RU2788873C2 - Pharmaceutical dosage form for simeticone and loperamide emulsion - Google Patents
Pharmaceutical dosage form for simeticone and loperamide emulsion Download PDFInfo
- Publication number
- RU2788873C2 RU2788873C2 RU2020129359A RU2020129359A RU2788873C2 RU 2788873 C2 RU2788873 C2 RU 2788873C2 RU 2020129359 A RU2020129359 A RU 2020129359A RU 2020129359 A RU2020129359 A RU 2020129359A RU 2788873 C2 RU2788873 C2 RU 2788873C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dosage form
- pharmaceutical dosage
- loperamide
- emulsion
- simethicone
- Prior art date
Links
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 229950002273 simeticone Drugs 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 65
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 47
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 22
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 18
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 10
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 10
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N loperamide hydrochloride Chemical group Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002983 loperamide hydrochloride Drugs 0.000 claims description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical group FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001593 sorbitan monooleate Chemical group 0.000 claims description 5
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical group CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Chemical group CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 9
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010061958 Food Intolerance Diseases 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 230000002026 carminative effect Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical class COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 229940095970 imodium Drugs 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- JMNCUXPHXKHBPY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-yl carbamate Chemical compound NC(=O)OC(CCl)CCl JMNCUXPHXKHBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- KXVSBTJVTUVNPM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-oxidopiperidin-1-ium-1-yl]-n,n-dimethyl-2,2-diphenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CC[N+](CC1)([O-])CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KXVSBTJVTUVNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003636 fecal output Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005242 forging Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF THE INVENTION
Изобретение относится к стабильной фармацевтической лекарственной форме, содержащей эмульсию симетикона и лоперамида, способу получения указанной фармацевтической лекарственной формы и способу применения указанной фармацевтической лекарственной формы в лечении кишечных расстройств и желудочно-кишечного расстройства.The invention relates to a stable pharmaceutical dosage form containing an emulsion of simethicone and loperamide, a method for producing said pharmaceutical dosage form and a method for using said pharmaceutical dosage form in the treatment of intestinal disorders and gastrointestinal disorders.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION
Мягкие желатиновые капсулы или мягкие гели представляют собой лекарственные формы, которые способны удерживать жидкий наполняющий материал. Обычно мягкие гели используются для включения материалов, потребляемых перорально, таких как витамины и фармацевтические композиции, в жидкий наполнитель или носитель. Этот тип лекарственной формы более приемлем для пациентов, поскольку капсулы легко глотать и им не нужно придавать вкус или аромат, чтобы замаскировать любой неприятный вкус активного агента. Инкапсуляция лекарственных средств в мягкие гелевые капсулы также дает возможность улучшить биодоступность фармацевтических агентов. Например, активные ингредиенты могут быстро высвобождаться в жидкой форме, как только желатиновая оболочка разрывается.Soft gelatin capsules or soft gels are dosage forms that are capable of holding a liquid filling material. Typically, soft gels are used to incorporate orally consumed materials, such as vitamins and pharmaceutical compositions, into a liquid excipient or carrier. This type of dosage form is more acceptable to patients because the capsules are easy to swallow and do not need to be flavored or flavored to mask any unpleasant taste of the active agent. Encapsulation of drugs in soft gel capsules also offers the opportunity to improve the bioavailability of pharmaceutical agents. For example, the active ingredients can be rapidly released in liquid form once the gelatin shell is ruptured.
Желудочно-кишечное расстройство для целей настоящего изобретения определяется как дискомфорт, связанный с кишечным расстройством, характеризующимся симптомами диареи и/или метеоризмом или газом. Диарея представляет собой аномально частое выделение водянистого стула. Диарея может иметь множество причин, включая бактерии и вирусы. Например, считается, что диарея путешественников имеет микробное происхождение. Диарея также может быть побочным эффектом приема лекарственных средств, особенно антибиотиков. Диарея может быть вызвана пищевой непереносимостью, вызванной аллергией, или употреблением в пищу чрезмерно жирных, острых или содержащих большое количество ферментируемых углеводов, грубой пищи или большого количества семян. Пищевая непереносимость также может быть вызвана находящимся в пище токсином, тем самым вызывая пищевое отравление. Другие состояния и заболевания также могут вызывать диарею, и диарея может быть лишь одним из многих симптомов, связанных с основным заболеванием. Метеоризм или кишечный газ является еще одним кишечным расстройством, которое способствует желудочно-кишечному расстройству, особенно во время диареи. Такой газ существует в виде пузырьков газа, которые вызывают боль, вздутие живота и спазмы в брюшной области.A gastrointestinal disorder for the purposes of the present invention is defined as discomfort associated with an intestinal disorder characterized by symptoms of diarrhea and/or flatulence or gas. Diarrhea is an abnormally frequent discharge of watery stools. Diarrhea can have many causes, including bacteria and viruses. For example, travelers' diarrhea is thought to be of microbial origin. Diarrhea can also be a side effect of medications, especially antibiotics. Diarrhea can be caused by a food intolerance caused by an allergy, or by eating foods that are excessively fatty, spicy, or high in fermentable carbohydrates, roughage, or large amounts of seeds. Food intolerances can also be caused by a toxin in the food, thereby causing food poisoning. Other conditions and illnesses can also cause diarrhea, and diarrhea may be just one of many symptoms associated with an underlying condition. Flatulence or intestinal gas is another intestinal disorder that contributes to gastrointestinal distress, especially during diarrhea. Such gas exists in the form of gas bubbles that cause pain, bloating and cramping in the abdominal region.
Лоперамид или его фармацевтически приемлемая соль является противодиарейным препаратом. Лоперамид действует путем замедления перистальтики кишечника и путем нормализации движения воды и электролитов через кишечник. Таким образом, лоперамид может продлить время прохождения кишечного содержимого, уменьшить суточный объем фекалий и увеличить вязкость и объемную плотность кала, тем самым уменьшая потерю пищи и электролитов из организма. Кроме того, лоперамид может подавлять перистальтическую активность за счет прямого воздействия на круговые и продольные мышцы стенок кишечника.Loperamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an antidiarrheal drug. Loperamide works by slowing down intestinal motility and by normalizing the movement of water and electrolytes through the intestines. Thus, loperamide can prolong intestinal transit time, reduce daily fecal volume, and increase fecal viscosity and bulk density, thereby reducing the loss of food and electrolytes from the body. In addition, loperamide can inhibit peristaltic activity through a direct effect on the circular and longitudinal muscles of the intestinal wall.
Симетикон является ветрогонным/противовспенивающим агентом. Симетикон является вязкой жидкостью, представляющей собой смесь полидиметилсилоксана и диоксида кремния. Симетикон представляет собой поверхностно-активный агент, который действует как пеногаситель или диспергатор пузырьков газа, изменяя поверхностное натяжение пузырьков так, чтобы они могли слиться. Пеногасительное действие симетикона снимает метеоризм, диспергируя и предотвращая образование окруженных слизистой газовых карманов в желудочно-кишечном тракте. С уменьшением размера пузырьков газ может свободно проходить через желудочно-кишечный тракт для выпуска путем отрыжки или отхождения газов. Таким образом, это высвобождение снимает боль и давление, обычно связанные с присутствием газа в желудочно-кишечном тракте.Simethicone is a carminative/antifoam agent. Simethicone is a viscous liquid that is a mixture of polydimethylsiloxane and silicon dioxide. Simethicone is a surface active agent that acts as a defoamer or dispersant for gas bubbles by changing the surface tension of the bubbles so that they can coalesce. The defoaming action of simethicone relieves flatulence by dispersing and preventing the formation of gas pockets surrounded by mucosa in the gastrointestinal tract. As the bubble size decreases, the gas is free to pass through the gastrointestinal tract for release by belching or flatulence. Thus, this release relieves the pain and pressure normally associated with the presence of gas in the gastrointestinal tract.
