RU2798663C2 - Дейтерированные имидазолидиндионовые соединения и их применения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения рака предстательной железы. Предложен способ снижения концентрации простатического специфического антигена (ПСА) по меньшей мере на 50% в плазме у субъекта с повышенным уровнем ПСА, включающий введение указанному субъекту по меньшей мере 40 мг HC-1119, где указанный субъект имеет рак предстательной железы, представляющий собой любой рак предстательной железы с положительным статусом по андрогенному рецептору (AR) дикого типа и рак предстательной железы с положительным статусом по мутантному AR или неметастатический устойчивый к кастрации рак предстательной железы (nmCRPC). Изобретение обеспечивает эффективное лечение конкретных форм рака предстательной железы. 21 з.п. ф-лы, 16 ил., 2 табл., 12 пр.

Description

Рак предстательной железы (карцинома предстательной железы, сокращенно РСа) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием в репродуктивной системе у мужчин. Вероятность его возникновения растет с возрастом и значительно различается в зависимости от региона, но повышена в США и Европе. Рак предстательной железы является второй по числу случаев, после рака легкого, причиной гибели от рака среди мужчин. Кроме того, в Китае в прошлом раку предстательной железы уделялось не так много внимания, так как он составлял лишь небольшую долю заболеваний онкологического спектра. Тем не менее, социальное развитие и прогресс в Китае, старение населения, урбанизация, переход к западному образу питания и развитие технологий обнаружения привели к тому, что число случаев рака предстательной железы значительно увеличилось. В исследовании рака предстательной железы, которое было проведено во втором госпитале медицинского университета Тяньцзиня и в центре диагностики и лечения рака предстательной железы Тяньцзиня в 2011 году, было показано, что число случаев рака предстательной железы стремительно повышалось; заболеваемость раком предстательной железы возросла в 4 раза за 20 лет, и число пациентов с раком предстательной железы составляло 13,4% от всех пациентов с опухолями мочевыводящих путей. Рак предстательной железы, который в прошлом был очень редким, за последнее время стал весьма распространенной опухолью во многих частях мира.

Андрогенный рецептор представляет собой лиганд-зависимый транстранскрипционный регуляторный белок с молекулярной массой 110000 дальтон. Андрогенный рецептор играет очень важную роль в процессе патогенеза и усугубления рака предстательной железы и мужских гормональных заболеваний, таких как акне, мужское облысение и т.д.

Традиционные способы лечения рака предстательной железы включают хирургию и использование антагонистов андрогенного рецептора, таких как бикалутамид (Касодекс). Тем не менее, у пациентов имеется тенденция к развитию лекарственной устойчивости через 2-4 года лечения. Кроме того, у бикалутамида имеются побочные эффекты, заключающиеся в стимуляции пролиферации раковых клеток, и, таким образом, со временем пациенты должны прекращать прием бикалутамида. В недавних исследованиях было показано, что бикалутамид активирует андрогенные рецепторы и тем самым стимулирует пролиферацию раковых клеток.

Таким образом, в данной области техники сохраняется потребность в разработке соединений, обладающих улучшенными фармакодинамическими свойствами, для лечения рака предстательной железы.

В настоящем документе предложены соединение, обладающее свойствами антагониста андрогенного рецептора, и способы применения указанного соединения для более полноценного и эффективного снижения концентрации простатического специфического антигена (ПСА) и лечения мужских гормональных заболеваний, таких как рак предстательной железы.

В настоящем документе предложено имидазолидиндионовое соединение, 4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-тио-1-имидазолидин}-2-фтор-N-тридейтерометилбензамид формулы (I), называемое НС-1119, или его кристаллическая форма, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват:

а также содержащие его фармацевтически композиции.

В настоящем документе также предложен способ снижения концентрации простатического специфического антигена (ПСА) в плазме у субъекта с повышенным уровнем ПСА, включающий введение НС-1119 или его кристаллической формы, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата или фармацевтической композиции, содержащей НС-1119, субъекту.

В настоящем документе также предложен способ лечения мужского гормонального заболевания у субъекта с повышенным уровнем ПСА, включающий введение субъекту НС-1119 или его кристаллической формы, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата или фармацевтической композиции, содержащей НС-1119.

В настоящем документе также предложен способ обеспечения комбинации НС-1119 и его вторичного продукта метаболизма (НС-1119-М2) в плазме субъекта в концентрации, которая по меньшей мере на 50% выше по сравнению с концентрацией комбинации энзалутамида и его вторичного продукта метаболизма (М2), образующейся при идентичной дозировке энзалутамида, путем введения по меньшей мере 40 мг НС-1119.

В настоящем документе также предложен способ обеспечения комбинации НС-1119 и его вторичного продукта метаболизма (НС-1119-М2) в плазме субъекта в концентрации, которая составляет по меньшей мере 10 мкг/мл в стационарном состоянии, у пациента путем введения по меньшей мере 40 мг НС-1119.

В настоящем документе также предложен способ снижения вариабельности концентрации в плазме или AUC нестероидного антиандрогенного (NSAA) соединения у разных пациентов, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества дейтерированного аналога NSAA соединения. Водном из вариантов реализации снижается вариабельность C_max, С_24ч и/или С_остат. у разных пациентов.

В настоящем документе также предложен способ снижения побочных эффектов NSAA соединения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества дейтерированного аналога NSAA соединения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На графиках 1А и 1В на фигуре 1 показаны результаты клинических исследований НС-1119 фазы 1а.

На фигурах 2А и 2В показаны результаты исследований фазы I/II, в которых использовали схожее лекарственное средство, энзалутамид.

На фигуре 3 приведены клинические параметры PK (40 мг QD) для испытания НС-1119.

На фигуре 4 приведены клинические параметры PK (80 мг QD) для испытания НС-1119.

На фигуре 5 приведены клинические параметры PK (160 мг QD) для испытания НС-1119.

На фигуре 6 приведены клинические параметры PK (200 мг QD) для испытания НС-1119.

На фигуре 7 приведены клинические параметры PK для исследования энзалутамида.

На фигуре 8 приведено сравнение некоторых параметров PK для 80 мг НС-1119 и 160 мг энзалутамида.

На фигуре 9 показана кривая зависимости концентрации в плазме от времени на 12-й неделе у пациентов, которым вводили 40 мг НС-1119.

На фигуре 10 показана кривая зависимости концентрации в плазме от времени на 12-й неделе у пациентов, которым вводили 80 мг НС-1119.

На фигуре 11 показана кривая зависимости концентрации в плазме от времени на 12-й неделе у пациентов, которым вводили 160 мг НС-1119.

На фигуре 12 показана кривая зависимости концентрации в плазме от времени на 12-й неделе у пациентов, которым вводили 200 мг НС-1119.

На фигуре 13 показаны изменения С_24ч для М0 за 12 недель лечения у пациентов, которым вводили 40 мг, 80 мг, 160 мг и 200 мг НС-1119.

На фигуре 14 показаны изменения С_24ч для М1 за 12 недель лечения у пациентов, которым вводили 40 мг, 80 мг, 160 мг и 200 мг НС-1119.

На фигуре 15 показаны изменения С_24ч для М2 за 12 недель лечения у пациентов, которым вводили 40 мг, 80 мг, 160 мг и 200 мг НС-1119.

На фигурах 16А и 16В показаны изменения С_24ч в стационарном состоянии для (М0+М2) у пациентов, которым вводили либо 80 мг НС-1119 (фигура 16А), либо 160 мг энзалутамида (фигура 16В).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение основано на неожиданно обнаруженном факте, что дейтерированное имидазолидиндионовое соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению, или его кристаллическая форма, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, обладает превосходными фармакокинетическими и/или фармакодинамическими свойствами и, таким образом, в большей степени подходит для применения в качестве антагониста андрогенного рецептора и для получения лекарственных средств/медикаментов для лечения заболеваний, связанных с андрогенами. В изобретении предложено имидазолидиндионовое соединение, 4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-тио-1-имидазолидинил}-2-фтор-N-тридейтерометилбензамид, приведенной выше формулы (I) или его кристаллическая форма, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Соединение согласно изобретению обладает ярко выраженным антагонизмом в отношении андрогенного рецептора (AR), и, таким образом, соединение согласно изобретению и его кристаллические формы, фармацевтически приемлемые неорганические или органические соли, гидраты или сольваты и фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению в качестве основного активного ингредиента, можно применять для лечения, предупреждения и ослабления заболеваний, опосредованных AR.

