RU2789690C1 - 2,5-dioxo-n,n'-diphenylpyrrolidine-1-carboxymidamide, method for production thereof, and antihypoxic agent based thereon - Google Patents
2,5-dioxo-n,n'-diphenylpyrrolidine-1-carboxymidamide, method for production thereof, and antihypoxic agent based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- RU2789690C1 RU2789690C1 RU2022110823A RU2022110823A RU2789690C1 RU 2789690 C1 RU2789690 C1 RU 2789690C1 RU 2022110823 A RU2022110823 A RU 2022110823A RU 2022110823 A RU2022110823 A RU 2022110823A RU 2789690 C1 RU2789690 C1 RU 2789690C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diphenylpyrrolidine
- dioxo
- antihypoxic
- production
- formula
- Prior art date
Links
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 3
- OWRCNXZUPFZXOS-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylguanidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=N)NC1=CC=CC=C1 OWRCNXZUPFZXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 2,5-Dioxo-N,N'-diphenylpyrrolidine-1-carboximidamide Chemical compound 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- KOGPFMVYUQPAHE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical class O=C1CCC(=O)N1CCC1=CC=CC=C1 KOGPFMVYUQPAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- OXOPZJSRBKSRBY-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;4-ethyl-3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=CC=NC(O)=C1C OXOPZJSRBKSRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical group O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к 2,5-диоксо-N,N'-дифенилпирролидин-1-карбоксимидамиду формулы I. Изобретение также относится к способу его получения, который осуществляют путем взаимодействия дифенилгуанидина с ангидридом янтарной кислоты. Технический результат - получение нового химического соединения, которое может быть использовано в медицине в качестве потенциального антигипоксического средства.The invention relates to the field of organic and medicinal chemistry, namely to 2,5-dioxo-N,N'-diphenylpyrrolidine-1-carboximidamide of formula I. The invention also relates to a method for its preparation, which is carried out by reacting diphenylguanidine with succinic anhydride. EFFECT: obtaining a new chemical compound that can be used in medicine as a potential antihypoxic agent.
Описан метод получения циклических диамидов гуанидина (IV), осуществляемый в среде диметилформамида с добавлением карбоната калия при 30°С в течение 24 часов [Taeyang An, Byeongwoo Kang, Sunyoung Kang, Jinyoung Рас, Jihea Youk, Dian Lin, Yan Lee / Guanidine cyclic diimides and their polymers // Chem. Commun, 2019; DOI: 10.1039/c9cc04522h]:A method for the preparation of cyclic diamides of guanidine (IV) carried out in a dimethylformamide medium with the addition of potassium carbonate at 30°C for 24 hours is described [Taeyang An, Byeongwoo Kang, Sunyoung Kang, Jinyoung Ras, Jihea Youk, Dian Lin, Yan Lee / Guanidine cyclic diimides and their polymers, Chem. Community, 2019; DOI: 10.1039/c9cc04522h]:
Описан метод синтеза N-фенэтилсукцинимидов (VI), осуществляемый в среде этилацетата при температуре 20°С [J. Selvakumar, R. Rao, V. Srinivasapriyan, S. Marutheeswaran, С. Ramanathan / Synthesis of Condensed Tetrahydroisoquinolme Class of Alkaloids by Employing TfOH-Mediated Imide Carbonyl Activation // European Journal of Organic Chemistry, 2015, vol. 2015, # 10, p. 2175-2188; DOI: 10.1002/ejoc.201403617]:A method for the synthesis of N-phenethylsuccinimides (VI) is described, carried out in ethyl acetate at a temperature of 20°C [J. Selvakumar, R. Rao, V. Srinivasapriyan, S. Marutheeswaran, C. Ramanathan / Synthesis of Condensed Tetrahydroisoquinolme Class of Alkaloids by Employing TfOH-Mediated Imide Carbonyl Activation // European Journal of Organic Chemistry, 2015, vol. 2015, # 10, p. 2175-2188; DOI: 10.1002/ejoc.201403617]:
