RU2781281C2

RU2781281C2 - Treatment of cholestatic itching

Info

Publication number: RU2781281C2
Application number: RU2020114644A
Authority: RU
Inventors: Пол Баудес; Чарльз А. МАКУЭРТЕР; Александра С. СТЕЙНБЕРГ
Original assignee: Саймабэй Терапьютикс, Инк.
Priority date: 2017-09-26
Filing date: 2018-09-24
Publication date: 2022-10-11

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: present invention relates to the treatment of cholestatic itching. A method for the treatment of cholestatic itching related to primary biliary cholangitis includes oral administration of a compound, which is seladelpar or its pharmaceutically acceptable salt.

EFFECT: development of a method for the treatment of cholestatic itching.

6 cl, 3 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe technical field to which the invention belongs

[0001] Настоящее изобретение относится к лечению холестатического зуда.[0001] The present invention relates to the treatment of cholestatic pruritus.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention

[0002] Холестатический зуд[0002] Cholestatic pruritus

[0003] Зуд (чесотка) является хорошо известным, распространенным и часто вызывающим беспокойство симптомом различных гепатобилиарных заболеваний, в частности холестатических расстройств, где его называют холестатическим зудом или зудом холестаза. Он может быть мягким и терпимым, но он также может значительно снижать качество жизни, вызывать тяжелое недосыпание и депрессивное настроение и даже может вызвать суицидальные мысли у наиболее сильно пораженных этим расстройством. Подавляющее большинство пациентов сообщают о суточном изменении интенсивности зуда, причем наиболее сильный зуд наблюдается поздно вечером и рано ночью. Как обычно сообщается, зуд локализуется на конечностях и подошвах стоп и ладонях рук (ладонно-подошвенный зуд), но также может возникать генерализованный зуд. Зуд часто усугубляется психологическим стрессом, жаром и контактом с определенными тканями, такими как шерсть.[0003] Itching (scabies) is a well-known, common and often disturbing symptom of various hepatobiliary diseases, in particular cholestatic disorders, where it is called cholestatic pruritus or cholestasis pruritus. It can be mild and tolerable, but it can also significantly reduce quality of life, cause severe sleep deprivation and depressed mood, and can even induce suicidal thoughts in those most severely affected by the disorder. The vast majority of patients report diurnal variation in pruritus intensity, with pruritus most severe late in the evening and early at night. Itching is usually reported localized to the extremities and soles of the feet and palms of the hands (hand-foot pruritus), but generalized pruritus may also occur. Itching is often exacerbated by psychological stress, heat, and contact with certain tissues such as wool.

[0004] Beuers et al., "Pruritus in Cholestasis: Facts and Fiction", Hepatology, vol. 60, pp. 399-407 (2014), приводят в таблице 1 (стр. 401) следующие примеры гепатобилиарных заболеваний, обычно связанных с холестатическим зудом:[0004] Beuers et al., "Pruritus in Cholestasis: Facts and Fiction", Hepatology, vol. 60, pp. 399-407 (2014), give in Table 1 (p. 401) the following examples of hepatobiliary diseases commonly associated with cholestatic pruritus:

гепатоцеллюлярный холестаз:hepatocellular cholestasis:

внутрипеченочный холестаз беременных (ICP); эстроген-, прогестерон- или тестостерон-индуцированный холестаз; индуцированный токсином или другим лекарственным средством гепатоцеллюлярный холестаз; доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (BRIC); прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1 и 2 типа (PFIC1, PFIC2); и хронический вирусный гепатит С (но они отмечают, что холестаз, вызванный парентеральным питанием, хронический гепатит В и алкогольная или неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) не сопровождаются или только в исключительных случаях сопровождаются зудом),intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP); estrogen-, progesterone- or testosterone-induced cholestasis; toxin or other drug induced hepatocellular cholestasis; benign recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC); progressive familial intrahepatic cholestasis types 1 and 2 (PFIC1, PFIC2); and chronic viral hepatitis C (but they note that parenteral nutrition-induced cholestasis, chronic hepatitis B, and alcoholic or non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) are not, or only exceptionally, associated with pruritus),

холангиоцеллюлярный холестаз (с повреждением внутрипеченочных желчных протоков):cholangiocellular cholestasis (with damage to the intrahepatic bile ducts):