Термины «соединение согласно изобретению», «соединение формулы I» и «НС-1119» используются в настоящем документе взаимозаменяемо и относятся к 4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-тио-1-имидазолидинил}-2-фтор-1N-тридейтерометилбензамиду.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит безопасное и эффективное количество соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители. В настоящем документе «безопасное и эффективное количество» относится к количеству соединений, которое является достаточным для улучшения состояния пациента и не вызывает серьезные побочные эффекты.

В настоящем документе «фармацевтически приемлемый носитель» относится к одному или более совместимым твердым или жидким наполнителям или желеобразным материалам, которые подходят для человека и должны иметь достаточную чистоту и достаточно низкую токсичность. «Совместимость» в настоящем документе означает, что компоненты композиций могут быть смешаны с соединениями согласно изобретению или друг с другом и не снижают в значительной степени эффективность соединений. Некоторые примеры фармацевтически приемлемых носителей включают целлюлозу и ее производные (такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза натрия, ацетат целлюлозы и т.д.), желатин, тальк, твердые смазывающие вещества (такие как стеариновая кислота, стеарат магния), сульфат кальция, растительные масла (такие как соевое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, оливковое масло и т.д.), многоатомные спирты (такие как пропиленгликоль, глицерин, маннит, сорбит и т.д.), эмульгаторы (такие как Tween®), увлажнители (такие как додецилсульфат натрия), красители, вкусоароматические добавки, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты, апирогенную воду и т.д.

Согласно одному из аспектов в изобретении предложен способ снижения концентрации простатического специфического антигена (ПСА) в плазме у субъекта с повышенным уровнем ПСА, включающий введение субъекту НС-1119 или его кристаллической формы, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата или фармацевтической композиции, содержащей НС-1119.

В одном из вариантов реализации концентрация ПСА в плазме субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается по меньшей мере на 50%. В другом варианте реализации концентрация ПСА в плазме субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается по меньшей мере на 55%. В другом варианте реализации концентрация ПСА в плазме субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается по меньшей мере на 60%. В другом варианте реализации концентрация ПСА в плазме субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается по меньшей мере на 65%. В другом варианте реализации концентрация ПСА в плазме субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается по меньшей мере на 70%. В другом варианте реализации концентрация ПСА в плазме субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается по меньшей мере на 75%. В другом варианте реализации концентрация ПСА в плазме субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается по меньшей мере на 80%. В другом варианте реализации концентрация ПСА в плазме субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается по меньшей мере на 85%.

В другом варианте реализации концентрация ПСА в плазме у субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается более чем на 89%. Веще одном варианте реализации концентрация ПСА в плазме субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается по меньшей мере на 90%. В некоторых вариантах реализации концентрация ПСА в плазме у субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается по меньшей мере на 91% или по меньшей мере на 92%, или по меньшей мере на 93%, или по меньшей мере на 94%. В некоторых вариантах реализации концентрация ПСА в плазме у субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 96%, или по меньшей мере на 97%, или по меньшей мере на 97,5%. В некоторых вариантах реализации концентрация ПСА в плазме у субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается по меньшей мере на 98% или по меньшей мере на 98,5%, или по меньшей мере на 99%, или по меньшей мере на 99,5%. В некоторых вариантах реализации концентрация ПСА в плазме у субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается по меньшей мере на 99,6%, или по меньшей мере на 99,7%, или по меньшей мере на 99,8%, или по меньшей мере на 99,9%.

В одном из вариантов реализации концентрация ПСА в плазме у субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается по меньшей мере на 50% в течение периода, составляющего пять (5) недель или более. В другом варианте реализации концентрация ПСА в плазме субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается по меньшей мере на 50% в течение периода, составляющего шесть (6) недель или более. В еще одном варианте реализации концентрация ПСА в плазме у субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается по меньшей мере на 50% в течение периода, составляющего восемь (8) недель или более. В еще одном варианте реализации концентрация ПСА в плазме у субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается по меньшей мере на 50% в течение периода, составляющего десять (10) недель или более. В еще одном варианте реализации концентрация ПСА в плазме у субъекта с повышенным уровнем ПСА снижается по меньшей мере на 50% в течение периода, составляющего двенадцать (12) недель или более.

Простатический специфический антиген (ПСА) представляет собой белок, вырабатываемый в предстательной железе. Повышенный уровень ПСА может являться показателем рака предстательной железы или неракового состояния, такого как простатит или увеличение предстательной железы. У большинства мужчин уровень ПСА ниже 4 нг/мл, и эту величину традиционно используют в качестве порогового значения, выше которого появляется риск рака предстательной железы.

По этой причине измерение уровня ПСА в крови используют в качестве скринингового исследования на рак предстательной железы. Тем не менее, тест на ПСА изначально был разработан исключительно в качестве мониторинга мужчин с раком предстательной железы в анамнезе. Общий нормальный уровень установлен не был. Изначально уровень в 4,0 нг/мл или более использовали как обоснование для проведения биопсии предстательной железы (образца ткани предстательной железы) и определения возможного наличия рака предстательной железы у мужчины. Тем не менее, в указанную практику вносятся изменения, и для принятия решения о проведении биопсии предстательной железы учитываются другие факторы.

В настоящем документе у субъекта с «повышенной концентрацией ПСА» или «повышенным уровнем ПСА» концентрация ПСА составляет примерно 5 нг/мл или более. В некоторых вариантах реализации концентрация ПСА у субъекта с повышенной концентрацией ПСА составляет примерно 6 нг/мл или более или примерно 7 нг/мл или более, или примерно 8 нг/мл или более, или примерно 9 нг/мл или более. В одном из вариантов реализации концентрация ПСА у субъекта с повышенным уровнем ПСА составляет примерно 10 нг/мл или более.

Термины «субъект» или «пациент» используются в настоящем документе взаимозаменяемо и обозначают всех млекопитающих, включая человека. Примеры субъектов включают человека, коров, собак, кошек, лошадей, коз, овец, свиней и кроликов. В одном из вариантов реализации пациент представляет собой человека.

В одном из вариантов реализации субъект представляет собой человека, страдающего от заболевания, связанного с активностью андрогенного рецептора. Заболевание, связанное с активностью андрогенного рецептора, может представлять собой любое мужское гормональное или связанное с гормонами заболевание, включая, но не ограничиваясь указанными, рак предстательной железы, рак молочной железы, акне, угревую сыпь, мужское облысение, восстановление волос и т.д.

В одном из вариантов реализации заболевание, связанное с активностью андрогенного рецептора, представляет собой рак предстательной железы. В одном из вариантов реализации рак предстательной железы у субъекта либо уже протекает, либо был диагностирован в прошлом. Рак предстательной железы может представлять собой любой тип рака предстательной железы с положительным статусом по андрогенному рецептору (AR), включая, но не ограничиваясь указанными, рак предстательной железы с положительным статусом по AR дикого типа и рак предстательной железы с положительным статусом по мутантному AR, устойчивый к кастрации рак предстательной железы (CRPC) или метастатический устойчивый к кастрации рак предстательной железы (mCRPC) или неметастатический устойчивый к кастрации рак предстательной железы (nmCRPC).

Субъект может представлять собой субъекта, которому впервые проводят в какой-либо форме лечение рака предстательной железы, или субъекта, которого ранее лечили от рака предстательной железы. В одном из вариантов реализации субъект представляет собой субъекта, которого ранее никогда не лечили от рака предстательной железы. В другом варианте реализации субъекту в прошлом был поставлен диагноз рак предстательной железы и было проведено лечение рака предстательной железы.

Разные количества соединения I (НС-1119) или его кристаллической формы, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата или фармацевтической композиции, содержащей соединение I, представляют собой безопасное и эффективное количество, которое вводят субъектам, нуждающимся в этом, где применяемое количество представляет собой фармацевтически эффективное количество. Для человека весом примерно 60 кг доза, как правило, составляет от примерно 1 мг до примерно 2000 мг, предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 500 мг. В одном из вариантов реализации доза составляет от примерно 20 мг до примерно 250 мг. В другом варианте реализации доза составляет от примерно 30 мг до примерно 200 мг. В еще одном варианте реализации доза составляет примерно 10 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации доза составляет примерно 20 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации доза составляет примерно 30 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации доза составляет примерно 40 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации доза составляет примерно 60 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации доза составляет примерно 80 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации доза составляет примерно 100 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации доза составляет примерно 120 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации доза составляет примерно 160 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации доза составляет примерно 200 мг НС-1119.

