(2-cyano-5-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (200 mg) instead of N,N-dimethyl-2-(3-methyl-4-nitrophenyl)acetamide.

[0454][0454]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 24(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 24

[0455][0455]

Согласно (Стадии 4) Примера синтеза 1, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (50 мг), полученную в Справочном примере 3, и 2-(4-амино-2-циано-5-метилфенил)-N,N-диметилацетамид (51 мг), полученный в (Стадии 2), растворяли при добавлении ДМФА (1 мл) и DIPEA (0,055 мл). Затем в раствор добавляли HATU (90 мг) с получением 57 мг указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества.According to (Step 4) of Synthesis Example 1, (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (50 mg), obtained in Reference Example 3 and 2-(4-amino-2-cyano-5-methylphenyl)-N,N-dimethylacetamide (51 mg) obtained in (Step 2) was dissolved by adding DMF (1 ml) and DIPEA (0.055 ml). HATU (90 mg) was then added to the solution to give 57 mg of the title compound as an off-white solid.

[0456][0456]

Пример синтеза 25 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 25 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0457][0457]

(Стадия 1) Синтез 2-(4-амино-3-фторфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 1) Synthesis of 2-(4-amino-3-fluorophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0458][0458]

2-(4-Амино-3-фторфенил)уксусную кислоту (400 мг) суспендировали в 2,0 М растворе диметиламина в ТГФ (7 мл). Затем к суспензии при комнатной температуре добавляли WSC (0,58 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляли 2,0 М раствор диметиламина в ТГФ (7 мл), затем добавляли HATU (1,16 г) и перемешивали смесь в течение 30 минут. После выпаривания раствора остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг) в виде светло-коричневого масла.2-(4-Amino-3-fluorophenyl)acetic acid (400 mg) was suspended in 2.0 M dimethylamine in THF (7 ml). Then WSC (0.58 g) was added to the suspension at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A 2.0 M solution of dimethylamine in THF (7 ml) was added to the mixture, then HATU (1.16 g) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. After evaporating the solution, the residue was purified by silica gel chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate) to give the title compound (300 mg) as a light brown oil.

[0459][0459]

(Стадия 2) Синтез соединения Примера синтеза 25(Step 2) Synthesis of the compound of Synthesis Example 25

[0460][0460]

Согласно (Стадии 4) Примера синтеза 1, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (50 мг), полученную в Справочном примере 3, и 2-(4-амино-3-фторфенил)-N,N-диметилацетамид (46 мг), полученный в (Стадии 1), растворяли при добавлении ДМФА (1 мл) и DIPEA (0,055 мл). Затем в раствор добавляли HATU (90 мг) с получением 8,1 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.According to (Step 4) of Synthesis Example 1, (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (50 mg), obtained in Reference Example 3, and 2-(4-amino-3-fluorophenyl)-N,N-dimethylacetamide (46 mg) obtained in (Step 1) was dissolved by adding DMF (1 ml) and DIPEA (0.055 ml) . HATU (90 mg) was then added to the solution to give 8.1 mg of the title compound as a colorless solid.

[0461][0461]

Пример синтеза 26 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-3-метилфенил-диметилкарбаматаSynthesis Example 26 Synthesis of (R)-4-(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamido)-3-methylphenyl-dimethylcarbamate

[0462][0462]

(Стадия 1) Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида(Step 1) Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3 -carboxamide

[0463][0463]

(R)-1-(1-Акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (30 мг), синтезированную в Справочном примере 3, растворяли при добавлении ДМФА (4,5 мл), 4-амино-3-метилфенола (17 мг) и DIPEA (50 мкл). Затем в раствор добавляли HATU (55 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 25 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.(R)-1-(1-Acriloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (30 mg) synthesized in Reference Example 3 was dissolved by adding DMF (4.5 ml), 4-amino-3-methylphenol (17 mg) and DIPEA (50 µl). Then HATU (55 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then ethyl acetate and water were added to separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform/methanol) to give 25 mg of the title compound as a colorless oil.

[0464][0464]

(Стадия 2) Синтез соединения Примера синтеза 26(Step 2) Synthesis of the compound of Synthesis Example 26

[0465][0465]

К (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамиду (10 мг), полученному в (Стадии 1), добавляли карбонат калия (10 мг) и ацетонитрил (250 мкл) с получением суспензии. Затем к суспензии добавляли N,N-диметилкарбамоилхлорид (8 мг). Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов, а затем добавляли хлороформ и воду с отделением органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 2,62 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.To (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide (10 mg) obtained in (Step 1) was added with potassium carbonate (10 mg) and acetonitrile (250 µl) to obtain a suspension. Then N,N-dimethylcarbamoyl chloride (8 mg) was added to the suspension. The mixture was stirred at 60° C. for 3 hours, and then chloroform and water were added to separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give 2.62 mg of the title compound as a white solid.

[0466][0466]

Пример синтеза 27 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-3-хлорфенил-диметилкарбаматаSynthesis Example 27 Synthesis of (R)-4-(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamido)-3-chlorophenyl-dimethylcarbamate

[0467][0467]

(Стадия 1) Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида(Step 1) Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-chloro-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3 -carboxamide

[0468][0468]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 26, 41 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (30 мг) и 4-амино-3-хлорфенола (25 мг).According to (Step 1) Synthesis Example 26, 41 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4 -d]pyrimidine-3-carboxylic acid (30 mg) and 4-amino-3-chlorophenol (25 mg).

[0469][0469]

(Стадия 2) Синтез соединения Примера синтеза 27(Step 2) Synthesis of the compound of Synthesis Example 27

[0470][0470]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 26, 8,1 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида (10 мг), полученного в (Стадии 1), вместо (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида.According to (Step 2) Synthesis Example 26, 8.1 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2- chloro-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide (10 mg) obtained in (Step 1) instead of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-N-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide.

[0471][0471]

Пример синтеза 28 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 28 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4 -d]pyrimidine-3-carboxamide

[0472][0472]

(Стадия 1) Синтез N,N-диметил-2-(4-нитрофенил)ацетамида(Step 1) Synthesis of N,N-dimethyl-2-(4-nitrophenyl)acetamide

[0473][0473]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 4, 60 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(4-нитрофенил)уксусных кислот (50 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.According to (Step 1) of Synthesis Example 4, 60 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using 2-(4-nitrophenyl)acetic acids (50 mg) instead of 3-methyl-4-nitrophenylacetic acid.

[0474][0474]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-аминофенил)-N,N-диметилацетамид(Step 2) Synthesis of 2-(4-aminophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0475][0475]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 50 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании N,N-диметил-2-(4-нитрофенил)ацетамида (60 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) Synthesis Example 6, 50 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using N,N-dimethyl-2-(4-nitrophenyl)acetamide (60 mg) obtained in (Step 1) instead of 2 -(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0476][0476]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 28(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 28

[0477][0477]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 5,22 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (7,5 мг) и 2-(4-аминофенил)-N,N-диметилацетамида (7,5 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 5.22 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (7.5 mg) and 2-(4-aminophenyl)-N,N-dimethylacetamide (7.5 mg) obtained in (Step 2).

[0478][0478]

Пример синтеза 29 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2-хлорфенил-диметилкарбаматаSynthesis Example 29 Synthesis of (R)-4-(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamido)-2-chlorophenyl-dimethylcarbamate

[0479][0479]

(Стадия 1) Синтез 2-хлор-4-нитрофенил-диметилкарбамата(Step 1) Synthesis of 2-chloro-4-nitrophenyl-dimethylcarbamate

[0480][0480]

К 2-хлор-4-нитрофенолу (100 мг) добавляли карбонат калия (160 мг) и ацетонитрил (3,0 мл), и к суспензии добавляли N,N-диметилкарбамоилхлорид (100 мг). Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов, а затем добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 120 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.Potassium carbonate (160 mg) and acetonitrile (3.0 ml) were added to 2-chloro-4-nitrophenol (100 mg) and N,N-dimethylcarbamoyl chloride (100 mg) was added to the suspension. The mixture was stirred at 60° C. for 2 hours, and then ethyl acetate and water were added to separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 120 mg of the title compound as a colorless oil.

[0481][0481]

(Стадия 2) Синтез 4-амино-2-хлорфенил-диметилкарбамата(Step 2) Synthesis of 4-amino-2-chlorophenyl-dimethylcarbamate

[0482][0482]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 95 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-хлор-4-нитрофенил-диметилкарбамата (120 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) Synthesis Example 6, 95 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using 2-chloro-4-nitrophenyl-dimethylcarbamate (120 mg) obtained in (Step 1) instead of 2-(3-chloro -4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0483][0483]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 29(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 29

[0484][0484]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 4,27 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 4-амино-2-хлорфенил-диметилкарбамата (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 4.27 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 4-amino-2-chlorophenyl-dimethylcarbamate (10 mg) obtained in (Step 2).

[0485][0485]

Пример синтеза 30 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2-метилфенил-диметилкарбаматаSynthesis Example 30 Synthesis of (R)-4-(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamido)-2-methylphenyl-dimethylcarbamate

[0486][0486]

(Стадия 1) Синтез соединения Примера синтеза 30(Step 1) Synthesis of the compound of Synthesis Example 30

[0487][0487]

(R)-1-(1-Акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг), синтезированную в Справочном примере 3, растворяли при добавлении ДМФА (0,2 мл), 4-амино-2-метилфенола (7 мг) и DIPEA (20 мкл). Затем в раствор добавляли HATU (18 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем раствор очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 10 мг белого твердого соединения. Затем к полученному соединению (10 мг) добавляли карбонат калия (10 мг) и ацетонитрил (250 мкл) с получением суспензии. Затем к суспензии добавляли N,N-диметилкарбамоилхлорид (12 мг). Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов, а затем добавляли хлороформ и воду с отделением органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 3,27 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.(R)-1-(1-Acriloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) synthesized in Reference Example 3 was dissolved by adding DMF (0.2 ml), 4-amino-2-methylphenol (7 mg) and DIPEA (20 µl). Then HATU (18 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then the solution was purified by silica gel chromatography (chloroform/methanol) to give 10 mg of a white solid. Then, potassium carbonate (10 mg) and acetonitrile (250 µl) were added to the obtained compound (10 mg) to obtain a suspension. Then N,N-dimethylcarbamoyl chloride (12 mg) was added to the suspension. The mixture was stirred at 60° C. for 3 hours, and then chloroform and water were added to separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give 3.27 mg of the title compound as a white solid.

[0488][0488]

Пример синтеза 31 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-3-фторфенил-диметилкарбаматаSynthesis Example 31 Synthesis of (R)-4-(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamido)-3-fluorophenyl-dimethylcarbamate

[0489][0489]

(Стадия 1) Синтез соединения Примера синтеза 31(Step 1) Synthesis of the compound of Synthesis Example 31

[0940][0940]

Согласно Примеру синтеза 30, 2,47 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 4-амино-3-фторфенола (7 мг).According to Synthesis Example 30, 2.47 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 4-amino-3-fluorophenol (7 mg).

[0491][0491]

Пример синтеза 32 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2,3-диметилфенил-диметилкарбаматаSynthesis Example 32 dimethylcarbamate

[0492][0492]

(Стадия 1) Синтез соединения Примера синтеза 32(Step 1) Synthesis of the compound of Synthesis Example 32

[0493][0493]

Согласно Примеру синтеза 30, 2,67 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 4-амино-2,3-диметилфенола (7 мг).According to Synthesis Example 30, 2.67 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 4-amino-2,3-dimethylphenol (7 mg).

[0494][0494]

Пример синтеза 33 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)нафталин-1-ил-диметилкарбаматаSynthesis Example 33 Synthesis of (R)-4-(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamido)naphthalene-1-yl-dimethylcarbamate

[0495][0495]

(Стадия 1) Синтез соединения Примера синтеза 33(Step 1) Synthesis of the compound of Synthesis Example 33

[0496][0496]

Согласно Примеру синтеза 30, 2,60 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 4-аминонафтола (10 мг).According to Synthesis Example 30, 2.60 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 4-aminonaphthol (10 mg).

[0497][0497]

Пример синтеза 34 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2-фторфенил-диметилкарбаматаSynthesis Example 34 Synthesis of (R)-4-(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamido)-2-fluorophenyl-dimethylcarbamate

[0498][0498]

(Стадия 1) Синтез соединения Примера синтеза 34(Step 1) Synthesis of the compound of Synthesis Example 34

[0499][0499]

Согласно Примеру синтеза 30, 1,92 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 4-амино-2-фторфенола (7 мг).According to Synthesis Example 30, 1.92 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 4-amino-2-fluorophenol (7 mg).

[0500][0500]

Пример синтеза 35 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2,3-дифторфенил-диметилкарбаматаSynthesis Example 35 dimethylcarbamate

[0501][0501]

(Стадия 1) Синтез соединения Примера синтеза 35(Step 1) Synthesis of the compound of Synthesis Example 35

[0502][0502]

Согласно Примеру синтеза 30, 1,10 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 4-амино-2,3-дифторфенола (7 мг).According to Synthesis Example 30, 1.10 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 4-amino-2,3-difluorophenol (7 mg).

[0503][0503]

Пример синтеза 36 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-3-метоксифенил-диметилкарбаматаSynthesis Example 36 Synthesis of (R)-4-(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamido)-3-methoxyphenyl-dimethylcarbamate

[0504][0504]

(Стадия 1) Синтез соединения Примера синтеза 36(Step 1) Synthesis of the compound of Synthesis Example 36

[0505][0505]

Согласно Примеру синтеза 30, 10,8 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (25 мг) и 4-амино-3-метоксифенола (17 мг).According to Synthesis Example 30, 10.8 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidine-3-carboxylic acid (25 mg) and 4-amino-3-methoxyphenol (17 mg).

[0506][0506]

Пример синтеза 37 Синтез (R)-8-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)хинолин-5-ил-диметилкарбаматаSynthesis Example 37 Synthesis of (R)-8-(1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamido)quinolin-5-yl-dimethylcarbamate

[0507][0507]

(Стадия 1) Синтез 8-нитрохинолин-5-илдиметилкарбамата(Step 1) Synthesis of 8-nitroquinolin-5-yldimethylcarbamate

[0508][0508]

К 8-нитрохинолин-5-олу (100 мг) добавляли карбонат калия (220 мг) и ацетонитрил (2,6 мл), и к суспензии добавляли N,N-диметилкарбамоилхлорид (113 мг). Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов, а затем добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 110 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.Potassium carbonate (220 mg) and acetonitrile (2.6 ml) were added to 8-nitroquinoline-5-ol (100 mg) and N,N-dimethylcarbamoyl chloride (113 mg) was added to the suspension. The mixture was stirred at 60° C. for 2 hours, and then ethyl acetate and water were added to separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 110 mg of the title compound as a yellow solid.

[0509][0509]

(Стадия 2) Синтез 8 аминохинолин-5-илдиметилкарбамата(Step 2) Synthesis of 8-aminoquinolin-5-yldimethylcarbamate

[0510][0510]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 90 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 8-нитрохинолин-5-илдиметилкарбамата (110 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 90 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using 8-nitroquinolin-5-yldimethylcarbamate (110 mg) obtained in (Step 1) instead of 2-(3-chloro-4 -nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0511][0511]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 37(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 37

[0512][0512]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 5,37 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 8-аминохинолин-5-илдиметилкарбамата (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 5.37 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 8-aminoquinolin-5-yldimethylcarbamate (10 mg) obtained in (Step 2).

[0513][0513]

Пример синтеза 38 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2,5-диметилфенил-диметилкарбаматаSynthesis Example 38 dimethylcarbamate

[0514][0514]

(Стадия 1) Синтез соединения Примера синтеза 38(Step 1) Synthesis of the compound of Synthesis Example 38

[0515][0515]

Согласно Примеру синтеза 30, 8,01 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 4-амино-2,5-диметилфенола (10 мг).According to Synthesis Example 30, 8.01 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 4-amino-2,5-dimethylphenol (10 mg).

[0516][0516]

Пример синтеза 39 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2,5-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 39 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,5-dimethylphenyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0517][0517]

(Стадия 1) Синтез 2-(2,5-диметил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 1) Synthesis of 2-(2,5-dimethyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0518][0518]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 4, 110 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(2,5-диметил-4-нитрофенил)уксусной кислоты (100 мг) вместо 3-метил-4-нитрофенилуксусной кислоты.According to (Step 1) of Synthesis Example 4, 110 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using 2-(2,5-dimethyl-4-nitrophenyl)acetic acid (100 mg) instead of 3-methyl-4-nitrophenylacetic acid .

[0519][0519]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-2,5-диметилфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-2,5-dimethylphenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0520][0520]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 90 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(2,5-диметил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (110 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) Synthesis Example 6, 90 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(2,5-dimethyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (110 mg) obtained in (Step 1), instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0521][0521]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 39(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 39

[0522][0522]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 4,50 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-2,5-диметилфенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 4.50 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-2,5-dimethylphenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 2).

[0523][0523]

Пример синтеза 40 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 40 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-3-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0524][0524]

(Стадия 1) Синтез 2-(2-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 1) Synthesis of 2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0525][0525]

Согласно методу синтеза, описанному в European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, 250 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-метокси-4-нитробензальдегида (300 мг) вместо 4-нитробензальдегида.According to the synthesis method described in European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, 250 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-methoxy-4-nitrobenzaldehyde (300 mg) instead of 4-nitrobenzaldehyde.

[0526][0526]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-2-метоксифенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-2-methoxyphenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0527][0527]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 185 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(2-метокси-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (250 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 185 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (250 mg) obtained in (Step 1) , instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0528][0528]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 40(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 40

[0529][0529]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 8,22 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-2-метоксифенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) Synthesis Example 4, 8.22 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-2-methoxyphenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 2).

[0530][0530]

Пример синтеза 41 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)хинолин-8-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 41 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)quinolin-8-yl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0531][0531]

(Стадия 1) Синтез N,N-диметил-2-(8-нитрохинолин-5-ил)ацетамида(Step 1) Synthesis of N,N-dimethyl-2-(8-nitroquinolin-5-yl)acetamide

[0532][0532]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 5, 150 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании 2-(хинолин-5-ил)уксусной кислоты (220 мг) вместо 1-нафтилуксусной кислоты.According to (Step 1) of Synthesis Example 5, 150 mg of the title compound was obtained as a yellow solid by using 2-(quinolin-5-yl)acetic acid (220 mg) instead of 1-naphthylacetic acid.

[0533][0533]

(Стадия 2) Синтез 2-(8-аминохинолин-5-ил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(8-aminoquinolin-5-yl)-N,N-dimethylacetamide

[0534][0534]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 110 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании N,N-диметил-2-(8-нитрохинолин-5-ил)ацетамида (150 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 110 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using N,N-dimethyl-2-(8-nitroquinolin-5-yl)acetamide (150 mg) obtained in (Step 1 ), instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0535][0535]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 41(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 41

[0536][0536]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 12,8 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(8-аминохинолин-5-ил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 12.8 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(8-aminoquinolin-5-yl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 2).

[0537][0537]

Пример синтеза 42 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 42 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-3-fluorophenyl)-1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0538][0538]

(Стадия 1) Синтез 2-(2-фтор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 1) Synthesis of 2-(2-fluoro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0539][0539]

Согласно методу синтеза, описанному в European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, 420 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-фтор-4-нитробензальдегида (550 мг) вместо 4-нитробензальдегида.According to the synthesis method described in European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, 420 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-fluoro-4-nitrobenzaldehyde (550 mg) instead of 4-nitrobenzaldehyde.

[0540][0540]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-2-фторфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-2-fluorophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0541][0541]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 320 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(2-фтор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (420 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 320 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(2-fluoro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (420 mg) obtained in (Step 1) , instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0542][0542]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 42(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 42

[0543][0543]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 8,3 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-2-фторфенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 8.3 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-2-fluorophenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 2).

