RU2791533C2

RU2791533C2 - Гетероциклическое соединение

Info

Publication number: RU2791533C2
Application number: RU2019140596A
Authority: RU
Inventors: Кадзуаки Таками; Масаки Сето; Синобу САСАКИ; Харухи Андо; Масаки Огино; Томоко ОХАСИ; Тосихиро Имаеда; Икуо Фудзимори; Ясухиро ЦУКИМИ; Масами Ямада; Кенитиро Симокава; Такеси Вакабаяси; Масатака Мураками; Макото Фусими; Томохиро Окава; Дзинити Йонемори; Томохиро ОХАСИ; Хидео Сузуки; Хиронобу Маезаки; Аюму Сато
Original assignee: Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date: 2017-06-20
Filing date: 2018-06-19
Publication date: 2023-03-09

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к терапии, и предназначена для применения при профилактике или лечении запора. Представлено гетероциклическое соединение формулы (I), а также следующие гетероциклические соединения: N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид, 7–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)бензил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид, 7–(3–фтор–4–((((S)–тетрагидрофуран–2–ил)метил)карбамоил)бензил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид. В другом воплощении обеспечиваются лекарственные средства, содержащие данные соединения. Также обеспечивается способ положительного аллостерического модулирования холинергического мускаринового рецептора М1, способ профилактики или лечения запора с использованием данных соединений и применение указанных соединений для получения профилактического или терапевтического средства от запора. Группа изобретений обеспечивает новые гетероциклические соединения, характеризующиеся положительной аллостерической модулирующей активностью в отношении холинергического мускаринового рецептора М1 и применимые в качестве лекарственного средства, такого как профилактическое или терапевтическое лекарство от запора. 9 н. и 7 з.п. ф-лы, 6 табл., 113 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, предположительно характеризующемуся положительной аллостерической модулирующей активностью в отношении холинергического мускаринового рецептора М1, и предположительно применимому в качестве лекарственного средства, такого как профилактическое или терапевтическое лекарство от запора и т.д. В контексте настоящего документа, положительная аллостерическая модулирующая активность относится к потенцированию функции рецептора посредством связывания с фрагментом, отличным от фрагмента эндогенного активатора (ацетилхолина для данного рецептора).

[0002]

Предпосылки создания настоящего изобретения

Ацетилхолин представляет собой нейромедиатор, который индуцирует передачу сигналов в центральной нервной системе и нервно–мышечных связях (парасимпатический нерв и двигательный нерв). В желудочно–кишечном тракте, межмышечном сплетении, подслизистом сплетении и т.д. формирует нейронную сеть и регулирует функцию желудочно–кишечного тракта. Из нейромедиаторов, ацетилхолин является основным нейромедиатором в функционировании желудочно–кишечного тракта и играет ключевую роль в моторике желудочно–кишечного тракта.

Ацетилхолиновый рецептор подразделяют на лиганд–зависимый ионный канал (холинергический никотиновый рецептор) и рецептор, конъюгированный с G–белком (холинергический мускариновый рецептор). Холинергический мускариновый рецептор является одним видом рецептора для возбуждающего нейромедиатора ацетилхолина, и наименован по признаку селективной активации рецептора мускарином. Мускариновый рецептор дополнительно подразделяют на подтипы от М1 до М5, и известно, что рецептор М1 широко распространен преимущественно в головном мозге. С другой стороны, также известна экспрессия рецептора М1 в нервном сплетении желудочно–кишечного тракта, и также отмечалась ее роль в регуляции функций желудочно–кишечного тракта (непатентный документ 1). По результатам исследований последних лет, также сообщалось об усилении моторики желудочно–кишечного тракта посредством агониста холинергического рецептора М1.

В общем, перистальтика желудочно–кишечного тракта заключается в координированном сокращении и расслаблении в прилежащих участков. Также известно, что холинергический рецептор М1 экспрессируется в нервном сплетении желудочно–кишечного тракта как в возбуждающем нерве, так и в тормозящем нерве (непатентный документ 1).

[0003]

В WO2013/129622 (патентный документ 1) раскрыто следующее соединение, характеризующееся положительной аллостерической модулирующей активностью в отношении мускаринового рецептора М1 (M1PAM) и применимое для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна и т.д.

[0004]

,

[0005]

в котором значение каждого символа определено в указанном документе.

[0006]

В WO2014/077401 (патентный документ 2) раскрыто следующее соединение, характеризующееся M1PAM активностью и применимое для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна и т.д.

[0007]

,

[0008]

[0009]

В WO2015/174534 (патентный документ 3) раскрыто следующее соединение, характеризующееся M1PAM активностью и применимое для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и т.д.

[0010]

,

[0011]

[0012]

В WO2015/163485 (патентный документ 4) раскрыто следующее соединение, характеризующееся M1PAM активностью и применимое для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и т.д.

[0013]

,

[0014]

[0015]

В WO2016/208775 (патентный документ 5) раскрыто следующее соединение, характеризующееся M1PAM активностью и применимое для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и т.д.

[0016]

,

[0017]

[0018]

В WO2015/190564 (патентный документ 6) раскрыто следующее соединение, характеризующееся M1PAM активностью и применимое для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и т.д.

[0019]

[0020]

Перечень документов

Патентные документы:

[0021]

патентный документ 1: WO2013/129622

патентный документ 2: WO2014/077401

патентный документ 3: WO2015/174534

патентный документ 4: WO2015/163485

патентный документ 5: WO2016/208775

патентный документ 6: WO2015/190564

Непатентный документ:

[0022]

непатентный документ 1: Journal of Chemical Neuroanatomy, 2007 Jul, 33(4), 193–201

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, подлежащие решению настоящим изобретением

[0023]

Требуется разработка соединения, характеризующегося положительной аллостерической модулирующей активностью в отношении холинергического мускаринового рецептора М1 (рецептора М1) и применимого в качестве профилактического или терапевтического средства от запора, например, запора, ассоциированного с неврологическим заболеванием (например, болезнью Паркинсона, повреждением спинного мозга, рассеянным склерозом), идиопатического запора, возрастного запора, запора, индуцированного опиоидами, и т.д. В контексте настоящего документа, положительная аллостерическая модулирующая активность означает действие по связыванию с участком, отличным от эндогенного активатора (ацетилхолина для данного рецептора), и потенцирование функции рецептора.

Способы решения задач

[0024]

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования в попытке решить вышеупомянутые задачи и обнаружили, что соединение, представленное следующей формулой (I), может характеризоваться положительной аллостерической модулирующей активностью в отношении холинергического мускаринового рецептора М1, что привело к оформлению настоящего изобретения.

[0025]

Исходя из вышеизложенного настоящее изобретение относится к следующему.

[1] Соединение, представленное формулой (I):

[0026]

,

[0027]

в котором

R¹ представляет собой необязательно замещенную циклическую группу;

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C_1–6алкильную группу или необязательно замещенную C_1–6алкоксигруппу;

[0028]

[0029]

представляет собой одинарную связь или двойную связь;

кольцо A представляет собой дополнительно замещенное кольцо; и

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, необязательно замещенную C_1–6алкильную группу или необязательно замещенную C_1–6алкоксигруппу,

или его соль (иногда сокращенно обозначаемую в настоящем документе как «соединение (I)»).

[2] Соединение, описанное в упомянутом выше пункте [1], в котором

R¹ представляет собой

(1) необязательно замещенную 3–14–членную неароматическую гетероциклическую группу или

(2) необязательно замещенную C_3–10циклоалкильную группу;

R² представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C_1–6алкильную группу;

кольцо A представляет собой

(1) необязательно дополнительно замещенное бензольное кольцо,

(2) необязательно дополнительно замещенный 5– или 6–членный моноциклический ароматический гетероцикл,

(3) необязательно дополнительно замещенный 4–6–членный моноциклический неароматический гетероцикл или

(4) необязательно дополнительно замещенный 9–14–членный конденсированный полициклический неароматический гетероцикл; и

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или необязательно замещенную C_1–6алкильную группу,

или его соль.

[3] Соединение, описанное в упомянутом выше пункте [1], в котором

R¹ представляет собой

(1) 3–14–членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1–3 гидроксигруппами, или

(2) C_3–10циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1–3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и атома галогена;

R² представляет собой атом водорода или C_1–6алкильную группу;

кольцо A представляет собой

(1) бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1–3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена, (b) C_1–6алкоксигруппы, (c) моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной 1 или 2 заместителями, выбранными из (i) C_1–6алкоксигруппы, (ii) C_3–10циклоалкильной группы, (iii) 3–14–членной неароматической гетероциклической группы, (iv) C_6–14арильной группы, необязательно замещенной 1–3 гидроксигруппами, (v) C_1–6алкоксикарбонильной группы, (vi) карбоксигруппы, (vii) C_1–6алкилтиогруппы, (viii) моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы и (ix) 3–14–членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, (d) моно– или ди–C_3–10циклоалкилкарбамоильной группы, (e) C_6–14арилкарбамоильной группы, необязательно замещенной 1–3 гидроксигруппами, и (f) 5–14–членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1–3 C_1–6алкильными группами,

(2) 5– или 6–членный моноциклический ароматический гетероцикл, необязательно дополнительно замещенный 1–3 заместителями, выбранными из (a) C_1–6алкоксигруппы и (b) 5–14–членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1–3 C_1–6алкильными группами,

(3) 4–6–членный моноциклический неароматический гетероцикл, необязательно дополнительно замещенный одной оксогруппой, или

(4) 9–14–членный конденсированный полициклический неароматический гетероцикл, необязательно дополнительно замещенный 1–3 заместителями, выбранными из C_1–6алкильной группы и оксогруппы; и

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1–6алкильную группу,

или его соль.

[4] Соединение, описанное в упомянутом выше пункте [3], в котором

R¹ представляет собой

[0030]

[0031]

или его соль.

[5] Соединение, описанное в упомянутом выше пункте [3], в котором

кольцо A представляет собой

(1) бензольное кольцо, дополнительно замещенное 1–3 заместителями, выбранными из (a) атома галогена, (b) моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной 1 или 2 заместителями, выбранными из (i) C_1–6алкоксигруппы и (ii) 3–14–членной неароматической гетероциклической группы, и (c) 5–14–членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1–3 C_1–6алкильными группами, или

(2) 5– или 6–членный моноциклический ароматический гетероцикл, дополнительно замещенный одной 5–14–членной ароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной 1–3 C_1–6алкильными группами,

или его соль.

[6] Соединение, описанное в упомянутом выше пункте [3], в котором

кольцо A представляет собой

[0032]

[0033]

где R^5A представляет собой моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из C_1–6алкоксигруппы и 3–14–членной неароматической гетероциклической группы;

X представляет собой CR^6A или N; и

R^6A представляет собой атом водорода или атом галогена,

или его соль.

[7] Соединение, описанное в упомянутом выше пункте [3], в котором

кольцо A представляет собой

[0034]

[0035]

где R^5A представляет собой 5–14–членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1–3 C_1–6алкильными группами;

X представляет собой CR^6A или N; и

или его соль.

[8] Соединение, описанное в упомянутом выше пункте [1], в котором

R¹ представляет собой 3–14–членную неароматическую гетероциклическую группу, замещенную одной гидроксигруппой;

R² представляет собой атом водорода;

кольцо A представляет собой

(1) бензольное кольцо, дополнительно замещенное 1–3 заместителями, выбранными из (a) атом галогена, (b) моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной 1 или 2 заместителями, выбранными из (i) C_1–6алкоксигруппы и (ii) 3–14–членной неароматической гетероциклической группы, и (c) 5–14–членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1–3 C_1–6алкильными группами, или

(2) 5– или 6–членный моноциклический ароматический гетероцикл, дополнительно замещенный одной 5–14–членной ароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной 1–3 C_1–6алкильными группами; и

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой атом водорода или атом галогена,

или его соль.

[9] N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид или его соль.

[10] N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид или его соль.

[11] 7–(3–Фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)бензил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид или его соль.

[12] 7–(3–Фтор–4–((((S)–тетрагидрофуран–2–ил)метил)карбамоил)бензил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид или его соль.

[13] 7–(3–Фтор–4–((((S)–тетрагидрофуран–2–ил)метил)карбамоил)бензил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид или его соль.

[14] Лекарственное средство, содержащее соединение, описанное в упомянутом выше пункте 1, или его соль.

[15] Лекарственное средство, описанное в упомянутом выше пункте [14], которое представляет собой положительный аллостерический модулятор холинергического мускаринового рецептора М1.

[16] Лекарственное средство, описанное в упомянутом выше пункте [14], которое представляет собой профилактическое или терапевтическое средство от запора.

[17] Способ положительного аллостерического модулирования холинергического мускаринового рецептора М1 у млекопитающего, включающий в себя введение упомянутому млекопитающему эффективного количества соединения, описанного в упомянутом выше пункте [1], или его соли.

[18] Способ профилактики или лечения запора у млекопитающего, включающий в себя введение упомянутому млекопитающему эффективного количества соединения, описанного в упомянутом выше пункте [1], или его соли.

[19] Применение соединения, описанного в упомянутом выше пункте [1], или его соли для получения профилактического или терапевтического средства от запора.

[20] Соединение, описанное в упомянутом выше пункте [1], или его соль для применения при профилактике или лечении запора.

Эффект изобретения

[0036]

Соединение согласно настоящему изобретению может характеризоваться положительной аллостерической модулирующей активностью в отношении холинергического мускаринового рецептора М1 и может быть применимо в качестве лекарственного средства, такого как профилактическое или терапевтическое средство, например, от запора, такого как запор, ассоциированный с неврологическим заболеванием (например, болезнью Паркинсона, повреждением спинного мозга, рассеянным склерозом), идиопатический запор, возрастной запор, запор, индуцированный опиоидами, и т.д.

[0037]

Подробное описание настоящего изобретения

Определение каждого заместителя, использованного в настоящем описании, подробно описано в дальнейшем. Если не указано иное, то каждый заместитель характеризуется следующим определением.

В настоящем описании, примеры «атома галогена» включают в себя фтор, хлор, бром и йод.

В настоящем описании, примеры «C_1–6алкильной группы» включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор–бутил, трет–бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1–этилпропил, гексил, изогексил, 1,1–диметилбутил, 2,2–диметилбутил, 3,3–диметилбутил и 2–этилбутил.

В настоящем описании, примеры «необязательно галогенированной C_1–6алкильной группы» включают в себя C_1–6алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают в себя метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2–бромэтил, 2,2,2–трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, пропил, 2,2–дифторпропил, 3,3,3–трифторпропил, изопропил, бутил, 4,4,4–трифторбутил, изобутил, втор–бутил, трет–бутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5–трифторпентил, гексил и 6,6,6–трифторгексил.

В настоящем описании, примеры «C_2–6алкенильной группы» включают в себя этенил, 1–пропенил, 2–пропенил, 2–метил–1–пропенил, 1–бутенил, 2–бутенил, 3–бутенил, 3–метил–2–бутенил, 1–пентенил, 2–пентенил, 3–пентенил, 4–пентенил, 4–метил–3–пентенил, 1–гексенил, 3–гексенил и 5–гексенил.

В настоящем описании, примеры «C_2–6алкинильной группы» включают в себя этинил, 1–пропинил, 2–пропинил, 1–бутинил, 2–бутинил, 3–бутинил, 1–пентинил, 2–пентинил, 3–пентинил, 4–пентинил, 1–гексинил, 2–гексинил, 3–гексинил, 4–гексинил, 5–гексинил и 4–метил–2–пентинил.

В настоящем описании, примеры «C_3–10циклоалкильной группы» включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил и адамантил.

В настоящем описании, примеры «необязательно галогенированной C_3–10циклоалкильной группы» включают в себя C_3–10циклоалкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают в себя циклопропил, 2,2–дифторциклопропил, 2,3–дифторциклопропил, циклобутил, дифторциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

В настоящем описании, примеры «C_3–10циклоалкенильной группы» включают в себя циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.

В настоящем описании, примеры «C_6–14арильной группы» включают в себя фенил, 1–нафтил, 2–нафтил, 1–антрил, 2–антрил и 9–антрил.

В настоящем описании, примеры «C_7–16аралкильной группы» включают в себя бензил, фенэтил, нафтилметил– и фенилпропил.

[0038]

В настоящем описании, примеры «C_1–6алкоксигруппы» включают в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор–бутокси, трет–бутокси, пентилокси и гексилокси.

В настоящем описании, примеры «необязательно галогенированной C_1–6алкоксигруппы» включают в себя C_1–6алкоксигруппу, необязательно содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают в себя метокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, 2,2,2–трифторэтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 4,4,4–трифторбутокси, изобутокси, втор–бутокси, пентилокси и гексилокси.

В настоящем описании, примеры «C_3–10циклоалкилоксигруппы» включают в себя циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.

В настоящем описании, примеры «C_1–6алкилтиогруппы» включают в себя метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор–бутилтио, трет–бутилтио, пентилтио и гексилтио.

В настоящем описании, примеры «необязательно галогенированной C_1–6алкилтиогруппы» включают в себя C_1–6алкилтиогруппу, необязательно содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают в себя метилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 4,4,4–трифторбутилтио, пентилтио и гексилтио.

В настоящем описании, примеры «C_1–6алкилкарбонильной группы» включают в себя ацетил, пропаноил, бутаноил, 2–метилпропаноил, пентаноил, 3–метилбутаноил, 2–метилбутаноил, 2,2–диметилпропаноил, гексаноил и гептаноил.

В настоящем описании, примеры «необязательно галогенированной C_1–6алкилкарбонильной группы» включают в себя C_1–6алкилкарбонильную группу, необязательно содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают в себя ацетил, хлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил и гексаноил.

В настоящем описании, примеры «C_1–6алкоксикарбонильной группы» включают в себя метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор–бутоксикарбонил, трет–бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил.

В настоящем описании, примеры «C_6–14арилкарбонильной группы» включают в себя бензоил, 1–нафтоил и 2–нафтоил.

В настоящем описании, примеры «C_7–16аралкилкарбонильной группы» включают в себя фенилацетил и фенилпропионил.

В настоящем описании, примеры «5–14–членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы» включают в себя никотиноил, изоникотиноил, теноил и фуроил.

В настоящем описании, примеры «3–14–членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы» включают в себя морфолинилкарбонил, пиперидинилкарбонил и пирролидинилкарбонил.

[0039]

В настоящем описании, примеры «моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы» включают в себя метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и N–этил–N–метилкарбамоил.

В настоящем описании, примеры «моно– или ди–C_7–16аралкилкарбамоильной группы» включают в себя бензилкарбамоил и фенэтилкарбамоил.

В настоящем описании, примеры «C_1–6алкилсульфонильной группы» включают в себя метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, втор–бутилсульфонил и трет–бутилсульфонил.

В настоящем описании, примеры «необязательно галогенированной C_1–6алкилсульфонильной группы» включают в себя C_1–6алкилсульфонильную группу, необязательно содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают в себя метилсульфонил, дифторметилсульфонил, трифторметилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, 4,4,4–трифторбутилсульфонил, пентилсульфонил и гексилсульфонил.

В настоящем описании, примеры «C_6–14арилсульфонильной группы» включают в себя фенилсульфонил, 1–нафтилсульфонил и 2–нафтилсульфонил.

[0040]

В настоящем описании, примеры «заместителя» включают в себя атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, ацильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную тиокарбамоильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппу, необязательно замещенную сульфанильную (SH) группу и необязательно замещенную силильную группу.

В настоящем описании, примеры «углеводородной группы» (включая «углеводородную группу» «необязательно замещенной углеводородной группы») включают в себя C_1–6алкильную группу, C_2–6алкенильную группу, C_2–6алкинильную группу, C_3–10циклоалкильную группу, C_3–10циклоалкенильную группу, C_6–14арильную группу и C_7–16аралкисльную группу.

[0041]

В настоящем описании, примеры «необязательно замещенной углеводородной группы» включают в себя углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(и), выбранный(ые) из следующей замещающей группы A.

[замещающая группа A]

(1) атом галогена,

(2) нитрогруппа,

(3) цианогруппа,

(4) оксогруппа,

(5) гидроксигруппа,

(6) необязательно галогенированная C_1–6алкоксигруппа,

(7) C_6–14арилоксигруппа (например, фенокси, нафтокси),

(8) C_7–16аралкилоксигруппа (например, бензилокси),

(9) 5–14–членная ароматическая гетероциклилоксигруппа (например, пиридилокси),

(10) 3–14–членная неароматическая гетероциклилоксигруппа (например, морфолинилокси, пиперидинилокси),

(12) C_6–14арилкарбонилоксигруппа (например, бензоилокси, 1–нафтоилокси, 2–нафтоилокси),

(13) C_1–6алкоксикарбонилоксигруппа (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси),

(14) моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоилоксигруппа (например, метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси),

(15) C_6–14арилкарбамоилоксигруппа (например, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси),

(16) 5–14–членная ароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, никотиноилокси),

(17) 3–14–членная неароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, морфолинилкарбонилокси, пиперидинилкарбонилокси),

(18) необязательно галогенированная C_1–6алкилсульфонилоксигруппа (например, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси),

(19) C_6–14арилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная C_1–6алкильной группой (например, фенилсульфонилокси, толуолсульфонилокси),

(20) необязательно галогенированная C_1–6алкилтиогруппа,

(21) 5–14–членная ароматическая гетероциклическая группа,

(22) 3–14–членная неароматическая гетероциклическая группа,

(23) формильная группа,

(24) карбоксигруппа,

(25) необязательно галогенированная C_1–6алкилкарбонильная группа,

(26) C_6–14арилкарбонильная группа,

(27) 5–14–членная ароматическая гетероциклилкарбонильная группа,

(28) 3–14–членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа,

(29) C_1–6алкоксикарбонильная группа,

(30) C_6–14арилоксикарбонильная группа (например, фенилоксикарбонил, 1–нафтилоксикарбонил, 2–нафтилоксикарбонил),

(31) C_7–16аралкилоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил),

(32) карбамоильная группа,

(33) тиокарбамоильная группа,

(34) моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильная группа,

(35) C_6–14арилкарбамоильная группа (например, фенилкарбамоил),

(36) 5–14–членная ароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, пиридилкарбамоил, тиенилкарбамоил),

(37) 3–14–членная неароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, морфолинилкарбамоил, пиперидинилкарбамоил),

(38) необязательно галогенированная C_1–6алкилсульфонильная группа,

(39) C_6–14арилсульфонильная группа,

(40) 5–14–членная ароматическая гетероциклилсульфонильная группа (например, пиридилсульфонил, тиенилсульфонил),

(41) необязательно галогенированная C_1–6алкилсульфинильная группа,

(42) C_6–14арилсульфинильная группа (например, фенилсульфинил, 1–нафтилсульфинил, 2–нафтилсульфинил),

(43) 5–14–членная ароматическая гетероциклилсульфинильная группа (например, пиридилсульфинил, тиенилсульфинил),

(44) аминогруппа,

(45) моно– или ди–C_1–6алкиламиногруппа (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, N–этил–N–метиламино),

(46) моно– или ди–C_6–14ариламиногруппа (например, фениламино),

(47) 5–14–членная ароматическая гетероциклиламиногруппа (например, пиридиламино),

(48) C_7–16аралкиламиногруппа (например, бензиламино),

(49) формиламиногруппа,

(50) C_1–6алкилкарбониламиногруппа (например, ацетиламино, пропаноиламино, бутаноиламино),

(51) (C_1–6алкил)(C_1–6алкилкарбонил)аминогруппа (например, N–ацетил–N–метиламино),

(52) C_6–14арилкарбониламиногруппа (например, фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино),

(53) C_1–6алкоксикарбониламиногруппа (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, трет–бутоксикарбониламино),

(54) C_7–16аралкилоксикарбониламиногруппа (например, бензилоксикарбониламино),

(55) C_1–6алкилсульфониламиногруппа (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино),

(56) C_6–14арилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная C_1–6алкильной группой (например, фенилсульфониламино, толуолсульфониламино),

(57) необязательно галогенированная C_1–6алкильная группа,

(58) C_2–6алкенильная группа,

(59) C_2–6алкинильная группа,

(60) C_3–10циклоалкильная группа,

(61) C_3–10циклоалкенильная группа и

(62) C_6–14арильная группа.

[0042]

Число упомянутых выше заместителей в «необязательно замещенной углеводородной группе» составляет, например, от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3. Если число заместителей больше или равно двум, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.

В настоящем описании примеры «гетероциклической группы» (включая «гетероциклическую группу» «необязательно замещенной гетероциклической группы») включают в себя (i) ароматическую гетероциклическую группу, (ii) неароматическую гетероциклическую группу и (iii) 7–10–членную связанную мостиковой связью гетероциклическую группу, каждая из которых содержит в качестве формирующего кольцо атома от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, помимо атомов углерода.

[0043]

В настоящем описании, примеры «ароматической гетероциклической группы» (включая «5–14–членную ароматическую гетероциклическую группу») включают в себя 5–14–членную (предпочтительно 5–10–членную) ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве формирующего кольцо атома от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, помимо атомов углерода.

Предпочтительные примеры «ароматической гетероциклической группы» включают в себя 5– или 6–членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4–оксадиазолил, 1,3,4–оксадиазолил, 1,2,4–тиадиазолил, 1,3,4–тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, и т.д.; и

8–14–членные конденсированные полициклические (предпочтительно би– или трициклические) ароматические гетероциклические группы, такие как бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, имидазопиридинил, тиенопиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиразинил, имидазопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, оксазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, пиразолотриазинил, нафто[2,3–b]тиенил, феноксатиинил, индолил, изоиндолил, 1H–индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, β–карболинил, фенантридинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, и т.д.

[0044]

В настоящем описании примеры «неароматической гетероциклической группы» (включая «3–14–членную неароматическую гетероциклическую группу») включают в себя 3–14–членную (предпочтительно 4–10–членную) неароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве формирующего кольцо атома от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, помимо атомов углерода.

Предпочтительные примеры «ароматической гетероциклической группы» включают в себя 3–8–членные моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как азиридинил, оксиранил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тетрагидроизотиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизоксазолил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиридазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, азепинил, оксепанил, азоканил, диазоканил, и т.д.; и

9–14–членные конденсированные полициклические (предпочтительно би– или трициклические) неароматические гетероциклические группы, такие как дигидробензофуранил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, дигидробензизотиазолил, дигидронафто[2,3–b]тиенил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил, 4H–хинолизинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидротиено[2,3–c]пиридинил, тетрагидробензазепинил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидрофенантридинил, гексагидрофенотиазинил, гексагидрофеноксазинил, тетрагидрофталазинил, тетрагидронафтиридинил, тетрагидрохиназолинил, тетрагидроциннолинил, тетрагидрокарбазолил, тетрагидро–β–карболинил, тетрагидроакридинил, тетрагидрофеназинил, тетрагидротиоксантенил, октагидроизохинолил, и т.д.

[0045]

В настоящем описании предпочтительные примеры «7–10–членной связанной мостиковой связью гетероциклической группы» включают в себя хинуклидинил и 7–азабицикло[2.2.1]гептанил.

В настоящем описании примеры «азотсодержащей гетероциклической группы» включают в себя «гетероциклическую группу», содержащую по меньшей мере один атом азота в качестве формирующего кольцо атома.

В настоящем описании примеры «необязательно замещенной гетероциклической группы» включают в себя гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(и), выбранный(ые) из упомянутой выше замещающей группы A.

Число заместителей в «необязательно замещенной гетероциклической группе» составляет, например, от 1 до 3. Если число заместителей больше или равно двум, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.

[0046]

В настоящем описании примеры «ацильной группы» включают в себя формильную группу, карбоксигруппу, карбамоильную группу, тиокарбамоильную группу, сульфиногруппу, сульфогруппу, сульфамоильную группу и фосфоногруппу, каждая из которых необязательно содержит «1 или 2 заместителя, выбранных из C_1–6алкильной группы, C_2–6алкенильной группы, C_3–10циклоалкильной группы, C_3–10циклоалкенильной группы, C_6–14арильной группы, C_7–16аралкильной группы, 5–14–членной ароматической гетероциклической группы и 3–14–членной неароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, необязательно галогенированной C_1–6алкоксигруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы и карбамоильной группы».

Примеры «ацильной группы» также включают в себя углеводородсульфонильную группу, гетероциклилсульфонильную группу, углеводородсульфинильную группу и гетероциклилсульфинильную группу.

В этом случае углеводородсульфонильная группа означает связанную с углеводородной группой сульфонильную группу, гетероциклилсульфонильная группа означает связанную с гетероциклической группой сульфонильную группу, углеводородсульфинильная группа означает связанную с углеводородной группой сульфинильную группу, и гетероциклилсульфинильная группа означает связанную с гетероциклической группой сульфинильную группу.

Предпочтительные примеры «ацильной группы» включают в себя формильную группу, карбоксигруппу, C_1–6алкилкарбонильную группу, C_2–6алкенилкарбонильную группу (например, кротоноил), C_3–10циклоалкилкарбонильную группу (например, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил), C_3–10циклоалкенилкарбонильную группу (например, 2–циклогексенкарбонил), C_6–14арилкарбонильную группу, C_7–16аралкилкарбонильную группу, 5–14–членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу, 3–14–членную неароматическую гетероциклилкарбонильную группу, C_1–6алкоксикарбонильную группу, C_6–14арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил), C_7–16аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил), карбамоильную группу, моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильную группу, моно– или ди–C_2–6алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно– или ди–C_3–10циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил), моно– или ди–C_6–14арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно– или ди–C_7–16аралкилкарбамоильную группу, 5–14–членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил), тиокарбамоильную группу, моно– или ди–C_1–6алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, N–этил–N–метилтиокарбамоил), моно– или ди–C_2–6алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно– или ди–C_3–10циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно– или ди–C_6–14арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно– или ди–C_7–16аралкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенэтилтиокарбамоил), 5–14–членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил), сульфиногруппу, C_1–6алкилсульфинильную группу (например, метилсульфинил, этилсульфинил), сульфогруппу, C_1–6алкилсульфонильную группу, C_6–14арилсульфонильную группу, фосфоногруппу и моно– или ди–C_1–6алкилфосфоногруппу (например, диметилфосфоно, диэтилфосфоно, диизопропилфосфоно, дибутилфосфоно).