В одном из вариантов реализации в настоящем документе предложен способ снижения концентрации простатического специфического антигена (ПСА) в плазме у субъекта с повышенным уровнем ПСА по меньшей мере на 50%, включающий введение указанному субъекту по меньшей мере 10 мг НС-1119. В другом варианте реализации в настоящем документе предложен способ снижения концентрации простатического специфического антигена (ПСА) в плазме у субъекта с повышенным уровнем ПСА по меньшей мере на 50%, включающий введение указанному субъекту по меньшей мере 20 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации в настоящем документе предложен способ снижения концентрации простатического специфического антигена (ПСА) в плазме у субъекта с повышенным уровнем ПСА по меньшей мере на 50%, включающий введение указанному субъекту по меньшей мере 40 мг НС-1119. В некоторых вариантах реализации в настоящем документе предложен способ снижения концентрации простатического специфического антигена (ПСА) в плазме у субъекта с повышенным уровнем ПСА по меньшей мере на 50%, включающий введение указанному субъекту по меньшей мере 80 мг или по меньшей мере 100 мг, или по меньшей мере 120 мг, или по меньшей мере 160 мг, или по меньшей мере 200 мг НС-1119.

Безусловно, конкретная доза будет зависеть от нескольких факторов, включая, но не ограничиваясь указанными, уровень ПСА, возраст, массу тела, состояние здоровья субъекта и восприимчивость к лечению, а также частоту и способ введения, что входит в сферу знаний специалиста в данной области техники.

В одном из вариантов реализации дозировку поддерживают на постоянном уровне во время лечения. В другом варианте реализации дозировку изменяют во время лечения. В одном из вариантов реализации первая доза больше последующих доз. В другом варианте реализации первая доза ниже последующих доз. В еще одном варианте реализации дозу изменяют каждый раз в зависимости от потребностей субъекта, что определяют на основании факторов, приведенных выше, а также других важных факторов, определенных специалистами в данной области техники.

Частота, с которой НС-1119 или его кристаллическую форму, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват или фармацевтическую композицию, содержащую НС-1119, вводят субъектам, нуждающимся в этом, может быть разной в зависимости от дозировки, состояния здоровья субъекта и восприимчивости к лечению, способа введения, а также других важных факторов, определенных специалистами в данной области техники. В одном из вариантов реализации НС-1119 вводят субъекту, нуждающемуся в этом, один раз в день или чаще. В одном из вариантов реализации НС-1119 вводят субъекту, нуждающемуся в этом, раз в день. В другом варианте реализации НС-1119 вводят субъекту, нуждающемуся в этом, два раза в день. В другом варианте реализации НС-1119 вводят субъекту, нуждающемуся в этом, один раз каждые N дней, где N представляет собой целое число от двух (2) до восьми (8), включительно.

Соединение согласно настоящему изобретению или его кристаллическую форму, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват или фармацевтическую композицию, содержащую НС-1119, можно вводить любым из ряда способов, включая, но не ограничиваясь указанными, внутрикожный, пероральный, парентеральный, внутривенный, внутримышечный, внутриартериальный/внутрисуставной, внутрикостный, интраперитонеальный, интратекальный, внутрижелудочковый, трансдермальный, чрескожный, местный, подкожный, интраназальный, чресслизистый, внутрикишечный, кожный, трансбуккальный, подъязычный, внутриглазной, внутривагинальный или ректальный способы. Безыгольные инъекторы также можно применять для введения фармацевтических композиций согласно изобретению. Как правило, терапевтическая композиция может быть получена в виде средства для инъекции, в виде либо жидких растворов, либо суспензий. Также могут быть получены твердые формы, подходящие для растворения или суспендирования в жидких наполнителях перед инъекцией. В одном из вариантов реализации терапевтическое соединение или композицию вводят перорально. В другом варианте реализации терапевтическое соединение или композицию вводят путем инъекции или в виде капсулы, таблетки, пилюли, порошка или гранул.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В указанных твердых лекарственных формах активные соединения смешаны по меньшей мере с одним традиционным инертным вспомогательным веществом (или носителем), таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, или смешаны со следующими компонентами: (а) наполнители или агенты для улучшения смешиваемости, например, крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (b) связывающие вещества, например, гидроксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (с) смачивающее вещество, такое как глицерин; (d) разрыхлители, такие как агар, карбонат кальция, картофельный крахмал и тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые смешанные силикаты и карбонат натрия; (е) агенты, замедляющие растворение, такие как парафин; (f) ускорители всасывания, например, четвертичные аммонийные соединения; (g) увлажнители, такие как цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (h) адсорбенты, например, каолин; и (i) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердый полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия, или их смеси. Лекарственные формы в виде капсул, таблеток и пилюль также могут содержать буфер.

Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, сладкие пилюли, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с использованием материала покрытия или оболочки, такого как кишечнорастворимое покрытие, и других материалов, известных в данной области техники. Они могут содержать непроницаемый агент, и высвобождение активных соединений или соединений из указанных композиций может быть замедленным и происходить в определенной части пищеварительного тракта. Примерами инкапсулирующих компонентов могут быть полимеры и воски. При необходимости активные соединения и одно или более приведенных выше вспомогательных веществ могут быть получены в виде микрокапсул.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы или настойки. Помимо активных соединений жидкие лекарственные формы могут содержать традиционный инертный разбавитель, известный в данной области техники, такой как вода или другой растворитель, агент, повышающий растворимость, и эмульгатор, например, этанол, изопропанол, этилкарбонат, этилацетат, пропиленгликоль, 1,3-бутандиол, диметилформамид, а также масло, в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, или их смеси и т.д.

Помимо инертных разбавителей композиция также может содержать добавки, такие как увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусоароматические добавки и отдушки.

Помимо активных соединений суспензия может содержать суспендирующий агент, например, этоксилированный изооктадеканол, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метанол, алюминий и агар или их смеси и т.д.

Композиции для парентеральной инъекции могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные и неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки, которые могут быть перерастворены с получением стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Подходящие водные и неводные носители, разбавители, растворители или вспомогательные вещества включают воду, этанол, многоатомные спирты и их подходящие смеси.

Лекарственные формы соединения согласно изобретению для местного введения включают мази, порошки, пластыри, аэрозоли и ингаляционные препараты. Активные ингредиенты смешивают с физиологически приемлемыми носителями и любыми консервантами, буферами или вытеснителями, при необходимости, в стерильных условиях.

Соединение согласно изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми соединениями.

Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ лечения мужского гормонального заболевания или состояния у субъекта с повышенным уровнем ПСА, включающий введение субъекту НС-1119 или его кристаллической формы, фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата или фармацевтической композиции, содержащей НС-1119.

Как было описано выше, мужское гормональное заболевание может представлять собой любое заболевание или состояние, известное в настоящее время или которое будет открыто в будущем, которое связано с активностью андрогенного рецептора. В одном из вариантов реализации заболевание или состояния представляет собой рак предстательной железы, рак молочной железы, акне, угревую сыпь, мужское облысение, восстановление волос и т.д. Субъект может представлять собой субъекта, у которого в прошлом было диагностировано или в настоящее время диагностировано заболевание или состояние. Субъект ранее мог, но не обязательно, проходить лечение от заболевания или состояния.

Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ обеспечения комбинации НС-1119 и его вторичного продукта метаболизма (НС-1119-М2) в плазме у субъекта в концентрации, которая по меньшей мере на 50% выше по сравнению с концентрацией комбинации энзалутамида и его вторичного продукта метаболизма (М2), образующейся при идентичной дозировке энзалутамида.

Структурная формула НС-1119, 4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-тио-1-имидазолидинил}-2-фтор-N-1-тридейтерометилбензамида, приведена выше как формула (I). Специалисту в данной области техники должно быть известно, что энзалутамид имеет такую же структурную формулу с тем исключением, что в энзалутамиде атомы водорода при метальной группе (-СН₃) в амиде сохранены и не заменены на дейтерий. Указанные соединения, энзалутамид и НС-1119, также называют в настоящем документе М0 и НС-1119-М0, соответственно.

Ниже приведены первичный продукт метаболизма (М1) и вторичный продукт метаболизма (М2), соответственно, энзалутамида и НС-1119. На основании данных: экспериментов in vitro М1 является неактивным, при этом М2 обладал активностью in vitro, схожей с энзалутамидом. Необходимо отметить (на основании приведенных: ниже структур), что хотя дейтерирование (по удаленной в данной ситуации метальной группе) и не имеет значения в случае М1 и Μ2, исключительно для проведения различий между источниками продукта метаболизма первичный и вторичный продукты метаболизма НС-1119 называют НС-1119-М1 и НС-1119-М2, соответственно, и при этом первичный и вторичный продукты метаболизма энзалутамида называют М1 и Μ2, соответственно. М1 идентичен НС-1119-М1, и М2 идентичен НС-111Э-М2.