Комбинация лоперамида и симетикона использовалась в фармацевтических композициях для лечения желудочно-кишечного расстройства путем комбинирования противодиарейного действия лоперамида с ветрогонным действием симетикона. Однако симетикон в контакте с лоперамидом может отрицательно повлиять на профиль растворения лоперамида из-за высокой гидрофобной природы симетикона.The combination of loperamide and simethicone has been used in pharmaceutical compositions for the treatment of gastrointestinal distress by combining the antidiarrheal action of loperamide with the carminative action of simethicone. However, simethicone in contact with loperamide can adversely affect the dissolution profile of loperamide due to the highly hydrophobic nature of simethicone.
Например, в Патенте США №6024980 раскрывается фармацевтический продукт, содержащий гидрохлорид лоперамида и симетикон. Однородная смесь лоперамида гидрохлорида и симетикона оказывает вредные воздействия на профиль растворения лоперамида гидрохлорида. Для обеспечения профиля немедленного высвобождения этот фармацевтический продукт образован из первой и второй фаз, которые расположены в дискретных областях и имеют по меньшей мере одну поверхность раздела друг от друга. Однако этот состав нежизнеспособен, поскольку он физически и химически нестабилен из-за присутствия общих ингредиентов (таких как полиэтиленгликоль) в обеих фазах, что приводит к постепенной миграции лоперамида из одной фазы в другую, что приводит к снижению профиля растворения. Кроме того, потребность в двух различных фазах в составе создает проблемы для производства мягких гелевых капсул из состава с использованием ротационного штамповочного процесса.For example, US Pat. No. 6,024,980 discloses a pharmaceutical product containing loperamide hydrochloride and simethicone. A homogeneous mixture of loperamide hydrochloride and simethicone has adverse effects on the dissolution profile of loperamide hydrochloride. To provide an immediate release profile, this pharmaceutical product is formed from first and second phases that are located in discrete regions and have at least one interface from each other. However, this formulation is not viable as it is physically and chemically unstable due to the presence of common ingredients (such as polyethylene glycol) in both phases, resulting in gradual migration of loperamide from one phase to the other resulting in a reduced dissolution profile. In addition, the need for two different phases in the formulation creates problems for the production of soft gel capsules from the formulation using a rotary stamping process.
В Патенте США №5980944 раскрывается твердая пероральная лекарственная форма, имеющая профиль немедленного высвобождения, для лечения желудочно-кишечных расстройств. Эта твердая пероральная лекарственная форма содержит гранулы фармацевтического препарата, который может быть дифеноксилатом, лоперамидом, N-оксидом лоперамида, их фармацевтически приемлемыми солями или их комбинациями, а также терапевтически эффективное количество симетикона. Фармацевтический препарат и симетикон отделены друг от друга барьерным покрытием на гранулах, которое по существу непроницаемо для симетикона.US Pat. No. 5,980,944 discloses a solid oral dosage form having an immediate release profile for the treatment of gastrointestinal disorders. This solid oral dosage form contains pharmaceutical granules, which may be diphenoxylate, loperamide, loperamide N-oxide, pharmaceutically acceptable salts or combinations thereof, and a therapeutically effective amount of simethicone. The pharmaceutical preparation and the simethicone are separated from each other by a barrier coating on the beads which is substantially impermeable to the simethicone.
Комбинация с фиксированной дозой лоперамида HCl и симетикона доступна в конкретных твердых формах (каплеты Imodium® Multi-Symptom Relief и каплеты и жевательные таблетки Imodium® Duo - 2 мг лоперамида, 125 мг симетикона от Johnson & Johnson Consumer Inc.). Эти твердые лекарственные формы обладают тем преимуществом, что обеспечивают быструю скорость растворения лоперамида, но имеют несколько неприятный горький вкус по меньшей мере из-за присутствия лоперамида.The fixed dose combination of loperamide HCl and simethicone is available in specific solid forms (Imodium® Multi-Symptom Relief Caplets and Imodium® Duo Caplets and Chewable Tablets - 2mg loperamide, 125mg simethicone from Johnson & Johnson Consumer Inc.). These solid dosage forms have the advantage of providing a fast dissolution rate for loperamide, but have a somewhat unpleasant bitter taste, at least due to the presence of loperamide.
Остается потребность в физически и химически стабильном фармацевтическом составе лоперамида и симетикона, который может быть легко включен в капсулу, предпочтительно в мягкую гелевую капсулу, где лоперамид находится в растворимой форме, которая отвечает требованиям однородности и растворения для лоперамида, и которую легко глотать. Предоставление такого состава не является рутинной операцией из-за высоко гидрофобной природы симетикона, которая отрицательно влияет на профиль растворения лоперамида. Таким образом, объектом настоящего изобретения является предоставление состава, содержащего как лоперамид, так и симетикон, который является физически и химически стабильным и имеет превосходную скорость растворения лоперамида, напр., по сравнению с такими составами, которые описаны в Патенте США №6024980.There remains a need for a physically and chemically stable pharmaceutical formulation of loperamide and simethicone that can be easily incorporated into a capsule, preferably a soft gel capsule, where the loperamide is in a soluble form that meets the homogeneity and dissolution requirements of loperamide and is easy to swallow. Providing such a formulation is not a routine operation due to the highly hydrophobic nature of simethicone, which adversely affects the dissolution profile of loperamide. Thus, it is an object of the present invention to provide a formulation containing both loperamide and simethicone that is physically and chemically stable and has an excellent dissolution rate of loperamide, e.g., compared to such formulations as described in US Pat. No. 6,024,980.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Настоящее изобретение направлено на фармацевтическую лекарственную форму, содержащую оболочку капсулы и наполняющую композицию, содержащую эмульсию (а) симетикона, (b) лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли и (с) по меньшей мере двух поверхностно-активных веществ. Эмульсия имеет гидрофильно-липофильный баланс («ГЛБ») в диапазоне от около 8 до около 12, более предпочтительно от около 9 до около 11 и наиболее предпочтительно от около 10 до около 11.The present invention is directed to a pharmaceutical dosage form comprising a capsule shell and a fill composition containing an emulsion of (a) simethicone, (b) loperamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (c) at least two surfactants. The emulsion has a hydrophilic-lipophilic balance ("HLB") in the range of about 8 to about 12, more preferably about 9 to about 11, and most preferably about 10 to about 11.
Настоящее изобретение также направлено на способ получения фармацевтической лекарственной формы по настоящему изобретению. Кроме того, настоящее изобретение также направлено на способ лечения желудочно-кишечного расстройства, характеризующегося симптомами диареи и/или метеоризма или газа.The present invention is also directed to a method for preparing a pharmaceutical dosage form of the present invention. In addition, the present invention is also directed to a method for treating a gastrointestinal disorder characterized by symptoms of diarrhea and/or flatulence or gas.
В нижеследующем описании изложены примеры способов, параметров и тому подобного. Однако следует понимать, что такое описание не предназначено как ограничение объема настоящего раскрытия, а вместо этого предоставляется как описание типичных вариантов выполнения изобретения.In the following description, examples of methods, parameters, and the like are set forth. However, it should be understood that such a description is not intended to limit the scope of the present disclosure, but is instead provided as a description of exemplary embodiments of the invention.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Настоящее изобретение вносит вклад в уровень техники благодаря разработке эмульсии симетикона и лоперамида для применения в капсулах, предпочтительно в мягких гелевых капсулах, которая обеспечивает преимущества, связанные с составами, имеющими две отдельные фазы, без необходимости физического разделения активных ингредиентов.The present invention contributes to the state of the art by developing an emulsion of simethicone and loperamide for use in capsules, preferably in soft gel capsules, which provides the benefits associated with formulations having two separate phases without the need for physical separation of the active ingredients.
Используемый в настоящем документе термин «капсула» относится ко всей фармацевтической лекарственной форме по изобретению, включая оболочку капсулы и инкапсулированный в ней наполнитель. Используемый в настоящем документе термин «оболочка капсулы» относится как к твердым, так и к мягким оболочкам капсул, изготовленным известными способами или приобретенным у коммерческих поставщиков. Используемый в настоящем документе термин «мягкий гель», или «мягкая гелевая капсула», или «мягкая капсула» включает, без ограничения, мягкие капсулы без желатина и обычные мягкие капсулы на основе желатина.As used herein, the term "capsule" refers to the entire pharmaceutical dosage form of the invention, including the capsule shell and the excipient encapsulated therein. As used herein, the term "capsule shell" refers to both hard and soft shell capsules made by known methods or purchased from commercial suppliers. As used herein, the term "soft gel" or "soft gel capsule" or "soft capsule" includes, without limitation, gelatin-free soft capsules and conventional gelatin-based soft capsules.