[0544][0544]

Пример синтеза 43 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2,6-дифторфенил-диметилкарбаматаSynthesis Example 43 dimethylcarbamate

[0545][0545]

(Стадия 1) Синтез 2,6-дифтор-4-нитрофенил-диметилкарбамата(Step 1) Synthesis of 2,6-difluoro-4-nitrophenyl-dimethylcarbamate

[0546][0546]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 29, 260 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2,6-дифтор-4-нитрофенола (200 мг) вместо 2-хлор-4-нитрофенола.According to (Step 1) Synthesis Example 29, 260 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using 2,6-difluoro-4-nitrophenol (200 mg) instead of 2-chloro-4-nitrophenol.

[0547][0547]

(Стадия 2) Синтез 4-амино-2,6-дифторфенил-диметилкарбамата(Step 2) Synthesis of 4-amino-2,6-difluorophenyl-dimethylcarbamate

[0548][0548]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 220 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2,6-дифтор-4-нитрофенил-диметилкарбамата (260 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 220 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using 2,6-difluoro-4-nitrophenyl-dimethylcarbamate (260 mg) obtained in (Step 1) instead of 2-(3 -chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0549][0549]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 43(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 43

[0550][0550]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 7,47 мг указанного в заголовке соединения получали в виде коричневого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 4-амино-2,6-дифторфенил-диметилкарбамата (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 7.47 mg of the title compound was obtained as a brown solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 4-amino-2,6-difluorophenyl-dimethylcarbamate (10 mg) obtained in (Step 2).

[0551][0551]

Пример синтеза 44 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-3,5-диметилфенил-диметилкарбаматаSynthesis Example 44 dimethylcarbamate

(Стадия 1) Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида(Step 1) Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine -3-carboxamide

[0552][0552]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 26, 30 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (30 мг) и 4-амино-3,5-диметилфенола (25 мг).According to (Step 1) Synthesis Example 26, 30 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4 -d]pyrimidine-3-carboxylic acid (30 mg) and 4-amino-3,5-dimethylphenol (25 mg).

[0553][0553]

(Стадия 2) Синтез соединения Примера синтеза 44(Step 2) Synthesis of the compound of Synthesis Example 44

[0554][0554]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 26, 12 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида (10 мг), полученного в (Стадии 1), вместо (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида.According to (Step 2) Synthesis Example 26, 12 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-hydroxy- 2,6-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide (10 mg) obtained in (Step 1) instead of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-N-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide.

[0555][0555]

Пример синтеза 45 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2,6-дихлорфенил-диметилкарбаматаSynthesis Example 45 dimethylcarbamate

[0556][0556]

(Стадия 1) Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида(Step 1) Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine -3-carboxamide

[0557][0557]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 26, 20 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (30 мг) и 4-амино-2,6-дихлорфенола (25 мг).According to (Step 1) Synthesis Example 26, 20 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4 -d]pyrimidine-3-carboxylic acid (30 mg) and 4-amino-2,6-dichlorophenol (25 mg).

[0558][0558]

(Стадия 2) Синтез соединения Примера синтеза 45(Step 2) Synthesis of the compound of Synthesis Example 45

[0559][0559]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 26, 7,5 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида (10 мг), полученного в (Стадии 1), вместо (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 26, 7.5 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(3, 5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide (10 mg) obtained in (Step 1) instead of (R)-1-(1-acryloylpiperidine-3- yl)-4-amino-N-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide.

[0560][0560]

Пример синтеза 46 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2,6-диметилфенил-диметилкарбаматаSynthesis Example 46 dimethylcarbamate

[0561][0561]

(Стадия 1) Синтез 2,6-диметил-4-нитрофенил-диметилкарбамата(Step 1) Synthesis of 2,6-dimethyl-4-nitrophenyl-dimethylcarbamate

[0562][0562]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 29, 260 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2,6-диметил-4-нитрофенола (200 мг) вместо 2-хлор-4-нитрофенола.According to (Step 1) of Synthesis Example 29, 260 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using 2,6-dimethyl-4-nitrophenol (200 mg) instead of 2-chloro-4-nitrophenol.

[0563][0563]

(Стадия 2) Синтез 4-амино-2,6-диметилфенил-диметилкарбамата(Step 2) Synthesis of 4-amino-2,6-dimethylphenyl-dimethylcarbamate

[0564][0564]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 210 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2,6-диметил-4-нитрофенил-диметилкарбамата (260 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 210 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using 2,6-dimethyl-4-nitrophenyl-dimethylcarbamate (260 mg) obtained in (Step 1) instead of 2-(3 -chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0565][0565]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 46(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 46

[0566][0566]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 13,2 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 4-амино-2,6-диметилфенил-диметилкарбамата (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 13.2 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 4-amino-2,6-dimethylphenyl-dimethylcarbamate (10 mg) obtained in (Step 2).

[0567][0567]

Пример синтеза 47 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-(диметиламино)-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 47 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-(dimethylamino)-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-phenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0568][0568]

(Стадия 1) Синтез 2-(3-фтор-4-нитрофенил)-N,N-диметил-2-ацетамида(Step 1) Synthesis of 2-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethyl-2-acetamide

[0569][0569]

Согласно методу синтеза, описанному в European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, 300 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 3-фтор-4-нитробензальдегида (500 мг) вместо 4-нитробензальдегида.According to the synthesis method described in European Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1), 285-296; 2010, 300 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 3-fluoro-4-nitrobenzaldehyde (500 mg) instead of 4-nitrobenzaldehyde.

[0570][0570]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-фторфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-3-fluorophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0571][0571]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 240 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(3 фтор-4-нитрофенил)-N,N-диметил-2-ацетамида (300 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 240 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethyl-2-acetamide (300 mg) obtained in ( Step 1), instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0572][0572]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 47(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 47

[0573][0573]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 10,2 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-3-фторфенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 10.2 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-3-fluorophenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 2).

[0574][0574]

Пример синтеза 48 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-винилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 48 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-vinylphenyl)-1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0575][0575]

(Стадия 1) Синтез N,N-диметил-2-(4-нитро-3-винилфенил)-ацетамида(Step 1) Synthesis of N,N-dimethyl-2-(4-nitro-3-vinylphenyl)acetamide

[0576][0576]

К 2-(3-бром-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамиду (330 мг), полученному в (Стадии 1) Примера синтеза 17, добавляли винилтрифторборат калия (330 мг), комплекс Pd-dppf (93 мг), DME (5,7 мл) и 2 М водный раствор карбоната натрия (2,9 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 12 часов, а затем добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 270 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.To 2-(3-bromo-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (330 mg) obtained in (Step 1) of Synthesis Example 17 was added potassium vinyltrifluoroborate (330 mg), Pd-dppf complex (93 mg), DME (5.7 ml) and 2 M aqueous sodium carbonate solution (2.9 ml). The mixture was stirred at 80° C. for 12 hours, and then ethyl acetate and water were added to separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 270 mg of the title compound as a yellow solid.

[0577][0577]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-винилфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-3-vinylphenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0578][0578]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 80 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании N,N-диметил-2-(4-нитро-3-винилфенил)ацетамида (100 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 80 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using N,N-dimethyl-2-(4-nitro-3-vinylphenyl)acetamide (100 mg) obtained in (Step 1 ), instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0579][0579]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 48(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 48

[0580][0580]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 8,16 мг указанного в заголовке соединения получали в виде зеленого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-3-винилфенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 8.16 mg of the title compound was obtained as a green solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-3-vinylphenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 2).

[0581][0581]

Пример синтеза 49 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-этилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 49 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-ethylphenyl)-1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0582][0582]

(Стадия 1) Синтез 2-(4-амино-3-этилфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 1) Synthesis of 2-(4-amino-3-ethylphenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0583][0583]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 4, 80 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании N,N-диметил-2-(4-нитро-3-винилфенил)ацетамида (100 мг), полученного в (Стадии 1) Примера синтеза 48, вместо 2-(3-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) Synthesis Example 4, 80 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using N,N-dimethyl-2-(4-nitro-3-vinylphenyl)acetamide (100 mg) obtained in (Step 1 ) Synthesis Example 48, instead of 2-(3-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0584][0584]

(Стадия 2) Синтез соединения Примера синтеза 49(Step 2) Synthesis of the compound of Synthesis Example 49

[0585][0585]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 11,0 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-3-этилфенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 1).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 11.0 mg of the title compound was obtained as a yellow solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-3-ethylphenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 1).

[0586][0586]

Пример синтеза 50 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 50 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-3-fluorophenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0587][0587]

(Стадия 1) Синтез 2-(3-хлор-2-фтор-4-нитрофенил)уксусной кислоты(Step 1) Synthesis of 2-(3-chloro-2-fluoro-4-nitrophenyl)acetic acid

[0588][0588]

К диэтилмалонату (621 мг) при комнатной температуре добавляли NMP (5,0 мл), гидрид натрия (248 мг) и 2-хлор-3,4-дифтор-1-нитробензол (500 мг) в этом порядке. Раствор нагревали до 100°C, перемешивали в течение 10 минут, а затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония с отделением органического слоя. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 1,00 г желтого масла. Затем к полученному маслу добавляли метанол (5,0 мл) и 5 М водный раствор гидроксида натрия (2,5 мл) и нагревали смесь до 70°C и перемешивали в течение 1,5 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры, отгоняли растворитель при пониженном давлении и к остатку добавляли 5 М водный раствор соляной кислоты. Образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования и сушили с получением 366 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.To diethylmalonate (621 mg) at room temperature were added NMP (5.0 ml), sodium hydride (248 mg) and 2-chloro-3,4-difluoro-1-nitrobenzene (500 mg) in that order. The solution was heated to 100° C., stirred for 10 minutes, and then cooled to room temperature, and ethyl acetate and saturated ammonium chloride aqueous solution were added to separate the organic layer. The organic layer was washed with water and brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 1.00 g of a yellow oil. Then, methanol (5.0 ml) and 5 M aqueous sodium hydroxide solution (2.5 ml) were added to the resulting oil, and the mixture was heated to 70° C. and stirred for 1.5 hours. The solution was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 5 M aqueous hydrochloric acid was added to the residue. The precipitate that formed was collected by filtration and dried to give 366 mg of the title compound as a yellow solid.

[0589][0589]

(Стадия 2) Синтез 2-(3-хлор-2-фтор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(3-chloro-2-fluoro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0590][0590]

2-(3-Хлор-2-фтор-4-нитрофенил)уксусную кислоту (366 мг), полученную в (Стадии 1), растворяли при добавлении ДМФА (7,85 мл), DIPEA (3,14 мл) и 2,0 М раствора диметиламина в ТГФ (3,14 мл). Затем в раствор добавляли HATU (895 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 366 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.2-(3-Chloro-2-fluoro-4-nitrophenyl)acetic acid (366 mg) obtained in (Step 1) was dissolved by adding DMF (7.85 ml), DIPEA (3.14 ml) and 2, 0 M solution of dimethylamine in THF (3.14 ml). Then HATU (895 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then ethyl acetate and water were added to separate the organic layer. The organic layer was washed with water and brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 366 mg of the title compound as a yellow solid.

[0591][0591]

(Стадия 3) Синтез 2-(4-амино-3-хлор-2-фторфенил)-N,N-диметилацетамида(Step 3) Synthesis of 2-(4-amino-3-chloro-2-fluorophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0592][0592]

К 2-(3-хлор-2-фтор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамиду (150 мг), полученному в (Стадии 2), добавляли ТГФ (1,5 мл) и воду (1,5 мл), а затем добавляли хлорид аммония (150 мг) и порошок железа (150 мг). Раствор нагревали до 70°C, перемешивали в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит для удаления железа. Растворитель в фильтрате отгоняли при пониженном давлении и очищали полученный остаток с помощью хроматографии на силикагеле (ацетат/метанол этила) с получением 120 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.THF (1.5 ml) and water (1.5 ml) were added to 2-(3-chloro-2-fluoro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (150 mg) obtained in (Step 2) and then added ammonium chloride (150 mg) and iron powder (150 mg). The solution was heated to 70°C, stirred for 2 hours, then cooled to room temperature and filtered through celite to remove iron. The solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate/methanol) to give 120 mg of the title compound as a yellow solid.

[0593][0593]

(Стадия 4) Синтез соединения Примера синтеза 50(Step 4) Synthesis of the compound of Synthesis Example 50

[0594][0594]

(R)-1-(1-Акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг), полученную в Справочном примере 3, и 2-(4-амино-3-хлор-2-фторфенил)-N,N-диметилацетамид (30 мг), полученный в (Стадии 3), растворяли при добавлении ДМСО (0,2 мл) и DIPEA (10 мкл). Затем в раствор добавляли HATU (50 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли ДМСО (1 мл) и очищали смесь с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 6,7 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.(R)-1-(1-Acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) obtained in Reference Example 3, and 2- (4-Amino-3-chloro-2-fluorophenyl)-N,N-dimethylacetamide (30 mg) obtained in (Step 3) was dissolved by adding DMSO (0.2 ml) and DIPEA (10 μl). Then HATU (50 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMSO (1 ml) was then added and the mixture was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give 6.7 mg of the title compound as a white solid.

[0595][0595]

Пример синтеза 51 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-(фуран-2-ил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 51 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-(furan-2-yl) phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0596][0596]

(Стадия 1) Синтез 2-(3-(фуран-2-ил)-4-нитрофенил)N,N-диметил-ацетамида(Step 1) Synthesis of 2-(3-(furan-2-yl)-4-nitrophenyl)N,N-dimethylacetamide

[0597][0597]

К 2-(3-бром-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамиду (50 мг) полученному в (Стадии 1) Примера синтеза 17, добавляли 2-фурилбороновую кислоту (30 мг), комплекс Pd-dppf (14 мг), DME (0,9 мл) и 2 М водный раствор карбоната натрия (0,45 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 12 часов, а затем добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 45 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.To 2-(3-bromo-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (50 mg) obtained in (Step 1) of Synthesis Example 17 was added 2-furylboronic acid (30 mg), Pd-dppf complex (14 mg) , DME (0.9 ml) and 2 M aqueous sodium carbonate solution (0.45 ml). The mixture was stirred at 80° C. for 12 hours, and then ethyl acetate and water were added to separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 45 mg of the title compound as a yellow solid.

[0598][0598]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-(фуран-2-ил)фенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-3-(furan-2-yl)phenyl)-N,N-dimethylacetamide

[05999][05999]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 30 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(3-(фуран-2-ил)-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (45 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 30 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(3-(furan-2-yl)-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (45 mg), obtained in (Step 1), instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0600][0600]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 51(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 51

[0601][0601]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 8,09 мг указанного в заголовке соединения получали в виде коричневого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-3-(фуран-2-ил)фенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 8.09 mg of the title compound was obtained as a brown solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-3-(furan-2-yl)phenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 2 ).

[0602][0602]

Пример синтеза 52 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-(фуран-3-ил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 52 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-(furan-3-yl) phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0603][0603]

(Стадия 1) Синтез 2-(3-(фуран-3-ил)-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида(Step 1) Synthesis of 2-(3-(furan-3-yl)-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0604][0604]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 51, 45 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 3-фурилбороновой кислоты (30 мг) вместо 2-фурилбороновой кислоты.According to (Step 1) of Synthesis Example 51, 45 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using 3-furylboronic acid (30 mg) instead of 2-furylboronic acid.

[0605][0605]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-(фуран-3-ил)фенил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-3-(furan-3-yl)phenyl)-N,N-dimethylacetamide

[0606][0606]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 30 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(3-(фуран-3-ил)-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида (45 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 30 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(3-(furan-3-yl)-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide (45 mg), obtained in (Step 1), instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0607][0607]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 52(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 52

[0608][0608]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 4,23 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-3-(фуран-3-ил)фенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) Synthesis Example 4, 4.23 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-3-(furan-3-yl)phenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 2 ).

[0609][0609]

Пример синтеза 53 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(7-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)бензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 53 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(7-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)benzo[d][1,3]dioxole -4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0610][0610]

(Стадия 1) Синтез N,N-диметил-2-(7-нитробензо[d][1,3]диоксол-4-ил)ацетамида(Step 1) Synthesis of N,N-dimethyl-2-(7-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)acetamide

[0611][0611]

К 7-нитробензо[d][1,3]диоксол-4-карбальдегиду (180 мг) добавляли дихлорметан (4,6 мл), тетрабромид углерода (1,06 г) и трифенилфосфин (1,55 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли с помощью испарителя. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением желтого масла. Затем к полученному маслу добавляли 50% водный раствор диметиламина (5,0 мл), нагревали смесь до 50°C и перемешивали в течение ночи.Dichloromethane (4.6 ml), carbon tetrabromide (1.06 g) and triphenylphosphine (1.55 g) were added to 7-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-4-carbaldehyde (180 mg), and the mixture was stirred at room temperature. Then the solvent was removed using an evaporator. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give a yellow oil. Then, 50% dimethylamine aqueous solution (5.0 ml) was added to the obtained oil, the mixture was heated to 50° C. and stirred overnight.

После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония с отделением органического слоя. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 120 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.After the solution was cooled to room temperature, ethyl acetate and a saturated ammonium chloride aqueous solution were added to separate the organic layer. The organic layer was washed with water and brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 120 mg of the title compound as a yellow oil.

[0612][0612]

(Стадия 2) Синтез 2-(7-аминобензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-N,N-диметилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(7-aminobenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)-N,N-dimethylacetamide

[0613][0613]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 1, 100 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании N,N-диметил-2-(7-нитробензо[d][1,3]диоксол-4-ил)ацетамида (120 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(2-бром-5-метил-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 3) of Synthesis Example 1, 100 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using N,N-dimethyl-2-(7-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)acetamide ( 120 mg) obtained in (Step 1) instead of 2-(2-bromo-5-methyl-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0614][0614]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 53(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 53

[0615][0615]

Согласно (Стадии 4) Примера синтеза 1, (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг) и 2-(7-аминобензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-N,N-диметилацетамид (20 мг), полученный в (Стадии 2), растворяли при добавлении ДМСО (0,2 мл) и DIPEA (20 мкл). Затем в раствор добавляли HATU (50 мг) с получением 6,38 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.According to (Step 4) of Synthesis Example 1, (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(7-aminobenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)-N,N-dimethylacetamide (20 mg) obtained in (Step 2) was dissolved by adding DMSO (0.2 ml) and DIPEA (20 µl). HATU (50 mg) was then added to the solution to give 6.38 mg of the title compound as a white solid.

[0616][0616]

Пример синтеза 54 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 54 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-(2-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)phenyl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0617][0617]

(Стадия 1) Синтез соединения Примера синтеза 54(Step 1) Synthesis of the compound of Synthesis Example 54

[0618][0618]

(R)-1-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг), синтезированную в Справочном примере 5, растворяли при добавлении 2-(4-амино-3-хлорфенил)-N,N-диметилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 2) Примера синтеза 6, ДМФА (0,2 мл) и DIPEA (20 мкл). Затем в раствор добавляли HATU (18 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли ДМСО (1 мл) и очищали смесь с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 2,8 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.(R)-1-(1-Acriloylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) synthesized in Reference Example 5 was dissolved by adding 2-(4 -amino-3-chlorophenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 2) of Synthesis Example 6, DMF (0.2 ml) and DIPEA (20 μl). Then HATU (18 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMSO (1 ml) was then added and the mixture was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give 2.8 mg of the title compound as a white solid.

[0619][0619]

Пример синтеза 55 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(3-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 55 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-(3-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-methoxyphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0620][0620]

(Стадия 1) Синтез соединения Примера синтеза 55(Step 1) Synthesis of the compound of Synthesis Example 55

[0621][0621]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 54, 3,33 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5 мг) и 2-(4-амино-2-хлор-3-метоксифенил)-N,N-диметилацетамида (5 мг), синтезированного в (Стадии 3) Примера синтеза 11.According to (Step 1) Synthesis Example 54, 3.33 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidine-3-carboxylic acid (5 mg) and 2-(4-amino-2-chloro-3-methoxyphenyl)-N,N-dimethylacetamide (5 mg) synthesized in (Step 3) of Synthesis Example 11.