первичный билиарный холангит (PBC - ранее называвшийся первичным билиарным циррозом); первичный склерозирующий холангит (PSC); вторичный склерозирующий холангит (SSC); саркоидоз; дефицит ABCB4 (включая PFIC3); синдром Алажиля (АС); и лекарственно-индуцированные холангиопатии малых протоков (но они отмечают, что пороки развития дуктальной пластинки, такие как билиарные гамартомы [комплексы фон Мейенбурга], синдром Кароли и врожденный фиброз печени, как правило, не сопровождаются зудом),primary biliary cholangitis (PBC - formerly called primary biliary cirrhosis); primary sclerosing cholangitis (PSC); secondary sclerosing cholangitis (SSC); sarcoidosis; ABCB4 deficiency (including PFIC3); Alagille syndrome (AS); and drug-induced small duct cholangiopathy (but they note that ductal plate malformations such as biliary hamartomas [von Meyenburg complexes], Caroli syndrome, and congenital liver fibrosis are generally not accompanied by pruritus),

обструктивный холестаз:obstructive cholestasis:

желчекаменная болезнь; первичный и вторичный склерозирующий холангит (PSC, SSC); IgG4-ассоциированный холангит; билиарная атрезия; холангиоцеллюлярная карцинома; доброкачественная аденома желчного протока; прикорневая лимфаденопатия; и карцинома головки поджелудочной железы.cholelithiasis; primary and secondary sclerosing cholangitis (PSC, SSC); IgG4-associated cholangitis; biliary atresia; cholangiocellular carcinoma; benign adenoma of the bile duct; hilar lymphadenopathy; and carcinoma of the head of the pancreas.

[0005] В Hegade et al., "Drug treatment of pruritus in liver diseases", Clin. Med., vol. 15(4), pp. 351-357 (2015), говорится, что “В клинической практике наиболее часто встречающимися холестатическими заболеваниями печени (CLD), связанными с зудом, являются первичный билиарный цирроз (PBC), первичный склерозирующий холангит (PSC) и внутрипеченочный холестаз беременных. Исторически, согласно наблюдениям зуд сопровождает желтуху, но нередко зуд считается первым проявлением холестаза даже до наступления желтухи или других симптомов. Существуют значительные различия в частоте возникновения и распространенности зуда при различных холестатических состояниях. Например, его испытывают до 80% пациентов с PBC и PSC и 5-15% пациентов с хроническим гепатитом С в любое время в ходе заболевания. Это реже встречается у пациентов с внепеченочным холестазом, так, например, в одной серии случаев зуд встречался у 17% всех пациентов с не-неопластической обструктивной желтухой и у 45% пациентов с неопластической обструктивной желтухой. Также зуд редко встречается при типичных заболеваниях печени, таких как связанные с алкоголем заболевания печени и неалкогольные жировые болезни печени. Интересно, что по причинам, которые в настоящее время не объяснены, тяжесть зуда, наблюдаемого при холестатических состояниях, не связана со степенью тяжести холестаза, т.е. у пациентов со сходной степенью тяжести заболевания печени и холестаза степень зуда может заметно отличаться”. Hegade et al., "A systematic approach to the management of cholestatic pruritus in primary biliary cirrhosis", Frontline Gastroenterology, vol. 7, pp. 158-166 (2016), отмечают, что зуд у пациентов с PBC не зависит от биохимической тяжести, длительности заболевания и гистологической стадии PBC; так, например, у пациента с ранней стадией PBC и нормальными функциональными пробами печени может быть сильный зуд, в то время как у пациента с прогрессирующим PBC и дисфункцией печени может не быть зуда.[0005] In Hegade et al., "Drug treatment of pruritus in liver diseases", Clin. Med., vol. 15(4), pp. 351-357 (2015), states that “In clinical practice, the most common cholestatic liver diseases (CLD) associated with pruritus are primary biliary cirrhosis (PBC), primary sclerosing cholangitis (PSC), and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Historically, pruritus has been observed to accompany jaundice, but pruritus is often considered the first manifestation of cholestasis, even before jaundice or other symptoms occur. There are significant differences in the incidence and prevalence of pruritus in various cholestatic conditions. For example, it is experienced by up to 80% of patients with PBC and PSC and 5-15% of patients with chronic hepatitis C at any time during the course of the disease. This is less common in patients with extrahepatic cholestasis, for example, in one case series, itching occurred in 17% of all patients with non-neoplastic obstructive jaundice and in 45% of patients with neoplastic obstructive jaundice. Itching is also rare in typical liver diseases such as alcohol-related liver disease and non-alcoholic fatty liver disease. Interestingly, for reasons not currently explained, the severity of pruritus seen in cholestatic conditions is not related to the severity of cholestasis, i. in patients with similar severity of liver disease and cholestasis, the degree of itching may differ markedly.” Hegade et al., "A systematic approach to the management of cholestatic pruritus in primary biliary cirrhosis", Frontline Gastroenterology, vol. 7, pp. 158-166 (2016), note that pruritus in patients with PBC is independent of biochemical severity, disease duration, and histological stage of PBC; for example, a patient with early PBC and normal liver function tests may have severe itching, while a patient with advanced PBC and liver dysfunction may not have itching.

