RU2789402C1 - Pharmaceutical composition containing polmacoxib and pregabalin for treatment of pain - Google Patents
Pharmaceutical composition containing polmacoxib and pregabalin for treatment of pain Download PDFInfo
- Publication number
- RU2789402C1 RU2789402C1 RU2020132923A RU2020132923A RU2789402C1 RU 2789402 C1 RU2789402 C1 RU 2789402C1 RU 2020132923 A RU2020132923 A RU 2020132923A RU 2020132923 A RU2020132923 A RU 2020132923A RU 2789402 C1 RU2789402 C1 RU 2789402C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- pregabalin
- pain
- composition according
- paragraphs
- Prior art date
Links
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims abstract description 86
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 title claims abstract description 83
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 46
- IJWPAFMIFNSIGD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-fluorophenyl)-5,5-dimethyl-4-oxofuran-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound O=C1C(C)(C)OC(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)=C1C1=CC=CC(F)=C1 IJWPAFMIFNSIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229950006009 polmacoxib Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 58
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 23
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 19
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 19
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 6
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 6
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 49
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 29
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 29
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940009697 lyrica Drugs 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- -1 HPMC) Chemical compound 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061591 Borrelia infection Diseases 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010040026 Sensory disturbance Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000007642 Vitamin B Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003282 amino acid receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000002342 diabetic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036734 inhibitory postsynaptic potential Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000000118 neural pathway Anatomy 0.000 description 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000000029 referred pain Diseases 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND ART
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей полмакоксиб и прегабалин, и более конкретно, к фармацевтической композиции для лечения боли, содержащей полмакоксиб, используемый в качестве нестероидного противовоспалительного средства, и прегабалин, используемый в качестве противосудорожного средства широкого спектра действия и для лечения невропатической боли, при этом композиция проявляет высокую стабильность и имеет очень хороший эффект при низкой концентрации.The present invention relates to a composition containing polmacoxib and pregabalin, and more specifically, to a pharmaceutical composition for the treatment of pain, containing polmacoxib, used as a non-steroidal anti-inflammatory agent, and pregabalin, used as a broad-spectrum anticonvulsant and for the treatment of neuropathic pain, in this composition exhibits high stability and has a very good effect at low concentration.
ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИDESCRIPTION OF THE PRIOR ART
Боль определяют как неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с фактическим или потенциальным повреждением тканей, либо описывают, подразумевая такое повреждение. Это может также относиться к ощущению боли и сенсорным нарушениям, вызванным стимуляцией области, контактирующей с корой головного мозга и маргинальными системными зонами через посредство нервных путей, состоящих из ноцицепторов и нервных волокон. Боль можно назвать предупредительной реакцией, сообщающей о нарушении внутри или снаружи организма в качестве защитного средства для защиты организма. Поскольку боль сама по себе не является болезнью, устранение боли не излечивает болезнь, ее вызывающую.Pain is defined as an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage, or is described in terms of such damage. It may also refer to the sensation of pain and sensory disturbances caused by stimulation of the area in contact with the cerebral cortex and marginal systemic areas through the mediation of neural pathways consisting of nociceptors and nerve fibers. Pain can be called a warning reaction, reporting a disturbance inside or outside the body as a protective agent to protect the body. Since pain itself is not a disease, eliminating pain does not cure the disease that causes it.
Боль, как правило, подразделяют на перцептивную боль, вызываемую повреждением или воспалением соматических либо висцеральных тканей, и невропатическую боль, возникающую в результате повреждения нерва. Перцептивная боль может включать в себя кожную боль, висцеральную боль, соматическую боль, перцептивную невралгию, боль, связанную с нервным корешком, соматическую отраженную боль и т.д., а невропатическая боль может включать в себя боль, возникающую в результате дисфункции периферической или центральной нервной системы. Боль, сохраняющаяся в течение длительного времени, или раздражение, являющееся слишком сильным, могут мешать повседневной жизни и вызывать тревогу и страх. По этой причине у людей с хронической болью часто возникает депрессия, и эти особенности следует учитывать при лечении.Pain is generally classified into perceptual pain, caused by injury or inflammation of somatic or visceral tissues, and neuropathic pain, resulting from nerve injury. Perceptual pain may include skin pain, visceral pain, somatic pain, perceptual neuralgia, nerve root pain, somatic referred pain, etc., and neuropathic pain may include pain resulting from peripheral or central dysfunction. nervous system. Pain that persists for a long time or irritation that is too strong can interfere with daily life and cause anxiety and fear. For this reason, depression often occurs in people with chronic pain, and these features should be taken into account in treatment.
Прегабалин имеет химическое название (3)-(+)-3-(аминометил)-5-метилкапроновая кислота и структуру, представленную следующей Формулой 1.Pregabalin has the chemical name (3)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylcaproic acid and the structure represented by the following Formula 1.
Прегабалин связывается с альф а-2-дельта (α2δ) субъединицей кальциевого канала, уменьшая посредством этого приток ионов кальция к концам нервных клеток и снижая секрецию некоторых: возбуждающих нейротрансмиттеров, включая глутамат и норадреналин, и восстанавливая тем самым функцию нервных клеток до нормального уровня.Pregabalin binds to the alpha-2-delta (α2δ) subunit of the calcium channel, thereby reducing the influx of calcium ions to the ends of nerve cells and reducing the secretion of several excitatory neurotransmitters, including glutamate and norepinephrine, thereby restoring nerve cell function to normal levels.
Прегабалин является эндогенным нейротрансмиттером, участвующим в регуляции активности нейронов головного мозга, и представляет собой аналог γ-аминомасляной кислоты (GABA), участвующей в процессинге нейронов.Pregabalin is an endogenous neurotransmitter involved in the regulation of brain neuron activity and is an analog of γ-aminobutyric acid (GABA) involved in neuronal processing.
Было установлено, что прегабалин активирует L-глутаматдекарбоксилазу (GAD), обладает дозозависимым защитным действием при судорогах и является активным соединением центральной нервной системы (ЦНС, англ. CNS).Pregabalin has been shown to activate L-glutamate decarboxylase (GAD), have a dose-dependent protective effect on seizures, and is an active compound in the central nervous system (CNS).
Кроме того, благодаря активации GAD, прегабалин может применяться при противо судорожной терапии, поскольку он представляет собой аминокислотный нейротрансмиттер гамма-аминомасляной кислоты, являющейся одним из основных: ингибиторных нейротрансмиттеров мозга, высвобождаемых 30% синапсов мозга, и вызывает ингибиторный постсинаптический потенциал.In addition, due to the activation of GAD, pregabalin can be used in anticonvulsant therapy, since it is an amino acid neurotransmitter gamma-aminobutyric acid, which is one of the main inhibitory brain neurotransmitters released by 30% of brain synapses and causes an inhibitory postsynaptic potential.
Такие лекарственные средства, содержащие прегабалин, могут применяться для лечения эпилепсии, невропатической боли, генерализованных тревожных расстройств, фибромиалгии и тому подобного.Such drugs containing pregabalin can be used to treat epilepsy, neuropathic pain, generalized anxiety disorders, fibromyalgia, and the like.
Причинами невропатической боли являются диабетическая полинейропатия, постгерпетическая невралгия, опухли, химиотерапия, невралгия тройничного нерва, алкогольная зависимость, дефицит витамина В, галлюцинации, инфекция, вызываемая бактериями рода Borrelia, комплексный регионарный болевой синдром, синдром запястного канала, боль в пояснично-крестцовой области и синдром приобретенного иммунодефицита.Causes of neuropathic pain include diabetic polyneuropathy, postherpetic neuralgia, swelling, chemotherapy, trigeminal neuralgia, alcohol dependence, vitamin B deficiency, hallucinations, Borrelia infection, complex regional pain syndrome, carpal tunnel syndrome, lumbosacral pain, and acquired immunodeficiency syndrome.
