RU2795624C1 - Состав для лечения биотин-дефицитных состояний у детей, а также способ лечения с применением такого состава - Google Patents
Состав для лечения биотин-дефицитных состояний у детей, а также способ лечения с применением такого состава Download PDFInfo
- Publication number
- RU2795624C1 RU2795624C1 RU2023106435A RU2023106435A RU2795624C1 RU 2795624 C1 RU2795624 C1 RU 2795624C1 RU 2023106435 A RU2023106435 A RU 2023106435A RU 2023106435 A RU2023106435 A RU 2023106435A RU 2795624 C1 RU2795624 C1 RU 2795624C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- biotin
- children
- year
- composition
- life
- Prior art date
Links
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 title claims abstract description 100
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 title claims abstract description 50
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 title claims abstract description 50
- 239000011616 biotin Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 230000002950 deficient Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 5
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 claims description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019191 thiamine mononitrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011748 thiamine mononitrate Substances 0.000 claims description 2
- 229960004860 thiamine mononitrate Drugs 0.000 claims description 2
- UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N thiamine mononitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 abstract description 3
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 abstract description 3
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 9
- 206010071434 biotinidase deficiency Diseases 0.000 description 9
- 108010039206 Biotinidase Proteins 0.000 description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 7
- 102100026044 Biotinidase Human genes 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 4
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 4
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- -1 3-hydroxy-isovaleryl-2-methyl-3-hydroxybutyrylcarnitine Chemical compound 0.000 description 2
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- 206010001939 Aminoaciduria Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 2
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 2
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 2
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N Vitamin B6 Natural products CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000005977 kidney dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000038009 orphan disease Diseases 0.000 description 2
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 2
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 2
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 2
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 2
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 2
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 2
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000033716 Organic aciduria Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108010048233 Procalcitonin Proteins 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010058709 Sopor Diseases 0.000 description 1
- 206010042241 Stridor Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025341 autosomal recessive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000023 hypocoagulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000036630 mental development Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000010555 moderate anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008152 organic acidemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N procalcitonin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CSSC1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
Abstract
Заявляемое изобретение относится к составам для состояний у детей, в том числе и первого года жизни, а также к способу лечения биотин-дефицитных состояний. Состав для лечения биотин-дефицитных состояний у детей первого года жизни и старше содержит биотин, витамины В1, В2, В3, В5, В6, В9, наполнитель, представляющий собой смесь декстрозы и мальтодекстрина в соотношении 1:1 по массе, при следующем соотношении компонентов в граммах на 1000 г смеси:
при этом состав сформирован в виде сухой порошкообразной смеси. Изобретение позволяет эффективно и безопасно проводить лечение биотин-дефицитных состояний у детей первого года жизни и старше.
Description
Заявляемое изобретение относится к составам для состояний у детей, в том числе и первого года жизни, а также к способу лечения биотин-дефицитных состояний.
Недостаточность биотинидазы - наследственное аутосомно-рецессивное заболевание из группы органических ацидурий, в основе которого лежит биотин-дефицитное состояние. Известно, что биотинидаза - это энзим, участвующий в обмене биотина - водорастворимого витамина группы В, являющегося кофактором синтеза жирных кислот, распада аминокислот и глюконеогенеза. Биотин функционирует как коэнзим для четырех карбоксилаз. Биотинидаза содержится в клетках печени, почек, в сыворотке крови.
Заболевание обусловлено глубоким или частичным отсутствием фермента биотинидазы и характеризуется широким спектром клинических проявлений, которые включают в себя неврологическую симптоматику, кожные проявления, изменения со стороны органов зрения и слуха, нарушения иммунитета. Средний возраст дебюта заболевания - 3-6 месяцев, в редких случаях манифистирует и после 10 лет.
Решающее значение имеет ранняя диагностика, так как раннее начало лечения биотином в неонатальный период предоставляет возможность предотвратить формирование тяжелых клинических проявлений и умственной отсталости. При частичном дефиците биотинидазы и отсутствии лечения развиваются тяжелые поражения головного мозга и иммунитета, при глубокой недостаточности фермента высок риск смертельного исхода. Применение специфической терапии биотином в дозе 10-30 мг/сут при данной патологии приводит к купированию судорог, регрессу неврологических расстройств, росту волос, восстановлению кислотно-основного равновесия и снижению уровня органических кислот в моче.