[0006] Согласно Beuers et al., исследования сигнальной трансмиссии при зуде показали, что, вопреки распространенному мнению всего 20 лет назад, ощущение зуда не передается болевыми волокнами, и что сама боль оказывает ингибирующее действие на зуд. В качестве потенциальных возбудителей холестатического зуда обсуждались различные молекулы, включая эндогенные опиоиды, гистамин, серотонин, различные метаболиты стероидов (в частности, прогестогены и эстрогены) и, что наиболее важно, соли желчных кислот. Но, согласно Beuers et al., до сих пор не было обнаружено, что уровни в сыворотке и/или ткани этих подозреваемых возбудителей зуда тесно коррелируют с интенсивностью зуда, что делает их менее вероятными истинным возбудителем, хотя некоторые могут модулировать, а не инициировать цепи передачи сигналов зуда (см. Beuers et al. Таблица 2, стр. 403). Beuers et al. делают вывод, что ключевым фактором инициации зуда при холестатическом зуде может быть лизофосфатидиновая кислота (LPA) и аутотаксин (ATX, также известный как лизофосфолипаза D, NPP2 и ENPP2), который ответственен за образование LPA из лизофосфатидилхолина; и они отмечают наблюдения, подтверждающие это, хотя они также отмечают, что повышение ATX может происходить при нехолестатических физиологических состояниях, таких как нормальная беременность.[0006] According to Beuers et al., itch signaling studies have shown that, contrary to popular belief as early as 20 years ago, the sensation of itch is not transmitted by pain fibers, and that pain itself has an inhibitory effect on itch. Various molecules have been discussed as potential causative agents of cholestatic pruritus, including endogenous opioids, histamine, serotonin, various steroid metabolites (particularly progestogens and estrogens) and, most importantly, bile salts. But according to Beuers et al., serum and/or tissue levels of these suspected itch pathogens have not yet been found to closely correlate with itch intensity, making them less likely to be the true causative agent, although some may modulate rather than initiate circuits. itch signaling (see Beuers et al. Table 2, page 403). Beuers et al. conclude that lysophosphatidic acid (LPA) and autotaxin (ATX, also known as lysophospholipase D, NPP2 and ENPP2), which is responsible for the formation of LPA from lysophosphatidylcholine, may be a key factor in initiating pruritus in cholestatic pruritus; and they note observations supporting this, although they also note that ATX elevation can occur in non-cholestatic physiological conditions such as normal pregnancy.