[0047]

В настоящем описании примеры «необязательно замещенной аминогруппы» включают в себя аминогруппу, необязательно содержащую «1 или 2 заместителя, выбранных из C_1–6алкильной группы, C_2–6алкенильной группы, C_3–10циклоалкильной группы, C_6–14арильной группы, C_7–16аралкильной группы, C_1–6алкилкарбонильной группы, C_6–14арилкарбонильной группы, C_7–16аралкилкарбонильной группы, 5–14–членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3–14–членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C_1–6алкоксикарбонильной группы, 5–14–членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы, моно– или ди–C_7–16аралкилкарбамоильной группы, C_1–6алкилсульфонильной группы и C_6–14арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы A».

Предпочтительные примеры необязательно замещенной аминогруппы включают в себя аминогруппу, моно– или ди–(необязательно галогенированный C_1–6алкил)аминогруппу (например, метиламино, трифторметиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, пропиламино, дибутиламино), моно– или ди–C_2–6алкениламиногруппу (например, диаллиламино), моно– или ди–C_3–10циклоалкиламиногруппу (например, циклопропиламино, циклогексиламино), моно– или ди–C_6–14ариламиногруппу (например, фениламино), моно– или ди–C_7–16аралкиламиногруппу (например, бензиламино, дибензиламино), моно– или ди–(необязательно галогенированный C_1–6алкил)–карбониламиногруппу (например, ацетиламино, пропиониламино), моно– или ди–C_6–14арилкарбониламиногруппу (например, бензоиламино), моно– или ди–C_7–16аралкилкарбониламиногруппу (например, бензилкарбониламино), моно– или ди–(5–14–членный ароматический гетероциклил)–карбониламиногруппу (например, никотиноиламино, изоникотиноиламино), моно– или ди–(3–14–членный неароматический гетероциклил)–карбониламиногруппу (например, пиперидинилкарбониламино), моно– или ди–C_1–6алкоксикарбониламиногруппу (например, трет–бутоксикарбониламино), 5–14–членную ароматическую гетероциклиламиногруппу (например, пиридиламино), карбамоиламиногруппу, (моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоил)аминогруппу (например, метилкарбамоиламино), (моно– или ди–C_7–16аралкилкарбамоил)аминогруппу (например, бензилкарбамоиламино), C_1–6алкилсульфониламиногруппу (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино), C_6–14арилсульфониламиногруппу (например, фенилсульфониламино), (C_1–6алкил)(C_1–6алкилкарбонил)аминогруппу (например, N–ацетил–N–метиламино) и (C_1–6алкил)(C_6–14арилкарбонил)аминогруппу (например, N–бензоил–N–метиламино).

[0048]

В настоящем описании примеры «необязательно замещенной карбамоильной группы» включают в себя карбамоильную группу, необязательно содержащую «1 или 2 заместителя, выбранных из C_1–6алкильной группы, C_2–6алкенильной группы, C_3–10циклоалкильной группы, C_6–14арильной группы, C_7–16аралкильной группы, C_1–6алкилкарбонильной группы, C_6–14арилкарбонильной группы, C_7–16аралкилкарбонильной группы, 5–14–членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3–14–членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C_1–6алкоксикарбонильной группы, 5–14–членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы и моно– или ди–C_7–16аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы A».

Предпочтительные примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают в себя карбамоильную группу, моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильную группу, моно– или ди–C_2–6алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно– или ди–C_3–10циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил, циклогексилкарбамоил), моно– или ди–C_6–14арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно– или ди–C_7–16аралкилкарбамоильную группу, моно– или ди–C_1–6алкилкарбонилкарбамоильную группу (например, ацетилкарбамоил, пропионилкарбамоил), моно– или ди–C_6–14арилкарбонилкарбамоильную группу (например, бензоилкарбамоил) и 5–14–членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил).

[0049]

В настоящем описании примеры «необязательно замещенной тиокарбамоильной группы» включают в себя тиокарбамоильную группу, необязательно содержащую «1 или 2 заместителя, выбранных из C_1–6алкильной группы, C_2–6алкенильной группы, C_3–10циклоалкильной группы, C_6–14арильной группы, C_7–16аралкильной группы, C_1–6алкилкарбонильной группы, C_6–14арилкарбонильной группы, C_7–16аралкилкарбонильной группы, 5–14–членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3–14–членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C_1–6алкоксикарбонильной группы, 5–14–членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы и моно– или ди–C_7–16аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы A».

Предпочтительные примеры необязательно замещенной тиокарбамоильной группы включают в себя тиокарбамоильную группу, моно– или ди–C_1–6алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, этилтиокарбамоил, диметилтиокарбамоил, диэтилтиокарбамоил, N–этил–N–метилтиокарбамоил), моно– или ди–C_2–6алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно– или ди–C_3–10циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно– или ди–C_6–14арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно– или ди–C_7–16аралкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенэтилтиокарбамоил), моно– или ди–C_1–6алкилкарбонилтиокарбамоильную группу (например, ацетилтиокарбамоил, пропионилтиокарбамоил), моно– или ди–C_6–14арилкарбонилтиокарбамоильную группу (например, бензоилтиокарбамоил) и 5–14–членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил).

[0050]

В настоящем описании примеры «необязательно замещенной сульфамоильной группы» включают в себя сульфамоильную группу, необязательно содержащую «1 или 2 заместителя, выбранных из C_1–6алкильной группы, C_2–6алкенильной группы, C_3–10циклоалкильной группы, C_6–14арильной группы, C_7–16аралкильной группы, C_1–6алкилкарбонильной группы, C_6–14арилкарбонильной группы, C_7–16аралкилкарбонильной группы, 5–14–членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3–14–членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C_1–6алкоксикарбонильной группы, 5–14–членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы и моно– или ди–C_7–16аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы A».

Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфамоильной группы включают в себя сульфамоильную группу, моно– или ди–C_1–6алкилсульфамоильную группу (например, метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, N–этил–N–метилсульфамоил), моно– или ди–C_2–6алкенилсульфамоильную группу (например, диаллилсульфамоил), моно– или ди–C_3–10циклоалкилсульфамоильную группу (например, циклопропилсульфамоил, циклогексилсульфамоил), моно– или ди–C_6–14арилсульфамоильную группу (например, фенилсульфамоил), моно– или ди–C_7–16аралкилсульфамоильную группу (например, бензилсульфамоил, фенэтилсульфамоил), моно– или ди–C_1–6алкилкарбонилсульфамоильную группу (например, ацетилсульфамоил, пропионилсульфамоил), моно– или ди–C_6–14арилкарбонилсульфамоильную группу (например, бензоилсульфамоил) и 5–14–членную ароматическую гетероциклилсульфамоильную группу (например, пиридилсульфамоил).

[0051]

В настоящем описании примеры «необязательно замещенной гидроксигруппы» включают в себя гидроксигруппу, необязательно содержащую «заместитель, выбранный из C_1–6алкильной группы, C_2–6алкенильной группы, C_3–10циклоалкильной группы, C_6–14арильной группы, C_7–16аралкильной группы, C_1–6алкилкарбонильной группы, C_6–14арилкарбонильной группы, C_7–16аралкилкарбонильной группы, 5–14–членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3–14–членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C_1–6алкоксикарбонильной группы, 5–14–членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы, моно– или ди–C_7–16аралкилкарбамоильной группы, C_1–6алкилсульфонильной группы и C_6–14арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы A».

Предпочтительные примеры необязательно замещенной гидроксигруппы включают в себя гидроксигруппу, C_1–6алкоксигруппу, C_2–6алкенилоксигруппу (например, аллилокси, 2–бутенилокси, 2–пентенилокси, 3–гексенилокси), C_3–10циклоалкилоксигруппу (например, циклогексилокси), C_6–14арилоксигруппу (например, фенокси, нафтилокси), C_7–16аралкилоксигруппу (например, бензилокси, фенэтилокси), C_1–6алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пивалоилокси), C_6–14арилкарбонилоксигруппу (например, бензоилокси), C_7–16аралкилкарбонилоксигруппу (например, бензилкарбонилокси), 5–14–членную ароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, никотиноилокси), 3–14–членную неароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, пиперидинилкарбонилокси), C_1–6алкоксикарбонилоксигруппу (например, трет–бутоксикарбонилокси), 5–14–членную ароматическую гетероциклилоксигруппу (например, пиридилокси), карбамоилоксигруппу, C_1–6алкилкарбамоилоксигруппу (например, метилкарбамоилокси), C_7–16аралкилкарбамоилоксигруппу (например, бензилкарбамоилокси), C_1–6алкилсульфонилоксигруппу (например, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси) и C_6–14арилсульфонилоксигруппу (например, фенилсульфонилокси).

[0052]

В настоящем описании примеры «необязательно замещенной сульфанильной группы» включают в себя сульфанильную группу, необязательно содержащую «заместитель, выбранный из C_1–6алкильной группы, C_2–6алкенильной группы, C_3–10циклоалкильной группы, C_6–14арильной группы, C_7–16аралкильной группы, C_1–6алкилкарбонильной группы, C_6–14арилкарбонильной группы и 5–14–членной ароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы A» и галогенированную сульфанильную группу.

Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфанильной группы включают в себя сульфанильную (–SH) группу, C_1–6алкилтиогруппу, C_2–6алкенилтиогруппу (например, аллилтио, 2–бутенилтио, 2–пентенилтио, 3–гексенилтио), C_3–10циклоалкилтиогруппу (например, циклогексилтио), C_6–14арилтиогруппу (например, фенилтио, нафтилтио), C_7–16аралкилтиогруппу (например, бензилтио, фенэтилтио), C_1–6алкилкарбонилтиогруппу (например, ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио, изобутирилтио, пивалоилтио), C_6–14арилкарбонилтиогруппу (например, бензоилтио), 5–14–членную ароматическую гетероциклилтиогруппу (например, пиридилтио) и галогенированную тиогруппу (например, пентафтортио).

[0053]

В настоящем описании примеры «необязательно замещенной силильной группы» включают в себя силильную группу, необязательно содержащую «от 1 до 3 заместителей, выбранных из C_1–6алкильной группы, C_2–6алкенильной группы, C_3–10циклоалкильной группы, C_6–14арильной группы и C_7–16аралкильной группы, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из замещающей группы A».

Предпочтительные примеры необязательно замещенной силильной группы включают в себя три–C_1–6алкилсилильную группу (например, триметилсилил, трет–бутил(диметил)силил).

[0054]

В настоящем описании примеры «углеводородного кольца» включают в себя C_6–14ароматическое углеводородное кольцо, C_3–10циклоалкан и C_3–10циклоалкен.

В настоящем описании, примеры «C_6–14ароматического углеводородного кольца» включают в себя бензол и нафталин.

В настоящем описании, примеры «C_3–10циклоалкана» включают в себя циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и циклооктан.

В настоящем описании, примеры «C_3–10циклоалкена» включают в себя циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен и циклооктен.

В настоящем описании примеры «гетероцикла» включают в себя ароматический гетероцикл и неароматический гетероцикл, каждый из которых содержит в качестве формирующего кольцо атома от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, помимо атомов углерода.

[0055]

В настоящем описании примеры «ароматического гетероцикла» включают в себя 5–14–членный (предпочтительно 5–10–членный) ароматический гетероцикл, содержащий в качестве формирующего кольцо атома от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, помимо атомов углерода. Предпочтительные примеры «ароматического гетероцикла» включают в себя 5– или 6–членные моноциклические ароматические гетероциклы, такие как тиофен, фуран, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, 1,2,4–оксадиазол, 1,3,4–оксадиазол, 1,2,4–тиадиазол, 1,3,4–тиадиазол, триазол, тетразол, триазин, и т.д.; и

8–14–членные конденсированные полициклические (предпочтительно би– или трициклические) ароматические гетероциклы, такие как бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензотриазол, имидазопиридин, тиенопиридин, фуропиридин, пирролопиридин, пиразолопиридин, оксазолопиридин, тиазолопиридин, имидазопиразин, имидазопиримидин, тиенопиримидин, фуропиримидин, пирролопиримидин, пиразолопиримидин, оксазолопиримидин, тиазолопиримидин, пиразолопиримидин, пиразолотриазин, нафто[2,3–b]тиофен, феноксатиин, индол, изоиндол, 1H–индазол, пурин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, карбазол, β–карболин, фенантридин, акридин, феназин, фенотиазин, феноксазин, и т.д.

[0056]

В настоящем описании, примеры «неароматического гетероцикла» включают в себя 3–14–членный (предпочтительно 4–10–членный) неароматический гетероцикл, содержащий в качестве формирующего кольцо атома от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, помимо атомов углерода. Предпочтительные примеры «неароматического гетероцикла» включают в себя 3–8–членные моноциклические неароматические гетероциклы, такие как азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, оксазолин, оксазолидин, пиразолин, пиразолидин, тиазолин, тиазолидин, тетрагидроизотиазол, тетрагидрооксазол, тетрагидроизоксазол, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиридин, дигидропиридин, дигидротиопиран, тетрагидропиримидин, тетрагидропиридазин, дигидропиран, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, морфолин, тиоморфолин, азепанин, диазепан, азепин, азокан, диазокан, оксепан, и т.д.; и 9–14–членные конденсированные полициклические (предпочтительно би– или трициклические) неароматические гетероциклы, такие как дигидробензофуран, дигидробензимидазол, дигидробензоксазол, дигидробензотиазол, дигидробензизотиазол, дигидронафто[2,3–b]тиофен, тетрагидроизохинолин, тетрагидрохинолин, 4H–хинолизин, индолин, изоиндолин, тетрагидротиено[2,3–c]пиридин, тетрагидробензазепин, тетрагидрохиноксалин, тетрагидрофенантридин, гексагидрофенотиазин, гексагидрофеноксазин, тетрагидрофталазин, тетрагидронафтиридин, тетрагидрохиназолин, тетрагидроциннолин, тетрагидрокарбазол, тетрагидро–β–карболин, тетрагидроакридин, тетрагидрофеназин, тетрагидротиоксантен, октагидроизохинолин, и т.д.

В настоящем описании, примеры «азотсодержащего гетероцикла» включают в себя «гетероцикл», содержащий по меньшей мере один атом азота в качестве формирующего кольцо атома.

[0057]

Ниже объяснено значение каждого символа в соединении (I).

[0058]

R¹ представляет собой необязательно замещенную циклическую группу.

Применительно к R¹, в качестве «необязательно замещенной циклической группы» могут быть упомянуты необязательно замещенная гетероциклическая группа и необязательно замещенная неароматическая углеводородная кольцевая группа.

Применительно к R¹, в качестве «гетероциклической группы» «необязательно замещенной гетероциклической группы» предпочтительной является 3–14–членная неароматическая гетероциклическая группа (например, тетрагидропиранил). В качестве заместителя, предпочтительными являются от 1 до 3 (предпочтительно 1) гидроксигрупп.

Применительно к R¹, в качестве «неароматической углеводородной кольцевой группы» «необязательно замещенной неароматической углеводородной кольцевой группы» предпочтительной является C_3–10циклоалкильная группа (например, циклобутил, циклопентил, циклогексил). В качестве заместителя, предпочтительными являются от 1 до 3 (предпочтительно 1) заместителей, выбранных из гидроксигруппы и атома галогена (например, атома фтора).

[0059]

R¹ предпочтительно представляет собой

(2) необязательно замещенную C_3–10циклоалкильную группу.

R¹ более предпочтительно представляет собой

(1) 3–14–членную неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидропиранил), необязательно замещенную 1–3 (предпочтительно 1) гидроксигруппами, или

(2) C_3–10циклоалкильную группу (например, циклобутил, циклопентил, циклогексил), необязательно замещенную 1–3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из гидроксигруппы и атома галогена (например, атом фтора).

(1) 3–14–членную неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидропиранил) замещенную одной гидроксигруппой, или

(2) C_3–10циклоалкильную группу (например, циклогексил), замещенную 1–3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из выбранными из гидроксигруппы и атома галогена (например, атом фтора).

R¹ еще более предпочтительно представляет собой 3–14–членную неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидропиранил), замещенную одной гидроксигруппой.

[0060]

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, R¹ предпочтительно представляет собой

[0061]

[0062]

более предпочтительно,

[0063]

[0064]

еще более предпочтительно,

[0065]

[0066]

особенно предпочтительно,

[0067]

.

[0068]

[0069]

[0070]

более предпочтительно,

[0071]

[0072]

еще более предпочтительно,

[0073]

[0074]

еще более предпочтительно,

[0075]

[0076]

особенно предпочтительно,

[0077]

.

[0078]

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C_1–6алкильную группу или необязательно замещенную C_1–6алкоксигруппу.

R² предпочтительно представляет собой атом водорода, атом галогена (например, атом хлора, атом фтора), C_1–6алкильную группу (например, метил) или C_1–6алкоксигруппу (например, метокси), более предпочтительно, атом водорода или C_1–6алкильную группу (например, метил), еще более предпочтительно, атом водорода.

[0079]

[0080]

представляет собой одинарную связь или двойную связь.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения,

[0081]

[0082]

представляет собой одинарную связь.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения,

[0083]

[0084]

представляет собой двойную связь.

[0085]

Кольцо A представляет собой необязательно дополнительно замещенное кольцо.

Применительно к кольцу A, в качестве «необязательно дополнительно замещенного кольца» могут быть упомянуты необязательно дополнительно замещенное 4–6–членное моноциклическое углеводородное кольцо, необязательно дополнительно замещенный 5– или 6–членный моноциклический ароматический гетероцикл, необязательно дополнительно замещенный 4–6–членный моноциклический неароматический гетероцикл и необязательно дополнительно замещенный 9–14–членный конденсированный полициклический (предпочтительно бициклический или трициклический) неароматический гетероцикл.

[0086]

Применительно к кольцу A, в качестве «4–6–членного моноциклического углеводородного кольца» «необязательно дополнительно замещенного 4–6–членного моноциклического углеводородного кольца» могут быть упомянуты бензольное кольцо, C_4–6циклоалкановое кольцо (например, циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо) и C_4–6циклоалкеновое кольцо (например, циклобутеновое кольцо, циклопентеновое кольцо, циклогексеновое кольцо). В качестве «4–6–членного моноциклического углеводородного кольца» предпочтительно может быть упомянуто бензольное кольцо.

Применительно к кольцу A, в качестве заместителя «необязательно дополнительно замещенного 4–6–членного моноциклического углеводородного кольца» могут быть упомянуты от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1) цианогруппы, (2) атома галогена, (3) карбоксигруппы, (4) необязательно замещенной гидроксигруппы, (5) необязательно замещенной карбамоильной группы, (6) необязательно замещенной аминогруппы, (7) необязательно замещенной гетероциклической группы и (8) необязательно замещенной углеводородной группы.

[0087]

Применительно к кольцу A, в качестве «5– или 6–членного моноциклического ароматического гетероцикла» «необязательно дополнительно замещенного 5– или 6–членного моноциклического ароматического гетероцикла» может быть упомянут 5– или 6–членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий в качестве формирующих кольцо атомов от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, помимо атомов углерода (например, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо, пиррольное кольцо, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, изооксазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, 1,2,4–оксадиазольное кольцо, 1,3,4–оксадиазольное кольцо, 1,2,4–тиадиазольное кольцо, 1,3,4–тиадиазольное кольцо, триазольное кольцо, тетразольное кольцо, триазиновое кольцо). В качестве «5– или 6–членного моноциклического ароматического гетероцикла» предпочтительно может быть упомянуто пиридиновое кольцо.

Применительно к кольцу A, в качестве заместителя «необязательно дополнительно замещенного 5– или 6–членного моноциклического ароматического гетероцикла» могут быть упомянуты от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1) цианогруппы, (2) атома галогена, (3) карбоксигруппы, (4) необязательно замещенной гидроксигруппы, (5) необязательно замещенной карбамоильной группы, (6) необязательно замещенной аминогруппы, (7) необязательно замещенной гетероциклической группы и (8) необязательно замещенной углеводородной группы.

[0088]

Применительно к кольцу A, в качестве «4–6–членного моноциклического неароматического гетероцикла» «необязательно дополнительно замещенного 4–6–членного моноциклического неароматического гетероцикла» может быть упомянут 4–6–членный моноциклический неароматический гетероцикл, содержащую в качестве формирующих кольцо атомов от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, помимо атомов углерода (например, азетидиновое кольцо, оксетановое кольцо, тиетановое кольцо, тетрагидротиофеновое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, пирролиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, имидазолиновое кольцо, имидазолидиновое кольцо, оксазолиновое кольцо, окксазолидиновое кольцо, пиразолиновое кольцо, пиразолидиновое кольцо, тиазолиновое кольцо, тиазолидиновое кольцо, тетрагидроизотиазольное кольцо, тетрагидроизоксазольное кольцо, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, тетрагидропиридиновое кольцо, дигидропиридиновое кольцо, дигидротиопирановое кольцо, тетрагидропиримидиновое кольцо, тетрагидропиридазиновое кольцо, дигидропирановое кольцо, тетрагидропирановое кольцо, тетрагидротиопирановое кольцо, морфолиновое кольцо, тиоморфолиновое кольцо). В качестве «4–6–членного моноциклического неароматического гетероцикла» предпочтительно может быть упомянуто дигидропиридиновое кольцо.

Применительно к кольцу A, в качестве заместителя «необязательно дополнительно замещенного 4–6–членного моноциклического неароматического гетероцикла» могут быть упомянуты от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1) цианогруппы, (2) атома галогена, (3) карбоксигруппы, (4) необязательно замещенной гидроксигруппы, (5) необязательно замещенной карбамоильной группы, (6) необязательно замещенной аминогруппы, (7) необязательно замещенной гетероциклической группы и (8) необязательно замещенной углеводородной группы и (9) оксогруппы.

[0089]

Применительно к кольцу A, в качестве «9–14–членного конденсированного полициклического (предпочтительно бициклического или трициклического) неароматического гетероцикла» «необязательно дополнительно замещенного 9–14–членного конденсированного полициклического (предпочтительно бициклического или трициклического) неароматического гетероцикла» может быть упомянут 9–14–членный конденсированный полициклический (предпочтительно бициклический или трициклический) неароматический гетероцикл, содержащий в качестве формирующих кольцо атомов от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, помимо атомов углерода (например, дигидробензофурановое кольцо, дигидробензимидазольное кольцо, дигидробензоксазольное кольцо, дигидробензотиазольное кольцо, дигидробензизотиазольное кольцо, дигидронафто[2,3–b]тиофеновое кольцо, тетрагидроизохинолиновое кольцо, тетрагидрохинолиновое кольцо, 4H–хинолизиновое кольцо, индолиновое кольцо, изоиндолиновое кольцо, тетрагидротиено[2,3–c]пиридиновое кольцо, тетрагидробензазепиновое кольцо, тетрагидрохиноксалиновое кольцо, тетрагидрофенантридиновое кольцо, гексагидрофенотиазиновое кольцо, гексагидрофеноксазиновое кольцо, тетрагидрофталазиновое кольцо, тетрагидронафтиридиновое кольцо, тетрагидрохиназолиновое кольцо, тетрагидроциннолиновое кольцо, тетрагидрокарбазольное кольцо, тетрагидро–β–карболиновое кольцо, тетрагидроакридиновое кольцо, тетрагидрофеназиновое кольцо, тетрагидротиоксантеновое кольцо, октагидроизохинолиновое кольцо). В качестве «9–14–членного конденсированного полициклического (предпочтительно бициклического или трициклического) неароматического гетероцикла» предпочтительно может быть упомянуто изоиндолиновое кольцо.

Применительно к кольцу A, в качестве заместителя «необязательно дополнительно замещенного 9–14–членного конденсированного полициклического (предпочтительно бициклического или трициклического) неароматического гетероцикла» могут быть упомянуты от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1) цианогруппы, (2) атома галогена, (3) карбоксигруппы, (4) необязательно замещенной гидроксигруппы, (5) необязательно замещенной карбамоильной группы, (6) необязательно замещенной аминогруппы, (7) необязательно замещенной гетероциклической группы и (8) необязательно замещенной углеводородной группы и (9) оксогруппы.

[0090]

В качестве «необязательно замещенной гидроксигруппы», которая является заместителем «необязательно дополнительно замещенного 4–6–членного моноциклического углеводородного гетероцикла», «необязательно дополнительно замещенного 5– или 6–членного моноциклического ароматического гетероцикла», «необязательно дополнительно замещенного 4–6–членного моноциклического неароматического гетероцикла» или «необязательно дополнительно замещенного 9–14–членного конденсированного полициклического (предпочтительно бициклического или трициклического) неароматического гетероцикла», предпочтительной является C_1–6алкоксигруппа.

В качестве «необязательно замещенной карбамоильной группы», которая является заместителем «необязательно дополнительно замещенного 4–6–членного моноциклического углеводородного гетероцикла», «необязательно дополнительно замещенного 5– или 6–членного моноциклического ароматического гетероцикла», «необязательно дополнительно замещенного 4–6–членного моноциклического неароматического гетероцикла» или «необязательно дополнительно замещенного 9–14–членного конденсированного полициклического (предпочтительно бициклического или трициклического) неароматического гетероцикла», предпочтительной является моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильная группа, моно– или ди–C_3–10циклоалкилкарбамоильная группа, или C_6–14арилкарбамоильная группа, каждая из которых необязательно замещена.

В качестве «необязательно замещенной гетероциклической группы», которая является заместителем «необязательно дополнительно замещенного 4–6–членного моноциклического углеводородного гетероцикла», «необязательно дополнительно замещенного 5– или 6–членного моноциклического ароматического гетероцикла», «необязательно дополнительно замещенного 4–6–членного моноциклического неароматического гетероцикла» или «необязательно дополнительно замещенного 9–14–членного конденсированного полициклического (предпочтительно бициклического или трициклического) неароматического гетероцикла», предпочтительной является 5–14–членная ароматическая гетероциклическая группа (например, пиразолил, тиазолил, триазолил, имидазолил, пиридазинил, пиримидинил) необязательно замещенная 1–3 C_1–6алкильными группами.

[0091]

Кольцо A предпочтительно представляет собой

(4) необязательно дополнительно замещенный 9–14–членный конденсированный полициклический неароматический гетероцикл.

[0092]

Кольцо A более предпочтительно представляет собой

(1) бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1–3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из

(a) атома галогена (например, атом фтора),

(b) C_1–6алкоксигруппы (например, метокси),

(c) моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, изобутилкарбамоил, пентилкарбамоил), необязательно замещенной 1 или 2 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из

(i) C_1–6алкоксигруппы (например, метокси, этокси, трет–бутокси),

(ii) C_3–10циклоалкильной группы (например, циклопропил, циклопентил),

(iii) 3–14–членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил),

(iv) C_6–14арильной группы (например, фенил), необязательно замещенной 1–3 (предпочтительно 1) гидроксигруппами,

(v) C_1–6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонил),

(vi) карбоксигруппы,

(vii) C_1–6алкилтиогруппы (например, изопропилтио, трет–бутилтио),

(viii) моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы (например, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил) и

(ix) 3–14–членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы (например, пирролидин–1–илкарбонил),

(d) моно– или ди–C_3–10циклоалкилкарбамоильной группы (например, циклопропилкарбамоил),

(e) C_6–14арилкарбамоильной группы (например, фенилкарбамоил), необязательно замещенной 1–3 (предпочтительно 1) гидроксигруппами, и

(f) 5–14–членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолил, тиазолил, триазолил, имидазолил, пиридазинил, пиримидинил), необязательно замещенной 1–3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) C_1–6алкильными группами (например, метил),

(2) 5– или 6–членный моноциклический ароматической гетероцикл (например, пиридиновое кольцо), необязательно дополнительно замещенный 1–3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из

(a) C_1–6алкоксигруппы (например, метокси) и

(b) 5–14–членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолил, триазолил), необязательно замещенный 1–3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) C_1–6алкильными группами (например, метил),

(3) 4–6–членный моноциклический неароматической гетероцикл (например, дигидропиридиновое кольцо), необязательно дополнительно замещенный одной оксогруппой, или

(4) 9–14–членный конденсированный полициклический (предпочтительно бициклический или трициклический) неароматической гетероцикл (например, изоиндолиновое кольцо,) необязательно дополнительно замещенный 1–3 (предпочтительно 1 или 2) заместителями, выбранными из C_1–6алкильной группы (например, метил) и оксогруппы.

[0093]

Кольцо A еще более предпочтительно представляет собой

(a) атома галогена (например, атом фтора),

(b) C_1–6алкоксигруппы (например, метокси),

(c) моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил), необязательно замещенной 1 или 2 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из

(i) C_1–6алкоксигруппы (например, метокси) и

(ii) 3–14–членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранил) и

(d) 5–14–членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолил, тиазолил, триазолил, имидазолил, пиридазинил, пиримидинил), необязательно замещенной 1–3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) C_1–6алкильными группами (например, метил),

(2) 5– или 6–членный моноциклический ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо), необязательно дополнительно замещенный 1–3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из

(a) C_1–6алкоксигруппы (например, метокси) и

(b) 5–14–членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолил, триазолил), необязательно замещенной 1–3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) C_1–6алкильными группами (например, метил), или

(3) 4–6–членный моноциклический неароматический гетероцикл (например, дигидропиридиновое кольцо), необязательно дополнительно замещенный одной оксогруппой.

[0094]

(1) бензольное кольцо, дополнительно замещенное 1–3 (предпочтительно 1 или 2) заместителями, выбранными из

(a) атома галогена (например, атом фтора),

(b) моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил), необязательно замещенной 1 или 2 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из

(i) C_1–6алкоксигруппы (например, метокси) и

(c) 5–14–членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолил, тиазолил, триазолил, имидазолил, пиридазинил, пиримидинил, предпочтительно, пиразолил, триазолил, имидазолил), необязательно замещенной 1–3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) C_1–6алкильными группами (например, метил), или

(2) 5– или 6–членный моноциклический ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо), необязательно дополнительно замещенный одной 5–14–членной ароматической гетероциклической группой (например, пиразолил, триазолил), необязательно замещенной 1–3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) C_1–6алкильными группами (например, метил).