В одном из вариантов реализации в изобретении предложен способ обеспечения комбинации НС-1119-М0 (НС-1119) и НС-1119-М2 (вторичный продукт метаболизма НС-1119) в плазме на уровне примерно 10 мкг/мл в стационарном состоянии. В еще одном варианте реализации уровень комбинации НС-1119-М0 и НС-1119-М2 в плазме составляет >10 мкг/мл. В еще одном варианте реализации уровень комбинации НС-1119-М0 и НС-1119-М2 в плазме составляет примерно 20 мкг/мл. В еще одном варианте реализации уровень комбинации НС-1119-М0 и НС-1119-М2 в плазме составляет примерно 30 мкг/мл. В еще одном варианте реализации уровень комбинации НС-1119-М0 и НС-1119-М2 в плазме составляет примерно 40 мкг/мл. В еще одном варианте реализации уровень комбинации НС-1119-М0 и НС-1119-М2 в плазме составляет примерно 50 мкг/мл. В еще одном варианте реализации уровень комбинации НС-1119-М0 и НС-1119-М2 в плазме составляет >50 мкг/мл.

Указанные выше уровни комбинации НС-1119-М0 и НС-1119-М2 в плазме могут быть обеспечены путем введения субъекту разных количеств НС-1119 с разной частотой. Как отмечалось выше, НС-1119 можно вводить субъекту, нуждающемуся в этом, раз в день или два раза в день или раз в два (2) дня, или раз в три (3) дня, или раз в неделю. Следует понимать, что если вводят более высокую дозировку НС-1119, то для достижения запланированного уровня можно понижать частоту введения. В одном из вариантов реализации субъекту вводят по меньшей мере 10 мг НС-1119. В другом варианте реализации субъекту вводят по меньшей мере 20 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации субъекту вводят по меньшей мере 30 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации субъекту вводят по меньшей мере 40 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации субъекту вводят по меньшей мере 60 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации субъекту вводят 80 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации субъекту вводят по меньшей мере 100 мг НС-1119. Веще одном варианте реализации субъекту вводят по меньшей мере 120 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации субъекту вводят 160 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации субъекту вводят 200 мг НС-1119.

В одном из вариантов реализации в изобретении предложен способ обеспечения комбинации НС-1119 и НС-1119-М2 в плазме субъекта в концентрации, которая составляет по меньшей мере примерно 10 мкг/мл в стационарном состоянии, путем введения по меньшей мере 40 мг НС-1119.

В другом варианте реализации в изобретении предложен способ обеспечения комбинации НС-1119 и НС-1119-М2 в плазме субъекта в концентрации, которая составляет по меньшей мере примерно 20 мкг/мл в стационарном состоянии, путем введения по меньшей мере 80 мг НС-1119.

В еще одном варианте реализации в изобретении предложен способ обеспечения комбинации НС-1119 и НС-1119-М2 в плазме субъекта в концентрации, которая составляет по меньшей мере примерно 30 мкг/мл в стационарном состоянии, путем введения по меньшей мере 160 мг НС-1119.

Согласно еще одному аспекту в изобретении предложен способ снижения вариабельности концентрации в плазме и/или AUC нестероидного антиандрогенного (NSAA) соединения у разных пациентов, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества дейтерированного аналога NSAA соединения. Пониженная вариабельность у разных пациентов, в одном из вариантов реализации, может быть продемонстрирована, например, более низким коэффициентом вариации в процентах (CV%) стандартного отклонения (СКО) по сравнению с энзалутамидом. В одном из вариантов реализации снижается вариабельность C_max, С_24ч и/или С_остат. у разных пациентов.

В изобретении также предложен способ снижения побочных эффектов NSAA соединения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества дейтерированного аналога NSAA соединения.

Нестероидное антиандрогенное (NSAA) соединение представляет собой антиандрогенное соединение, имеющее химическую структуру, отличную от стероида. Они, как правило, представляют собой селективные и полные антагонисты андрогенного рецептора (AR) или антагонисты без внутренней агонистической активности (англ. «silent antagonist») и действуют, напрямую блокируя эффекты андрогенов, таких как тестостерон и дигидротестостерон. NSAA применяют для лечения андрогензависимых состояний у мужчин и женщин. В отличие от стероидных антиандрогенных соединений, у NSAA способность активации AR является незначительной или отсутствует, отсутствует нецелевая гормональная активность, такая как прогестагенная, глюкокортикоидная или антиминералокортикоидная активность, и отсутствуют антигонадотропные эффекты. Поэтому они обладают улучшенной эффективностью и селективностью в качестве антиандрогенов и не снижают уровень андрогенов. Напротив, их действие заключается исключительно в прямом блокировании действия андрогенов на уровне биологической мишени, AR.

Вариабельность концентрации в плазме (например, C_max, С_24ч или С_остат.) или AUC какого-либо NSAA соединения, известного в настоящее время или разработанного в будущем, у разных пациентов может быть снижена путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества дейтерированного аналога NSAA соединения.

Как было описано выше, субъект или пациент может страдать от заболевания или состояния, которое представляет собой мужское гормональное заболевание или состояние и известно в настоящее время или будет открыто в будущем, и которое связано с активностью андрогенного рецептора. В одном из вариантов реализации заболевание или состояние представляет собой рак предстательной железы, рак молочной железы, акне, угревую сыпь, мужское облысение, восстановление волос и т.д. Субъект может представлять собой субъекта, у которого в прошлом было диагностировано или в настоящее время диагностировано заболевание или состояние. Субъект ранее мог, но не обязательно, проходить лечение от заболевания или состояния.

В одном из вариантов реализации субъект представляет собой субъекта, которому ранее был поставлен диагноз рак предстательной железы и было проведено лечение рака предстательной железы. Субъект может представлять собой субъекта, у которого был диагностирован любой тип рака предстательной железы, включая, но не ограничиваясь указанными, CRPC и mCRPC, и nmCRPC, и в прошлом было проведено его лечение. В другом варианте реализации субъект представляет собой субъекта, которого ранее никогда не лечили от рака предстательной железы.

В одном из вариантов реализации эффективность NSAA соединения повышается благодаря снижению вариабельности у разных пациентов. В другом варианте реализации концентрация NSAA соединения в плазме увеличивается благодаря снижению вариабельности у разных пациентов. В еще одном варианте реализации Т_1/2 NSAA соединения увеличивается благодаря снижению вариабельности у разных пациентов. В еще одном варианте реализации число или тяжесть нежелательных эффектов NSAA соединения снижаются благодаря снижению вариабельности у разных пациентов.

В одном из вариантов реализации NSAA соединение представляет собой энзалутамид, и дейтерированный аналог NSAA соединения представляет собой НС-1119. Как было описано выше, для достижения целевого эффекта можно применять несколько комбинаций дозировки и частоты введения. В одном из вариантов реализации доза составляет примерно 10 мг НС-1119. В другом варианте реализации доза составляет примерно 20 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации доза составляет примерно 30 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации доза составляет примерно 40 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации доза составляет примерно 60 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации доза составляет примерно 80 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации доза составляет примерно 100 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации доза составляет примерно 120 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации доза составляет примерно 160 мг НС-1119. В еще одном варианте реализации доза составляет примерно 200 мг НС-1119.

В одном из вариантов реализации дозировки вводят раз в день. В другом варианте реализации дозировки вводят два раза в день. В еще одном варианте реализации дозировки вводят раз в два дня. В еще одном варианте реализации дозировки вводят раз в неделю.

В одном из вариантов реализации НС-1119 вводят в течение по меньшей мере пяти (5) недель. В некоторых вариантах реализации НС-1119 вводят в течение шести (6) недель или по меньшей мере восьми (8) недель, или по меньшей мере (10) недель, или по меньшей мере двенадцати (12) недель.

Общее описание

В настоящем документе термин «дейтерированный» означает, что атом(-ы) водорода в соединении или группе заменен(-ы) на дейтерий. «Дейтерированный» может соответствовать замене одного атома, замене двух атомов, замене нескольких атомов или замене всех атомов водорода. Термины «замещенный одним атомом дейтерия или более» и «замещенный дейтерием один раз или более» можно использовать взаимозаменяемо.