Из уровня техники известны пищевые добавки на основе биотина и витаминов группы В, в частности известна витаминная добавка, содержащая эффективное количество витамина B1, эффективное количество витамина B2, эффективное количество никотиновой кислоты, эффективное количество витамина B6, эффективное количество биотина и эффективное количество пантотеновой кислоты; и (2) где массовое отношение биотина к витамину B1 составляет от 1:20 до 1:25; где массовое отношение биотина к витамину B2 составляет от 1:25 до 1:30; где массовое отношение биотина к никотиновой кислоты составляет от 1:310 до 1:330; где массовое отношение биотина к витамину В6 составляет от 1:30 до 1:35; где массовое отношение биотина к пантотеновой кислоте составляет от 1:110 до 1:130; и (б) где человек имеет повышенную активность [патент на изобретение РФ № 2 665 635, С2].
Недостатком данной добавки является возможность ее применения у взрослых, начиная с возраста 18 лет. Применение ее для специфического питания, а также для детей недопустимо в связи с тем, что добавка содержит недопустимые компоненты.
Также из уровня техники известна фармацевтическая композиция для предупреждения и лечения полинейропатии в виде твердой лекарственной формы, включающая в качестве активного агента Биотин, а в качестве вспомогательных веществ Метоцел К100 LV, Метоцел К4М, мкрокристаллическую целлюлозу, коповидон, коллоидный диоксид кремния и фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты, при следующем содержании компонентов, мас. %:
| Биотин | 40-60 |
| Метоцел К100 LV | 14-21 |
| Метоцел К4М | 5-10 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 7-18 |
| Коповидон | 1,5-3 |
| Коллоидный диоксид кремния | 0,4-1 |
| Фармацевтически приемлемая соль | |
| стеариновой кислоты | 0,6-1 |
При этом следует отметить, что на сегодняшний день нет ни одного состава, который бы содержал лечебную дозу биотина и был пригоден для применения у детей, в том числе первого года жизни.
Таким образом, проблема лечения биотин-дефицитных состояний у детей, в том числе у детей первого года жизни, стоит очень остро и до сих пор не решена.
Задачей, которую ставили перед собой заявители, было создание продукта, который можно использовать для питания детей раннего возраста, в том числе первого года жизни, для лечения биотин-дефицитных состояний, при этом такой продукт должен быть безопасным для питания детей, и должен обладать высокой растворимостью. Также задачей изобретения была разработка способа лечения детей с биотин-дефицитными состояниями с использованием полученного продукта.
Техническим результатом, получаемым при осуществлении изобретения, является безопасность и эффективность для детей первого года жизни и старше средства для лечения биотин-дефицитных состояний, при этом такое средство обладает высокой растворимостью, что позволяет добавлять такое средство в заменители грудного молока и в прикорм.
Технический результат достигается за счет создания состава для лечения биотин-дефицитных состояний у детей первого года жизни и старше где состав содержит биотин, витамины В1, В2, В3, В5, В6, В9, наполнитель, представляющий собой смесь декстрозы и мальтодекстрина в соотношении 1:1 по массе, при следующем соотношении компонентов в граммах на 1000 г смеси:
| Биотин | 2,5 - 10 |
| B3-Никотинамид | 0,488 |
| B5-Пантотенат кальция | 0,12 |
| B6-Пиридоксина гидрохлорид | 0,05 |
| B1-Тиамина мононитрат | 0,04 |
| B2-Рибофлавин | 0,045 |
| B9-Фолиевая кислота | 0,0106 |
| Наполнитель | остальное |
при этом состав сформирован в виде сухой порошкообразной смеси.