[0095]

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, кольцо A представляет собой

[0096]

[0097]

где R^5A представляет собой моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, изобутилкарбамоил, пентилкарбамоил), необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из C_1–6алкоксигруппы (например, метокси, этокси, трет–бутокси) и 3–14–членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил);

X представляет собой CR^6A или N; и

R^6A представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора).

[0098]

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, кольцо A представляет собой

[0099]

[0100]

где R^5A представляет собой 5–14–членную ароматическую гетероциклическую группу (например, пиразолил, тиазолил, триазолил, имидазолил, пиридазинил, пиримидинил), необязательно замещенную 1–3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) C_1–6алкильными группами (например, метил);

X представляет собой CR^6A или N; и

[0101]

Каждый R³ и R⁴ независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, необязательно замещенную C_1–6алкильную группу или необязательно замещенную C_1–6алкоксигруппу.

Примеры атома галогена для R³ или R⁴ включают в себя атом фтора, атом хлора и атом брома, и предпочтительно атом фтора.

Предпочтительно, каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, C_1–6алкильную группу или C_1–6алкоксигруппу, более предпочтительно, каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена (например, атом фтора) или C_1–6алкильную группу (например, метил), еще более предпочтительно, каждый независимо представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора).

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, R³ и R⁴ оба представляют собой атомы водорода, или один из R³ и R⁴ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой атом галогена (например, атом фтора), иди один из R³ и R⁴ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой C_1–6алкильную группу (например, метил).

Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, R³ и R⁴ оба представляют собой атомы водорода.

[0102]

В качестве предпочтительных вариантов осуществления соединения (I), могут быть упомянуты следующие соединения.

[Соединение I–1]

Соединение (I), в котором

R¹ представляет собой

(2) C_3–10циклоалкильную группу (например, циклобутил, циклопентил, циклогексил), необязательно замещенную 1–3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из гидроксигруппы и атома галогена (например, атома фтора);

R² представляет собой атом водорода или C_1–6алкильную группу (например, метил);

кольцо A представляет собой

(a) атома галогена (например, атома фтора),

(b) C_1–6алкоксигруппы (например, метокси),

(vi) карбоксигруппы,

(ix) 3–14–членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы group (например, пирролидин–1–илкарбонил),

(a) C_1–6алкоксигруппы (например, метокси) и

(b) 5–14–членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолил, триазолил), необязательно замещенной 1–3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) C_1–6алкильными группами (например, метил),

(3) 4–6–членный моноциклический неароматический гетероцикл (например, дигидропиридиновое кольцо), необязательно дополнительно замещенный одной оксогруппой, или

(4) 9–14–членный конденсированный полициклический (предпочтительно бициклический или трициклический) неароматический гетероцикл (например, изоиндолиновое кольцо), необязательно дополнительно замещенный 1–3 (предпочтительно 1 или 2) заместителями, выбранными из C_1–6алкильной группы (например, метил) и оксогруппы; и

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой атом водорода, атом галогена (например, атом фтора) или C_1–6алкильную группу (например, метил).

[0103]

[Соединение I–2]

Соединение (I), в котором

R¹ представляет собой

R² представляет собой атом водорода;

кольцо A представляет собой

(a) атома галогена (например, атома фтора),

(b) C_1–6алкоксигруппы (например, метокси),

(c) моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы (например, метилкарбамоил) и

(d) 5–14–членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолил, тиазолил, триазолил, пиридазинил, пиримидинил), необязательно замещенной 1–3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) C_1–6алкильными группами (например, метил),

(a) C_1–6алкоксигруппы (например, метокси) и

(3) 4–6–членный моноциклический неароматический гетероцикл (например, дигидропиридиновое кольцо), необязательно дополнительно замещенный одной оксогруппой; и

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора).

[0104]

[Соединение I–3]

Соединение (I), в котором

R¹ представляет собой

(1) 3–14–членную неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидропиранил), замещенную одной гидроксигруппой, или

(2) C_3–10циклоалкильную группу (например, циклогексил), замещенную 1–3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из гидроксигруппы или атома галогена (например, атома фтора);

R² представляет собой атом водорода;

кольцо A представляет собой

(a) атома галогена (например, атом фтора),

(i) C_1–6алкоксигруппы (например, метокси) и

(ii) 3–14–членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранил), и

(c) 5–14–членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолил, тиазолил, триазолил, имидазолил, пиридазинил, пиримидинил), необязательно замещенной 1–3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) C_1–6алкильными группами (например, метил), или

(2) 5– или 6–членный моноциклический ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо), дополнительно замещенный одной 5–14–членной ароматической гетероциклической группой (например, пиразолил, триазолил), необязательно замещенной 1–3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) C_1–6алкильными группами (например, метил); и

[0105]

[Соединение I–4]

Соединение (I), в котором

R¹ представляет собой 3–14–членную неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидропиранил), замещенную одной гидроксигруппой;

R² представляет собой атом водорода;

кольцо A представляет собой

(a) атома галогена (например, атом фтора),

(i) C_1–6алкоксигруппы (например, метокси) и

(c) 5–14–членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолил, триазолил, имидазолил), необязательно замещенной 1–3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) C_1–6алкильными группами (например, метил), или

каждый из R³ и R⁴независимо представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора).

[0106]

[Соединение I–5]

Соединение (I), в котором

R² представляет собой атом водорода;

кольцо A представляет собой бензольное кольцо, дополнительно замещенное 1–3 (предпочтительно 1 или 2) заместителями, выбранными из

(a) атома галогена (например, атом фтора),

(b) моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы (например, метилкарбамоил), необязательно замещенной 1 или 2 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из 3–14–членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранил), и

(c) 5–14–членной ароматической гетероциклической группы (например, триазолил), необязательно замещенной 1–3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) C_1–6алкильными группами (например, метил); и

каждый из R³ и R⁴ представляет собой атом водорода.

[0107]

[Соединение I–6]

Соединение (I), в котором

R² представляет собой атом водорода;

кольцо A представляет собой

[0108]

[0109]

X представляет собой CR^6A или N; и

R^6A представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора); и

[0110]

[Соединение I–7]

Соединение (I), в котором

R² представляет собой атом водорода;

кольцо A представляет собой

[0111]

[0112]

X представляет собой CR^6A или N; и

[0113]

Конкретные предпочтительные примеры соединения, представленного формулой (I), включают в себя соединения Примеров 1–113.

[0114]

Если соединение (I) находится в форме соли, то примеры такой соли включают в себя соли неорганического основания, соль аммония, соли органического основания, соли неорганической кислоты, соли органической кислоты, соли основной или кислой аминокислоты, и т.д.

[0115]

Предпочтительные примеры соли неорганического основания включают в себя соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия, и т.д.; соли щелочно–земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния, соль бария, и т.д.; соль алюминия, и т.д.

[0116]

Предпочтительные примеры соли органического основания включают в себя соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, N, N'–дибензилэтилендиамина, и т.д.

[0117]

Предпочтительные примеры соли неорганической кислоты включают в себя соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, и т.д.

[0118]

Предпочтительные примеры соли органической кислот включают в себя соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, пара–толуолсульфоновой кислоты, и т.д.

[0119]

Предпочтительные примеры соли основной аминокислоты включают в себя соли аргинина, лизина, орнитина и т.д.

[0120]

Предпочтительные примеры соли кислой аминокислоты включают в себя соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, и т.д.

[0121]

Среди указанных солей, предпочтительной является фармацевтически приемлемая соль. Если соединение содержит основную функциональную группу, то примеры ее предпочтительной фармацевтически приемлемой соли включают в себя соли неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, и т.д., и соли органической кислоты, такой как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара–толуолсульфоновая кислота, и т.д. Кроме того, если соединение содержит кислую функциональную группу, то ее примеры включают в себя неорганические соли, такие как соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия, и т.д.), соли щелочно–земельных металлов (например, соль кальция, соль магния, соль бария, и т.д.) и т.д., соль аммония, и т.д.

[0122]

Соединение (I) может представлять собой кристаллическую форму, и как отдельная кристаллическая форма, так и смесь кристаллических форм, охватываются соединением (I).

Соединение (I) может представлять собой фармацевтически приемлемый сокристалл или соль сокристалла. В настоящем документе, сокристалл или соль сокристалла означают кристаллическое вещество, состоящее из двух или более определенных веществ, которые являются твердыми веществами при комнатной температуре и каждое из них характеризуется различающимися физическими свойствами (например, структурой, точкой плавления, теплотой плавления, гигроскопичностью, растворимостью и стабильностью и т.д.). Сокристалл и соль сокристалла могут быть получены в соответствии со способом сокристаллизации, известным per se.

Соединение (I) охватывает сольваты (например, гидрат) и несольваты в рамках его объема. Соединение (I) может представлять собой соединение, меченое или замещенное изотопом (например, ²H, ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁸F, ³⁵S, ¹²⁵I). Соединение, меченое или замещенное изотопом, может быть использовано, например, в качестве маркера (PET–маркера), используемого в позитронно–эмиссионной томографии (PET), и применимо в области медицинской диагностики, и т.д.

[0123]

Если соединение (I) согласно настоящему изобретению содержит асимметрический центр, то могут присутствовать изомеры, такие как энантиомер, диастереоизомер, и т.д. Такие изомеры и их смесь также охватываются объемом настоящего изобретения. Если изомер формируется вследствие конформации или таутомерии, то такие изомеры и их смесь охватываются соединением (I) согласно настоящему изобретению.

[0124]

Далее, поясняется способ получения соединения согласно настоящему изобретению.

[0125]

Каждое из исходных веществ и реагентов, использованных на каждой стадии в последующем способе получения, и полученные соединения могут формировать соль. Примеры соли включают в себя соли, сходные с вышеупомянутыми солями соединения согласно настоящему изобретению, и т.д.

[0126]

Если соединение, полученное на каждой стадии, находится в форме свободного основания, то оно может быть преобразовано до целевой соли в соответствии со способом, известным per se. И наоборот, если соединение, полученное на каждой стадии, представляет собой соль, то она может быть преобразована до формы свободного основания или другой целевой соли в соответствии со способом, известным per se.

[0127]

Соединение, полученное на каждой стадии, также может использоваться в последующей реакции либо непосредственно в виде содержащего его реакционного раствора, либо после получения его неочищенного продукта. В качестве альтернативы, соединение, полученное на каждой стадии, может быть выделено и очищено из реакционной смеси в соответствии со способами разделения, такими как концентрирование, кристаллизация, перекристаллизация, перегонка, экстрагирование растворителем, фракционная перегонка, хроматография, и т.д. в соответствии с традиционным способом.

[0128]

Если исходные вещества и реагенты, использованные на каждой стадии, являются коммерчески доступными, то коммерчески доступные продукты могут быть использованы в полученном виде.

[0129]

В реакции на каждой стадии, хотя продолжительность реакции варьирует в зависимости от вида реагентов и растворителей, подлежащих использованию, она, как правило, составляет от 1 мин до 48 ч, предпочтительно от 10 мин до 8 ч, если не указано иное.

[0130]

В реакции на каждой стадии, хотя температура реакции варьирует в зависимости от вида реагентов и растворителей, подлежащих использованию, она, как правило, составляет от –78°C до 300°C, предпочтительно от –78°C до 150°C, если не указано иное.

[0131]

В реакции на каждой стадии, хотя давление варьирует в зависимости от вида реагентов и растворителей, подлежащих использованию, оно, как правило, составляет от 1 атм до 20 атм, предпочтительно от 1 атм до 3 атм, если не указано иное.

[0132]

В реакции на каждой стадии, иногда могут использоваться, например, микроволновые реакторы, такие как Initiator производства Biotage, и т.д. Хотя температура реакции варьирует в зависимости от реагентов и растворителей, подлежащих использованию, она, как правило, представляет собой температуру от комнатной температуры до 300°C, предпочтительно от 50°C до 250°C, если не указано иное. Хотя продолжительность реакции варьирует в зависимости от реагентов и растворителей, подлежащих использованию, она, как правило, составляет от 1 мин до 48 ч, предпочтительно от 1 мин до 8 ч, если не указано иное.

[0133]

В реакции на каждой стадии, реагент используется в количестве от 0,5 эквивалентов до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,8 эквивалентов до 5 эквивалентов, относительно субстрата, если не указано иное. Если реагент используется в качестве катализатора, то реагент используется в количестве от 0,001 эквивалента до 1 эквивалента, предпочтительно от 0,01 эквивалента до 0,2 эквивалента, относительно субстрата. Если реагент используется в качестве реакционного растворителя, то реагент используется в объеме растворителя.

[0134]

Если не указано иное, то реакцию на каждой стадии проводят без растворителя, или путем растворения или суспенидирования исходного вещества в подходящем растворителе. Примеры растворителя включают в себя растворители, описанные в Примерах, и следующие растворители:

спирты: метанол, этанол, трет–бутиловый спирт, 2–метоксиэтанол, и т.д.;

простые эфиры: диэтиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2–диметоксиэтан, и т.д.;

ароматические углеводороды: хлорбензол, толуол, ксилол, и т.д.;

насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан, и т.д.;

амиды: N, N–диметилформамид, N–метилпирролидон, и т.д.;

галогенированные углеводороды: дихлорметан, тетрахлорид углерода, и т.д.;

нитрилы: ацетонитрил, и т.д.;

сульфоксиды: диметилсульфоксид, и т.д.;

ароматические органические основания: пиридин, и т.д.;

ангидриды кислот: уксусный ангидрид, и т.д.;

органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, и т.д.;

неорганические кислоты: соляная кислота, серная кислота, и т.д.;

сложные эфиры: этилацетат, и т.д.;

кетоны: ацетон, метилэтилкетон, и т.д.;

воду.

Упомянутые выше растворители могут быть использованы в смеси из двух или более их видов в соответствующем соотношении.

[0135]

Если для реакции на каждой стадии используют основание, то используют, например, основания, представленные ниже, и основания, описанные в Примерах:

неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид магния, и т.д.;

органические основания: карбонат натрия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, и т.д.;

органические основания: триэтиламин, диэтиламин, пиридин, 4–диметиламинопиридин, N, N–диметиланилин, 1,4–диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8–диазабицикло[5.4.0]–7–ундецен, имидазол, пиперидин, и т.д.;

алкоксиды металлов: этоксид натрия, трет–бутоксид калия, и т.д.;

гидриды щелочных металлов: гидрид натрия, и т.д.;

амиды металлов: амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития, и т.д.;

литий–органические соединения: н–бутиллитий, и т.д.

[0136]

Если для реакции на каждой стадии используют кислоту или кислый катализатор, то используют, например, кислоты или кислые катализаторы, представленные ниже, или таковые, описанные в Примерах:

неорганические кислоты: соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, и т.д.;

органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, пара–толуолсульфоновая кислота, 10–камфорсульфоновая кислота, и т.д.;

льюисовы кислоты: комплекс трифторида бора и диэтилового эфира, йодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа, и т.д.

[0137]

Если не указано иное, то реакцию на каждой стадии проводят в соответствии со способом, известным per se, например, способами, описанными в Jikken Kagaku Kouza 5th edition, vol. 13 – vol. 19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14 – vol. 15 (The Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry rev. 2nd edition (L.F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I – VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory, A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 – Vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translation supervisor Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989, и т.д., или способами, описанными в Примерах.

[0138]

На каждой стадии, реакцию введения защиты и удаления защиты функциональной группы проводят в соответствии со способом, известным per se, например, способами, описанными в “Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th Ed”, Wiley–Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); “Protecting Groups 3^rd Ed.” Thieme, 2004 (P.J. Kocienski), и т.д., или способами, описанными в Примерах.

Примеры защитной группы для гидроксильной группы спирта, и т.д., и гидроксильной группы фенола включает в себя защитные группы по типу простого эфира, такие как метоксиметиловый эфир, бензиловый эфир, трет–бутилдиметилсилиловый эфир, тетрагидропираниловый эфир, и т.д.; защитные группы по типу карбоксилата, такие как эфир уксусной кислоты, и т.д.; защитные группы по типу эфира сульфоновой кислоты, такие как эфир метансульфоновой кислоты, и т.д.; защитные группы по типу карбоната, такие как трет–бутилкарбонат, и т.д., и т.д.

Примеры защитной группы для карбонильной группы альдегида включают в себя защитные группы по типу ацеталя, такие как диметилацеталь, и т.д.; защитные группы по типу циклического ацеталя, такие как 1,3–диоксан, и т.д., и т.д.

Примеры защитной группы для карбонильной группы кетона включают в себя защитные группы по типу кеталя, такие как диметилкеталь, и т.д.; защитные группы по типу циклического кеталя, такие как 1,3–диоксан, и т.д.; защитные группы по типу оксима, такие как O–метилоксим, и т.д.; защитные группы по типу гидразона, такие как N, N–диметилгидразон, и т.д., и т.д.

Примеры защитной группы для карбоксильной группы включают в себя защитные группы по типу сложного эфира, такие как сложный метиловый эфир, и т.д.; защитные группы по типу амида, такие как N, N–диметиламид, и т.д., и т.д.

Примеры защитной группы для тиола включают в себя защитные группы по типу простого эфира, такие как бензилтиоэфир, и т.д.; защитные группы по типу сложного эфира, такие как эфир тиоуксусной кислоты, тиокарбонат, тиокарбамат, и т.д., и т.д.

Примеры защитной группы для аминогруппы и ароматического гетероцикла, такого как имидазол, пиррол, индол, и т.д., включают в себя защитные группы по типу карбамата, такие как бензилкарбамат, и т.д.; защитные группы по типу амида, такие как ацетамид, и т.д.; защитные группы по типу алкиламина, такие как N–трифенилметиламин, и т.д., защитные группы по типу сульфонамида, такие как метансульфонамид, и т.д., и т.д.

Защитные группы могут быть удалены в соответствии со способом, известным per se, например, путем применения способа с использованием кислоты, основания, ультрафиолетового света, гидразина, фенилгидразина, N–метилдитиокарбамата натрия, фторида тетрабутиламмония, ацетата палладия, триалкилсилигалогенида (например, триметилсилилйодида, триметилсилибромида) и т.д., способа восстановления, и т.д.

[0139]

Если на каждой стадии проводят реакцию восстановления, то примеры агента–восстановителя, подлежащие использованию, включают в себя гидриды металлов, такие как алюмогидрид лития, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, гидрид диизобутилалюминия (DIBAL–H), боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид тетраметиламмония, и т.д.; бораны, такие как комплекс боран–тетрагидрофуран, и т.д.; никель Ренея; кобальт Ренея; водород; муравьиную кислоту; триэтилсилан, и т.д. Если восстанавливают углерод–углеродную двойную связь или тройную связь, то применяют способ с использованием катализатора, такого как палладированный уголь, катализатор Линдлара, и т.д.

[0140]

Если на каждой стадии проводят реакцию окисления, то примеры агента–окислителя, подлежащие использованию, включают в себя пероксикислоты, такие как мета–хлорпероксибензойная кислота (MCPBA), пероксид водорода, трет–бутиловый гидропероксид, и т.д.; перхлораты, такие как перхлорат тетрабутиламмония, и т.д.; хлораты, такие как хлорат натрия, и т.д.; хлориты, такие как хлорит натрия, и т.д.; перйодаты, такие как перйодат натрия, и т.д.; реагенты гипервалентного йода, такие как йодозилбензол, и т.д.; марганец–содержащие реагенты, такие как диоксид марганца, перманганат калия, и т.д.; свинец–содержащие реагенты, такие как тетраацетат свинца, и т.д.; хром–содержащие реагенты, такие как хлорхромат пиридиния (PCC), дихромат пиридиния (PDC), реактив Джонса, и т.д.; галоген–содержащие соединения, такие как N–бромсукцинимид (NBS), и т.д.; кислород; озон; комплекс триоксида серы и пиридина; тетраоксид осмия; диоксид селена; 2,3–дихлор–5,6–дициано–1,4–бензохинон (DDQ), и т.д.

[0141]

Если на каждой стадии проводят реакцию радикальной циклизации, то примеры радикального инициатора, подлежащие использованию, включают в себя азосоединения, такие как азобисизобутиронитрил (AIBN), и т.д.; водорастворимые радикальные инициаторы, такие как 4–4’–азобис–4–цианопентановая кислота (ACPA), и т.д.; триэтилбор в присутствии бора или кислорода; бензоилпероксид, и т.д. Кроме того, примеры реагента–радикала, подлежащие использованию, включают в себя трибутилстаннан, тристриметилсилилстаннан, 1,1,2,2–тетрафенилдисилан, дифенилсилан, йодид самария, и т.д.

[0142]

Если на каждой стадии проводят реакцию Виттига, то примеры реагента Виттига, подлежащие использованию, включают в себя алкилиденфосфораны, и т.д. Алкилиденфосфораны могут быть получены в соответствии со способом, известным per se, например, путем осуществления взаимодействия соли фосфония с сильным основанием.

[0143]

Если на каждой стадии проводят реакцию Хорнера–Эммонса, то примеры реагента, подлежащие использованию, включают в себя сложные эфиры фосфоноуксусной кислоты, такие как метилдиметилфосфоноацетат, этилдиэтилфосфоноацетат, и т.д.; и основания, такие как гидриды щелочных металлов, литий–органические соединения, и т.д.

[0144]

Если на каждой стадии проводят реакцию Фриделя–Крафтса, то примеры реагента, подлежащие использованию, включают в себя сочетание льюисовой кислоты и хлорангидрида, сочетание льюисовой кислоты и алкилирующего агента (например, алкилгалогенид, спирт, олефины, и т.д.). В качестве альтернативы, вместо льюисовой кислоты также может быть использована органическая кислота или неорганическая кислота, и вместо хлорангидрида также может быть использован ангидрид, такой как уксусный ангидрид, и т.д.

[0145]

Если на каждой стадии проводят реакцию ароматического нуклеофильного замещения, то в качестве реагентов используют нуклеофил (например, амины, имидазол, и т.д.) и основание (например, органические основания, и т.д.).

[0146]

Если на каждой стадии проводят реакцию нуклеофильного присоединения карбоаниона, реакцию нуклеофильного 1,4–присоединения (реакция присоединения Михаэля) карбоаниона или реакцию нуклеофильного замещения карбоаниона, то примеры основания, подлежащие использованию для генерации карбоаниона, включают в себя литий–органические соединения, алкоксиды металлов, неорганические основания, органические основания, и т.д.

[0147]

Если на каждой стадии проводят реакцию Гриньяра, то примеры реактива Гриньяра, подлежащие использованию, включают в себя арилмагнийгалогениды, такие как фенилмагнийбромид, и т.д.; и алкилмагнийгалогениды, такие как этилмагнийбромид, и т.д. Реактив Гриньяра может быть получен в соответствии со способом, известным per se, например, путем осуществления взаимодействия алкилгалогенида или аридгалогенида с металлическим магнием в эфире или тетрагидрофуране в качестве растворителя.

[0148]

Если на каждой стадии проводят реакцию конденсации Кневенагеля, то в качестве реагентов используют соединение с активированной метиленовой группой между двух электронакцепторных групп (например, малоновая кислота, диэтилмалонат, малононитрил, и т.д.) и основание (например, органические основания, алкоксиды металла, неорганические основания).

[0149]

Если на каждой стадии проводят реакцию Вильсмейера–Хаака, то в качестве реагентов используют фосфорилхлорид и амидное производное (например, N, N–диметилформамид, и т.д.).

[0150]

Если на каждой стадии проводят реакцию азидирования спирта, алкилгалогенида или сульфоната, то примеры азидирующего реагента, подлежащие использованию, включают в себя дифенилфосфорилазид (DPPA), триметилсилилазид, азид натрия, и т.д. Например, для реакции азидирования спирта применяют способ с использованием дифенилфосфорилазида и 1,8–диазабицикло[5.4.0]ундец–7–ена (DBU), способ с использованием триметилсилилазида и льюисовой кислоты, и т.д.

[0151]

Если на каждой стадии проводят реакцию восстановительного аминирования, то примеры агента–восстановителя, подлежащие использованию, включают в себя триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, водород, муравьиную кислоту, и т.д. Если субстрат представляет собой соединение–амин, то примеры карбонильного соединения, подлежащие использованию помимо параформальдегида, включают в себя альдегиды, такие как ацетальдегид, и т.д., и кетоны, такие как циклогексанон, и т.д. Если субстрат представляет собой карбонильное соединение, то примеры амина, подлежащие использованию, включают в себя аммиак, первичные амины, такие как метиламин, и т.д.; вторичные амины, такие как диметиламин, и т.д., и т.д.

[0152]

Если на каждой стадии проводят реакцию Митцунобу, то в качестве реагента используют азодикарбоксилаты (например, диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD), и т.д.) и трифенилфосфин.

[0153]

Если на каждой стадии проводят реакцию этерификации, реакцию амидирования или реакцию мочевинообразования, то примеры реагента, подлежащие использованию, включают в себя ацилгалогениды, такие как хлорангидрид, бромангидрид, и т.д.; и активированные карбоновые кислоты, такие как ангидрид, активированный сложный эфир, эфир серной кислоты, и т.д. Примеры реагента–активатора карбоновой кислоты включают в себя карбодиимид–конденсирующие агенты, такие как гидрохлорид 1–этил–3–(3–диметиламинопропил)карбодиимида (WSCD), и т.д.; триазин–конденсирующие агенты, такие как 4–(4,6–диметокси–1,3,5–триазин–2–ил)–4–метилморфолиния хлорида н–гидрат (DMT–MM), и т.д.; карбонат–конденсирующие агенты, такие как 1,1–карбонилдиимидазол (CDI), и т.д.; дифенилфосфорилазид (DPPA); соль бензотриазол–1–илокси–трисдиметиламинофосфония (BOP–реагент); йодид 2–хлор–1–метилпиридиния (реагент Мукайямы); тионилхлорид; низшие алкилгалогенформиаты, такие как этилхлороформиат, и т.д.; O–(7–азабензотриазол–1–ил)–N, N,N’,N’–тетраметилурония гексафторфосфат (HATU); серную кислоту; их сочетания, и т.д. Если используют карбодиимид–конденсирующий агент, то в реакционную систему может быть дополнительно внесена добавка, такая как 1–гидроксибензотриазол (HOBt), N–гидроксисукцинимид (HOSu), диметиламинопиридин (DMAP), и т.д.

[0154]

Если на каждой стадии проводят реакцию сочетания, то примеры металл–содержащего катализатора, подлежащие использованию, включают в себя соединения палладия, такие как ацетат палладия (II), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), дихлорбис(триэтилфосфин)палладий (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), хлорид 1,1’–бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (II), и т.д.; соединения никеля, такие как тетракис(трифенилфосфин)никель (0), и т.д.; соединения родия, такие как хлорид трис(трифенилфосфин)родия (III), и т.д.; соединения кобальта; соединения меди, такие как оксид меди, йодид меди (I), и т.д.; соединения платины, и т.д. В реакционную систему может быть дополнительно добавлено основание, и его примеры включают в себя неорганические основания, и т.д.

[0155]

Если на каждой стадии проводят реакцию тиокарбонилирования, то в качестве тиокарбонилирующего агента обычно используют пентасульфид фосфора. Если на каждой стадии проводят реакцию тиокарбонилирования, то в качестве тиокарбонилирующего агента обычно используют пентасульфид фосфора. Помимо пентасульфида фосфора, также может быть использован реагент, имеющий структуру 1,3,2,4–дитиадифосфетан–2,4–дисульфида, такой как 2,4–бис(4–метоксифенил)–1,3,2,4–дитиадифосфетан–2,4–дисульфид (реагент Лавессона), и т.д.

[0156]

Если на каждой стадии проводят реакцию Воль–Циглера, то примеры галогенирующего агента, подлежащие использованию, включают в себя N–йодсукцинимид, N–бромсукцинимид (NBS), N–хлорсукцинимид (NCS), бром, сульфурилхлорид, и т.д. Кроме того, реакция может быть ускорена путем воздействия на реакционную систему теплом, светом, радикальными инициаторами, такими как бензоилпероксид, азобисизобутиронитрил, и т.д.

[0157]

Если на каждой стадии проводят реакцию галогенирования гидроксигруппы, то примеры галогенирующего реагента, подлежащие использованию, включают в себя галогенангидрид галогенводородной кислоты и неорганической кислоты; в частности, соляная кислота, тионилхлорид, оксихлорид фосфора и т.д. для хлорирования, 48% бромистоводородная кислота и т.д. для бромирования. Кроме того, может применяться способ получения алкилгалогенида путем осуществления взаимодействия спирта с трифенилфосфином и тетрахлоридом углерода или тетрабромидом углерода, и т.д. В качестве альтернативы, также может применяться способ получения алкилгалогенида в две стадии, включающие в себя преобразование спирта до соответствующего сульфоната, и последующего осуществления взаимодействия сульфоната с бромидом лития, хлоридом лития или йодидом натрия.

[0158]

Если на каждой стадии проводят реакцию Арбузова, то примеры реагента, подлежащие использованию, включают в себя алкилгалогениды, такие как этилбромацетат, и т.д.; и фосфиты, такие как триэтилфосфит, три(изопропил)фосфит, и т.д.

[0159]

Если на каждой стадии проводят реакцию этерификации сульфонатом, то примеры сульфонирующего реагента, подлежащие использованию, включают в себя метансульфонилхлорид, пара–толуолсульфонилхлорид, метансульфоновый ангидрид, пара–толуолсульфоновый ангидрид, и т.д.

[0160]

Если на каждой стадии проводят реакцию гидролиза, то в качестве реагента используют кислоту или основание. Кроме того, если проводят реакцию кислого гидролиза сложного трет–бутилового эфира, то для восстановительного перехвата трет–бутильного катиона, который получается в качестве побочного продукта, иногда добавляют муравьиную кислоту, триэтилсилан, и т.д.

[0161]

Если на каждой стадии проводят реакцию дегидратации, то примеры дегидратирующего реагента, подлежащие использованию, включают в себя серную кислоту, пентаоксид дифосфора, оксихлорид фосфора, N, N’–дициклогексилкарбодиимид, оксид алюминия, полифосфорную кислоту, и т.д.

[0162]

Соединение (I) может быть получено способом, представленным на последующих схемах, или аналогичным им способом, или способом, описанным в Примерах.

Соединение (IA) может быть получено из соединения (1) в соответствии со следующим способом.