В одном из вариантов реализации содержание дейтерия в замещаемом дейтерием положении выше содержания дейтерия, встречающегося в природе (0,015%). В некоторых вариантах реализации содержание дейтерия в замещаемом дейтерием положении составляет более 50% или более 75%. В некоторых вариантах реализации содержание дейтерия в замещаемом дейтерием положении составляет более 90% или более 95%, или более 97%, или более 99%, или более 99,5%.

В настоящем документе термин «соединение согласно изобретению» относится к соединению формулы (I). Указанный термин также включает разные кристаллические формы, фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты соединения формулы (I). Как было указано выше, указанные термины используются в настоящем документе взаимозаменяемо с «НС-1119» и относятся к 4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-тио-1-имидазолидинил}-2-фтор-N-тридейтерометилбензамиду.

В настоящем документе «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые подходят для медицинского применения и получены из соединения согласно изобретению и кислоты или основания. Фармацевтически приемлемые соли включают неорганические слои и органические соли. Предпочтительная соль получена из соединения согласно изобретению и кислоты. Кислота, подходящая для получения солей, включает, но не ограничивается указанными, неорганическую кислоту, такую как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, фтороводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; органическую кислоту, такую как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропановая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, пикриновая кислота, метансульфокислота, бензолметансульфокислота, бензолсульфокислота; и кислую аминокислоту, такую как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота.

В настоящем документе термины «исследование» и «испытание» используются взаимозаменяемо и относятся к клиническому испытанию.

В настоящем документе термины «стадия» и «фаза» используются взаимозаменяемо и относятся к разным стадиям клинического испытания.

Термин «содержащий» включает «включающий», а также «состоящий», например, композиция, «содержащая» X может состоять исключительно из X или может включать некоторые дополнительные компоненты, например, X+Y.

Термин «примерно» в отношении числового значения x обозначает x±10%.

Предполагается, что в настоящем документе описание «лечения» субъекта или пациента включает предупреждение, профилактику, смягчение, ослабление, облегчение и терапию.

Предполагается, что термин «заболевание» в настоящем документе, в общем случае, является синонимом и используется взаимозаменяемо с терминами «нарушение» и «состояние» (например, медицинское состояние), и они все вместе отражают нарушенное состояния организма человека или животного или одной из его частей, которое нарушает его(ее) нормальное функционирование и, как правило, проявляется в виде характерных признаков и симптомов и вызывает сокращение продолжительности или ухудшение качества жизни человека или животного.

ПРИМЕРЫ

Примеры вариантов реализации настоящего изобретения приведены в последующих примерах. Следующие примеры приведены исключительно для иллюстрации и облегчения понимания изобретения специалистом. Предполагается, что примеры не ограничивают тем или иным образом объем изобретения. Кроме того, следует понимать, что в настоящем изобретении технические отличительные признаки, конкретно описанные выше и далее, могут быть объединены друг с другом и тем самым образуют новое или предпочтительное техническое решение, которое не обязательно должно быть указано конкретным образом.

Пример 1. Получение соединения согласно изобретению

Получение НС-1119 согласно настоящему изобретению подробно описано ниже. Тем не менее, указанные конкретные способы предложены не для ограничения изобретения. Соединение согласно изобретению легко может быть получено необязательно путем объединения любых из разнообразных способов, описанных в настоящем документе, или разнообразных способов, известных в данной области техники, и указанные комбинации могут быть легко реализованы специалистом в данной области техники.

В целом, в процессе получения каждое взаимодействие проводят в растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры обратной конденсации (например, 0-120°С, предпочтительно 0-80°С). В общем случае, продолжительность взаимодействия составляет 0,1-60 часов, предпочтительно 0,5-48 часов.

В одном из вариантов реализации способ получения НС-1119, 4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-тио-1-имидазолидинил}-2-фтор-Ν-тридейтерометилбензамида, является таким, как приведено далее:

Синтез 2-фтор-N-тридейтерометил-4-нитробензамида (соединение В):

В раствор соединения А (5,25 г, 28,37 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли CDI (4,62 г, 28,37 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение одного часа. В раствор тридейтерированного гидрохлорида метиламина (2 г, 28,76 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляли триэтиламин (3,27 г, 32,36 ммоль) с получением белой суспензии. После перемешивания при комнатной температуре в течение получаса суспензию медленно добавляли в реакционную смесь. Перемешивали полученную смесь еще час, гасили реакцию, добавляя воду (10 мл). Отделяли органическую фазу и дважды экстрагировали водную фазу дихлорметаном (2×20 мл). Объединяли органические фазы, промывали дважды 1 Μ хлороводородной кислотой (2×10 мл), дважды 1 Μ водным раствором гидроксида натрия (2×10 мл) и один раз насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения В в виде белого твердого вещества (соединение В, 5,1 г, выход 88,2%); МС: 202 (М+Н⁺).

Синтез 4-амино-2-фтор-N-тридейтерометилбензамида (соединение С):

Растворяли соединение В (5,1 г, 25,37 ммоль) в EtOAc и уксусной кислоте (15 мл+5 мл) с получением раствора. Затем в полученный раствор добавляли порошокжелеза (15 г) и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 часов. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и фильтровали осадок и 3 раза промывали EtOAc (3×20 мл). Объединяли органические растворы, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали с получением желтого твердого вещества. Его дополнительно очищали путем флэш-хроматографии (ДХМ:МеОН=50:1) с получением соединения С в виде бледно-желтого твердого вещества (2,22 г, выход 51,2%). ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ (ppm) 7,92 (1 Η, t, J=8,8 Гц), 6,59 (1Η, s), 6,49 (1H, d, J=8,4 Гц), 6,32 (1H, d, J=14,4 Гц), 4.10 (2H, s).

Синтез 4-(2-циано-2-пропиламино)-2-фтор-N-тридейтерометилбензамида (соединение D):

Растворяли TMSCN (4 г, 40,3 ммоль) и соединение С (1,5 г, 8,76 ммоль) в смешанном растворе уксусной кислоты (10 мл) и ацетона (10 мл). Выдерживали полученную смесь в герметично закрытой пробирке при 80°С в течение ночи (16 часов), а затем охлаждали до комнатной температуры. Удаляли ацетон при пониженном давлении, добавляли воду (20 мл) и экстрагировали полученную смесь этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Промывали полученное твердое вещество петролейным эфиром (10 мл) и сушили в вакууме с получением соединения D в виде белого твердого вещества (1,95 г, выход 93,4%).

Синтез 4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-тио-1-имидазолидинил}-2-фтор-N-тридейтерометилбензамида (НС-1119):

Растворяли соединение D (0,5 г, 2,1 ммоль) и соединение Ε (0,5 г, 2,19 ммоль) в ДМФА (10 мл). Нагревали полученную смесь до 120°С в течение ночи (16 часов). Добавляли этанол (5 мл), воду (5 мл) и концентрированную хлороводородную кислоту (1 мл) и грели полученную смесь при температуре обратной конденсации в течение 1 часа. Экстрагировали смесь этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очищали остаток путем колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА/ 1:1) с получением коричневого твердого вещества, которое дополнительно очищали путем препаративной хроматографии с получением соединения (I), НС-1119, в виде коричневого твердого вещества (132,7 мг, выход 11%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ (ppm) 8,44 (1Η, s), 8,41 (1Η, d, J=8,4 Гц), 8,30 (1Η, s), 8,09 (1Η, d, J=7,6 Гц), 7,79 (1Η, t, J=8 Гц), 7,44 (1Η, d, J=11,2 Гц), 7,34 (1Η, d, J=8,8 Гц), 1,54 (6H, s). MC: 477,2 (Μ+Η⁺).

Пример 2: Описание открытого клинического испытания для оценки переносимости, фармакокинетики и эффективности у пациентов с метастатическим устойчивым к кастрации раком предстательной железы

Проводили открытой исследование мягких желатиновых капсул НС-1119 у пациентов с метастатическим устойчивым к кастрации раком предстательной железы (mCRPC). Исследование включало две (2) стадии или группы, стадию А и стадию В.

В стадию А были включены четыре (4) когорты с повышающимися дозами 40 мг, 80 мг, 160 мг и 200 мг НС-1119. Во время стадии А проводили исследование переносимости повышающихся доз (или толерантности) с использованием традиционного дизайна, основанного на правиле 3+3. Все субъекты на стадии А участвовали в исследованиях фармакокинетики. Для участия в исследовании PK количество участников в когортах 80 мг и 160 мг увеличивали до 8 субъектов. В таблице 1 приведено краткое описание стадии А.

Пример 3. Задачи исследования

В качестве первичных критериев эффективности оценивали переносимость и безопасность НС-1119 у пациентов с mCRPC и изучали дозоограничивающую токсичность (ДОТ).