При этом состав может быть расфасован с саше массой по 2 г, где каждое саше содержит в мг:
| Биотин | 5 - 20 |
| B3-Никотинамид | 0,976 |
| B5-Пантотенат кальция | 0,24 |
| B6-Пиридоксина гидрохлорид | 0,1 |
| B1-Тиамина мононитрат | 0,08 |
| B2-Рибофлавин | 0,09 |
| B9-Фолиевая кислота | 0,0212 |
| Наполнитель | остальное |
Технический результат достигается также за счет создания способа лечения биотин-дефицитных состояний у детей первого года жизни и старше, где состав по п.1 добавляют в продукт питания, подходящий для детей первого года жизни и старше, причем разовая доза биотина составляет от 2,5 до 20 мг, а суточная доза достигает до 100 мг/сут. Для детей до года разовая доза может составлять 2,5 мг, которую получают полным растворением саше в жидкости объемом 1 мл с последующим разделением данного объема на 2 части.
Готовый состав обладает высокой растворимостью, для возможности применения как в концентрированном растворе (1 мл), так и для растворения его в пищевом продукте.
Состав содержит от 250 до 1000 мг биотина на 100 г продукта для эффективной компенсации дефицита биотинидазы.
Разовая дозировка биотина для пациента составляет от 2,5 до 20 мг, при этом суточная доза может достигать 100 мг/сут.
Витамины группы В в продукте обладают дополнительным общетерапевтическим эффектом. Количество биотина содержится в выверенной дозировке для корректировки дефицита, а остальные витамины группы В идут в количестве 10% от суточной потребности для дополнительного обогащения рациона.
В качестве наполнителя используется смесь декстрозы и мальтодекстрина в соотношении 1:1 по массе.
Лечение дефицита биотинидазы необходимо начинать как можно раньше, чтобы не допустить развитие неврологических нарушений. Состав продукта сформирован для применения у детей первого года жизни и для детей более старшего возраста.
Состав адаптирован для совместного применения с заменителями грудного молока, продуктами прикорма и другими пищевыми продуктами, в которых легко растворяется/перемешивается. Заявляемый состав легко замешать в любой пищевой продукт, где он полностью растворится, а также не вызовет существенного изменения БЖУ продукта, в котором он будет замешан. Тем самым позволит врачам или родителям контролировать концентрацию биотина в рационе.
Получают продукт простым смешиванием компонентов в указанных количественных соотношениях до достижения однородности массы в пределах 99%. Время смешения зависит от типа используемого смесителя. Далее продукт фасуют.
Предпочтительным вариантом фасовки являются саше отдельные саше по 2 г продукта. Единичная доза содержит в мг:
| Биотин | 5 - 20 |
| Никотинамид | 0,976 |
| Пантотенат кальция | 0,24 |
| Пиридоксина гидрохлорид | 0,1 |
| Тиамина мононитрат | 0,08 |
| Рибофлавин | 0,09 |
| Фолиевая кислота | 0,0212 |
| Наполнитель | остальное |
Пациенту в зависимости от тяжести течения заболевания назначают терапевтическую дозу. Дефицит биотинидазы может быть частичным, активность биотинидазы не менее 0,5 нмоль/мин/мл (10-30% от средней нормальной активности в сыворотке крови) или тотальным, активность биотинидазы менее 0,5 нмоль/мин/мл (менее 10% нормальной активности в сыворотке крови). В зависимости от поставленного диагноза применяется стартовая доза 2,5 мг/сут или 10 мг/сут. стартовая доза может корректироваться двукратно с интервалом в 2 недели на основании показателей показателей̆ уровня ацилкарнитинов (С5ОН) в крови и уровнях органических кислот мочи (3-гидроксиизовалериановой, 2-оксоглутаровой) в моче пациента.
Перед применением состав полностью растворяется в продукте, приготовленном для употребления. Эффективность назначенного лечения определяется по динамике показателей ацилкарнитинов (С5ОН) в крови и уровнях органических кислот мочи (3-гидроксиизовалериановой, 2-оксоглутаровой) в моче относительно исходного уровня на момент постановки диагноза. Также учитывается отсутствие отрицательной динамики в уровне развития и неврологическом статусе в процессе приема продукта. Состав может применяться как самостоятельно, так и сочетании с сопутствующей медикаментозной терапией.