[0622][0622]

Пример синтеза 56 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 56 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-3-fluoro-2-methylphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0623][0623]

(Стадия 1) Синтез соединения Примера синтеза 56(Step 1) Synthesis of the compound of Synthesis Example 56

[0624][0624]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 54, 2,19 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5 мг) и 2-(4-амино-2-фтор-3-метилфенил)-N,N-диметилацетамида (5 мг), синтезированного в (Стадии 3) Примера синтеза 12.According to (Step 1) Synthesis Example 54, 2.19 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidine-3-carboxylic acid (5 mg) and 2-(4-amino-2-fluoro-3-methylphenyl)-N,N-dimethylacetamide (5 mg) synthesized in (Step 3) of Synthesis Example 12.

[0625][0625]

Пример синтеза 57 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фтор-2-метоксифенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 57 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-3-fluoro-2-methoxyphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0626][0626]

(Стадия 1) Синтез соединения Примера синтеза 57(Step 1) Synthesis of the compound of Synthesis Example 57

[0627][0627]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 54, 4,25 мг указанного в заголовке соединения получали в виде коричневого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5 мг) и 2-(4-амино-2-фтор-3-метоксифенил)-N,N-диметилацетамида (5 мг), синтезированного в (Стадии 3) Примера синтеза 14.According to (Step 1) Synthesis Example 54, 4.25 mg of the title compound was obtained as a brown solid using (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidine-3-carboxylic acid (5 mg) and 2-(4-amino-2-fluoro-3-methoxyphenyl)-N,N-dimethylacetamide (5 mg) synthesized in (Step 3) of Synthesis Example 14.

[0628][0628]

Пример синтеза 58 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)нафталин-1-ил-диметилкарбаматаSynthesis Example 58 Synthesis of (R)-4-(1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamido)naphthalene-1-yl-dimethylcarbamate

[0629][0629]

(Стадия 1) Синтез 4-нитронафталин-1-ил-диметилкарбамата(Step 1) Synthesis of 4-nitronaphthalene-1-yl-dimethylcarbamate

[0630][0630]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 29, указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества при использовании 4-нитронафтола вместо 2-хлор-4-нитрофенола.According to (Step 1) of Synthesis Example 29, the title compound was obtained as a yellow solid by using 4-nitronaphthol instead of 2-chloro-4-nitrophenol.

[0631][0631]

(Стадия 2) Синтез 4-аминонафталин-1-ил-диметилкарбамата(Step 2) Synthesis of 4-aminonaphthalene-1-yl-dimethylcarbamate

[0632][0632]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла при использовании 4-нитронафталин-1-ил-диметилкарбамата, полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, the title compound was obtained as a yellow oil by using 4-nitronaphthalene-1-yl-dimethylcarbamate obtained in (Step 1) instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)- N,N-dimethylacetamide.

[0633][0633]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 58(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 58

[0634][0634]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 54, 3,59 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (7 мг) и 4-аминонафталин-1-ил-диметилкарбамата (7 мг), синтезированного в (Стадии 2) Примера синтеза 58.According to (Step 1) Synthesis Example 54, 3.59 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidine-3-carboxylic acid (7 mg) and 4-aminonaphthalen-1-yl-dimethylcarbamate (7 mg) synthesized in (Step 2) of Synthesis Example 58.

[0635][0635]

Пример синтеза 59 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2,3-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 59 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0636][0636]

(Стадия 1) Синтез соединения Примера синтеза 59(Step 1) Synthesis of the compound of Synthesis Example 59

[0637][0637]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 54, 1,23 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5 мг) и 2-(4-амино-2,3-диметилфенил)-N,N-диметилацетамида (5 мг), синтезированного в (Стадии 3) Примера синтеза 13.According to (Step 1) Synthesis Example 54, 1.23 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidine-3-carboxylic acid (5 mg) and 2-(4-amino-2,3-dimethylphenyl)-N,N-dimethylacetamide (5 mg) synthesized in (Step 3) Synthesis Example 13.

[0638][0638]

Пример синтеза 60 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-винилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 60 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-vinylphenyl)-1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0639][0639]

(Стадия 1) Синтез соединения Примера синтеза 60(Step 1) Synthesis of the compound of Synthesis Example 60

[0640][0640]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 54, 2,82 мг указанного в заголовке соединения получали в виде коричневого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5 мг) и 2-(4-амино-3-винилфенил)-N,N-диметилацетамида (5 мг), синтезированного в (Стадии 2) Примера синтеза 48.According to (Step 1) Synthesis Example 54, 2.82 mg of the title compound was obtained as a brown solid using (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidine-3-carboxylic acid (5 mg) and 2-(4-amino-3-vinylphenyl)-N,N-dimethylacetamide (5 mg) synthesized in (Step 2) of Synthesis Example 48.

[0641][0641]

Пример синтеза 61 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)нафталин-1-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 61 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)naphthalene-1-yl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0642][0642]

(Стадия 1) Синтез соединения Примера синтеза 61(Step 1) Synthesis of the compound of Synthesis Example 61

[0643][0643]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 54, 5,3 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5 мг) и 2-(4 аминонафталин 1-ил)-N,N-диметилацетамида (5 мг), синтезированного в (Стадии 2) Примера синтеза 5.According to (Step 1) of Synthesis Example 54, 5.3 mg of the title compound was obtained as a yellow solid using (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidine-3-carboxylic acid (5 mg) and 2-(4-aminonaphthalene 1-yl)-N,N-dimethylacetamide (5 mg) synthesized in (Step 2) Synthesis Example 5.

[0644][0644]

Пример синтеза 62 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(2-бром-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 62 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-(2-bromo-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)phenyl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0645][0645]

(Стадия 1) Синтез соединения Примера синтеза 62(Step 1) Synthesis of the compound of Synthesis Example 62

[0646][0646]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 54, 0,90 мг указанного в заголовке соединения получали в виде коричневого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5 мг) и 2-(4-амино-3-бромфенил)-N,N-диметилацетамида (5 мг), синтезированного в (Стадии 2) Примера синтеза 17.According to (Step 1) of Synthesis Example 54, 0.90 mg of the title compound was obtained as a brown solid using (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidine-3-carboxylic acid (5 mg) and 2-(4-amino-3-bromophenyl)-N,N-dimethylacetamide (5 mg) synthesized in (Step 2) of Synthesis Example 17.

[0647][0647]

Пример синтеза 63 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-3-метилфенил-диметилкарбаматаSynthesis Example 63 Synthesis of (R)-4-(1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamido)-3-methylphenyl-dimethylcarbamate

[0648][0648]

(Стадия 1) Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида(Step 1) Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3 -carboxamide

[0649][0649]

(R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 мг), синтезированную в Справочном примере 5, растворяли при добавлении ДМФА (0,2 мл), 4-амино-3-метилфенола (5,8 мг) и DIPEA (20 мкл). Затем в раствор добавляли HATU (17 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 13 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.(R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) synthesized in Reference Example 5 was dissolved by adding DMF (0.2 ml), 4-amino-3-methylphenol (5.8 mg) and DIPEA (20 µl). Then HATU (17 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then ethyl acetate and water were added to separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform/methanol) to give 13 mg of the title compound as a colorless oil.

[0650][0650]

(Стадия 2) Синтез соединения Примера синтеза 63(Step 2) Synthesis of the compound of Synthesis Example 63

[0651][0651]

К (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамиду (13 мг), полученному в (Стадии 1), добавляли карбонат калия (10 мг) и ацетонитрил (250 мкл) с получением суспензии. Затем к суспензии добавляли N,N-диметилкарбамоилхлорид (8 мг). Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов, а затем добавляли хлороформ и воду с отделением органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 6,10 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.To (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide (13 mg) obtained in (Step 1) was added with potassium carbonate (10 mg) and acetonitrile (250 µl) to obtain a suspension. Then N,N-dimethylcarbamoyl chloride (8 mg) was added to the suspension. The mixture was stirred at 60° C. for 3 hours, and then chloroform and water were added to separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give 6.10 mg of the title compound as a white solid.

[0652][0652]

Пример синтеза 64 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-2,3-диметилфенил-диметилкарбаматаSynthesis Example 64 dimethylcarbamate

[0653][0653]

(Стадия 1) Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида(Step 1) Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine -3-carboxamide

[0654][0654]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 63, 10 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании 4-амино-2,3-диметилфенола вместо 4-амино-3 метилфенола.According to (Step 1) Synthesis Example 63, 10 mg of the title compound was obtained as a white solid by using 4-amino-2,3-dimethylphenol instead of 4-amino-3-methylphenol.

[0655][0655]

(Стадия 2) Синтез соединения Примера синтеза 64(Step 2) Synthesis of the compound of Synthesis Example 64

[0656][0656]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 63, 6,70 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида (10 мг), полученного в (Стадии 1), вместо (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 63, 6.70 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-(4- hydroxy-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide (10 mg) obtained in (Step 1) instead of (R)-1-(1-acryloylpyrrolidine-3- yl)-4-amino-N-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide.

[0657][0657]

Пример синтеза 65 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-3-фторфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 65 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-(2-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-3-fluorophenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0605][0605]

(Стадия 1) Синтез соединения Примера синтеза 65(Step 1) Synthesis of the compound of Synthesis Example 65

[0659][0659]

(R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (5,0 мг), полученную в Справочном примере 5, и 2-(4-амино-3-хлор-2-фторфенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный в (Стадии 3) Примера синтеза 50, растворяли при добавлении ДМСО (0,1 мл) и DIPEA (5 мкл). Затем в раствор добавляли HATU (25 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли ДМСО (1 мл) и очищали смесь с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 3,41 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.(R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (5.0 mg) obtained in Reference Example 5, and 2-(4 -amino-3-chloro-2-fluorophenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 3) of Synthesis Example 50 was dissolved by adding DMSO (0.1 ml) and DIPEA (5 μl). Then HATU (25 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMSO (1 ml) was then added and the mixture was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give 3.41 mg of the title compound as a white solid.

[0660][0660]

Пример синтеза 66 Синтез (R,E)-4-(4-амино-1-(1-(4-диметиламино)бут-2-еноил)пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)нафталин-1-ил-диметилкарбаматаSynthesis Example 66 Synthesis of (R,E)-4-(4-amino-1-(1-(4-dimethylamino)but-2-enoyl)piperidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidine-3-carboxamido)naphthalene-1-yl-dimethylcarbamate

[0661][0661]

(Стадия 1) Синтез (R)-трет-бутил-3-(4-амино-3-((4-((диметилкарбамоил)окси)нафталин-1-ил)карбамоил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата(Step 1) Synthesis of (R)-tert-butyl-3-(4-amino-3-((4-((dimethylcarbamoyl)oxy)naphthalen-1-yl)carbamoyl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidin-1-yl)piperidine-1-carboxylate

[0662][0662]

(R)-4-Амино-1-(1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (20 мг), синтезированную в Справочном примере 2, растворяли при добавлении 4-аминонафталин-1-илдиметилкарбамата (20 мг), синтезированного в (Стадии 2) Примера синтеза 58, ДМФА (0,2 мл) и DIPEA (35 мкл). Затем в раствор добавляли HATU (32 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 20 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.(R)-4-Amino-1-(1-(tert-butyloxycarbonyl)piperidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (20 mg) synthesized in Reference Example 2 was dissolved by adding 4-aminonaphthalene-1-yldimethylcarbamate (20 mg) synthesized in (Step 2) of Synthesis Example 58, DMF (0.2 ml) and DIPEA (35 μl). Then, HATU (32 mg) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate and water were added to separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform/methanol) to give 20 mg of the title compound as a colorless oil.

[0663][0663]

(Стадия 2) Синтез соединения Примера синтеза 66(Step 2) Synthesis of the compound of Synthesis Example 66

[0664][0664]

К (R)-трет-бутил-3-(4-амино-3-((4-((диметилкарбамоил)окси)-нафталин-1-ил)карбамоил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилату (20 мг), полученному в (Стадии 1), добавляли 4 М раствор хлороводородной кислоты в 1,4-диоксане (0,3 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Органический растворитель отгоняли при пониженном давлении, а остаток затем растворяли при добавлении транс-4-диметиламинокротоновой кислоты (5 мг), ДМФА (0,2 мл) и DIPEA (20 мкл). Затем в раствор добавляли HATU (15 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли ДМСО (1,0 мл) и очищали смесь с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 12,7 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.K (R)-tert-butyl-3-(4-amino-3-((4-((dimethylcarbamoyl)oxy)-naphthalene-1-yl)carbamoyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine- 1-yl)piperidine-1-carboxylate (20 mg) obtained in (Step 1) was added with a 4 M solution of hydrochloric acid in 1,4-dioxane (0.3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was then dissolved by adding trans-4-dimethylaminocrotonic acid (5 mg), DMF (0.2 ml) and DIPEA (20 μl). Then, HATU (15 mg) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMSO (1.0 ml) was then added to the mixture and the mixture was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give 12.7 mg of the title compound as a white solid.

[0665][0665]

Пример синтеза 67 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(5-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидSynthesis Example 67 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-(5-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2-methylphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0666][0666]

(R)-1-(1-Акрилоилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (5,0 мг), полученную в Справочном примере 5, и 2-(4-амино-2-хлор-5-метилфенил)-N,N-диметилацетамид (10 мг), полученный в (Стадии 4) Примера синтеза 19, растворяли при добавлении ДМСО (0,1 мл) и DIPEA (5 мкл). Затем в раствор добавляли HATU (25 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли ДМСО (1 мл) и очищали смесь с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением 5,08 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.(R)-1-(1-Acriloylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (5.0 mg) obtained in Reference Example 5, and 2-(4 -amino-2-chloro-5-methylphenyl)-N,N-dimethylacetamide (10 mg) obtained in (Step 4) of Synthesis Example 19 was dissolved by adding DMSO (0.1 ml) and DIPEA (5 μl). Then HATU (25 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMSO (1 ml) was then added to the mixture, and the mixture was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give 5.08 mg of the title compound as a white solid.

[0667][0667]

Пример синтеза 68 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиримидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-3-метилфенил-метил(фенил)карбаматаSynthesis Example 68 Synthesis of (R)-4-(1-(1-acryloylpyrimidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamido)-3-methylphenyl-methyl( phenyl) carbamate

[0668][0668]

(Стадия 1) Синтез 3-метил-4-нитрофенил-метил(фенил)карбамата(Step 1) Synthesis of 3-methyl-4-nitrophenyl-methyl(phenyl)carbamate

[0669][0669]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 29, 80 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании 3-метил-4-нитрофенола (50 мг) вместо 2-хлор-4-нитрофенола и при использовании N-метил-N-фенилкарбамоилхлорида вместо N,N-диметилкарбамоилхлорида.According to (Step 1) Synthesis Example 29, 80 mg of the title compound was obtained as a yellow solid using 3-methyl-4-nitrophenol (50 mg) instead of 2-chloro-4-nitrophenol and using N-methyl-N -phenylcarbamoyl chloride instead of N,N-dimethylcarbamoyl chloride.

[0670][0670]

(Стадия 2) Синтез 4-амино-3-метилфенил-метил(фенил)карбамата(Step 2) Synthesis of 4-amino-3-methylphenyl-methyl(phenyl)carbamate

[0671][0671]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 50 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 3-метил-4-нитрофенил-метил(фенил)карбамата (80 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 50 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using 3-methyl-4-nitrophenyl-methyl(phenyl)carbamate (80 mg) obtained in (Step 1) instead of 2- (3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0672][0672]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 68(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 68

[0673][0673]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 3,58 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (7,5 мг) и 4-амино-3-метилфенил-метил(фенил)карбамата (7,5 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 3.58 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (7.5 mg) and 4-amino-3-methylphenyl-methyl(phenyl)carbamate (7.5 mg) obtained in (Step 2).

[0674][0674]

Пример синтеза 69 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиримидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-3-метилфенил-пирролидин-1-карбоксилатаSynthesis Example 69 Synthesis of (R)-4-(1-(1-acryloylpyrimidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamido)-3-methylphenyl-pyrrolidine- 1-carboxylate

[0675][0675]

(Стадия 1) Синтез 3-метил-4-нитрофенил-пирролидин-1-карбоксилата(Step 1) Synthesis of 3-methyl-4-nitrophenyl-pyrrolidine-1-carboxylate

[0676][0676]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 29, 80 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании 3-метил-4-нитрофенола (50 мг) вместо 2-хлор-4-нитрофенола и при использовании хлорангидрида 1-пирролидинкарбоновой кислоты вместо N,N-диметилкарбамоилхлорида.According to (Step 1) of Synthesis Example 29, 80 mg of the title compound was obtained as a yellow solid using 3-methyl-4-nitrophenol (50 mg) instead of 2-chloro-4-nitrophenol and using 1-pyrrolidinecarboxylic acid chloride instead of N,N-dimethylcarbamoyl chloride.

[0677][0677]

(Стадия 2) Синтез 4-амино-3-метилфенил-пирролидин-1-карбоксилата(Step 2) Synthesis of 4-amino-3-methylphenyl-pyrrolidine-1-carboxylate

[0678][0678]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 50 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 3-метил-4-нитрофенил-пирролидин-1-карбоксилата (80 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) Synthesis Example 6, 50 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using 3-methyl-4-nitrophenyl-pyrrolidine-1-carboxylate (80 mg) obtained in (Step 1) instead of 2- (3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0679][0679]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 69(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 69

[0680][0680]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 3,66 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (7,5 мг) и 4-амино-3-метилфенил-пирролидин-1-карбоксилата (7,5 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) Synthesis Example 4, 3.66 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (7.5 mg) and 4-amino-3-methylphenyl-pyrrolidine-1-carboxylate (7.5 mg) obtained in (Step 2).

[0681][0681]

Пример синтеза 70 Синтез (R)-4-(1-(1-акрилоилпиримидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидо)-3-метилфенил-пиперидин-1-карбоксилатаSynthesis Example 70 1-carboxylate

[0682][0682]

(Стадия 1) Синтез 3-метил-4-нитрофенил-пиперидин-1-карбоксилата(Step 1) Synthesis of 3-methyl-4-nitrophenyl-piperidine-1-carboxylate

[0683][0683]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 29, 70 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого твердого вещества при использовании 3-метил-4-нитрофенола (50 мг) вместо 2-хлор-4-нитрофенола и при использовании хлорангидрида 1-пиперидинкарбоновой кислоты вместо N,N-диметилкарбамоилхлорида.According to (Step 1) Synthesis Example 29, 70 mg of the title compound was obtained as a yellow solid using 3-methyl-4-nitrophenol (50 mg) instead of 2-chloro-4-nitrophenol and using 1-piperidinecarboxylic acid chloride instead of N,N-dimethylcarbamoyl chloride.

[0684][0684]

[0685][0685]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 50 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 3-метил-4-нитрофенил-пиперидин-1-карбоксилата (70 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 50 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using 3-methyl-4-nitrophenyl-piperidine-1-carboxylate (70 mg) obtained in (Step 1) instead of 2- (3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0686][0686]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 70(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 70

[0687][0687]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 4,05 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (7,5 мг) и 4-амино-3-метилфенил-пирролидин-1-карбоксилата (7,5 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 4.05 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (7.5 mg) and 4-amino-3-methylphenyl-pyrrolidine-1-carboxylate (7.5 mg) obtained in (Step 2).