В качестве вторичных критериев эффективности оценивали параметры фармакокинетики (PK) НС-1119 и характеристики фармакодинамики НС-1119 в отношении ПСА в сыворотке.

Пример 4. Режим повышения дозы

Оценка начальной дозы: Для схожего лекарственного средства, энзалутамида, хорошие результаты безопасности были получены в диапазоне доз 30 мг - 240 мг, максимальный уровень для человека составлял 600 мг, и ДОТ наблюдали при дозе 360 мг. В случае энзалутамида начальная доза в испытаниях на людях составляла 30 мг энзалутамида.

В доклинических исследованиях было показано, что при схожем уровне токсикологические характеристики и органы-мишени НС-1119 были схожи с энзалутамидом.

Наивысшая нетяжелая токсическая доза (HNSTD) у собак биглей в исследованиях токсичности с повторным введением доз (28 дней) составляла 90 мг/кг. С учетом этого, вычисленная эквивалентная доза для взрослого человека (HED) составляла: 0,54 * 90 мг/кг * 60 кг = 2916 мг/д. Общепринятые антинеопластические лекарственные средства безопасны в организме человека при начальной дозе в 1/6 HNSTD. С учетом этого в качестве исходной дозы была выбрана 486 мг/день. Затем это значение было поделено на дополнительный коэффициент безопасности 12, и установлена начальная доза 40 мг/день НС-1119.

Максимальная переносимая дозировка (МПД) в исследовании повышения дозы I фазы схожего лекарственного средства, энзалутамида, составляла 240 мг/д. Одна пятая (1/5) от этого значения дает дозу 48 мг/д.

Доза для клинического лечения в исследовании схожего лекарственного средства, энзалутамида, составляла 160 мг/д. В доклинических исследованиях фармакодинамики было показано, что активность НС-1119 превышает активность энзалутамида. Выбор начальной дозы 40 мг/д был безопасным и снижал риск воздействия в неэффективных дозах. После исчерпывающего изучения факторов безопасности и этических соображений в качестве начальной дозы в исследовании повышения дозы была выбрана доза 40 мг/д.

Максимальная доза: В доклинических исследованиях эффективности было показано, что активность НС-1119 превышала активность схожего лекарственного средства, энзалутамида. Максимальная переносимая доза энзалутамида составляла 240 мг/д, и клиническая дозировка составляла 160 мг/д. Таким образом, в настоящем исследовании была подобрана максимальная доза 200 мг/д.

Если согласно результатам исследования требовалось дополнительное изучение дозы свыше 200 мг, то исследователи и спонсор должны были обсудить возможность продолжения исследования переносимости с повышающимися дозами в группе, в которой вводили повышенную дозу.

Правила повышения дозы: Далее приведены правила повышения дозы, которым следовали в настоящем исследовании/испытании.

(1) После выбора начальной дозы при помощи модифицированного способа Фибоначчи подбирали дозы от более низкой к более высокой, в группах вводили, соответственно, 80 мг, 160 мг и 200 мг, субъектов отбирали по традиционной схеме 3+3.

(2) В каждую группу сначала отбирали по три субъекта. Каждого субъекта отслеживали после однократного введения НС-1119 в течение 24 часов. Если ДОТ не наблюдалась, то субъект переходил к этапу с долгосрочным введением. Если ДОТ не наблюдалась у 3 отобранных субъектов, то в группу с повышенной дозой отбирали дополнительных субъектов. Если ДОТ наблюдалась у 1 из 3 отобранных субъектов, то в указанную группу повторно отбирали еще 3 субъектов, и если у этих 3 повторно отобранных субъектов ДОТ не наблюдали, то отбирали субъектов в следующую группу с повышенной дозой.

(3) Если более чем у 2/6 субъектов имелась ДОТ в группе 160, то снижали дозу до 120 мг для исследования переносимости.

Пример 5. Дозоограничивающая токсичность (ДОТ)

Определение: Если нежелательные явления представляют собой явления, которые происходят в течение периода введения (42 дня), которые могут быть связаны с НС-1119 и удовлетворяют каким-либо из следующих критериев согласно системе классификации NCI-CTC АЕ 4.03, их рассматривают как ДОТ:

(1) В случае эпилепсии III/IV степени, спазмов или эпилепсии II степени (краткие генерализованные приступы) введение НС-1119 прекращали по решению исследователей;

(2) Гематологическая токсичность: Гематологические НЯ IV степени, связанные с введением лекарственного средства; нейтропения III степени, сопровождающаяся значительным жаром (выше 38,5°С);

(3) Негематологическая токсичность: НЯ III/IV степени, связанные с введением лекарственного средства;

(4) Выпадение волос, жар III/IV степени, тошноту, рвоту, усталость, не сопровождающуюся нейтропенией, не рассматривали как ДОТ; и

(5) Любой уровень токсичности, при котором требовалось прекращение лечения по решению исследователя и спонсора.

Пример 6. Предварительная оценка эффективности

Стадия А: Проводили динамическое наблюдение ПСА для начальной оценки эффективности дозы на основании данных субъектов из каждой группы до завершения 12-недельного периода испытания. Проводили исследование уровня ПСА в сыворотке, оценку безопасности (включая анализ крови, функции печени и почек, электрокардиограмму и т.д.) во время визитов на 6-й, 8-й, 10-й и 12-й неделях, испытание завершали после визита на 12-й неделе.

Стадия В: Проводили динамическое исследование ПСА для начальной оценки эффективности дозы в каждой группе на основании данных использования субъектами исследования лекарственного средства вплоть до выходных на 12-й неделе. Исследование уровня ПСА в сыворотке проводили во время визитов на 3, 6 и 12 неделях и завершали во время визита на 12 неделе.

Пример 7. Исследования фармакокинетики

Все субъекты из стадии А участвовали в исследованиях фармакокинетики, и в группах, в которых вводили 80 мг и 160 мг, число участников повышали до 8 субъектов в исследовании PK. Если в группе, в которой вводили 160 мг, более чем у 2/6 субъектов наблюдали ДОТ, то снижали дозу до 120 мг для исследований переносимости. Если доза 120 мг переносилась, то увеличивали число субъектов до 8 для исследования PK.

Сбор биологических образцов после введения одной дозы: Вводили субъектам дозу натощак в первый день исследования. Собирали пробы крови до (-0,5~0 ч) и после введения через 0,5, 0,75, 1,2 ч (±5 мин), 4, 8, 12 ч (±15 мин), 24 ч (±30 мин, на 2 день перед введением). Собирали венозную кровь (3 мл), помещали в пробирку с антикоагулянтом (тип антикоагулянта выбирали на основании общепринятых аналитических способов исследования).

Сбор биологических образцов при долгосрочном введении: Собирали пробы крови при долгосрочном введении на 7, 21, 35, 42, 56, 70, 84 день перед введением и на 84 день через 0,5, 0,75, 1,2 ч (±5 мин), 4, 8, 12 ч (±15 мин), 24 ч после введения (±30 мин, на 85 день перед введением). Собирали венозную кровь (3 мл), помещали в пробирку с антикоагулянтом (тип антикоагулянта выбирали на основании общепринятых аналитических способов исследования).

В соответствии с наблюдаемыми данными PK, определенными исследователем и спонсором, регулировали конкретное время, частоту и количество сбора образцов для PK.

Обработка образцов: Как можно скорее центрифугировали образцы (примерно 3000 об./мин в течение 10 минут) для отделения плазмы. Хранили выделенные образцы плазмы в двух повторностях в криостате для плазмы, отмечая идентификационный номер участника, инициалы субъекты, дату и время сбора. Помещали образцы плазмы в холодильник в кратчайшие сроки и хранили при -60°С ~ -80°С. Одну пробу крови оставляли в исследовательском центре, а другую пробу крови направляли в исследовательскую компанию для определения концентрации лекарственного средства в плазме специалистами. Исследуемые соединения включали прототип НС-1119 (М0) и метаболиты М1, М2.