Заявленный технический результат достигается за счет всей совокупности признаков рассматриваемого изобретения и подтверждается примерами.
Пример 1.
Пациент Ф., мальчик, родился в срок на 39 неделе, с массой 2800 г., длиной̆ тела 48 см. Оценка по шкале Апгар на 1 и 5 минуте составила 8 и 8 баллов соответственно. За два дня до поступления в стационар родители отметили нарастание вялости, появление «сонливости» у ребенка, мальчик практически полностью утратил аппетит. На третий день болезни родители обратились к неврологу.
По данным биохимического анализа крови у ребенка выявлено превышение уровня аммония в 2,5 раза, падение активности щелочной фосфатазы в 2 раза на фоне резко сниженного (в 3 раза) уровня фосфора, признаков дисфункции почек не выявлено. Кровь на аминоацидурии: выявлено повышение концентрации 3-гидрокси-изовалерил-2-метил-3-гидроксибутирилкарнитина (недостаточность биотинидазы). Кровь на определение активности биотинидазы: активность 0,66 нмоль/мин/мл (норма 4,40-12).
Со дня установления окончательного диагноза (на 8 сутки) в лечение ребенка по согласованию со специалистом центра орфанных заболеваний назначен заявляемый состав в дозировках, рекомендованных для пациентов с дефицитом биотинидазы, в данном случае 2,5 мг/сут. Ко дню установления окончательного диагноза ребенок оставался вялым, мышечный тонус резко сниженным, уровень сознания оценивался как оглушение, питание ребенка осуществлялось только через желудочный зонд.
Полная коррекция кислотно-щелочного равновесия у ребенка произошла только после начатого специфического лечения. Если нормализация pH крови произошла уже на 2 сутки лечения (pH 7,36), то уровень лактата в день назначения заявленного продукта составлял 4,6 ммоль/л. Концентрация лактата в крови на 2 сутки специфического лечения снизилась в 2 раза и уже на 3 сутки лечения заявленным продуктом вернулась в физиологические значения. Параллельно отмечалось восстановление у ребенка мышечного тонуса и силы, уменьшение сонливости, появление аппетита. На 4 сутки специфического лечения ребенок в стабильном состоянии переведен в педиатрическое отделение, а на 7 сутки - выписан домой под наблюдение специалистов с рекомендацией суточной дозировки 5 мг/сутки.
Пример 2
Пациент Х., мальчик, родился в срок на 41 неделе, с массой 3200 г., длинной тела 52 см. Оценка по шкале Апгар на 1 и 5 минуте составила 8 и 9 баллов соответственно. За два дня до поступления в стационар родители ребенка обращались в детскую поликлинику с жалобами на появление у малыша затрудненного дыхания, после первого обращения в поликлинику родители отметили нарастание вялости, появление «сонливости» у ребенка, мальчик практически полностью утратил аппетит. На третий день болезни родители обратились к неврологу. При осмотре специалист отметил, что ребенок находился в состоянии комы, гипотермии. В связи с чем, ребенок экстренно был направлен в стационар, отделение реанимации и интенсивной помощи с направительным диагнозом: «Нейроинфекция неустановленной этиологии».
По данным клинико-лабораторных обследований у ребенка не выявлено признаков течения инфекционного процесса (уровень лейкоцитов в крови нормальный, С-реактивный белок 0,03 мг/л и прокальцитонин 0,08 нг/мл - не повышены). Однако по данным кислотно-щелочного и электролитного анализа у ребенка на момент поступления диагностирован грубый метаболический ацидоз: pH 6,873, BE -24,7, лактат 6,8 ммоль/л. Также на момент поступления у ребенка выявлены умеренная анемия (Hb 111 г/л), гипокоагуляция (ПТИ 14%, АЧТВ 65,1 секунды, фибриноген 1,72 г/л). По данным биохимического анализа крови у ребенка выявлено превышение уровня аммония в 2,5 раза, падение активности щелочной фосфатазы в 2 раза на фоне резко сниженного (в 3 раза) уровня фосфора, признаков дисфункции почек не выявлено.
