RU2796371C2 - Pharmaceutical composition for prevention of epidural fibrosis and method of its use - Google Patents
Pharmaceutical composition for prevention of epidural fibrosis and method of its use Download PDFInfo
- Publication number
- RU2796371C2 RU2796371C2 RU2021113253A RU2021113253A RU2796371C2 RU 2796371 C2 RU2796371 C2 RU 2796371C2 RU 2021113253 A RU2021113253 A RU 2021113253A RU 2021113253 A RU2021113253 A RU 2021113253A RU 2796371 C2 RU2796371 C2 RU 2796371C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- parts
- solution
- pharmaceutical composition
- prevention
- polyacrylamide
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 206010071309 Epidural fibrosis Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 36
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 238000002684 laminectomy Methods 0.000 claims abstract description 11
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 11
- WOSGGXINSLMASH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-1h-imidazol-5-yl]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(S(=O)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 WOSGGXINSLMASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZQUSFAUAYSEREK-WKILWMFISA-N SB-239063 Chemical compound COC1=NC=CC(C=2N(C=NC=2C=2C=CC(F)=CC=2)[C@@H]2CC[C@@H](O)CC2)=N1 ZQUSFAUAYSEREK-WKILWMFISA-N 0.000 claims abstract description 4
- VEPKQEUBKLEPRA-UHFFFAOYSA-N VX-745 Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1SC1=NN2C=NC(=O)C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=C2C=C1 VEPKQEUBKLEPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 abstract description 14
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 5
- 210000003164 cauda equina Anatomy 0.000 description 5
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 5
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000002151 serous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- ZVBTZTQYHOXIBC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-tert-butyl-6,8-difluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-7-yl)-n-cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C2=C(C3=NN=C(N3C=C2F)C(C)(C)C)F)C(C)=C(F)C=C1C(=O)NC1CC1 ZVBTZTQYHOXIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- CDMGBJANTYXAIV-UHFFFAOYSA-N SB 203580 Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 CDMGBJANTYXAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XOWCBTCOZBJHMO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2N=CC=CC=2)N1 XOWCBTCOZBJHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000505 parietal peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002717 polyvinylpyridine Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Предлагаемое изобретение относится к медицине и касается фармацевтических композиций для профилактики эпидурального фиброза и способа их применения.The present invention relates to medicine and relates to pharmaceutical compositions for the prevention of epidural fibrosis and methods for their use.
Хирургия позвоночника активно развивается во всем мире и количество операций на позвоночнике с каждым годом увеличивается. Ведущим симптомом неудачно оперированного позвоночника является рецидив болевого синдрома в послеоперационном периоде. Одной из основных хирургических причин рецидива болевого синдрома в послеоперационном периоде является формирование эпидурального фиброза, который усложняет повторную операцию и делает ее более рискованной и технически сложной (Гиоев П.М., Давыдов Е.А. Повторные хирургические вмешательства при дегенеративных заболеваниях поясничного отдела позвоночника // Травматология и ортопедия России. 2009. №1(51). С. 91-95).Spinal surgery is actively developing all over the world and the number of spinal surgeries is increasing every year. The leading symptom of an unsuccessfully operated spine is the recurrence of pain in the postoperative period. One of the main surgical reasons for the recurrence of pain in the postoperative period is the formation of epidural fibrosis, which complicates the reoperation and makes it more risky and technically difficult (Gioev P.M., Davydov E.A. Repeated surgical interventions for degenerative diseases of the lumbar spine / / Traumatology and Orthopedics of Russia, 2009, No. 1(51), pp. 91-95.
Послеоперационный эпидуральный фиброз развивается на фоне асептического воспаления в ответ на травму при хирургическом вмешательстве, но с разной степенью его выраженности клинико-певрологических проявлений и морфологических изменений в тканях (Животенко А.П., Сороковиков В.А., Кошкарева З.В., Негреева М.Б., Потапов В.Э., Горбунов А.В. Современные представления об эпидуральном фиброзе (обзор литературы) // Acta Biomedica Scientifica. 2017. Т. 2. №6. С. 27-33 DOI: 10.12737/article_5a0a7f9e412601.50968513).Postoperative epidural fibrosis develops against the background of aseptic inflammation in response to trauma during surgical intervention, but with varying degrees of clinical and peurological manifestations and morphological changes in tissues (Zhivotenko A.P., Sorokovikov V.A., Koshkareva Z.V., Negreeva M.B., Potapov V.E., Gorbunov A.V. Modern concepts of epidural fibrosis (literature review) // Acta Biomedica Scientifica 2017 V 2 No 6 P 27-33 DOI: 10.12737/ article_5a0a7f9e412601.50968513).
Кроме этого, под рубцовой тканью происходит атрофия нейронов и демиелинизация аксонов (Bolat Е, Kocamaz Е, Kulahcilar Z, Yilmaz A, Topcu A, Ozdemir М, Coskun ME. Investigation of efficacy of Mitomycin-C, sodium hyaluronate and human amniotic fluid in preventing epidural fibrosis and adhesion using a rat laminectomy model. Asian Spine J. 2013; 7(4): 253-259. DOI: 10.4184/asj.2013.7.4.253).In addition, neuronal atrophy and axonal demyelination occur under scar tissue (Bolat E, Kocamaz E, Kulahcilar Z, Yilmaz A, Topcu A, Ozdemir M, Coskun ME. Investigation of efficacy of Mitomycin-C, sodium hyaluronate and human amniotic fluid in preventing epidural fibrosis and adhesion using a rat laminectomy model Asian Spine J. 2013; 7(4): 253-259 DOI: 10.4184/asj.2013.7.4.253).