[0688][0688]

Пример синтеза 71 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-метил-4-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 71 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-methyl-4-(2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)phenyl )-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0689][0689]

(Стадия 1) Синтез 2-(3-метил-4-нитрофенил)-1-(пирролидин-1-ил)этанона(Step 1) Synthesis of 2-(3-methyl-4-nitrophenyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)ethanone

[0690][0690]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 4, 55 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании пирролидина вместо 2,0 М раствора диметиламина в ТГФ.According to (Step 1) Synthesis Example 4, 55 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using pyrrolidine instead of 2.0 M dimethylamine in THF.

[0691][0691]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-метилфенил)-1-(пирролидин-1-ил)этанона(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-3-methylphenyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)ethanone

[0692][0692]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 50 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 2-(3-метил-4-нитрофенил)-1-(пирролидин-1-ил)этанона (55 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 50 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 2-(3-methyl-4-nitrophenyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)ethanone (55 mg) obtained in (Step 1), instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0693][0693]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 71(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 71

[0694][0694]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 3,49 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-3-метилфенил)-1-(пирролидин-1-ил)этанона (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 3.49 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-3-methylphenyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)ethanone (10 mg) obtained in (Step 2).

[0695][0695]

Пример синтеза 72 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-метокси(метил)амино-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 72 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-methoxy(methyl)amino-2-oxoethyl)-2-methylphenyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0696][0696]

(Стадия 1) Синтез N-метокси-N-метил-2-(3-метил-4-нитрофенил)ацетамида(Step 1) Synthesis of N-methoxy-N-methyl-2-(3-methyl-4-nitrophenyl)acetamide

[0697][0697]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 4, 55 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании N метокси N метиламин вместо раствора на 2,0 М диметиламин в ТГФ.According to (Step 1) Synthesis Example 4, 55 mg of the title compound was obtained as a yellow oil by using N methoxy N methylamine instead of a 2.0 M dimethylamine solution in THF.

[0698][0698]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-метилфенил)-N-метокси-N-метилацетамида(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-3-methylphenyl)-N-methoxy-N-methylacetamide

[0699][0699]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 50 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании N-метокси-N-метил-2-(3-метил-4-нитрофенил)-ацетамида (55 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) Synthesis Example 6, 50 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using N-methoxy-N-methyl-2-(3-methyl-4-nitrophenyl)-acetamide (55 mg) obtained in (Step 1), instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0700][0700]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 72(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 72

[0701][0701]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 4,43 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-3-метилфенил)-N-метокси-N-метилацетамида (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 4.43 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-3-methylphenyl)-N-methoxy-N-methylacetamide (10 mg) obtained in (Step 2).

[0702][0702]

Пример синтеза 73 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 73 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-methylphenyl )-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0703][0703]

(Стадия 1) Синтез 1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-(3-метил-4-нитрофенил)этанона(Step 1) Synthesis of 1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(3-methyl-4-nitrophenyl)ethanone

[0704][0704]

Согласно (Стадии 1) Примера синтеза 4, 55 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 3-гидроксиазетидина вместо 2,0 М раствора диметиламина в ТГФ.According to (Step 1) Synthesis Example 4, 55 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 3-hydroxyazetidine instead of 2.0 M dimethylamine in THF.

[0705][0705]

(Стадия 2) Синтез 2-(4-амино-3-метилфенил)-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанона(Step 2) Synthesis of 2-(4-amino-3-methylphenyl)-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)ethanone

[0706][0706]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 50 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-(3-метил-4-нитрофенил)этанона (55 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 50 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(3-methyl-4-nitrophenyl)ethanone (55 mg) obtained in (Step 1) instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0707][0707]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 73(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 73

[0708][0708]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 8,14 мг указанного в заголовке соединения получали в виде коричневого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 2-(4-амино-3-метилфенил)-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этанона (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) Synthesis Example 4, 8.14 mg of the title compound was obtained as a brown solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 2-(4-amino-3-methylphenyl)-1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)ethanone (10 mg) obtained in (Step 2 ).

[0709][0709]

Пример синтеза 74 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(3,3-диметилуреидо)-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 74 d]pyrimidine-3-carboxamide

[0710][0710]

(Стадия 1) Синтез 1,1-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)-мочевины(Step 1) Synthesis of 1,1-dimethyl-3-(3-methyl-4-nitrophenyl)-urea

[0711][0711]

3-Метил-4-нитроанилин (100 мг) растворяли при добавлении ДМФА (3,3 мл) и DIPEA (170 мкл). Затем в раствор добавляли хлорид дихлорметилен-метилиминия (125 мг). Смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов, а затем добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 140 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.3-Methyl-4-nitroaniline (100 mg) was dissolved by adding DMF (3.3 ml) and DIPEA (170 μl). Then dichloromethylene-methyliminium chloride (125 mg) was added to the solution. The mixture was stirred at 50° C. for 3 hours, and then ethyl acetate and water were added to separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform/methanol) to give 140 mg of the title compound as a colorless oil.

[0712][0712]

(Стадия 2) Синтез 3-(4-амино-3-метилфенил)-1,1-диметилмочевины(Step 2) Synthesis of 3-(4-amino-3-methylphenyl)-1,1-dimethylurea

[0713][0713]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 120 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании 1,1-диметил-3-(3-метил-4-нитрофенил)мочевины (140 мг), полученной в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 120 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using 1,1-dimethyl-3-(3-methyl-4-nitrophenyl)urea (140 mg) obtained in (Step 1 ), instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0714][0714]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 74(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 74

[0715][0715]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 6,50 мг указанного в заголовке соединения получали в виде коричневого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и 3-(4-амино-3-метилфенил)-1,1-диметилмочевины (10 мг), полученной в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 6.50 mg of the title compound was obtained as a brown solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and 3-(4-amino-3-methylphenyl)-1,1-dimethylurea (10 mg) obtained in (Step 2).

[0716][0716]

Пример синтеза 75 Синтез (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-метил-4-(пирролидин-1-карбоксамидо)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 75 Synthesis of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-methyl-4-(pyrrolidine-1-carboxamido)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4 -d]pyrimidine-3-carboxamide

[0717][0717]

(Стадия 1) Синтез N-(3-метил-4-нитрофенил)пирролидин-1-карбоксамида(Step 1) Synthesis of N-(3-methyl-4-nitrophenyl)pyrrolidine-1-carboxamide

[0718][0718]

3-Метил-4-нитроанилин (30 мг) растворяли при добавлении ДМФА (2,0 мл) и гидрида натрия (60%) (12 мг). Затем в раствор добавляли хлорангидрид 1-пирролидинкарбоновой кислоты (25 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем добавляли этилацетат и воду с отделением органического слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 30 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.3-Methyl-4-nitroaniline (30 mg) was dissolved by adding DMF (2.0 ml) and sodium hydride (60%) (12 mg). Then, 1-pyrrolidinecarboxylic acid chloride (25 µl) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then ethyl acetate and water were added to separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform/methanol) to give 30 mg of the title compound as a colorless oil.

[0719][0719]

(Стадия 2) Синтез N-(4-амино-3-метилфенил)пирролидин-1-карбоксамида(Step 2) Synthesis of N-(4-amino-3-methylphenyl)pyrrolidine-1-carboxamide

[0720][0720]

Согласно (Стадии 2) Примера синтеза 6, 25 мг указанного в заголовке соединения получали в виде желтого масла при использовании N-(3-метил-4-нитрофенил)пирролидин-1-карбоксамида (30 мг), полученного в (Стадии 1), вместо 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 2) of Synthesis Example 6, 25 mg of the title compound was obtained as a yellow oil using N-(3-methyl-4-nitrophenyl)pyrrolidine-1-carboxamide (30 mg) obtained in (Step 1), instead of 2-(3-chloro-4-nitrophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0721][0721]

(Стадия 3) Синтез соединения Примера синтеза 75(Step 3) Synthesis of the compound of Synthesis Example 75

[0722][0722]

Согласно (Стадии 3) Примера синтеза 4, 6,53 мг указанного в заголовке соединения получали в виде белого твердого вещества при использовании (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (10 мг) и N-(4-амино-3-метилфенил)пирролидин-1-карбоксамида (10 мг), полученного в (Стадии 2).According to (Step 3) of Synthesis Example 4, 6.53 mg of the title compound was obtained as a white solid using (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (10 mg) and N-(4-amino-3-methylphenyl)pyrrolidine-1-carboxamide (10 mg) obtained in (Step 2).

[0723][0723]

Пример синтеза 76 Синтез 1-((3R)-1-акрилоил-5-фторпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 76 Synthesis of 1-((3R)-1-acryloyl-5-fluoropiperidin-3-yl)-4-amino-N-(2-chloro-4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)phenyl) -1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0724][0724]

(Стадия 1) Синтез (2S,4R)-метил-1-бензил-4-(бензилокси)-пирролидин-2-карбоксилата(Step 1) Synthesis of (2S,4R)-methyl-1-benzyl-4-(benzyloxy)-pyrrolidine-2-carboxylate

[0725][0725]

В диэтиловый эфир (400 мл) добавляли гидрохлорид (2S,4R)-метил-4-(бензилокси)пирролидин-2-карбоксилата (4,57 г), а затем при охлаждении льдом добавляли триэтиламин (2,98 г). Смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом. Затем к смеси добавляли бензилбромид (5,04 г) и триэтиламин (2,98 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Полученную суспензию фильтровали, фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. После выпаривания полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 4,57 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.To diethyl ether (400 ml) was added (2S,4R)-methyl-4-(benzyloxy)pyrrolidine-2-carboxylate hydrochloride (4.57 g) and then triethylamine (2.98 g) was added under ice-cooling. The mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling. Then, benzyl bromide (5.04 g) and triethylamine (2.98 g) were added to the mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting suspension was filtered, the filtrate was washed with water and brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. After evaporation, the resulting residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 4.57 g of the title compound as a colorless oil.

[0726][0726]

(Стадия 2) Синтез ((2S,4R)-метил-1-бензил-4-(бензилокси)пирролидин-2-ил)метанола(Step 2) Synthesis of ((2S,4R)-methyl-1-benzyl-4-(benzyloxy)pyrrolidin-2-yl)methanol

[0727][0727]

Алюмогидрид лития (1,99 г) суспендировали в ТГФ (100 мл). К суспензии добавляли раствор (2S,4R)-метил-1-бензил-4-(бензилокси)пирролидин-2-карбоксилата (11,4 г) в ТГФ (65 мл) при охлаждении льдом. Смесь оставляли с перемешиванием при охлаждении льдом на 1 час, а затем добавляли декагидрат сульфата натрия (20 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к смеси добавляли безводный декагидрат сульфата натрия (20 г) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Затем к смеси добавляли безводный сульфат натрия (20 г) и перемешивали смесь в течение 30 минут, затем фильтровали через целит и выпаривали с получением остатка в виде желтого масла. Этот остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 9,16 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.Lithium aluminum hydride (1.99 g) was suspended in THF (100 ml). A solution of (2S,4R)-methyl-1-benzyl-4-(benzyloxy)pyrrolidine-2-carboxylate (11.4 g) in THF (65 ml) was added to the suspension under ice-cooling. The mixture was left stirring under ice-cooling for 1 hour and then sodium sulfate decahydrate (20 g) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Then, anhydrous sodium sulfate decahydrate (20 g) was added to the mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Anhydrous sodium sulfate (20 g) was then added to the mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes, then filtered through celite and evaporated to give a residue as a yellow oil. This residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 9.16 g of the title compound as a colorless oil.

[0728][0728]

(Стадия 3) Синтез (3R)-1-бензил-3-(бензилокси)-5-фторпиперидина(Step 3) Synthesis of (3R)-1-benzyl-3-(benzyloxy)-5-fluoropiperidine

[0729][0729]

К раствору ((2S,4R)-метил-1-бензил-4-(бензилокси)-пирролидин-2-ил)метанола (9,16 г) в THR добавляли трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (6,95 г) при охлаждении льдом, после чего смесь оставляли с перемешиванием на 1 час. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Затем экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 6,08 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.To a solution of ((2S,4R)-methyl-1-benzyl-4-(benzyloxy)-pyrrolidin-2-yl)methanol (9.16 g) in THR was added bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride (6.95 g ) under ice-cooling, after which the mixture was left with stirring for 1 hour. The mixture was then stirred at room temperature for 1.5 hours. A saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added to the mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was then washed with brine, dried using anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 6.08 g of the title compound as a colorless oil.

[0730][0730]

(Стадия 4) Синтез (5R)-трет-бутил-3-фтор-5-гидроксипиперидин-1-карбоксилата(Step 4) Synthesis of (5R)-tert-butyl-3-fluoro-5-hydroxypiperidine-1-carboxylate

[0731][0731]

(3R)-1-Бензил-3-(бензилокси)-5-фторпиперидин (6,08 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (4,88 г) растворяли в этаноле (120 мл). Затем в раствор добавляли гидроксид палладия на активированном угле (900 мг) и перемешивали смесь в течение 2 дней в атмосфере водорода. Суспензию фильтровали через целит, затем выпаривали, а остаток суспендировали и промывали при использовании гексана с получением 3,98 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.(3R)-1-Benzyl-3-(benzyloxy)-5-fluoropiperidine (6.08 g) and di-t-butyl dicarbonate (4.88 g) were dissolved in ethanol (120 ml). Then, palladium hydroxide on activated carbon (900 mg) was added to the solution, and the mixture was stirred for 2 days under a hydrogen atmosphere. The suspension was filtered through celite then evaporated and the residue suspended and washed with hexane to give 3.98 g of the title compound as a colorless solid.

[0732][0732]

(Стадия 5) Синтез (5S)-трет-бутил-3-фтор-5-((4-нитробензоил)окси)пиперидин-1-карбоксилата(Step 5) Synthesis of (5S)-tert-butyl-3-fluoro-5-((4-nitrobenzoyl)oxy)piperidine-1-carboxylate

[0733][0733]

(5R)-трет-Бутил-3-фтор-5-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (1,0 г), 4-нитробензойную кислоту (1,14 г) и трифенилфосфин (1,79 г) растворяли в толуоле (100 мл). Затем в раствор добавляли бис(2-метоксиэтил)азодикарбоксилат (1,60 г) при охлаждении льдом. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 1,26 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.(5R)-tert-Butyl-3-fluoro-5-hydroxypiperidine-1-carboxylate (1.0 g), 4-nitrobenzoic acid (1.14 g) and triphenylphosphine (1.79 g) were dissolved in toluene (100 ml ). Then, bis(2-methoxyethyl)azodicarboxylate (1.60 g) was added to the solution under ice-cooling. The solution was stirred at room temperature for 3 days, then washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 1.26 g of the title compound as a colorless solid.

[0734][0734]

(Стадия 6) Синтез (5S)-трет-бутил-3-фтор-5-гидроксипиперидин-1-карбоксилата(Step 6) Synthesis of (5S)-tert-butyl-3-fluoro-5-hydroxypiperidine-1-carboxylate

[0735][0735]

(5S)-трет-Бутил-3-фтор-5-((4-нитробензоил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (1,26 г) растворяли в смешанном растворе ТГФ (7 мл) и метанола (7 мл). К раствору добавляли 5Н водный раствор гидроксида натрия (1,4 мл).(5S)-tert-Butyl-3-fluoro-5-((4-nitrobenzoyl)oxy)piperidine-1-carboxylate (1.26 g) was dissolved in a mixed solution of THF (7 ml) and methanol (7 ml). A 5N aqueous sodium hydroxide solution (1.4 ml) was added to the solution.

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, а затем органический растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром, затем промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,69 г) в виде бесцветного твердого вещества.The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, and then the organic solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was diluted with diethyl ether, then washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to give the title compound (0.69 g) as a colorless solid.

[0736][0736]

(Стадия 7) Синтез (3R)-трет-бутил-3-(4-амино-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-5-фторпиперидин-1-карбоксилата(Step 7) Synthesis of (3R)-tert-butyl-3-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-5-fluoropiperidin-1-carboxylate

[0737][0737]

Указанное в заголовке соединение (0,33 г) получали в виде светло-коричневого соединения при использовании (5S)-трет-бутил-3-фтор-5-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,69 г) вместо (S)-N-Boc-3-пиперидинола в (Стадии 1) и (Стадии 2) Справочного примера 1.The title compound (0.33 g) was obtained as a light brown compound by using (5S)-tert-butyl-3-fluoro-5-hydroxypiperidine-1-carboxylate (0.69 g) instead of (S)-N -Boc-3-piperidinol in (Step 1) and (Step 2) of Reference Example 1.

[0738][0738]

(Стадия 8) Синтез 4-амино-1-((3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-фторпиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты(Step 8) Synthesis of 4-amino-1-((3R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-5-fluoropiperidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid

[0739][0739]

(3R)-трет-Бутил-3-(4-амино-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-5-фторпиперидин-1-карбоксилат (0,300 г), триэтиламин (0,32 г) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) дихлорида-дихлорметана (0,052 г) добавляли в метанол (5 мл) и перемешивали смесь при 100°C в течение 1 часа при 4,5 атм в монооксиде углерода, а затем выпаривали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Полученное твердое вещество растворяли в метаноле (5 мл). К раствору добавляли 5Н водный раствор гидроксида натрия (0,64 мл), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем к смеси добавляли 5Н водный раствор соляной кислоты (0,65 мл) с последующей экстракцией хлороформом. Затем экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г) в виде бесцветного твердого вещества.(3R)-tert-Butyl-3-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-5-fluoropiperidine-1-carboxylate (0.300 g), triethylamine ( 0.32 g) and a complex of 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane (0.052 g) were added to methanol (5 ml) and the mixture was stirred at 100°C for 1 hour at 4, 5 atm in carbon monoxide and then evaporated. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate). The resulting solid was dissolved in methanol (5 ml). A 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.64 ml) was added to the solution, after which the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Then, a 5N hydrochloric acid aqueous solution (0.65 ml) was added to the mixture, followed by extraction with chloroform. The extract was then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to give the title compound (0.21 g) as a colorless solid.

[0740][0740]

(Стадия 9) Синтез соединения Примера синтеза 76(Step 9) Synthesis of the compound of Synthesis Example 76

[0741][0741]

4-Амино-1-((3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-фторпиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновую кислоту (35 мг), 2-(4-амино-3-хлорфенил)-N,N-диметилацетамид (23 мг), полученный в (Стадии 2) Примера синтеза 6, и диизопропилэтиламин (23 мг) растворяли в ДМФА (1 мл). В раствор добавляли HATU (52 мг) и перемешивали смесь в течение 2 дней. После выпаривания остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, а затем очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)). Полученное бесцветное масло растворяли в метаноле (2 мл). К раствору добавляли раствор 4Н хлороводородной кислоты в диоксане (2 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После выпаривания полученное желтое твердое вещество и диизопропилэтиламин (0,039 г) растворяли в хлороформе (5 мл). К раствору добавляли раствор акрилоилхлорида (5 мг) в хлороформе при охлаждении льдом и перемешивали смесь в течение 10 минут. Раствор очищали с помощью хроматографии на силикагеле, выпаривали, а затем суспендировали в гексане/этилацетате, после чего суспензию фильтровали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (25 мг) в виде бесцветного твердого вещества.4-Amino-1-((3R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-5-fluoropiperidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (35 mg), 2 -(4-amino-3-chlorophenyl)-N,N-dimethylacetamide (23 mg) obtained in (Step 2) of Synthesis Example 6 and diisopropylethylamine (23 mg) were dissolved in DMF (1 ml). HATU (52 mg) was added to the solution and the mixture was stirred for 2 days. After evaporation, the residue was purified by silica gel chromatography and then purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)). The resulting colorless oil was dissolved in methanol (2 ml). A solution of 4N hydrochloric acid in dioxane (2 ml) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After evaporation, the resulting yellow solid and diisopropylethylamine (0.039 g) were dissolved in chloroform (5 ml). A solution of acryloyl chloride (5 mg) in chloroform was added to the solution under ice-cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes. The solution was purified by silica gel chromatography, evaporated and then suspended in hexane/ethyl acetate, after which the suspension was filtered and dried under reduced pressure to give the title compound (25 mg) as a colorless solid.