Со дня установления окончательного диагноза (на 8 сутки) в лечение ребенка по согласованию со специалистом центра орфанных заболеваний назначен заявляемый состав в дозировках, рекомендованных для пациентов с дефицитом биотинидазы, в данном случае 10 мг/сут. До назначения специфического лечения уровень бодрствования еще длительное время оставался на уровне сопора, и ИВЛ была завершена только на 5 сутки лечения. Ко дню установления окончательного диагноза ребенок оставался вялым, мышечный тонус резко сниженным, уровень сознания оценивался как оглушение, большую часть времени ребенок нуждался в дополнительной дотации кислорода в виду сохранения вторичной дыхательной недостаточности, питание ребенка осуществлялось только через желудочный зонд.
Полная коррекция кислотно-щелочного равновесия у ребенка произошла только после начатого специфического лечения. Если нормализация pH крови произошла уже на 2 сутки лечения (pH 7,34), то уровень лактата в день назначения заявленного продукта составлял 6,6 ммоль/л. Концентрация лактата в крови на 2 сутки специфического лечения снизилась в 2 раза и уже на 3 сутки лечения заявленным продуктом вернулась в физиологические значения. Параллельно отмечалось восстановление у ребенка мышечного тонуса и силы, уменьшение сонливости, купирование дыхательной недостаточности, появление аппетита. На 4 сутки специфического лечения ребенок в стабильном состоянии переведен в педиатрическое отделение, а на 7 сутки - выписан домой под наблюдение специалистов с сохранением суточной дозировки 10 мг/сутки.
Пример 3
Пациент К.А., мальчик 2,5 мес., в экстренном порядке доставлен в отделение психоневрологии в связи с повторными судорожными приступами, утратой психомоторных навыков, атопическим дерматитом, персистирующим конъюнктивитом со слизисто-гнойным отделяемым из глаз.
Из анамнеза: начало заболевания в возрасте 2 месяцев, когда на фоне полного здоровья во время бодрствования впервые возникли генерализованные миоклонические приступы, захватывающие все основные группы мышц, продолжительностью до 1 мин, с частотой 1 раз в сутки; отмечалось постприступное возбуждение. В течение недели наблюдалось учащение приступов до 2-3 раз в сутки, присоединение сложных парциальных приступов (с поворотом головы влево/вправо, адверсией глаз), продолжительностью до 1 мин, с частотой 1-2 раза в сутки. В связи с учащением генерализованных миоклонических и появлением сложных парциальных приступов до 6-8 раз в сутки пациент был госпитализирован в отделение психоневрологии, где ему была впервые назначена антиэпилептическая терапия (конвулекс до 75 мг/кг/сут) с незначительным положительным эффектом (сокращение приступов на 25%).
Из анамнеза жизни известно, что мальчик родился на 39 неделе. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Вес при рождении 3520 г, рост 51 см. Неврологических нарушений в период пребывания в родильном доме не было.
Соматический статус при поступлении: состояние тяжелое по основному заболеванию. Сопор. Ребенок отказывается от еды. Кожные покровы бледные, сухие, крупнопластинчатое шелушение по всему телу. Тотальная алопеция. Периферические лимфоузлы не увеличены. Видимые слизистые оболочки обычной окраски, чистые. Конъюнктива глаз отечна, гиперемирована. Катаральных явлений нет. Дыхание стридорозное. В легких дыхание жесткое, проводится по всем полям, хрипов нет. Границы сердца в пределах нормы. Тоны сердца громкие, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный.