[0007] Зуд можно количественно оценить несколькими способами. Два одномерных метода количественной оценки включают визуальную аналоговую шкалу (VAS), где субъекта оценивают по линии с левой конечной точкой, помеченной как “без зуда”, и правой конечной точкой, помеченной как “наихудший возможный зуд”, и цифровую оценочную шкалу (NRS), где субъекта оценивают по линии, размеченной как линейка, обычно от 0 до 10 или от 0 до 100, или как ряд из 11 квадратов, пронумерованных от 0 до 10. В любом методе субъекта просят пометить место на линии или выбрать квадрат, соответствующий его уровню зуда, который может быть текущим уровнем зуда или наихудшим уровнем зуда, который он испытал за период оценки, такой как предыдущие 24 часа. Термин VAS иногда используется также для описания шкалы, где линия размечена как линейка, в дополнение к отмеченным конечным точкам. VAS была утверждена для использования в клинических испытаниях для измерения зуда и рекомендована Международным форумом по изучению зуда (Stander et al., "Pruritus Assessment in Clinical trials: Consensus Recommendations from the International Forum for the Study of Itch (IFSI) Special Interest Group Scoring Itch in Clinical Trials", Acta Derm. Venereol., vol. 93, pp. 509-514 (2013)). Два многомерных количественных метода оценки используют 5-D шкалу оценки зуда (Elman et al., "The 5-D itch scale: a new measure of pruritus", Br. J. Dermatol., vol. 162(3), pp. 587-593 (2010)), по которой оценивают зуд за последние две недели по продолжительности (как долго в день), степени (насколько интенсивно), направлению (увеличение или уменьшение), нетрудоспособности (влияние зуда на жизнь) и дистрибуции (участок тела), где каждый аспект оценивается количественно; и PBC-40 (Jacoby et al., "Development, validation, and evaluation of the PBC-40, a disease specific health related quality of life measure for primary biliary cirrhosis", Gut, vol. 54, pp. 1622-1629 (2005)), где используют 40 вопросов о качестве жизни за последние четыре недели, а также 3 специфичных для зуда вопроса с количественной оценкой.[0007] Itching can be quantified in several ways. Two univariate scoring methods include the Visual Analogue Scale (VAS), where the subject is scored along a line with the left endpoint labeled “no itch” and the right endpoint labeled “worst itch possible”, and the Numeric Rating Scale (NRS) , where the subject is scored on a line marked as a ruler, usually 0 to 10 or 0 to 100, or as a series of 11 squares numbered 0 to 10. In either method, the subject is asked to mark a spot on the line or select the square corresponding to it. the level of itching, which may be the current level of itching or the worst level of itching that he experienced during the evaluation period, such as the previous 24 hours. The term VAS is sometimes also used to describe a scale where the line is marked out like a ruler, in addition to the marked endpoints. VAS has been validated for use in clinical trials to measure pruritus and is recommended by the International Forum for the Study of Itch (IFSI) Special Interest Group Scoring Itch (Stander et al., "Pruritus Assessment in Clinical trials: Consensus Recommendations in Clinical Trials", Acta Derm. Venereol., vol. 93, pp. 509-514 (2013)). Two multivariate quantitative scoring methods use a 5-D itch scale (Elman et al., "The 5-D itch scale: a new measure of pruritus", Br. J. Dermatol., vol. 162(3), pp. 587 -593 (2010)), which assesses itching over the past two weeks by duration (how long per day), degree (how intense), direction (increase or decrease), disability (impact of itching on life), and distribution (body area) where each aspect is quantified; and PBC-40 (Jacoby et al., "Development, validation, and evaluation of the PBC-40, a disease specific health related quality of life measure for primary biliary cirrhosis", Gut, vol. 54, pp. 1622-1629 ( 2005)), which uses 40 quality-of-life questions from the past four weeks, as well as 3 pruritus-specific scoring questions.

[0008] Фармакологические методы лечения холестатического зуда[0008] Pharmacological treatments for cholestatic pruritus

[0009] Hegade et al. (Clin. Med.) перечисляют следующее в качестве научно обоснованных терапевтических рекомендаций при холестатическом зуде (Таблица 2, стр. 353):[0009] Hegade et al. (Clin. Med.) list the following as evidence-based therapeutic recommendations for cholestatic pruritus (Table 2, p. 353):

смолы желчных кислот холестирамин и колесевелам, анионообменные смолы, используемые для абсорбции желчных кислот, рекомендованные в качестве терапии первой линии. Побочные эффекты включают неприятный вкус, вздутие живота, запоры и диарею; и взаимодействия (как правило, с пониженной абсорбцией) с пероральными лекарственными средствами от диабета, тиазидными диуретиками, варфарином и др., требующие, чтобы их вводили за 2-4 часа до или после других лекарственных средств). Hegade et al. отмечают, что, хотя колесевелам вызывает меньше побочных эффектов, чем холестирамин, небольшое двойное слепое исследование показало, что он не более эффективен, чем плацебо, для уменьшения холестатического зуда при PBC и PSC;bile acid resins cholestyramine and colesevelam, anion exchange resins used to absorb bile acids, are recommended as first-line therapy. Side effects include bad taste, bloating, constipation, and diarrhea; and interactions (generally with reduced absorption) with oral diabetes drugs, thiazide diuretics, warfarin, and others requiring them to be administered 2-4 hours before or after other drugs). Hegade et al. note that although colesevelam causes fewer side effects than cholestyramine, a small double-blind study found it to be no more effective than placebo in reducing cholestatic pruritus in PBC and PSC;