[0163]

[0164]

В реакционных формулах, каждый из R⁵ и R⁶ представляет собой C_1–6алкильную группу, каждый из R⁷ и R¹⁰ представляет собой атом галогена, R⁸ представляет собой необязательно замещенную C_1–6алкильную группу, R⁹ представляет собой цианогруппу, необязательно замещенную C_1–6 алкильную группу или необязательно замещенную C_1–6алкоксигруппу, R¹¹ представляет собой атом водорода, цианогруппу, необязательно замещенную C_1–6 алкильную группу или необязательно замещенную C_1–6алкоксигруппу, TMS представляет собой триметилсилильную группу, и значения R¹, R³, R⁴ и кольца A определены выше.

Соединение (2) может быть получено путем снятия защиты R⁵, которая представляет собой защитную группу гидроксильной группы соединения (1).

Соединение (3) может быть получено путем галогенирования соединения (2) галогенирующим агентом, таким как бром, йод, и т.д.

Соединение (4) может быть синтезировано посредством реакции сочетания по Соногашира соединения (3) и триметилсилилацетилена в присутствии металл–содержащего катализатора и органического основания. В качестве металл–содержащего катализатора, в сочетании могут использоваться соединения палладия, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), хлорид 1,1’–бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II), и т.д., и соединения меди, такие как йодид меди (I), и т.д. В качестве органического основания могут быть упомянуты триэтиламин и диэтиламин и т.д.

Соединение (5) может быть получено посредством реакции десилилирования соединения (4) фторид–ионом, таким как фторид калия, фторид тетра–н–бутиламмония, и т.д., или посредством реакции десилилирования соединения (4) в щелочных условиях, таких как карбонат калия, и т.д., или в кислых условиях, таких как соляная кислота, и т.д.

Соединение (6) может быть получено посредством реакции сочетания соединения (5) и бис(пинаколато)дибора в присутствии металл–содержащего катализатора.

Соединение (7) может быть получено путем галогенирования соединения (4) N–йодсукцинимидом. К реакционной системе может быть добавлен фторид, такой как фторид калия, и т.д.

Соединение (10) может быть получено посредством реакции сочетания соединения (7) и соединения (8), соединения (9) или цианида цинка в присутствии металл–содержащего катализатора.

Соединение (11) может быть получено посредством реакции сочетания соединения (10) и бис(пинаколато)дибора в присутствии металл–содержащего катализатора.

Соединение (13) может быть получено посредством реакции сочетания соединения (6) или соединения (11) и соединения (12) в присутствии металл–содержащего катализатора.

Соединение (14) может быть получено посредством гидролиза соединения (13).

Соединение (IA) может быть получено посредством реакции амидирования соединения (14) и соединения (15).

[0165]

Соединение (13) на упомянутой выше схеме также может быть получено из соединения (16) следующим способом.

[0166]

[0167]

В реакционных формулах, R¹² представляет собой атом галогена, и значения R³, R⁴, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹ и кольца A определены выше.

Соединение (17) может быть получено путем галогенирования соединения (16) галогенирующим агентом, таким как бром, йод, и т.д.

Соединение (18) может быть получено путем этерификации соединения (17).

Соединение (19) может быть получено посредством реакции сочетания по Соногашира соединения (18) и триметилсилилацетилена в присутствии металл–содержащего катализатора и органического основания. В качестве металл–содержащего катализатора, в сочетании могут использоваться соединения палладия, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), хлорид 1,1’–бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II), и т.д., и соединения меди, такие как йодид меди (I), и т.д. В качестве органического основания могут быть упомянуты триэтиламин, диэтиламин, и т.д.

Соединение (20) может быть получено посредством реакции активации C–H связи соединения (19) в присутствии металл–содержащего катализатора. В качестве металл–содержащего катализатора могут быть упомянуты соединения иридия, такие как бис(1,5–циклооктадиен)ди–μ–метоксидииридий (I), дихлорид бис(1,5–циклооктадиен)дииридия (I), и т.д., которые в целях реакции могут использоваться вместе с лигандом, таким как 2,2’–бипиридин, 4,4’–ди–трет–бутил–2,2’–пипиридин, и т.д.

Соединение (21) может быть получено посредством реакции сочетания соединения (20) и соединения (12) в присутствии металл–содержащего катализатора.

Соединение (23) может быть получено путем галогенирования соединения (21) галогенирующим агентом, таким как N–йодсукцинимид, NBS, NCS, и т.д. К реакционной системе может быть добавлен фторид, такой как фторид калия, и т.д.

Соединение (22) может быть получено посредством реакции десилилирования соединения (21) фторид–ионом, таким как фторид калия, фторид тетра–н–бутиламмония, и т.д., или посредством реакции десилилирования соединения (21) в щелочных условиях, таких как карбонат калия, и т.д., или в кислых условиях, таких как соляная кислота, и т.д., или посредством реакции сочетания соединения (23) и соединения (8), соединения (9) или цианида цинка в присутствии металл–содержащего катализатора.

[0168]

Соединение (IB) может быть получено из соединения (23) следующим способом.

[0169]

[0170]

В реакционных формулах, значения R¹, R³, R⁴, R⁶, R¹² и кольца A определены выше.

Соединение (24) может быть получено посредством гидролиза соединения (23).

Соединение (IB) может быть получено посредством реакции амидирования соединения (24) и соединения (15).

[0171]

Соединение (I’) может быть получено из соединения (25) следующим способом.

[0172]

[0173]

В реакционных формулах, значения R¹, R², R³, R⁴, R⁶ и кольца A определены выше.

Соединение (26) может быть получено посредством реакции восстановления соединения (25).

Соединение (27) может быть получено посредством гидролиза соединения (26).

Соединение (I’) может быть получено посредством реакции амидирования соединения (27) и соединения (15).

[0174]

Соединение (26) на упомянутой выше схеме также может быть получено из соединения (28) следующим способом.

[0175]

[0176]

В реакционных формулах, значения R², R³, R⁴, R⁶, R⁹, R¹⁰ и кольца A определены выше.

Соединение (29) может быть получено посредством реакции восстановления соединения (28).

Соединение (30) может быть получено посредством реакции активации C–H связи соединения (29) в присутствии металл–содержащего катализатора. В качестве металл–содержащего катализатора могут быть упомянуты соединения иридия, такие как бис(1,5–циклооктадиен)ди–μ–метоксидииридий (I), дихлорид бис(1,5–циклооктадиен)дииридия (I), и т.д., которые в целях реакции могут использоваться вместе с лигандом, таким как 2,2’–бипиридин, 4,4’–ди–трет–бутил–2,2’–пипиридин, и т.д. Кроме того, соединение (30) также может быть получено посредством реакции восстановления соединения (6) или соединения (11).

Соединение (26) может быть получено посредством реакции сочетания соединения (30) и соединения (12) в присутствии металл–содержащего катализатора.

[0177]

Соединение (II), которое представляет собой соединение (IA), в котором один из R³ и R⁴ представляет собой атом фтора, а другой представляет собой атом водорода, может быть следующим способом синтезировано из соединения (31), которое представляет собой соединение (13) или соединение (23), в котором каждый из R³ и R⁴ представляет собой атом водорода.

[0178]

[0179]

В реакционных формулах, значения R¹, R², R⁶ и кольца A определены выше.

Соединение (32) может быть получено посредством реакции Воль–Циглера соединения (31) с последующим гидролизом с использованием смеси ацетон/вода.

Соединение (33) может быть получено посредством фторирования гидроксигруппы соединения (32). В качестве фторирующего агента, может быть упомянут трифторид (диэтиламино)серы, и т.д.

Соединение (34) может быть получено посредством гидролиза соединения (33).

Соединение (II) может быть получено посредством реакции амидирования соединения (34) и соединения (15).

[0180]

Соединения (III) и (III’) могут быть получены из соединения (32) следующим способом.

[0181]

[0182]

В реакционных формулах, R¹³ представляет собой необязательно замещенную C_1–6алкильную группу, R¹⁴ представляет собой атом галогена, и значения R¹, R², R⁶ и кольца A определены выше.

Соединение (35) может быть получено посредством гидролиза соединения (32).

Соединение (III) может быть получено посредством реакции амидирования соединения (35) и соединения (15).

Соединение (37) может быть получено посредством алкилирования соединения (32) алкилгалогенидом (36).

Соединение (38) может быть получено посредством гидролиза соединения (37).

Соединение (III’) может быть получено посредством реакции амидирования соединения (38) и соединения (15).

[0183]

Среди соединений (I), соединение (IV), в котором кольцо A содержит необязательно замещенную карбамоильную группу, может быть следующим способом получено из соединения (6), соединения (11) или соединения (30).

[0184]

[0185]

В реакционных формулах, X представляет собой CR^6A или N, каждый из R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную C_1–6алкильную группу или необязательно замещенную C_1–6алкоксигруппу, R¹⁶ представляет собой защитную группу карбоксильной группы, R¹⁷ представляет собой, и значения R¹, R², R⁶, R¹⁰ и R^6A определены выше.

Соединение (40) может быть получено посредством реакции сочетания соединения (6), соединения (11) или соединения (30) и соединения (39) в присутствии металл–содержащего катализатора.

Соединение (41) может быть получено посредством гидролиза соединения (40).

Соединение (42) может быть получено посредством реакции амидирования соединения (41) и соединения (15).

Соединение (43) может быть получено посредством гидролиза соединения (42).

Соединение (IV) может быть получено посредством реакции амидирования соединения (43) и соединения (44).

[0186]

Среди соединений (I), соединение (V) и соединения (V’), в которых каждый из R³ и R⁴ представляет собой C_1–6алкильную группу, а другой представляет собой атом водорода, и кольцо A содержит необязательно замещенную карбамоильную группу, могут быть следующим способом получены из соединения (6) или соединения (11).

[0187]

[0188]

В реакционных формулах, R¹⁸ представляет собой C_1–6алкильную группу, P представляет собой защитную группу фенольной гидроксильной группы, Tf представляет собой трифторметил–сульфонильную группу, TMS представляет собой триметилсилильную группу, и значения X, R¹, R², R⁶, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁷ определены выше.

Соединение (46) может быть получено посредством реакции сочетания соединения (6) или соединения (11) и соединения (45) в присутствии пара–толуолсульфонилгидразида и неорганического основания в соответствии со способом, описанным в литературе – Tetrahedron, 73, 785–793 (2017). В качестве неорганического основания могут быть упомянуты карбонат калия, фосфат калия, и т.д.

Соединение (47) может быть получено посредством снятия защитной группы с соединения (46).

Соединение (48) может быть получено посредством получения сложного сульфонового эфира соединения (47) с использованием трифторметансульфонового ангидрида.

Соединение (49) может быть получено посредством реакции включения монооксида углерода в соединение (48) в присутствии 2–(триметилсилил)этанола, монооксида углерода, основания и металл–содержащего катализатора.

Соединение (50) может быть получено посредством снятия защиты с соединения (49).

Соединение (51) может быть получено посредством реакции амидирования соединения (50) и соединения (44).

Соединение (52) может быть получено посредством гидролиза соединения (51).

Соединение (V) может быть получено посредством реакции амидирования соединения (52) и соединения (15).

Соединение (53) может быть получено посредством реакции восстановления соединения (51).

Соединение (54) может быть получено посредством гидролиза соединения (53).

Соединение (V’) может быть получено посредством реакции амидирования соединения (54) и соединения (15).

[0189]

Соединение (1), соединение (8), соединение (9), соединение (12), соединение (15), соединение (16), соединение (28), соединение (39), соединение (44), соединение (45), алкилгалогенид (36), цианид цинка, триметилсилилацетилен, бис(пинаколато)дибор, пара–толуолсульфонилгидразид и 2–(триметилсилил)этанол, использованные в качестве исходных веществ для получения соединений (IA), (IB), (I’), (II), (III), (III’), (IV), (V) и (V’), могут быть коммерчески доступными продуктами или могут быть получены в соответствии со способом, известным per se.

[0190]

Если соединение (I) имеет оптический изомер, стереоизомер, региоизомер или ротамер, то они также охватываются соединением (I), и могут быть получены в виде отдельного продукта в соответствии со способом синтеза и способом разделения, известными per se. Например, если соединение (I) содержит оптический изомер, то оптический изомер, отделенный от соединения, также охватывается соединением (I).

[0191]

Оптический изомер может быть получен в соответствии со способом, известным per se. Конкретнее, оптический изомер получают с использованием оптически активного промежуточного продукта синтеза, или подвергая рацемический конечный продукт оптическому расщеплению с использованием известного способа.

[0192]

Например, способ оптического расщепления может представлять собой метод, известный per se, такой как метод фракционной перекристаллизации, метод с использованием хиральной колонки, метод расщепления через диастереоизомеры, и т.д.

1) Метод фракционной перекристаллизации

Метод, при котором формируется соль рацемата оптически активного соединения (например, (+)–миндальной кислоты, (–)–миндальной кислоты, (+)–винной кислоты, (–)–винной кислоты, (+)–l–фенэтиламина, (–)–1–фенэтиламина, цинхонина, (–)–цинхонидина, бруцина, и т.д.), который разделяют методом фракционной перекристаллизации, с проведением при желании стадии нейтрализации, с получением чистого оптического изомера.

[0193]

2) Метод с использованием хиральной колонки

Метод, при котором для разделения рацемат или его соль наносят на колонку (хиральную колонку) с разделением оптического изомера. В случае жидкостной хроматографии, например, смесь оптических изомеров наносят на хиральную колонку, такую как ENANTIO–OVM (производства Tosoh Corporation), серии CHIRAL (производства Daicel Chemical Industries, Ltd.) и т.д., и проявляют с использованием воды, различных буферов (например, фосфатный буфер, и т.д.) и органических растворителей (например, этанол, метанол, 2–пропанол, ацетонитрил, трифторуксусная кислота, диэтиламин, и т.д.) в качестве элюента, по отдельности или в смеси, с разделением оптического изомера.

[0194]

3) Метод расщепления через диастереоизомеры

Метод, при котором рацемическую смесь путем химического взаимодействия с оптически активным реагентом преобразуют в диастереоизомерную смесь, которую превращают в отдельное вещество типовыми способами разделения (например, методом фракционной перекристаллизации, методом хроматографии, и т.д.) и т.д., и подвергают химической обработке, такой как реакция гидролиза, и т.д., для отделения фрагмента оптически активного реагента, получая тем самым оптический изомер. Например, если соединение (I) содержит в составе молекулы гидроксигруппу или первичную или вторичную аминогруппу, то соединение и оптически активную органическую кислоту (например, MTPA [α–метокси–α–(трифторметил)фенилуксусная кислота], (–)–метоксиуксусная кислота, и т.д.) и т.д. подвергают реакции конденсации с получением диастереоизомеров сложноэфирного соединения или амидного соединения, соответственно. Если соединение (I) содержит карбоксигруппу, то это соединение и оптически активный амин или оптически активный спирт подвергают реакции конденсации с получением диастереоизомеров амидного соединения или сложноэфирного соединения, соответственно. Отделенный диастереоизомер преобразуют в оптический изомер исходного соединения путем кислого гидролиза или щелочного гидролиза.

[0195]

Если соединение (I) получают в виде свободного основания, то соединение может быть преобразовано до целевой соли в соответствии со способом, известным per se, или аналогичным ему способом. И наоборот, если соединение получают в виде соли, то соль соединения может быть преобразована до свободного основания или другой целевой соли способом, известным per se, или аналогичным ему способом.

[0196]

Соединение (I) может представлять собой пролекарство, и пролекарство соединения (I) относится к соединению, которое преобразуется до соединения (I) в результате взаимодействия с ферментом, желудочным соком, и т.д., в физиологических условиях in vivo, то есть соединение, которое претерпевает ферментативное окисление, восстановление, гидролиз, и т.д. с преобразованием до соединения (I), и соединение, которое претерпевает реакцию гидролиза и т.д. под действием желудочного сока, и т.д. с преобразованием до соединения (I).

[0197]

Примеры пролекарства соединения (I) включают в себя соединение, полученное путем воздействия на аминогруппу соединения (I) путем ацилирования, алкилирования или фосфорилирования (например, соединение, полученное путем воздействия на аминогруппу соединения (I) путем эйкозаноилирования, аланилирования, пентиламинокарбонилирования, (5–метил–2–оксо–1,3–диоксолен–4–ил)метоксикарбонилирования, тетрагидрофурилирования, пирролидилметилирования, пивалоилоксиметилирования, трет–бутилирования, и т.д.); соединение, полученное путем воздействия на гидроксигруппу соединения (I) путем ацилирования, алкилирования, фосфорилирования или борирования (например, соединение, полученное путем воздействия на гидроксигруппу соединения (I) путем ацетилирования, пальмитоилирования, пропаноилирования, пивалоилирования, сукцинилирования, фумарилирования, аланилирования или диметиламинометилкарбонилирования, и т.д.); соединение, полученное путем воздействия на карбоксильную группу соединения (I) путем этерифицирования или амидирования (например, соединение, полученное путем воздействия на карбоксильную группу соединения (I) путем этил–этерифицирования, фенил–этерифицирования, карбоксиметил–этерифицирования, диметиламинометил–этерифицирования, пивалоилоксиметил–этерифицирования, этоксикарбонилоксиэтил–этерифицирования, фталидил–этерифицирования, (5–метил–2–оксо–1,3–диоксолен–4–ил)метил–этерифицирования, циклогексилоксикарбонилэтил–этерифицирования или метиламидирования, и т.д.) и т.д. Любое из указанных соединений может быть получено из соединения (I) в соответствии со способом, известным per se.

Пролекарство соединения (I) также может представлять собой соединение, которое преобразуется до соединения (I) в физиологических условиях, как описано в “IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)”, Vol. 7, Design of Molecules, p. 163–198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).

[0198]

Соединение (I) может быть использовано для профилактики или лечения заболеваний, например,

(1) запора, например, нейрогенного запора (запора ассоциированного с заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, синдром Гиршспрунга, болезнь Чагаса и т.д.), идиопатического запора, функционального запора, атонического запора, синдрома раздраженного кишечника с запором, запора, возможно осложненного другим заболеванием (болезнь Паркинсона, повреждение спинного мозга, рассеянный склероз, и т.д.), возрастного запора, запора, индуцированного различными лекарствами (запор, индуцированный агонистами опиодов и т.д.), первичного хронического запора, запора, индуцированного лекарством (опиоды, антихолинергические средства, антагонисты кальция, противораковые средства, отравление тяжелыми металлами и т.д.), запора, ассоциированного с фоновыми заболеваниями, такими как эндокринные заболевания или метаболические аномалии (гипопитуитаризм, гипотиреоидоз, феохромоцитома и т.д.), заболевания мышечных аномалий (наследственной атрофии висцеральной скелетной мускулатуры, склеродермии, амилоидоза, прогрессирующего системного склероза и т.д.), метаболических заболеваний (диабета, порфирии, уремии, гипокалиемии, гиперкальциемии и т.д.) и т.д.,

(2) заболеваний пищеварительного тракта [например, язвы желудка, язвы тонкого кишечника, гипомоторики желудка, такой как гастропаралич и т.д., послеоперационного желудочно–кишечного паралича, нарушения и дискомфорта моторики верхних отделов желудочно–кишечного тракта, тошноты, рвоты, эрозивного эзофагита, желудочно–кишечного нарушения, индуцированного противовоспалительными средствами (нестероидными противовоспалительными средствами), синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, стрессового желудочно–кишечного нарушения, диареи, послеоперационной кишечной непроходимости],

(3) психиатрических заболеваний [например, депрессии, большой депрессии, биполярной депрессии, дистимического нарушения, эмоционального нарушения (сезонного аффективного нарушения и т.д.), рецидивирующей депрессии, послеродовой депрессии, стрессового нарушения, симптома депрессии, мании, генерализованного тревожного нарушения, синдрома тревожности, панического нарушения, фобии, социофобии, социального тревожного нарушения, обсессивного нарушения, синдрома пост–травматического стресса, нарушения пост–травматического стресса, синдрома Туретта, аутизма, синдрома спектра аутизма, синдрома хрупкой Х–хромосомы, синдрома Ретта, нарушения адаптации, биполярного нарушения, невроза, щизофрении (например, положительного симптома, отрицательного симптома и когнитивного нарушения), когнитивного нарушения, ассоциированного с шизофренией, синдрома хронической усталости, тревожного невроза, компульсивного невроза, эпилепсии, симптома тревожности, тревожного состояния психики, эмоциональной аномалии, циклотимии, нервного эретизма, потерь сознания, зависимости, низкого либидо, нарушения гиперактивности и дефицита внимания (ADHD), психотической большой депрессии, некупируемой большой депрессии, депрессии, устойчивой к лечению],

(4) нейродегенеративных заболеваний [например, болезни Альцгеймера, сенильной деменции типа болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, деменции при болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, мультиинфарктной деменции, фронтотемпоральной деменции, фронтотемпоральной деменции типа болезни Паркинсона, прогрессирующего надъядерного паралича, синдрома Пика, синдрома Ниманна–Пика, кортикобазальной дегенерации, синдрома Дауна, сосудистой деменции, постэнцефалитного паркинсонизма, деменции с тельцами Леви, HIV деменции, бокового амиотрофического склероза (ALS), заболевания моторного нейрогенеза (MND), болезни Крейцфельда–Якоба или прионной болезни, церебрального паралича, рассеянного склероза],

(5) возрастных нарушений когнитивной функции и памяти [например, возрастных нарушений памяти, сенильной деменции],

(6) нарушений сна [например, врожденных нарушений сна (например, психофизиологической инсомнии и т.д.), приобретенного нарушения сна, нарушений циркадного ритма (например, синдрома смены часовых поясов (десинхроноза), нарушения сна при сменной работе, нерегулярного паттерна сна–бодрствования, синдрома замедленной фазы сна, синдрома пролонгированной фазы сна, сон–бодрствование не 24 часа и т.д.), парасомнии, нарушений сна, ассоциированных с внутренним медицинским или психиатрическим нарушением (например, хроническими обструктивными болезнями легких, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, цереброваскулярной деменцией, шизофренией, депрессией, тревожным неврозом), стрессовой инсомнии, инсомнии, инсомнического невроза, синдрома ночного апноэ],

(7) респираторной депрессии, вызванной анестетиками, травматическим заболеванием или нейродегенеративным заболеванием и т.д.,

(8) травматического повреждения головного мозга, инсульта, невротической анорексии, пищевого нарушения, нервной анорексии, булимии, другого пищевого нарушения, алкогольной зависимости, алкогольной передозировки, алкогольной амнезии, алкогольной паранои, алкогольного предпочтения, алкогольной абстиненции, алкогольной зависимости, алкогольного отравления, алкогольного бреда ревности, алкогольной мании, алкоголь–зависимого психиатрического нарушения, алкогольной зависимости, фармакофилии, фармакофобии, фармакомании, лекарственной абстиненции, мигрени, стрессовой головной боли, кататонической головной боли, диабетической нейропатии, ожирения, сахарного диабета, мышечных судорог, болезни Миньера, автономной атаксии, алопеции, глаукомы, артериальной гипертензии, болезни сердца, тахикардии, застойной сердечной недостаточности, гипервентиляции легких, бронхиальной астмы, апноэ, синдрома внезапной детской смерти, воспалительного заболевания, аллергического заболевания, импотенции, климактерического нарушения, бесплодия, злокачественной опухоли, синдрома иммунодефицита, вызванного HIV инфекцией, синдрома иммунодефицита, вызванного стрессом, цереброспинального менингита, акромегалии, метаболического синдрома, остеопороза, недержания, дизурии, функционального нарушения мочевого пузыря,

(9) боли, и т.д. у млекопитающих (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, крупного рогатого скота, овцы, обезъяны, человека и т.д.).

Особенно предпочтительно, соединение (I) можно использовать профилактики или лечения нейрогенного запора (запора, ассоциированного с заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, синдром Гиршспрунга, болезнь Чагаса и т.п), идиопатического запора, функционального запора, атонического запора, синдрома раздраженного кишечника с запором, запора, возможно осложненного другим заболеванием (болезнью Паркинсона, повреждением спинного мозга, рассеянным склерозом и т.д.), возрастного запора, запора, индуцированного различными лекарствами (запора, индуцированного агонистами опиоидов и т.д.), первичного хронического запора, запора, индуцированного лекарством (опиоды, антихолинергические средства, антагонисты кальция, противораковые средства, отравление тяжелыми металлами и т.д.), запора, ассоциированного с фоновыми заболеваниями, такими как эндокринные заболевания или метаболические аномалии (гипопитуитаризм, гипотиреоидоз, феохромоцитома и т.д.), заболевания мышечных аномалий (наследственной атрофии висцеральной скелетной мускулатуры, склеродермии, амилоидоза, прогрессирующего системного склероза и т.д.), метаболических заболеваний (диабета, порфирии, уремии, гипокалиемии, гиперкальциемии и т.д.) и т.п.

[0199]

Поскольку соединение (I) может обладать положительной аллостерической модулирующей активностью в отношении холинергического мускаринового рецептора М1, ожидается, что оно обеспечит превосходный профилактический или терапевтический эффект для вышеупомянутых заболеваний.

[0200]

Как правило желательно, чтобы терапевтические лекарства от запора демонстрировали эффект непосредственно после введения, и чтобы затем эффект быстро исчезал. Считается, что соединение (I) продемонстрирует лучшую фармакокинетику в качестве терапевтического лекарства от запора, и, как считается, продемонстрирует эффект, например, в течение 3 часов после введения, предпочтительно, в течение 2 часов после введения, еще более предпочтительно, в течение 1 часа поле введения, и, как считается, эффект исчезнет сразу после проявления эффекта.

[0201]

Известно, что холинергический мускариновый рецептор М1 экспрессируется в головном мозге и нервном сплетении желудочно–кишечного тракта. Считается, что соединение (I) продемонстрирует низкую проницаемость в центральную нервную систему, эффективное действие на периферии и превосходный эффект в качестве терапевтического лекарства от запора. Что касается проницаемости в центральную нервную систему, то, например, скорректированный показатель проницаемости MDR1 в тесте на проницаемость MDR1 через мембрану составляет предпочтительно не менее чем 2,0, более предпочтительно не менее чем 3,0 и еще более предпочтительно не менее чем 5,0.

[0202]

Поскольку считается, что соединение (I) будет превосходно характеризоваться в тесте на растворение в воде, тесте на растворимость во 2–й жидкости в Японской фармакопее или тесте на распадаемость во 2–й жидкости в Японской фармакопее, по фармакокинетике (например, время полужизни лекарства в плазме крови, метаболическая стабильность, ингибирование CYP) продемонстрирует низкую токсичность (например, более превосходную в качестве лекарственного средства в отношении острой токсичности, хронической токсичности, генетической токсичности, репродуктивной токсичности, кардиотоксичности, лекарственного взаимодействия, канцерогенности, фототоксичности и т.д.), и также может обладать превосходными свойствами в качестве фармацевтического продукта, такими как небольшое количество побочных эффектов и т.д., его можно безопасно вводить перорально или парентерально млекопитающим (например, мыши, крысе, хомяку, кролику, кошке, собаке, крупному рогатому скоту, овце, обезьяне, человеку и т.д.). Примеры «парентерального» введения включают в себя внутривенное, внутримышечное, подкожное, интраорганное, интраназальное, внутрикожное введение, инстрилляцию, интрацеребральное, интраректальное, интравагинальное, интраперитонеальное и внутриопухолевое введение, введение в область, окружающую опухоль и т.д., и непосредственное введение в очаг.

[0203]

Лекарственное средство, содержащее соединение (I) (иногда сокращаемое в настоящем описании до «лекарственного средства согласно настоящему изобретению») может иметь любую форму (лекарственную форму) твердого препарата, такую как порошок, гранула, таблетка, капсула, распадающаяся в ротовой полости пленка, и т.д., или жидкого средства, такого как сироп, эмульсия, инъекция и т.д.

[0204]

Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может быть получено традиционным способом, таким как смешивание, перемешивание, гранулирование, таблетирование, нанесение покрытия, стерилизационная обработка, эмульгирование и т.д. в соответствии с формой препарата. Что касается приготовления препарата, то могут быть приведены ссылки, например, на каждый пункт Japanese Pharmacopoeia Preparation General Rules и т.д. Кроме того, лекарственное средство согласно настоящему изобретению может быть составлено в виде препарата замедленного высвобождения, содержащего активный ингредиент и биоразлагаемое соединение–полимер. Препарат замедленного высвобождения может быть получен в соответствии со способом, описанным в JP–A–9–263545.

[0205]

В лекарственном средстве согласно настоящему изобретению содержание соединения (I) варьирует в зависимости от формы препарата, но, как правило, составляет от 0,01 до 100 масс.% соединения (I) относительно всего препарата (полного лекарственного средства).

[0206]

Соединение (I) может быть использовано отдельно или в смеси с подходящим фармакологически приемлемым носителем, например, наполнителями (например, крахмалом, лактозой, белым мягким сахаром, карбонатом кальция, фосфатом кальция и т.д.), связующими веществами (например, крахмалом, аравийской камедью, карбоксиметилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой, кристаллической целлюлозой, альгиновой кислотой, желатином, поливинилпирролидоном, и т.д.), лубрикантами (например, стеариновой кислотой, стеаратом магния, стеаратом кальция, тальком, и т.д.), разрыхлителями (например, карбоксиметил–целлюлозой кальция, тальком и т.д.), разбавителями (например, водой для инъекций, физиологическим солевым раствором и т.д.) и, при желании, с добавками (например, стабилизатором, консервантом, красителем, ароматизатором, солюбилизатором, эмульгатором, буфером, изотоническим средством и т.д.) и т.д., посредством общепринятого способа, которая преобразуется в лекарственную форму твердого средства, такую как порошок, мелкодисперсные гранулы, гранулы, таблетки, капсулы и т.д., или жидкую форму, такую как инъекция и т.д., и вводится перорально или парентерально. Если соединение (I) включают в состав препарата для местного введения, то он также может быть введен непосредственно в пораженную заболеванием часть сустава. В этом случае предпочтительна инъекция. Соединение (I) также можно вводить в виде парентерального средства для местного введения (например, внутримышечная инъекция, подкожная инъекция, органная инъекция, инъекция в окружающую сустав область и т.д., твердый препарат, такой как имплант, гранула, порошок и т.д., жидкость, такая как суспензия и т.д., мазь и т.д.) и т.д.