Данные лабораторных и инструментальных методов обследования при поступлении:
• в клинических анализах крови и мочи в динамике отклонений от нормы не выявлено;
• в биохимическом анализе крови повышен уровень ЩФ - 1001 Ед/л (норма до 727), снижен общий белок - 43,0 г/л (норма 54-87) за счет альбумина - 27 г/л (норма 38-51);
• показатели кислотно-основного состояния крови: при поступлении выраженный метаболический ацидоз: рН капиллярной крови 7,22 (норма 7,37- 7,45), АВЕ - 15,6 ммоль/л (норма 0±2,3), pCO2 27,6 мм рт. ст. (норма 32-45), pO2 71,9 мм рт. ст. (норма 83-108), HCO3 - 10,9 ммоль/л (норма 22,2-27,9);
• кровь на содержание лактата: концентрация лактата повышена - 4,8 (норма 0,9-1,8);
• кровь на аминоацидурии: выявлено повышение концентрации 3-гидрокси-изовалерил-2-метил-3-гидроксибутирилкарнитина (недостаточность биотинидазы);
• кровь на определение активности биотинидазы: активность 0,26 нмоль/мин/мл (норма 4,40-12).
Лечение: в течение 2 недель без значительного эффекта проводилась терапия дексазоном, конвулексом до 75 мг/кг/сут, элькаром, к которой был дополнительно назначен заявленный состав в суммарной дозе 10 мг биотина в сутки. При лечении использовали саше по 2 г в первое время составом 5 мг биотина, который применяли два раза в течение дня при кормлении. В дальнейшем через 2 недели наблюдения дозу увеличили до 30 мг в сутки. При этом использовали дважды саше по 2 г с дозой по 5 мг биотина и одно саше 2 г с дозой 20 мг биотина.
На вторые сутки применения патогенетической терапии заявленным составом судороги были полностью купированы. После этого было начато постепенное снижение дозы конвулекса. Ребенок стал осваивать соответствующие возрасту моторные навыки, улучшились показатели его психического развития.
При динамическом наблюдении через 6 месяцев в возрасте 8,5 месяцев на фоне проводимой патогенетической терапии отмечалась положительная динамика: судороги не возобновлялись, ребенок активный, получает терапию в виде заявляемого продукта в дозе биотина 30 мг/сут.
Как указано выше заявляемый продукт характеризуется высокой растворимостью. Саше массой 2 г полностью растворяется в объеме жидкости 1 мл. Такая степень растворения позволяет разделить объем 1 мл на две части для добавления в продукт питания детей до 1 года при назначении разовой дозы объемом 2,5 мг.
Заявляемый состав является абсолютно безопасным. Применение его у детей не вызывало никаких диагностированных побочных эффектов.
Claims (6)
1. Состав для лечения биотин-дефицитных состояний у детей первого года жизни и старше, отличающийся тем, что содержит биотин, витамины В1, В2, В3, В5, В6, В9, наполнитель, представляющий собой смесь декстрозы и мальтодекстрина в соотношении 1:1 по массе, при следующем соотношении компонентов в граммах на 1000 г смеси:
при этом состав сформирован в виде сухой порошкообразной смеси.
2. Состав по п.1, отличающийся тем, что расфасован с саше массой по 2 г, где каждое саше содержит, мг:
3. Способ лечения биотин-дефицитных состояний у детей первого года жизни и старше, отличающийся тем, состав по п.1 добавляют в продукт питания, подходящий для детей первого года жизни и старше, причем разовая доза биотина составляет 2,5-20 мг, а суточная доза достигает до 100 мг/сут.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2795624C1 true RU2795624C1 (ru) | 2023-05-05 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050256178A1 (en) * | 2002-08-23 | 2005-11-17 | Eggersdorfer Manfred L | Novel nutraceutical compositions comprising boitin |
| US20130084334A1 (en) * | 2010-04-06 | 2013-04-04 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Pharmaceutical compositions highly dosed with biotin |
| RU2638803C2 (ru) * | 2016-06-09 | 2017-12-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Таблетки биотина с замедленным высвобождением и способ их получения |
| CN107969704A (zh) * | 2017-12-07 | 2018-05-01 | 山东禹王制药有限公司 | 一种适宜软胶囊制剂的维生素预混料及其制备方法 |