Описан метод синтеза (Z)-1-(фенил(арилимино)метил)пирролидин-2,5-дионов (VIII), осуществляемый в среде хлороформа при температуре 20°С [Y.A. Trukhanova, D.A. Kolesnik, I.P. Yakovlev, D.V. Spiridonova, V.N. Yuskovets, E.V. Kuvaeva, G.V. Ksenofontova, T.L. Semakova / An efficient synthesis and characterization of novel (Z)-1-phenyl(arylamino)methylpyrrolidine-2,5-dione derivatives as potential analgesic agents // Chemical Data Collections, 2021, vol. 35, 100770; DOI: 10.1016/j.cdc.2021.100770]:A method for the synthesis of (Z)-1-(phenyl(arylimino)methyl)pyrrolidine-2,5-diones (VIII), carried out in chloroform at a temperature of 20°C, is described [Y.A. Trukhanova, D.A. Kolesnik, I.P. Yakovlev, D.V. Spiridonova, V.N. Yuskovets, E.V. Kuvaeva, G.V. Ksenofontova, T.L. Semakova / An efficient synthesis and characterization of novel (Z)-1-phenyl(arylamino)methylpyrrolidine-2,5-dione derivatives as potential analgesic agents // Chemical Data Collections, 2021, vol. 35, 100770; DOI: 10.1016/j.cdc.2021.100770]:
Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни структура нового, заявляемого авторами соединения, ни способ его получения, ни его биологическая активность.From the patent and scientific and technical literature, neither the structure of the new compound claimed by the authors, nor the method for its preparation, nor its biological activity have been identified.
Задачей предлагаемой группы изобретений является создание нового неописанного в литературе соединения - 2,5-диоксо-N,N'-дифенилпирролидин-1-карбоксимидамида (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных антигипоксических средств.The task of the proposed group of inventions is to create a new compound not described in the literature - 2,5-dioxo-N,N'-diphenylpyrrolidine-1-carboximidamide (I), which will expand the range of potential antihypoxic agents.
Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового гетероциклического соединения формулы I, разработка способа его получения, создание антигипоксического средства.The technical results, to which the group of inventions is directed, are the preparation of a new heterocyclic compound of formula I, the development of a method for its preparation, the creation of an antihypoxic agent.
Синтез соединения формулы I осуществляется путем взаимодействия дифенилгуанидина с янтарным ангидридом по схеме:The synthesis of the compound of formula I is carried out by the interaction of diphenylguanidine with succinic anhydride according to the scheme:
Способ получения 2,5-диоксо-N,N'-дифенилпирролидин-1-карбоксимидамида (I) изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.The method of obtaining 2,5-dioxo-N,N'-diphenylpyrrolidine-1-carboximidamide (I) was studied and carried out in laboratory conditions on standard commercial raw materials.
Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована Фиг. и примерами практического осуществления.The proposed group of inventions is illustrated in Fig. and examples of practical implementation.
На Фиг. представлен общий вид молекулы 2,5-диоксо-N,N'-дифенилпирролидин-1-карбоксимидамида (I).On FIG. the general view of the molecule of 2,5-dioxo-N,N'-diphenylpyrrolidine-1-carboximidamide (I) is presented.
Пример 1. Получение 2,5-диоксо-N,N'-дифенилпирролидин-1-карбоксимидамида (I).Example 1 Preparation of 2,5-dioxo-N,N'-diphenylpyrrolidine-1-carboximidamide (I).