[0742][0742]

Пример синтеза 77 Синтез 1-((3R)-1-акрилоил-5-фторпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2,3-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 77 Synthesis of 1-((3R)-1-acryloyl-5-fluoropiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl )-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0743][0743]

Согласно (Стадии 9) Примера синтеза 76, указанное в заголовке соединение (21 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества при использовании 2-(4-амино-2,3-диметилфенил)-N,N-диметилацетамида (22 мг), синтезированного в (Стадии 3) Примера синтеза 13, вместо 2-(4-амино-3-хлорфенил)-N,N-диметилацетамида.According to (Step 9) of Synthesis Example 76, the title compound (21 mg) was obtained as a colorless solid using 2-(4-amino-2,3-dimethylphenyl)-N,N-dimethylacetamide (22 mg) synthesized in (Step 3) of Synthesis Example 13, instead of 2-(4-amino-3-chlorophenyl)-N,N-dimethylacetamide.

[0744][0744]

Пример синтеза 78 Синтез 1-((3R,5S)-1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(2-хлор-4-(2-диметиламино)-2-оксоэтил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 78 Synthesis of 1-((3R,5S)-1-acryloyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-4-amino-N-(2-chloro-4-(2-dimethylamino)-2-oxoethyl)phenyl )-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0745][0745]

(Стадия 1) Синтез (2S,4R)-трет-бутил-4-(3-иод-4-((трифенилфосфоранилиден)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата(Step 1) Synthesis of (2S,4R)-tert-butyl-4-(3-iodo-4-((triphenylphosphoranylidene)amino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-2- methylpyrrolidine-1-carboxylate

[0746][0746]

трет-Бутил-(2S,4S)-4-гидрокси-2-метил-пирролидин-1-карбоксилат (0,30 г), трифенилфосфин и 3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин растворяли в ТГФ (7 мл). К раствору при охлаждении льдом добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,443 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего в раствор добавляли ТГФ (10 мл). После перемешивания в течение ночи, к раствору добавляли трифенилфосфин (0,117 г) и диизопропилазодикарбоксилат (0,089 мл) и перемешивали смесь еще в течение 1 часа. После выпаривания раствора остаток суспендировали в этилацетате и удаляли нерастворимое твердое вещество. Затем фильтрат выпаривали, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,387 г) в виде бесцветной аморфной массы.tert-Butyl-(2S,4S)-4-hydroxy-2-methyl-pyrrolidine-1-carboxylate (0.30 g), triphenylphosphine and 3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4- the amine was dissolved in THF (7 ml). Diisopropyl azodicarboxylate (0.443 ml) was added to the solution under ice-cooling. The solution was stirred at room temperature for 2 hours, after which THF (10 ml) was added to the solution. After stirring overnight, triphenylphosphine (0.117 g) and diisopropyl azodicarboxylate (0.089 ml) were added to the solution, and the mixture was stirred for another 1 hour. After evaporation of the solution, the residue was suspended in ethyl acetate and the insoluble solid was removed. The filtrate was then evaporated and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (0.387 g) as a colorless amorphous mass.

[0747][0747]

(Стадия 2) Синтез (2S,4R)-трет-бутил-4-(3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата(Step 2) Synthesis of (2S,4R)-tert-butyl-4-(3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-2-methylpyrrolidin-1-carboxylate

[0748][0748]

(2S,4R)-Трет-бутил-4-(3-иод-4-((трифенилфосфоранилиден)-амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат (0,37 г), синтезированный в (Стадии 1), растворяли в трифторуксусной кислоте (5 мл) и перемешивали раствор в течение ночи. После выпаривания к остатку добавляли хлороформ и воду, после чего смесь подщелачивали 5Н гидроксидом натрия с последующей экстракцией хлороформом/метанолом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученное бесцветное твердое вещество растворяли в хлороформе (5 мл). В раствор добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,126 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После выпаривания остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г) в виде бесцветного твердого вещества.(2S,4R)-T-butyl-4-(3-iodo-4-((triphenylphosphoranylidene)-amino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-2-methylpyrrolidin-1- the carboxylate (0.37 g) synthesized in (Step 1) was dissolved in trifluoroacetic acid (5 ml) and the solution was stirred overnight. After evaporation, chloroform and water were added to the residue, after which the mixture was made basic with 5N sodium hydroxide, followed by extraction with chloroform/methanol. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting colorless solid was dissolved in chloroform (5 ml). Di-tert-butyl dicarbonate (0.126 g) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After evaporation, the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform/methanol) to give the title compound (0.23 g) as a colorless solid.

[0749][0749]

(Стадия 3) Синтез 4-амино-1-((3R,5S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты(Step 3) Synthesis of 4-amino-1-((3R,5S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-5-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acids

[0750][0750]

Согласно (Стадии 8) Примера синтеза 76, указанное в заголовке соединение (0,138 г) получали в виде коричневого твердого вещества при использовании (2S,4R)-трет-бутил 4-(3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (0,23 г), полученного в (Стадии 2), вместо (3R)-трет-бутил-3-(4-амино-3-иод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-5-фторпиперидин-1-карбоксилата.According to (Step 8) of Synthesis Example 76, the title compound (0.138 g) was obtained as a brown solid using (2S,4R)-tert-butyl 4-(3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidin-1-yl)-2-methylpyrrolidin-1-carboxylate (0.23 g) obtained in (Step 2) instead of (3R)-tert-butyl-3-(4-amino-3-iodo-1H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-5-fluoropiperidine-1-carboxylate.

[0751][0751]

(Стадия 4) Синтез соединения Примера синтеза 78(Step 4) Synthesis of the compound of Synthesis Example 78

[0752][0752]

Согласно (Стадии 9) Примера синтеза 76, указанное в заголовке соединение (23 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества при использовании 4-амино-1-((3R, 5S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (35 мг) и 2-(4-амино-3-хлорфенил)-N,N-диметилацетамида (24 мг), полученного в (Стадии 2) Примера синтеза 6, вместо 4-амино-1-(3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-фторпиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты.According to (Step 9) of Synthesis Example 76, the title compound (23 mg) was obtained as a colorless solid using 4-amino-1-((3R, 5S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-5-methylpyrrolidine- 3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (35 mg) and 2-(4-amino-3-chlorophenyl)-N,N-dimethylacetamide (24 mg) obtained in (Step 2) Synthesis Example 6 instead of 4-amino-1-(3R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-5-fluoropiperidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3- carboxylic acid.

[0753][0753]

Пример синтеза 79 Синтез 1-((3R, 5S)-1-акрилоил-5-метилпирролидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-диметиламино)-2-оксоэтил)-2,3-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамидаSynthesis Example 79 dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide

[0754][0754]

Согласно (Стадии 9) Примера синтеза 76, указанное в заголовке соединение (36 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества при использовании 4-амино-1-((3R, 5S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты (35 мг) и 2-(4-амино-2,3-диметилфенил)-N,N-диметилацетамида (24 мг), синтезированного в (Стадии 3) Примера синтеза 13, вместо 4-амино-1-((3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-фторпиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоновой кислоты.According to (Step 9) of Synthesis Example 76, the title compound (36 mg) was obtained as a colorless solid using 4-amino-1-((3R, 5S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-5-methylpyrrolidine- 3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxylic acid (35 mg) and 2-(4-amino-2,3-dimethylphenyl)-N,N-dimethylacetamide (24 mg), synthesized in (Step 3) of Synthesis Example 13 instead of 4-amino-1-((3R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-5-fluoropiperidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine -3-carboxylic acid.

[0755][0755]

Далее показан список соединений Примеров синтеза 1-79.The following is a list of compounds of Synthesis Examples 1-79.

[0756][0756]

[0757][0757]

[Таблица 1][Table 1]

[0758][0758]

[Таблица 2][Table 2]

[0759][0759]

[Таблица 3][Table 3]

[0760][0760]

[Таблица 4][Table 4]

[0761][0761]

[Таблица 5][Table 5]

[0762][0762]

[Таблица 6][Table 6]

[0763][0763]

[Таблица 7][Table 7]

[0764][0764]

[Таблица 8][Table 8]

[0765][0765]

[Таблица 9][Table 9]

[0766][0766]

[Таблица 10][Table 10]

[0767][0767]

Тестовый пример 1 Измерение ингибирующего действия в отношении HER2-фосфорилирующей активности (in vitro)Test Example 1 Measurement of the inhibitory effect on HER2 phosphorylating activity ( in vitro )

Для определения условий для способа измерения ингибирующей активности in vitro соединения против HER2-фосфорилирующей активности, в качестве субстрата использовали ProfilerPro Peptide 22 производства PerkinElmer Inc. на основе сообщения (PLoS One, 6(7), e21487, 2011), в отношении реакции киназы HER2 при использовании в качестве субстрата пептида, имеющего такую же последовательность (5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2), что и у пептида ProfilerPro Peptide 22. Очищенный рекомбинантный HER2 человека, использованный в тесте, был приобретен в Carna Biosciences, Inc.ProfilerPro Peptide 22 manufactured by PerkinElmer Inc. was used as a substrate to determine the conditions for a method for measuring the in vitro inhibitory activity of a compound against HER2 phosphorylating activity. based on a report (PLoS One, 6(7), e21487, 2011), regarding the HER2 kinase response when using a peptide having the same sequence (5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2) as the ProfilerPro Peptide 22 peptide as a substrate The purified recombinant human HER2 used in the test was purchased from Carna Biosciences, Inc.

Для измерения ингибирующей активности каждого соединения соединение примера синтеза сначала последовательно разводили в диметилсульфоксиде (ДМСО). Затем белок HER2, пептид-субстрат (конечная концентрация: 0,5 мкМ), хлорид марганца (конечная концентрация: 10 мМ), АТФ (конечная концентрация: 6 мкМ) и раствор соединения примера синтеза в ДМСО (конечная концентрация ДМСО: 5%) добавляли в буферный раствор для киназной реакции (15 мМ Трис (рН 7,5), 2 мМ дитиотреитола и 0,01% Tween 20) и инкубировали смесь при 25°C в течение 40 минут для киназной реакции. Реакцию останавливали добавлением ЭДТА (конечная концентрация: 30 мМ). Наконец, нефосфорилированный субстратный пептид (S) и фосфорилированный пептид (P) разделяли и детектировали с помощью микрокапиллярного электрофореза при использовании анализатора LabChip(R) EZ Reader II (PerkinElmer Inc.). Количественный показатель реакции фосфорилирования определяли по соответствующей высоте пиков S и P. Концентрацию соединения, которая может подавить реакцию фосфорилирования на 50%, определяли как значение IC50 (нМ).To measure the inhibitory activity of each compound, the Synthesis Example compound was first serially diluted in dimethyl sulfoxide (DMSO). Then HER2 protein, substrate peptide (final concentration: 0.5 μM), manganese chloride (final concentration: 10 mM), ATP (final concentration: 6 μM) and a solution of the synthetic example compound in DMSO (final concentration DMSO: 5%) was added to the kinase reaction buffer (15 mM Tris (pH 7.5), 2 mM dithiothreitol and 0.01% Tween 20) and the mixture was incubated at 25° C. for 40 minutes for the kinase reaction. The reaction was stopped by adding EDTA (final concentration: 30 mm). Finally, non-phosphorylated substrate peptide (S) and phosphorylated peptide (P) were separated and detected by microcapillary electrophoresis using a LabChip(R) EZ Reader II analyzer (PerkinElmer Inc.). The phosphorylation reaction was quantified by the corresponding height of the S and P peaks. The concentration of a compound that could suppress the phosphorylation reaction by 50% was determined as the IC50 value (nM).

Результаты показаны в таблице, представленной ниже.The results are shown in the table below.

[0768][0768]

[Таблица 11][Table 11]

[0769][0769]

Результаты этого анализа продемонстрировали, что соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) обладает HER2-ингибирующей активностью in vitro.The results of this assay demonstrated that the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) has HER2 inhibitory activity in vitro .

[0770][0770]

Тестовый пример 2 Тест на измерение (in vitro) цитостатической активности против HER2-экспрессирующей клеточной линии (NCI-N87) и EGFR-экспрессирующей клеточной линии (A431), и сравнение селективностиTest Example 2 Test for measuring ( in vitro ) cytostatic activity against HER2-expressing cell line (NCI-N87) and EGFR-expressing cell line (A431), and comparison of selectivity

Клетки клеточной линии рака желудка человека NCI-N87 с оверэкспрессией HER2 суспендировали в среде RPMI1640 (производства Life Technologies Corp.), содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки. В это же время клетки сильно активированной линию эпителиоидных раковых клеток человека A431 с оверэкспрессией EGFR суспендировали в среде DMEM с высоким содержанием глюкозы (производства Life Technologies Corp.), содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки. Затем каждую суспензию клеток инокулировали в каждую лунку 384-луночного планшета с плоскодонными лунками и культивировали при 37°C в течение 1 дня в инкубаторе, содержащем 5% диоксида углерода. Соединение примера синтеза растворяли в ДМСО, и тестируемое соединение разводили в 500-кратной, относительно конечной, концентрации с использованием ДМСО. Раствор тестируемого соединения в ДМСО разбавляли средой, используемой в суспензии каждой линии клеток, и этот раствор добавляли при конечной концентрации ДМСО 0,2% в каждую лунку планшета с культурой клеток, с последующим культивированием при 37°C в течение 3 дней в инкубаторе, содержащем 5% диоксида углерода. Количество клеток после 3-дневного культивирования в присутствии соединения подсчитывали при использовании CellTiter-Glo (производства Promega Corp.) на основе методики, рекомендованной Promega Corp. Процент ингибирования роста вычисляли в соответствии с уравнением, приведенным ниже, для определения концентрация, при которой тестируемое соединение ингибировало рост клеток на 50% (IC50 (нМ)).Human gastric cancer cell line NCI-N87 overexpressing HER2 was suspended in RPMI1640 medium (manufactured by Life Technologies Corp.) containing 10% fetal bovine serum. At the same time, cells of a highly activated human epithelioid cancer cell line A431 overexpressing EGFR were suspended in high glucose DMEM (manufactured by Life Technologies Corp.) containing 10% fetal bovine serum. Each cell suspension was then inoculated into each well of a 384-well flat-bottomed plate and cultured at 37° C. for 1 day in an incubator containing 5% carbon dioxide. Synthesis Example compound was dissolved in DMSO and test compound was diluted 500-fold from final concentration using DMSO. A solution of the test compound in DMSO was diluted with the medium used in the suspension of each cell line, and this solution was added at a final concentration of DMSO of 0.2% to each well of the cell culture plate, followed by cultivation at 37°C for 3 days in an incubator containing 5% carbon dioxide. The number of cells after 3 days of culturing in the presence of the compound was counted using CellTiter-Glo (manufactured by Promega Corp.) based on the method recommended by Promega Corp. The growth inhibition percentage was calculated according to the equation below to determine the concentration at which the test compound inhibited cell growth by 50% (IC50 (nM)).

Процент ингибирования роста (%)=(C-T)/(C)×100Growth inhibition percentage (%)=(C-T)/(C)×100

T: Интенсивность люминесценции лунки, содержащей тестируемое соединениеT: Luminescence intensity of the well containing the test compound

C: Интенсивность люминесценции лунки, не содержащей тестируемое соединениеC: Luminescence intensity of a well containing no test compound

[0771][0771]

[Таблица 12][Table 12]

Пример синтезаSynthesis Example Значение IC50 ингибирующей рост клеток NC1-N87 активности (нМ)IC50 value of NC1-N87 cell growth inhibitory activity (nM) Значение IC50 ингибирующей рост клеток A431 активности (нМ)IC50 value of A431 cell growth inhibitory activity (nM) Пример синтезаSynthesis Example Значение IC50 ингибирующей рост клеток NC1-N87 активности (нМ)IC50 value of NC1-N87 cell growth inhibitory activity (nM) Значение IC50 ингибирующей рост клеток A431 активности (нМ)IC50 value of A431 cell growth inhibitory activity (nM) 11 1919 23192319 3232 77 19211921 22 4545 26662666 3333 33 263263 33 2727 33733373 3434 3232 22062206 44 1212 26072607 3636 88 26072607 55 66 12331233 3838 88 10401040 66 77 12891289 3939 1212 17991799 77 1212 28052805 4848 44 314314 88 88 956956 5050 44 277277 99 1313 24462446 5353 11eleven 16691669 1010 66 14141414 5656 3131 25132513 11eleven 44 961961 5757 4444 33893389 1212 33 340340 5858 88 681681 1313 55 12111211 6060 5050 52555255 1414 44 486486 6161 1010 10991099 1515 2020 22702270 6666 5050 60406040 1616 2727 34563456 7171 2626 21152115 1717 55 910910 7272 55 11721172 1818 1212 10581058 7474 1818 80758075 1919 1212 12611261 7676 88 20742074 2626 55 984984 7777 1919 24552455 2727 55 15081508 7878 4141 54505450 2929 4646 22232223 7979 2121 69426942 30thirty 2323 23492349

[0772][0772]

Результаты тестов продемонстрировали, что соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) показало превосходную цитостатическую активность против линии клеток NCI-N87 с оверэкспрессией HER2, и что соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) не только ингибирует киназу HER2, но и обладает превосходной цитостатической активностью против клеток.The test results demonstrated that the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) showed excellent cytostatic activity against the HER2 overexpressing cell line NCI-N87, and that the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) did not only inhibits HER2 kinase, but also has excellent cytostatic activity against cells.

Кроме того, результаты также продемонстрировали, что соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) также обладает превосходной селективностью при ингибировании киназы HER2 по сравнению с киназой EGFR.In addition, the results also demonstrated that the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) also has excellent selectivity in inhibiting HER2 kinase over EGFR kinase.

[0773][0773]

Тестовый пример 3 Тест на измерение (in vitro) цитостатической активности против HER2-экспрессирующей клеточной линии (SK-BR-3)Test Example 3 Test to measure ( in vitro ) cytostatic activity against a HER2-expressing cell line (SK-BR-3)

Клетки клеточной линии SK-BR-3 рака молочной железы человека с оверэкспрессией HER2 суспендировали в среде МакКоя 5a (производства Life Technologies Corp.), содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки. Суспензию клеток инокулировали в каждую лунку 384-луночного микропланшета с плоскодонными лунками и культивировали при 37°C 1 день в инкубаторе, содержащем 5% диоксида углерода. Соединение Примера синтеза растворяли в ДМСО, и тестируемое соединение разбавляли до 500-кратной концентрации относительно конечной концентрации с использованием ДМСО. Раствор тестируемого соединения в ДМСО разбавляли средой, используемой в суспензии каждой клеточной линии, и этот раствор добавляли в конечной концентрации ДМСО 0,2% в каждую лунку планшета для культивирования клеток с последующим дополнительным культивированием при 37°C в течение 3 дней в инкубаторе, содержащем 5% диоксида углерода. Количество клеток после 3-дневного культивирования в присутствии соединения подсчитывали с использованием CellTiter-Glo (производства Promega Corp.) на основе методики, рекомендованной Promega Corp. Процент ингибирования роста вычисляли в соответствии с приведенным выше уравнением, для определения концентрации, при которой тестируемое соединение ингибировало рост клеток на 50% (IC50 (нМ)).Human breast cancer cell line SK-BR-3 overexpressing HER2 was suspended in McCoy's 5a medium (manufactured by Life Technologies Corp.) containing 10% fetal bovine serum. The cell suspension was inoculated into each well of a 384-well flat-bottom microplate and cultured at 37° C. for 1 day in an incubator containing 5% carbon dioxide. The Synthesis Example compound was dissolved in DMSO, and the test compound was diluted to 500 times the final concentration using DMSO. A solution of the test compound in DMSO was diluted with the medium used in the suspension of each cell line, and this solution was added at a final concentration of 0.2% DMSO to each well of the cell culture plate, followed by additional cultivation at 37°C for 3 days in an incubator containing 5% carbon dioxide. The number of cells after 3 days of culturing in the presence of the compound was counted using CellTiter-Glo (manufactured by Promega Corp.) based on the method recommended by Promega Corp. The growth inhibition percentage was calculated according to the above equation to determine the concentration at which the test compound inhibited cell growth by 50% (IC50 (nM)).