Такие изменения значительно уменьшают или даже перечеркивают положительный эффект от операции, приводя к снижению качества жизни вплоть до инвалидизации пациентов. Профилактика формирования эпидурального фиброза является рекомендуемой альтернативой для снижения частоты осложнений при повторных оперативных вмешательствах и улучшения их исходов (Bahrami R, Akbari Е, Rasras S, Jazayeri N, Khodayar MJ, Foruozandeh H, Zeinali M, Kartalaei MM, Ardeshiri M, Baiatinia F, Ghanavatian M. Effect of local N-acetyl-cysteine in the prevention of epidural fibrosis in rat laminectomy model. Asian J Neurosurg. 2018; 13:664-668. DOI: 10.4103/ajns.AJNS_294_16).Such changes significantly reduce or even negate the positive effect of the operation, leading to a decrease in the quality of life up to the disability of patients. Prevention of the formation of epidural fibrosis is a recommended alternative to reduce the incidence of complications in reoperations and improve their outcomes (Bahrami R, Akbari E, Rasras S, Jazayeri N, Khodayar MJ, Foruozandeh H, Zeinali M, Kartalaei MM, Ardeshiri M, Baiatinia F, Ghanavatian M. Effect of local N-acetyl-cysteine in the prevention of epidural fibrosis in rat laminectomy model Asian J Neurosurg 2018 13:664-668 DOI: 10.4103/ajns.AJNS_294_16).
Известны средства для снижения частоты развития фиброза в послеоперационном периоде, являющиеся противоспаечными барьерами.Known means to reduce the incidence of fibrosis in the postoperative period, which are antiadhesion barriers.
Так, известно средство для профилактики фиброза в брюшной полости, содержащее сополимер полиэтиленоксида и один из гелевых компонентов таких как: полипропиленоксид, полимолочную кислоту, полимолочную гли-колевую кислоту или полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от 1000 до 500000 г / моль и обладающий биосовместимостыо («Tissue adhesion barrier gel using biocompatible polymers». Patent KR100565881 B1, дата приоритета 20.07.2003).Thus, a means for the prevention of fibrosis in the abdominal cavity is known, containing a copolymer of polyethylene oxide and one of the gel components such as: polypropylene oxide, polylactic acid, polylactic glycolic acid or polyethylene oxide, having a molecular weight of 1000 to 500,000 g / mol and having biocompatibility (" Tissue adhesion barrier gel using biocompatible polymers". Patent KR100565881 B1, priority date 20.07.2003).
Кроме указанных компонентов средство может содержать один противовоспалительный агент, выбранный из ибупрофена, напроксена, толметина, индометацина, причем противовоспалительный агент добавляют в готовую смесь непосредственно перед использованием во время оперативного вмешательства (п. 2 формулы изобретения). Для предотвращения адгезии тканей 1 мл раствора известного средства наносят на место повреждения кишки и париетальной брюшины.In addition to these components, the agent may contain one anti-inflammatory agent selected from ibuprofen, naproxen, tolmetin, indomethacin, and the anti-inflammatory agent is added to the finished mixture immediately before use during surgery (clause 2 of the claims). To prevent tissue adhesion, 1 ml of a solution of a known agent is applied to the site of damage to the intestine and parietal peritoneum.
К недостаткам данного средства следует отнести то, что оно предназначено для профилактики фиброза только в брюшной полости и не может быть использовано при оперативном вмешательстве на позвоночнике, т.к. при развитии эпидурального фиброза в процесс вовлечены не серозные оболочки, а другие ткани организма, такие как мышечные, подкожная клетчатка, нервные волокна.The disadvantages of this tool include the fact that it is intended for the prevention of fibrosis only in the abdominal cavity and cannot be used for surgical intervention on the spine, tk. with the development of epidural fibrosis, not the serous membranes are involved in the process, but other tissues of the body, such as muscle, subcutaneous tissue, and nerve fibers.
Также к недостаткам известного средства следует отнести необходимость добавления в готовую смесь противовоспалительного агента непосредственно перед использованием.Also, the disadvantages of the known means include the need to add an anti-inflammatory agent to the finished mixture immediately before use.