В плоскодонную колбу объемом 250 мл помещают 0,5 г (2,4 ммоль) дифенилгуанидина, 50 мл хлористого метилена и добавляют 0,28 г (2,8 ммоль) ангидрида янтарной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов, затем растворитель упаривают досуха на роторно-пленочном испарителе. Полученный осадок перекристаллизовывают из этилового спирта. Продукт светло-бежевого цвета, выход составляет 0,57 г, 82,0% от теоретического из расчета на дифенилгуанидин.0.5 g (2.4 mmol) of diphenylguanidine, 50 ml of methylene chloride are placed in a flat-bottomed flask with a volume of 250 ml, and 0.28 g (2.8 mmol) of succinic anhydride are added. The reaction mixture is stirred for 5 hours, then the solvent is evaporated to dryness on a rotary film evaporator. The resulting precipitate is recrystallized from ethanol. Light beige product, yield 0.57 g, 82.0% of theory based on diphenylguanidine.
Температура плавления 198-200°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в этаноле с использованием в качестве элюента смесь этилацетат-гексан (3:4). Rf = 0,68. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C17H15N3O2.Melting temperature 198-200 ° C. The chromatographic homogeneity of the target product was confirmed by chromatography of its solution in ethanol using a mixture of ethyl acetate-hexane (3:4) as an eluent. R f = 0.68. The composition of the synthesized compound is confirmed by elemental analysis. Gross formula: C 17 H 15 N 3 O 2 .
Найдено %: С - 69.54; H - 5.13; N - 14.30.Found %: C - 69.54; H - 5.13; N - 14.30.
Вычислено %: С - 69.61; H - 5.15; N - 14.33.% calculated: C - 69.61; H - 5.15; N - 14.33.
Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1H, 13С и масс-спектрометрией.The structure of the synthesized substance was proved by physicochemical methods for the identification of organic compounds: NMR 1 H, 13 C and mass spectrometry.
В спектре ЯМР 1H полученного соединения в ДМСО-d6 400 МГц присутствуют сигналы протонов бензольных колец от 1,2-дифенилгуанидина (δ 7.72 (d, 2Н, J=8.0 Гц); 7.36 (t, 2Н, J=7.8 Гц); 7.24 (t, 2Н, J=7.9 Гц); 7.04 (m, 2Н, J=7.4 Гц); 6.73 (d, 2Н, J=7.7 Гц), протон группы -NH- 9.55 (s, 1H) а также сигналы протонов метиленовых групп от янтарного ангидрида 2.73 (dd, J=4.6, 8.0 Гц, 2Н), 2.54 (dd, J=4.6, 8.0 Гц, 2Н) (таблица 1).In the 1 H NMR spectrum of the obtained compound in DMSO-d 6400 MHz, there are signals of benzene ring protons from 1,2-diphenylguanidine (δ 7.72 (d, 2Н, J=8.0 Hz); 7.36 (t, 2Н, J=7.8 Hz) ; 7.24 (t, 2n, j = 7.9 Hz); 7.04 (m, 2n, j = 7.4 Hz); 6.73 (D, 2N, J = 7.7 Hz), the proton of the group -nh- 9.55 (s, 1H) as well as also methylene group proton signals from succinic anhydride 2.73 (dd, J=4.6, 8.0 Hz, 2H), 2.54 (dd, J=4.6, 8.0 Hz, 2H) (Table 1).
Спектр ЯМР 13С этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода бензольных колец (139.98, 136.22, 129.24, 123.56, 123.22, 121.22, 118.79 м.д.), карбонильных атомов углерода сукцинимидного цикла (175.52 м.д.) и атомом углерода имино группы (147.76 м.д.) (таблица 2).The 13С NMR spectrum of this compound is characterized by the signals of the carbon nuclei of the benzene rings (139.98, 136.22, 129.24, 123.56, 123.22, 121.22, 118.79 ppm), the carbonyl carbon atoms of the succinimide ring (175.52 ppm), and the carbon atom of the imino group ( 147.76 ppm) (Table 2).
Масс-спектрометрия MS-ESI: m/z [М+Н]+ вычислено для C17H15N3O2: 294.12; найдено: 294.32.Mass spectrometry MS-ESI: M/Z [M + H] + calculated for C 17 H 15 N 3 O 2 : 294.12; found: 294.32.