[0774][0774]

[Таблица 13][Table 13]

[0775][0775]

Результаты этого анализа продемонстрировали, что соединение пиразоло[3,4-d]пиримидина формулы (I) также обладает превосходной цитостатической активностью против клеточной линии рака молочной железы человека с оверэкспрессией HER2.The results of this assay demonstrated that the pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound of formula (I) also has excellent cytostatic activity against a HER2 overexpressing human breast cancer cell line.

[0776][0776]

[Примеры][Examples]

В Примерах ниже Соединение 1 представляет собой (R)-1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-N-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2,3-диметилфенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид, который является соединением Примера синтеза 13.In the Examples below, Compound 1 is (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl) -1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide, which is the compound of Synthesis Example 13.

[0777][0777]

Пример 1 Комбинация Соединения 1 и трастузумаба (in vivo)Example 1 Combination of Compound 1 and trastuzumab ( in vivo )

Клетки рака желудка человека 4-1st были получены в виде фрагмента опухоли из Центрального института подопытных животных (CIEA). Опухоль вырезали приблизительно через месяц после подкожной трансплантации и пассажа у голой мыши (BALB/cAJcl-nu/nu, CLEA Japan, Inc.) и получали фрагмент размером примерно 2 мм². Иглу для трансплантации заполняли одним фрагментом и вводили подкожно в области правого дистального ребра голой мыши. После введения справа в области спины шток толкали, чтобы вытолкнуть и пересадить опухоль. Электронный штангенциркуль использовали при измерении опухоли, при этом большую ось и малую ось опухоли у каждой мыши измеряли путем помещения опухоли между измерительными поверхностями электронного штангенциркуля (дни 0, 4, 8, 11 и 15). Объем опухоли (TV) вычисляли по большой оси и малой оси. Относительный объем опухоли (RTV) и процентное изменение относительного объема опухоли (T/C) вычисляли на основе вычисленного объема опухоли. TV, RTV и T/C вычисляли в соответствии со следующими уравнениями.Human gastric cancer cells 4-1st were obtained as a tumor fragment from the Central Institute for Experimental Animals (CIEA). The tumor was excised approximately one month after subcutaneous transplantation and passage in a nude mouse (BALB/cAJcl-nu/nu, CLEA Japan, Inc.) and a fragment of approximately 2 mm ² was obtained. The graft needle was filled with one piece and injected subcutaneously into the area of the right distal rib of a nude mouse. After insertion on the right side of the back, the rod was pushed to push out and transplant the tumor. An electronic caliper was used in tumor measurement, with the major axis and minor axis of the tumor in each mouse measured by placing the tumor between the measurement surfaces of the electronic caliper (days 0, 4, 8, 11 and 15). Tumor volume (TV) was calculated from the major axis and minor axis. Relative tumor volume (RTV) and percent change in relative tumor volume (T/C) were calculated based on the calculated tumor volume. TV, RTV and T/C were calculated according to the following equations.

Объем опухоли TV (мм³) = (Большая ось, мм)×(Малая ось, мм)×(Малая ось, мм)/2Tumor volume TV (mm ³ ) = (major axis, mm)×(minor axis, mm)×(minor axis, mm)/2

Относительный объем опухоли RTV = (TV в день измерения)/(TV в день распределения в группы)Relative tumor volume RTV = (TV on the day of measurement)/(TV on the day of allocation to groups)

Процентное изменение относительного объема опухоли T/C (%) = (Средний RTV в группе введения)/(Средний RTV в контрольной группе)×100Percent Change in Relative Tumor Volume T/C (%) = (Mean RTV in Treatment Group)/(Mean RTV in Control Group)×100

Электронные весы для животных использовали при измерении массы тела. Процентное изменение массы тела в день n (BWCn) вычисляли по массе тела в день n (BWn) согласно следующему уравнению.An electronic scale for animals was used to measure body weight. Percent change in body weight on day n (BWCn) was calculated from body weight on day n (BWn) according to the following equation.

Процентное изменение массы тела BWCn (%) = (BWn-BW0)/BW0×100Percent change in body weight BWCn (%) = (BWn-BW0)/BW0×100

Были отобраны голые мыши, у которых TV достигло 100–300 мм³, и шесть животных распределяли в каждую группу методом равных чисел (MiSTAT (версия 2.0)), чтобы среднее значение TV в группах было выровнено. Трастузумаб (Герцептин, Roche) вводили внутривенно в хвостовую вену один раз в день, в дни 1 и 8. Соединение 1 вводили внутрь один раз в день последовательно со дня 1 до дня 14.Nude mice were selected whose TV reached 100–300 mm ³ and six animals were assigned to each group by the equal numbers method (MiSTAT (version 2.0)) so that the average TV value in the groups was equalized. Trastuzumab (Herceptin, Roche) was administered intravenously in the tail vein once daily on days 1 and 8. Compound 1 was administered orally once daily consecutively from day 1 to day 14.

Наличие или отсутствие эффекта комбинированного применения и токсического действия определяли по размерам опухолей и массе тела в день распределения в группы (день 0) и день оценки (день 15). В течение периода введения массу тела измеряли ежедневно для расчета количества дозируемого раствора.The presence or absence of the effect of combined use and toxic effects was determined by the size of the tumors and body weight on the day of distribution in groups (day 0) and the day of evaluation (day 15). During the administration period, body weight was measured daily to calculate the amount of dosing solution.

Результаты показаны в приведенной ниже таблице и на Фигуре 1.The results are shown in the table below and in Figure 1.

[0778][0778]

[Таблица 14][Table 14]

ГруппаGroup Доза (мг/кг/день)Dose (mg/kg/day) Схема (день)Scheme (day) ПутьPath RTVRTV Т/С
(%)T/C
(%) BWC (%)BWC (%) День 15Day 15 День 15Day 15 Среднее ±SDMean±SD СреднееAverage КонтрольControl -- 1-141-14 п/оBy 13,38±1,1413.38±1.14 100,0100.0 3,423.42 Трастузумабtrastuzumab 2020 1,81.8 в/вi/v 5,42±0,46^** 5.42±0.46 ^** 40,540.5 5,185.18 Соединение 1Compound 1 7,57.5 1-141-14 п/оBy 6,55±0,37^** 6.55±0.37 ^** 49,049.0 5,065.06 Соединение 1Compound 1 1515 1-141-14 п/оBy 3,77±0,32^** 3.77±0.32 ^** 28,228.2 0,820.82 Трастузумаб/Соединение 1Trastuzumab/Compound 1 20/7.520/7.5 1,8/1-141.8/1-14 в/в/п/оin / in / p / o 2,38±0,30^**$$## 2.38±0.30 ^**$$## 17,817.8 2,102.10 Трастузумаб/Соединение 1Trastuzumab/Compound 1 20/1520/15 1,8/1-141.8/1-14 в/в/п/оin / in / p / o 0,07±0,01^**$$## 0.07±0.01 ^**$$## 0,50.5 0,500.50 **: p<0,01 с использованием t-критерия Аспина-Уэлча в сравнении с контрольной группой.
$$: p<0,01 с использованием t-критерия Аспина-Уэлча в сравнении с группой Трастузумаба
##: p<0,01 с использованием t-критерия Аспина-Уэлча в сравнении с группой Соединения 1
SD: стандартное отклонение**: p<0.01 using the Aspin-Welch t-test compared with the control group.
$$: p<0.01 using Aspin-Welch t-test vs. trastuzumab arm
##: p<0.01 using the Aspin-Welch t-test vs Compound 1 group
SD: standard deviation

[0779][0779]

В результате анализа RTV в День 15 в каждой группе с использованием t-критерия Аспина-Уэлча было обнаружено, что RTV значительно ниже в получавшей одно лекарственное средство группе трастузумаба или группе Соединения 1, а также в группе комбинированного введения трастузумаба/Соединения 1, чем в контрольной группе. Кроме того, было обнаружено, что RTV в группе комбинированного введения трастузумаба/соединения 1 значительно ниже, чем в получавшей одно лекарственное средство группе трастузумаба или группе Соединения 1. Кроме того, среднее процентное изменение массы тела в группе комбинированного введения в день оценки не включало усиление токсического действия по сравнению с получавшей одно лекарственное средство группой трастузумаба или группой Соединения 1.As a result of RTV analysis at Day 15 in each group using the Aspin-Welch t-test, RTV was found to be significantly lower in the trastuzumab single drug or Compound 1 group and in the trastuzumab/Compound 1 combination group than in the control group. In addition, the RTV in the trastuzumab/Compound 1 combination group was found to be significantly lower than in the trastuzumab single-drug group or Compound 1 group. In addition, the mean percent change in body weight in the combination group on assessment day did not include an increase toxicity compared to the single drug treated trastuzumab group or the Compound 1 group.

[0780][0780]

Пример 2 Комбинация Соединения 1 и трастузумаба эмтанзина (in vivo)Example 2 Combination of Compound 1 and trastuzumab emtansine ( in vivo )

Эксперимент проводили так же, как в Примере 1, за исключением того, что трастузумаб эмтанзин (Кадсила, Roche) использовали вместо трастузумаба и вводили в хвостовую вену один раз в день в День 1.The experiment was carried out as in Example 1, except that trastuzumab emtansine (Kadcyla, Roche) was used instead of trastuzumab and was injected into the tail vein once a day on Day 1.

[0781][0781]

[Таблица 15][Table 15]

ГруппаGroup Доза (мг/кг/день)Dose (mg/kg/day) Схема (день)Scheme (day) ПутьPath RTVRTV Т/С
(%)T/C
(%) BWC (%)BWC (%) День 15Day 15 День 15Day 15 Среднее ±SDMean±SD СреднееAverage КонтрольControl -- 1-141-14 п/оBy 11,48±1,2311.48±1.23 100,0100.0 6,686.68 Трастузумаб эмтанзинTrastuzumab emtansine 7,57.5 11 в/вi/v 2,47±0,75^** 2.47±0.75 ^** 21,521.5 3,313.31 Соединение 1Compound 1 7,57.5 1-141-14 п/оBy 5,92±0,38^** 5.92±0.38 ^** 51,651.6 7,417.41 Соединение 1Compound 1 1515 1-141-14 п/оBy 3,58±0,41^** 3.58±0.41 ^** 31,231.2 3,633.63 Трастузумаб эмтанзин/ Соединение 1Trastuzumab emtansine / Compound 1 7,5/7,57.5/7.5 1/1-141/1-14 в/в/п/оin / in / p / o 0,18±0,03^**$$## 0.18±0.03 ^**$$## 1,61.6 2,892.89 Трастузумаб эмтанзин/ Соединение 1Trastuzumab emtansine / Compound 1 7,5/157.5/15 1/1-141/1-14 в/в/п/оin / in / p / o 0,05±0,01^**$$## 0.05±0.01 ^**$$## 0,40.4 3,993.99 **: p<0,01 с использованием t-критерия Аспина-Уэлча в сравнении с контрольной группой.
$$: p<0,01 с использованием t-критерия Аспина-Уэлча в сравнении с группой Трастузумаба эмтанзина
##: p<0,01 с использованием t-критерия Аспина-Уэлча в сравнении с группой Соединения 1
SD: стандартное отклонение**: p<0.01 using the Aspin-Welch t-test compared with the control group.
$$: p<0.01 using Aspin-Welch t-test vs. trastuzumab emtansine group
##: p<0.01 using the Aspin-Welch t-test vs Compound 1 group
SD: standard deviation

[0782][0782]

В результате анализа RTV в День 15 в каждой группе с использованием t-критерия Аспина-Уэлча было обнаружено, что RTV значительно ниже в получавшей одно лекарственное средство группе трастузумаба эмтанзина или группе Соединения 1, а также в группе комбинированного введения трастузумаба эмтанзина/Соединения 1, чем в контрольной группе. Кроме того, было обнаружено, что RTV в группе комбинированного введения трастузумаба эмтанзина/Соединения 1 значительно ниже, чем в получавшей одно лекарственное средство группе трастузумаба эмтанзина или группе Соединения 1. Кроме того, среднее процентное изменение массы тела в группе комбинированного введения в день оценки не включало усиление токсического действия по сравнению с получавшей одно лекарственное средство группой трастузумаба эмтанзина или группой Соединения 1.As a result of the analysis of RTV at Day 15 in each group using the Aspin-Welch t-test, RTV was found to be significantly lower in the trastuzumab emtansine single drug or Compound 1 group, as well as in the combined trastuzumab emtansine/Compound 1 group, than in the control group. In addition, the RTV in the trastuzumab emtansine/Compound 1 combination group was found to be significantly lower than in the trastuzumab emtansine single drug group or the Compound 1 group. included an increase in toxicity compared to the single-drug trastuzumab emtansine or Compound 1 group.

[0783][0783]

Пример 3 Комбинация Соединения 1 и капецитабина (in vivo)Example 3 Combination of Compound 1 and capecitabine ( in vivo )

Клеточная линия рака желудка человека NCI-N87 была получена из Американской коллекции типовых культур (АТСС). Клеточную линию культивировали при 37°C в CO₂-инкубаторе с 5% CO₂ при использовании RPMI-1640 (содержащей 4,5 г/л глюкозы, 10 мМ HEPES и 1 мМ пирувата натрия) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS).The human gastric cancer cell line NCI-N87 was obtained from the American Type Culture Collection (ATCC). The cell line was cultured at 37° C. in a 5% CO ₂ CO ₂ incubator using RPMI-1640 (containing 4.5 g/l glucose, 10 mM HEPES and 1 mM sodium pyruvate) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) containing 10% fetal bovine serum (FBS).

Клетки NCI-N87 ресуспендировали при концентрации 8×10⁷ клеток/мл в PBS.NCI-N87 cells were resuspended at a concentration of 8×10 ⁷ cells/ml in PBS.

Суспензию клеток подкожно трансплантировали в количестве 8×10⁶ клеток/0,1 мл в правую область груди голой мыши (BALB/cAJcl-nu/nu, CLEA Japan, Inc.) возрастом 6 недель при помощи шприца объемом 1 мл для туберкулина и инъекционной иглы 25 G.The cell suspension was transplanted subcutaneously at 8×10 ⁶ cells/0.1 ml into the right chest area of a 6-week-old nude mouse (BALB/cAJcl-nu/nu, CLEA Japan, Inc.) using a 1 ml tuberculin syringe and injection needles 25 G.

Электронные штангенциркули использовали при измерении опухоли. Большую ось и малую ось опухоли измеряли и значения TV, RTV и T/C вычисляли согласно уравнениям, описанным выше.Electronic calipers were used in tumor measurements. The major axis and minor axis of the tumor were measured and the values of TV, RTV and T/C were calculated according to the equations described above.

Электронные весы для животных использовали при измерении массы тела. Процентное изменение массы тела в день n (BWCn) вычисляли по массе тела в день n (BWn) согласно уравнению, описанному выше.An electronic scale for animals was used to measure body weight. Percent change in body weight on day n (BWCn) was calculated from body weight on day n (BWn) according to the equation described above.

Отбирали голых мышей, у которых TV достиг 100-300 мм³, и пять животных распределяли в каждую группу методом равных чисел (MiSTAT (версии 2.0)) таким образом, чтобы среднее значение TV в группах было выравнено. Капецитабин (Кселода, Roche) и Соединение 1 вводили внутрь один раз в день, последовательно со дня 1 до дня 14.Nude mice were selected whose TV reached 100-300 mm ³ , and five animals were assigned to each group by the equal number method (MiSTAT (version 2.0)) so that the average TV value in the groups was equalized. Capecitabine (Xeloda, Roche) and Compound 1 were administered orally once a day, consecutively from day 1 to day 14.

Результаты показаны в приведенной ниже таблице и на Фигурах 3 и 4.The results are shown in the table below and in Figures 3 and 4.

[0784][0784]

[Таблица 16][Table 16]

ГруппаGroup Доза (мг/кг/день)Dose (mg/kg/day) Схема (день)Scheme (day) ПутьPath RTVRTV Т/С
(%)T/C
(%) BWC (%)BWC (%) День 15Day 15 День 15Day 15 Среднее ±SDMean±SD СреднееAverage КонтрольControl -- 1-141-14 п/оBy 4,15±0,494.15±0.49 100,0100.0 8,948.94 Соединение 1Compound 1 1515 1-141-14 п/оBy 1,69±0,39^*** 1.69±0.39 ^*** 40,840.8 8,358.35 Соединение 1Compound 1 30thirty 1-141-14 п/оBy 0,67±0,15^*** 0.67±0.15 ^*** 16,316.3 6,436.43 КапецитабинCapecitabine 359359 1-141-14 п/оBy 1,26±0,21^*** 1.26±0.21 ^*** 30,430.4 7,517.51 КапецитабинCapecitabine 809809 1-141-14 п/оBy 1,12±0,18^*** 1.12±0.18 ^*** 27,127.1 -5,30-5.30 Соединение 1/капецитабинCompound 1/capecitabine 15/35915/359 1-14/1-141-14/1-14 п/о/п/оp/o/p/o 0,63±0,08^***$$$### 0.63±0.08 ^***$$$### 15,315.3 2,632.63 Соединение 1/капецитабинCompound 1/capecitabine 30/35930/359 1-14/1-141-14/1-14 п/о/п/оp/o/p/o 0,35±0,11^***$$$## 0.35±0.11 ^***$$$## 8,48.4 1,521.52 Соединение 1/капецитабинCompound 1/capecitabine 15/80915/809 1-14/1-141-14/1-14 п/о/п/оp/o/p/o 0,42±0,10^***$$$### 0.42±0.10 ^***$$$### 10,210.2 -0,20-0.20 Соединение 1/капецитабинCompound 1/capecitabine 30/80930/809 1-14/1-141-14/1-14 п/о/п/оp/o/p/o 0,32±0,06^***$$$### 0.32±0.06 ^***$$$### 7,87.8 2,432.43 ***: p<0,001 с использованием критерия Даннета в сравнении с контрольной группой.
$$$: p<0,001 с использованием критерия Даннета в сравнении с группой Капецитабина
##: p<0,01 с использованием критерия Даннета в сравнении с Соединением 1
###: p<0,001 с использованием критерия Даннета в сравнении с Соединением 1
SD: стандартное отклонение***: p<0.001 using Dunnett's test vs control group.
$$$: p<0.001 using Dunnett's test vs. Capecitabine group
##: p<0.01 using Dunnett's test versus Compound 1
###: p<0.001 using Dunnett's test versus Compound 1
SD: standard deviation

[0785][0785]

В результате анализа RTV в День 15 в каждой группе с использованием критерия Даннета было обнаружено, что RTV значительно ниже в получавшей одно лекарственное средство группе капецитабина или группе Соединения 1, а также в группе комбинированного введения Соединения 1/капецитабина, чем в контрольной группе. Кроме того, было обнаружено, что RTV в группе комбинированного введения Соединения 1/капецитабина группа значительно ниже, чем в получавшей одно лекарственное средство группе капецитабина или группе Соединения 1. Кроме того, среднее процентное изменение массы тела в группе комбинированного введения в день оценки не включало усиление токсического действия по сравнению с получавшей одно лекарственное средство группой капецитабина или группой Соединения 1.As a result of the analysis of RTV at Day 15 in each group using Dunnett's test, RTV was found to be significantly lower in the capecitabine single drug group or the Compound 1 group, as well as in the Compound 1/capecitabine combination group, than in the control group. In addition, the RTV in the Compound 1/capecitabine combination group was found to be significantly lower than in the single drug capecitabine or Compound 1 group. increased toxicity compared to the single-drug capecitabine or Compound 1 group.