Лекарственное средство, содержащее прегабалин, представляет собой кристаллический порошок белого или светло-желтого цвета, растворимый в воде. Препарат быстро и легко усваивается организмом, достигая максимальной концентрации в крови в течение 1,3 часов и проявляя биодоступность приблизительно 90%. Кроме того, препарат выводится с мочой, главным образом, через почки, и имеет период полувыведения приблизительно от 5 до 6,5 часов. Прегабалин абсорбируется через транспортную систему L-аминокислот и имеет неравномерную абсорбцию в желудочно-кишечном тракте. Прегабалин абсорбируется главным образом из верхней части тонкого кишечника, где сосредоточены переносчики L-аминокислот, вследствие чего средний период абсорбции составляет 6 часов. По этой причине многие фармацевтические компании в настоящее время разрабатывают таблетированные лекарственные формы, такие как таблетки с замедленным высвобождением прегабалина, гастроретентивные таблетки и т.д., взамен капсул с низкой продуктивностью.The drug containing pregabalin is a white or light yellow crystalline powder, soluble in water. The drug is quickly and easily absorbed by the body, reaching a maximum concentration in the blood within 1.3 hours and showing a bioavailability of approximately 90%. In addition, the drug is excreted in the urine, mainly through the kidneys, and has a half-life of approximately 5 to 6.5 hours. Pregabalin is absorbed through the L-amino acid transport system and has uneven absorption in the gastrointestinal tract. Pregabalin is absorbed primarily from the upper small intestine, where L-amino acid transporters are concentrated, resulting in an average absorption time of 6 hours. For this reason, many pharmaceutical companies are currently developing tablet formulations such as pregabalin sustained release tablets, gastroretentive tablets, etc., to replace low yield capsules.
Полмакоксиб, коммерчески доступный в настоящее время под названием капсулы Acelex, имеет структуру, представленную следующей Формулой 2.Polmacoxib, currently commercially available under the name Acelex capsules, has the structure represented by the following Formula 2.
Полмакоксиб, активный ингредиент, используемый в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, имеет химическое название 5-(4-(аминосульфонил)-фенил)-2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон. Он является селективным ингибитором СОХ-2 и обладает меньшей желудочно-кишечной токсичностью, чем общепринятые НПВС (англ. NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug - нестероидное противовоспалительное средство). Известно, что полмакоксиб эффективен при воспалительном заболевании, заболевании, связанном с воспалением, при боли, солидном раке, заболевании, связанном с ангиогенезом, при болезни Альцгеймера, судорожных припадках и конвульсиях, инсульте или эпилепсии (корейский патент No. 10-0495389).Polmacoxib, the active ingredient used in the pharmaceutical composition of the present invention, has the chemical name 5-(4-(aminosulfonyl)-phenyl)-2,2-dimethyl-4-(3-fluorophenyl)-3(2H)-furanone. It is a selective COX-2 inhibitor and has less gastrointestinal toxicity than conventional NSAIDs (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug - non-steroidal anti-inflammatory drug). Polmacoxib is known to be effective in inflammatory disease, inflammation-related disease, pain, solid cancer, angiogenesis-related disease, Alzheimer's disease, seizures and convulsions, stroke or epilepsy (Korean Patent No. 10-0495389).
СОХ (цикпооксигеназа) отвечает за выработку простагландина. Идентифицированы две ее изоформы, СОХ-1 и СОХ-2. Было показано, что СОХ-2 индуцируется провоспалительными стимулами и представляет собой изоформу фермента, которая, как полагают, играет важную роль в синтезе простаноидных регуляторов, связанных с болью, воспалением и лихорадкой.COX (cyclooxygenase) is responsible for the production of prostaglandin. Two of its isoforms, COX-1 and COX-2, have been identified. COX-2 has been shown to be induced by pro-inflammatory stimuli and is an enzyme isoform believed to play an important role in the synthesis of prostanoid regulators associated with pain, inflammation and fever.
Настоящее изобретение направлено на применение комбинации полмакоксиба, являющегося ингибитором СОХ-2, и прегабалина, обладающей такими действиями, для лечения острой и хронической боли.The present invention is directed to the use of a combination of polmacoxib, which is a COX-2 inhibitor, and pregabalin, which has such effects, for the treatment of acute and chronic pain.
Основное внимание в настоящем изобретении уделено фармацевтической композиции, в которой комбинация полмакоксиба и прегабалина может обеспечивать дополнительные эффекты при боли от высокой до средней интенсивности, в частности, при боли, связанной с воспалением, и демонстрации комбинации.The focus of the present invention is on a pharmaceutical composition in which the combination of halfmacoxib and pregabalin can provide additional effects in high to moderate pain, in particular pain associated with inflammation, and demonstrating the combination.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
Целью авторов изобретения было объединение двух разных активных ингредиентов в единую лекарственную форму для дополнительного усиления синергического воздействия на боль и удобства приема комбинации полмакоксиба и прегабалина по сравнению с существующими продуктами.The aim of the inventors was to combine two different active ingredients into a single dosage form to further enhance the synergistic effect on pain and the convenience of taking the combination of polmacoxib and pregabalin compared to existing products.
Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую полмакоксиб и прегабалин, для лечения боли.The present invention provides a pharmaceutical composition containing polmacoxib and pregabalin for the treatment of pain.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может применяться для лечения острой или хронической боли, вызываемой воспалением или невропатией. В частности, показание к применению композиции может включать неврогенную боль, включая диабетическую невропатию, боль, вызванную генерализованным тревожным расстройством, фибромиалгию, гипералгезию, аллодинию, боль, связанную с онкологическим заболеванием, остеоартрит, ревматоидный артрит, спондилит, плечелопаточный периартрит, люмбодинию или ишиас.According to one embodiment, the composition may be used to treat acute or chronic pain caused by inflammation or neuropathy. In particular, the indication for use of the composition may include neurogenic pain, including diabetic neuropathy, generalized anxiety disorder pain, fibromyalgia, hyperalgesia, allodynia, cancer-related pain, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, spondylitis, periarthritis of the shoulder blade, lumbodynia, or sciatica.
Согласно одному из вариантов осуществления, соотношение полмакоксиба и прегабалина может представлять собой массовое соотношение от 1:1 до 1:600.In one embodiment, the ratio of halfmacoxib to pregabalin may be from 1:1 to 1:600 by weight.
Кроме того, соотношение полмакоксиба и прегабалина может представлять собой массовое соотношение от 1:1 до 300:1 или массовое соотношение от 2:1 до 2:300.In addition, the ratio of halfmacoxib to pregabalin may be a weight ratio of 1:1 to 300:1 or a weight ratio of 2:1 to 2:300.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может содержать от 0,1 до 10 мас. % полмакоксиба и от 10 до 50 мас. % прегабалина от общей массы композиции.According to one of the embodiments, the composition may contain from 0.1 to 10 wt. % half-macoxib and from 10 to 50 wt. % pregabalin based on the total weight of the composition.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В частности, вспомогательное вещество может включать одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из этил целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, полиэтиленоксид, карбомера, альгината натрия, маннита, кроскармеллозы натрия, гидрокарбоната натрия и стеарата магния.According to one embodiment, the composition may further comprise a pharmaceutically acceptable excipient. In particular, the excipient may include one or more selected from the group consisting of ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyethylene oxide, carbomer, sodium alginate, mannitol, sodium croscarmellose, sodium hydrogen carbonate and magnesium stearate.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может быть приготовлена в виде таблетки, капсулы или суспензии. В частности, таблетка, капсула или суспензия могут быть таблеткой, капсулой или суспензией, содержащими смесь полмакоксиба и прегабалина, при этом таблетка может включать двухслойную таблетку, многослойную таблетку или единую таблетку.According to one embodiment, the composition may be in the form of a tablet, capsule or suspension. In particular, the tablet, capsule or suspension may be a tablet, capsule or suspension containing a mixture of polmacoxib and pregabalin, wherein the tablet may include a bilayer tablet, a multilayer tablet or a single tablet.
Кроме того, композиция может быть составлена в форме двухслойной таблетки, имеющей двухслойную структуру, или многослойной таблетки, имеющей многослойную структуру, в которых полмакоксиб, прегабалин или их смесь разделены по отдельным слоям.In addition, the composition may be formulated as a bilayer tablet having a bilayer structure, or a multilayer tablet having a multilayer structure, in which polmacoxib, pregabalin or a mixture thereof are separated into separate layers.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может быть приготовлена в виде двойного слоя, разделенного на слой с замедленным высвобождением и слой с немедленным высвобождением. В частности, слой с замедленным высвобождением может содержать прегабалин, а слой с немедленным высвобождением может содержать полмакоксиб.According to one embodiment, the composition may be formulated as a bilayer divided into a delayed release layer and an immediate release layer. In particular, the sustained release layer may contain pregabalin and the immediate release layer may contain halfmacoxib.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемую покрывающую основу.According to one embodiment, the composition may further comprise a pharmaceutically acceptable coating base.
Кроме того, композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель.In addition, the composition may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier.