[0207]

При приготовлении состава для инъекции соединение (I), например, включают в состав водной суспензии вместе со средством, способствующим диспергированию (например, поверхностно–активным веществом, таким как Tween 80, HCO–60 и т.д., полисахаридами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат натрия, гиалуроновая кислота и т.д., полисорбат и т.д.), консервантом (например, метилпарабеном, пропилпарабеном и т.д.), изотоническим средством (например, хлоридом натрия, маннитом, сорбитом, глюкозой и т.д.), буфером (например, карбонатом кальция и т.д.), регулятором рН (например, фосфатом натрия, фосфатом калия и т.д.) и т.д., с получением практически применимого препарата для инъекции. Кроме того, масляная суспензия может быть получена путем диспергирования соединения вместе с растительным маслом, таким как кунжутное масло, кукурузное масло и т.д. или его смеси с фосфолипидом, таким как лецитин и т.д., или среднецепочечным триглицеридом жирной кислоты (например, миглиолом 812 и т.д.) для получения практически применимой инъекционного препарата.

[0208]

Доза соединения (I) варьирует в зависимости от субъекта введения, пути введения и симптомов, и конкретно не ограничена. Например, для перорального введения взрослым пациентам (масса тела взрослого от 40 до 80 кг, например 60 кг) с запором, доза соединения (I) может составлять, например от 0,001 до 1000 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела в сутки, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Такое количество может быть введено одной – тремя частями в течение суток.

[0209]

В лекарственном средстве согласно настоящему изобретению соединение (I) можно использоваться по отдельности или в виде фармацевтической композиции соединения (I), смешанного с фармакологически приемлемым носителем в соответствии со способом известным per se (например, способом, описанным в Японской фармакопее и т.д.), как способа приготовления фармацевтического препарата. Лекарственное средство согласно настоящему изобретению можно вводить безопасно, например, в форме фармацевтической композиции, такой как таблетка (включая таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, подъязычные таблетки, таблетки, распадающиеся в ротовой полости, буккальные и т.д.), пилюля, порошок, гранула, капсула (включая мягкие капсулы, микрокапсулы), пастилка, сироп, жидкость, эмульсия, суспензия, препарат контролируемого высвобождения (например, препарат немедленного высвобождения, препарат замедленного высвобождения, микрокапсула замедленного высвобождения), аэрозоль, пленка (например, пленка, распадающаяся в ротовой полости, пероральная пленка, адгезирующая к слизистой), инъекция (например, подкожная инъекция, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция, интраперитонеальная инъекция), капельная инфузия, препарат типа чрескожной абсорбции, мазь, лосьон, адгезивный препарат, суппозиторий (например, ректальный суппозиторий, вагинальный суппозиторий), осадок, назальный препарат, легочный препарат (ингалянт), глазные капли и т.д., перорально или парентерально (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутриорганно, интраназально, внутрикожно, инстилляционно, интрацеребрально, интраректально, интравагинально, интраперитонеально, в поврежденный участок, и т.д.).

[0210]

В качестве вышеупомянутого «фармакологически приемлемого носителя» могут быть использованы различные органические или неорганические носители, традиционно используемые в качестве веществ для приготовления (исходные вещества). Например, для твердых препаратов могут быть использованы наполнитель, лубрикант, связующее вещество, разрыхлитель и т.д., и для жидких препаратов могут быть использованы растворитель, солюбилизатор, средство, способствующее супендированию, изотоническое средство, буфер, успокаивающее средство и т.д. При необходимости для приготовления также могут быть использованы добавки, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель и т.д.

[0211]

Примеры наполнителя включают в себя лактозу, белый мягкий сахар, D–маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту и т.д.

[0212]

Примеры лубриканта включают в себя стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный кремний и т.д.

[0213]

Примеры связующего вещества включают в себя кристаллическую целлюлозу, белый мягкий сахар, D–маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и т.д.

[0214]

Примеры разрыхлителя включают в себя крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилкрахмал натрия, L–гидроксипропилцеллюлозу и т.д.

[0215]

Примеры растворителя включают в себя воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и т.д.

[0216]

Примеры солюбилизатора включают в себя полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D–маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.д.

[0217]

Примеры суспендирующего средства включают в себя поверхностно–активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, моностеарат глицерина и т.д.; гидрофильные полимеры, такие как поли(виниловый спирт), поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и т.д.; и т.д.

[0218]

Примеры изотонического средства включают в себя глюкозу, D–сорбит, хлорид натрия, глицерин, D–маннит и т.д.

[0219]

Примеры буфера включают в себя буферные растворы, такие как фосфатные соли, ацетатные соли, карбонатные соли, цитратные соли и т.д.

[0220]

Примеры успокаивающего средства включают в себя бензиловый спирт и т.д.

[0221]

Примеры консерванта включают в себя сложные эфиры параоксибензоата, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.д.

[0222]

Примеры антиоксиданта включают в себя сульфитные соли, аскорбиновую кислоту, α–токоферол и т.д.

[0223]

Хотя фармацевтическая композиция варьирует в соответствии с лекарственной формой, способом введения, носителем и т.д., она может быть получена в соответствии с общепринятым способом посредством добавления соединения (I) в пропорции обычно 0,01–100% (по массе), предпочтительно 0,1–95% (по массе), относительно общего количества препарата.

[0224]

Соединение (I) может быть использовано в сочетании с другими активными ингредиентами (далее в настоящем документе называемыми сопутствующим лекарством).

[0225]

Примеры сопутствующего лекарства включают в себя следующие.

Прокинетическое средство (ингибитор холинэстеразы (неостигмин, физостигмин и т.д.), агонист 5–HT₄, агонист грелина (капроморелин и т.д.), агонист мотилинового рецептора (камицинал, эритромицин и т.д.), антагонист опиоидов (налтрексон, налоксегол и т.д.)), усилитель секреции воды в кишечнике (агонист гуанилатциклазы C (линаклотид и т.д.), открыватель хлорного канала 2 (лубипростон и т.д.), ингибитор обенника натрий/протон 3 (тенапанор и т.д.)), лекарство против запора (сенносид, оксид магния, гидроксид магния, бисакодил, поликарбофил кальция, слабительные сахара (лактулоза и т.д.), лаксоберон, лекарственное сырье, обладающее действием против запора (псиллиум и т.д.) и т.д.), бензодиазепин (хлордиазепоксид, диазепам, хлоразепат калия, лоразепам, клоназепам, алпразолам и т.д.), ингибитор кальевых каналов L–типа (прегабалин и т.д.), трициклический или тетрациклический антидепрессант (имипрамина гидрохлорид, амитриптилина гидрохлорид, дезипрамина гидрохлорид, кломипрамина гидрохлорид и т.д.), селективный ингибитор обратного захвата серотонина (флувоксамина малеат, флуоксетина гидрохлорид, циталопрама гидробромид, сертралина гидрохлорид, пароксетина гидрохлорид, эсциталопрама оксалат и т.д.), ингибитор обратного захвата серотонина–норадреналина (венлафаксина гидрохлорид, дулоксетина гидрохлорид, десвенлафаксина гидрохлорид и т.д.), ингибитор обратного захвата норадреналина (ребоксетина мезилат и т.д.), ингибитор обратного захвата норадреналина–допамина (бупропиона гидрохлорид и т.д.), миртазапин, тразодона гидрохлорид, нефазодона гидрохлорид, бупропиона гидрохлорид, сетиптилина малеат, агонист 5–HT_1A (буспирона гидрохлорид, тандоспирона цитрат, осемозотана гидрохлорид и т.д.), антагонист 5–HT₃ (циамемазин и т.д.), не кардиоселективный β блокатор (пропранолола гидрохлорид, окспренолола гидрохлорид и т.д.), антагонист гистамина H₁ (гидроксизина гидрохлорид и т.д.), терапевтическое лекарство от шизофрении (хлорпромазин, галоперидол, сульпирид, клозапин, трифлуоперазина гидрохлорид, флуфеназина гидрохлорид, оланзапин, кветиапина фумарат, рисперидон, арипипразол и т.д.), антагонист CRF, другое противотревожное лекарство (мепробамат и т.д.), антагонист тахикинина (апрепитант, саредутант и т.д.), лекарственное средство, которое действует на метаботропный рецептор глутамата, антагонист CCK, антагонист адреналина β3 (амибегрона гидрохлорид и т.д.), ингибитор GAT–1 (тиагабина гидрохлорид и т.д.), ингибитор кальциевых каналов N–типа, ингибитор карбоновой ангидразы II, агонист фрагмента глицина NMDA, антагонист NMDA (мемантин и т.д.), агонист периферического бензодиазепинового рецептора, антагонист вазопрессина, антагонист вазопрессина V1b, антагонист вазопрессина V1a, ингибитор фосфодиэстеразы, агонист опиоидов, уридин, агонист рецептора никотиновой кислоты, тиреоидный гормон (T3, T4), TSH, TRH, ингибитор MAO (фенелзина сульфат, транилципромина сульфат, моклобемид и т.д.), антагонист 5–HT_2A, обратный агонист 5–HT_2A, ингибитор COMT (энтакапон и т.д.), терапевтическое лекарство от биполярного нарушения (карбонат лития, вальпроат натрия, ламотригин, рилузол, фелбамат и т.д.), антагонист каннабиноидов CB1 (римонабант и т.д.), ингибитор FAAH, ингибитор натриевых каналов, анти–ADHD лекарство (метилфенидата гидрохлорид, метамфетамина гидрохлорид и т.д.), терапевтическое лекарство от алкоголизма, терапевтическое лекарство от аутизма, терапевтическое лекарство от синдрома хронической усталости, терапевтическое лекарство от судорог, терапевтическое лекарство от синдрома фибромиалгии, терапевтическое лекарство от головной боли, терапевтическое лекарство от инсомнии (этизолам, зопиклон, триазолам, золпидем, рамелтеон, индиплон и т.д.), терапевтическое лекарство для отказа от курения, терапевтическое лекарство от миастении гравис, терапевтическое лекарство от инсульта, терапевтическое лекарство от мании, терапевтическое лекарство от гиперсомнии, терапевтическое лекарство от боли, терапевтическое лекарство от дистимии, терапевтическое лекарство от автономной атаксии, терапевтическое лекарство от половой дисфункции у мужчин и женщин, терапевтическое лекарство от мигрени, терапевтическое лекарство при патологической игромании, терапевтическое лекарство от синдрома беспокойных ног, терапевтическое лекарство от наркотической зависимости, терапевтическое лекарство от синдрома, связанного с алкоголем, терапевтическое лекарство от синдрома раздраженного кишечника, терапевтическое лекарство от болезни Альцгеймера (денепезил, галантамин, мемантин, ривастигмин и т.д.), терапевтическое лекарство от болезни Паркинсона (леводопа, карбидопа, бензеразид, селегилин, разагилин, зонизамид, энтакапон, амантадин, талипексол, прамипексол, ропинирол, ротиготин, апоморфин, каберголин, перголид, бромокриптин, истрадефиллин, тригексифенидил, бипериден, пирогептин, профенамин, прометазин, дроксидопа, сочетание этих лекарств и т.д.), терапевтическое лекарство от деменции при болезни Паркинсона (ривастигмин), терапевтическое лекарство от деменции с тельцами Леви (донепезил), терапевтическое лекарство от ALS (рилузол, нейротрофический фактор и т.д.), терапевтическое лекарство от липидной аномалии, такое как лекарство, снижающее уровень холестерина (серии статина (правастатин натрия, аторвастатин, симвастатин, розувастатин и т.д.), фибрат (клофибрат и т.д.), ингибитор синтетазы сквалена), терапевтическое лекарство при поведенческих аномалиях или супрессант дромомании, вызванной деменцией (седативные лекарства, противотревожное лекарство и т.д.), ингибитор апоптоза, лекарство от ожирения, терапевтическое лекарство от сахарного диабета, терапевтическое лекарство от артериальной гипертензии, терапевтическое лекарство от гипотензии, терапевтическое лекарство от ревматизма (DMARD), противораковое средство, терапевтическое лекарство от гипотиреоза (PTH), антагонист кальциевых рецепторов, половой гормон или его производное (прогестерон, эстрадиол, эстрадиола бензоат и т.д.), усилитель нейрональной дифференциации, усилитель нервной регенерации, нестероидное противовоспалительное лекарство (мелоксикам, теноксикам, индометацин, ибупрофен, целекоксиб, рофекоксиб, аспирин и т.д.), стероиды (дексаметазон, ацетата кортизона и т.д.), анти–цитокиновое лекарство (ингибитор TNF, ингибитор MAP киназы и т.д.), лекарственное средство с антителами, нуклеиновая кислота или производное нуклеиновой кислоты, лекарство с аптамером и т.д.

[0226]

Посредством сочетания соединения (I) и сопутствующего лекарства может быть достигнут превосходный эффект, такой как

(1) доза может быть снижена по сравнению с отдельным введением соединения (I) или сопутствующего лекарства,

(2) лекарство, которое будет сочетано с соединением (I), может быть выбрано в соответствии с состоянием пациентов (мягкий случай, тяжелый случай и т.д.),

(3) период лечения может быть удлинен посредством выбора сопутствующего лекарства, имеющего отличное от соединения (I) действие и механизм,

(4) может быть предусмотрен эффект замедленного лечения посредством выбора сопутствующего лекарства, имеющего отличное от соединения (I) действие и механизм,

(5) может быть предусмотрен синергический эффект посредством сочетанного применения соединения (I) и сопутствующего лекарства и т.д.

[0227]

Далее в настоящем документе соединение (I) и сопутствующее лекарство, используемые в сочетании, называются «комбинированным средством согласно настоящему изобретению».

[0228]

При использовании комбинированного средства согласно настоящему изобретению, время введения соединения (I) и сопутствующего лекарство не ограничено, и соединение (I) или содержащая его фармацевтическая композиция, и сопутствующее лекарство или содержащая его фармацевтическая композиция, могут быть введены объекту введения одновременно, или могут быть введены в разное время. Дозировка сопутствующего лекарства может быть определена в соответствии с клинически используемой дозой, и может быть подходящим образом выбрана в зависимости от субъекта введения, пути введения, заболевания, сочетания и т.д.

[0229]

Способ введения комбинированного средства согласно настоящему изобретению конкретно не ограничен, и достаточно, чтобы соединение (I) и сопутствующее лекарство были объединены при введении. Примеры способа введения включают в себя следующие способы:

(1) введение единого препарата, полученного посредством одновременной обработки соединения (I) и сопутствующего лекарства, (2) одновременное введение двух видов препаратов соединения (I) и сопутствующего лекарства, которые были произведены по отдельности, посредством одного и того же пути введения, (3) введение двух видов препаратов соединения (I) и сопутствующего лекарства, которые были произведены по отдельности, посредством одного и того же пути введения с разницей во времени, (4) одновременное введение двух видов препаратов соединения (I) и сопутствующего лекарства, которые были произведены по отдельности, посредством разных путей введения, (5) введение двух видов препаратов соединения (I) и сопутствующего лекарства, которые были произведены по отдельности, посредством разных путей введения с разницей во времени (например, введение соединения (I) и сопутствующего лекарства в указанном порядке или в обратном порядке) и т.д.

[0230]

Считается, что комбинированное средство согласно настоящему изобретению продемонстрирует низкую токсичность. Например, соединение (I) или(и) вышеупомянутое сопутствующее лекарство могут быть сочетаны с фармакологически приемлемым носителем в соответствии с известным способом приготовления фармацевтической композиции, такой как таблетки (включая таблетки с сахарным покрытием и таблетки с пленочным покрытием), порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы), жидкости, инъекции, суппозитории, средства замедленного высвобождения и т.д. Такие композиции можно вводить безопасно перорально или не перорально (например, местное, ректальное, внутривенное введение и т.д.). Инъекцию можно вводить внутривенно, внутримышечно, подкожно или посредством внутриорганного введения или непосредственно в поврежденный участок.

[0231]

В качестве фармакологически приемлемых носителей, которые могут быть использованы для получения комбинированного средства согласно настоящему изобретению, могут быть использованы различные органические или неорганические вещества–носители, традиционно используемые в качестве веществ для приготовления. Для твердых препаратов могут быть использованы, например, наполнитель, лубрикант, связующее вещество и разрыхлитель. Для жидких препаратов могут быть использованы, например, растворитель, солюбилизатор, средство, способствующее суспендированию, изотоническое средство, буферное средство, успокаивающее средство и т.д. При необходимости, может быть соответствующим образом использовано подходящее количество общепринятого консерванта, антиоксиданта, красителя, подсластителя, адсорбента, увлажнителя и т.д.

[0232]

[0233]

[0234]

[0235]

[0236]

[0237]

[0238]

[0239]

[0240]

[0241]

[0242]

[0243]

[0244]

Соотношение соединения (I) к сопутствующему лекарству в смеси в комбинированном средстве согласно настоящему изобретению может быть выбрано подходящим образом в зависимости от субъекта введения, пути введения, заболеваний и т.д.

[0245]

Например, содержание соединения (I) в комбинированном средстве согласно настоящему изобретению варьирует в зависимости от формы препарата и обычно составляет приблизительно от 0,01 до 100 масс.%, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 масс.%, еще более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 20 масс% от препарата в целом.

[0246]

Содержание сопутствующего лекарства в комбинированном средстве согласно настоящему изобретению варьирует в зависимости от формы препарата и обычно составляет приблизительно от 0,01 до 100 масс.%, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 масс.%, еще более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 20 масс.% от препарата в целом.

[0247]

Содержание добавок, таких как носитель и т.д., в комбинированном средстве согласно настоящему изобретению варьирует в зависимости от формы препараты и обычно составляет приблизительно от 1 до 99,99 масс.%, предпочтительно приблизительно от 10 до 90 масс.% от препарата в целом.

[0248]

Если соединение (I) и сопутствующее лекарство включают в состав отдельных препаратов, то их содержание аналогично указанному выше.

примеры

[0249]

Настоящее изобретение детально поясняется в дальнейшем посредством ссылки на Примеры, Экспериментальные примеры и Примеры приготовления состава, которые не должны истолковываться как ограничивающие, и настоящее изобретение может быть изменено в рамках объема настоящего изобретения.

В последующих Примерах, термин «комнатная температура», как правило, означает температуру приблизительно от 10°C приблизительно до 35°C. Если не указано иное, то соотношения, указанные для смешанных растворителей, представляют собой соотношения смешивания по объему. Если не указано иное, то % означает масс.%.

Если не указано иное, то элюирование при колоночной хроматографии в Примерах проводили под контролем ТСХ (тонкослойной хроматографии). Для контроля методом ТСХ, в качестве ТСХ–пластины использовали 60 F₂₅₄ производства Merck, и в качестве элюента использовали растворитель, который использовали при колоночной хроматографии. Для обнаружения использовали УФ–детектор. Для колоночной хроматографии на силикагеле, «NH» означает использование силикагеля, модифицированного аминопропилсиланилом, и «Диол» означает использование силикагеля, модифицированного 3–(2,3–дигидроксипропокси)пропилсиланом. Для препаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии), «C18» означает использование силикагеля, модифицированного октадецилом. Если не указано иное, то соотношения растворителей для элюирования представляют собой соотношения смешивания по объему.

Для анализа спектров ¹H–ЯМР, использовали программное обеспечение ACD/SpecManager (торговое наименование) и т.д. Очень слабые пики протонов гидроксигруппы, аминогруппы, и т.д., иногда могут быть не описаны.

Масс–спектрометрию проводили в режиме LC/MS. В качестве способа ионизации, использовали способ ESI или способ APCI. Приведены полученные данные. Как правило, наблюдается пик молекулярного иона, но иногда он может наблюдаться в виде пика осколочного иона. В случае соли, как правило, наблюдается пик молекулярного иона или пик осколочного иона формы свободного основания.

Единицей концентрации образца (c) при оптическом вращении ([α]_D) является г/100 мл.

В качестве значений элементного анализа (Элемент. анализ:), описывали рассчитанные значения (Рассчит.) и измеренные значения (Обнаружено).

В Примерах, пик порошковой рентгеновской дифрактометрии означает пик, измеренный при комнатной температуре с использованием прибора Ultima IV (Rigaku Corporation, Japan) с использованием Cu–Kα в качестве источника излучения. Условия измерения являлись следующими:

Электрическое напряжение/электрический ток: 40 кВ/50 мА

Скорость сканирования: 6 градусов/мин

Диапазон сканирования угла рассеяния: 2–35 градусов

В Примерах, степень кристалличности по результатам порошковой рентгеновской дифрактометрии рассчитывали по методу Хермана.

[0250]

В Примерах использовали следующие сокращения:

т.пл.: точка плавления

MS: масс–спектр

M: молярная концентрация

н: нормальная концентрация

CDCl₃: дейтерохлороформ

DMSO–d₆: гексадейтеродиметилсульфоксид

CD₃OD: дейтерированный метанол

¹H–ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс

LC/MS: жидкостная хроматография/масс–спектрометрия

ESI: ионизация электрораспылением

APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении

AIBN: 2,2’–азобис(изобутиронитрил)

DAST: трифторид (диэтиламино)серы

DCM: дихлорметан

DIPEA: N, N–диизопропилэтиламин

DMA: N, N–диметилацетамид

DME: 1,2–диметоксиэтан

DMF: N, N–диметилформамид

DMSO: диметилсульфоксид

DMT–MM: н–гидрат хлорида 4–(4,6–диметокси–1,3,5–триазин–2–ил)–4–метилморфолиния

EtOH: этанол

HATU: гексафторфосфат O–(7–азабензотриазол–1–ил)–N, N,N’,N’–тетраметилурония

HOBt: 1–гидроксибензотриазол

HOBt H₂O: гидрат 1–гидроксибензотриазола

IPE: диизопропиловый эфир

LAH: алюмогидрид лития

MeOH: метанол

MEK: метилэтилкетон

NBS: N–бромсукцинимид

Pd(PPh₃)₄: тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)

Pd₂(dba)₃: трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)

PdCl₂(dppf): дихлорид [1,1’–бис(дифенилфосфино)ферроцен]–палладия (II)

PdCl₂(dppf) DCM: комплекс дихлорида [1,1’–бис(дифенилфосфино)–ферроцен]палладия (II) и дихлорметана

TEA: триэтиламин

TFA: трифторуксусная кислота

THF: тетрагидрофуран

WSC: 1–этил–3–(3–диметиламинопропил)карбодиимид

WSC HCl: гидрохлорид 1–этил–3–(3–диметиламинопропил)–карбодиимида

tRn(n=1–4): время удерживания при проведении высокоэффективной жидкостной хроматографии (номер обозначает последовательность элюирования)

Пример 1

N–((1S,2S)–2–гидроксициклопентил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0252]

A) метил–4–хлор–5–гидроксипиридин–2–карбоксилат

К смеси метил–4–хлор–5–метоксипиридин–2–карбоксилата (3,85 г) и безводного DCM (200 мл) при комнатной температуре добавляли хлорид алюминия (25,5 г), и нагревали смесь с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь добавляли в воду со льдом (150 мл) для прекращения реакции, и экстрагировали смесь DCM/THF (10:1). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (3,15 г).

¹H–ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,98 (3H, с), 5,61 (1H, ушир. с), 8,18 (1H, с), 8,46 (1H, с).

[0253]

B) метил–4–хлор–5–гидрокси–6–йодпиридин–2–карбоксилат

К смеси метил–4–хлор–5–гидроксипиридин–2–карбоксилата (15,1 г), карбоната калия (11,1 г) и воды (150 мл) при комнатной температуре добавляли йод (30,8 г), и перемешивали смесь при 50°C в течение 16 ч. Твердое вещество отфильтровывали, и промывали фильтрат этилацетатом. К водному слою добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, и корректировали смесь до pH=1 добавлением концентрированной соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом/THF (1/1). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (23,5 г).

¹H–ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,95 (3H, с), 5,90 (1H, ушир. с), 8,06 (1H, с).

[0254]

C) метил–7–хлор–2–(триметилсилил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

Смесь метил–4–хлор–5–гидрокси–6–йодпиридин–2–карбоксилата (24,5 г), триметилсилилацетилена (8,05 г), PdCl₂(dppf) (2,75 г), йодида меди (I) (745 мг), TEA (31,6 мл) и безводного THF (300 мл) перемешивали в атмосфере азота при 10°C в течение 16 ч. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (14,4 г).

¹H–ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,41 (9H, с), 4,04 (3H, с), 7,25 (1H, с), 8,14 (1H, с).

[0255]

D) метил–7–хлорфуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

К смеси метил–7–хлор–2–(триметилсилил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (14,4 г) и безводного MeOH (200 мл) добавляли фторид калия (8,85 г), и перемешивали смесь при 10°C в течение 16 ч. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, к остатку добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом/THF (1/1). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (9,12 г).

MS: [M+H]⁺ 211,8.

[0256]

E) метил–7–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

К смеси бис(пинаколато)дибора (9,00 г), метил–7–хлорфуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (5,00 г), 2–дициклогексил–фосфино–2’,4’,6’–триизопропил–1,1’–бифенила (0,811 г), ацетата калия (4,64 г) и безводного THF (100 мл) при комнатной температуре добавляли Pd₂(dba)₃ (0,782 г). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 65°C в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом и добавляли к воде, и отфильтровывали выпавшее в осадок твердое вещество. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. К остатку добавляли IPE, и твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (3,77 г).

¹H–ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,43 (12H, с), 4,04 (3H, с), 7,11 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,02 (1 H, д, J=2,3 Гц), 8,50 (1H, с).

[0257]

F) метил–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

К смеси метил–7–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (150 мг), 1–(4–(хлорметил)фенил)–1H–пиразола (95 мг), карбоната натрия (105 мг), DME (3,0 мл) и воды (1,0 мл) при комнатной температуре добавляли PdCl₂(dppf) (18,1 мг). В атмосфере аргона, смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч, разбавляли этилацетатом при комнатной температуре и добавляли к воде. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (114 мг).

MS: [M+H]⁺ 334,2.

[0258]

G) метил–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

Смесь метил–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (2,55 г), 10% палладированного угля (1,25 г) и EtOH (150 мл) перемешивали в атмосфере водорода при давлении 55 фунт./кв.дюйм (3,79 кПа) при 20°C в течение 3 суток. Катализатор отфильтровывали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (2,04 г).

¹H–ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,42 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,91–3,96 (5H, м), 4,76 (2H, т, J=8,8 Гц), 6,45 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,71 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,79 (1H, с), 7,89 (1H, д, J=2,4 Гц).

[0259]

H) 7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

Смесь метил–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (2,04 г), моногидрата гидроксида лития (1,28 г) и THF/MeOH/воды (3/1/1, 35 мл) перемешивали при 10°C в течение 16 ч. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления. К смеси остатка и воды (50 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту для корректировки до pH=1, и перемешивали смесь при 10°C в течение 5 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г).

MS: [M+H]⁺ 321,9.

[0260]

I) N–((1S,2S)–2–гидроксициклопентил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

Смесь 7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновой кислоты (360 мг), гидрохлорида (1S,2S)–2–аминоциклопентанола (232 мг), WSC HCl (439 мг), HOBt (151 мг), DIPEA (433 мг) и DMF (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при 10°C в течение 16 ч. Смесь добавляли к воде и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом препаративной тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилоацетат) с получением указанного в заголовке соединения (310 мг).

[0261]

Пример 4

N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0262]

A) 7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным с описанным на стадии H Примера 1.

MS: [M+H]⁺ 320,2.

[0263]

B) N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным с описанным на стадии I Примера 1.

[0264]

Пример 5

N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0265]

A) метил–7–(4–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным с описанным на стадии F Примера 1.

MS: [M+H]⁺ 348,1.

[0266]

B) 7–(4–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

MS: [M+H]⁺ 334,1.

[0267]

C) N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0268]

Пример 8

1,5–Ангидро–2,4– дидезокси –2–(((7–(4–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L– трео–пентитол

[0269]

A) метил–7–(4–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным с описанным на стадии G Примера 1.

MS: [M+H]⁺ 350,1.

[0270]

B) 7–(4–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

MS: [M+H]⁺ 336,1.

[0271]

C) 1,5–ангидро–2,4–дидезокси–2–(((7–(4–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0272]

Пример 10

N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–((6–метоксипиридин–3–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0273]

A) метил–7–((6–метоксипиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

MS: [M+H]⁺ 299,1.

[0274]

B) метил–7–((6–метоксипиридин–3–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

MS: [M+H]⁺ 301,1.

[0275]

C) 7–((6–метоксипиридин–3–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

MS: [M+H]⁺ 287,2.

[0276]

D) N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–((6–метоксипиридин–3–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0277]

Пример 12

N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–метоксибензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0278]

A) метил–7–(4–метоксибензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

MS: [M+H]⁺ 298,0.

[0279]

B) метил–7–(4–метоксибензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

MS: [M+H]⁺ 300,0.

[0280]

C) 7–(4–метоксибензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

MS: [M+H]⁺ 286,1.

[0281]

D) N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–метоксибензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0282]

Пример 14

N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(5–метил–1,3–тиазол–2–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0283]

A) (4–(5–метил–1,3–тиазол–2–ил)фенил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали из (4–(гидроксиметил)фенил)бороновой кислоты и 2–бром–5–метил–1,3–тиазола способом, сходным с описанным на стадии F Примера 1.

MS: [M+H]⁺ 206,1.

[0284]

B) 2–(4–(хлорметил)фенил)–5–метил–1,3–тиазол

К смеси (4–(5–метил–1,3–тиазол–2–ил)фенил)метанола (3,3 г) и DCM (120 мл) при 0°C добавляли тионилхлорид (3,83 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч, к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь DCM. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г).

MS: [M+H]⁺ 224,1.

[0285]

C) метил–7–(4–(5–метил–1,3–тиазол–2–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

MS: [M+H]⁺ 365,0.

[0286]

D) метил–7–(4–(5–метил–1,3–тиазол–2–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

MS: [M+H]⁺ 367,1.

[0287]

E) 7–(4–(5–метил–1,3–тиазол–2–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

MS: [M+H]⁺ 353,0.