Пример 8. Критерии включения

Для допуска субъекты должны были удовлетворять/соответствовать всем следующим критериям:

(1) Желание и возможность предоставить информированное согласие;

(2) Мужчина 18 лет или старше;

(3) Подтвержденная путем гистологии или цитологии аденокарцинома предстательной железы без нейроэндокринной карциномы или протоковой аденокарциномы;

(4) Подтвержденное заболевание с отдаленными метастазами (например, данные сканирования кости и КТ/МРТ);

(5) После кастрации (хирургической или медикаментозной) или ее комбинации с андрогенной депривационной терапией заболевание появилось вновь, лечение было неэффективным или заболевание начало прогрессировать (прогрессирование заболевания было определено по протеканию одного или более из следующих явлений у субъекта: (а) увеличение уровня ПСА, определенное как непрерывное увеличение уровня ПСА для по меньшей мере 3 измерений (с интервалом ≥1 неделя), при увеличении >50% относительно наименьшего значения, и уровень ПСА>2 нг/мл на момент отбора в исследование; (b) прогрессирование заболевания мягких тканей, определенное согласно RECIST 1.1; (с) прогрессирование заболевания кости, определенное согласно PCWG2, два новых очага или более, определенных по результатам сканирования кости);

(6) Общий тестостерон <50 нг/дл;

(7) Субъекты, которым не проводили двустороннюю орхиэктомию, должны получать эффективное лечение аналогом GnRH на протяжении исследования;

(8) Оценочная выживаемость >6 месяцев;

(9) Показатель ECOG ≤1;

(10) Лабораторные показатели удовлетворяют следующим критериям: (а) Анализ крови: гемоглобин (Hb) ≥90 г/л (отсутствие переливания крови в срок до 14 дней); абсолютное количество нейтрофилов (ΑΚΗ) ≥1,5×10⁹/л; PLT ≥80×10⁹/л; (b) биохимический анализ крови: креатинин в сыворотке (Cr) ≤2 × верхний предел нормы (ULN), или вычисленный клиренс креатинина (CrCl) ≥60 мл/мин, если креатинин в сыворотке >2 × верхний предел нормы (ULN) у субъектов. Билирубин BIL ≤2 × ULN. Аланин-аминотрансфераза (ALT), аспартат-аминотрансфераза (AST) ≤2,5 × ULN (у субъектов с метастазами в печени ≤5 × ULN); и (с) функция свертывания: международное нормализованное отношение (MHO) <1,5.

Пример 9. Критерии исключения субъектов

Субъекты не допускались до исследования или были исключены из исследования, если они удовлетворяли любому одному из следующих критериев:

1) Отсутствие восстановления после токсичности 2 степени или выше, вызванной начальным лечением;

2) Клинически значимые отклонения в желудочно-кишечном тракте, которые могут влиять на прием, транспорт или всасывание лекарственного средства (например, неспособность к проглатыванию, хроническая диарея, непроходимость кишечника и т.д.) или тотальная гастрэктомия;

3) Аллергии или подтвержденные аллергии на компоненты лекарственного средства в анамнезе;

4) Метастазы в мозге;

5) Другое злокачественное образование в анамнезе за предыдущие 5 лет (за исключением вылеченных раковых заболеваний кожи, отличных от меланомы);

6) Трансплантация органов в анамнезе;

7) Положительный статус антител к ВИЧ;

8) Эпилепсия или тяжелые заболевания центральной нервной системы в анамнезе;

9) Кома по невыясненным причинам в анамнезе;

10) Семейный анамнез эпилепсии;

11) Травматическое повреждение мозга в анамнезе;

12) Наркотическая зависимость в анамнезе;

13) Тяжелое сердечно-сосудистое заболевание, инфаркт миокарда или тромбоз артерий или нестабильная стенокардия за последние 6 месяцев, или у пациентов с клиническими симптомами сердечной недостаточности;

14) Плохо контролируемая гипертензия (систолическое кровяное давление ≥160 мм рт. ст., или диастолическое кровяное давление ≥100 мм рт. ст.), пациентов с гипертензией в анамнезе допускали до участия в исследовании, если кровяное давление можно было контролировать путем терапии, снижающей гипертензию;

15) Необходимость использования лекарственных средств, заведомо снижающих судорожный порог, во время испытания;

16) Прием ингибиторов 5α-редуктазы (финастерид, дутастерид), лечение эстрогеном или ципротероном в срок до 4 недель;

17) Лечение кетоконазолом в срок до 4 недель;

18) Предшествующее использование исследуемых лекарственных средств или зарегистрированных лекарственных средств, блокирующих синтез андрогенов (таких как абиратерона ацетат, TAK-683, TAK-448) или воздействующих на андрогенные рецепторы (таких как энзалутамид, SHR3680, GT0918 (проксалутамид), ARN509);

19) Участие в других клинических испытаниях в срок до 1 месяца перед отбором в исследование; или

20) Невозможность участия в настоящем исследовании, определенная исследователями.

Пример 10. Результаты исследований НС-1119 фазы la

На графиках 1А и 1В на фигуре 1 показаны результаты клинических исследований НС-1119 фазы 1а. На них показано изменение в процентах уровня ПСА у субъектов, участвовавших в исследовании. На обеих фигурах по вертикальной оси отложено изменение в процентах уровня ПСА относительно исходного уровня, а на горизонтальной оси (числа, которые находятся на одном уровне с «0%») указаны индивидуальные идентификационные номера пациента или субъекта.

На фигуре 1А показан уровень ответа на 12 неделе исследования. Число случаев уменьшения или снижения уровня ПСА в группах, в которых вводили дозы 40 мг, 80 мг, 160 мг и 200 мг, более чем на 50% относительно исходного уровня составляло 2/3 (66,7%), 6/8 (75%), 4/7 (57,1%) и 1/3 (33,3%), соответственно. Два (2) пациента, один в группе, в которой вводили 80 мг, и еще один в группе, в которой вводили 160 мг, не завершили испытание.

На фигуре 1В показан максимальный уровень ответа у субъектов, участвовавших в исследовании. Максимальное уменьшение или снижение уровня ПСА в группах, в которых вводили дозы 40 мг, 80 мг, 160 мг и 200 мг, более чем на 50% относительно исходного уровня, наблюдали у 2/3 (66,7%), 8/9 (88,8%), 4/8 (50%) и 3/3 (100%), соответственно.

На фигурах 2А и 2В показаны результаты исследований I/II фазы схожего лекарственного средства, энзалутамида. На фигурах 2А и 2В показано изменение в процентах ПСА у субъектов, участвовавших в исследовании. На обеих фигурах по вертикальной оси отложено изменение уровня ПСА в процентах относительно исходного уровня, а на горизонтальной оси указаны индивидуальные идентификационные номера пациентов. Сплошными линиями показано снижение уровня ПСА через 12 недель у пациентов, которым проводили лечение в течение по меньшей мере 12 недель; пунктирными линиями показано снижение менее чем через 12 недель у пациентов, которым не проводили лечение в течение по меньшей мере 12 недель.

На фигуре 2А показаны результаты для субъектов, которым вводили 60 мг/день (27 субъектов), 150 мг/день (28 субъектов) и 240 мг/день (29 субъектов). На фигуре 2В показаны результаты для субъектов, которым вводили 360 мг/день (28 субъектов), 480 мг/день (22 субъекта) и 600 мг/день (3 субъекта).

Пример 11. Вариабельность у разных пациентов снижается при введении НС-1119

Как было указано выше, вариабельность концентрации в плазме и/или AUC у разных субъектов, которым вводили НС-1119, понижена по сравнению с субъектами, которым вводили недейтерированное лекарственное средство, энзалутамид.

На фигуре 3 приведены клинические параметры PK (40 мг QD) для испытания НС-1119.

На фигуре 4 приведены клинические параметры PK (80 мг QD) для испытания НС-1119.

На фигуре 5 приведены клинические параметры PK (160 мг QD) для испытания НС-1119.

На фигуре 6 приведены клинические параметры PK (200 мг QD) для испытания НС-1119.

На фигуре 7 приведены клинические параметры PK для исследования энзалутамида. Данные получали из документов FDA NDA, регистрационный номер исследования 9785-CL-0007.