Используемый в настоящем документе термин «наполняющий материал» или «наполнитель» относится к композиции, которая инкапсулирована оболочкой капсулы, которая содержит по меньшей мере один активный ингредиент. Предпочтительно, наполняющая композиция содержит эмульсию симетикона и лоперамида или их фармацевтически приемлемой соли.As used herein, the term "filling material" or "filler" refers to a composition that is encapsulated in a capsule shell that contains at least one active ingredient. Preferably, the fill composition contains an emulsion of simethicone and loperamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Используемый в настоящем документе термин «эмульсия» относится к эмульсии типа вода-в-масле, полученной в соответствии с известными методиками.As used herein, the term "emulsion" refers to a water-in-oil emulsion prepared according to known techniques.
«Фармацевтически приемлемая соль» предназначена для обозначения соли, которая сохраняет биологическую эффективность свободного основания соединения лоперамида и не является нежелательной с биологической или иной точки зрения. Поскольку лоперамид является основанием, желательная фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, доступным в данной области техники, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобной, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или тому подобной.A "pharmaceutically acceptable salt" is intended to mean a salt that retains the biological effectiveness of the free base of the loperamide compound and is not biologically or otherwise undesirable. Since loperamide is a base, the desired pharmaceutically acceptable salt can be obtained by any suitable method available in the art, for example, by treating the free base with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like, or an organic acid such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, pyranosidilic acid such as glucuronic acid or galacturonic acid, alpha hydroxy acid such as citric acid or tartaric acid, an amino acid such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.
Как используется в настоящем документе, «около» относится к любым значениям, которые находятся в пределах отклонения ±10%.As used herein, "about" refers to any values that are within ±10% deviation.
Как используется в настоящем документе, «а» или «an» относятся к одному или нескольким, если не указано иное.As used herein, "a" or "an" refers to one or more unless otherwise noted.
Используемый в настоящем документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, которое может быть эффективным для того, чтобы вызвать желаемый биологический или медицинский ответ, включая количество соединения, которое при введении субъекту для лечения состояния является достаточным для осуществления такого лечения для состояния. Эффективное количество будет варьироваться в зависимости от состояния и его тяжести, а также от возраста, веса и физического состояния субъекта, а также от продолжительности лечения и тому подобного.As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to an amount that can be effective to elicit a desired biological or medical response, including an amount of a compound that, when administered to a subject for the treatment of a condition, is sufficient to effect such treatment for the condition. The effective amount will vary depending on the condition and its severity, as well as the age, weight and physical condition of the subject, as well as the duration of treatment and the like.
Используемые в настоящем документе термины «лечение» или «лечить» включают терапевтическое и/или профилактическое лечение, как описано в настоящем документе. Что касается лечения желудочно-кишечного расстройства, такое лечение включает уменьшение или облегчение симптомов, связанных с диареей и/или метеоризмом или газом, включая, но без ограничения, боль, вздутие живота и спазмы в брюшной области.As used herein, the terms "treatment" or "treat" include therapeutic and/or prophylactic treatment as described herein. With regard to the treatment of a gastrointestinal disorder, such treatment includes the reduction or alleviation of symptoms associated with diarrhea and/or flatulence or gas, including, but not limited to, pain, bloating, and abdominal cramps.
Любой тип поверхностно-активного вещества имеет значение ГЛБ. Например, ГЛБ полисорбата 80 (или Tween® 80) составляет 15, а ГЛБ моноолеата сорбитана (или Span® 80) составляет 4,3. ГЛБ представляет собой числовую систему, используемую для описания сродства поверхностно-активного вещества или комбинации поверхностно-активных веществ к воде или маслу. Согласно общепризнанным принципам, комбинация поверхностно-активного вещества с высоким ГЛБ и поверхностно-активного вещества с низким ГЛБ может быть более эффективной по сравнению с единственным поверхностно-активным веществом. Комбинированное значение ГЛБ двух поверхностно-активных веществ (напр., А и В) можно определить, например, с использованием уравнения Гриффина: X=ГЛБА * А%+ГЛБВ * В%.Any type of surfactant has an HLB value. For example, the HLB of polysorbate 80 (or Tween® 80) is 15 and the HLB of sorbitan monooleate (or Span® 80) is 4.3. HLB is a number system used to describe the affinity of a surfactant or combination of surfactants for water or oil. According to generally accepted principles, the combination of a high HLB surfactant and a low HLB surfactant may be more effective than a single surfactant. The combined HLB value of two surfactants (eg A and B) can be determined, for example, using the Griffin equation: X=HLB A * A% + HLB B * B%.
Согласно первому варианту выполнения изобретения фармацевтическая лекарственная форма содержит оболочку капсулы и наполняющую композицию. Наполняющая композиция содержит эмульсию (а) симетикона, (b) лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли и (с) по меньшей мере двух поверхностно-активных веществ, причем эмульсия имеет значение ГЛБ предпочтительно от около 8 до около 12, более предпочтительно от около 9 до около 11 и наиболее предпочтительно от около 10 до около 11.According to the first embodiment of the invention, the pharmaceutical dosage form contains a capsule shell and a filling composition. The fill composition comprises an emulsion of (a) simethicone, (b) loperamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (c) at least two surfactants, the emulsion having an HLB value of preferably from about 8 to about 12, more preferably from about 9 to about 11 and most preferably from about 10 to about 11.
Оболочка капсулы может быть изготовлена в соответствии с известными производственными процессами или приобретена в коммерчески доступных источниках. Как отмечено выше, оболочка капсулы по изобретению включает, без ограничения, оболочки мягких капсул, не содержащие желатин, обычные оболочки мягких капсул на основе желатина и оболочки капсул на основе каррагинана, а также оболочки твердых капсул. Ограничения на материалы, подходящие для использования в оболочках капсул по изобретению, не накладываются. Предпочтительно, оболочка капсулы представляет собой оболочку мягкой капсулы, более предпочтительно оболочку мягкой капсулы на основе желатина или мягкий гель, изготовленные в соответствии с известными производственными процессами. Размер оболочки капсулы обычно находится в диапазоне от около 3 миним до около 22 миним, более предпочтительно от около 3 миним до около 10 миним и наиболее предпочтительно от около 4 миним до около 6 миним.The capsule shell can be manufactured according to known manufacturing processes or purchased from commercially available sources. As noted above, the capsule shell of the invention includes, without limitation, gelatin-free soft capsule shells, conventional gelatin-based soft capsule shells and carrageenan-based capsule shells, as well as hard capsule shells. There are no restrictions on materials suitable for use in the capsule shells of the invention. Preferably, the capsule shell is a soft capsule shell, more preferably a gelatin-based soft capsule shell or soft gel, manufactured according to known manufacturing processes. The capsule shell size is typically in the range of about 3 min to about 22 min, more preferably about 3 min to about 10 min, and most preferably about 4 min to about 6 min.
Наполняющая композиция инкапсулирована оболочкой, т.е. содержится в оболочке, капсулы согласно изобретению, и содержит по меньшей мере симетикон, лоперамид или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере два поверхностно-активных вещества. Количество наполняющей композиции обычно составляет от около 170 мг до около 1250 мг, более предпочтительно от около 170 мг до около 570 мг и наиболее предпочтительно от около 180 мг до около 290 мг. Обычно наполняющая композиция заполняет весь внутренний объем оболочки капсулы.The filling composition is encapsulated by a shell, i. e. contained in a shell, a capsule according to the invention, and contains at least simethicone, loperamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least two surfactants. The amount of the fill composition is typically from about 170 mg to about 1250 mg, more preferably from about 170 mg to about 570 mg, and most preferably from about 180 mg to about 290 mg. Typically, the filling composition fills the entire internal volume of the capsule shell.