рифампицин, общеизвестное антибактериальное средство, являющееся агонистом рецептора прегнана Х и индуктором ферментов, рекомендован в качестве терапии второй линии. Было показано, что рифампицин снижает уровни ATX в сыворотке по сравнению с плацебо, и лечение приводит к по меньшей мере частичному устранению зуда у многих пациентов. Однако побочные эффекты включают тошноту, рвоту, диарею, снижение аппетита, головную боль, лихорадку, сыпь и приливы, хотя все они, как правило, преходящие и исчезают при прекращении приема; в то время как более серьезные побочные эффекты включают гепатит, гемолитическую анемию, тромбоцитопению, почечную недостаточность и изменение метаболизма лекарственных средств: в более раннем исследовании сообщалось о 12,5% случаев гепатита, вызванного рифампицином, а в недавно проведенном исследовании сообщалось о 7,3% случаев выраженного гепатита. Необходим общий анализ крови и биохимия крови на печень;Rifampicin, a well-known antibacterial agent that is a pregnane X receptor agonist and an enzyme inducer, is recommended as second-line therapy. Rifampicin has been shown to reduce serum ATX levels compared to placebo, and treatment results in at least partial resolution of pruritus in many patients. However, side effects include nausea, vomiting, diarrhoea, decreased appetite, headache, fever, rash, and flushing, although these are generally transient and resolve upon discontinuation; while more serious side effects include hepatitis, hemolytic anemia, thrombocytopenia, kidney failure, and altered drug metabolism: an earlier study reported 12.5% of rifampicin-induced hepatitis and a more recent study reported 7.3 % of cases of severe hepatitis. A general blood test and blood biochemistry for the liver are required;

налтрексон, опиоидный антагонист, рекомендуется в качестве терапии третьей линии. Некоторые исследования показывают, что пероральные антагонисты, такие как налтрексон и налмефен, и внутривенный антагонист налоксон, все будут с большей вероятностью снижать холестатический зуд, чем контрольное вмешательство. Однако эти средства вызывают серьезную обеспокоенность, связанную с реакцией, сходной с отменой опиоидов - группа симптомов, характеризующихся болью в животе, тахикардией, высоким кровяным давлением, мурашками по коже, ночными кошмарами и деперсонализацией - хотя эту реакцию можно минимизировать путем титрования дозы. Сообщалось также о гепатотоксичности, и опиоидные антагонисты противопоказаны при остром гепатите, печеночной недостаточности, подавленной функции легких, наркозависимости и тем, кто получает опиоидные препараты; иnaltrexone, an opioid antagonist, is recommended as third-line therapy. Some studies show that oral antagonists such as naltrexone and nalmefene, and the intravenous antagonist naloxone, are all more likely to reduce cholestatic pruritus than control intervention. However, these drugs are of great concern with an opioid withdrawal-like response - a group of symptoms characterized by abdominal pain, tachycardia, high blood pressure, goosebumps, nightmares, and depersonalization - although this response can be minimized by dose titration. Hepatotoxicity has also been reported, and opioid antagonists are contraindicated in acute hepatitis, liver failure, depressed lung function, drug dependence, and those receiving opioids; and

сертралин, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, обычно назначаемый в качестве антидепрессанта, рекомендован в качестве терапии четвертой линии. Hegade et al. сообщают, что два исследования показали, что сертралин хорошо переносится и умеренно эффективен для уменьшения интенсивности зуда при холестатическом зуде, с эффектом, независимым от улучшения при депрессии. Сертралин обычно хорошо переносится, но нетипичные побочные эффекты включают тошноту, головокружение, диарею, зрительные галлюцинации и повышенную утомляемость.Sertraline, a selective serotonin reuptake inhibitor commonly prescribed as an antidepressant, is recommended as fourth-line therapy. Hegade et al. report that two studies have shown that sertraline is well tolerated and moderately effective in reducing pruritus in cholestatic pruritus, with an effect independent of improvement in depression. Sertraline is generally well tolerated, but uncommon side effects include nausea, dizziness, diarrhea, visual hallucinations, and fatigue.

[0010] Экспериментальные средства включают:[0010] Experimental tools include:

Ингибиторы ASBT (апикальный натрий-зависимый транспортер желчных кислот - также известный как IBAT: транспортер желчных кислот в подвздошной кишке). GSK2330672, селективный ингибитор ASBT человека, завершил исследование фазы 2a у пациентов с PBC с зудом в 2016 году; и сообщалось, что GSK2330672 приводил к значительно большему снижению оценок зуда (по 1-10 шкале количественной оценки, PBC-40 оценки области зуда и 5-D шкале оценки зуда), чем плацебо. Наиболее распространенным побочным эффектом была диарея (33% субъектов), которая, по словам исследователей, “могла бы ограничить длительное использование этого препарата”. В настоящее время начинается более крупное исследование доза-ответ (NCT02966834);ASBT inhibitors (apical sodium-dependent bile acid transporter - also known as IBAT: ileal bile acid transporter). GSK2330672, a selective human ASBT inhibitor, completed a phase 2a study in pruritic PBC patients in 2016; and it was reported that GSK2330672 resulted in a significantly greater reduction in itch scores (1-10 quantification scale, PBC-40 itch area score, and 5-D itch score scale) than placebo. The most common side effect was diarrhea (33% of subjects), which the researchers said “could limit long-term use of this drug.” A larger dose-response study is currently underway (NCT02966834);