[0288]

F) N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(5–метил–1,3–тиазол–2–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0289]

Пример 16

N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(4–метил–1,3–тиазол–2–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0290]

A) (4–(4–метил–1,3–тиазол–2–ил)фенил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали из (4–(гидроксиметил)фенил)бороновой кислоты и 2–бром–4–метил–1,3–тиазола способом, сходным с описанным на стадии F Примера 1.

MS: [M+H]⁺ 206,1.

[0291]

B) 2–(4–(хлорметил)фенил)–4–метил–1,3–тиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным с описанным на стадии B Примера 14.

MS: [M+H]⁺ 224,1.

[0292]

C) метил–7–(4–(4–метил–1,3–тиазол–2–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

MS: [M+H]⁺ 365,0.

[0293]

D) метил–7–(4–(4–метил–1,3–тиазол–2–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

MS: [M+H]⁺ 367,0.

[0294]

E) 7–(4–(4–метил–1,3–тиазол–2–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

MS: [M+H]⁺ 353,1.

[0295]

F) N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(4–метил–1,3–тиазол–2–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0296]

Пример 18

N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(2–метил–1,3–тиазол–5–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0297]

A) метил–4–(2–метил–1,3–тиазол–5–ил)бензоат

Смесь метил–4–йодбензоата (1,75 г), 2–метил–1,3–тиазола (0,99 г), ацетата калия (1,96 г), Pd(PPh₃)₄ (35 мг) и DMA (60 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг).

MS: [M+H]⁺ 234,1.

[0298]

B) (4–(2–метил–1,3–тиазол–5–ил)фенил)метанол

К смеси метил–4–(2–метил–1,3–тиазол–5–ил)бензоата (450 мг) и THF (30 мл) при 0°C добавляли LAH (147 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси последовательно по каплям добавляли воду (0,15 мл), 30% водный раствор гидроксида натрия (0,15 мл) и воду (0,45 мл). Нерастворимое вещество отфильтровывали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг).

MS: [M+H]⁺ 206,1.

[0299]

C) 5–(4–(хлорметил)фенил)–2–метил–1,3–тиазол

MS: [M+H]⁺ 224,1.

[0300]

D) метил–7–(4–(2–метил–1,3–тиазол–5–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

MS: [M+H]⁺ 365,1.

[0301]

E) метил–7–(4–(2–метил–1,3–тиазол–5–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

MS: [M+H]⁺ 367,1.

[0302]

F) 7–(4–(2–метил–1,3–тиазол–5–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

MS: [M+H]⁺ 353,1.

[0303]

G) N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(2–метил–1,3–тиазол–5–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0304]

Пример 20

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

(синоним) N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0305]

A) 5–гидрокси–6–йодпиридин–2–карбоновая кислота

К смеси 5–гидроксипиридин–2–карбоновой кислоты (10,0 г), карбоната натрия (15,68 г), йодида калия (17,54 г) и воды (100 мл) при 0°C добавляли йод (17,88 г). Смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч, температуру реакции повышали до комнатной температуры, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К смеси при комнатной температуре добавляли моногидрат лимонной кислоты (32,6 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (13,1 г).

MS: [M+H]⁺ 266,0.

[0306]

B) метил–5–гидрокси–6–йодпиридин–2–карбоксилат

К смеси 5–гидрокси–6–йодпиридин–2–карбоновой кислоты (20,0 г) и MeOH (100 мл) при комнатной температуре добавляли концентрированную серную кислоту (8,05 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч, и при 0°C по каплям добавляли раствор цитрата натрия (39,0 г) в воде (100 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (17,7 г).

MS: [M+H]⁺ 280,0.

[0307]

C) метил–2–(триметилсилил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

К смеси метил–5–гидрокси–6–йодпиридин–2–карбоксилата (10,0 г), TEA (36,3 г) и этилацетата (150 мл) при комнатной температуре добавляли PdCl₂(dppf) (1,31 г) и йодид меди (I) (0,341 г). Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 15°C в течение 5 мин. Поддерживая внутреннюю температуру при 15–18°C, к смеси по каплям добавляли триметилсилилацетилен (9,93 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимое вещество отфильтровывали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,0 г).

MS: [M+H]⁺ 250,1.

[0308]

D) метил–7–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)–2–(триметилсилил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

К смеси бис(1,5–циклооктадиен)ди– μ –метоксидииридия (I) (0,052 г), 4,4’–ди–трет–бутил–2,2’–бипиридина (0,042 г) и трет–бутилметилового эфира (40 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (4,17 г), и перемешивали смесь в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 5 мин. К смеси добавляли метил–2–(триметилсилил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат (3,90 г), и перемешивали смесь при 80°C в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, растворитель выпаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,87 г).

¹H–ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,40 (9H, с), 1,42 (12H, с), 4,03 (3H, с), 7,23 (1H, с), 8,41 (1H, с).

[0309]

E) метил–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)–2–(триметилсилил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

Смесь метил–7–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)–2–(триметилсилил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (5,87 г), 4–(4–(бромметил)фенил)–1–метил–1H–1,2,3–триазола (4,13 г), PdCl₂(dppf) (0,114 г), карбоната натрия (2,486 г), DME (50 мл) и воды (10 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 80°C в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г).

MS: [M+H]⁺ 421,1.

[0310]

F) метил–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

К раствору метил–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)–2–(триметилсилил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат (4,2 г) в MeOH (50 мл) при комнатной температуре добавляли фторид калия (0,87 г), и перемешивали смесь при 80°C в течение 4 ч. При перемешивании при комнатной температуре к реакционной смеси добавляли воду (100 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и IPE, и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (3,14 г).

MS: [M+H]⁺ 349,2.

[0311]

G) 7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

К смеси метил–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (13,6 г), воды (180 мл) и MeOH (30 мл) при комнатной температуре добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (39,0 мл). После перемешивания при 60°C в течение 1 ч, реакционную смесь фильтровали через Celite для удаления нерастворимого вещества. К фильтрату добавляли воду (80 мл) и 2 M соляную кислоту (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования. Твердое вещество промывали водой и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (13,30 г).

MS: [M+H]⁺ 335,1.

[0312]

H) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

(синоним) 7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

К смеси 7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновой кислоты (14,1 г), гидрохлорида (3R,4S)–4–аминотетрагидро–2H–пиран–3–ола (7,13 г), TEA (8,82 мл) и EtOH (200 мл) при комнатной температуре добавляли DMT–MM (20,36 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч, к смеси добавляли воду. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой (20 мл) и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (14,2 г).

¹H–ЯМР (300 МГц, DMSO–d₆) δ 1,64 (1H, кв.д, J=12,1, 4,5 Гц), 1,84 (1H, дд, J=13,0, 4,3 Гц), 3,03 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,26–3,41 (1H, м), 3,59 (1H, тт, J=9,8, 5,1 Гц), 3,72–3,89 (3H, м), 4,07 (3H, с), 4,37 (2H, с), 4,96 (1H, д, J=5,7 Гц), 7,23 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,78 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,92 (1H, с), 8,43–8,50 (2H, м), 8,55 (1H, д, J=8,3 Гц).

[0313]

Пример 22

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

Смесь 7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновой кислоты (106 мг), (3R,4S)–4–аминотетрагидро–2H–пиран–3–ола гидрохлорида (60,8 мг), HATU (163 мг), TEA (0,115 мл) и DMF (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, и концентрировали органический слой в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг).

¹H–ЯМР (300 МГц, DMSO–d₆) δ 1,59 (1H, кв.д, J=12,3, 4,7 Гц), 1,81 (1H, дд, J=13,0, 4,3 Гц), 3,01 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,25–3,40 (3H, м), 3,46–3,61 (1H, м), 3,66–3,85 (3H, м), 3,97 (2H, с), 4,76 (2H, т, J=8,9 Гц), 4,92 (1H, д, J=5,7 Гц), 6,48–6,56 (1H, м), 7,36 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,65–7,80 (4H, м), 8,25 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,44 (1H, д, J=2,3 Гц).

[0314]

Пример 25

N–(транс–5,5–дифтор–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0315]

Пример 26

N–(транс–5,5–дифтор–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (оптический изомер: малое время удерживания)

N–(транс–5,5–дифтор–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (71 мг), полученный в Примере 25, оптически расщепляли методом ВЭЖХ (CHIRALPAK AD, внутр. диам. 50 мм × длина 500 мм, подвижная фаза: гексан/EtOH=200/800), и растирали вещество с малым временем удерживания (tR1) с этилацетатом–IPE с получением указанного в заголовке соединения (30 мг).

[0316]

Пример 27

N–(транс–5,5–дифтор–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (оптический изомер: большое время удерживания)

N–(транс–5,5–дифтор–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (71 мг), полученный в Примере 25, оптически расщепляли методом ВЭЖХ (CHIRALPAK AD, внутр. диам. 50 мм × длина 500 мм, подвижная фаза: гексан/EtOH=200/800), и растирали вещество с большим временем удерживания (tR2) с этилацетатом–IPE с получением указанного в заголовке соединения (33 мг).

[0317]

Пример 29

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–((6–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)пиридин–3–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0318]

A) 6–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)никотинальдегид

Указанное в заголовке соединение получали из 6–хлорникотинальдегида и 1–метил–3–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)–1H–пиразола способом, сходным с описанным на стадии F Примера 1.

¹H–ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,01 (3H, с), 6,97 (1H, д, J=2,45 Гц), 7,45 (1H, д, J=2,45 Гц), 8,08 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,19 (1H, дд, J=8,31, 1,96 Гц), 9,05 (1H, д, J=1,47 Гц), 10,09 (1H, с).

[0319]

B) (6–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)пиридин–3–ил)метанол

К смеси 6–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)никотинальдегида (25,0 г) и MeOH (375 мл) при 0°C добавляли боргидрид натрия (10,16 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (18,0 г).

¹H–ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 1,81 (1H, ушир. с), 3,98 (3H, с), 4,74 (2H, д, J=4,88 Гц), 6,85 (1H, д, J=2,44 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,44 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,09, 2,29 Гц), 7,90 (1H, д, J=7,93 Гц), 8,59 (1H, д, J=1,83 Гц).

[0320]

C) 5–(хлорметил)–2–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)пиридин

К смеси (6–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)пиридин–3–ил)метанола (18,0 г), TEA (11,16 мл) и DCM (270 мл) при 0°C по каплям добавляли метансульфонилхлорид (7,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, добавляли воду, и экстрагировали смесь DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (13,0 г).

¹H–ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 3,98 (3H, с), 4,61 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=2,44 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,14 Гц), 7,75 (1H, дд, J=8,09, 2,29 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,24 Гц), 8,60 (1H, д, J=2,14 Гц).

[0321]

D) метил–7–((6–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

MS: [M+H]⁺ 349,1.

[0322]

E) метил–7–((6–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)пиридин–3–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

MS: [M+H]⁺ 351,1.

[0323]

F) 7–((6–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)пиридин–3–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

MS: [M+H]⁺ 337,1.

[0324]

G) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–((6–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)пиридин–3–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0325]

Пример 31

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

(синоним) N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0326]

A) метил–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

Смесь метил–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)–фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (1,92 г), 10% палладированного угля (типа NX, 50% увлажненность водой, 400 мг) и MeOH (400 мл) перемешивали в атмосфере водорода при давлении 5 МПа при 50°C в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Смесь остатка, 10% палладированного угля (типа NX, 50% увлажненность водой, 400 мг) и MeOH (400 мл) перемешивали в атмосфере водорода при давлении 5 МПа при 50°C в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали, и концентрировали фильтрат с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г).

MS: [M+H]⁺ 351,2.

[0327]

B) 7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

К смеси метил–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (2,72 г), MeOH (27 мл) и THF (13 мл) при комнатной температуре добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (23,29 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, добавляли 1 M соляную кислоту (55 мл), и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (2,31 г).

MS: [M+H]⁺ 337,2.

[0328]

C) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

К смеси 7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновой кислоты (350 мг), (3R,4S)–4–аминотетрагидро–2H–пиран–3–ола гидрохлорида (192 мг), WSC HCl (299 мг), HOBt H₂O (191 мг) и DMF (7,0 мл) при комнатной температуре добавляли TEA (0,653 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, к реакционной смеси добавляли воду. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали водой. Твердое вещество перекристаллизовывали из MEK/гептана с получением указанного в заголовке соединения (277 мг).

¹H–ЯМР (300 МГц, DMSO–d₆) δ 1,49–1,69 (1H, м), 1,75–1,87 (1H, м), 3,00 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,34–3,40 (3H, м), 3,54 (1H, тт, J=9,8, 5,1 Гц), 3,67–3,85 (3H, м), 3,95 (2H, с), 4,08 (3H, с), 4,76 (2H, т, J=8,9 Гц), 4,92 (1H, д, J=5,7 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,67 (1H, с), 7,76 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,26 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,46 (1H, с).

[0329]

Пример 33

N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–((6–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0330]

A) метил–7–((6–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

MS: [M+H]⁺ 350,1.

[0331]

B) 7–((6–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

MS: [M+H]⁺ 336,1.

[0332]

C) N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–((6–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

¹H–ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,18–1,51 (4H, м), 1,78 (2H, д, J=7,9 Гц), 2,01–2,23 (2H, м), 3,44–3,59 (2H, м), 3,85 (1H, ушир. с,), 4,15 (3H, с), 4,31 (2H, с), 6,99 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8,1, 2,1 Гц), 7,93 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,01–8,13 (4H, м), 8,56 (1H, д, J=1,9 Гц).

[0333]

Пример 35

N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–((6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0334]

A) метил–7–((6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

К смеси метил–7–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (800 мг), 5–(хлорметил)–2–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридина (603 мг), карбоната натрия (559 мг), DME (13 мл) и воды (4,0 мл) при комнатной температуре добавляли PdCl₂(dppf) (97 мг), и перемешивали смесь в атмосфере аргона при 80°C в течение 1 ч. К смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (543,6 мг).

MS: [M+H]⁺ 349,1.

[0335]

B) 7–((6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

К смеси метил–7–((6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (150 мг), MeOH (3,0 мл) и THF (1,0 мл) при комнатной температуре добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 19 ч, растворитель выпаривали в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду (6,0 мл), и нейтрализовали смесь добавлением 1 M соляной кислоты (2,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (143 мг).

MS: [M+H]⁺ 335,1.

[0336]

C) N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–((6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0337]

Пример 36

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–((6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

(синоним) N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–7–((6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

К смеси 7–((6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновой кислоты (50 мг), (3R,4S)–4–аминотетрагидро–2H–пиран–3–ола гидрохлорида (27,6 мг), WSC HCl (43 мг), HOBt H₂O (27,5 мг) и DMF (1,0 мл) добавляли TEA (0,073 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 22 ч. К смеси добавляли этилацетат. Смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Осадок промывали IPE и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (32,5 мг).

¹H–ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,74–1,92 (1H, м), 2,06 (1H, с), 3,23 (1H, дд, J=11,3, 9,8 Гц), 3,42–3,53 (1H, м), 3,65 (1H, тд, J=9,1, 4,2 Гц), 3,91–4,17 (6H, м), 4,25–4,32 (3H, м), 6,99 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,55 (1H, дд, J=8,1, 2,5 Гц), 7,89 (2H, д, J=6,8 Гц), 7,94 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,07 (1H, с), 8,14 (1H, д, J=7,2 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,6 Гц).

[0338]

Пример 37

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–((6–метоксипиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0339]

A) 7–((6–метоксипиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

MS: [M+H]⁺ 285,1.

[0340]

B) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–((6–метоксипиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0341]

Пример 38

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–((6–оксо–1,6–дигидропиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

К смеси 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–((6–метоксипиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитола (115,8 мг) и ацетонитрила (3,0 мл) при комнатной температуре добавляли йодид натрия (91 мг) и триметилхлорсилан (0,116 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 1,5 ч и концентрировали в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования. Твердое вещество промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (109 мг).

[0342]

Пример 39

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(фтор(6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0343]

A) метил–7–(гидрокси(6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

К смеси метил–7–((6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (346,8 мг) и бензотрифторида (7,0 мл) при комнатной температуре добавляли NBS (177 мг) и AIBN (32,7 мг). В атмосфере азота, реакционную смесь перемешивали в условиях облучения лампой 60 Вт при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к остатку добавляли ацетон (6,0 мл) и воду (3,0 мл), и перемешивали смесь при 50°C в течение 5 ч. После добавления к смеси этилацетата, смесь добавляли к воде, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (NH, MeOH/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (65,8 мг).

MS: [M+H]⁺ 365,1.

[0344]

B) метил–7–(фтор(6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

К смеси метил–7–(гидрокси(6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (65 мг) и THF (5,0 мл) при 0°C добавляли DAST (0,03 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем при 60°C в течение 5 ч. К смеси при 60°C добавляли DAST (0,03 мл), и перемешивали смесь при той же температуре в течение 10 мин. К смеси добавляли этилацетат, и добавляли смесь к насыщенному водному гидрокарбонату натрия. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (22,7 мг).

MS: [M+H]⁺ 367,1.

[0345]

C) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(фтор(6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным с описанным на стадиях H и I Примера 1.

[0346]

Пример 40

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0347]

A) метил–7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

К смеси метил–7–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (1000 мг), 4–(4–(хлорметил)фенил)–1–метил–1H–пиразола (750 мг), карбоната калия (699 мг), DME (15 мл) и воды (5,0 мл) при комнатной температуре добавляли PdCl₂(dppf) (121 мг). Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 80°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли этилацетатом при комнатной температуре и добавляли к воде, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (729,0 мг).

MS: [M+H]⁺ 348,2.

[0348]

B) 7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

К смеси метил–7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (294,2 мг), MeOH (6,0 мл) и THF (3,0 мл) при комнатной температуре добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду (8,0 мл), и нейтрализовали смесь добавлением 1 M соляной кислоты (4,0 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (306 мг).

MS: [M+H]⁺ 334,1.

[0349]

C) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0350]

Пример 42

N–(транс–4,4–дифтор–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0351]

Пример 43

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(6–метилпиридазин–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0352]

A) метил–7–(4–(6–метилпиридазин–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

MS: [M+H]⁺ 360,1.

[0353]

B) 7–(4–(6–метилпиридазин–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

¹H–ЯМР (300 МГц, DMSO–d₆) δ2,66 (3H, с), 4,42 (2H, с), 7,26 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,81–7,91 (3H, м), 7,94 (1H, с), 8,48 (1H, д, J=2,6 Гц), 9,44 (1H, д, J=2,3 Гц), 13,12 (1H, ушир. с).

[0354]

C) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(6–метилпиридазин–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0355]

Пример 44

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

(синоним) N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0356]

A) метил–7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

Смесь метил–7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (466 мг), 10% палладированного угля (50% увлажненность водой, 93 мг) и MeOH (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода при давлении 5 МПа при 50°C в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (389,1 мг).

MS: [M+H]⁺ 350,2.

[0357]

B) 7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

К смеси метил–7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (389 мг), MeOH (8,0 мл) и THF (3,0 мл) при комнатной температуре добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (3,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч, смесь концентрировали в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду (12 мл), и нейтрализовали смесь добавлением 1 M соляной кислоты (6,0 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (364 мг).

MS: [M+H]⁺ 336,1.

[0358]

C) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

К смеси 7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновой кислоты (55,9 мг), (3R,4S)–4–аминотетрагидро–2H–пиран–3–ола гидрохлорида (51,2 мг), WSC HCl (128 мг), HOBt H₂O (51,1 мг) и DMF (1,0 мл) при комнатной температуре добавляли TEA (0,163 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 суток, к смеси добавляли воду. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (67,7 мг).

¹H–ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,70–1,87 (1H, м), 1,93–2,08 (1H, м), 3,20 (1H, дд, J=11,3, 9,8 Гц), 3,33 (2H, т, J=8,9 Гц), 3,45 (1H, тд, J=11,9, 2,3 Гц), 3,52–3,69 (1H, м), 3,81–4,03 (7H, м), 4,07 (1H, дд, J=11,3, 4,9 Гц), 4,53 (1H, д, J=3,0 Гц), 4,76 (2H, т, J=9,1 Гц), 7,22 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,57 (1H, с), 7,71 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,85 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=5,7 Гц).

[0359]

Пример 45

N–(транс–4,4–дифтор–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (оптический изомер: малое время удерживания)

N–(транс–4,4–дифтор–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (114 мг), полученный в Примере 42, оптически расщепляли методом ВЭЖХ (CHIRALPAK IC, внутр. диам. 50 мм × длина 500 мм, подвижная фаза: гексан/EtOH=400/600), и растирали вещество с малым временем удерживания (tR1) с IPE с получением указанного в заголовке соединения (49,1 мг).

[0360]

Пример 46

N–(транс–4,4–дифтор–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (оптический изомер: большое время удерживания)

N–(транс–4,4–дифтор–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (114 мг), полученный в Примере 42, оптически расщепляли методом ВЭЖХ (CHIRALPAK IC, внутр. диам. 50 мм × длина 500 мм, подвижная фаза: гексан/EtOH=400/600), и растирали вещество с большим временем удерживания (tR2) с IPE с получением указанного в заголовке соединения (52,0 мг).

[0361]

Пример 49

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(2–метилпиримидин–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0362]

A) (4–(2–метилпиримидин–4–ил)фенил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали из (4–(гидроксиметил)фенил)бороновой кислоты и 4–хлор–2–метилпиримидина способом, сходным с описанным на стадии F Примера 1.

MS: [M+H]⁺ 201,1.

[0363]

B) 4–(4–(хлорметил)фенил)–2–метилпиримидин

MS: [M+H]⁺ 219,1.

[0364]

C) метил–7–(4–(2–метилпиримидин–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

MS: [M+H]⁺ 360,2.

[0365]

D) 7–(4–(2–метилпиримидин–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

MS: [M+H]⁺ 346,2.

[0366]

E) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(2–метилпиримидин–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0367]

Пример 51

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(фтор(6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (стереоизомер: малое время удерживания)

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(фтор(6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (21,1 мг), полученный в Примере 39, расщепляли методом ВЭЖХ (CHIRALCEL OJ, внутр. диам. 50 мм × длина 500 мм, подвижная фаза: гексан/EtOH=150/850), и растирали вещество с малым временем удерживания (tR1) с IPE с получением указанного в заголовке соединения (3,1 мг).

[0368]

Пример 52

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(фтор(6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (стереоизомер: большое время удерживания)

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(фтор(6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (21,1 мг), полученный в Примере 39, расщепляли методом ВЭЖХ (CHIRALCEL OJ, внутр. диам. 50 мм × длина 500 мм, подвижная фаза: гексан/EtOH=150/850), и растирали вещество с большим временем удерживания (tR2) с IPE с получением указанного в заголовке соединения (3,7 мг).

[0369]

Пример 53

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0370]

A) метил–7–(гидрокси(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

К смеси метил–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)–фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (100 мг) и трифтортолуола (3,0 мл) при комнатной температуре добавляли NBS (53,6 мг) и AIBN (4,71 мг). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°C в течение 5 ч. После концентрирования в условиях пониженного давления, к остатку добавляли ацетон (3,0 мл) и воду (10 мл), и перемешивали смесь при 50°C в течение 16 ч. Смесь при комнатной температуре добавляли к воде, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (55,1 мг).

MS: [M+H]⁺ 365,2.

[0371]

B) метил–7–(фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

К смеси метил–7–(гидрокси(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (212,6 мг) и безводного THF (12 мл) при комнатной температуре добавляли DAST (0,154 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 15 мин, смесь добавляли к насыщенному водному гидрокарбонату натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Осадок собирали путем фильтрования, промывали IPE и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (185 мг).

MS: [M+H]⁺ 367,2.

[0372]

C) 7–(фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

К смеси метил–7–(фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (236 мг), MeOH (5,0 мл) и THF (3,0 мл) при комнатной температуре добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду (6,0 мл), и нейтрализовали смесь добавлением 1 M соляной кислоты (4,0 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (219 мг).

MS: [M+H]⁺ 353,2.

[0373]

D) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

К смеси 7–(фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновой кислоты (160 мг), (3R,4S)–4–аминотетрагидро–2H–пиран–3–ола (91 мг), WSC HCl (174 мг), HOBt H₂O (90 мг) и DMF (3,0 мл) при комнатной температуре добавляли TEA (0,253 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь добавляли к воде, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. К остатку добавляли IPE, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования. Твердое вещество промывали IPE и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (200,6 мг).

[0374]

Пример 54

7–(Фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)–N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0375]

Пример 55

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)–амино)–L–трео–пентитол (стереоизомер: малое время удерживания)

(синоним) 7–(фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (стереоизомер: малое время удерживания)

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (194,6 мг), полученный в Примере 53, расщепляли методом ВЭЖХ (CHIRALPAK IA, внутр. диам. 50 мм × длина 500 мм, подвижная фаза: EtOH), и растирали вещество с малым временем удерживания (tR1) с IPE с получением указанного в заголовке соединения (70 мг).

¹H–ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,76–1,92 (1H, м), 2,03–2,14 (1H, м), 3,25 (1H, дд, J=11,3, 9,9 Гц), 3,50 (1H, тд, J=12,0, 2,5 Гц), 3,57–3,75 (1H, м), 3,95–4,06 (2H, м), 4,06–4,18 (4H, м), 4,23 (1H, дд, J=3,5, 0,6 Гц), 6,84–7,05 (2H, м), 7,53 (2H, д, J=7,4 Гц), 7,75 (1H, с), 7,84 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,94 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,14 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,38 (1H, д, J=1,8 Гц).

[0376]

Пример 56

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)–амино)–L–трео–пентитол (стереоизомер: большое время удерживания)

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (194,6 мг), полученный в Примере 53, расщепляли методом ВЭЖХ (CHIRALPAK IA, внутр. диам. 50 мм × длина 500 мм, подвижная фаза: EtOH), и растирали вещество с большим временем удерживания (tR2) с IPE с получением указанного в заголовке соединения (80,2 мг).

[0377]

Пример 57

7–(Фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)–N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (стереоизомер: малое время удерживания)

7–(Фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)–N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (63 мг), полученный в Примере 54, расщепляли методом ВЭЖХ (CHIRALPAK AD, внутр. диам. 50 мм × длина 500 мм, подвижная фаза: EtOH), и растирали вещество с малым временем удерживания (tR1) с IPE с получением указанного в заголовке соединения (20,9 мг).

[0378]

Пример 58

7–(Фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)–N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (стереоизомер: большое время удерживания)

7–(Фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)–N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (63 мг), полученный в Примере 54, расщепляли методом ВЭЖХ (CHIRALPAK AD, внутр. диам. 50 мм × длина 500 мм, подвижная фаза: EtOH), и растирали вещество с большим временем удерживания (tR2) с IPE с получением указанного в заголовке соединения (23,0 мг).

[0379]

Пример 60

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–((6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0380]

A) метил–7–((6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

MS: [M+H]⁺ 351,2.

[0381]

B) 7–((6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

MS: [M+H]⁺ 337,1.

[0382]

C) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–((6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0383]

Пример 62

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(метилкарбамоил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0384]

A) метил–7–(3–фтор–4–(метилкарбамоил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

MS: [M+H]⁺ 343,2.

[0385]

B) 7–(3–фтор–4–(метилкарбамоил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

MS: [M+H]⁺ 329,1.

[0386]

C) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(метилкарбамоил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0387]

Пример 63

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(метилкарбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0388]

A) метил–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

¹H–ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 3,42 (2H, т, J=8,9 Гц), 3,98 (3H, с), 4,76 (2H, т, J=8,9 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,97 (1H, д, J=8,3 Гц).

[0389]

B) метил–7–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным с описанным на стадии D Примера 20.

¹H–ЯМР (300 МГц, DMSO–d₆) δ 1,29 (12H, с), 3,24–3,32 (2H, м), 3,83 (3H, с), 4,75 (2H, т, J=8,9 Гц), 7,98 (1H, с).

[0390]

C) метил–7–(3–фтор–4–(метилкарбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

MS: [M+H]⁺ 345,2.

[0391]

D) 7–(3–фтор–4–(метилкарбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

MS: [M+H]⁺ 331,1.

[0392]

E) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(метилкарбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным с описанным на стадии H Примера 20.

¹H–ЯМР (300 МГц, DMSO–d₆) δ 1,51–1,68 (1H, м), 1,75–1,86 (1H, м), 2,75 (3H, д, J=4,5 Гц), 2,96–3,06 (1H, м), 3,32 (3H, с), 3,49–3,61 (1H, м), 3,70–3,83 (3H, м), 3,99 (2H, с), 4,75 (2H, т, J=8,9 Гц), 4,92 (1H, д, J=5,7 Гц), 7,10–7,20 (2H, м), 7,55 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,68 (1H, с), 8,14–8,22 (1H, м), 8,26 (1H, д, J=8,3 Гц).

[0393]

Пример 64

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((2–метил–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0394]

A) метил–7–хлор–2–йодфуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

К раствору метил–7–хлор–2–(триметилсилил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (9,0 г) в ацетонитриле (450 мл) при комнатной температуре добавляли N–йодсукцинимид (71,55 г) и фторид калия (7,38 г), и перемешивали смесь при 50°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к остатку добавляли водный раствор тиосульфата натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г).

MS: [M+H]⁺ 338,05.

[0395]

B) метил–7–хлор–2–метилфуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

Смесь метил–7–хлор–2–йодфуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (8,00 г), метилбороновой кислоты (2,84 г), трикалийфосфата (15,1 г), трициклогексилфосфина (1,99 г), ацетата палладия (II) (1,06 г) и толуола (240 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 120°C в течение 18 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (3,10 г).

MS: [M+H]⁺ 225,9.

[0396]

C) метил–2–метил–7–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

К смеси бис(пинаколато)дибора (5,84 г), метил–7–хлор–2–метилфуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (2,60 г), 2–дициклогексилфосфино–2’,4’,6’–триизопропил–1,1’–бифенила (0,550 г), ацетата калия (3,39 г) и 1,4–диоксана (78 мл) при комнатной температуре добавляли Pd₂(dba)₃ (0,528 г). Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 80°C в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли THF и нагревали при 60°C. Нерастворимое вещество удаляли путем фильтрования на Celite. Фильтрат концентрировали, и промывали полученное твердое вещество пентаном с получением указанного в заголовке соединения (2,60 г).

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–d₆) δ 1,36 (12H, с), 2,58 (3H, с), 3,90 (3H, с), 6,91 (1H, с), 8,13 (1H, с).