[0786][0786]

Пример 4 Комбинации Соединения 1 и других противоопухолевых средств (in vitro)Example 4 Combinations of Compound 1 and other antitumor agents ( in vitro )

Поставщик каждого реактива, поставщики линий опухолевых клеток, используемая среда и количество инокулированных клеток показаны в приведенных ниже таблицах.The supplier of each reagent, the suppliers of tumor cell lines, the medium used, and the number of cells inoculated are shown in the tables below.

[0787][0787]

[Таблица 17][Table 17]

РеактивReagent ПоставщикProvider Фетальная бычья сыворотка (FBS)Fetal bovine serum (FBS) MP Biomedicals, LLC или Bovogen BiologicalsMP Biomedicals, LLC or Bovogen Biologicals Эпидермальный фактор роста человека (hEGF)Human epidermal growth factor (hEGF) R&D Systems, Inc.R&D Systems Inc. Среда Лейбовица L-15Leibovitz Medium L-15 Thermo Fisher Scientific, Inc.Thermo Fisher Scientific Inc. Модифицированная по Дульбекко среда Игла (DMEM)Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) Wako Pure Chemical Industries, Ltd.Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Среда RPMI-1640 в модификации ATCCRPMI-1640 environment modified by ATCC Wako Pure Chemical Industries, Ltd.Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Среда МакКоя 5AWednesday McCoy 5A Thermo Fisher Scientific, Inc.Thermo Fisher Scientific Inc. AZD8055AZD8055 Cayman Chemical CompanyCayman Chemical Company ЭверолимусEverolimus Cayman Chemical CompanyCayman Chemical Company ДактолизибDactolisib Cayman Chemical CompanyCayman Chemical Company БупарлизибBuparlisib Cayman Chemical CompanyCayman Chemical Company ТаселизибTaselizib Selleck ChemicalsSelleck Chemicals ПалбоциклибPalbociclib Cayman Chemical CompanyCayman Chemical Company 5-Фторурацил5-fluorouracil Wako Pure Chemical Industries, Ltd.Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 5-Фтор-2'-дезоксиуридин (FdUrd)5-Fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd) Wako Pure Chemical Industries, Ltd.Wako Pure Chemical Industries, Ltd. ПаклитакселPaclitaxel Wako Pure Chemical Industries, Ltd.Wako Pure Chemical Industries, Ltd. ЦисплатинCisplatin Bristol-Myers Squibb CompanyBristol-Myers Squibb Company Трифлуридин (трифтортимидин)Trifluridine (trifluorothymidine) Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd.Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd.

[0788][0788]

[Таблица 18][Table 18]

Линия опухолевых клеток
(источник)Tumor cell line
(source) Поставщик линии клетокCell Line Supplier СредаWednesday Количество клеток, инокулируемое в каждую лункуNumber of cells inoculated per well UACC-812
(рак молочной железы человека)UACC-812
(human breast cancer) ATCCATCC Среда Лейбовица L-15, содержащая 20% FBS и 20 нг/мл hEGFLeibovitz L-15 medium containing 20% FBS and 20 ng/ml hEGF 500500 MDA-MB-453
(рак молочной железы человека)MDA-MB-453
(human breast cancer) ATCCATCC Среда Лейбовица L-15, содержащая 10% FBSLeibovitz L-15 medium containing 10% FBS 500500 KPL-4
(рак молочной железы человека)KPL-4
(human breast cancer) Kawasaki Medical School (Junichi Kurebayashi)Kawasaki Medical School (Junichi Kurebayashi) DMEM, содержащая 10% FBSDMEM containing 10% FBS 250250 NCI-N87
(рак желудка человека)NCI-N87
(human stomach cancer) ATCCATCC Среда RPMI-1640 в модификации ATCC, содержащая 10% FBSRPMI-1640 medium in ATCC modification containing 10% FBS 250250 SK-BR-3
(рак молочной железы человека)SK-BR-3
(human breast cancer) Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. (ранее Dainippon Seiyaku K.K.)Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. (Formerly Dainippon Seiyaku K.K.) Среда МакКоя 5A, содержащая 10% FBSMcCoy's 5A medium containing 10% FBS 250250

[0789][0789]

Клетки инокулировали в количестве 20 мкл/лунка в 384-луночный культуральный планшет (Corning Inc.). Планшет, инокулированный клетками, культивировали в инкубаторе при 37°C и 5% CO₂. На следующий день после инокуляции каждый из смешанных растворов Соединения 1 и каждое из противоопухолевых средств в различных комбинациях концентраций добавляли к клеткам. В частности, 8 серийных разведений (включая (0 нМ)) Соединения 1 и 10 серийных разведений (включая (0 нМ)) другого противоопухолевого средства подготавливали при использовании среды Лейбовица L-15, содержащей 10% FBS, или среды RPMI-1640 в модификации ATCC, содержащей 10% FBS. Растворы лекарственного средства, в которые были добавлены равные количества соответствующих серийных разведений соединений, смешивали в соотношении 1:1, с получением в общей сложности 80 смешанных растворов лекарственного средства, включающих каждую комбинацию. Наиболее высокую концентрацию (указанную как конечная концентрация) и общее отношение каждого лекарственного средства показано в приведенной ниже таблице. Наиболее высокую концентрацию (указанную как конечная концентрация) и общее отношение каждого лекарственного средства показано в приведенной ниже таблице. Каждый из этих смешанных растворов лекарственного средства добавляли в количестве 5 мкл/лунка (N=4) в планшет с последующим культивированием в течение 3 дней при условиях 37°C и 5% CO₂.Cells were inoculated at 20 μl/well into a 384-well culture plate (Corning Inc.). The tablet, inoculated with cells, was cultured in an incubator at 37°C and 5% CO ₂ . The next day after the inoculation, each of the mixed solutions of Compound 1 and each of the anticancer agents in various combinations of concentrations was added to the cells. Specifically, 8 serial dilutions (including (0 nM)) of Compound 1 and 10 serial dilutions (including (0 nM)) of another anticancer agent were prepared using Leibovitz L-15 medium containing 10% FBS or RPMI-1640 medium modified ATCC containing 10% FBS. The drug solutions to which equal amounts of the respective serial dilutions of the compounds were added were mixed in a 1:1 ratio to give a total of 80 mixed drug solutions including each combination. The highest concentration (listed as final concentration) and total ratio of each drug is shown in the table below. The highest concentration (listed as final concentration) and total ratio of each drug is shown in the table below. Each of these mixed drug solutions was added at 5 μl/well (N=4) to the plate, followed by cultivation for 3 days at 37° C. and 5% CO ₂ .

Через три дня реактив CellTiter-Glo(TM) 2.0 (Promega Corporation) добавляли к растворам в количестве 25 мкл/лунка и измеряли хемилюминесценцию при использовании планшетного анализатора (EnSpire(R) Multimode Plate Reader, PerkinElmer Japan Co., Ltd.).Three days later, CellTiter-Glo(TM) 2.0 reagent (Promega Corporation) was added to the solutions at 25 μl/well, and chemiluminescence was measured using a plate analyzer (EnSpire(R) Multimode Plate Reader, PerkinElmer Japan Co., Ltd.).

[0790][0790]

[Таблица 19][Table 19]

Другое противоопухолевое средствоOther anticancer agent Линия опухолевых клетокTumor cell line Другое противоопухолевое средствоOther anticancer agent Соединение 1Compound 1 Наибольшая концентрация (нМ)Highest Concentration (nM) Обычное отношениеOrdinary attitude Наибольшая концентрация (нМ)Highest Concentration (nM) Обычное отношениеOrdinary attitude AZD8 055AZD8055 KPL-4KPL-4 30003000 33 30003000 33 Эверолимусeverolimus MDA-MB-453MDA-MB-453 3000030000 1010 30003000 33 ДактолизибDactolisib UACC-812UACC-812 300300 1,71.7 100100 1,71.7 БупарлизибBuparlisib KPL-4KPL-4 30003000 33 30003000 33 ТаселизибTaselizib KPL-4KPL-4 30003000 33 30003000 33 ПалбоциклибPalbociclib KPL-4KPL-4 1500015000 1,51.5 1000010000 3,43.4 5-Фторурацил5-fluorouracil NCI-N87NCI-N87 10000001000000 33 100100 33 FdUrdFdUrd NCI-N87NCI-N87 10000001000000 33 100100 33 ПаклитакселPaclitaxel KPL-4KPL-4 5050 33 5000050000 33 NCI-N87NCI-N87 5050 33 100100 33 ГемцитабинGemcitabine NCI-N87NCI-N87 10001000 33 100100 33 ЦисплатинCisplatin SK-BR-3SK-BR-3 167000167000 33 100100 33 NCI-N87NCI-N87 167000167000 33 100100 33 ТрифлуридинTrifluridine NCI-N87NCI-N87 10000001000000 33 100100 33

[0791][0791]

Усиление эффекта при комбинированном применении лекарственных средств оценивали в соответствии со способом, известным в данной области (способом, описанным в Trends Pharmacol. Sci., 4, 450-454, 1983 или Pharmacol Rev., 58 (3),621-81, 2006).The enhancement of the effect of the combined use of drugs was evaluated in accordance with the method known in this field (the method described in Trends Pharmacol. Sci., 4, 450-454, 1983 or Pharmacol Rev., 58 (3), 621-81, 2006 ).

На основе полученных данных вычисляли среднее значение для 4 лунок каждой комбинации и вычисляли выживаемость клеток, нормализованную по контролю с добавкой среды, содержащей растворитель. Значение Fa (долю воздействия) вычисляли путем вычитания коэффициента выживаемости клеток из 1. Для расчета CI использовали программу для анализа медианного эффекта CalcuSyn 2.0 (CalcuSyn, Inc.) для вычисления методом медианного эффекта.Based on the data obtained, the average value for 4 wells of each combination was calculated, and the cell survival normalized to the control with the addition of the medium containing the solvent was calculated. The Fa value (fraction of exposure) was calculated by subtracting the cell survival ratio from 1. The CalcuSyn 2.0 median effect analysis software (CalcuSyn, Inc.) was used to calculate the CI for the median effect calculation.

Что касается комбинаций концентраций обоих лекарственных средств для вычисления CI, значение Fa, близкое к 1, предположительно означает диапазон концентраций, в котором одно из лекарственных средств оказало слишком сильное воздействие, а значение Fa, близкое к 0, предположительно означает диапазон концентраций, в котором любое из лекарственных средств оказало слишком слабое воздействие. Поскольку эти диапазоны концентраций не подходили для обсуждения синергического эффекта, комбинации, которые удовлетворяли условию 0,2≤Fa≤0,8, были выделены из комбинаций соответствующих концентраций Соединения 1 и другого противоопухолевого средства на основе вычисленного значения Fa.With regard to combinations of concentrations of both drugs to calculate the CI, a Fa value close to 1 would presumably mean a concentration range in which one of the drugs was too strong, and a Fa value close to 0 would presumably mean a concentration range in which either of drugs had too little effect. Since these concentration ranges were not suitable for discussion of synergistic effect, combinations that satisfied the condition 0.2≤Fa≤0.8 were selected from combinations of appropriate concentrations of Compound 1 and another anticancer agent based on the calculated Fa value.

Эффект комбинированного применения был определен, как показано в приведенной ниже таблице (Pharmacol Rev., 58 (3), p. 621-81, 2006).The effect of combined use was determined as shown in the table below (Pharmacol Rev., 58 (3), p. 621-81, 2006).

[0792][0792]

[Таблица 20][Table 20]

Диапазон CICI range ОписаниеDescription 0,10.1 Очень сильный синергический эффектVery strong synergistic effect 0,30.3 Сильный синергический эффектStrong synergistic effect 0,70.7 Синергический эффектSynergistic effect 0,850.85 Умеренный синергический эффектModerate synergistic effect 0,90.9 Легкий синергический эффектslight synergistic effect 1,01.0 Почти аддитивныйAlmost additive 1,21.2 Легкий антагонистический эффектSlight antagonistic effect 1,451.45 Умеренный антагонистический эффектModerate antagonistic effect 3,33.3 Антагонистический эффектAntagonistic effect 1010 Сильный антагонистический эффектStrong antagonistic effect >10>10 Очень сильный антагонистический эффектVery strong antagonistic effect

[0793][0793]

Результаты показаны в приведенных ниже таблицах.The results are shown in the tables below.

[0794][0794]

[Таблица 21][Table 21]

Другое противоопухолевое средство: AZD8055, Линия клеток: KPL-4Other anticancer agent: AZD8055, Cell line: KPL-4 Соединение 1
(нМ)Compound 1
(nM) Другое противоопухолевое средство (нМ)Other antitumor agent (nM) FaFa CICI Отношение комбинированного применения
(Соединение 1:другое противоопухолевое средство)Combined application ratio
(Compound 1: other antitumor agent) 4,124.12 37,037.0 0,670.67 0,430.43 1:9,01:9.0 12,312.3 12,312.3 0,540.54 0,700.70 1:1,01:1.0 12,312.3 37,037.0 0,750.75 0,140.14 1:3,01:3.0 12,312.3 111111 0,780.78 0,260.26 1:9,01:9.0 37,037.0 1,371.37 0,440.44 0,340.34 1:0,0371:0.037 37,037.0 4,124.12 0,490.49 0,440.44 1:0,111:0.11 37,037.0 12,312.3 0,670.67 0,140.14 1:0,331:0.33 37,037.0 37,037.0 0,730.73 0,190.19 1:1,01:1.0 111111 4,124.12 0,600.60 0,120.12 1:0,0371:0.037 111111 12,312.3 0,730.73 0,0630.063 1:0,111:0.11 111111 37,037.0 0,780.78 0,0870.087 1:0,331:0.33 333333 12,312.3 0,720.72 0,0740.074 1:0,0371:0.037 333333 37,037.0 0,790.79 0,0730.073 1:0,111:0.11 10001000 37,037.0 0,720.72 0,220.22 1:0,0371:0.037

[0795][0795]

[Таблица 22][Table 22]

Другое противоопухолевое средство: Эверолимус, Линия клеток: MDA-MB-453Other antineoplastic agent: Everolimus, Cell line: MDA-MB-453 Соединение 1
(нМ)Compound 1
(nM) Другое противоопухолевое средство (нМ)Other antitumor agent (nM) FaFa CICI Отношение комбинированного применения
(Соединение 1:другое противоопухолевое средство)Combined application ratio
(Compound 1: other antitumor agent) 37,037.0 3,003.00 0,710.71 0,0710.071 1:0,0811:0.081 37,037.0 30,030.0 0,710.71 0,210.21 1:0,811:0.81 111111 30,030.0 0,760.76 0,150.15 1:0,271:0.27 111111 300300 0,790.79 0,500.50 1:2,71:2.7 333333 0,3000.300 0,740.74 0,300.30 1:0,000901:0.00090 333333 3,003.00 0,760.76 0,240.24 1:0,00901:0.0090 333333 30,030.0 0,780.78 0,230.23 1:0,0901:0.090 10001000 3,003.00 0,760.76 0,700.70 1:0,00301:0.0030 10001000 30,030.0 0,790.79 0,510.51 1:0,0301:0.030

[0796][0796]

[Таблица 23][Table 23]

Другое противоопухолевое средство: AZD8055, Линия клеток: KPL-4Other anticancer agent: AZD8055, Cell line: KPL-4 Соединение 1
(нМ)Compound 1
(nM) Другое противоопухолевое средство (нМ)Other anticancer drug (nM) FaFa CICI Отношение комбинированного применения
(Соединение 1:другое противоопухолевое средство)Combined application ratio
(Compound 1: other antitumor agent) 4,144.14 35,935.9 0,260.26 0,790.79 1:8,71:8.7 7,047.04 61,161.1 0,510.51 0,460.46 1:8,71:8.7 12,012.0 21,121.1 0,310.31 0,700.70 1:1,81:1.8 12,012.0 35,935.9 0,460.46 0,480.48 1:3,01:3.0 12,012.0 61,161.1 0,550.55 0,460.46 1:5,11:5.1 12,012.0 104104 0,680.68 0,390.39 1:8,71:8.7 20,420.4 21,121.1 0,420.42 0,610.61 1:1,01:1.0 20,420.4 35,935.9 0,510.51 0,530.53 1:1,81:1.8 20,420.4 61,161.1 0,630.63 0,410.41 1:3,01:3.0 20,420.4 104104 0,730.73 0,360.36 1:5,11:5.1 20,420.4 176176 0,790.79 0,380.38 1:8,71:8.7 34,634.6 21,121.1 0,510.51 0,660.66 1:0,611:0.61 34,634.6 35,935.9 0,540.54 0,650.65 1:1,01:1.0 34,634.6 61,161.1 0,650.65 0,510.51 1:1,81:1.8 34,634.6 104104 0,750.75 0,410.41 1:3,01:3.0 58,858.8 61,161.1 0,710.71 0,550.55 1:1,01:1.0 58,858.8 104104 0,770.77 0,490.49 1:1,81:1.8 100100 61,161.1 0,780.78 0,590.59 1:0,611:0.61

[0797][0797]

[Таблица 24][Table 24]

Другое противоопухолевое средство: Бупарлизиб, Линия клеток: KPL-4Other anticancer agent: Buparlisib, Cell line: KPL-4 Соединение 1
(нМ)Compound 1
(nM) Другое противоопухолевое средство (нМ)Other antitumor agent (nM) FaFa CICI Отношение комбинированного применения
(Соединение 1:другое противоопухолевое средство)Combined application ratio
(Compound 1: other antitumor agent) 37,037.0 333333 0,330.33 0,720.72 1:9,01:9.0 111111 333333 0,440.44 0,590.59 1:3,01:3.0 333333 333333 0,500.50 0,580.58 1:1,01:1.0 10001000 333333 0,530.53 0,660.66 1:0,331:0.33 30003000 333333 0,580.58 0,760.76 1:0,111:0.11

[0798][0798]

[Таблица 25][Table 25]

Другое противоопухолевое средство: Таселизиб, Линия клеток: KPL-4Other antineoplastic agent: Taselizib, Cell line: KPL-4 Соединение 1
(нМ)Compound 1
(nM) Другое противоопухолевое средство (нМ)Other antitumor agent (nM) FaFa CICI Отношение комбинированного применения
(Соединение 1:другое противоопухолевое средство)Combined application ratio
(Compound 1: other antitumor agent) 4,124.12 37,037.0 0,760.76 0,00400.0040 1:9,01:9.0 12,312.3 12,312.3 0,720.72 0,0130.013 1:1,01:1.0 12,312.3 37,037.0 0,790.79 0,00100.0010 1:3,01:3.0 37,037.0 12,312.3 0,710.71 0,0240.024 1:0,331:0.33 37,037.0 37,037.0 0,790.79 0,00100.0010 1:1,01:1.0 37,037.0 111111 0,780.78 0,00300.0030 1:3,01:3.0 37,037.0 333333 0,780.78 0,0100.010 1:9,01:9.0 111111 12,312.3 0,650.65 0,510.51 1:0,111:0.11 111111 37,037.0 0,780.78 0,00200.0020 1:0,331:0.33 111111 111111 0,790.79 0,00200.0020 1:1,01:1.0 333333 333333 0,790.79 0,00600.0060 1:1,01:1.0 333333 10001000 0,770.77 0,0580.058 1:3,01:3.0 333333 30003000 0,770.77 0,170.17 1:9,01:9.0 10001000 37,037.0 0,750.75 0,0160.016 1:0,0371:0.037 10001000 111111 0,770.77 0,0110.011 1:0,111:0.11 10001000 333333 0,750.75 0,0720.072 1:0,331:0.33 10001000 10001000 0,750.75 0,200.20 1:1,01:1.0 30003000 111111 0,790.79 0,0110.011 1:0,0371:0.037 30003000 333333 0,770.77 0,0340.034 1:0,111:0.11 30003000 10001000 0,760.76 0,120.12 1:0,331:0.33 30003000 30003000 0,770.77 0,190.19 1:1,01:1.0