Уровень вариабельности у разных пациентов измеряли при помощи коэффициента вариации (CV%). В таблицах, приведенных на фигурах 3-7, можно увидеть, что для НС-1119 была продемонстрирована пониженная вариабельность у разных пациентов по сравнению с энзалутамидом после достижения стационарного состояния. На фигуре 7 показаны клинические параметры PK в стационарном состоянии для энзалутамида (160 мг QD в течение 49 дней). В случае М0 CV для C_max, C_min и AUC_tau составляли 23,0%, 29,3% и 26,6%, соответственно. По уровню воздействия они в наиболее были похожи на группу, в которой вводили 80 мг НС-1119. Как показано на фигуре 4 (НС-1119, группа 80 мг, клиническая PK), в случае НС-1119-М0 CV на 84 день для C_max, С_остат. и АUС_посл. составляли 13,21%, 14,52% и 14,04%, соответственно. Для всех трех измеряемых показателей НС-1119-М0 была продемонстрирована пониженная вариация у разных пациентов. Это же наблюдается и в случае НС-1119-М1 и НС-1119-М2. В случае М1 энзалутамида CV для C_max, C_min и AUC_tau в стационарном состоянии составляли 73,5%, 82,2% и 74,5%, соответственно, при этом в случае НС-1119-М1 CV для C_max, С_остат. и АUС_посл. в стационарном состоянии составляли 50,56%, 63,64% и 55,04%, соответственно. В случае М2 энзалутамида CV для C_max, C_min и AUC_tau в стационарном состоянии составляли 29,7%, 30,9% и 30,7%, соответственно, при этом в случае НС-1119-М2 CV для C_max, С_остат. и AUC_tau в стационарном состоянии составляли 18,73%, 20,98% и 21,19%, соответственно. Такие же выводы также можно сделать и для других групп, в которых вводили НС-1119, если сравнить CV на фигуре 3 (НС-1119, 40 мг), фигуре 5 (НС-1119, 160 мг) и фигуре 6 (НС-1119, 200 мг) со значениями, приведенными на фигуре 7 (энзалутамид, 160 мг). Для НС-1119 была продемонстрирована пониженная изменчивость результатов или вариабельность у разных пациентов, соответственно, он имел улучшенную безопасность.

На фигуре 8 приведены некоторые параметры PK для 80 мг НС-1119 по сравнению с параметрами для 160 мг недейтерированного лекарственного средства, энзалутамида. В таблицах показано, что в стационарном состоянии параметры активных лекарственных соединений в плазме (М0+М2) для 80 мг НС-1119 были близки к значениям, полученным для удвоенной дозировки, 160 мг, энзалутамида, если рассматривать C_max, С_остат. и AUC_0-24ч.

На фигурах 9-12 показаны кривые зависимости концентрации в плазме от времени на 12 неделе для пациентов, которым вводили 40 мг, 80 мг, 160 мг и 200 мг, соответственно, НС-1119.

На фигуре 13 показаны изменения С_24ч со временем для исходного лекарственного средства (НС-1119-М0) в течение периода лечения во время испытания (84 дня) у пациентов, которым вводили 40 мг, 80 мг, 160 мг и 200 мг НС-1119. Значения концентрации М0 изображены как среднее ±СКО.

На фигурах 14 и 15 показаны изменения C_24h со временем для первичного и вторичного метаболитов, М1 и М2, соответственно, в течение периода лечения во время испытания (84 дня) у пациентов, которым вводили 40 мг, 80 мг, 160 мг и 200 мг НС-1119. Значения концентрации изображены как среднее ±СКО.

На фигурах 16А и 16В показаны изменения С_24ч со временем для комбинации исходного лекарственного средства и его активного вторичного метаболита (НС-1119 М0+М2) в стационарном состоянии во время лечения пациентов, которым вводили либо 80 мг НС-1119 (фигура 16А), либо 160 мг энзалутамида (фигура 16В). Можно увидеть, что С_24ч для комбинации активных лекарственных средств (НС-1119 М0+М2) при введении 80 мг НС-1119 было близко к значению для 160 мг энзалутамида в стационарном состоянии.

Пример 12. НС-1119 имеет повышенную широту терапевтического воздействия

Как обсуждалось выше, энзалутамид (М0) имеет два основных метаболита, неактивный М1 и активный М2. Дейтерирование стабилизирует М0 благодаря блокированию образования М1 и М2. Кроме того, энзалутамид имеет риск появления эпилепсии вследствие проникновения М0 и М2 в мозг.

Ниже показаны пути образования М1 и М2 для НС-1119 и энзалутамида, соответственно.

Μ1 является неактивным; М0 и М2 оба являются активными и имеют схожую активность (для связывания AR М0 Ki=51 нМ, Μ2 Ki=57 нМ; для подавления роста LNCaP, М0 IC50=0,12 нМ, М2 IC50=0,13 нМ). У пациентов в стационарном состоянии при введении 160 мг/день энзалутамида отношение С_остат. М0:М2:М 1 составляет 1:1:0,5 (согласно документам FDA).

У пациентов в стационарном состоянии при введении 80 мг/день НС-111 9, как приведено на фигуре 10, отношение С_остат. М0:М2:М1 составляет 1:0,1 8:0,1, это показывает, что дейтерирование стабилизирует М0 благодаря блокированию образования М2 и М1. У пациентов в стационарном состоянии введение 80 мг/день НС-1119 имело профиль PK, схожий с введением 160 мг/день энзалутамида, если рассматривать C_max, С_остат. и AUC_0-24ч, это показывает повышенную эффективность НС-111 9.

В следующей таблице показано, что М2 легче пересекает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) у мышей. В таблице 2 показан уровень проникновения в мозг для исходного лекарственного средства (М0), М1 и М2, определенный в исследовании PD, в котором мышам (N=10, п.о., qd) вводили 10 мг/кг соединений (НС-1119 или энзалутамид) 28 дней подряд и проводили анализ исходных лекарственных средств и их основных метаболитов М1/М2 в образцах, собранных через 24 часа после введения заключительной дозы.

Как показано выше, М2 легче пересекает ГЭБ. Приступы эпилепсии происходили примерно у 1% пациентов, которым вводили энзалутамид в рамках клинических испытаний. Полагают, что воздействие на мозг (М0+М2) является причиной начала приступов эпилепсии. Тот факт, что для НС-1119 был значительно понижен уровень М2 как у животных, так и у пациентов, снижает уровень НС-1119 в мозге (М0+М2) по сравнению с энзалутамидом при таком же уровне в плазме. Таким образом, для НС-1119 понижена вероятность индуцирования эпилепсии у пациентов.

Содержание всех литературных источников, упомянутых в настоящей заявке, включено посредством ссылок так же, как и в случае, если бы они были по отдельности указаны в настоящем документе. Кроме того, следует понимать, что после изучения приведенного выше описания специалисты в данной области техники смогут произвести множество изменений и модификаций, и указанные эквиваленты также включены в объем, определенный прилагаемой формулой изобретения.

Claims (23)

1. Способ снижения концентрации простатического специфического антигена (ПСА) по меньшей мере на 50% в плазме у субъекта с повышенным уровнем ПСА, включающий введение указанному субъекту по меньшей мере 40 мг HC-1119,

где указанный субъект имеет рак предстательной железы, представляющий собой любой рак предстательной железы с положительным статусом по андрогенному рецептору (AR) дикого типа и рак предстательной железы с положительным статусом по мутантному AR или неметастатический устойчивый к кастрации рак предстательной железы (nmCRPC).

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что концентрация ПСА снижается по меньшей мере на 60%.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что концентрация ПСА снижается по меньшей мере на 70%.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что концентрация ПСА снижается по меньшей мере на 80%.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что концентрация ПСА снижается по меньшей мере на 90%.

6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что у указанного субъекта концентрация ПСА составляет примерно 5 нг/мл или более.

7. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что вводят по меньшей мере 80 мг HC-1119.

8. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что вводят по меньшей мере 160 мг HC-1119.

9. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что вводят по меньшей мере 200 мг HC-1119.

10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что HC-1119 вводят два раза в день.

11. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что HC-1119 вводят раз в день.

12. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что HC-1119 вводят один раз каждые N дней, где N представляет собой целое число от двух (2) до восьми (8) включительно.

13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что HC-1119 вводят в течение по меньшей мере пяти (5) недель.

14. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что HC-1119 вводят в течение по меньшей мере шести (6) недель.

15. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что HC-1119 вводят в течение по меньшей мере восьми (8) недель.

16. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что HC-1119 вводят в течение по меньшей мере десяти (10) недель.

17. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что HC-1119 вводят в течение по меньшей мере двенадцати (12) недель.

18. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что HC-1119 вводят пероральным, парентеральным, подкожным, внутрикожным, внутримышечным, внутривенным, внутрисуставным, интраназальным, внутрикостным, интраперитонеальным, чресслизистым, чрескожным, ректальным, местным, кожным, трансбуккальным, подъязычным или внутриглазным способом.

19. Способ по п. 17, отличающийся тем, что HC-1119 вводят перорально.

20. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что у указанного субъекта диагностирован в настоящее время или был диагностирован в прошлом рак предстательной железы.

21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что указанный субъект в настоящее время страдает от рака предстательной железы и никогда не проходил лечение от указанной формы рака.

22. Способ по п. 20, отличающийся тем, что указанному субъекту в прошлом был диагностирован рак предстательной железы, и он ранее проходил лечение от рака предстательной железы.

Images