Другие конкретные варианты осуществления настоящего изобретения включены в следующее подробное описание.Other specific embodiments of the present invention are included in the following detailed description.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯTHE EFFECT OF THE INVENTION
В соответствии с фармацевтической композицией для лечения боли, содержащей полмакоксиб и прегабалин, по настоящему изобретению, композиция имеет схему высвобождения лекарственного средства, аналогичную таковой для капсул Lyrica, представляющих собой коммерчески доступные составы для перорального применения, содержащие прегабалин, и таблеток Acelex. В частности, благодаря объединению полмакоксиба и прегабалина в единую лекарственную форму, действие каждого из лекарственных средств может быть устойчивым и взаимодополняющим даже при приеме один или два раза в сутки, при этом взаимодействие каждого из лекарственных средств в дозированной лекарственной форме сведено к минимуму.In accordance with the pharmaceutical composition for the treatment of pain, containing polmacoxib and pregabalin, according to the present invention, the composition has a drug release pattern similar to that of Lyrica capsules, which are commercially available oral formulations containing pregabalin, and Acelex tablets. In particular, by combining polmacoxib and pregabalin into a single dosage form, the effect of each of the drugs can be consistent and complementary even when taken once or twice a day, while the interaction of each of the drugs in the dosage form is minimized.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением обладает устойчивостью к внешним физическим факторам и улучшенной однородностью благодаря очень хорошей сыпучести частиц и, следовательно, она может быть удобной в обращении и обладать улучшенной эффективностью.The composition according to the present invention has resistance to external physical factors and improved uniformity due to the very good flowability of the particles and, therefore, it can be easy to handle and have improved efficiency.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHICS
Фиг. 1 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения полмакоксиба Экспериментального примера 1.Fig. 1 is a graph showing the comparative dissolution pattern of halfmacoxib of Experimental Example 1.
Фиг. 2 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения прегабалина Экспериментального примера 1.Fig. 2 is a graph showing a comparative dissolution pattern of the pregabalin of Experimental Example 1.
Фиг. 3 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения полмакоксиба Экспериментального примера 2.Fig. 3 is a graph showing the comparative dissolution pattern of halfmacoxib of Experimental Example 2.
Фиг. 4 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения прегабалина Экспериментального примера 2.Fig. 4 is a graph showing the comparative dissolution pattern of the pregabalin of Experimental Example 2.
Фиг. 5 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения полмакоксиба Экспериментального примера 3.Fig. 5 is a graph showing the comparative dissolution pattern of halfmacoxib of Experimental Example 3.
Фиг. 6 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения полмакоксиба Экспериментального примера 4.Fig. 6 is a graph showing the comparative dissolution pattern of halfmacoxib of Experimental Example 4.
Фиг. 7 и 8 представляют собой графики, изображающие сравнительную картину растворения Экспериментального примера 5.Fig. 7 and 8 are graphs showing the comparative dissolution pattern of Experimental Example 5.
Фиг. 9 и 10 представляют собой графики, изображающие сравнительную картину растворения Экспериментального примера 6.Fig. 9 and 10 are graphs showing the comparative dissolution pattern of Experimental Example 6.
Фиг. 11 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения Экспериментального примера 7.Fig. 11 is a graph showing a comparative dissolution pattern of Experimental Example 7.
Фиг. 12 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения Экспериментального примера 8.Fig. 12 is a graph showing a comparative dissolution pattern of Experimental Example 8.
Фиг. 13 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения Экспериментального примера 9.Fig. 13 is a graph showing a comparative dissolution pattern of Experimental Example 9.
Фиг. 14 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения Экспериментального примера 10.Fig. 14 is a graph showing a comparative dissolution pattern of Experimental Example 10.
Фиг. 15 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения Экспериментального примера 11.Fig. 15 is a graph showing a comparative dissolution pattern of Experimental Example 11.
Фиг. 16 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения прегабалина Экспериментальных примеров 11 и 12.Fig. 16 is a graph showing the comparative dissolution pattern of pregabalin of Experimental Examples 11 and 12.
Фиг. 17 представляет собой график, изображающий сравнительную картину растворения полмакоксиба Экспериментального примера 12.Fig. 17 is a graph showing the comparative dissolution pattern of halfmacoxib of Experimental Example 12.
ПОДРОБНЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
С учетом того, что в настоящее изобретение могут быть внесены различные модификации и изменения, конкретные варианты осуществления проиллюстрированы графическими материалами и будут детально описаны в подробном описании. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными вариантами осуществления, а включает в себя все модификации, эквивалентные и альтернативные варианты, подпадающие под объем и сущность изобретения. В последующем описании настоящего изобретения подробное описание известных действий будет опущено, если установлено, что оно может затруднить понимание сути настоящего изобретения.While various modifications and variations may be made to the present invention, specific embodiments are illustrated in the drawings and will be described in detail in the detailed description. However, it should be understood that the invention is not limited to specific embodiments, but includes all modifications, equivalents and alternatives falling within the scope and spirit of the invention. In the following description of the present invention, a detailed description of known acts will be omitted if it is found that it may obscure the essence of the present invention.
Далее фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления настоящего изобретения будет описана более подробно.Next, the pharmaceutical composition according to the embodiment of the present invention will be described in more detail.
Термин "фармацевтическая композиция" при использовании в данном контексте может употребляться наравне с терминами "фармакологическая композиция" и "фармацевтически приемлемая композиция" и означает любую композицию, которая может быть относительно нетоксичной для субъекта, которому ее вводят, и обладает безопасным эффективным действием. Кроме того, данный термин может относиться к любой рецептуре, составленной из органических и неорганических соединений, для которой побочные эффекты, обусловленные составом, не ухудшают эффективности лекарственного средства и не вызывают серьезного раздражения у субъекта, которому вводят соединение, а также не ухудшают биологической активности и свойств соединения.The term "pharmaceutical composition" when used in this context can be used interchangeably with the terms "pharmacological composition" and "pharmaceutically acceptable composition" and means any composition that can be relatively non-toxic to the subject to which it is administered, and has a safe effective action. In addition, this term may refer to any formulation composed of organic and inorganic compounds, for which the side effects due to the composition do not impair the effectiveness of the drug and do not cause serious irritation in the subject to which the compound is administered, and also do not impair biological activity and connection properties.
При использовании в данном контексте термин "субъект, которому осуществляют введение" может использоваться взаимозаменяемо с терминами "индивидуум, которому осуществляют введение" и "организм, в который осуществляют введение" и может относиться к любому животному, включая человека, у которого имеется или может возникнуть острая или хроническая боль.When used in this context, the term "administered subject" may be used interchangeably with the terms "administered subject" and "administered organism" and may refer to any animal, including a human, that has or may experience acute or chronic pain.
Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию для лечения боли, содержащую полмакоксиб и прегабалин. Комбинация полмакоксиба и прегабалина может снижать ухудшение активных ингредиентов, повышая устойчивость к изменениям с течением времени при смешивании с другими фармацевтически приемлемыми добавками.The present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment of pain containing polmacoxib and pregabalin. The combination of polmacoxib and pregabalin can reduce degradation of the active ingredients by increasing resistance to change over time when mixed with other pharmaceutically acceptable additives.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может быть приготовлена в жидкой или твердой форме и может быть представлена в любой удобной форме, например, в форме таблеток, пилюль, гранул, капсул, суспензий, эмульсий или порошков, подходящих для восстановления водой или другой приемлемой жидкой средой.In one embodiment, the composition may be in liquid or solid form and may be presented in any convenient form, such as tablets, pills, granules, capsules, suspensions, emulsions, or powders suitable for reconstitution with water or other suitable liquid environment.
Например, композиция может быть приготовлена в форме таблеток, драже, капсул, суспензий и тому подобного. Таблетка может включать однослойную таблетку, двухслойную таблетку или многослойную таблетку, а драже могут включать двухслойное драже, многослойное драже или единое драже. Кроме того, например, композиция может быть приготовлена в виде капсульного препарата, заполненного частицами, гранулами, пилюлями.For example, the composition may be in the form of tablets, dragees, capsules, suspensions, and the like. A tablet may include a single layer tablet, a bilayer tablet, or a multilayer tablet, and dragees may include a two-layer dragee, a multilayer dragee, or a single dragee. In addition, for example, the composition can be prepared in the form of a capsule preparation filled with particles, granules, pills.
В частности, например, прегабалин может быть приготовлен в форме капсульного препарата, в меньшей степени подверженного влиянию внешних физических факторов в процесса приготовления с учетом характеристик сырьевых материалов. Кроме того, он может быть приготовлен в форме таблеток, что сводит к минимуму образование сопутствующих примесей за счет производства таблеток под давлением, что позволяет уменьшить нестабильность. Кроме того, в силу характера механизма абсорбции в организме компонента, содержащего прегабалин, длительное пребывание в желудке может существенно повлиять на абсорбцию лекарственного средства, поэтому препарат может быть приготовлен в виде гастроретентивной таблетированной лекарственной формы.In particular, for example, pregabalin can be prepared in the form of a capsule preparation, which is less affected by external physical factors in the preparation process, taking into account the characteristics of the raw materials. In addition, it can be prepared in the form of tablets, which minimizes the formation of accompanying impurities due to the production of tablets under pressure, which can reduce instability. In addition, due to the nature of the mechanism of absorption in the body of the component containing pregabalin, a long stay in the stomach can significantly affect the absorption of the drug, so the drug can be prepared in the form of a gastroretentive tablet dosage form.