Симетикон, подходящий для использования в настоящем изобретении, может быть приобретен в коммерчески доступных источниках, напр., у Dow Corning. В варианте выполнения изобретения количество симетикона в наполняющей композиции составляет от около 20 мг до около 500 мг, более предпочтительно от около 40 мг до около 240 мг и наиболее предпочтительно около 125 мг на капсулу.Simethicone suitable for use in the present invention can be purchased from commercially available sources, eg from Dow Corning. In an embodiment of the invention, the amount of simethicone in the fill composition is from about 20 mg to about 500 mg, more preferably from about 40 mg to about 240 mg, and most preferably about 125 mg per capsule.
В варианте выполнения изобретения симетикон разбавляют растворителем перед включением в эмульсию. Подходящие растворители включают, но без ограничения, растворители с низкой полярностью, включая алифатические сложные эфиры, такие как изопропилмиристат. Концентрация симетикона в растворе перед эмульгированием обычно составляет от около 5% до около 80%, более предпочтительно от около 20% до около 75% и наиболее предпочтительно от около 50% до около 70%. Массовый процент симетикона в наполняющей композиции после эмульгирования обычно находится в диапазоне от около 4%мас./мас. до около 66%мас./мас., более предпочтительно от около 17%мас./мас. до около 62%мас./мас. и наиболее предпочтительно от около 41%мас./мас. до около 57%мас./мас.In an embodiment of the invention, the simethicone is diluted with a solvent prior to incorporation into the emulsion. Suitable solvents include, but are not limited to, low polarity solvents including aliphatic esters such as isopropyl myristate. The concentration of simethicone in the solution prior to emulsification is typically from about 5% to about 80%, more preferably from about 20% to about 75%, and most preferably from about 50% to about 70%. The weight percentage of simethicone in the fill composition after emulsification is typically in the range of about 4% w/w. up to about 66% wt./wt., more preferably from about 17% wt./wt. up to about 62% wt./wt. and most preferably from about 41% wt./wt. up to about 57% wt./wt.
Лоперамид или его фармацевтически приемлемая соль, подходящие для использования в настоящем изобретении, могут быть получены известными способами или приобретены в коммерчески доступных источниках. В варианте выполнения изобретения фармацевтически приемлемая соль лоперамида образована одним или несколькими из следующих компонентов: соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, альфа-гидроксикислота, аминокислота, ароматическая кислота и сульфоновая кислота. В варианте выполнения изобретения фармацевтически приемлемая соль лоперамида представляет собой гидрохлорид лоперамида. В варианте выполнения изобретения количество лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли в наполняющей композиции составляет от около 0,5 мг до около 16 мг, более предпочтительно от около 1 мг до около 4 мг и наиболее предпочтительно около 2 мг на капсулу.Loperamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof suitable for use in the present invention may be prepared by known methods or purchased from commercially available sources. In an embodiment of the invention, the pharmaceutically acceptable loperamide salt is formed by one or more of the following: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, pyranosidilic acid, alpha hydroxy acid, amino acid, aromatic acid, and sulfonic acid. In an embodiment of the invention, the pharmaceutically acceptable loperamide salt is loperamide hydrochloride. In an embodiment, the amount of loperamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the fill composition is from about 0.5 mg to about 16 mg, more preferably from about 1 mg to about 4 mg, and most preferably about 2 mg per capsule.
В варианте выполнения изобретения лоперамид или его фармацевтически приемлемая соль перед включением в эмульсию находятся в растворе. Подходящие растворители включают, но без ограничения, гликоли, такие как полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль и этиленгликоль, воду и их комбинации. В некоторых вариантах выполнения изобретения раствор может дополнительно содержать антиоксидант, такой как бутилированный гидроксиланизол, бутилированный гидрокситолуол или другие антиоксиданты, растворимые в описанной гидрофильной фазе. Концентрация лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли в растворе перед эмульгированием обычно составляет от около 1% до около 15%, более предпочтительно от около 2% до около 10% и наиболее предпочтительно от около 3 до около 6%. Массовый процент лоперамида в наполняющей композиции после эмульгирования обычно составляет от около 0,2%мас./мас. до около 2,7%мас./мас., более предпочтительно от около 0,4%мас./мас. до около 1,8%мас./мас. и наиболее предпочтительно от около 0,54%мас./мас. до около 1,07%мас./мас.In an embodiment of the invention, loperamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is in solution prior to being incorporated into the emulsion. Suitable solvents include, but are not limited to, glycols such as polyethylene glycol, glycerin, propylene glycol, and ethylene glycol, water, and combinations thereof. In some embodiments, the solution may further comprise an antioxidant, such as butylated hydroxylanisole, butylated hydroxytoluene, or other antioxidants soluble in the described hydrophilic phase. The concentration of loperamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in solution prior to emulsification is typically about 1% to about 15%, more preferably about 2% to about 10%, and most preferably about 3 to about 6%. The mass percentage of loperamide in the filling composition after emulsification is usually from about 0.2% wt./wt. up to about 2.7% wt./wt., more preferably from about 0.4% wt./wt. up to about 1.8% wt./wt. and most preferably from about 0.54% wt./wt. up to about 1.07% wt./wt.
Неожиданно было обнаружено, что эмульсии по настоящему изобретению обладают удовлетворительной скоростью растворения лоперамида даже в присутствии высокогидрофобного симетикона в высокой концентрации. Соответственно, фармацевтическая лекарственная форма согласно настоящему изобретению не оказывает значительных вредных воздействий на скорость растворения лоперамида.It has surprisingly been found that the emulsions of the present invention have a satisfactory dissolution rate of loperamide even in the presence of the highly hydrophobic simethicone at high concentration. Accordingly, the pharmaceutical dosage form of the present invention does not significantly adversely affect the dissolution rate of loperamide.
Поверхностно-активные вещества, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают, без ограничения, гидрофильные поверхностно-активные вещества и липофильные поверхностно-активные вещества. В варианте выполнения изобретения эмульсия наполняющей композиции содержит по меньшей мере одно гидрофильное поверхностно-активное вещество и по меньшей мере одно липофильное поверхностно-активное вещество. Для эмульсии по настоящему изобретению требуется по меньшей мере два поверхностно-активных вещества, так чтобы ГЛБ эмульсии находился в диапазоне от около 8 до около 12, более предпочтительно от около 9 до около 11 и наиболее предпочтительно от около 10 до около 11.Surfactants suitable for use in the present invention include, without limitation, hydrophilic surfactants and lipophilic surfactants. In an embodiment of the invention, the fill composition emulsion contains at least one hydrophilic surfactant and at least one lipophilic surfactant. The emulsion of the present invention requires at least two surfactants such that the HLB of the emulsion is in the range of about 8 to about 12, more preferably about 9 to about 11, and most preferably about 10 to about 11.
Примеры гидрофильных поверхностно-активных веществ, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, без ограничения, сложные эфиры полиэтиленгликоля (ПЭГ) и жирных кислот, сложные эфиры ПЭГ, простые эфиры ПЭГ и глицериды ПЭГ, такие как ПЭГ 35 Касторовое масло (Etocas 35, Croda), Polysorbate® 85 (или Crillet 45, Croda), Polysorbate® 80 (или Crillet 4, Croda), гидрогенизированное касторовое масло ПЭГ 40 (напр., Cremophor RH40, BASF) и насыщенные полигликолизированные глицериды (Labrafac Hydro WL1219, Gattefosse, Франция) и их комбинации.Examples of hydrophilic surfactants that can be used in the present invention include, without limitation, polyethylene glycol (PEG) fatty acid esters, PEG esters, PEG ethers, and PEG glycerides such as PEG 35 Castor oil (Etocas 35, Croda), Polysorbate® 85 (or Crillet 45, Croda), Polysorbate® 80 (or Crillet 4, Croda), PEG 40 hydrogenated castor oil (e.g. Cremophor RH40, BASF) and saturated polyglycolized glycerides (Labrafac Hydro WL1219, Gattefosse, France) and their combinations.