Наиболее близкими по технической сущности к заявляемой фармацевтической композиции являются соединения, содержащие в своем составе эффективное количество вещества SB 203580 (4-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфинилфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазол), соединенное с мономерным звеном водорастворимого полимера основного характера, включая мономерное звено полиэтиленимина, мономерное звено поливи-нилпиридинов, мономерное звено поливинилимидазола, мономерное звено поливинилтриазолов, мономерное звено поливинилтетразола, мономерное звено хитозана, либо их комбинации и фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом (Пат. 2582975, Российская Федерация, МПК C08G 73/06, C08L 79/06, А61Р 41/00, C07D 401/04. Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса / Шурыгин М.Г, Шурыгина И.А.; Патентообладатель: Акционерное общество "Фармасинтез" - №2013155582/15; заявл. 17.05.2012; опубл. 27.04.2016; Бюл. №12).The closest in technical essence to the claimed pharmaceutical composition are compounds containing in their composition an effective amount of the substance SB 203580 (4-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazole) , combined with a monomeric unit of a water-soluble polymer of a basic nature, including a monomeric unit of polyethyleneimine, a monomeric unit of polyvinylpyridines, a monomeric unit of polyvinylimidazole, a monomeric unit of polyvinyltriazoles, a monomeric unit of polyvinyltetrazole, a monomeric unit of chitosan, or combinations thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient (Pat 2582975, Russian Federation, IPC C08G 73/06, C08L 79/06, A61P 41/00, C07D 401/04 Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prevention and treatment of adhesions / M. G. Shurygin, I. A. Shurygina; Patentee: Joint Stock Company "Pharmasintez" - No. 2013155582/15; filed 17.05.2012; published 27.04.2016; Bull. No. 12).
Соединения, полученные по известному изобретению, в концентрациях от 0,1 до 100 мкг/мл (в пересчете на активное вещество, блокирующее р38 MAP киназную активность) и в объеме от 0,1 до 500 мл (в зависимости от объема серозной полости), вводят в достаточном для однократного смачивания этим раствором всей поверхности серозной оболочки в ходе оперативного, малоинвазивного или диагностического вмешательства. Такое введение обеспечивает отсутствие спаечного процесса в зоне повреждения серозной оболочки. Вышеуказанная фармацевтическая композиция может быть выполнена и введена в виде жидкости для перфузии, спрея, раствора для разбрызгивания или вапоризации, пенообразного аэрозольного препарата, геля или суспензии, а также в виде иных приемлемых жидких лекарственных форм.Compounds obtained according to a well-known invention, at concentrations from 0.1 to 100 μg/ml (in terms of the active substance blocking p38 MAP kinase activity) and in a volume from 0.1 to 500 ml (depending on the volume of the serous cavity), administered in sufficient quantity for a single wetting of the entire surface of the serous membrane with this solution during an operative, minimally invasive or diagnostic intervention. This introduction ensures the absence of adhesions in the area of damage to the serous membrane. The above pharmaceutical composition can be made and administered as a perfusion liquid, spray, spray or vaporization solution, foam aerosol preparation, gel or suspension, as well as other suitable liquid dosage forms.
Относительно способа введения известного средства указано, что «… более приемлемо, если раствор наносят прямо на поверхность серозной оболочки, включая места разрезов и органы, или после приготовления раствора для профилактики спайкообразования в виде спрея его разбрызгивают прибором для разбрызгивания».Regarding the method of administration of a known agent, it is indicated that "... it is more acceptable if the solution is applied directly to the surface of the serosa, including incisions and organs, or after preparing a solution for the prevention of adhesions in the form of a spray, it is sprayed with a spray device."
К недостаткам известной фармацевтической композиции следует отнести отсутствие эффективности профилактики эпидурального фиброза, поскольку средство предназначено для профилактики спаечного процесса.The disadvantages of the known pharmaceutical composition include the lack of effectiveness in the prevention of epidural fibrosis, since the agent is intended for the prevention of adhesions.
Кроме этого известное средство невозможно применять вне серозной полости в связи с жидкой консистенцией, так как у средства нет адгезии к тканям в зоне оперативного вмешательства. Средство легко растекается в зоне нанесения, неконтролируемо распределяется в тканях, вытекает из раны. Отсутствие возможности локального воздействия также не позволяет эффективно использовать известное средство в зоне оперативного вмешательства.In addition, the known agent cannot be used outside the serous cavity due to the liquid consistency, since the agent does not have adhesion to tissues in the area of surgical intervention. The product easily spreads in the area of application, uncontrollably distributed in the tissues, flows out of the wound. The lack of the possibility of local impact also does not allow the effective use of the known tool in the area of surgical intervention.
Задачей заявляемого технического решения является получение фармацевтической композиции, позволяющей предупредить развитие эпидурального фиброза в зоне оперативного вмешательства.The objective of the proposed technical solution is to obtain a pharmaceutical composition that can prevent the development of epidural fibrosis in the area of surgical intervention.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является получение фармацевтической композиции, обладающей:The technical result of the invention is to obtain a pharmaceutical composition with:
- способностью подавлять рост соединительной ткани в твердой мозговой оболочке и прилежащих к ней тканях после однократного применения;- the ability to suppress the growth of connective tissue in the dura mater and adjacent tissues after a single application;
- адгезией к тканям в области операционной раны позвоночника;- adhesion to tissues in the area of the surgical wound of the spine;
- снижением отека и плазматического пропитывания тканей в зоне оперативного вмешательства- reduction of edema and plasma impregnation of tissues in the area of surgical intervention
- способностью не нарушать процесс ранозаживления в области операционной раны;- the ability not to disrupt the wound healing process in the area of the surgical wound;
- отсутствием раздражающего действия;- lack of irritating action;
- биосовместимостью;- biocompatibility;
- способностью предотвращать деструкцию нервных волокон.- the ability to prevent the destruction of nerve fibers.
Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию для профилактики эпидурального фиброза, которая содержит гелевую композицию биосовместимого полимера и блокатор р38 MAP киназы.The present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention of epidural fibrosis, which contains a gel composition of a biocompatible polymer and a p38 MAP kinase blocker.
Отличия заявляемой фармацевтической композиции заключаются в том, что в качестве биосовместимого полимера она содержит полиакриламид или карбоксиметилцеллюлозу.The difference of the claimed pharmaceutical composition is that it contains polyacrylamide or carboxymethyl cellulose as a biocompatible polymer.
Отличия заявляемой фармацевтической композиции также заключается и в том, что в качестве блокатора р38 MAP киназы содержит:The difference between the claimed pharmaceutical composition also lies in the fact that as a p38 MAP kinase blocker it contains:
- SB203580 (4-(4'-Fluorophenyl)-2-(4'-methylsulfinylphenyl)-5- (4'-pyridyl)-imidazole);- SB203580 (4-(4'-Fluorophenyl)-2-(4'-methylsulfinylphenyl)-5-(4'-pyridyl)-imidazole);
- SB239063 (trans-4-[4-(4-Fluorophenyl)-5-(2-methoxy-4-pyrimidinyl)-lH-imidazol-1-yl]cyclohexanol);- SB239063 (trans-4-[4-(4-Fluorophenyl)-5-(2-methoxy-4-pyrimidinyl)-lH-imidazol-1-yl]cyclohexanol);
- VX-745 (5-(2,6-Dichlorophenyl)-2-[2,4-difluorophenyl)thio]-6H-pyrimido-[1,6-b]pyridazin-6-one);- VX-745 (5-(2,6-Dichlorophenyl)-2-[2,4-difluorophenyl)thio]-6H-pyrimido-[1,6-b]pyridazin-6-one);
- AL 8697 (N-Cyclopropyl-3-[3-(1,1-dimethylethyl)-6,8-difluoro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-7-yl]-5-fluoro-4-methylbenzamide).- AL 8697 (N-Cyclopropyl-3-[3-(1,1-dimethylethyl)-6,8-difluoro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-7-yl]-5- fluoro-4-methylbenzamide).
Отличия в способе применения заявляемого средства для профилактики эпидурального фиброза заключаются в том, что фармацевтическую композицию вводят в зону ламинэктомии во время оперативного вмешательства, с фармацевтически приемлемым носителем и/или эксипиентом, в виде стерильного геля, однократно,Differences in the method of application of the proposed agent for the prevention of epidural fibrosis are that the pharmaceutical composition is introduced into the laminectomy area during surgery, with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient, in the form of a sterile gel, once,
Проведенный сопоставительный анализ показал, что предлагаемое средство для профилактики эпидурального фиброза и способ его применения отличаются от известного и, следовательно, соответствуют критерию изобретения «новизна».A comparative analysis has shown that the proposed agent for the prevention of epidural fibrosis and the way it is used differ from the known and, therefore, meet the criterion of the invention "novelty".
Экспериментальные исследования авторов заявляемого технического решения свидетельствуют о том, что предлагаемая фармацевтическая композиция и способ ее введения обеспечивают получение технического результата, а именно: подавляет рост соединительной ткани в твердой мозговой оболочке и прилежащих к ней тканях после однократного применения, обладает адгезией к тканям в области операционной раны, снижает отек и плазматическое пропитывание тканей в зоне оперативного вмешательства, предотвращает деструкцию нервных волокон, обладает биосовместимостыо и отсутствием раздражающего действия, не нарушает процесс ранозаживления в области операционной раны.Experimental studies of the authors of the proposed technical solution indicate that the proposed pharmaceutical composition and the method of its administration provide a technical result, namely: inhibits the growth of connective tissue in the dura mater and adjacent tissues after a single application, has adhesion to tissues in the operating room wounds, reduces edema and plasma impregnation of tissues in the area of surgical intervention, prevents the destruction of nerve fibers, has biocompatibility and no irritant effect, does not interfere with the wound healing process in the area of the surgical wound.
Изложенное позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого изобретения критерию «изобретательский уровень».The foregoing allows us to conclude that the claimed invention meets the criterion of "inventive step".
Заявляемое средство для профилактики эпидурального фиброза и способ его применения предназначены для использования в здравоохранении. Осуществление его возможностей подтверждают описанные в заявке средства и приемы, следовательно, предлагаемое изобретение соответствует условию патентоспособности «промышленная применимость».The inventive agent for the prevention of epidural fibrosis and the method of its use are intended for use in healthcare. The implementation of its capabilities is confirmed by the means and techniques described in the application, therefore, the proposed invention meets the condition of patentability "industrial applicability".
Предлагаемая фармацевтическая композиция и способ ее применения поясняется примерами конкретного применения.The proposed pharmaceutical composition and method of its use is illustrated by examples of a specific application.
Пример №1.Example #1.