Кроме того, согласно одному из вариантов осуществления, композиция может быть приготовлена в виде двухслойной таблетки, имеющей бислойную структуру, или многослойной таблетки, имеющей многослойную структуру, где полмакоксиб, прегабалин или их смесь разделены по отдельным слоям. Например, композиция может иметь двухслойную структуру или многослойную структуру, состоящую из слоя с замедленным высвобождением и слоя с немедленным высвобождением, при этом слой с замедленным высвобождением может содержать прегабалин, а слой с немедленным высвобождением может содержать полмакокосиб. Согласно частному варианту осуществления, слой с немедленным высвобождением образован из гранул смеси полмакоксиба и прегабалина, а слой с замедленным высвобождением - из гранул прегабалина, и затем они могут быть объединены с помощью таблетирующей машины. Кроме того, например, слой, содержащий полмакоксиб, может быть сформирован в слое с немедленным высвобождением, а слой, содержащий прегабалин - в слое с замедленным высвобождением, и далее они могут быть объединены с помощью таблетирующей машины.In addition, according to one of the embodiments, the composition can be prepared in the form of a bilayer tablet having a bilayer structure, or a multilayer tablet having a multilayer structure, where polmacoxib, pregabalin or a mixture thereof are separated into separate layers. For example, the composition may have a bilayer structure or a multilayer structure consisting of a sustained release layer and an immediate release layer, wherein the sustained release layer may contain pregabalin and the immediate release layer may contain halfmacocosib. In a particular embodiment, the immediate release layer is formed from a mixture of polymacoxib and pregabalin granules, and the sustained release layer is formed from pregabalin granules, and then they can be combined using a tableting machine. In addition, for example, a layer containing polmacoxib can be formed in an immediate release layer, and a layer containing pregabalin in a delayed release layer, and then they can be combined using a tableting machine.
Способ приготовления двухслойной структуры может включать, не ограничиваясь перечнем, формирование нижнего слоя из гранул прегабалина и его смеси и прессование, а затем формирование верхнего слоя из гранул полмакоксиба и его смеси и таблетирование их с помощью таблетирующей машины.The method for preparing a two-layer structure may include, but is not limited to, forming a bottom layer of pregabalin granules and its mixture and compressing, and then forming an upper layer of polmacoxib granules and its mixture and tableting them using a tableting machine.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может быть приготовлена в виде таблетированной лекарственной формы с сердцевиной, содержащей внутреннюю часть сердцевины из слоя прегабалина и внешнюю часть сердцевины из слоя полмакоксиба, или в виде таблетированной лекарственной формы с сердцевиной, содержащей внутреннюю часть сердцевины из слоя полмакоксиба и внешнюю часть сердцевины из слоя прегабалина. В качестве альтернативы, композиция может представлять собой микропокрытие двойного высвобождения (англ. DRM), содержащее слой наружного покрытия, состоящий из слоя прегабалина, на внутреннем слое, состоящем из слоя полмакоксиба.According to one embodiment, the composition may be formulated as a tableted dosage form with a core comprising an inner core of a pregabalin layer and an outer core of a layer of polmacoxib, or as a tableted dosage form with a core containing an inner core of a layer of polmacoxib and the outer part of the core from the pregabalin layer. Alternatively, the composition may be a dual release microcoating (DRM) containing an outer coating layer consisting of a pregabalin layer on an inner layer consisting of a polymacoxib layer.
Согласно одному из вариантов осуществления, соотношение полмакоксиба и прегабалина может быть массовым соотношением и составлять, например, от 1 до 300: от 1 до 600, например, от 1:1 до 1:300, например, от 2:1 до 2:300.According to one embodiment, the ratio of halfmacoxib to pregabalin may be a weight ratio and be, for example, from 1 to 300: from 1 to 600, for example, from 1:1 to 1:300, for example, from 2:1 to 2:300 .
Кроме того, композиция может содержать от 0,1 до 10 мас. % полмакоксиба и от 10 до 50 мас. % прегабалина, например, от 0,3 до 1,0 мас. % полмакоксиба и от 10 до 30 мас. % прегабалина, от общей массы композиции. Кроме того, полмакоксиб может присутствовать в композиции в количестве от 1 до 5 мг, например, от 1 до 2 мг, а прегабалин - в количестве от 75 до 300 мг, например, от 75 до 150 мг.In addition, the composition may contain from 0.1 to 10 wt. % half-macoxib and from 10 to 50 wt. % pregabalin, for example, from 0.3 to 1.0 wt. % half-macoxib and from 10 to 30 wt. % pregabalin, based on the total weight of the composition. In addition, polmacoxib may be present in the composition in an amount of 1 to 5 mg, eg 1 to 2 mg, and pregabalin in an amount of 75 to 300 mg, eg 75 to 150 mg.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может также содержать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Например, вспомогательное вещество может включать одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из этил целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, полиэтиленоксида, карбомера, альгината натрия, маннита, кроскармеллозы натрия, гидрокарбоната натрия и стеарата магния. Например, наряду с прочим вспомогательное вещество может включать одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, D-маннита, гидроксипропилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия, гидрокарбоната натрия и стеарата магния.According to one embodiment, the composition may also contain a pharmaceutically acceptable excipient. For example, the excipient may include one or more selected from the group consisting of ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyethylene oxide, carbomer, sodium alginate, mannitol, sodium croscarmellose, sodium hydrogen carbonate, and magnesium stearate. For example, the excipient may include, among other things, one or more selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose, D-mannitol, hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, sodium hydrogen carbonate, and magnesium stearate.
В частности, для улучшения однородности смешивания и повышения таблетирующей способности активного ингредиента, содержащего полмакоксиб, в композиции в смешанном состоянии может использоваться Маннит 200SD, представляющий собой нерастворимый в воде полимер, содержащий однородные частицы, но настоящее изобретение не ограничивается этим.In particular, Mannitol 200SD, which is a water-insoluble polymer containing uniform particles, can be used in the mixed state to improve the mixing uniformity and increase the tableting power of the active ingredient containing polmacoxib, but the present invention is not limited thereto.
Кроме того, в частности, когда композиция представляет собой, например, двухслойный препарат, содержащий слой с замедленным высвобождением и слой с немедленным высвобождением, она может включать одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленоксида (англ. РЕО), карбомера, альгината натрия, этилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия, в качестве вспомогательного вещества матрицы с замедленным высвобождением, например, гидроксипропилметилцеллюлозу. Кроме того, чтобы лекарственное средство могло плавать в желудке в течение определенного периода времени и оставаться в желудке в течение длительного времени, можно увеличить его плавучесть, вызывая образование газа на поверхности таблетки. В этом случае можно использовать вспомогательное вещество, содержащее гидрокарбонат натрия.In addition, in particular, when the composition is, for example, a two-layer preparation containing a delayed release layer and an immediate release layer, it may include one or more substances selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose, polyethylene oxide (English PEO), carbomer, sodium alginate, ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose, as a sustained release matrix excipient, for example hydroxypropyl methyl cellulose. In addition, in order for the drug to float in the stomach for a certain period of time and remain in the stomach for a long time, its buoyancy can be increased, causing gas to form on the surface of the tablet. In this case, an excipient containing sodium bicarbonate can be used.