Примеры липофильных поверхностно-активных веществ, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, без ограничения, неионные поверхностно-активные вещества со значениями ГЛБ менее чем 8, такие как макроголглицериды, сложные эфиры сорбитана и моно- и диглицеридов, моно- и ди-сложные эфиры гликоля, сложные эфиры глицерина, сложные эфиры ПЭГ, такие как линолеоилмакроголглицериды (напр., Labrafil М 2125 от Gattefosse, Франция), олеоилмакроголглицериды (напр., Labrafil М 1944 от Gattefosse, Франция), лаурат пропиленгликоля (напр., Lauroglycol FCC от Gattefosse, Франция) глицерилмоноолеат (Croda), Span 80 (Croda), т.е. моноолеат сорбитана, и моно- и диглицериды со средней длиной цепи (напр., Capmul МСМ С8 от Abitec Corporation, Колумбус, Огайо) и их комбинации.Examples of lipophilic surfactants that can be used in the present invention include, without limitation, non-ionic surfactants with HLB values less than 8, such as macrogolglycerides, esters of sorbitan and mono- and diglycerides, mono- and di-compounds. glycol ethers, glycerol esters, PEG esters such as linoleoyl macrogol glycerides (eg Labrafil M 2125 from Gattefosse, France), oleoyl macrogol glycerides (eg Labrafil M 1944 from Gattefosse, France), propylene glycol laurate (eg Lauroglycol FCC from Gattefosse, France) glyceryl monooleate (Croda), Span 80 (Croda), i.e. sorbitan monooleate; and medium chain mono- and diglycerides (eg, Capmul MCM C8 from Abitec Corporation, Columbus, Ohio) and combinations thereof.
В варианте выполнения изобретения наполняющая композиция может необязательно содержать дополнительные агенты, такие как ароматизирующие (вкусоароматические) агенты, стабилизирующие агенты, буферные агенты, регулирующие рН агенты, загустители, антиоксиданты, разбавители или растворители. Количества ароматизирующих агентов, стабилизирующих агентов, буферных агентов, регулирующих рН агентов, загустителей, антиоксидантов, разбавителей, растворителей (включая растворители, объединенные с симетиконом и лоперамидом до эмульгирования) и поверхностно-активных веществ могут быть легко определены специалистом в данной области техники при заданных количествах активных ингредиентов и желаемом ГЛБ эмульсии наполняющей композиции.In an embodiment of the invention, the filling composition may optionally contain additional agents such as flavoring agents, stabilizing agents, buffering agents, pH adjusting agents, thickeners, antioxidants, diluents or solvents. The amounts of flavoring agents, stabilizing agents, buffering agents, pH adjusting agents, thickeners, antioxidants, diluents, solvents (including solvents combined with simethicone and loperamide prior to emulsification), and surfactants can be readily determined by one skilled in the art at given amounts. active ingredients and the desired HLB emulsion of the filling composition.
Наполняющая композиция, т.е. эмульсия, изготавливается с использованием известных способов эмульгирования, как дополнительно описано ниже. Фактически, эмульсия, подходящая для использования в настоящем изобретении, может быть эффективно получена с помощью базового оборудования, такого как стандартная механическая мешалка или простое перемешивающее устройство. Другими словами, нет необходимости готовить эмульсию с использованием какого-либо типа оборудования для смешивания с большим усилием сдвига (хотя такое оборудование при желании использовать можно). Таким образом, производственный процесс более экономичен по сравнению с большинством традиционных способов эмульгирования.Filling composition, ie. emulsion, is made using known emulsification methods, as further described below. In fact, an emulsion suitable for use in the present invention can be effectively prepared with basic equipment such as a standard mechanical stirrer or a simple mixing device. In other words, it is not necessary to prepare the emulsion using any type of high shear mixing equipment (although such equipment can be used if desired). Thus, the production process is more economical than most traditional emulsification methods.
Наполняющая композиция по изобретению наиболее предпочтительно представляет собой полупрозрачную эмульсию. Другими словами, эмульсия кажется почти прозрачной. Полупрозрачная эмульсия содержит очень мелкие капли раствора лоперамида; это обеспечивает полное высвобождение лоперамида при разрыве оболочки капсулы. В варианте выполнения изобретения капли имеют размер от около 100 нм до около 500 нм, т.е. представляют собой наноэмульсию. Наполняющая композиция также может быть эмульсией, имеющей «молочный» вид в зависимости от размера образующихся капель.The filling composition according to the invention is most preferably a translucent emulsion. In other words, the emulsion appears almost transparent. The translucent emulsion contains very small drops of loperamide solution; this ensures complete release of loperamide upon rupture of the capsule shell. In an embodiment of the invention, the droplets have a size of from about 100 nm to about 500 nm, i. are nanoemulsions. The filling composition may also be an emulsion having a "milky" appearance depending on the size of the droplets formed.
Фармацевтическая лекарственная форма по настоящему изобретению химически стабильна. Химическую стабильность фармацевтической лекарственной формы и/или наполняющей композиции можно отслеживать путем измерения содержания лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли и продуктов его разложения. Основным продуктом разложения лоперамида является продукт разложения в форме N-оксида, концентрацию которого можно определить известными методами тестирования для определения уровня разложения лоперамида в составе, напр., при хранении при относительной влажности 60% и температуре 25°С, относительной влажности 75% и температуре 30°С, относительной влажности 75% и температуре 40°С, при измерении в соответствии с признанным методом испытания стабильности согласно Международной Конференции по Гармонизация (ICH) условий хранения. В соответствии с настоящим изобретением химически стабильный состав содержит менее чем около 2,0%, более предпочтительно менее чем около 1,0%, еще более предпочтительно менее чем около 0,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,2% продукта разложения в форме N-оксида. В варианте выполнения изобретения эмульсия и фармацевтическая лекарственная форма являются химически стабильными в течение периода в по меньшей мере 180 дней, предпочтительно по меньшей мере одного года, более предпочтительно по меньшей мере 2 года и наиболее предпочтительно по меньшей мере 3 года, при измерении при 25°С. В варианте выполнения изобретения эмульсия и фармацевтическая лекарственная форма являются химически стабильными в течение периода в по меньшей мере 180 дней, предпочтительно по меньшей мере одного года, более предпочтительно по меньшей мере 2 года и наиболее предпочтительно по меньшей мере 3 года при измерении при 30°С.The pharmaceutical dosage form of the present invention is chemically stable. The chemical stability of the pharmaceutical dosage form and/or filler composition can be monitored by measuring the content of loperamide or its pharmaceutically acceptable salt and its degradation products. The main degradation product of loperamide is the degradation product in the form of N-oxide, the concentration of which can be determined by known test methods to determine the level of degradation of loperamide in the formulation, e.g. 30°C, 75% relative humidity and 40°C, when measured in accordance with a recognized stability test method according to the International Conference on Harmonization (ICH) storage conditions. In accordance with the present invention, a chemically stable composition contains less than about 2.0%, more preferably less than about 1.0%, even more preferably less than about 0.5%, and most preferably less than about 0.2% of the decomposition product in form of the N-oxide. In an embodiment of the invention, the emulsion and pharmaceutical dosage form are chemically stable for a period of at least 180 days, preferably at least one year, more preferably at least 2 years, and most preferably at least 3 years, when measured at 25° FROM. In an embodiment of the invention, the emulsion and pharmaceutical dosage form are chemically stable for a period of at least 180 days, preferably at least one year, more preferably at least 2 years, and most preferably at least 3 years when measured at 30°C. .
В варианте выполнения изобретения процентная площадь (в % от массы лоперамида) для установленной примеси, например, N-оксида цис + транс, в наполняющей композиции в соответствии с настоящим изобретением через 2 недели при 25°С/60% ОВ составляет менее чем около 0,08%, более предпочтительно менее чем около 0,06% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,04%. Через 2 недели при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 0,10%, более предпочтительно менее чем около 0,08% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,06%. Через 2 недели при 40°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 0,06%, более предпочтительно менее чем около 0,04% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,02%.In an embodiment of the invention, the percentage area (% by weight of loperamide) for an identified impurity, e.g., cis+trans N-oxide, in the fill composition of the present invention after 2 weeks at 25°C/60% RH is less than about 0 08%, more preferably less than about 0.06%, and most preferably less than about 0.04%. After 2 weeks at 30°C/75%, the area percentage is less than about 0.10%, more preferably less than about 0.08%, and most preferably less than about 0.06%. After 2 weeks at 40°C/75%, the area percentage is less than about 0.06%, more preferably less than about 0.04%, and most preferably less than about 0.02%.