Изготовлена фармацевтическая композиция следующего состава: К 77 частям 8% раствора полиакриламида добавлено 5 частей глицерина, 2 части Твина-80, 20 частей 0.05% раствора SB203580 гидрохлорида. рН доведен до 7.6 0.1 M NaOH.A pharmaceutical composition was prepared with the following composition: To 77 parts of an 8% solution of polyacrylamide, 5 parts of glycerin, 2 parts of Tween-80, and 20 parts of a 0.05% solution of SB203580 hydrochloride were added. The pH was adjusted to 7.6 with 0.1 M NaOH.
Получен густой вязкий гель, стабильный при хранении в течение 6 месяцев.A thick viscous gel is obtained, which is stable during storage for 6 months.
Пример №2.Example #2.
Изготовлена фармацевтическая композиция следующего состава: К 73.5 частям 5% раствора полиакриламида добавлено 5 частей глицерина, 2 части Твина-80, 20 частей 0.025% раствора SB239063 в диметилсульфоксиде. рН доведен до 7.6 0.1 М NaOH.A pharmaceutical composition was prepared with the following composition: To 73.5 parts of a 5% solution of polyacrylamide, 5 parts of glycerol, 2 parts of Tween-80, 20 parts of a 0.025% solution of SB239063 in dimethyl sulfoxide were added. The pH was adjusted to 7.6 with 0.1 M NaOH.
Получен густой вязкий гель, стабильный при хранении в течение 6 месяцев.A thick viscous gel is obtained, which is stable during storage for 6 months.
Пример №3.Example #3.
Изготовлена фармацевтическая композиция следующего состава: К 70 частям 10% раствора полиакриламида добавлено 7 частей глицерина, 1 часть Твина-80, 8 частей 0.005% раствора SB203580 гидрохлорида. рН доведен до 7.6 0.1 М NaOH.A pharmaceutical composition was prepared with the following composition: To 70 parts of a 10% solution of polyacrylamide, 7 parts of glycerol, 1 part of Tween-80, and 8 parts of a 0.005% solution of SB203580 hydrochloride were added. The pH was adjusted to 7.6 with 0.1 M NaOH.
Получен густой вязкий гель, стабильный при хранении в течение 6 месяцев.A thick viscous gel is obtained, which is stable during storage for 6 months.
Пример №4.Example number 4.
Изготовлена фармацевтическая композиция следующего состава: К 70 частям 10% раствора полиакриламида добавлено 7 частей глицерина, 1 часть Твина-80, 18 частей 0.0005% раствора VX-745 в диметилсульфоксиде. рН доведен до 7.6 0.1 М NaOH.A pharmaceutical composition was prepared with the following composition: To 70 parts of a 10% solution of polyacrylamide, 7 parts of glycerol, 1 part of Tween-80, 18 parts of a 0.0005% solution of VX-745 in dimethyl sulfoxide were added. The pH was adjusted to 7.6 with 0.1 M NaOH.
Получен густой вязкий гель, стабильный при хранении в течение 6 месяцев.A thick viscous gel is obtained, which is stable during storage for 6 months.
Пример №5.Example number 5.
Изготовлена фармацевтическая композиция следующего состава: К 64 частям 11% раствора Na-карбоксиметилцеллюлозы средней вязкости добавлена 11 частей 10% раствора полиэтиленоксида-1500 (ПЭО-1500), 10 частей 10% раствора кальция хлорида, 5 частей 22% натрия хлорида, 18 частей 0.05% AL 8697 в диметилсульфоксиде.A pharmaceutical composition was prepared with the following composition: To 64 parts of a 11% solution of Na-carboxymethylcellulose of medium viscosity, 11 parts of a 10% solution of polyethylene oxide-1500 (PEO-1500), 10 parts of a 10% solution of calcium chloride, 5 parts of 22% sodium chloride, 18 parts of 0.05 % AL 8697 in dimethyl sulfoxide.
Получен густой вязкий гель, стабильный при хранении в течение 3 месяцев.A thick viscous gel is obtained, which is stable during storage for 3 months.
Все исследования заявляемых фармацевтических композиций были проведены с использованием экспериментальных животных и в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных целей (Страсбург, 1986) и требованиями «Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к Приказу Минздрава СССР от 12.08.1977 г. №755). Исследование одобрено Комитетом но этике ФГБНУ ИНЦХТ.All studies of the claimed pharmaceutical compositions were carried out using experimental animals and in accordance with the rules adopted by the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Purposes (Strasbourg, 1986) and the requirements of the "Rules for Work Using Experimental Animals" (Appendix to Order of the Ministry of Health of the USSR dated August 12, 1977 No. 755). The study was approved by the Ethics Committee of the Federal State Budget Scientific Institution of the Institute of Chemistry and Chemistry.
Пример №6.Example number 6.