Согласно одному из вариантов осуществления, с учетом факторов, влияющих на двигательную активность желудочно-кишечного тракта и высвобождение другого лекарственного средства с замедленным высвобождением, вещество, замедляющее высвобождение, добавляемое вместе с вспомогательным веществом, может присутствовать в количестве от 10 до 70%, например, от 30 до 50%, от общей массы слоя с замедленным высвобождением. Кроме того, добавление гидрокарбоната натрия, увеличивающего плавучесть таблетки, в количестве, превышающем требуемое количество, может привести к увеличению распадаемости таблетки и препятствовать высвобождению лекарственного средства. Например, гидрокарбонат натрия может присутствовать в количестве от 1 до 15% от общей массы композиции, например, в количестве от 8 до 12%.In one embodiment, considering factors affecting gastrointestinal motility and release of another sustained release drug, the retarding agent added along with the excipient may be present in an amount of 10 to 70%, for example, 30 to 50%, based on the total weight of the sustained release layer. In addition, the addition of sodium bicarbonate, which increases the buoyancy of the tablet, in excess of the required amount, can lead to an increase in the disintegration of the tablet and interfere with the release of the drug. For example, sodium hydrogen carbonate may be present in an amount of from 1 to 15% of the total weight of the composition, for example, in an amount of from 8 to 12%.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может дополнительно содержать покрывающую основу для обеспечения долгосрочной стабильности полмакоксиба, чувствительного к воздействию света, и прегабалина, стабильность которого подвержена влиянию внешних факторов, таких как влажность и температура. В качестве покрывающей основы можно использовать, например, водорастворимую покрывающую основу, а также можно использовать общепринятую покрывающую основу. В частности, например, композиция содержит покрывающую основу, включающую производные поливинилового спирта, производные метакриловой кислоты и производные полиакриловой кислоты, например, одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из Opadry®, Kollicoat® и гидроксипропилметилцеллюлозы (англ. НРМС), например, Opadry®, содержащий поливиниловый спирт и обладающий достаточно хорошим влагозащитным и светозащитным действием.According to one embodiment, the composition may further comprise a coating base to provide long-term stability to light sensitive polmacoxib and pregabalin, whose stability is affected by external factors such as humidity and temperature. As the coating base, for example, a water-soluble coating base can be used, and a conventional coating base can also be used. In particular, for example, the composition contains a coating base comprising polyvinyl alcohol derivatives, methacrylic acid derivatives and polyacrylic acid derivatives, for example, one or more compounds selected from the group consisting of Opadry®, Kollicoat® and hydroxypropyl methylcellulose (eng. HPMC), for example , Opadry®, which contains polyvinyl alcohol and has a fairly good moisture and light protection effect.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель. В качестве носителя можно использовать любой носитель, обычно применяемый в составе лекарственной формы, например, носитель включает, не ограничиваясь перечнем, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинат, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метил гид роксибензоат, пропил гид роксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло.According to one embodiment, the composition may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier. Any carrier commonly used in a dosage form can be used as a carrier, for example, the carrier includes, but is not limited to, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum arabic, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose , polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methylcellulose, methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
Согласно одному из вариантов осуществления, помимо указанных выше компонентов в качестве вспомогательных добавок могут быть включены широко используемые фармацевтически приемлемые вещества, такие как наполнители, разбавители, связующие вещества, разрыхлители, растворители, антисептические средства, буферы, вещества, способствующие скольжению, абсорбенты, покрывающие агенты, красители, водорастворимые добавки, смазки, увлажняющие агенты, подсластители, вкусо-ароматические добавки, эмульгаторы, суспендирующие агенты и консерванты. Такие добавки могут иметь диапазон содержания, сводящий к минимуму их влияние на активный ингредиент композиции в соответствии с настоящим изобретением, например, могут содержаться в количестве от 5 до 90 мас. %, например, от 40 до 90 мас. %, от общей массы композиции.According to one embodiment, in addition to the above components, commonly used pharmaceutically acceptable substances such as fillers, diluents, binders, disintegrants, solvents, antiseptics, buffers, glidants, absorbents, coating agents can be included as auxiliary additives. , colorants, water soluble additives, lubricants, wetting agents, sweeteners, flavoring agents, emulsifiers, suspending agents and preservatives. Such additives may have a content range that minimizes their effect on the active ingredient of the composition in accordance with the present invention, for example, may be contained in an amount of from 5 to 90 wt. %, for example, from 40 to 90 wt. %, based on the total weight of the composition.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может воздействовать на боль, например, острую или хроническую боль, вызванную воспалением или невропатией. В частности, композиция может оказывать эффективное воздействие в качестве обезболивающего средства при лечении неврогенной боли, включая диабетическую невропатию, боли, вызванной генерализованным тревожным расстройством, фибромиалгии, гипералгезии, аллодинии, боли, связанной с онкологическим заболеванием, остеоартрита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, плечелопаточного периартрита, люмбодинии или ишиаса. Например, настоящее изобретение может применяться для лечения боли от высокой до средней интенсивности, связанной с воспалительными компонентами, такими как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, ишиас и плечелопаточный периартрит.According to one of the embodiments, the composition can act on pain, for example, acute or chronic pain caused by inflammation or neuropathy. In particular, the composition can be effective as an analgesic in the treatment of neurogenic pain, including diabetic neuropathy, pain caused by generalized anxiety disorder, fibromyalgia, hyperalgesia, allodynia, pain associated with cancer, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, humeroscapular periarthritis, lumbodynia or sciatica. For example, the present invention may be used to treat high to moderate pain associated with inflammatory components such as rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, sciatica, and periarthritis shoulder.
Фармакологическая или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в соответствии со стандартными процедурами, известными специалистам в данной области техники, в любой форме, подходящей для применения у людей, включая младенцев и детей, и взрослых животных.The pharmacological or pharmaceutical composition of the present invention may be formulated according to standard procedures known to those skilled in the art in any form suitable for use in humans, including infants and children, and adult animals.
Далее варианты осуществления настоящего изобретения будут подробно описаны таким образом, чтобы специалисты в данной области техники смогли легко осуществить настоящее изобретение. Однако настоящее изобретение может быть осуществлено во многих различных формах, и его не следует интерпретировать, как ограниченное вариантами осуществления, изложенными в настоящем документе.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail so that those skilled in the art can easily carry out the present invention. However, the present invention may be embodied in many different forms and should not be interpreted as being limited to the embodiments set forth herein.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯDESCRIPTION OF EXAMPLES OF CARRYING OUT THE INVENTION
Пример 1Example 1
Проводили исследования совместимости вспомогательных веществ с основным компонентом прегабалином, обладающим недостаточной стабильностью, выбирали вспомогательные вещества, не взаимодействующие с лекарственным средством, и минимизировали их типы. Полмакоксиб и прегабалин в качестве основных ингредиентов и вспомогательные вещества, такие как показаны в Таблице 1, объединяли при помощи влажного гранулирования, сушили, составляли рецептуры и смешивали, а затем заполняли в капсулы. Использовали сеть с ячеистостью 30 меш.Compatibility studies of excipients with the main component pregabalin, which has insufficient stability, were carried out, excipients that did not interact with the drug were selected and their types were minimized. Polmacoxib and pregabalin as main ingredients and excipients such as shown in Table 1 were combined by wet granulation, dried, formulated and mixed, and then filled into capsules. A 30 mesh network was used.
Экспериментальный пример 1Experimental example 1
Сравнительное испытание на растворимость препарата из Примера 1 выполняли в соответствии с испытанием 2 (Способ с использованием лопастной мешалки, устройство 2) испытания на растворимость Корейской фармакопеи. В качестве контроля использовали коммерчески доступный продукт. В частности, сравнительное испытание на растворимость полмакоксиба проводили, используя в качестве контроля капсулу Acelex компании CrystalGenomics, а сравнительное испытание на растворимость прегабалина проводили, используя в качестве контроля капсулу Lylica.Comparative dissolution test of the preparation of Example 1 was carried out in accordance with test 2 (Paddle method, apparatus 2) of Korean Pharmacopoeia dissolution test. A commercially available product was used as a control. In particular, a comparative dissolution test of polmacoxib was performed using CrystalGenomics' Acelex capsule as a control, and a comparative dissolution test of pregabalin was performed using a Lylica capsule as a control.
В качестве среды при испытании на растворимость компонента полмакоксиба использовали первую жидкость с рН 1,2 по методу испытания на распадаемость Корейской фармакопеи, 11-ая редакция, имеющую наибольшую разницу в растворении между Примером 1 и контролем, при проведении испытаний температура составляла 37±0,5°С, скорость вращения - 50 об./мин, результаты представлены в Таблице 2 и на Фиг. 1.The first liquid pH 1.2 according to the disintegration test method of the Korean Pharmacopoeia 11th edition, which has the largest difference in dissolution between Example 1 and the control, was used as the medium for the dissolution test of the component of polmacoxib, when testing, the temperature was 37 ± 0, 5°C, rotation speed - 50 rpm, the results are presented in Table 2 and in Fig. 1.