В варианте выполнения изобретения процентная площадь для общего количества неустановленных примесей в наполняющей композиции в соответствии с настоящим изобретением через 2 недели при 25°С/60% составляет менее чем около 0,09%, более предпочтительно менее чем около 0,07% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,05%. Через 2 недели при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 0,13%, более предпочтительно менее чем около 0,11% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,09%. Через 2 недели при 40°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 0,17%, более предпочтительно менее чем около 0,15% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,13%.In an embodiment of the invention, the percentage area for total unidentified impurities in the fill composition of the present invention after 2 weeks at 25°C/60% is less than about 0.09%, more preferably less than about 0.07%, and most preferably less than about 0.05%. After 2 weeks at 30°C/75%, the area percentage is less than about 0.13%, more preferably less than about 0.11%, and most preferably less than about 0.09%. After 2 weeks at 40°C/75%, the area percentage is less than about 0.17%, more preferably less than about 0.15%, and most preferably less than about 0.13%.
В варианте выполнения изобретения процентная площадь установленной примеси, например, N-оксида цис + транс, в композиции капсулы в соответствии с настоящим изобретением через 3 месяца при 25°С/60% составляет менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,03%. Через 3 месяца при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,05%.In an embodiment of the invention, the percentage area of established impurity, e.g., cis + trans N-oxide, in the capsule composition of the present invention after 3 months at 25°C/60% is less than about 2%, more preferably less than about 1%. and most preferably less than about 0.03%. After 3 months at 30° C./75%, the area percentage is less than about 2%, more preferably less than about 1%, and most preferably less than about 0.05%.
В варианте выполнения изобретения процентная площадь для общего количества неустановленных примесей в композиции капсулы в соответствии с настоящим изобретением через 3 месяца при 25°С/60% составляет менее чем около 3%, более предпочтительно менее чем около 1,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,08%. Через 3 месяца при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 3%, более предпочтительно менее чем около 1,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,10%.In an embodiment of the invention, the percentage area for total unspecified impurities in the capsule composition of the present invention after 3 months at 25°C/60% is less than about 3%, more preferably less than about 1.5%, and most preferably less than about 0.08%. After 3 months at 30°C/75%, the area percentage is less than about 3%, more preferably less than about 1.5%, and most preferably less than about 0.10%.
В варианте выполнения изобретения процентная площадь для установленной примеси, например, N-оксида цис + транс, в капсуле, содержащей наполняющую композицию в соответствии с настоящим изобретением, через 6 месяцев при 25°С/60% составляет менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,2%. Через 6 месяцев при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,2%. Через 6 месяцев при 40°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,2%.In an embodiment of the invention, the percentage area for an established impurity, e.g., cis+trans N-oxide, in a capsule containing a fill composition according to the present invention after 6 months at 25°C/60% is less than about 2%, more preferably less than about 1% and most preferably less than about 0.2%. After 6 months at 30° C./75%, the area percentage is less than about 2%, more preferably less than about 1%, and most preferably less than about 0.2%. After 6 months at 40° C./75%, the area percentage is less than about 2%, more preferably less than about 1%, and most preferably less than about 0.2%.
В варианте выполнения изобретения процентная площадь для общего количества неустановленных примесей в капсуле, содержащей наполняющую композицию в соответствии с настоящим изобретением, через 6 месяцев при 25°С/60% составляет менее чем около 3%, более предпочтительно менее чем около 1,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,2%. Через 6 месяцев при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 3%, более предпочтительно менее чем около 1,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,2%. Через 6 месяцев при 40°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 3%, более предпочтительно менее чем около 1,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,3%.In an embodiment of the invention, the percentage area for total unidentified impurities in a capsule containing a fill composition in accordance with the present invention after 6 months at 25°C/60% is less than about 3%, more preferably less than about 1.5% and most preferably less than about 0.2%. After 6 months at 30° C./75%, the area percentage is less than about 3%, more preferably less than about 1.5%, and most preferably less than about 0.2%. After 6 months at 40° C./75%, the area percentage is less than about 3%, more preferably less than about 1.5%, and most preferably less than about 0.3%.
В варианте выполнения изобретения процент площади установленной примеси, например, N-оксида цис + транс, в капсуле, содержащей наполняющую композицию в соответствии с настоящим изобретением, через 12 месяцев при 25°С/60% составляет менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,08%. Через 12 месяцев при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,16%.In an embodiment of the invention, the area percentage of an established impurity, e.g., cis+trans N-oxide, in a capsule containing a fill composition according to the present invention after 12 months at 25°C/60% is less than about 2%, more preferably less than than about 1% and most preferably less than about 0.08%. After 12 months at 30° C./75%, the area percentage is less than about 2%, more preferably less than about 1%, and most preferably less than about 0.16%.
В варианте выполнения изобретения процентная площадь для общего количества неустановленных примесей в капсуле, содержащей наполняющую композицию в соответствии с настоящим изобретением, через 12 месяцев при 25°С/60% составляет менее чем около 3%, более предпочтительно менее чем около 1,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,13%. Через 12 месяцев при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 3%, более предпочтительно менее чем около 1,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,16%.In an embodiment of the invention, the percentage area for total unidentified impurities in a capsule containing the fill composition of the present invention after 12 months at 25°C/60% is less than about 3%, more preferably less than about 1.5%, and most preferably less than about 0.13%. After 12 months at 30°C/75%, the area percentage is less than about 3%, more preferably less than about 1.5%, and most preferably less than about 0.16%.
В варианте выполнения изобретения процентная площадь установленной примеси, например, N-оксида цис + транс, в капсуле, содержащей наполняющую композицию в соответствии с настоящим изобретением, через 24 месяца при 25°С/60% составляет менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,07%. Через 24 месяца при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 2%, более предпочтительно менее чем около 1% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,10%.In an embodiment of the invention, the percentage area of impurity installed, e.g., cis+trans N-oxide, in a capsule containing a fill composition according to the present invention after 24 months at 25°C/60% is less than about 2%, more preferably less than than about 1% and most preferably less than about 0.07%. After 24 months at 30° C./75%, the area percentage is less than about 2%, more preferably less than about 1%, and most preferably less than about 0.10%.
В варианте выполнения изобретения процентная площадь для общего количества неустановленных примесей в капсуле, содержащей наполняющую композицию в соответствии с настоящим изобретением, через 24 месяца при 25°С/60% составляет менее чем около 3%, более предпочтительно менее чем около 1,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,07%. Через 24 месяца при 30°С/75% процентная площадь составляет менее чем около 3%, более предпочтительно менее чем около 1,5% и наиболее предпочтительно менее чем около 0,2%.In an embodiment of the invention, the percentage area for total unspecified impurities in a capsule containing a fill composition in accordance with the present invention after 24 months at 25°C/60% is less than about 3%, more preferably less than about 1.5% and most preferably less than about 0.07%. After 24 months at 30° C./75%, the area percentage is less than about 3%, more preferably less than about 1.5%, and most preferably less than about 0.2%.
В варианте выполнения изобретения скорость растворения лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической лекарственной форме и эмульсии составляет по меньшей мере 75% (Q) за 45 минут, предпочтительно по меньшей мере 85% за 30 минут. Используемый в настоящем документе термин «скорость растворения» или «профиль растворения» относится к массовому проценту лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли, растворенных в среде растворения в указанный период времени, в расчете на общую массу лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли, содержащейся в составе. Скорость растворения обычно измеряется с использованием аппарата USP типа II по Фармакопейной Конвенции США (2011) при 100 об/мин с использованием 0,1н. HCl в качестве среды растворения. Для определения скорости растворения можно использовать грузило, которое поднимает капсулу со дна колбы для растворения.In an embodiment of the invention, the dissolution rate of loperamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical dosage form and emulsion is at least 75% (Q) in 45 minutes, preferably at least 85% in 30 minutes. As used herein, the term "dissolution rate" or "dissolution profile" refers to the weight percent of loperamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof dissolved in a dissolution medium over a specified period of time, based on the total weight of loperamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the formulation. The dissolution rate is usually measured using a USP type II apparatus according to the USP Convention (2011) at 100 rpm using 0.1N. HCl as dissolution medium. To determine the rate of dissolution, you can use a sinker that lifts the capsule from the bottom of the dissolution flask.