Эксперимент проведен на крысах-самцах породы Wistar в возрасте 4-5 месяцев, массой 250-300 грамм (n=70). Всем животным было проведено оперативное вмешательство в объеме ламинэктомии на уровне LVI позвонка. Крысы были прооперированы однотипно. Хирургическое вмешательство проводили в асептических условиях под общей анестезией с внутримышечным введением атропина 0,1% - 50 мг/кг, дроперидола - 1,5 мг/кг, кетамина - 35 мг/кг массы тела. Крысу в положении «лежа па животе» фиксировали на столике Сеченова. Операционное поле выбривали, с последующей обработкой его антисептическим раствором. Срединный разрез кожи и подлежащих мягких тканей осуществляли над остистыми отростками па уровне LV - SI позвонков с использованием бинокулярной оптики с 6-кратным увеличением и микрохирургического инструментария. С помощью высокооборотистой дрели, оснащенной алмазным буром (1 мм в диаметре), проводили выпиливание позвонковой дуги LVI позвонка с обеих сторон с последующим удалением желтой связки, не травмируя твердую мозговую оболочку. Гемостаз осуществляли орошением раны 0,9% раствором NaCl с послойным ушиванием раны атравматической иглой.The experiment was carried out on male Wistar rats aged 4-5 months, weighing 250-300 grams (n=70). All animals underwent laminectomy surgery at the level of the LVI vertebra. The rats were operated on in the same way. Surgical intervention was performed under aseptic conditions under general anesthesia with intramuscular injection of atropine 0.1% - 50 mg/kg, droperidol - 1.5 mg/kg, ketamine - 35 mg/kg of body weight. The rat in the prone position was fixed on the Sechenov table. The surgical field was shaved, followed by its treatment with an antiseptic solution. A median incision of the skin and underlying soft tissues was made over the spinous processes at the level of the LV-SI vertebrae using binocular optics with a 6-fold magnification and microsurgical instruments. Using a high-speed drill equipped with a diamond drill (1 mm in diameter), the vertebral arch of the LVI vertebra was sawn out on both sides, followed by removal of the yellow ligament without injuring the dura mater. Hemostasis was performed by irrigating the wound with 0.9% NaCl solution with layer-by-layer suturing of the wound with an atraumatic needle.
Животные были разделены на две группы по 35 животных в каждой группе:The animals were divided into two groups of 35 animals in each group:
1) контрольная (N=35) - нанесение раны.1) control (N=35) - wounding.
2) основная (N=35) - введение в рану в момент окончания операции 0.3 мл фармацевтической композиции по примеру №3.2) main (N=35) - injection into the wound at the end of the operation 0.3 ml of the pharmaceutical composition according to example No. 3.
Животных из эксперимента выводили передозировкой тиопентала натрия в сроки 3, 7, 14, 21 и 28 суток. Проводили «блок-резекцию» места оперативного вмешательства. Материал фиксировали в растворе FineFix (Milestone, Италия) в течение 3 суток, затем его декальцинировали в течение 96 часов в 8% забуференном растворе муравьиной кислоты (Пат. 2500104, Российская Федерация, МПК А01N 1/02, G01N 1/28 / Шурыгина И.А., Шурыгин М.Г. заявитель и патентообладатель ФГБУ "ИЦРВХ" СО РАМН - №2012108301; заявл. 05.03.2012; опубл. 10.12.2013; Бюл. №34) с последующей заливкой в Histomix (Biovitrum). Гистологические срезы окрашивали гематоксилин-эозином. Исследование проводили методом световой микроскопии с использованием микроскопа Nikon 80i (Япония).Animals were taken out of the experiment by an overdose of sodium thiopental at 3, 7, 14, 21, and 28 days. A "block resection" of the site of surgical intervention was performed. The material was fixed in FineFix solution (Milestone, Italy) for 3 days, then it was decalcified for 96 hours in 8% buffered formic acid solution (Pat. 2500104, Russian Federation, MPK A01N 1/02, G01N 1/28 / Shurygina I. A., Shurygin M.G. Applicant and patentee FGBU "ITsRVKh" SB RAMS - No. 2012108301; application 05.03.2012; publ. 10.12.2013; Bull. No. 34) with subsequent filling in Histomix (Biovitrum). Histological sections were stained with hematoxylin-eosin. The study was carried out by light microscopy using a Nikon 80i microscope (Japan).
Результаты проведенных исследований иллюстрируют фигуры №1-6, на которых приведены патоморфологические исследования морфологических структур, проведенной ламинэктомии на уровне LVI позвонка.The results of the studies are illustrated in figures No. 1-6, which show pathomorphological studies of morphological structures performed laminectomy at the level of the LVI vertebra.
На фигуре 1 позиция «А» показан выраженный отек, плазматическое пропитывание тканей в зоне ламинэктомии на 3 сутки после операции у животного контрольной группы; окраска гематоксилином и эозином, увеличение 20х.In figure 1, position "A" shows a pronounced edema, plasma soaking of tissues in the area of laminectomy on the 3rd day after surgery in the animal of the control group; stained with hematoxylin and eosin, magnification 20x.
На фигуре 2, позиция «В» показан умеренный отек в зоне ламинэктомии на 3 сутки после операции у животного основной группы; окраска гематоксилином и эозином, увеличение 20х.In figure 2, position "B" shows moderate swelling in the area of laminectomy on the 3rd day after surgery in the animal of the main group; stained with hematoxylin and eosin, magnification 20x.
Установлена хорошая адгезия геля к тканям зоны оперативного вмешательства; снижение отека и плазматического пропитывания тканей в зоне оперативного вмешательства у основной группы по сравнению с контрольной в сроки 3 и 7 суток после операции.Good adhesion of the gel to the tissues of the surgical intervention zone was established; reduction of edema and plasma impregnation of tissues in the area of surgical intervention in the main group compared with the control group in terms of 3 and 7 days after surgery.