Пример 2. Изучение токсичности 2,5-диоксо-N,N'-дифенилпирролидин-1-карбоксимидамида (I)Example 2 Toxicity study of 2,5-dioxo-N,N'-diphenylpyrrolidine-1-carboximidamide (I)
Все эксперименты на животных были проведены в соответствии с Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 81 «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств» и Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики».All animal experiments were carried out in accordance with the Decision of the Council of the Eurasian Economic Commission dated November 3, 2016 N 81 "On Approval of the Rules of Good Laboratory Practice of the Eurasian Economic Union in the field of circulation of medicines" and the National Standard of the Russian Federation GOST R-53434-2009 " Principles of good laboratory practice”.
Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток. Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии. Все проводимые манипуляции с лабораторными животными были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.All experimental and control animals were taken from one shipment and were quarantined for 14 days. Laboratory animals were kept under standard conditions of the Center for Experimental Pharmacology. All ongoing manipulations with laboratory animals were reviewed and approved at a meeting of the Bioethical Commission of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education SFCFU of the Ministry of Health of Russia.
Определение острой токсичности проводили на белых аутбредных мышах самцах массой 20±2 г. Соединение I вводили однократно, внутрибрюшинно в интервале доз от 700 до 1100 мг/кг в виде суспензий в смеси диметилсульфоксид (ДМСО) : вода для инъекций (1:5) с использованием в качестве стабилизатора образующейся суспензии гидроксиэтилированного сорбитана - твин-80. Выживаемость животных определяли, наблюдая за ними через 24 и 48 ч от момента инъекции. Наблюдение за животными осуществляли в течение 72 ч. Регистрировали развитие основных симптомов и время гибели животных. Экспериментальная среднелетальная доза (LD50) рассчитана с использованием инсталлированного программного обеспечения «STATISTICA 7.0», которое использует для расчета LD50 метод наименьших квадратов. Токсичность соединения I составила 800 мг/кг. Согласно классификации Сидорова К.К., соединение I относится к классу 4 «мало токсично».The determination of acute toxicity was carried out on white outbred male mice weighing 20 ± 2 g. Compound I was administered once, intraperitoneally in the dose range from 700 to 1100 mg/kg using as a stabilizer the resulting suspension of hydroxyethylated sorbitan - tween-80. The survival of animals was determined by observing them after 24 and 48 hours from the moment of injection. The animals were observed for 72 hours. The development of the main symptoms and the time of death of the animals were recorded. The experimental mean lethal dose (LD 50 ) was calculated using the installed STATISTICA 7.0 software, which uses the least squares method to calculate LD 50 . The toxicity of the connection I was 800 mg/kg. According to the classification of Sidorov K.K., compound I belongs to class 4 "low toxicity".
Пример 3. Изучение антигипоксической активности 2,5-диоксо-N,N'-дифенилпирролидин-1-карбоксимидамида (I)Example 3. Study of the antihypoxic activity of 2,5-dioxo-N,N'-diphenylpyrrolidine-1-carboximidamide (I)
Все эксперименты на животных были проведены в соответствии с Приказом Минздрава РФ от 01.04.16 г. №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» и Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики». Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток. Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии. Все проводимые манипуляции с лабораторными животными были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.All animal experiments were carried out in accordance with the Order of the Ministry of Health of the Russian Federation dated April 1, 2016 No. 199n “On Approval of the Rules for Good Laboratory Practice” and the National Standard of the Russian Federation GOST R-53434-2009 “Principles of Good Laboratory Practice”. All experimental and control animals were taken from one shipment and were quarantined for 14 days. Laboratory animals were kept under standard conditions of the Center for Experimental Pharmacology. All ongoing manipulations with laboratory animals were reviewed and approved at a meeting of the Bioethical Commission of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education SFCFU of the Ministry of Health of Russia.