Помимо этого, в качестве среды при испытании на растворимость компонента прегабалина использовали 0,06N HCl, среду для растворения в случае стандартного и тестового методов испытания, поскольку прегабалин показал похожую картину в четырех растворителях: в первой жидкости с величиной рН 1,2 по методу испытания на распадаемость Корейской фармакопеи, 11-ая редакция, в буферном растворе уксусная кислота/ацетат натрия с концентрацией 0,05 моль/л и величиной рН 4,0 в соответствии с Японской фармакопеей, 17-ая редакция, во второй жидкости с величиной рН 6,8 метода испытания на распадаемость Корейской фармакопеи, 11-ая редакция, и в воде. Результаты представлены в Таблице 3 и на Фиг. 2.In addition, 0.06N HCl, the dissolution medium in the case of the standard and test methods, was used as the medium in the dissolution test of the pregabalin component, since pregabalin showed a similar pattern in four solvents: in the first liquid with a pH value of 1.2 in the test method on the disintegration of the Korean Pharmacopoeia, 11th edition, in a buffer solution of acetic acid/sodium acetate with a concentration of 0.05 mol/l and a pH value of 4.0 in accordance with the Japanese Pharmacopoeia, 17th edition, in a second liquid with a pH value of 6 ,8 disintegration test method of the Korean Pharmacopoeia, 11th edition, and in water. The results are presented in Table 3 and in FIG. 2.
Скорость растворения выражали как среднее значение, в качестве единицы измерения использовали %.The dissolution rate was expressed as an average value, % was used as the unit of measurement.
Как показано в таблице и на графических материалах, наблюдалось различие в начальной скорости растворения между композицией Примера и контролем.As shown in the table and graphics, there was a difference in initial dissolution rate between the Example formulation and the control.
Пример 2Example 2
Композицию заполняли в капсулу таким же образом, как описано в Примере 1, за исключением того, что разрыхлитель изменяли, как показано в Таблице 4.The composition was filled into a capsule in the same manner as described in Example 1, except that the disintegrant was changed as shown in Table 4.
Экспериментальный пример 2Experimental example 2
Сравнительное испытание на растворимость препарата из Примера 2 выполняли таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 1.A comparative dissolution test of the preparation of Example 2 was performed in the same manner as described in Experimental Example 1.
Анализируемый раствор полмакоксиба имел рН 1,2, результаты представлены в Таблице 5 и на Фиг. 3. Анализируемый раствор прегабалина представлял собой 0,06N HCl, результаты представлены в Таблице 6 и на Фиг. 4.The analyzed solution of polmacoxib had a pH of 1.2, the results are shown in Table 5 and in FIG. 3. The analyzed pregabalin solution was 0.06N HCl, the results are presented in Table 6 and in FIG. 4.
Как показано в таблице и на графических материалах, за счет разрыхлителя увеличивалась разница в растворении между прегабалином и контролем.As shown in the table and graphics, disintegration increased the difference in dissolution between pregabalin and control.
Пример 3Example 3
Композицию из Таблицы 7 заполняли в капсулу таким же образом, как описано в Примере 1, за исключением того, что ее обрабатывали сетью с ячеистостью 16 или 20 меш.The composition of Table 7 was filled into a capsule in the same manner as described in Example 1, except that it was treated with a 16 or 20 mesh net.
Экспериментальный пример 3Experimental Example 3
Для подтверждения изменения скорости растворения в зависимости от ячеистости сетки и наличия разрыхлителя в процессе приготовления выполняли сравнительное испытание на растворимость полмакоксиба Примера 3 таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 1. Анализируемый раствор имел рН 1,2, в качестве контроля использовали капсулу Acelex, результаты представлены в Таблице 8 и на Фиг. 5.To confirm the change in the dissolution rate depending on the cellularity of the network and the presence of disintegrant during preparation, a comparative solubility test of the polmacoxib of Example 3 was performed in the same manner as described in Experimental Example 1. The analyzed solution had a pH of 1.2, an Acelex capsule was used as a control, the results are presented in Table 8 and in FIG. 5.
Пример 4Example 4
Композицию из Таблицы 9 готовили таким же образом, как описано в Примере 3, за исключением того, что ее готовили в форме таблетки. При приготовлении таблеток оптимальное давление таблетирования выбирали с учетом нестабильности прегабалина.The composition of Table 9 was prepared in the same manner as described in Example 3, except that it was prepared in the form of a tablet. When preparing tablets, the optimal tableting pressure was chosen taking into account the instability of pregabalin.
Экспериментальный пример 4Experimental example 4
Готовили таблетки с разной твердостью, используя композицию Примера 4, и затем проводили сравнительное испытание на растворимость компонента полмакоксиба таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 1.Different hardness tablets were prepared using the composition of Example 4, and then a comparative dissolution test of the halfmacoxib component was carried out in the same manner as described in Experimental Example 1.
В качестве среды при испытании на растворимость, использовали первую жидкость с величиной рН 1,2 по методу испытания на распадаемость Корейской фармакопеи, 11-ая редакция, или буферный раствор уксусная кислота/ацетат натрия с концентрацией 0,05 моль/л и величиной рН 4,0 в соответствии с Японской фармакопеей, 17-ая редакция, в качестве контроля использовали капсулу Acelex. Результаты представлены в Таблице 10 и на Фиг. 6.As the dissolution test medium, the first liquid pH 1.2 according to the disintegration test method of the Korean Pharmacopoeia 11th edition or acetic acid/sodium acetate buffer solution with a concentration of 0.05 mol/l and a pH value of 4 was used. .0 according to Japanese Pharmacopoeia 17th edition, Acelex capsule was used as a control. The results are presented in Table 10 and in FIG. 6.
Экспериментальный пример 5Experimental Example 5
Готовили таблетки с разной твердостью, используя композицию Примера 4, и затем выполняли сравнительное испытание на растворимость компонента прегабалина, используя первую жидкость с величиной рН 1,2 по методу испытания на распадаемость Корейской фармакопеи, 11-ая редакция, буферный раствор уксусная кислота/ацетат натрия с концентрацией 0,05 моль/л и величиной рН 4,0 в соответствии с Японской фармакопеей, 17-ая редакция, вторую жидкость с величиной рН 6,8 метода испытания на распадаемость Корейской фармакопеи, 11-ая редакция, или воду, таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 1. В качестве контроля использовали капсулы Lyrica. Результаты представлены в Таблице 11, Таблице 12, на Фиг. 7 и на Фиг. 8.Different hardness tablets were prepared using the composition of Example 4, and then a comparative dissolution test of the pregabalin component was performed using the first liquid with a pH value of 1.2 according to the disintegration test method of the Korean Pharmacopoeia, 11th edition, acetic acid/sodium acetate buffer solution. with a concentration of 0.05 mol/l and a pH value of 4.0 in accordance with the Japanese Pharmacopoeia 17th edition, the second liquid with a pH value of 6.8 of the disintegration test method of the Korean Pharmacopoeia 11th edition, or water, the same in the manner described in Experimental Example 1. Lyrica capsules were used as a control. The results are presented in Table 11, Table 12, FIG. 7 and in FIG. 8.
Пример 5Example 5
Таблетки готовили таким же образом, как описано в Примере 4, за исключением того, что использовали композицию из Таблицы 13 для улучшения таблетирующей способности на производственном оборудовании при увеличении производимой единицы препарата в соответствии с Примером 4. При таблетировании кристаллических композиций, содержащих прегабалин, может возникать явление закупоривания. Поэтому для улучшения ситуации добавляли тонкодисперсную микрокристаллическую целлюлозу, увеличивали содержание вспомогательных веществ, а кроскармеллозу натрия, которая должна была быть добавлена при последующем смешивании, добавляли при гранулировании.Tablets were prepared in the same manner as described in Example 4, except that the composition of Table 13 was used to improve tableting capacity in production equipment while increasing the production unit of the drug in accordance with Example 4. When tableting crystalline compositions containing pregabalin, clogging phenomenon. Therefore, to improve the situation, fine microcrystalline cellulose was added, the content of excipients was increased, and croscarmellose sodium, which was to be added during subsequent mixing, was added during granulation.
Пример 6Example 6
Таблетки готовили таким же образом, как описано в Примере 4, за исключением того, что композицию из Таблицы 14 использовали для дальнейшего улучшения таблетирующей способности по сравнению с препаратом Примера 5. В частности, увеличивали содержание вспомогательных веществ и добавляли диоксид кремния.Tablets were prepared in the same manner as described in Example 4, except that the composition of Table 14 was used to further improve tableting power compared to the preparation of Example 5. In particular, the content of excipients was increased and silica was added.
Экспериментальный пример 6Experimental Example 6
Сравнительное испытание на растворимость препарата Примера 6 выполняли таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 1. В качестве среды при испытании на растворимость использовали первую жидкость с величиной рН 1,2 и воду, в качестве контроля в случае полмакоксиба использовали таблетку Acelex, а в случае прегабалина - капсулы Lyrica.A comparative dissolution test of the preparation of Example 6 was carried out in the same manner as described in Experimental Example 1. The dissolution test medium was the first liquid with a pH value of 1.2 and water, the Acelex tablet was used as the control in the case of polmacoxib, and the in the case of pregabalin, Lyrica capsules.