Пример №7.Example number 7.
Проведено моделирование эпидурального фиброза аналогично примеру 6.Modeling of epidural fibrosis was carried out similarly to example 6.
Животные были разделены на две группы, по 35 животных в каждой группе:Animals were divided into two groups, 35 animals in each group:
1) контрольная - нанесение раны.1) control - wounding.
2) основная - введение в рану в момент окончания операции фармацевтической композиции по примеру №3.2) the main one - the introduction into the wound at the end of the operation of the pharmaceutical composition according to example No. 3.
Проведение эксперимента аналогично описанному в примере №6.The experiment is similar to that described in example No. 6.
В результате установлено, что у животных контрольной группы наблюдалась выраженная деформация позвоночного канала; в процессе наблюдения изменилось соотношение размеров позвоночного канала - прогрессивно снижался передне-задний размер позвоночного канала, параллельно нарастал поперечный размер, что привело к изменению формы канала.As a result, it was found that in animals of the control group, a pronounced deformation of the spinal canal was observed; during the observation, the ratio of the dimensions of the spinal canal changed - the anterior-posterior size of the spinal canal progressively decreased, while the transverse size increased in parallel, which led to a change in the shape of the canal.
У животных основной группы грубой деформации позвоночного канала не наблюдалось.In animals of the main group, gross deformation of the spinal canal was not observed.
На фигуре 3 позиция «С» показан резко деформированный позвоночный канал в зоне ламинэктомии у животного контрольной группы на 28 сутки после операции, окраска гематоксилином и эозином, увеличение 20х.In figure 3, position "C" shows a sharply deformed spinal canal in the area of laminectomy in the animal of the control group on the 28th day after surgery, stained with hematoxylin and eosin, magnification 20x.
На фигуре 4 позиция «D» показано нормальное соотношение передне-заднего и поперечного размера позвоночного канала на 28 сутки после операции у животного основной группы, окраска гематоксилином и эозином, увеличение 20х.Figure 4, position "D" shows the normal ratio of the anterior-posterior and transverse dimensions of the spinal canal on the 28th day after surgery in the animal of the main group, stained with hematoxylin and eosin, magnification 20x.
Пример №8.Example number 8.
Проведено моделирование эпидурального фиброза аналогично примеру 6. Животные были разделены на две группы по 35 животных в каждой группе:Modeling of epidural fibrosis was carried out analogously to example 6. Animals were divided into two groups of 35 animals in each group:
1) контрольная - нанесение раны.1) control - wounding.
2) основная - введение в рану в момент окончания операции фармацевтической композиции по примеру №3.2) the main one - the introduction into the wound at the end of the operation of the pharmaceutical composition according to example No. 3.
Проведение эксперимента аналогично описанному в примере №6.The experiment is similar to that described in example No. 6.
Установлено, что у животных контрольной группы во все сроки наблюдения отмечалась вакуолизация и деструкция большого числа нервных корешков конского хвоста, нарушение целостности их оболочек. Максимально выраженные изменения были отмечены на 28 сутки.It was found that in the animals of the control group, during all periods of observation, vacuolization and destruction of a large number of nerve roots of the cauda equina, violation of the integrity of their membranes were noted. The most pronounced changes were noted on the 28th day.
У животных основной группы нервные корешки конского хвоста оставались интактными, что свидетельствовало о снижении вовлечения их в патологический процесс и отсутствии сдавления и ишемизации.In animals of the main group, the nerve roots of the cauda equina remained intact, which indicated a decrease in their involvement in the pathological process and the absence of compression and ischemia.
На Фигуре 5 позиция «Е» показано нарушение целостности оболочек конского хвоста, позиция «G» - деструкция нервных волокон конского хвоста в зоне ламинэктомии у животного контрольной группы на 28 сутки после операции, окраска гематоксилином и эозином, увеличение 400х.In Figure 5, position "E" shows the violation of the integrity of the shells of the cauda equina, position "G" - the destruction of the nerve fibers of the cauda equina in the zone of laminectomy in the animal of the control group on day 28 after surgery, stained with hematoxylin and eosin, magnification 400x.
На Фигуре 6 позиция «F» показана сохранность корешков конского хвоста на 28 сутки после операции у животного основной группы, окраска гематоксилином и эозином, увеличение 400х.Figure 6, position "F" shows the preservation of the roots of the cauda equina on the 28th day after surgery in the animal of the main group, stained with hematoxylin and eosin, magnification 400x.
Полученные результаты свидетельствуют о:The results obtained indicate:
- подавлении роста соединительной ткани в твердой мозговой оболочке и прилежащих к ней тканях после однократного применения разработанной фармацевтической композиции;- suppression of the growth of connective tissue in the dura mater and adjacent tissues after a single application of the developed pharmaceutical composition;
- хорошей адгезии фармацевтической композиции к тканям в области операционной раны;- good adhesion of the pharmaceutical composition to the tissues in the area of the surgical wound;
- снижении отека и плазматического пропитывания тканей в зоне оперативного вмешательства- reduction of edema and plasma impregnation of tissues in the area of surgical intervention
- не нарушении процесса ранозаживления в области операционной раны;- no violation of the wound healing process in the area of the surgical wound;
- отсутствии раздражающего действия;- lack of irritating action;
- биосовместимости;- biocompatibility;
- предотвращении деструкции нервных волокон.- prevention of destruction of nerve fibers.