Для изучения антигипоксического действия использовали модель острой гемической гипоксии. Для моделирования острой гемической гипоксии использовали белых аутбредных мышей-самцов массой 18-22 грамм, из которых были сформированы 3 группы по 10 особей в каждой. Гипоксию у животных вызывали при помощи внутрибрюшинного введения раствора 10% нитрита натрия в дозе 300 мг/кг.To study the antihypoxic effect, a model of acute hemic hypoxia was used. To simulate acute hemic hypoxia, white outbred male mice weighing 18-22 grams were used, from which 3 groups of 10 individuals each were formed. Hypoxia in animals was induced by intraperitoneal injection of a solution of 10% sodium nitrite at a dose of 300 mg/kg.
Соединение I растворяли в воде для инъекций с добавлением ДМСО и вводили внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг. В качестве препарата сравнения был выбран мексидол в дозе 100 мг/кг. Животные контрольной группы получали воду очищенную в эквивалентном объеме. Все вещества вводили за 30 мин до моделирования патологии. Регистрировали время жизни животных. Антигипоксическую активность исследуемого соединения оценивали по абсолютному и относительному показателям антигипоксической активности.Compound I was dissolved in water for injection with the addition of DMSO and administered intraperitoneally at a dose of 100 mg/kg. Mexidol at a dose of 100 mg/kg was chosen as the reference drug. Animals of the control group received purified water in an equivalent volume. All substances were administered 30 min before pathology modeling. The lifetime of the animals was recorded. The antihypoxic activity of the test compound was evaluated by absolute and relative indicators of antihypoxic activity.
Антигипоксическую активность выражали в этилметилгидроксипиридина сукцинатных (мексидоловых) единицах (ААм) по формуле (1):Antihypoxic activity was expressed in ethylmethylhydroxypyridine succinate (mexidol) units (AA m ) according to the formula (1):
ААм - антигипоксическая активность в мексидоловых единицах,Aa m - antihypoxic activity in Mexidol units,
Х - показатель переносимости гипоксической пробы,X is an indicator of the tolerance of a hypoxic test,
Хпр (группа приема препарата) - при приеме исследуемого препарата,X pr (a group of administration of the drug) - when taking the drug under study,
Хпл (группа плацебо) - при приеме плацебо,X pl (placebo group) - when taking placebo,
Хм - при приеме «эталонного» препарата в стандартной дозе.X m - when taking the "reference" drug in a standard dose.
Относительную величину показателя антигипоксической активности после воздействия по отношению к исходному уровню вычисляли по формуле (2):The relative value of the index of antihypoxic activity after exposure in relation to the initial level was calculated by the formula (2):
Х - относительная величина показателя после воздействия по отношению к исходному уровню.X - the relative value of the indicator after exposure in relation to the initial level.
Исследование показало, что соединение I обладает выраженной антигипоксической активностью на модели гемической гипоксии. Исследуемое соединение находится на одном уровне с препаратом сравнения. Результаты оценки антигипоксической активности представлены в табл. 3.The study showed that compound I has a pronounced antihypoxic activity in the model of hemic hypoxia. The test compound is at the same level as the reference drug. The results of the evaluation of antihypoxic activity are presented in table. 3.