фибраты (фенофибрат и безафибрат) уже рассматриваются как антихолестатическая терапия для PBC в комбинации с UDCA. В предыдущих исследованиях, проводимых в Японии, сообщалось об улучшении или исчезновении зуда у пациентов с PBC, получавших фибраты. Сообщение о двухлетнем исследовании фазы 3 (BEZURSO, NCT01654731) на пациентах с PBC с неадекватным биохимическим ответом на урсодезоксихолевую кислоту (UDCA, урсодиол), с добавлением 400 мг/день безафибрата или плацебо к стандартной дозе урсодиола для пациента, было представлено на Международном конгрессе по заболеваниям печени в апреле 2017 г. (Corpechot et al., "A 2-year multicenter, double-blind, placebo-controlled study of bezafibrate for the treatment of primary biliary cholangitis in patients with inadequate response to ursodeoxycholic acid (Bezurso)", J. Hepatol, vol. 66, p. S89, Abstract LBO-01 (2017)), и опубликовано в 2018 г. (Corpechot et al., "A Placebo-Controlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis", New Engl. J. Med., vol. 378(23), pp. 2171-2181 (2018)). В дополнение к улучшению оценок функции печени, оценки зуда по шкале VAS снизились в группе введения безафибрата; хотя значение этого результата было подвергнуто критике в последующих сообщениях. Трехнедельное исследование фазы 3 (FITCH, NCT02701166) с использованием 400 мг/день безафибрата или плацебо у пациентов с PBC, PSC или SSC и оценкой зуда≥5,0 по шкале от 0,0 (без зуда) до 10,0 (наихудший возможный зуд), с первичной конечной точкой снижения зуда 50% и более, начинается в Европе, но его нынешний статус неизвестен; иfibrates (fenofibrate and bezafibrate) are already being considered as anticholestatic therapy for PBC in combination with UDCA. Previous studies in Japan have reported improvement or resolution of pruritus in PBC patients treated with fibrates. A two-year phase 3 study (BEZURSO, NCT01654731) in PBC patients with an inadequate biochemical response to ursodeoxycholic acid (UDCA, ursodiol), adding 400 mg/day of bezafibrate or placebo to the standard patient dose of ursodiol, was reported at the International Congress on liver disease in April 2017 (Corpechot et al., "A 2-year multicenter, double-blind, placebo-controlled study of bezafibrate for the treatment of primary biliary cholangitis in patients with inadequate response to ursodeoxycholic acid (Bezurso)", J. Hepatol, vol. 66, p. S89, Abstract LBO-01 (2017)), and published in 2018 (Corpechot et al., "A Placebo-Controlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis", New Engl. J. Med., vol.378(23), pp.2171-2181 (2018)). In addition to improved liver function scores, VAS pruritus scores decreased in the bezafibrate group; although the significance of this result has been criticized in subsequent reports. Three-week phase 3 study (FITCH, NCT02701166) using 400 mg/day of bezafibrate or placebo in patients with PBC, PSC, or SSC and an itch score ≥5.0 on a scale of 0.0 (no itch) to 10.0 (worst possible pruritus), with a primary endpoint of 50% or more reduction in pruritus, is starting in Europe but its current status is unknown; and

ингибиторы ATX/LPA. Castagna et al., "Development of Autotaxin Inhibitors: An Overview of the Patent and Primary Literature", J. Med. Chem., vol. 59, pp. 5604-5621 (2016), сообщают, что, хотя ATX был впервые выделен в 1992 году, только один ингибитор ATX дошел до стадии клинических испытаний. Это соединение, GLPG1690, завершило двенадцатинедельное плацебо-контролируемое исследование фазы 2а (NCT02738801) при идиопатическом фиброзе легких.ATX/LPA inhibitors. Castagna et al., "Development of Autotaxin Inhibitors: An Overview of the Patent and Primary Literature", J. Med. Chem., vol. 59, pp. 5604-5621 (2016) report that although ATX was first isolated in 1992, only one ATX inhibitor has reached clinical trials. This compound, GLPG1690, completed a twelve-week phase 2a placebo-controlled study (NCT02738801) in idiopathic pulmonary fibrosis.