[0397]

D) 2–метил–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

Смесь метил–2–метил–7–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (428 мг), 4–(4–(хлорметил)фенил)–1–метил–1H–1,2,3–триазола (278 мг), Pd(PPh₃)₄ (35 мг), карбоната калия (372 мг), 1,4–диоксана (12 мл) и воды (4,0 мл) подвергали обработке микроволновым излучением при 110°C в течение 1 ч. Растворитель концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток промывали этилацетатом, добавляли 1 M соляную кислоту для корректировки до pH 2, и перемешивали смесь. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг).

MS: [M+H]⁺ 349,41.

[0398]

E) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((2–метил–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

¹H–ЯМР (500 МГц, DMSO–d₆) δ 1,62–1,65 (1H, м), 1,81–1,84 (1H, м), 2,57 (3H, д, J=0,92 Гц), 3,02 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,30–3,34 (1H, м), 3,57–3,61 (1H, м), 3,76–3,82 (3H, м), 4,07 (3H, с), 4,32 (2H, с), 4,95 (1H, д, J=5,80 Гц), 6,87 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,24 Гц), 7,77–7,80 (3H, м), 8,47 (1H, с), 8,51 (1H, д, J=8,54 Гц).

[0399]

Пример 65

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(метилкарбамоил)бензил)–2–метилфуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0400]

A) 7–(3–фтор–4–(метилкарбамоил)бензил)–2–метилфуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным с описанным на стадии D Примера 64.

MS: [M+H]⁺ 343,33.

[0401]

B) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(метилкарбамоил)бензил)–2–метилфуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–d₆) δ 1,62–1,68 (1H, м), 1,76–1,84 (1H, м), 2,56 (3H, с), 2,75 (3H, д, J=4,40 Гц), 3,02 (1H, т, J=10,51 Гц), 3,34–3,35 (1H, м), 3,59 (1H, ушир. с), 3,77–3,82 (3H, м), 4,35 (2H, с), 4,94 (1H, ушир. с), 6,87 (1H, с), 7,19–7,28 (2H, м), 7,56 (1H, т, J=7,83 Гц), 7,79 (1H, с), 8,18 (1H, ушир. с), 8,51 (1H, д, J=8,31 Гц).

[0402]

Пример 66

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((2–метил–7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0403]

A) 2–метил–7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

MS: [M+H]⁺ 348,37.

[0404]

B) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((2–метил–7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

¹H–ЯМР (500 МГц, DMSO–d₆) δ 1,62–1,67 (1H, м), 1,81–1,84 (1H, м), 2,57 (3H, с), 3,02 (1H, т, J=10,53 Гц), 3,33–3,34 (1H, с), 3,55–3,61 (1H, м), 3,75–3,82 (3H, м), 3,84 (3H, с), 4,27 (2H, с), 4,94 (1H, д, J=5,80 Гц), 6,86 (1H, д, J=0,92 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,24 Гц), 7,50 (2H, д, J=7,93 Гц), 7,78 (1H, с), 7,80 (1H, с), 8,07 (1H, с), 8,49 (1H, д, J=8,24 Гц).

[0405]

Пример 67

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((2–метил–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0406]

A) 2–метил–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

MS: [M+H]⁺ 334,27.

[0407]

B) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((2–метил–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

¹H–ЯМР (500 МГц, DMSO–d₆) δ 1,62–1,65 (1H, м), 1,81–1,84 (1H, м), 2,57 (3H, д, J=0,92 Гц), 3,02 (1H, т, J=10,53 Гц), 3,29–3,31 (1H, м), 3,57–3,62 (1H, м), 3,75–3,82 (3H, м), 4,34 (2H, с), 4,94 (1H, д, J=5,80 Гц), 6,52 (1H, дд, J=2,44, 1,83 Гц), 6,87 (1H, д, J=1,22 Гц), 7,43 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,72 (1H, д, J=1,83 Гц), 7,77–7,80 (3H, м), 8,45 (1H, дд, J=2,44, 0,61 Гц), 8,51 (1H, д, J=8,54 Гц).

[0408]

Пример 68

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((2–метил–7–((6–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0409]

A) 2–метил–7–((6–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

MS: [M+H]⁺ 350,35.

[0410]

B) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((2–метил–7–((6–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

¹H–ЯМР (500 МГц, DMSO–d₆) δ 1,63–1,67 (1H, м), 1,81–1,84 (1H, м), 2,57 (3H, с), 3,02 (1H, т, J=10,38 Гц), 3,35–3,37 (1H, м), 3,57–3,62 (1H, м), 3,77–3,82 (3H, м), 4,10 (3H, с), 4,36 (2H, с), 4,94 (1H, д, J=5,80 Гц), 6,88 (1H, д, J=0,92 Гц), 7,80 (1H, дд, J=8,24, 2,14 Гц), 7,83 (1H, с), 7,97 (1H, д, J=7,93 Гц), 8,51–8,52 (2H, м), 8,62 (1H, д, J=1,83 Гц).

[0411]

Пример 74

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1–метил–1H–имидазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

(синоним) N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–7–(4–(1–метил–1H–имидазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0412]

A) (4–(1–метил–1H–имидазол–4–ил)фенил)метанол

К смеси 4–бром–1–метил–1H–имидазола (25 г), (4–(гидроксиметил)фенил)бороновой кислоты (47,2 г), DME (250 мл) и воды (50 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли карбонат цезия (100,93 г) и PdCl₂(dppf) DCM (6,33 г), и перемешивали смесь в атмосфере аргона при 120°C в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и удаляли нерастворимое вещесво путем фильтрования на Celite. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (18,0 г).

MS: [M+H]⁺ 189,1.

[0413]

B) 4–(4–(хлорметил)фенил)–1–метил–1H–имидазол

К смеси (4–(1–метил–1H–имидазол–4–ил)фенил)метанола (15 г), DMF (2,5 мл) и DCM (400 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли тионилхлорид (17,36 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь DCM. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (11 г).

MS: M+H 207,06.

[0414]

C) 7–(4–(1–метил–1H–имидазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

Смесь метил–7–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (400 мг), 4–(4–(хлорметил)фенил)–1–метил–1H–имидазола (325 мг), Pd(PPh₃)₄ (76 мг), карбоната калия (725 мг), DME (7,5 мл) и воды (4,5 мл) подвергали обработке микроволновым излучением при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли добавлением этилацетата и воды, и экстрагировали смесь 1 M гидроксидом натрия. Полученный водный слой нейтрализовали добавлением 1 M соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (164,2 мг).

MS: [M+H]⁺ 336,1.

[0415]

D) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1–метил–1H–имидазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

К смеси 7–(4–(1–метил–1H–имидазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновой кислоты (100 мг), (3R,4S)–4–аминотетрагидро–2H–пиран–3–ола гидрохлорида (55,0 мг), TEA (0,062 мл), HOBt (60,4 мг) и DMF (3,0 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли WSC (0,078 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество кристализовали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (81 мг).

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–d₆) δ 1,59 (1H, кв.д, J=12,3, 4,5 Гц), 1,77–1,85 (1H, м), 3,01 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,24–3,39 (3H, м), 3,54 (1H, тт, J=9,8, 5,1 Гц), 3,67 (3H, с), 3,69–3,83 (3H, м), 3,90 (2H, с), 4,76 (2H, т, J=8,9 Гц), 4,93 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,54 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,60 (1H, д, J=1,0 Гц), 7,63–7,68 (3H, м), 8,25 (1H, д, J=8,3 Гц).

[0416]

Пример 76

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

(синоним) 7–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)бензил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0417]

A) трет–бутил–2–фтор–4–метилбензоат

Смесь 2–фтор–4–метилбензойной кислоты (10 г) и толуола (160 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 80°C в течение 30 мин. При 80°C по каплям добавляли смесь 1,1–ди–трет–бутокси–N, N–диметилметанамина (31,1 мл) и толуола (40 мл), и перемешивали смесь при 100°C в течение 2 ч. К реакционной смеси при 80°C по каплям добавляли смесь 1,1–ди–трет–бутокси–N, N–диметилметанамина (15,56 мл) и толуола (20 мл), и перемешивали смесь при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (11,19 г). Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–d₆) δ 1,53 (9H, с), 2,36 (3H, с), 7,06–7,20 (2H, м), 7,64–7,75 (1H, м).

[0418]

B) трет–бутил–4–(бромметил)–2–фторбензоат

К смеси трет–бутил–2–фтор–4–метилбензоата (11,1 г), NBS (9,40 г) и трифтортолуола (140 мл) при комнатной температуре добавляли AIBN (0,867 г). Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (12,37 г).

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–d₆) δ 1,53–1,57 (9H, м), 4,73 (2H, с), 7,34–7,45 (2H, м), 7,80 (1H, т, J=7,8 Гц).

[0419]

C) метил–7–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

Смесь метил–7–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (9,56 г), 10% палладированного угля (типа NX, 50% увлажненность водой, 1,92 г) и MeOH (300 мл) перемешивали в атмосфере водорода при давлении 0,5–0,8 МПа при 30°C в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли THF (300 мл), и перемешивали смесь в атмосфере водорода при давлении 0,5–0,8 МПа при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор отфильтровывали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (9,52 г).

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–d₆) δ 1,23–1,36 (12H, м), 3,26–3,32 (2H, м), 3,83 (3H, с), 4,72–4,79 (2H, м), 7,98 (1H, с).

[0420]

D) метил–7–(4–(трет–бутоксикарбонил)–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

Смесь метил–7–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (2,0 г), трет–бутил–4–(бромметил)–2–фторбензоата (2,09 г), Pd(PPh₃)₄ (379 мг), карбоната калия (3,62 г), DME (20 мл) и воды (12 мл) подвергали обработке микроволновым излучением при 70°C в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,96 г).

MS: [M+H]⁺ 388,2.

[0421]

E) 1,5–ангидро–3–(((7–(4–(трет–бутоксикарбонил)–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитол

К смеси метил–7–(4–(трет–бутоксикарбонил)–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (1,1 г) и THF (10 мл) при комнатной температуре добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (5,68 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. После нейтрализации добавлением 1 M соляной кислоты, реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением 7–(4–(трет–бутоксикарбонил)–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновой кислоты в виде твердого вещества. Смесь полученного твердого вещества, (3R,4S)–4–аминотетрагидро–2H–пиран–3–ола гидрохлорида (0,567 мг), HATU (1,62 г), TEA (1,19 мл) и DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (1,22 г).

MS: [M+H]⁺ 473,2.

[0422]

F) 1,5–ангидро–3–(((7–(4–карбокси–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитол

Смесь 1,5–ангидро–3–(((7–(4–(трет–бутоксикарбонил)–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитола (1,44 г) и 4 M раствора соляной кислоты в этилацетате (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и распределяли полученный остаток между этилацетатом и 1 M гидроксидом натрия. Водный слой нейтрализовали добавлением 1 M соляной кислоты в условиях охлаждения на льду, выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г).

MS: [M+H]⁺ 417,2.

[0423]

G) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

К смеси 1,5–ангидро–3–(((7–(4–карбокси–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитола (1,1 г), 2–метоксиэтанамина (0,344 мл), HOBt (535 мг) и DMF (30 мл) при 0°C добавляли WSC (0,695 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщеннымй водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гептан с получением указанного в заголовке соединения (858 мг).

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–d₆) δ 1,59 (1H, кв.д, J=12,3, 4,6 Гц), 1,81 (1H, дд, J=13,0, 4,4 Гц), 3,01 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,26 (3H, с), 3,30–3,43 (7H, м), 3,54 (1H, тт, J=10,0, 5,0 Гц), 3,69–3,84 (3H, м), 3,99 (2H, с), 4,75 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,92 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,07–7,21 (2H, м), 7,54 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,69 (1H, с), 8,20–8,31 (2H, м).

[0424]

Пример 77

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(((2S)–тетрагидрофуран–2–илметил)карбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

(синоним) 7–(3–фтор–4–((((S)–тетрагидрофуран–2–ил)метил)карбамоил)бензил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

Смесь 1,5–ангидро–3–(((7–(4–карбокси–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитола (100 мг), 1–((2S)–тетрагидрофуран–2–ил)метанамина (36,4 мг), WSC (0,085 мл), HOBt H₂O (73,6 мг), TEA (0,100 мл) и DMF (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан). Полученное твердое вещество кристализовали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (91 мг).

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–d₆) δ 1,47–1,68 (2H, м), 1,69–1,95 (4H, м), 3,01 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,21–3,32 (3H, м), 3,33–3,40 (2H, м), 3,48–3,57 (1H, м), 3,58–3,65 (1H, м), 3,68–3,84 (4H, м), 3,89–3,96 (1H, м), 3,99 (2H, с), 4,75 (2H, т, J=8,9 Гц), 4,92 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,09–7,24 (2H, м), 7,53 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,69 (1H, с), 8,16–8,36 (2H, м).

[0425]

Пример 95

Метил–((2–фтор–4–((5–(((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)карбамоил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–7–ил)метил)бензоил)амино)ацетат

Смесь 1,5–ангидро–3–(((7–(4–карбокси–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитола (200 мг), гидрохлорида сложного метилового эфира глицина (90 мг), WSC (112 мг), HOBt (97 мг), TEA (0,201 мл) и DMF (3,0 мл) перемешивали при 50°C в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан). Полученное твердое вещество кристализовали из этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (183 мг).

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–d₆) δ 1,51–1,68 (1H, м), 1,75–1,86 (1H, м), 3,01 (2H, т, J=10,5 Гц), 3,26–3,32 (1H, м), 3,33–3,39 (2H, м), 3,49–3,60 (1H, м), 3,68–3,86 (4H, м), 3,93–4,06 (5H, м), 4,75 (2H, т, J=8,9 Гц), 4,92 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,12–7,25 (2H, м), 7,61 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,70 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,52–8,73 (1H, м).

[0426]

Пример 96

((2–Фтор–4–((5–(((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)карбамоил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–7–ил)метил)бензоил)амино)уксусная кислота

К смеси метил–2–(2–фтор–4–((5–(((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)карбамоил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–7–ил)метил)бензамидо)ацетата (220 мг), MeOH (2,0 мл) и THF (2,0 мл) при комнатной температуре добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл), и перемешивали смесь при 50°C в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1 M соляной кислоты, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество кристализовали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (179 мг).

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–d₆) δ 1,47–1,68 (1H, м), 1,74–1,86 (1H, м), 2,94–3,08 (1H, м), 3,26–3,32 (1H, м), 3,33–3,39 (2H, м), 3,47–3,61 (1H, м), 3,67–3,84 (3H, м), 3,88–3,94 (2H, м), 4,01 (2H, с), 4,75 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,92 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,10–7,26 (2H, м), 7,62 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,70 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,39–8,55 (1H, м), 12,60 (1H, с).

[0427]

Пример 99

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–((2–(диэтиламино)–2–оксоэтил)карбамоил)–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

Смесь 2–(2–фтор–4–((5–(((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)карбамоил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–7–ил)метил)бензамидо)уксусной кислоты (50 мг), N–этилэтанамина (23,17 мг), WSC (49,2 мг), HOBt H₂O (24,26 мг), TEA (0,044 мл) и DMF (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли HATU (80 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (18,0 мг).

¹H–ЯМР (300 МГц, DMSO–d₆) δ 0,93–1,08 (3H, м), 1,09–1,22 (3H, м), 1,45–1,68 (1H, м), 1,68–1,92 (1H, м), 2,94–3,08 (1H, м), 3,24–3,31 (4H, м), 3,33–3,39 (3H, м), 3,46–3,64 (1H, м), 3,69–3,86 (3H, м), 4,01 (2H, с), 4,11 (2H, д, J=5,3 Гц), 4,75 (2H, т, J=8,7 Гц), 4,92 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,07–7,28 (2H, м), 7,60–7,76 (2H, м), 8,11–8,23 (1H, м), 8,26 (1H, д, J=8,3 Гц).

[0428]

Пример 102

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(((2S)–тетрагидрофуран–2–илметил)карбамоил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

(синоним) 7–(3–фтор–4–((((S)–тетрагидрофуран–2–ил)метил)карбамоил)бензил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

[0429]

A) метил–7–(4–(трет–бутоксикарбонил)–3–фторбензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

Смесь метил–7–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (2,6 г), трет–бутил–4–(бромметил)–2–фторбензоата (2,8 г), Pd(PPh₃)₄ (466 мг), карбоната калия (4,46 г), DME (12 мл) и воды (2 мл) подвергали обработке микроволновым излучением при 80°C в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,30 г).

MS: [M+H]⁺ 386,2.

[0430]

B) 7–(4–(трет–бутоксикарбонил)–3–фторбензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

К смеси метил–7–(4–(трет–бутоксикарбонил)–3–фторбензил)–фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (1,63 г), THF (30 мл) и MeOH (30 мл) при комнатной температуре добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (8,46 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к остатку добавляли воду со льдом, и промывали смесь этилацетатом. Водный слой нейтрализовали добавлением 1 M соляной кислоты в условиях охлаждения на льду, перемешивали в течение некоторого времени, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (1,53 г).

MS: [M+H]⁺ 372,2.

[0431]

C) 1,5–ангидро–3–(((7–(4–(трет–бутоксикарбонил)–3–фторбензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитол

К смеси 7–(4–(трет–бутоксикарбонил)–3–фторбензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновой кислоты (1,53 г), (3R,4S)–4–аминотетрагидро–2H–пиран–3–ола гидрохлорида (759 мг), HOBt (835 мг) и DMF (20 мл) добавляли WSC (1,084 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество кристализовали из смеси этилацетат/этанол с получением указанного в заголовке соединения (1,81 г).

MS: [M+H]⁺ 471,3.

[0432]

D) 1,5–ангидро–3–(((7–(4–карбокси–3–фторбензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитол

Смесь 1,5–ангидро–3–(((7–(4–(трет–бутоксикарбонил)–3–фторбензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитола (1,91 г) и 4 M раствора соляной кислоты в этилацетате (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и распределяли полученный остаток между этилацетатом и 1 M гидроксидом натрия. Водный слой нейтрализовали добавлением 1 M соляной кислоты в условиях охлаждения на льду, выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г).

MS: [M+H]⁺ 415,2.

[0433]

E) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(((2S)–тетрагидрофуран–2–илметил)карбамоил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

К смеси 1,5–ангидро–3–(((7–(4–карбокси–3–фторбензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитола (1,31 г), 1–((2S)–тетрагидрофуран–2–ил)метанамина (0,480 г), HOBt (641 мг) и DMF (30 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли WSC (0,832 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток кристализовали из смеси этилацетат/гептан с получением указанного в заголовке соединения (1,21 г).

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–d₆) δ 1,49–1,71 (2H, м), 1,73–1,96 (4H, м), 3,03 (1H, т, J=10,5 Гц), 3,19–3,40 (3H, м), 3,52–3,67 (2H, м), 3,70–3,85 (4H, м), 3,93 (1H, квинт, J=6,2 Гц), 4,41 (2H, с), 4,96 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,12–7,32 (3H, м), 7,54 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,92 (1H, с), 8,16–8,35 (1H, м), 8,47 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,56 (1H, д, J=8,3 Гц).

[0434]

Пример 109

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

(синоним) 7–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)бензил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид

Смесь 1,5–ангидро–3–(((7–(4–карбокси–3–фторбензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитола (70 мг), 2–метоксиэтанамина (38,1 мг), WSC (0,089 мл), HOBt H₂O (51,7 мг), TEA (0,071 мл) и DMF (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли HATU (128 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан), и полученное твердое вещество кристализовали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (31,3 мг).

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–d₆) δ 1,55–1,70 (1H, м), 1,77–1,90 (1H, м), 3,03 (1H, с), 3,23–3,27 (3H, м), 3,28–3,31 (1H, м), 3,35–3,47 (4H, м), 3,51–3,68 (1H, м), 3,80 (3H, тд, J=10,2, 4,3 Гц), 4,41 (2H, с), 4,96 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,17–7,24 (2H, м), 7,28 (1H, д, J=11,5 Гц), 7,55 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,92 (1H, с), 8,19–8,31 (1H, м), 8,45–8,49 (1H, м), 8,51–8,63 (1H, м).

[0435]

Пример 111

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(1–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)фенил)этил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0436]

A) 1–(3–фтор–4–(метоксиметокси)фенил)этанон

Смесь 1–(3–фтор–4–гидроксифенил)этанона (5,0 г), хлор(метокси)метана (2,96 мл), карбоната калия (5,38 г) и DMF (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (6,09 г).

MS: [M+H]⁺ 199,0.

[0437]

B) метил–7–(1–(3–фтор–4–(метоксиметокси)фенил)этил)–фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

Смесь 1–(3–фтор–4–(метоксиметокси)фенил)этанон (1,70 г), 4–метилбензолсульфоногидразида (2,40 г) и толуола (34,3 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли метил–7–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат (3,12 г) и карбонат калия (2,37 г), и перемешивали смесь при 110°C в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, добавляли насыщенный солевой раствор, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г).

MS: [M+H]⁺ 360,0.

[0438]

C) метил–7–(1–(3–фтор–4–гидроксифенил)этил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

Смесь метил–7–(1–(3–фтор–4–(метоксиметокси)фенил)этил)–фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (2,1 г) и 2 M раствора соляной кислоты в метаноле (4,26 г) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли насыщенный солевой раствор, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (960 мг). Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

MS: [M+H]⁺ 316,0.

[0439]

D) метил–7–(1–(3–фтор–4–(((трифторметил)сульфонил)окси)–фенил)этил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

К смеси метил–7–(1–(3–фтор–4–гидроксифенил)этил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (860 мг) и пиридина (3 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (5,46 мл), и перемешивали смесь в условиях охлаждения на льду в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г).

MS: [M+H]⁺ 448,0.

[0440]

E) метил–7–(1–(3–фтор–4–((2–(триметилсилил)этокси)–карбонил)фенил)этил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

Смесь метил–7–(1–(3–фтор–4–(((трифторметил)сульфонил)окси)–фенил)этил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (1,01 г), 2–(триметилсилил)этанола (0,971 мл), ацетата палладия (II) (76 мг), 1,3–бис(дифенилфосфино)пропана (140 мг), TEA (0,629 мл) и DMF (10 мл) перемешивали в атмосфере монооксида углерода при 70°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (801 мг).

MS: [M+H]⁺ 444,1.

[0441]

F) 2–фтор–4–(1–(5–(метоксикарбонил)фуро[3,2–b]пиридин–7–ил)этил)бензойная кислота

К смеси метил–7–(1–(3–фтор–4–((2–(триметилсилил)этокси)–карбонил)фенил)этил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (810 мг) и THF (20 мл) в условиях охлаждения на льду добавляли 1 M раствор фторида тетра–н–бутиламмония в THF (3,65 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси при 0°C добавляли 1н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество кристализовали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (361 мг).

MS: [M+H]⁺ 344,0.

[0442]

G) метил–7–(1–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)фенил)–этил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

Смесь 2–фтор–4–(1–(5–(метоксикарбонил)фуро[3,2–b]пиридин–7–ил)этил)бензойной кислоты (300 мг), 2–метоксиэтанамина (131 мг), HATU (665 мг), TEA (0,487 мл) и DMF (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (162 мг).

MS: [M+H]⁺ 401,1.

[0443]

H) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(1–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)фенил)этил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

К смеси метил–7–(1–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)–фенил)этил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (52 мг), MeOH (1 мл) и THF (1 мл) при комнатной температуре добавляли 4 M водный раствор гидроксида лития (0,097 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли 6 M соляную кислоту (0,065 мл), и концентрировали смесь с получением 7–(1–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)фенил)этил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновой кислоты в виде твердого вещества. Смесь полученного твердого вещества, (3R,4S)–4–аминотетрагидро–2H–пиран–3–ола гидрохлорида (30 мг), HATU (74,1 мг), TEA (0,036 мл) и DMF (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (52,0 мг).

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–d₆) δ 1,59–1,69 (1H, м), 1,71–1,79 (3H, м), 1,80–1,90 (1H, м), 2,95–3,11 (1H, м), 3,25 (3H, с), 3,33–3,44 (5H, м), 3,52–3,67 (1H, м), 3,72–3,89 (3H, м), 4,80 (1H, кв, J=7,1 Гц), 4,97 (1H, дд, J=5,5, 4,3 Гц), 7,16–7,26 (2H, м), 7,31 (1H, дд, J=11,7, 1,5 Гц), 7,54 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,98 (1H, с), 8,26 (1H, ушир. с), 8,44 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,57 (1H, д, J=8,3 Гц).

[0444]

Пример 112

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(1–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)фенил)этил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0445]

A) метил–7–(1–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)фенил)–этил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

Смесь метил–7–(1–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)–фенил)этил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилата (160 мг), 10% палладированного угля (типа NX, 50% увлажненность водой, 32 мг) и MeOH (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода при давлении 5 МПа при 50°C в течение 4,5 ч. Катализатор отфильтровывали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (140 мг). Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

MS: [M+H]⁺ 403,2.

[0446]

B) 7–(1–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)фенил)этил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным с описанным на стадии H Примера 111.

MS: [M+H]⁺ 389,1.

[0447]

C) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(1–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)фенил)этил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–d₆) δ 1,49–1,66 (4H, м), 1,75–1,85 (1H, м), 2,94–3,07 (2H, м), 3,25 (3H, с), 3,28–3,31 (1H, м), 3,35–3,47 (5H, м), 3,49–3,61 (1H, м), 3,68–3,87 (3H, м), 4,34 (1H, кв, J=7,0 Гц), 4,72 (2H, т, J=9,0 Гц), 4,92 (1H, т, J=5,4 Гц), 7,08–7,30 (2H, м), 7,48–7,59 (1H, м), 7,72 (1H, с), 8,12–8,37 (2H, м).

[0448]

Пример 113

1,5–Ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–((2–метил–1–оксо–2,3–дигидро–1H–изоиндол–5–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

[0449]

A) 2–метил–1–оксоизоиндолин–5–карбальдегид

Смесь 5–бром–2–метилизоиндолин–1–она (1030 мг), 2–изоциано–2–метилпропана (947 мг), карбоната натрия (579 мг), ацетата палладия (II) (102 мг), бифенил–2–ил(ди–трет–бутил)фосфина (272 мг), триэтилсилана (2,18 мл) и DMF (20 мл) перемешивали в атмосфере азота при 75°C в течение 2,5 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (690 мг).

MS: M+H 176,4.

[0450]

B) 5–(гидроксиметил)–2–метилизоиндолин–1–он

К смеси 2–метил–1–оксоизоиндолин–5–карбальдегида (660 мг) и THF (20 мл) при 0°C добавляли боргидрид натрия (285 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили растворитель над безводным сульфатом магния, и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (576 мг).

MS: [M+H]⁺ 178,4.

[0451]

C) 5–(хлорметил)–2–метилизоиндолин–1–он

К смеси 5–(гидроксиметил)–2–метилизоиндолин–1–она (576 мг), толуола (5 мл) и ацетонитрила (10 мл) при 0°C добавляли тионилхлорид (0,475 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, к реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (126 мг).

MS: [M+H]⁺ 196,4.

[0452]

D) метил–7–((2–метил–1–оксо–2,3–дигидро–1H–изоиндол–5–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным с описанным на стадии A Примера 102.

MS: [M+H]⁺ 339,4.

[0453]

E) 7–((2–метил–1–оксо–2,3–дигидро–1H–изоиндол–5–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным с описанным на стадии B Примера 31.

MS: [M+H]⁺ 325,3.

[0454]

F) 1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–((2–метил–1–оксо–2,3–дигидро–1H–изоиндол–5–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол

Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным с описанным в Примере 22.

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–d₆) δ 1,59 (1H, кв.д, J=12,3, 4,4 Гц), 1,80 (1H, дд, J=13,2, 4,4 Гц), 2,98–3,05 (4H, м), 3,26–3,31 (1H, м), 3,33–3,38 (2H, м), 3,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 3,77 (3H, тд, J=10,8, 4,4 Гц), 4,04 (2H, с), 4,42 (2H, с), 4,75 (2H, т, J=8,9 Гц), 4,92 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,43 (1H, с), 7,59 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,67 (1H, с), 8,26 (1H, д, J=8,1 Гц).

[0455]

Соединения Примеров представлены в последующих Таблицах. В Таблицах, MS означает измеренные значения. Соединения Примеров 2, 3, 6, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 24, 28, 30, 32, 34, 41, 47, 48, 50, 59, 61, 69–73, 75, 78–94, 97, 98, 100, 101, 103108 и 110 в последующих Таблицах получали способами, представленными в упомянутых выше Примерах, или аналогичным им способом.