| RU2665635C2 (ru) * | 2009-01-23 | 2018-09-03 | ВАЙЕТ ЭлЭлСи | Мультивитаминная/минеральная композиция для борьбы с эффектами экологического стресса; повышения иммунитета и повышения активности, направленная на недостаточности витаминов и минералов без негативных побочных эффектов мегадозовой пищевой добавки |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050256178A1 (en) * | 2002-08-23 | 2005-11-17 | Eggersdorfer Manfred L | Novel nutraceutical compositions comprising boitin |
| RU2665635C2 (ru) * | 2009-01-23 | 2018-09-03 | ВАЙЕТ ЭлЭлСи | Мультивитаминная/минеральная композиция для борьбы с эффектами экологического стресса; повышения иммунитета и повышения активности, направленная на недостаточности витаминов и минералов без негативных побочных эффектов мегадозовой пищевой добавки |
| US20130084334A1 (en) * | 2010-04-06 | 2013-04-04 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Pharmaceutical compositions highly dosed with biotin |
| RU2638803C2 (ru) * | 2016-06-09 | 2017-12-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Таблетки биотина с замедленным высвобождением и способ их получения |
| CN107969704A (zh) * | 2017-12-07 | 2018-05-01 | 山东禹王制药有限公司 | 一种适宜软胶囊制剂的维生素预混料及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A.HAAGERUP et al. Biotinidase deficiency two cases of very early presentation. Developmental Medicine Child Neurology. 1997 Dec; 39 (12): 832-835. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RICHARDS et al. | The oculo-cerebro-renal syndrome of Lowe | |
| JP2021091739A (ja) | 甲状腺関連の医学的状態を還元葉酸によって処置するための方法および組成物 | |
| Waldinger et al. | Signs of pyridoxine dependency manifest at birth in siblings | |
| RU2795624C1 (ru) | Состав для лечения биотин-дефицитных состояний у детей, а также способ лечения с применением такого состава | |
| RU2262240C1 (ru) | Продукт энтерального питания "унипит" | |
| Brophy et al. | Clinical drug therapy for Canadian practice | |
| Warburton et al. | Nonketotic hyperglycinemia: Effects of therapy with strychnine | |
| US20200261485A1 (en) | Compositions comprising 3'-o-glucuronide epicatechin and methods of making and using such compositions | |
| WO2006125810A2 (fr) | Composition pour retarder le développement de la maladie d'alzheimer | |
| Kurtz et al. | How effectively are osteopathic medical students coping with a stressful life-style? | |
| Frączek-Szczepkowska | Vitamin B12 deficiency encephalopaty as a potentially reversible brain injury—case study based on several years of a patient’s observation | |
| Hallaj et al. | Systemic Carbonic Anhydrase Inhibitors in Common Ophthalmic Diseases: A Scoping Review from A Clinical Standpoint | |
| RU2277917C2 (ru) | Способ антенатальной профилактики нарушений здоровья новорожденных | |
| RU2404777C1 (ru) | Способ лечения фармакорезистентной эпилепсии | |
| US20070287755A1 (en) | Orally administered compound for preventing neonatal hemorrhages, in a tardy form, caused by a K-vitamin dificiency | |
| Duo Celloids | Duo Celloids PSMP | |
| US20210196672A1 (en) | Compositions comprising 3'-o-methyl-5-o-sulfate epicatechin and therapeutic uses of such compositions | |
| HK40083684A (en) | Agent for improving quality of sleep | |
| AU2021257176A1 (en) | Sleep quality improver | |
| UA53556A (ru) | Способ лечения нарушений менструального цикла у девочек-подростков с патологическим антенатальным анамнезом | |
| EP0888112A1 (en) | New use of ammonium compounds and/or urea | |
| Schwartz | Drug-induced neurologic disorders in childhood | |
| US20190000868A1 (en) | Compositions comprising 4'-o-glucuronide epicatechin and methods of making and using such compositions | |
| US20210196671A1 (en) | Compositions comprising 3'-o-methyl-4'-o-sulfate epicatechin and therapeutic uses of such compositions | |
| Maslov | Stimulating nootropics. Modern ideas about nootropic drugs |