[0011] В нескольких исследованиях было показано, что UDCA сама уменьшает зуд и улучшает биохимические показатели функции печени при внутрипеченочном холестазе у беременных, где она рассматривается как лечение первой линии. UDCA является широко применяемым лечением внутрипеченочных холестатических заболеваний, поскольку обладает действием по снижению холестаза путем улучшения гепатобилиарной секреции; но она не эффективна для уменьшения зуда в других формах холестатического зуда, и существующие рекомендации не рекомендуют ее использовать.[0011] Several studies have shown that UDCA itself reduces itching and improves liver biochemical parameters in intrahepatic cholestasis in pregnancy, where it is considered as a first-line treatment. UDCA is a widely used treatment for intrahepatic cholestatic diseases because it has the effect of reducing cholestasis by improving hepatobiliary secretion; but it is not effective in reducing pruritus in other forms of cholestatic pruritus, and current guidelines do not recommend its use.

[0012] Обетихолевая кислота (ОСА, 6α-этилхенодезоксихолевая кислота, OCALIVA от Intercept Pharmaceuticals), полусинтетический аналог желчной кислоты, который является сильнодействующим агонистом фарнезоидного X-рецептора, одобрена в США для лечения PBC в сочетании с UDCA или в случаях непереносимости UDCA. Однако, хотя она снижает уровень щелочной фосфатазы (биомаркер холестаза), она имеет типичный побочный эффект обострения зуда. Из информации о назначении OCALIVA, тяжелый зуд был зарегистрирован у 23% пациентов в группе введения 10 мг OCALIVA, у 19% пациентов в группе титрования OCALIVA и у 7% пациентов в группе плацебо в 12-месячном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании 216 пациентов.[0012] Obeticholic acid (OCA, 6α-ethylchenodeoxycholic acid, OCALIVA from Intercept Pharmaceuticals), a semi-synthetic bile acid analogue that is a potent farnesoid X receptor agonist, is approved in the US for the treatment of PBC in combination with UDCA or in cases of UDCA intolerance. However, although it reduces alkaline phosphatase levels (a biomarker for cholestasis), it has the typical side effect of exacerbating itching. From OCALIVA prescribing information, severe pruritus was reported in 23% of patients in the 10 mg OCALIVA group, 19% of patients in the OCALIVA titration group, and 7% of patients in the placebo group in a 12-month, double-blind, randomized, controlled trial of 216 patients.

[0013] Таким образом, антихолестатические средства, такие как аналоги желчных кислот, могут не иметь вообще никакого эффекта или даже могут ухудшать холестатический зуд.[0013] Thus, anti-cholestatic agents, such as bile acid analogs, may have no effect at all, or may even aggravate cholestatic pruritus.

[0014] Селаделпар[0014] Celadelpar

[0015] Селаделпар (международное непатентованное название - INN) имеет химическое название [4-({(2R)-2-этокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропил}сульфанил)-2-метилфенокси]уксусная кислота [IUPAC название из рекомендованного ВОЗ INN: List 77], и кодовый номер MBX-8025. Селаделпар и его синтез, композиция и применение раскрыты, например, в Патенте США № 7301050 (соединение 15 в Таблице 1, Пример M, пункт 49 формулы изобретения), Патенте США № 7635718 (соединение 15 в Таблице 1, Пример M) и Патенте США № 8106095 (соединение 15 в Таблице 1, Пример M, пункт 14 формулы изобретения). Лизиновые (L-лизин) соли селаделпара и родственные соединения раскрыты в патенте США № 7709682 (L-лизиновая соль селаделпара в Примерах, заявлены кристаллические формы).[0015] Celadelpar (International Nonproprietary Name - INN) has the chemical name [4-({(2R)-2-ethoxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl}sulfanyl)-2-methylphenoxy]acetic acid [IUPAC name from WHO recommended INN: List 77], and code number MBX-8025. Celadelpar and its synthesis, composition and use are disclosed, for example, in US Patent No. 7301050 (compound 15 in Table 1, Example M, claim 49), US Patent No. 7635718 (compound 15 in Table 1, Example M) and US Patent No. 8106095 (compound 15 in Table 1, Example M, claim 14 of the claims). Lysine (L-lysine) salts of celadelpara and related compounds are disclosed in US Pat. No. 7,709,682 (L-lysine salt of celadelpara in the Examples, crystalline forms claimed).