Claims (4)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2789690C1 true RU2789690C1 (en) | 2023-02-07 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2763738C1 (en) * | 2021-06-17 | 2021-12-30 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | Application of 1-benzyl-4'-hydroxy-1'-(2-hydroxyethyl)-3'- (methoxybenzoyl)-6,6-dimethyl-6,7-dihydrospiro[indole-3,2'-pyrrole] 2,4 ,5'(1h,1'h,5h)-trione as an agent with antihypoxic activity |
| RU2768824C1 (en) * | 2021-06-29 | 2022-03-24 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | 2-(phenyl(phenylimino)methyl)isoindoline-1,3-dione and method for production thereof |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2763738C1 (en) * | 2021-06-17 | 2021-12-30 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | Application of 1-benzyl-4'-hydroxy-1'-(2-hydroxyethyl)-3'- (methoxybenzoyl)-6,6-dimethyl-6,7-dihydrospiro[indole-3,2'-pyrrole] 2,4 ,5'(1h,1'h,5h)-trione as an agent with antihypoxic activity |
| RU2768824C1 (en) * | 2021-06-29 | 2022-03-24 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | 2-(phenyl(phenylimino)methyl)isoindoline-1,3-dione and method for production thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YULIA A. TRUKHANOVA ET AL, Chemical Data Collections, vol. 35, 2021, 100770. J. SELVAKUMAR ET AL, European Journal of Organic Chemistry, vol. 2015, no. 10, 2015, p. 2175-2188. TAEYANG AN ET AL, Chem. Commun, 55 (69), 2019, pp. 10222-10225. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Liang et al. | Synthesis, in vitro and in vivo antitumor activity of symmetrical bis-Schiff base derivatives of isatin | |
| Vicini et al. | Synthesis and antiproliferative activity of benzo [d] isothiazole hydrazones | |
| EP2366701A1 (en) | Acenaphtho heterocycle compounds, cyclodextrin inclusion compounds and complexes, and uses in the manufactures of bh3 protein analogue, bcl-2 family protein inhibitors thereof | |
| FR2945535A1 (en) | ANTICANCER COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME | |
| DE68925270T2 (en) | Pyrrolo [3,2-e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives and medicaments containing them | |
| Mahapatra et al. | Anti-inflammatory potentials of some novel Murrayanine containing 1, 3, 4-Oxadiazole derivatives | |
| Saini et al. | Synthesis, in vitro antimicrobial, anticancer evaluation and QSAR studies of N′-(substituted)-4-(butan-2-lideneamino) benzohydrazides | |
| US20230271966A1 (en) | Prpk inhibitors | |
| RU2789690C1 (en) | 2,5-dioxo-n,n'-diphenylpyrrolidine-1-carboxymidamide, method for production thereof, and antihypoxic agent based thereon | |
| JP2580196B2 (en) | Amino acid derivative antispasmodic | |
| JPS63141955A (en) | Tribenzylamine derivative | |
| RU2822831C1 (en) | Substituted 5-oxo-5,6-dihydro-4h-1,3,4-thiadiazin-6-yl-acetic acids, method of producing them and antihyperglycemic agents based on them | |
| RU2768824C1 (en) | 2-(phenyl(phenylimino)methyl)isoindoline-1,3-dione and method for production thereof | |
| RU2789695C1 (en) | 2-((n,n'-diphenylcarbamidimidoyl)carbamoyl)benzoic acid, method for its preparation and antihypoxic agent | |
| RU2800863C1 (en) | 1,3-dioxo-n,n'-diphenylisoindoline-2-carboximidamide, method of its preparation and analgesic agent | |
| RU2831020C1 (en) | Method of producing 2-(5-oxo-2,4-diphenyl-5,6-dihydro-4h-1,3,4-thiadiazin-6-yl)acetic acid | |
| EP2070908A1 (en) | Compound having benzamide skeleton and cyclooxygenase (cox-1)-selective inhibitory activity | |
| RU2789687C1 (en) | 2-([{4-nitrophenyl}imino](phenyl)methyl)isoindoline-1,3-dione, method for production thereof, analgesic and anti-inflammatory agent based thereon | |
| RU2738605C1 (en) | 5-substituted-6-hydroxy-2,3-diphenylpyrimidin-4-(3h)-ones and method for production thereof | |
| RU2777444C1 (en) | 1-(phenyl(phenylimino)methyl) pyrrolidine-2,5-dione and method for production thereof | |
| RU2807909C1 (en) | 1-(phenyl{phenylimino}methyl)piperidine-2,6-dione and method of its preparation | |
| CN115124531A (en) | 4-azatryptanthrin aromatic thioether derivatives, and preparation method and application thereof | |
| JPS625160B2 (en) | ||
| CN112679409A (en) | 4-indole-substituted thiosemicarbazide derivative and preparation method and application thereof | |
| RU2818102C1 (en) | Method for preparation of 4-(benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-1-methylpyridine-1 iodide |