[0456]

Таблица 1–1

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
1	N–((1S,2S)–2–гидроксициклопентил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			405,2
2	N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			419,2
3	1,5–ангидро–2,4–дидезокси–2–(((7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			421,2
4	N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			417,2
5	N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			431,2

[0457]

Таблица 1–2

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
6	1,5–ангидро–2,4–дидезокси–2–(((7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			419,1
7	1,5–ангидро–2,4–дидезокси–2–(((7–(4–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			433,1
8	1,5–ангидро–2,4–дидезокси–2–(((7–(4–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			435,2
9	N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			433,2
10	N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–((6–метоксипиридин–3–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			384,3

[0458]

Таблица 1–3

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
11	N–((1S,2S)–2–гидроксициклопентил)–7–((6–метоксипиридин–3–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			370,3
12	N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–метоксибензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			383,2
13	N–((1S,2S)–2–гидроксициклопентил)–7–(4–метоксибензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			369,2
14	N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(5–метил–1,3–тиазол–2–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			450,2
15	N–((1S,2S)–2–гидроксициклопентил)–7–(4–(5–метил–1,3–тиазол–2–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			436,2

[0459]

Таблица 1–4

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
16	N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(4–метил–1,3–тиазол–2–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			450,2
17	N–((1S,2S)–2–гидроксициклопентил)–7–(4–(4–метил–1,3–тиазол–2–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			436,2
18	N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(2–метил–1,3–тиазол–5–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			450,2
19	N–((1S,2S)–2–гидроксициклопентил)–7–(4–(2–метил–1,3–тиазол–5–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			436,2

[0460]

Таблица 1–5

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
20	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (синоним) N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			434,1
21	1,5–ангидро–2,4–дидезокси–2–(((7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			434,1
22	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (синоним) 7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			421,2
23	N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			432,2

[0461]

Таблица 1–6

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
24	N–(транс–5,5–дифтор–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			453,2
25	N–(транс–5,5–дифтор–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			455,2
26	N–(транс–5,5–дифтор–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (оптический изомер: малое время удерживания)			455,2
27	N–(транс–5,5–дифтор–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (оптический изомер: большое время удерживания)			455,2
28	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			435,2

[0462]

Таблица 1–7

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
29	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–((6–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)пиридин–3–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			436,2
30	N–(2–гидроксициклобутил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			391,2
31	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (синоним) N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			436,2
32	N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–((6–(1–метил–1H–пиразол–3–ил)пиридин–3–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			434,2

[0463]

Таблица 1–8

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
33	N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–((6–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			433,2
34	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–((6–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			435,2
35	N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–((6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			432,2
36	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–((6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (синоним) N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–7–((6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			434,1

[0464]

Таблица 1–9

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
37	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–((6–метоксипиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			384,2
38	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–((6–оксо–1,6–дигидропиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			370,2
39	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(фтор(6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			452,2
40	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			433,2
41	1,5–ангидро–2,4–дидезокси–2–(((7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			433,2

[0465]

Таблица 1–10

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
42	N–(транс–4,4–дифтор–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			455,2
43	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(6–метилпиридазин–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			445,2
44	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (синоним) N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			435,2
45	N–(транс–4,4–дифтор–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (оптический изомер: малое время удерживания)			455,2

[0466]

Таблица 1–11]

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
46	N–(транс–4,4–дифтор–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (оптический изомер: большое время удерживания)			455,2
47	N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			434,2
48	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			419,2
49	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(2–метилпиримидин–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			445,2
50	N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(2–метилпиримидин–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			443,3

[0467]

Таблица 1–12]

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
51	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(фтор(6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (стереоизомер: малое время удерживания)			452,2
52	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(фтор(6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (стереоизомер: большое время удерживания)			452,2
53	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			452,2
54	7–(фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)–N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			450,2

[0468]

Таблица 1–13

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
55	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (стереоизомер: малое время удерживания) (синоним) 7–(фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (стереоизомер: малое время удерживания)			452,2
56	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (стереоизомер: большое время удерживания)			452,2
57	7–(фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)–N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (стереоизомер: малое время удерживания)			450,2
58	7–(фтор(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)фенил)метил)–N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид (стереоизомер: большое время удерживания)			450,2

[0469]

Таблица 1–14

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
59	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–D–трео–пентитол			436,2
60	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–((6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			436,2
61	N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–((6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			434,1
62	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(метилкарбамоил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			428,1
63	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(метилкарбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			430,1

[0470]

Таблица 1–15

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
64	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((2–метил–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			448,1
65	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(метилкарбамоил)бензил)–2–метилфуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			442,1
66	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((2–метил–7–(4–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			447,1
67	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((2–метил–7–(4–(1H–пиразол–1–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			433,1
68	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((2–метил–7–((6–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			449,1

[0471]

Таблица 1–16

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
69	7–(фтор(6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)–N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			450,1
70	7–(фтор(6–(1–метил–1H–пиразол–4–ил)пиридин–3–ил)метил)–N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			450,1
71	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–D–трео–пентитол			434,1
72	7–(3–фтор–4–(метилкарбамоил)бензил)–N–((1S,2S)–2–гидроксициклопентил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			414,2
73	7–(3–фтор–4–(метилкарбамоил)бензил)–N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			428,2

[0472]

Таблица 1–17

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
74	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(1–метил–1H–имидазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (синоним) N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–7–(4–(1–метил–1H–имидазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			435,1
75	N–((1S,2S)–2–гидроксициклогексил)–7–(4–(1–метил–1H–имидазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			433,1
76	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)–бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (синоним) 7–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)–карбамоил)бензил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			474,1
77	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(((2S)–тетрагидрофуран–2–илметил)карбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (синоним) 7–(3–фтор–4–((((S)–тетрагидрофуран–2–ил)метил)карбамоил)–бензил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			500,2

[0473]

Таблица 1–18

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
78	1,5–ангидро–3–(((7–(4–((циклопропилметил)карбамоил)–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитол			470,2
79	1,5–ангидро–3–(((7–(4–((циклопентилметил)карбамоил)–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитол			498,2
80	1,5–ангидро–3–(((7–(4–(бутилкарбамоил)–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитол			472,2
81	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–(этилкарбамоил)–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			444,2
82	1,5–ангидро–3–(((7–(4–(циклопропилкарбамоил)–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитол			456,2

[0474]

Таблица 1–19

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
83	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(изопропилкарбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			458
84	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(пропилкарбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			458,2
85	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(изобутилкарбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			472,2
86	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–((2–этоксиэтил)карбамоил)–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			488,2
87	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–((3–метоксипропил)карбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			488,2

[0475]

Таблица 1–20

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
88	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(((2R)–тетрагидрофуран–2–илметил)карбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			500,3
89	1,5–ангидро–3–(((7–(4–((2–трет–бутоксиэтил)карбамоил)–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитол			514
90	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–((4–гидроксибензил)–карбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			522,2
91	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–((3–гидроксибензил)–карбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			522,2
92	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–((4–гидроксифенил)–карбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			507,9

[0476]

Таблица 1–21

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
93	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–((1–метоксипропан–2–ил)карбамоил)–бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			488,0
94	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(пентилкарбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			486
95	метил–((2–фтор–4–((5–(((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)карбамоил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–7–ил)метил)бензоил)амино)ацетат			488,2
96	((2–фтор–4–((5–(((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)карбамоил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–7–ил)метил)бензоил)амино)уксусная кислота			474,2
97	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–((2–(изопропилсульфанил)этил)карбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)–карбонил)амино)–L–трео–пентитол			518,2

[0477]

Таблица 1–22

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
98	1,5–ангидро–3–(((7–(4–((2–(трет–бутилсульфанил)этил)–карбамоил)–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитол			532,4
99	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–((2–(диэтиламино)–2–оксоэтил)карбамоил)–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			529,2
100	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–((2–(диметиламино)–2–оксоэтил)карбамоил)–3–фторбензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			501,2
101	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–((2–оксо–2–(пирролидин–1–ил)этил)–карбамоил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			527,3

[0478]

Таблица 1–23

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
102	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(((2S)–тетрагидрофуран–2–илметил)карбамоил)бензил)–фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)–карбонил)амино)–L–трео–пентитол (синоним) 7–(3–фтор–4–((((S)–тетрагидрофуран–2–ил)метил)–карбамоил)бензил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			498,2
103	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(пропилкарбамоил)–бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			456,2
104	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–((3–метоксипропил)–карбамоил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			486,2
105	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–(((2R)–тетрагидрофуран–2–илметил)карбамоил)бензил)–фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			498,2

[0479]

Таблица 1–24

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
106	1,5–ангидро–3–(((7–(4–(циклопропилкарбамоил)–3–фторбензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитол			454,2
107	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(4–((2–этоксиэтил)карбамоил)–3–фторбензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			486,2
108	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–((тетрагидро–2H–пиран–2–илметил)карбамоил)–бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			512,3
109	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)–карбамоил)бензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол (синоним) 7–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)бензил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)фуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид			472,2

[0480]

Таблица 1–25

Пример №	Название согласно IUPAC	Структурная формула	Соль	MS
110	1,5–ангидро–3–(((7–(4–((циклопропилметил)карбамоил)–3–фторбензил)фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–2,3–дидезокси–L–трео–пентитол			468,3
111	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(1–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)фенил)–этил)–фуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			486,3
112	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–(1–(3–фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)фенил)–этил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			488,2
113	1,5–ангидро–2,3–дидезокси–3–(((7–((2–метил–1–оксо–2,3–дигидро–1H–изоиндол–5–ил)метил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–ил)карбонил)амино)–L–трео–пентитол			424,2

[0481]

Пример состава 1

(1)	Соединение, полученное в Примере 1	10,0 г
(2)	Лактоза	60,0 г
(3)	Кукурузный крахмал	35,0 г
(4)	Желатин	3,0 г
(5)	Стеарат магния	2,0 г

Смесь соединения (10,0 г), полученного в Примере 1, лактозы (60,0 г) и кукурузного крахмала (35,0 г) пропускают через 1 мм сито и гранулируют с использованием 10 масс.% водного раствора желатина (30 мл) (3,0 г желатина), гранулы высушивают при температуре 40°C и снова просеивают. Полученные гранулы смешивают со стеаратом магния (2,0 г), и спрессовывают смесь. Полученное ядро таблеток покрывают сахарным покрытием, состоящим из водной суспензии сахарозы, диоксида титана, талька и аравийской камеди. Таблетки с покрытием глазируют пчелиным воском с получением 1000 таблеток с покрытием.

[0482]

Пример состава 2

(1)	Соединение, полученное в Примере 1	10,0 г
(2)	Лактоза	70,0 г
(3)	Кукурузный крахмал	50,0 г
(4)	Растворимый крахмал	7,0 г
(5)	Стеарат магния	3,0 г

Соединение (10,0 г), полученное в Примере 1, и стеарат магния (3,0 г) гранулируют с использованием водного раствора растворимого крахмала (70 мл) (7,0 г растворимого крахмала), высушивают и смешивают с лактозой (70,0 г) и кукурузным крахмалом (50,0 г). Смесь спрессовывают с получением 1000 таблеток.

[0483]

Экспериментальный пример 1

Измерение положительной аллостерической модулирующей активности в отношении рецептора М1 (M1PAM)

Активность тестируемого соединения в присутствии ацетилхолина в концентрации EC₂₀ (конечная концентрация 0,8–1,0 нМ), которая обеспечивает действие, соответствующее приблизительно 20% от максимальной активности, измеряли в качестве активности PAM. Способ состоит в следующем. Клетки CHO–K1, стабильно экспрессирующие рецептор М1 человека (hCHRM1), высеивали в 384–луночный черный планшет с прозрачным дном (BD Falcon) в количестве 5000 клеток на лунку, и культивировали в инкубаторе при температуре 37°C и 5% CO₂ в течение 1 суток. Среду в клеточном планшете удаляли, и добавляли аналитический буфер А, содержащий индикатор кальция (регистрирующая среда (DOJINDO LABORATORIES), 0,1% BSA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 2,5 мкг/мл Fluo–4 AM (DOJINDO LABORATORIES), 0,08% Pluronic F127 (DOJINDO LABORATORIES), 1,25 мМ пробенецид (DOJINDO LABORATORIES)), в количестве 30 мкл на лунку. Клетки оставляли в инкубаторе при температуре 37°C и 5% CO₂ на 30 минут, и дополнительно оставляли при комнатной температуре на 30 минут. Тестируемое соединение, приготовленное посредством разбавления в аналитическом буфере В (HBSS (Invitrogen), 20 мМ HEPES (Invitrogen), 0,1% BSA), содержащем 3,2–4,0 нМ ацетилхолина, добавляли в количестве 10 мкл на лунку, и измеряли флуоресценцию посредством FDSS/μCELL (Hamamatsu Photonics K.K.) в течение 1 минуты с шагом в 1 секунду. Приняв величину изменения флуоресценции при добавлении ацетилхолина (конечная концентрация 1 мкМ) за 100%, и таковую при добавлении DMSO вместо тестируемого соединения за 0%, вычисляли активность тестируемого соединения (в %), и точку перегиба на концентрационной кривой тестируемого соединения вычисляли как значение IP. Результаты представлены в Таблице 2.

[0484]

[Таблица 2–1]

Пример №	Значение IP (нМ)	Активность (%) при 10 мкМ
3	13	100
8	7,9	100
16	10	100
18	12	97
20	0,88	98
21	1,6	100
22	1,7	106
23	1,5	99
27	4,5	100
28	2,3	101
31	1,4	101
34	2,4	100
36	1,5	96
40	1,6	98
43	2,4	110
44	1,5	105
46	4,3	107
47	1,8	101
48	1,1	103
49	2,9	104
51	0,88	104
55	0,63	107
56	42	106
57	1,1	99
60	1,6	104
61	1,8	104

[0485]

[Таблица 2–2]

Пример №	Значение IP (нМ)	Активность (%) при 10 мкМ
64	2,4	109
65	8,5	106
70	1,2	99
74	1,5	108
76	3,5	109
77	3,2	108
81	5,3	108
82	6,4	110
88	7,6	111
89	25	110
90	1,4	113
96	11	107
97	5,1	107
100	3,8	103
102	2,7	107
105	4,3	105
109	2,4	107
111	8,8	107
113	21	109

[0486]

Экспериментальный пример 2

Эксперимент на дефекацию крыс

Самцов крыс SD (в возрасте 5–6 недель) использовали после периода акклиматизации в течение 1 недели. Тестируемое лекарство (1 мг/кг или 3 мг/кг) суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и вводили перорально в объеме 5 мл/кг, и через 2 часа подсчитывали количество фекалий. Группе, получавшей растворитель, вводили только 0,5% метилцеллюлозу.

Результаты представлены в Таблице 3. Результаты представлены в виде «среднее ± стандартная ошибка».

[0487]

[Таблица 3]

Пример №		доза
Пример №		Группа, получавшая растворитель 0 мг/кг	1 мг/кг	3 мг/кг
20	количество фекалий через 2 часа	4,9 ± 1,0	10,6 ± 1,3	12,1 ± 1,1
31	количество фекалий через 2 часа	3,5 ± 0,6	10,0 ± 1,4	–
76	количество фекалий через 2 часа	3,3 ± 1,0	8,3 ± 0,8	10,3 ± 0,9
77	количество фекалий через 2 часа	2,1 ± 0,6	13,9 ± 1,5	12,3 ± 1,6
102	количество фекалий через 2 часа	4,4 ± 1,1	8,9 ± 1,3	12,4 ± 0,9

[0488]

Экспериментальный пример 3

Фармакокинетический тест на крысах

В качестве крыс использовали самцов крыс SD в возрасте 8 недель (Japan SLC, Inc.). Их кормили твердым коммерчески доступным рационом (CE–2, CLEA Japan, Inc.) и позволили свободно употреблять водопроводную воду в качестве питьевой воды. Раствор для внутривенного введения для крыс приготавливали посредством взвешивания тестируемого соединения, растворения его в диметилацетамиде (DMA) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), добавления такого же объема 1,3–бутандиола (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и перемешивания посредством встряхивания с получением раствора DMA:1,3–бутандиол (1:1, об./об.). Раствор для перорального введения приготавливали посредством взвешивания тестируемого соединения, распыления его в агатовую ступку и постепенного добавления 0,5 масс./об.% водного раствора метилцеллюлозы с получением суспензии. Для внутривенного введения, раствор вводили в бедренную вену крыс в количестве 0,1 мг/0,5 мл/кг (соль, преобразованная до формы свободного основания). Для перорального введения, суспензию вводили крысам в количестве 1 мг/5 мл/кг (соль, преобразованная до формы свободного основания). Для обоих путей введения использовали способ кассетного дозирования, и вводили тестируемое соединение следующим образом.

Соединение Примера 20 (внутривенно: кассетное введение 8 соединений, перорально: кассетное введение 5 соединений)

Соединение Примера 22 (внутривенно: кассетное введение 5 соединений, перорально: кассетное введение 5 соединений)

Соединение Примера 31 (внутривенно: кассетное введение 10 соединений, перорально: кассетное введение 5 соединений)

Соединение Примера 36 (внутривенно: кассетное введение 10 соединений, перорально: кассетное введение 5 соединений)

Соединение Примера 44 (внутривенно: кассетное введение 10 соединений, перорально: кассетное введение 5 соединений)

Соединение Примера 55 (внутривенно: кассетное введение 6 соединений, перорально: кассетное введение 4 соединений)

Соединение Примера 74 (внутривенно: кассетное введение 10 соединений, перорально: кассетное введение 5 соединений)

Соединение Примера 76 (внутривенно: кассетное введение 9 соединений, перорально: кассетное введение 4 соединений)

Соединение Примера 77 (внутривенно: кассетное введение 10 соединений, перорально: кассетное введение 5 соединений)

Соединение Примера 102 (внутривенно: кассетное введение 10 соединений, перорально: кассетное введение 5 соединений)

Соединение Примера 109 (внутривенно: кассетное введение 7 соединений, перорально: кассетное введение 4 соединений)

В случае внутривенного введения, из хвостовой вены через 5, 10, 15, 30 минут, 1, 2, 4, 8 часов после введения собирали образцы крови, проводили антикоагулирующую обработку гепарином натрия (Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd.), после центрифугирования собирали плазму и проводили измерение концентрации лекарства. В случае перорального введения, из хвостовой вены через 15, 30 минут, 1, 2, 4, 8 часов после введения собирали образцы крови, проводили антикоагулирующую обработку гепарином натрия, после центрифугирования собирали плазму и проводили измерение концентрации лекарства.

Все концентрации лекарства измеряли посредством LC–MS/MS анализа. Для фармакокинетического теста, плазму (50 мкл) помещали в пробирку, добавляли ацетонитрил (150 мкл), содержащий раствор внутреннего стандарта, и перемешивали их на вортексе. Затем, смесь центрифугировали (5000 об./мин., 5 минут, 4°C). Супернатант (60 мкл) после центрифугирования добавляли к добавленному раньше 10 мМ формиату аммония (160 мкл), и смешивали их. Этот образец вводили в LC/MS/MS. Используемая система HPLC представляла собой Shimadzu LC–20A (Shimadzu Corporation), используемая колонка представляла собой Unison UK–C18 HT (3,0 мкм, 2,0 × 20 мм, Imtakt) при температуре 50°C; 10 мМ формиат аммония с 0,2% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы А и ацетонитрил с 0,2% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы В подавали со скоростью потока 1,2 мл/мин в режиме градиента (концентрация B: 0 мин - 0,1 мин, 5%, 0,1-0,75 мин, 5–99%, 0,75-1,15 мин, 99%, 1,15-1,16 мин, 5%, 1,16-1,5 мин, 5%). Используемый MS/MS представлял собой AB Sciex TQ5500–MPX (Applied Biosystems).

Результаты представлены в Таблице 4.

Tmax: время достижения максимальной концентрации в плазме

MRT: среднее время удержания

в/в: внутривенное введение

Общий CL: общий клиренс

[0489]

[Таблица 4]

Пример №	Tmax (часы)	MRT в/в (часы)	Общий CL (мл/часы/кг)
20	2,0	1,8	246
22	2,0	1,9	280
31	1,0	1,5	200
36	1,3	1,9	327
44	1,3	1,3	286
55	1,7	0,6	1814
74	0,8	0,9	843
76	0,8	1,2	335
77	1,0	0,8	488
102	1,0	0,9	703
109	1,0	1,5	404

[0490]

Экспериментальный пример 4

Тест на проницаемость MDR1 через мембрану

Если MDR1 избыточно экспрессируется в клетках LLC–PK1, которые представляют собой полярные клетки, то локализуется MDR1 в апикальной мембране (А), усиливая тем самым трансцеллюлярный транспорт со стороны базальной мембраны (В) в направлении А. Если получают показатель трансцеллюлярного транспорта в обратном направлении и дополнительно получают показатель для контрольной клетки, в которую был введен суррогатный вектор, то рассчитывают соотношение проницаемости MDR1 за счет простой диффузии (скорректированное соотношение проницаемости). По аналогии, если соотношение концентраций в головном мозге/плазме у Mdr1(–/–) мыши разделить на соотношение концентраций в головном мозге/плазме у мыши дикого типа, то получают соотношение проницаемости Mdr1 за счет простой диффузии через гемато–энцефалический барьер (BBB) («Kp, соотношение в головном мозге», более высокое значение означает более низкую проницаемость в центральную нервную систему). Adachi Y. et al. (Ссылка 1) сообщалось о положительной корреляции между скорректированным соотношением проницаемости и величиной «Kp, соотношение в головном мозге» (Фигура 5(С)), и соотношением проницаемости в экспрессирующей MDR1 клетке и величиной «Kp, соотношение в головном мозге» (Фигура 5(В)). Иными словами, в этом сообщении показано, что более высокое соотношение проницаемости MDR1 in vitro приводит к более низкой проницаемости в центральную нервную систему.

[0491]

Для подтверждения проницаемости соединений согласно настоящему изобретению в центральную нервную систему, тест на проницаемость MDR1 через мембрану проводили следующим способом.

Дигоксин и люцифер желтый (LY) приобретали в Sigma–Aldrich, Диклофенак, колхицин и алпренолол приобретали в Wako Pure Chemical Industries, Ltd, и другие используемые реагенты представляли собой коммерчески доступные продукты специальной категории.

Экспрессирующие MDR1 клетки LLC–PK1 человека культивировали в соответствии с сообщением Takeuchi et al. (Ссылка 2). Экспрессирующие MDR1 клетки LLC–PK1 человека культивировали в среде M199 (Invitrogen), содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (Invitrogen), 500 мкг/мл G418 (Invitrogen), 150 нг/мл колхицина, в атмосфере 5% CO₂при температуре 37°C.

Трансцеллюлярный транспорт проводили в соответствии с сообщением Sugimoto et al. (Ссылка 3). Клетки культивировали в течение 3 суток на HTS Transwell (зарегистрированная торговая марка) 96–луночной проницаемой основе (размер пор 0,4 мкм, площадь поверхности 0,143 см², Corning Life Sciences) с мембраной из полиэтилентерефталата, на которую высеивали клетки в количестве 3,45×10⁴ клеток на лунку. После преинкубации в среде M199 (содержащей 10 ммоль/л HEPES, 1% BSA, pH 7,4) в течение 30 минут, на апикальную сторону или базолатеральную сторону Transwell добавляли по 75 или 250 мкл раствора лекарства (10 мкмоль/л дигоксина, 200 мкмоль/л LY, 10 мкмоль/л тестируемого соединения), растворенного в M199 среде, и культивировали клетки в атмосфере 5% CO₂при температуре 37°C. Спустя 1 час, образец собирали со стороны, обратной стороне, на которую добавляли раствор лекарства, и измеряли концентрацию тестируемого соединения методом LC–MS/MS. В качестве вещества внутреннего стандарта использовали 100 нг/мл апренолола и диклофенака. Условия анализа были следующими.

LC: UFLC LC–20 (Shimadzu)

MS/MS: API4000 (AB Sciex Instruments)

Условия проведения LC: способ градиента

[0492]

[Таблица 5]

Время (мин)	Насос B (%)
0,02	5
0,40	95
0,80	95
0,81	5
1,50	Стоп

[0493]

Колонка: Unison UK–C18 HT (3,0 мкм, 2,0×20 мм)

Температура колонки: 50°C

Скорость потока: 0,7 мл/мин (в течение 1,5 мин пробега), 1,0 мл/мин (в течение 1,0 мин пробега)

Подвижная фаза A: 50 мМ CH₃COONH₄:MeCN:вода=1:1:8

Подвижная фаза B: 50 мМ CH₃COONH₄:MeCN=1:9

Объем введения: 1–20 мкл

[0494]

Флуоресценцию LY измеряли на планшет–ридере флуоресценции (Fluoroskan Ascent FL).

Значения P_app (A-B) и P_app (B-A) (эффективная проницаемость) вычисляли по формуле (1), и соотношение проницаемости (ER) вычисляли по формуле (2).

[0495]

P _app=Количество/Площадь×C₀×Время (1)

[0496]

Количество: количество перенесенного дигоксина на лунку

Площадь: площадь поверхности клеточного монослоя (0,143 см²)

C₀: концентрация добавленного раствора лекарства

Время: время инкубации

[0497]

ER=P_app (B-A) / P_app (A-B) (2)

[0498]

Результаты представлены в Таблице 6.

[0499]

[Таблица 6]

Пример №	Скрининг субстрата MDR1 1 мкМ (MDRSUB1)/Соотношение (НОМЕР)
20	4,8
22	2,6
31	11
36	9,1
44	5,5
55	6,5
74	11
76	35
77	25
102	20
109	10

[0500]

Библиографический указатель справочных материалов

1. Adachi Y. et al., Comparative studies on in vitro methods for evaluating in vivo function of MDR1 P–glycoprotein, Pharm. Res. 18:1660–1668, 2001

2. Takeuchi T., Yoshitomi S., Higuchi T., Ikemoto K., Niwa S., Ebihara T., Katoh M., Yokoi T. and Asahi S., Establishment and characterization of the transformants stably–expressing MDR1 derived from various animal species in LLC–PK1, Pharm. Res., 23(7):1460–1472, 2006

3. Sugimoto H., Hirabayashi H., Kimura Y., Furuta A., Amano N. and Moriwaki T., Quantitative investigation of the impact of P–glycoprotein inhibition on drug transport across blood–brain barrier in rats, Drug Metab. Dispos., 39(1):8–14, 2011

Промышленная применимость

[0501]

Соединение согласно настоящему изобретению может характеризоваться положительной аллостерической модулирующей активностью в отношении холинергического мускаринового рецептора М1 и может быть применимо в качестве лекарственного средства, такого как средство для профилактики или лечения запора и т.д.

[0502]

Настоящая заявка основана на патентных заявках №№ 2017–120859 и 2018–005960, поданных в Японии, и патентной заявке № 62/683,418, поданной в Соединенных Штатах Америки, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Claims

1. Соединение, представленное формулой (I):

,

в котором

R¹ представляет собой

(1) 3–14–членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода и замещенную одной гидроксигруппой, или

(2) C_3–10циклоалкильную группу, замещенную 1–3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и атома галогена;

представляет собой одинарную связь;

кольцо A представляет собой

(1) бензольное кольцо, дополнительно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (a) атома галогена, (b) C_1–6алкоксигруппы, (c) моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной одним заместителем, выбранными из (i) C_1–6алкоксигруппы, (ii) C_3–10циклоалкильной группы, (iii) 3–14–членной неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом кислорода, (iv) C_6–14арильной группы, замещенной одной гидроксигруппой, (v) C_1–6алкоксикарбонильной группы, (vi) карбоксигруппы, (vii) C_1–6алкилтиогруппы, (viii) ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы и (ix) 3–14–членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, содержащей один атом азота, (d) моно-C_3–10циклоалкилкарбамоильной группы, (e) C_6–14арилкарбамоильной группы, замещенной одной гидроксигруппой, и (f) 5–14–членной ароматической гетероциклической группы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота и атома серы, и необязательно замещенной одной C_1–6алкильныой группой,

(2) или 6–членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий один гетероатом азота и дополнительно замещенный одним заместителем, выбранным из (a) C_1–6алкоксигруппы и (b) 5–14–членной ароматической гетероциклической группы, содержащей два или три гетероатома азота и замещенной одной C_1–6алкильной группой,

(3) 4–6–членный моноциклический неароматический гетероцикл, содержащий один гетероатом азота и дополнительно замещенный одной оксогруппой, или

(4) 9–14–членный конденсированный полициклический неароматический гетероцикл, содержащий один гетероатом азота и дополнительно замещенный двумя заместителями, выбранными из C_1–6алкильной группы и оксогруппы; и

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, в котором

R¹ представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1, в котором

кольцо A представляет собой

(1) бензольное кольцо, дополнительно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (a) атома галогена, (b) моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной одним заместителем, выбранным из (i) C_1–6алкоксигруппы и (ii) 3–14–членной неароматической гетероциклической группы, содержащей один гетероатом кислорода и (c) 5–14–членной ароматической гетероциклической группы, содержащей от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома азота и атома серы, и необязательно замещенной одной C_1–6алкильной группой, или

(2) 6–членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий один гетероатом азота и дополнительно замещенный одной 5–14–членной ароматической гетероциклической группой, содержащей два или три гетероатома азота и необязательно замещенной одной C_1–6алкильной группой,

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п. 1, в котором

кольцо A представляет собой

где R^5A представляет собой моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильную группу, необязательно замещенную одним заместителем, выбранным из C_1–6алкоксигруппы и 3–14–членной неароматической гетероциклической группы, содержащей один гетероатом кислорода;

X представляет собой CR^6A; и

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п. 1, в котором

кольцо A представляет собой

где R^5A представляет собой 5–14–членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома азота и атома серы и необязательно замещенную одной C_1–6алкильной группой;

X представляет собой CR^6A или N; и

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п. 1, в котором

кольцо A представляет собой

где R^5A представляет собой 5–14–членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую два или три гетероатома азота и замещенную одной C_1–6алкильной группой; и

X представляет собой N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п. 1, в котором

R¹ представляет собой 3–14–членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом кислорода и замещенную одной гидроксигруппой;

R² представляет собой атом водорода;

кольцо A представляет собой

(1) бензольное кольцо, дополнительно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (a) атом галогена, (b) моно– или ди–C_1–6алкилкарбамоильной группы, необязательно замещенной одним заместителем, выбранным из (i) C_1–6алкоксигруппы и (ii) 3–14–членной неароматической гетероциклической группы, содержащей один гетероатом кислорода, и (c) 5–14–членной ароматической гетероциклической группы, содержащей от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома азота и атома серы, и необязательно замещенной одной C_1–6алкильной группой, или

(2) 6–членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий один гетероатом азота и дополнительно замещенный одной 5–14–членной ароматической гетероциклической группой, содержащей два или три гетероатома азота и замещенной одной C_1–6алкильной группой; и

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–7–(4–(1–метил–1H–1,2,3–триазол–4–ил)бензил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

9. 7–(3–Фтор–4–((2–метоксиэтил)карбамоил)бензил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

10. 7–(3–Фтор–4–((((S)–тетрагидрофуран–2–ил)метил)карбамоил)бензил)–N–((3R,4S)–3–гидрокситетрагидро–2H–пиран–4–ил)–2,3–дигидрофуро[3,2–b]пиридин–5–карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Лекарственное средство для профилактики или лечения запора, содержащее эффективное количество соединения по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Лекарственное средство, обладающее активностью положительной аллостерической модуляции холинергического мускаринового рецептора М1, содержащее эффективное количество соединения по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Способ положительного аллостерического модулирования холинергического мускаринового рецептора М1 у млекопитающего, включающий в себя введение упомянутому млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли.

14. Способ профилактики или лечения запора у млекопитающего, включающий в себя введение упомянутому млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли.

15. Применение соединения по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для получения профилактического или терапевтического средства от запора.

16. Соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при профилактике или лечении запора.