В другом варианте выполнения изобретение относится к способу получения фармацевтической лекарственной формы по первому варианту выполнения изобретения. Этот процесс включает стадии (а) получения наполняющей композиции и (b) инкапсуляции наполняющей композиции в оболочку капсулы. Все детали, касающиеся фармацевтической лекарственной формы, являются такими же, как изложенные в отношении первого варианта выполнения изобретения, описанного выше.In another embodiment, the invention relates to a method for preparing a pharmaceutical dosage form according to the first embodiment of the invention. This process includes the steps of (a) preparing the fill composition and (b) encapsulating the fill composition in a capsule shell. All details regarding the pharmaceutical dosage form are the same as those set forth in relation to the first embodiment of the invention described above.
Получение наполняющей композиции может включать подстадию приготовления эмульсии, включающей (а) симетикон, (b) лоперамид или его фармацевтически приемлемую соль и (с) по меньшей мере два поверхностно-активных вещества. Дополнительные подстадии могут включать объединение лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими растворителями и необязательно антиоксидантом с образованием раствора; предварительное смешивание симетикона и раств орите ля(ей); предварительное смешивание симетикона с растворителем(ями) или без него и по меньшей мере с двумя поверхностно-активными веществами; и объединение раствора лоперамида с премиксом симетикона с образованием эмульсии.The preparation of the fill composition may include the substep of preparing an emulsion comprising (a) simethicone, (b) loperamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (c) at least two surfactants. Additional sub-steps may include combining loperamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof with one or more solvents and optionally an antioxidant to form a solution; pre-mixing of simethicone and solvent solution(s); premixing the simethicone with or without solvent(s) and at least two surfactants; and combining the loperamide solution with the simethicone premix to form an emulsion.
Способ может включать подстадию объединения лоперамида или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более растворителями и необязательно антиоксидантом, при перемешивании при температуре около 40°С-60°С. Как только раствор будет получен, его можно охладить около до 20°С-30°С.The method may include the substep of combining loperamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof with one or more solvents and optionally an antioxidant, with stirring at a temperature of about 40°C-60°C. Once the solution is obtained, it can be cooled to about 20°C-30°C.
Способ может включать подстадию объединения симетикона и растворителя(ей) и/или по меньшей мере двух поверхностно-активных веществ при перемешивании при около 20°С-30°С в течение по меньшей мере 10 минут, предпочтительно по меньшей мере 15 минут.The method may include the substep of combining the simethicone and solvent(s) and/or at least two surfactants with stirring at about 20°C-30°C for at least 10 minutes, preferably at least 15 minutes.
Способ может дополнительно включать стадию добавления симетикона, растворителя(ей) и по меньшей мере двух поверхностно-активных веществ вместе или последовательно, к раствору, содержащему лоперамид или его фармацевтически приемлемую соль, и продолжения перемешивания при около 20°С-35°С с получением эмульсии. В варианте выполнения изобретения раствор, содержащий лоперамид или его фармацевтически приемлемую соль, добавляют к раствору, содержащему симетикон, растворитель(и) и по меньшей мере два поверхностно-активных вещества.The method may further include the step of adding simethicone, solvent(s), and at least two surfactants, together or sequentially, to the solution containing loperamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and continuing mixing at about 20°C-35°C to obtain emulsions. In an embodiment of the invention, a solution containing loperamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added to a solution containing simethicone, solvent(s) and at least two surfactants.
Как отмечалось выше, в целом, эмульсия изготавливается с использованием любого известного метода эмульгирования. Фактически, эмульсия, подходящая для использования в настоящем изобретении, может быть эффективно получена с помощью базового оборудования, такого как стандартная механическая мешалка или простой перемешивающий аппарат. Другими словами, нет необходимости готовить эмульсию с использованием какого-либо типа оборудования для смешивания с большим усилием сдвига (хотя такое оборудование при желании использовать можно). Таким образом, производственный процесс более экономичен по сравнению с большинством традиционных способов эмульгирования.As noted above, in general, the emulsion is made using any known emulsification method. In fact, an emulsion suitable for use in the present invention can be effectively prepared with basic equipment such as a standard mechanical stirrer or a simple mixer. In other words, it is not necessary to prepare the emulsion using any type of high shear mixing equipment (although such equipment can be used if desired). Thus, the production process is more economical than most traditional emulsification methods.
Инкапсуляция наполняющего материала также может быть выполнена любым обычным способом. Как пример, может использоваться инкапсуляция с помощью ротационной штамповочной машины. Известный процесс с помощью ротационной штамповки состоит из формирования бесконечных полос материала оболочки капсулы из расплавленной массы, которая имеет вязкую консистенцию и имеет, например, желатиновую или каррагинановую основу. Толщина желатиновой полоски, конечно, может быть выбрана в соответствии с предполагаемым использованием капсулы. Желатиновая масса включает сам основной материал, например, желатин или каррагинан, пластификатор, такой как глицерин или сорбит, и пластификаторы на основе водного раствора сорбитана, такие как пластификаторы Polysorb®, и воду в различных пропорциях в зависимости от конечного использования и составов, которые нужно инкапсулировать. Количество и тип пластификаторов, используемых в оболочке капсулы, можно варьировать с использованием способов, известных в данной области техники, для поддержания стабильности оболочки и/или для приспособления к конкретным наполняющим составам по настоящему изобретению.The encapsulation of the filling material may also be carried out in any conventional manner. As an example, encapsulation with a rotary stamping machine can be used. A known rotary forging process consists of forming endless strips of capsule shell material from a molten mass that has a viscous consistency and has, for example, a gelatin or carrageenan base. The thickness of the gelatin strip can, of course, be chosen according to the intended use of the capsule. The gelatin mass comprises the base material itself, such as gelatin or carrageenan, a plasticizer such as glycerol or sorbitol, and sorbitan aqueous solution plasticizers such as Polysorb® plasticizers, and water in varying proportions depending on the end use and formulations desired. encapsulate. The amount and type of plasticizers used in the capsule shell can be varied using methods known in the art to maintain the stability of the shell and/or to adapt to the specific filling compositions of the present invention.
В другом варианте выполнения изобретение относится к способу лечения человека, страдающего желудочно-кишечным расстройством, характеризующимся симптомами диареи и/или метеоризмом или газом, включающему: пероральное введение человеку терапевтически эффективного количества фармацевтической лекарственной формы в соответствии с первым вариантом выполнения изобретения, т.е. состава, содержащего: (а) симетикон, (b) лоперамид или его фармацевтически приемлемую соль и (с) по меньшей мере два поверхностно-активных вещества, причем эмульсия имеет значение ГЛБ от около 8 до около 12, более предпочтительно от около 9 до около 11 и наиболее предпочтительно от около 10 до 11. Все детали, касающиеся фармацевтической лекарственной формы, являются такими же, как изложенные в отношении первого варианта выполнения изобретения, описанного выше.In another embodiment, the invention relates to a method of treating a human suffering from a gastrointestinal disorder characterized by symptoms of diarrhea and/or flatulence or gas, comprising: orally administering to a human a therapeutically effective amount of a pharmaceutical dosage form in accordance with the first embodiment of the invention, i. a formulation comprising: (a) simethicone, (b) loperamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (c) at least two surfactants, wherein the emulsion has an HLB value of from about 8 to about 12, more preferably from about 9 to about 11 and most preferably from about 10 to 11. All details regarding the pharmaceutical dosage form are the same as those set forth in relation to the first embodiment of the invention described above.