Результаты сравнительного испытания на растворимость компонента полмакоксиба представлены в Таблице 15 и на Фиг. 9, а результаты сравнительного испытания на растворимость компонента прегабалина - в Таблице 16 и на Фиг. 10.The results of the comparative dissolution test of the halfmacoxib component are shown in Table 15 and in FIG. 9 and the results of the comparative dissolution test of the pregabalin component in Table 16 and FIG. 10.
Пример 7Example 7
Готовили двухслойную комбинированную таблетку, содержащую слой прегабалина, проявляющий замедленное высвобождение, и слой полмакоксиба-прегабалина, проявляющий немедленное высвобождение. В верхний слой, представляющий собой слой с немедленным высвобождением, добавляли все количество основного компонента полмакоксиба и 1/2 количества прегабалина, чтобы обеспечить немедленное высвобождение, а в нижний слой, представляющий собой слой с замедленным высвобождением, добавляли 1/2 количества прегабалина и вещества, замедляющие высвобождение. В качестве вещества, замедляющего высвобождение, использовали гидроксипропилметилцеллюлозу, карбомер и РЕО.A bilayer combination tablet was prepared containing a pregabalin layer exhibiting sustained release and a semimacoxib-pregabalin layer exhibiting immediate release. In the top layer, which is an immediate release layer, all the amount of the main component of polymacoxib and 1/2 of the amount of pregabalin was added to provide immediate release, and in the bottom layer, which is a layer with a sustained release, 1/2 of the amount of pregabalin and the substance, slow release. Hydroxypropyl methylcellulose, carbomer, and PEO were used as release retardants.
Пример 8Example 8
Комбинированные таблетки готовили таким же образом, как описано в Примере 7, за исключением того, что использовали композицию из Таблицы 18. В качестве вещества, замедляющего высвобождение, использовалигидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия и карбоксиметилцеллюлозу натрия.Combination tablets were prepared in the same manner as described in Example 7, except that the composition of Table 18 was used. Hydroxypropyl methylcellulose, sodium alginate, and sodium carboxymethylcellulose were used as release retardants.
Экспериментальный пример 7Experimental Example 7
Сравнительное испытание на растворимость препаратов примеров 7 и 8 выполняли таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 1, результаты представлены в Таблице 19 и на Фиг. 11.A comparative dissolution test of the preparations of Examples 7 and 8 was performed in the same manner as described in Experimental Example 1, the results are shown in Table 19 and FIG. eleven.
Экспериментальный пример 8Experimental Example 8
Сравнительное испытание на растворимость препаратов примеров 7 и 8 выполняли таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 1, увеличивая скорость вращения лопасти для растворения с 50 об./мин до 100 об./мин, чтобы измерить сопротивление двигательной активности желудочно-кишечного тракта. Результаты представлены в Таблице 20 и на Фиг. 12.Comparative dissolution testing of the preparations of Examples 7 and 8 was carried out in the same manner as described in Experimental Example 1 by increasing the rotation speed of the dissolution paddle from 50 rpm to 100 rpm to measure the resistance to motility of the gastrointestinal tract. The results are presented in Table 20 and in FIG. 12.
Как показано в таблице, изменение скорости растворения в зависимости от изменения скорости вращения составляет от 4 до 8%, поэтому можно считать, что вероятность быстрого высвобождения лекарственного средства из-за движения желудочно-кишечного тракта является низкой.As shown in the table, the change in the dissolution rate depending on the change in the rotation rate is 4 to 8%, so it can be considered that the probability of a rapid release of the drug due to the movement of the gastrointestinal tract is low.
Экспериментальный пример 9Experimental Example 9
Готовили таблетки, содержащие только композицию слоя с замедленным высвобождением, из композиций Примеров 7 и 8 и проводили испытание на растворимость таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 1. Общий результат растворения прегабалина в двуслойной таблетке свидетельствовал о том, что форма высвобождения соответствует контролируемому высвобождению (англ. CR, controlled-release), а не замедленному высвобождению (англ. SR, sustain-release), и чтобы подтвердить характер растворения нижнего слоя, представляющего собой часть с замедленным высвобождением, проводили испытание на растворимость. Результаты представлены в Таблице 21 и на Фиг. 13.Tablets containing only the sustained release layer formulation were prepared from the formulations of Examples 7 and 8 and dissolution tested in the same manner as described in Experimental Example 1. The overall dissolution result of pregabalin in the bilayer tablet indicated that the release form was controlled release. (eng. CR, controlled-release), and not sustained release (eng. SR, sustain-release), and to confirm the nature of the dissolution of the lower layer, which is part of the sustained release, conducted a solubility test. The results are presented in Table 21 and in FIG. 13.
Примеры 9 и10Examples 9 and 10
В двухслойной комбинированной композиции прегабалин добавляли в слой с замедленным высвобождением, не разделяя на верхний и нижний слои с немедленным высвобождением и с замедленным высвобождением, и готовили таблетки с композицией, представленной в Таблице 22. Поскольку использование альгината натрия, являющегося веществом, замедляющим высвобождение, может изменить свойства композиции за счет поглощения влаги во время испытания на стабильность, в качестве вещества, замедляющего высвобождение, использовали гидроксипропилметилцеллюлозу, карбомер и РЕО.In the two-layer combination formulation, pregabalin was added to the sustained release layer without separating into the upper and lower layers of immediate release and sustained release, and tablets were prepared with the composition shown in Table 22. Since the use of sodium alginate, which is a slow release agent, may change the properties of the composition by absorbing moisture during the stability test, hydroxypropyl methylcellulose, carbomer and PEO were used as a release retardant.
Экспериментальный пример 10Experimental Example 10
Испытание на растворимость таблеток в соответствии с Примерами 9 и 10 проводили таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 1. Результаты представлены в Таблице 23 и на Фиг. 14.The tablet dissolution test according to Examples 9 and 10 was carried out in the same manner as described in Experimental Example 1. The results are shown in Table 23 and in FIG. 14.
Пример 11Example 11
На основании результатов Экспериментального примера 10 выбирали оптимальную композицию. Чтобы приготовить композицию для уменьшения размера таблетки без влияния на скорость растворения, готовили таблетки в соответствии с композицией, представленной в Таблице 24. Как показано в таблице, вес конечной таблетки уменьшали за счет уменьшения содержания вспомогательных веществ, входящих в состав слоя с замедленным высвобождением, при одновременном уменьшении количества слоя с немедленным высвобождением. Кроме того, чтобы улучшить нестабильность основного компонента прегабалина при воздействии давления таблетирования, готовили препараты с разной твердостью таблеток. В частности, были приготовлены таблетки, имеющие твердость 5 кп (англ. kp, kilopound - килопонд) и 9 кп, соответственно.Based on the results of Experimental Example 10, the optimal composition was selected. In order to prepare a composition to reduce tablet size without affecting the dissolution rate, tablets were prepared in accordance with the composition presented in Table 24. As shown in the table, the weight of the final tablet was reduced by reducing the content of excipients that make up the layer of sustained release, when while reducing the amount of immediate release layer. In addition, in order to improve the instability of the main component of pregabalin when subjected to tableting pressure, formulations with different tablet hardness were prepared. In particular, tablets were prepared having a hardness of 5 kp (eng. kp, kilopound - kilopond) and 9 kp, respectively.
Экспериментальный пример 11Experimental Example 11
Поскольку основной компонент прегабалин является нестабильным при воздействии давления таблетирования, испытывали на растворимость препараты Примера 11 с разной твердостью. Результаты представлены в Таблице 25 и на Фиг. 15.Since the main component of pregabalin is unstable when subjected to tableting pressure, preparations of Example 11 with different hardness were tested for dissolution. The results are presented in Table 25 and in FIG. 15.
Как показано в таблице, по результатам испытания на растворимость таблеток с разной твердостью можно утверждать, что скорость растворения незначительно различается в зависимости от давления таблетирования. Кроме того, на основании результатов Экспериментальных примеров 10 и 11 можно утверждать, что уменьшение содержания вспомогательных веществ с целью уменьшения размера таблетки не приводит к существенной разнице в скорости растворения.As shown in the table, from the results of the dissolution test of tablets with different hardness, it can be stated that the dissolution rate varies slightly depending on the tableting pressure. In addition, based on the results of Experimental Examples 10 and 11, it can be stated that reducing the content of excipients in order to reduce the size of the tablet does not lead to a significant difference in the dissolution rate.