Таким образом, предлагаемая фармацевтическая композиция и способ ее использования позволяют предупредить развитие эпидурального фиброза в твердой мозговой оболочке и прилежащих к ней тканях.Thus, the proposed pharmaceutical composition and method of its use make it possible to prevent the development of epidural fibrosis in the dura mater and adjacent tissues.
Claims (5)
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021113253A RU2021113253A (en) | 2022-11-07 |
| RU2796371C2 true RU2796371C2 (en) | 2023-05-22 |
| RU2796371C9 RU2796371C9 (en) | 2023-07-27 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2582975C2 (en) * | 2011-05-17 | 2016-04-27 | Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез") | Compounds, pharmaceutical compositions and method for prevention and treatment of adhesive process |
| RU174551U1 (en) * | 2017-05-10 | 2017-10-19 | Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации (ВМедА) | DEVICE FOR THE INTRODUCTION OF HYDROGEL IMPLANTS FOR PERCUTANEOUS VIDEO-ENDOSCOPIC INTERVENTIONS ON THE SPINE |
| US20190240296A1 (en) * | 2016-07-26 | 2019-08-08 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of diseases mediated by vascular hyperpermeability |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2582975C2 (en) * | 2011-05-17 | 2016-04-27 | Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез") | Compounds, pharmaceutical compositions and method for prevention and treatment of adhesive process |
| US20190240296A1 (en) * | 2016-07-26 | 2019-08-08 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of diseases mediated by vascular hyperpermeability |
| RU174551U1 (en) * | 2017-05-10 | 2017-10-19 | Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации (ВМедА) | DEVICE FOR THE INTRODUCTION OF HYDROGEL IMPLANTS FOR PERCUTANEOUS VIDEO-ENDOSCOPIC INTERVENTIONS ON THE SPINE |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Д.М. Завьялов и т.д. Профилактика и лечение послеоперационного рубцово-спаечного эпидурита / Вопросы нейрохирургии 6, 2016, стр. 115-117.. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5156839A (en) | Viscoelastic fluid for use in spine and general surgery and other surgery and therapies and method of using same | |
| US4983585A (en) | Viscoelastic fluid for use in surgery and other therapies and method of using same | |
| US5068225A (en) | Viscoelastic fluid for use in surgery and other therapies and method of using same | |
| US10850011B2 (en) | Hydrogel membrane for adhesion prevention | |
| US5717006A (en) | Composition for biomaterial; preparation process | |
| Chung et al. | Effect of a chitosan gel on hemostasis and prevention of adhesion after endoscopic sinus surgery | |
| US6037331A (en) | Compositions for prevention of inflammation and adhesion formation uses thereof | |
| ES2335437T3 (en) | OPHTHALMIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON AMINO ACIDS AND SODIUM Hyaluronate. | |
| WO2019235853A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising hyaluronic acid and stem cells for treating cartilage damage-associated disease | |
| Puetzler et al. | Focused high‐energy extracorporeal shockwaves as supplemental treatment in a rabbit model of fracture‐related infection | |
| RU2796371C2 (en) | Pharmaceutical composition for prevention of epidural fibrosis and method of its use | |
| RU2796371C9 (en) | Pharmaceutical composition for prevention of epidural fibrosis and method of its use | |
| Chiarini et al. | Intracranial spread of a giant frontal mucocele: case report | |
| US5972909A (en) | Use of hyaluronic acid and corresponding salts for the preparation of an aqueous solution useful as intra-articular lavage liquid | |
| Kim et al. | Effect of a poloxamer-based thermosensitive gel on rotator cuff repair in a rabbit model: a controlled laboratory study | |
| KR20200130334A (en) | Method of intravenous administration of a bolus dose of meloxicam | |
| EP2716684B1 (en) | Compounds for the prophylaxis and treatment of the adhesion process | |
| Oyer et al. | Endoscopic brow approach for frontal osteoma in a pediatric patient | |
| US9474767B2 (en) | Compositions and methods for inhibiting bone growth | |
| KR102566287B1 (en) | Composition for synovial fluid substitute comprising hyaluronic acid | |
| Scholp et al. | Capsule release surgery temporarily reduces contracture in a rat elbow model of arthrofibrosis | |
| RU2627114C1 (en) | Method for prevention of oculomotor muscles postoperative adhesions | |
| Preul et al. | A unique dual-function device–A dural sealant with adhesion-prevention properties | |
| MENEKŞE et al. | Anti-Adhesion Properties of Contractubex® in A Rat Laminectomy Model: A Morphological and Histopathological Study. | |
| Hameed Khan et al. | COMPARISON OF SHOULDER TIP PAIN IN LOW AND STANDARD INTRA-ABDOMINAL PRESSURE IN PATIENTS UNDERGOING LAPAROSCOPIC CHOLECYSTECTOMY |