[0799][0799]

[Таблица 26][Table 26]

Другое противоопухолевое средство: Палбоциклиб, Линия клеток: KPL-4Other anticancer agent: Palbociclib, Cell line: KPL-4 Соединение 1
(нМ)Compound 1
(nM) Другое противоопухолевое средство (нМ)Other antitumor agent (nM) FaFa CICI Отношение комбинированного применения
(Соединение 1:другое противоопухолевое средство)Combined application ratio
(Compound 1: other antitumor agent) 22,022.0 878878 0,270.27 0,150.15 1:401:40 22,022.0 19751975 0,350.35 0,210.21 1:901:90 74,874.8 878878 0,500.50 0,0620.062 1:121:12 74,874.8 19751975 0,550.55 0,0910.091 1:261:26 74,874.8 29632963 0,510.51 0,160.16 1:401:40 254254 29632963 0,620.62 0,120.12 1:121:12 254254 44444444 0,620.62 0,160.16 1:171:17 254254 66676667 0,680.68 0,170.17 1:261:26 865865 19751975 0,580.58 0,190.19 1:2,31:2.3 865865 29632963 0,610.61 0,190.19 1:3,41:3.4 865865 44444444 0,580.58 0,270.27 1:5,11:5.1 29412941 44444444 0,640.64 0,390.39 1:1,51:1.5

[0800][0800]

[Таблица 27][Table 27]

Другое противоопухолевое средство: 5-Фторурацил, Линия клеток: NCI-N87Other antineoplastic agent: 5-Fluorouracil, Cell line: NCI-N87 Соединение 1
(нМ)Compound 1
(nM) Другое противоопухолевое средство (нМ)Other antitumor agent (nM) FaFa CICI Отношение комбинированного применения
(Соединение 1:другое противоопухолевое средство)Combined application ratio
(Compound 1: other antitumor agent) 0,1370.137 1234612346 0,410.41 0,560.56 1:900001:90000 0,4120.412 41154115 0,300.30 0,550.55 1:100001:10000 0,4120.412 1234612346 0,390.39 0,600.60 1:300001:30000 1,241.24 13721372 0,220.22 0,490.49 1:11111:1111 1,241.24 41154115 0,340.34 0,340.34 1:33331:3333 3,703.70 13721372 0,310.31 0,740.74 1:3701:370 3,703.70 41154115 0,460.46 0,460.46 1:11111:1111 3,703.70 1234612346 0,470.47 0,540.54 1:33331:3333 3,703.70 3703737037 0,540.54 0,610.61 1:100001:10000 3,703.70 111111111111 0,630.63 0,630.63 1:300001:30000 3,703.70 333333333333 01740174 0,380.38 1:900001:90000 11,111.1 41154115 0,630.63 0,630.63 1:3701:370 11,111.1 1234612346 0,660.66 0,590.59 1:11111:1111 11,111.1 3703737037 0,690.69 0,580.58 1:33331:3333 11,111.1 111111111111 0,770.77 0,390.39 1:100001:10000

[0801][0801]

[Таблица 28][Table 28]

Другое противоопухолевое средство: FdUrd, Линия клеток: NCI-N87Other antitumor agent: FdUrd, Cell line: NCI-N87 Соединение 1
(нМ)Compound 1
(nM) Другое противоопухолевое средство (нМ)Other antitumor agent (nM) FaFa CICI Отношение комбинированного применения
(Соединение 1:другое противоопухолевое средство)Combined application ratio
(Compound 1: other antitumor agent) 0,4120.412 41154115 0,250.25 0,390.39 1:100001:10000 0,4120.412 1234612346 0,300.30 0,460.46 1:300001:30000 0,4120.412 3703737037 0,410.41 0,630.63 1:900001:90000 1,241.24 1234612346 0,330.33 0,580.58 1:100001:10000 1,241.24 3703737037 0,390.39 0,700.70 1:300001:30000 1,241.24 111111111111 0,540.54 0,390.39 1:900001:90000 3,703.70 41154115 0,390.39 0,820.82 1:11111:1111 3,703.70 1234612346 0,470.47 0,580.58 1:33331:3333 3,703.70 3703737037 0,560.56 0,410.41 1:100001:10000 3,703.70 111111111111 0,570.57 0,600.60 1:300001:30000 3,703.70 333333333333 0,620.62 0,470.47 1:900001:90000 11,111.1 41154115 0,610.61 0,790.79 1:3701:370 11,111.1 1234612346 0,680.68 0,550.55 1:11111:1111 11,111.1 3703737037 0,670.67 0,580.58 1:33331:3333 11,111.1 111111111111 0,730.73 0,460.46 1:100001:10000 11,111.1 333333333333 0,750.75 0,520.52 1:300001:30000 11,111.1 10000001000000 0,790.79 0,310.31 1:900001:90000 33,333.3 1234612346 0,800.80 0,760.76 1:3701:370

[0802][0802]

[Таблица 29][Table 29]

Другое противоопухолевое средство: Паклитаксел, Линия клеток: KPL-4Other antineoplastic agent: Paclitaxel, Cell line: KPL-4 Соединение 1
(нМ)Compound 1
(nM) Другое противоопухолевое средство (нМ)Other antitumor agent (nM) FaFa CICI Отношение комбинированного применения
(Соединение 1:другое противоопухолевое средство)Combined application ratio
(Compound 1: other antitumor agent) 68,668.6 0,007620.00762 0,320.32 0,150.15 1:0,000111:0.00011 68,668.6 0,02290.0229 0,440.44 0,030.03 1:0,000331:0.00033 206206 0,6170.617 0,330.33 0,500.50 1:0,00301:0.0030 206206 1,851.85 0,520.52 0,300.30 1:0,00901:0.0090 617617 1,851.85 0,540.54 0,310.31 1:0,00301:0.0030 18521852 1,851.85 0,550.55 0,360.36 1:0,00101:0.0010 55565556 1,851.85 0,570.57 0,480.48 1:0,000331:0.00033 55565556 5,565.56 0,780.78 0,440.44 1:0,00101:0.0010 1666716667 1,851.85 0,660.66 0,380.38 1:0,000111:0.00011 5000050000 1,851.85 0,860.86 0,130.13 1:0,0000371:0.000037

[0803][0803]

[Таблица 30][Table 30]

Другое противоопухолевое средство: Паклитаксел, Линия клеток: NCI-N87Other antineoplastic agent: Paclitaxel, Cell line: NCI-N87 Соединение 1
(нМ)Compound 1
(nM) Другое противоопухолевое средство (нМ)Other antitumor agent (nM) FaFa CICI Отношение комбинированного применения
(Соединение 1:другое противоопухолевое средство)Combined application ratio
(Compound 1: other antitumor agent) 1,241.24 5,565.56 0,500.50 0,450.45 1:4,51:4.5 3,703.70 1,851.85 0,410.41 0,840.84 1:0,501:0.50 3,703.70 5,565.56 0,640.64 0,420.42 1:1,51:1.5 3,703.70 16,716.7 0,710.71 0,550.55 1:4,51:4.5 11,111.1 0,2060.206 0,690.69 0,580.58 1:0,0191:0.019 11,1,11.1 0,6170.617 0,710.71 0,520.52 1:0,0561:0.056 11,111.1 1,851.85 0,690.69 0,610.61 1:0,171:0.17 11,111.1 5,565.56 0,780.78 0,440.44 1:0,501:0.50

[0804][0804]

[Таблица 31][Table 31]

Другое противоопухолевое средство: Гемцитабин, Линия клеток: NCI-N87Other antineoplastic agent: Gemcitabine, Cell line: NCI-N87 Соединение 1
(нМ)Compound 1
(nM) Другое противоопухолевое средство (нМ)Other antitumor agent (nM) FaFa CICI Отношение комбинированного применения
(Соединение 1:другое противоопухолевое средство)Combined application ratio
(Compound 1: other antitumor agent) 0,1370.137 1,371.37 0,690.69 0,030.03 1:101:10 0,1370.137 4,124.12 0,680.68 0,370.37 1:301:30 0,1370.137 12,312.3 0,730.73 0,010.01 1:901:90 0,410.41 4,124.12 0,680.68 0,210.21 1:101:10 0,410.41 12,312.3 0,690.69 0,230.23 1:301:30 0,410.41 37,037.0 0,710.71 0,020.02 1:901:90 1,241.24 1,371.37 0,700.70 0,070.07 1:1,11:1.1 1,241.24 4,124.12 0,710.71 0,060.06 1:3,31:3.3 1,241.24 12,312.3 0,770.77 0,040.04 1:101:10 1,241.24 37,037.0 0,730.73 0,050.05 1:301:30 1,241.24 111111 0,720.72 0,050.05 1:901:90 3,703.70 1,371.37 0,750.75 0,150.15 1:0,371:0.37 3,703.70 4,124.12 0,770.77 0,120.12 1:1,11:1.1 3,703.70 12,312.3 0,800.80 0,100.10 1:3,31:3.3 3,703.70 37,037.0 0,780.78 0,110.11 1:101:10 3,703.70 111111 0,780.78 0,110.11 1:301:30 3,703.70 333333 0,770.77 0,120.12 1:901:90

[0805][0805]

[Таблица 32][Table 32]

Другое противоопухолевое средство: Цисплатин, Линия клеток: SK-BR-3Other antineoplastic agent: Cisplatin, Cell line: SK-BR-3 Соединение 1
(нМ)Compound 1
(nM) Другое противоопухолевое средство (нМ)Other antitumor agent (nM) FaFa CICI Отношение комбинированного применения
(Соединение 1:другое противоопухолевое средство)Combined application ratio
(Compound 1: other antitumor agent) 0,4120.412 61856185 0,500.50 0,860.86 1:150301:15030 1,241.24 61856185 0,550.55 0,840.84 1:50101:5010 3,703.70 687687 0,220.22 0,780.78 1:1861:186 3,703.70 20622062 0,370.37 0,790.79 1:5571:557 3,703.70 61856185 0,650.65 0,630.63 1:16701:1670

[0806][0806]

[Таблица 33][Table 33]

Другое противоопухолевое средство: Цисплатин, Линия клеток: NCI-N87Other antineoplastic agent: Cisplatin, Cell line: NCI-N87 Соединение 1
(нМ)Compound 1
(nM) Другое противоопухолевое средство (нМ)Other anticancer drug (nM) FaFa CICI Отношение комбинированного применения
(Соединение 1:другое противоопухолевое средство)Combined application ratio
(Compound 1: other antitumor agent) 0,1370.137 20622062 0,390.39 0,620.62 1:150301:15030 0,4120.412 20622062 0,360.36 0,640.64 1:50101:5010 0,4120.412 61856185 0,550.55 0,570.57 1:150301:15030 1,241.24 61856185 0,600.60 0,400.40 1:50101:5010 1,241.24 1855618556 0,720.72 0,420.42 1:150301:15030 3,703.70 20622062 0,540.54 0,580.58 1:5571:557 3,703.70 61856185 0,670.67 0,380.38 1:16701:1670 3,703.70 1855618556 0,750.75 0,420.42 1:50101:5010 11,111.1 687687 0,590.59 0,870.87 1:621:62 11,111.1 20622062 0,640.64 0,710.71 1:1861:186 11,111.1 61856185 0,740.74 0,480.48 1:5571:557 11,111.1 1855618556 0,770.77 0,500.50 1:16701:1670 11,111.1 5566755667 0,790.79 0,900.90 1:50101:5010 33,333.3 20622062 0,800.80 0,730.73 1:621:62

[0807][0807]

[Таблица 34][Table 34]

Другое противоопухолевое средство: Трифлуридин, Линия клеток: NCI-N87Other antineoplastic agent: Trifluridine, Cell line: NCI-N87 Соединение 1
(нМ)Compound 1
(nM) Другое противоопухолевое средство (нМ)Other anticancer drug (nM) FaFa CICI Отношение комбинированного применения
(Соединение 1:другое противоопухолевое средство)Combined application ratio
(Compound 1: other antitumor agent) 0,1370.137 1234612346 0,430.43 0,1370.137 1:900001:90000 0,4120.412 13721372 0,260.26 0,4120.412 1:33331:3333 0,4120.412 41154115 0,260.26 0,4120.412 1:100001:10000 0,4120.412 1234612346 0,410.41 0,4120.412 1:300001:30000 0,4120.412 3703737037 0,540.54 0,4120.412 1:900001:90000 1,241.24 13721372 0,240.24 1,241.24 1:11111:1111 1,241.24 41154115 0,310.31 1,241.24 1:33331:3333 1,241.24 1234612346 0,480.48 1,241.24 1:100001:10000 1,241.24 3703737037 0,550.55 1,241.24 1:300001:30000 1,241.24 111111111111 0,590.59 1,241.24 1:900001:90000 3,703.70 1234612346 0,570.57 3,703.70 1:33331:3333 3,703.70 3703737037 0,610.61 3,703.70 1:100001:10000 3,703.70 111111111111 0,670.67 3,703.70 1:300001:30000 11,111.1 41154115 0,690.69 11,111.1 1:3701:370 11,111.1 1234612346 0,770.77 11,111.1 1:11111:1111 11,111.1 3703737037 0,740.74 11,111.1 1:33331:3333 11,111.1 111111111111 0,800.80 11,111.1 1:100001:10000

[0808][0808]

Эти результаты продемонстрировали, что комбинированное применение Соединения 1 с антиметаболитом 5-фтороурацилом, 5-фтор-2'-дезоксиуридином (FdUrd), гемцитабином или трифлуридином (трифтортимидином), лекарственным средством на основе платины цисплатином, лекарственным средством на основе алкалоида паклитакселом, ингибитором сигнального пути PI3K/AKT/mTOR AZD8055, эверолимусом, дактолизибом, бупарлизибом или таселизибом или ингибитором CDK4/6 палбоциклибом синергически, усиливает противоопухолевое действие.These results demonstrated that the combined use of Compound 1 with the antimetabolite 5-fluorouracil, 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd), gemcitabine or trifluridine (trifluorothymidine), the platinum-based drug cisplatin, the alkaloid-based drug paclitaxel, the signaling inhibitor AZD8055 PI3K/AKT/mTOR pathway, everolimus, dactolisib, buparlisib or taselizib, or the CDK4/6 inhibitor palbociclib synergistically enhances antitumor activity.

Claims

1. An antitumor agent effective against a malignant tumor associated with HER2 activity, comprising (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2 -oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and another antitumor agent in combination, wherein the other antitumor agent is selected from the group consisting of 5- fluorouracil (5-FU), 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd), trifluridine, gemcitabine, capecitabine, trastuzumab, trastuzumab emtansine, AZD8055, everolimus, dactolizib, buparlisib, taselizib, palbociclib, cisplatin, and paclitaxel, and where (R )-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained in an amount of 0.001 to 100 mol per 1 mol of another antitumor agent.

2. Application of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of cancer associated with HER2 activity by combined administration with another antitumor agent, wherein the other antitumor agent is selected from the group consisting of 5-fluorouracil (5 -FU), 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd), trifluridine, gemcitabine, capecitabine, trastuzumab, trastuzumab emtansine, AZD8055, everolimus, dactolizib, buparlisib, taselizib, palbociclib, cisplatin and paclitaxel, and where (R)-1 -(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine -3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount of 0.001 to 100 mol per 1 mol of another antitumor agent.

3. Application of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for enhancing the antitumor activity of another antitumor agent in the treatment of cancer associated with HER2 activity, wherein the other antitumor agent is selected from the group consisting of 5-fluorouracil (5- FU), 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd), trifluridine, gemcitabine, capecitabine, trastuzumab, trastuzumab emtansine, AZD8055, everolimus, dactolizib, buparlyzib, taselizib, palbociclib, cisplatin and paclitaxel, and where (R)-1- (1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine- 3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in an amount of 0.001 to 100 mol per 1 mol of another antitumor agent.

4. Application of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of cancer associated with HER2 activity in a patient receiving another anticancer agent, wherein the other antitumor agent is selected from the group consisting of 5-fluorouracil ( 5-FU), 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd), trifluridine, gemcitabine, capecitabine, trastuzumab, trastuzumab emtansine, AZD8055, everolimus, dactolizib, buparlisib, taselizib, palbociclib, cisplatin, and paclitaxel, and where (R)- 1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in an amount of 0.001 to 100 mol per 1 mol of another antitumor agent.

5. Combination of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and another antitumor agent for the treatment of cancer associated with HER2 activity, wherein the other antitumor agent is selected from the group consisting of 5-fluorouracil (5-FU ), 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd), trifluridine, gemcitabine, capecitabine, trastuzumab, trastuzumab emtansine, AZD8055, everolimus, dactolizib, buparlisib, taselizib, palbociclib, cisplatin, and paclitaxel, and where (R)-1-( 1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3 α-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in an amount of 0.001 to 100 mol per 1 mol of another antitumor agent.

6. Application of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with another antitumor agent to obtain an antitumor agent effective against cancer associated with HER2 activity, where the other antitumor agent is selected from the group consisting of 5 -fluorouracil (5-FU), 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd), trifluridine, gemcitabine, capecitabine, trastuzumab, trastuzumab emtansine, AZD8055, everolimus, dactolizib, buparlisib, taselizib, palbociclib, cisplatin and paclitaxel, and where ( R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4 -d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in an amount of 0.001 to 100 mol per 1 mol of another antitumor agent.

7. Application of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of an agent enhancing the antitumor effect of another antitumor agent in the treatment of cancer associated with HER2 activity, wherein the other antitumor agent is selected from the group consisting of 5-fluorouracil (5-FU), 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd), trifluridine, gemcitabine, capecitabine, trastuzumab, trastuzumab emtansine, AZD8055, everolimus, dactolizib, buparlisib, taselizib, palbociclib, cisplatin, and paclitaxel, and where (R) -1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in an amount of 0.001 to 100 mol per 1 mol of another antitumor agent.

8. Application of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of an antitumor agent for treating a patient with a cancer associated with HER2 activity administered with another antitumor agent, wherein the other antitumor agent is selected from the group consisting of 5 -fluorouracil (5-FU), 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd), trifluridine, gemcitabine, capecitabine, trastuzumab, trastuzumab emtansine, AZD8055, everolimus, dactolizib, buparlisib, taselizib, palbociclib, cisplatin and paclitaxel, and where ( R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4 -d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in an amount of 0.001 to 100 mol per 1 mol of another antitumor agent.

9. Application of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of an antitumor agent effective against a cancer associated with HER2 activity, comprising another antitumor agent in combination with it, wherein the other antitumor agent is selected from the group, consisting of 5-fluorouracil (5-FU), 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd), trifluridine, gemcitabine, capecitabine, trastuzumab, trastuzumab emtansine, AZD8055, everolimus, dactolizib, buparlyzib, taselizib, palbociclib, cisplatin and paclitaxel, and where (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in an amount of 0.001 to 100 mol per 1 mol of another antitumor agent.

10. A method for treating a cancer associated with HER2 activity, comprising the combined administration of (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl )-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and another antitumor agent to a subject in need thereof, wherein the other antitumor agent is selected from the group consisting of 5- fluorouracil (5-FU), 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FdUrd), trifluridine, gemcitabine, capecitabine, trastuzumab, trastuzumab emtansine, AZD8055, everolimus, dactolizib, buparlisib, taselizib, palbociclib, cisplatin, and paclitaxel, and where (R )-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount of 0.001 to 100 mol per 1 mol of another antitumor agent.

11. A method for enhancing the antitumor effect of another antitumor agent in the treatment of cancer associated with HER2 activity, comprising administering (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-( dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof, wherein the other anticancer agent is selected from the group consisting of and where (R)-1-(1-acryloylpiperidin-3-yl)-4-amino-N-(4-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-2,3-dimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidine-3-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount of 0.001 to 100 mol per 1 mol of another antitumor agent.