Подходящие режимы лекарствения и фармацевтически эффективное количество могут быть легко определены специалистом в данной области техники. В варианте выполнения изобретения фармацевтически эффективное количество содержится в единичной лекарственной форме согласно изобретению и более предпочтительно составляет около 125 мг симетикона и около 2 мг лоперамида, наиболее предпочтительно гидрохлорида лоперамида.Suitable drug regimens and a pharmaceutically effective amount can be readily determined by one of ordinary skill in the art. In an embodiment of the invention, the pharmaceutically effective amount is contained in the unit dosage form of the invention and is more preferably about 125 mg of simethicone and about 2 mg of loperamide, most preferably loperamide hydrochloride.
Конкретные варианты выполнения изобретения далее будут продемонстрированы со ссылкой на следующие примеры. Следует понимать, что эти примеры приведены исключительно для иллюстрации изобретения и никоим образом не должны использоваться для ограничения объема настоящего изобретения.Specific embodiments of the invention will now be demonstrated with reference to the following examples. It should be understood that these examples are provided solely to illustrate the invention and should in no way be used to limit the scope of the present invention.
Примеры 1-3Examples 1-3
Наполняющие композиции были получены с составами, представленными в Таблице 1 ниже. Наполняющую композицию из Примера 1 впоследствии инкапсулировали в оболочку мягкой желатиновой капсулы с помощью обычных способов. Для наполняющих композиций в небольшом сосуде с рубашкой готовили премикс из гидрохлорида лоперамида, пропиленгликоля, воды и бутилированного гидроксиланизола (если присутствует). Смесь нагревали при 50°С-60°С и перемешивали в течение около 30 минут. Когда смесь превратилась в прозрачный раствор, раствор охлаждали до 20°С-30°С. В основной сосуд добавляли симетикон, изопропилмиристат, моноолеат сорбитана, полиэтиленгликоль (если присутствует) и полисорбат 80 и перемешивали при температуре 20°С-30°С в течение около 15 минут. Раствор лоперамида добавляли в основной сосуд, перемешивали при температуре 20°С-30°С в течение около 30 минут и затем инкапсулировали в мягкие гелевые капсулы.Filling compositions were obtained with the compositions presented in Table 1 below. The fill composition of Example 1 was subsequently encapsulated in a soft gelatin capsule shell using conventional methods. For the fill compositions, a premix of loperamide hydrochloride, propylene glycol, water and butylated hydroxylanisole (if present) was prepared in a small jacketed vessel. The mixture was heated at 50°C-60°C and stirred for about 30 minutes. When the mixture turned into a clear solution, the solution was cooled to 20°C-30°C. Simethicone, isopropyl myristate, sorbitan monooleate, polyethylene glycol (if present) and polysorbate 80 were added to the main vessel and stirred at 20°C-30°C for about 15 minutes. The loperamide solution was added to the main vessel, stirred at 20°C-30°C for about 30 minutes and then encapsulated in soft gel capsules.
Образцы из Примера 1 подвергали тестированию на примеси как в виде неинкапсулированной эмульсии в стеклянных флаконах (Таблица 2), так и в виде лекарственных форм согласно изобретению, т.е. высушенных капсул, содержащих эмульсию (Таблица 3).Samples from Example 1 were tested for impurities both as unencapsulated emulsion in glass vials (Table 2) and as dosage forms according to the invention, i.e. dried capsules containing emulsion (Table 3).
Пример 4 и Сравнительные Примеры А и ВExample 4 and Comparative Examples A and B
Наполняющие композиции были приготовлены таким же образом, как описано в Примерах 1-3, с составами, представленными в Таблице 4 ниже.Filling compositions were prepared in the same manner as described in Examples 1-3, with the formulations shown in Table 4 below.
В отличие от Примера 4 наполняющая композиция в Сравнительном Примере А разделялась за одну неделю, а наполняющая композиция из Сравнительного Примера В разделялась за две недели; стабильные эмульсии не образовывались. Пример 4, который представлял собой полупрозрачную эмульсию, был стабильным, и заметного разделения не наблюдалось. Кроме того, в конечных капсулах в течение более 18 месяцев разделения не наблюдалось.In contrast to Example 4, the fill composition in Comparative Example A separated in one week, and the fill composition from Comparative Example B separated in two weeks; stable emulsions were not formed. Example 4, which was a translucent emulsion, was stable and no noticeable separation was observed. In addition, no separation was observed in the final capsules for more than 18 months.
Примеры 5-10Examples 5-10
Дополнительные наполняющие композиции были приготовлены таким же способом, как описано в Примерах 1-3, с составами, представленными в Таблице 5 ниже.Additional filling compositions were prepared in the same manner as described in Examples 1-3 with the formulations shown in Table 5 below.
Claims (31)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862635138P | 2018-02-26 | 2018-02-26 | |
| US62/635,138 | 2018-02-26 | ||
| PCT/US2019/019564 WO2019165420A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-02-26 | Pharmaceutical dosage form for an emulsion of simethicone and loperamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020129359A RU2020129359A (en) | 2022-04-14 |
| RU2788873C2 true RU2788873C2 (en) | 2023-01-25 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3376199A (en) * | 1963-03-12 | 1968-04-02 | Glaxo Lab Ltd | Soft capsulated aqueous medicament in water-in-oil emulsion form |
| US5248505A (en) * | 1989-11-01 | 1993-09-28 | Mcneil-Ppc, Inc. | Method for treating gastrointestinal distress |
| US20160279056A1 (en) * | 2015-03-26 | 2016-09-29 | Banner Life Sciences Llc | Liquisoft capsules |
| RU2602745C2 (en) * | 2011-12-14 | 2016-11-20 | Дисфар Интернэшнл Б.В. | Composition with simeticon |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3376199A (en) * | 1963-03-12 | 1968-04-02 | Glaxo Lab Ltd | Soft capsulated aqueous medicament in water-in-oil emulsion form |
| US5248505A (en) * | 1989-11-01 | 1993-09-28 | Mcneil-Ppc, Inc. | Method for treating gastrointestinal distress |
| RU2602745C2 (en) * | 2011-12-14 | 2016-11-20 | Дисфар Интернэшнл Б.В. | Composition with simeticon |
| US20160279056A1 (en) * | 2015-03-26 | 2016-09-29 | Banner Life Sciences Llc | Liquisoft capsules |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JANUS P. F. MACEDO et al., Micro-emultocrit Technique: A Valuable Tool for Determination of Critical HLB Value of Emulsions Submitted, AAPS PharmSciTech, 7 (1) Article 21, 2006, pp.E1-E7. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2011241896B2 (en) | Stable liquid oily ready-to-use formulations, preparation thereof and use thereof | |
| DK2600851T3 (en) | PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM CONTAINING 6'-FLUORO- (N-METHYL OR N, N-DIMETHYL -) - 4-PHENYL-4 ', 9'-DIHYDRO-3'H-SPIRO [CYCLOHEXAN-1,1'-PYRANO [3,4, B] INDOL] -4-AMINE FOR TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN | |
| RU2278657C2 (en) | Microemulsion preconcentrate | |
| RU2662069C2 (en) | Racecadotril lipid compositions | |
| RU2270675C9 (en) | New self-emulsifying system for delivery of drugs | |
| JP6282645B2 (en) | Racecadotril lipid composition | |
| KR20010093281A (en) | Spontaneously dispersible N-benzoyl staurosporine compositions | |
| KR102770132B1 (en) | Pharmaceutical formulations for emulsions of simethicone and loperamide | |
| RU2788873C2 (en) | Pharmaceutical dosage form for simeticone and loperamide emulsion | |
| WO2016084099A1 (en) | Soft gelatin capsule composition of anti-tussive agents | |
| HK40041206A (en) | Pharmaceutical dosage form for an emulsion of simethicone and loperamide | |
| KR101058860B1 (en) | Self-emulsifying nanoemulsion composition of poorly soluble drug using hydrogenated coco-glyceride | |
| US20050220866A1 (en) | Novel capsule formulations of etoposide for oral use | |
| JP2017500355A (en) | Racecadotril composition | |
| KR20050011323A (en) | Pharmaceutical compositions for Hyperlipidemia treatment using of Self Emulsifying drug delivery system | |
| HK1208178B (en) | Racecadotril lipid compositions |