Чтобы решить проблему отклонения в массе и неоднородного содержания таблеток после приготовления, возникающую из-за низкого содержания композиции верхнего слоя, содержащей полмакоксиб, при производстве таблеток в промышленном масштабе, готовили таблетки с композицией, приведенной в Таблице 26, соответствующим образом увеличивая массу верхнего слоя,In order to solve the problem of variation in weight and inhomogeneous content of tablets after preparation, arising from the low content of the composition of the upper layer containing polmacoxib, in the production of tablets on an industrial scale, tablets were prepared with the composition shown in Table 26, correspondingly increasing the weight of the upper layer,
Экспериментальный пример 12Experimental Example 12
Испытание на растворимость таблеток Примера 11 и Примера 12 проводили таким же образом, как описано в Экспериментальном примере 11. Результаты сравнительного испытания на растворимость компонента прегабалина представлены в Таблице 27 и на Фиг. 16, а результаты сравнительного испытания на растворимость компонента полмакоксиба - в Таблице 28 и на Фиг. 17.The dissolution test of the tablets of Example 11 and Example 12 was carried out in the same manner as described in Experimental Example 11. The results of the comparative dissolution test of the pregabalin component are shown in Table 27 and in FIG. 16 and the results of the comparative dissolution test of the halfmacoxib component in Table 28 and FIG. 17.
Как было описано выше, можно видеть, что композиция в соответствии с настоящим изобретением имеет схему высвобождения лекарственного средства, аналогичную таковой для коммерчески доступного лекарственного препарата для перорального применения, содержащего прегабалин - капсул Lyrica, и таблеток Acelex. Было установлено, что при комбинировании полмакоксиба и прегабалина в одну единую дозированную лекарственную форму взаимодействие между двумя лекарственными средствами в единой дозированной лекарственной форме отсутствует, и она может быть сконструирована таким образом, чтобы действие каждого из лекарственных средств было взаимодополняющим и устойчивым при приеме один или два раза в сутки. Кроме того, поскольку прегабалин может вызывать проблемы со стабильностью из-за увеличения образования сопутствующих примесей под действием физических факторов, таких как давление таблетирования, для компенсирования этого применяли соответствующее давление таблетирования. Было подтверждено, что лекарственная форма в виде таблеток может иметь преимущества перед лекарственной формой в виде капсул с точки зрения стабильности при приготовлении препарата. Кроме того, в случае инкапсулированной лекарственной формы было подтверждено, что благодаря хорошей сыпучести частиц обеспечивается достаточно хорошая однородность без изменения массы при заполнении. Кроме того, в дополнение к единой сложной таблетке с немедленным высвобождением была подтверждена возможность получения комбинированного лекарственного средства, имеющего двухслойную рецептуру, состоящую из слоя с замедленным высвобождением, содержащим прегабалин, и слоя с немедленным высвобождением, содержащим полмакоксиб, что позволяет уменьшить количество доз.As described above, it can be seen that the composition according to the present invention has a drug release pattern similar to that of the commercially available pregabalin-containing oral drug Lyrica capsules and Acelex tablets. It has been found that by combining halfmacoxib and pregabalin in one single dosage form, there is no interaction between the two drugs in a single dosage form, and it can be designed in such a way that the effect of each of the drugs is complementary and stable when taken one or two. times a day. In addition, since pregabalin can cause stability problems due to increased formation of concomitants due to physical factors such as tablet pressure, appropriate tablet pressure was used to compensate for this. It has been confirmed that the tablet dosage form can be superior to the capsule dosage form in terms of formulation stability. In addition, in the case of an encapsulated dosage form, it was confirmed that due to the good flowability of the particles, sufficiently good uniformity is obtained without changing the weight upon filling. In addition, in addition to a single complex immediate release tablet, the possibility of obtaining a combination drug having a two-layer formulation consisting of a sustained release layer containing pregabalin and an immediate release layer containing polmacoxib was confirmed, which allows to reduce the number of doses.
Приведенное выше описание представляет собой лишь иллюстрацию технической идеи настоящего изобретения, специалисты в данной области техники могут вносить различные модификации и изменения без отступления от существенных характеристик настоящего изобретения. Кроме того, варианты осуществления, раскрытые в настоящем изобретении, предназначены не для ограничения технической идеи настоящего изобретения, а для описания настоящего изобретения, при этом объем технической идеи настоящего изобретения не ограничивается этими вариантами осуществления. Объем правовой охраны настоящего изобретения следует интерпретировать прилагаемой формулой изобретения, а все технические идеи в эквивалентном ему объеме следует интерпретировать как включенные в объем настоящего изобретения.The above description is only an illustration of the technical idea of the present invention, various modifications and changes can be made by those skilled in the art without departing from the essential characteristics of the present invention. In addition, the embodiments disclosed in the present invention are not intended to limit the technical idea of the present invention, but to describe the present invention, and the scope of the technical idea of the present invention is not limited to these embodiments. The scope of the present invention is to be interpreted by the appended claims, and all technical ideas in their equivalent scope are to be interpreted as being included within the scope of the present invention.
Claims (18)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2018-0037054 | 2018-03-30 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2023102132A Division RU2023102132A (en) | 2018-03-30 | 2019-03-20 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING POLMACOXIB AND PREGABALIN FOR THE TREATMENT OF PAIN |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2789402C1 true RU2789402C1 (en) | 2023-02-02 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20040085216A (en) * | 2002-02-22 | 2004-10-07 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | Combinations of an Alpha-2-Delta Ligand with a Selective Inhibitor of Cyclooxygenase-2 |
| RU2570752C2 (en) * | 2011-08-26 | 2015-12-10 | Вокхардт Лимитед | Method of treating cardiovascular diseases |
| WO2016192680A1 (en) * | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Triastek, Inc. | Dosage forms and use thereof |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20040085216A (en) * | 2002-02-22 | 2004-10-07 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | Combinations of an Alpha-2-Delta Ligand with a Selective Inhibitor of Cyclooxygenase-2 |
| RU2570752C2 (en) * | 2011-08-26 | 2015-12-10 | Вокхардт Лимитед | Method of treating cardiovascular diseases |
| WO2016192680A1 (en) * | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Triastek, Inc. | Dosage forms and use thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHUN SEUNG-HYUN [BioS] Biotech's No. 1 new drug,'Acelex', the second challenge'combination // 20.03.2017, URL: https://www.etoday.co.kr/news/view/1469744. * |
| ВЕНГЕРОВСКИЙ А.И. Фармакологическая несовместимость // Бюллетень сибирской медицины, 2003, N. 3, С.49-56. TALLARIDA R.J. et al. Quantitative Methods for Assessing Drug Synergism // Genes & Cancer, 2011, V.2, p.1003-1008, URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3379564/. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3185859B1 (en) | New therapeutic approaches for treating parkinson's disease | |
| KR20140146207A (en) | Orally available pharmaceutical formulation suitable for improved management of movement disorders | |
| US20210069135A1 (en) | Therapeutic approaches for treating epilepsy and related disorders through reduction of epileptogenesis | |
| KR101156054B1 (en) | A stable and control-released pharmaceutical composition comprising eperisone | |
| US20230293476A1 (en) | Pharmaceutical composition, comprising polmacoxib and pregabalin, for treatment of pain | |
| EA035667B1 (en) | Pharmaceutical composition for neuropathic pain | |
| US20250032442A1 (en) | Methods and compositions for treating cognitive impairment | |
| CA3028912A1 (en) | Use of l-butylphthalide in the manufacture of medicaments for prevention and treatment of cerebral infarct | |
| EA039091B1 (en) | Pharmaceutical capsule composite formulation comprising tadalafil and tamsulosin | |
| RU2789402C1 (en) | Pharmaceutical composition containing polmacoxib and pregabalin for treatment of pain | |
| JP2019507101A (en) | Pregabalin-containing oral sustained release triple tablets | |
| HK1207563A1 (en) | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same | |
| RS63804A (en) | Stable salts of o-acetylsalicylic acid containing basic amino acids ii | |
| CA3064006A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions of huperzine and methods of using the same | |
| RS56799B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6'-fluoro-n,n-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano [3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid | |
| CA2709521A1 (en) | Novel coated extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
| RS56856B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6'-fluoro-n,n-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano [3,4,b]indol]-4-amine and duloxetine | |
| WO2013032185A1 (en) | Extended release preparation containing pregabalin | |
| JP4913359B2 (en) | Ibuprofen-containing pharmaceutical composition | |
| TW201408294A (en) | Use of (R)-phenylpiracetam for the treatment of Parkinson's disease | |
| CN109381458B (en) | Application of methylpyrazole and salt thereof in preparation of antiepileptic drugs | |
| Khatri et al. | Formulation and evaluation of floating matrix tablet of levofloxacin hemihydrate | |
| RU2283112C1 (en) | Anti-inflammatory medicinal agent | |
| GB2624861A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions comprising pregabalin or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| BR112020005138A2 (en) | pharmaceutical composition for treatment of acute and chronic pain, containing polmacoxib and tramadol |