[0016] Селаделпар является перорально активным, сильным (2 нМ) агонистом рецептора-δ, активируемого пролифератором пероксисом (PPARδ). Он действует специфически (>600-кратно и >2500-кратно по сравнению с PPARα и PPARγ). Активация PPARδ стимулирует окисление и утилизацию жирных кислот, улучшает метаболизм липидов и липопротеинов в плазме, утилизацию глюкозы и митохондриальное дыхание и сохраняет гомеостаз стволовых клеток. В соответствии с патентом США № 7301050, агонисты PPARδ, такие как селаделпар, предполагаются для лечения PPARδ-опосредованных состояний, включая "диабет, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический X синдром, гиперхолестеринемию, гипо-липопротеин высокой плотности(ЛПВП)-холестеринемию, гипер- протеин низкой плотности(ЛПНП)-холестеринемию, дислипидемию, атеросклероз и ожирение", при этом дислипидемия включает гипертриглицеридемию и смешанную гиперлипидемию.[0016] Celadelpar is an orally active, potent (2 nM) peroxisome proliferator-activated receptor-δ (PPARδ) agonist. It acts specifically (>600-fold and >2500-fold compared to PPARα and PPARγ). Activation of PPARδ stimulates fatty acid oxidation and utilization, improves plasma lipid and lipoprotein metabolism, glucose utilization and mitochondrial respiration, and preserves stem cell homeostasis. According to US Pat. No. 7,301,050, PPARδ agonists such as celadelpar are proposed for the treatment of PPARδ-mediated conditions, including "diabetes, cardiovascular disease, metabolic X syndrome, hypercholesterolemia, high-density hypo-lipoprotein (HDL)-cholesterolemia, hyper - low density protein (LDL)-cholesterolemia, dyslipidemia, atherosclerosis and obesity", while dyslipidemia includes hypertriglyceridemia and mixed hyperlipidemia.

[0017] Патент США № 9486428 и международная публикация РСТ № WO 2015/143178 раскрывают лечение внутрипеченочных холестатических заболеваний, таких как PBC, PSC, PFIC и AS, селаделпаром и его солями.[0017] US Patent No. 9486428 and PCT International Publication No. WO 2015/143178 disclose the treatment of intrahepatic cholestatic diseases such as PBC, PSC, PFIC and AS with celadelpar and its salts.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

[0018] Настоящее изобретение направлено на лечение холестатического зуда путем введения селаделпара или его соли.[0018] The present invention is directed to the treatment of cholestatic pruritus by administering celadelpar or a salt thereof.

[0019] В различных аспектах настоящее изобретение включает:[0019] In various aspects, the present invention includes:

селаделпар или его соль для применения в лечении холестатического зуда;celadelpar or a salt thereof for use in the treatment of cholestatic pruritus;

применение селаделпара или его соли для лечения холестатического зуда или для получения лекарственного средства для лечения холестатического зуда;the use of celadelpar or a salt thereof for the treatment of cholestatic pruritus or for the preparation of a medicament for the treatment of cholestatic pruritus;

фармацевтические композиции, включающие селаделпар или его соль, для лечения холестатического зуда; иpharmaceutical compositions comprising celadelpar or a salt thereof for the treatment of cholestatic pruritus; and

способы лечения холестатического зуда путем введения селаделпара или его соли.methods for treating cholestatic pruritus by administering celadelpar or a salt thereof.

[0020] Селаделпар, как уже было продемонстрировано, является эффективным для лечения PBC при пероральных дозах 5, 10, 50 и 200 мг/день; и ожидается, что он будет эффективным в дозах между 0,5 мг/день и 25 мг/день. Ожидается, что он будет полезным при других внутрипеченочных холестатических заболеваниях при аналогичных дозах; и также ожидается, что он будет полезным для лечения холестатического зуда.[0020] Celadelpar has already been shown to be effective for the treatment of PBC at oral doses of 5, 10, 50 and 200 mg/day; and is expected to be effective at doses between 0.5 mg/day and 25 mg/day. It is expected to be useful in other intrahepatic cholestatic diseases at similar doses; and is also expected to be useful in the treatment of cholestatic pruritus.

[0021] Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения охарактеризованы описанием изобретения и характерными признаками Пунктов 1-24 формулы изобретения, представленных в настоящей заявке в том виде как она подана.[0021] Preferred embodiments of the present invention are characterized by the description of the invention and the characteristic features of Claims 1-24 of the claims presented in this application as filed.

Описание изобретенияDescription of the invention

[0022] Определения[0022] Definitions

[0023] Холестатический зуд и его лечение описаны в подразделах, озаглавленных "Холестатический зуд" и "Лечения холестатического зуда", раздела "Предпосылки создания изобретения".[0023] Cholestatic pruritus and its treatment are described in the subsections entitled "Cholestatic pruritus" and "Treatment of cholestatic pruritus" of the "Background of the Invention" section.

[0024] "Осуществление лечения" или "лечение" холестатического зуда у человека включает одно или несколько из следующих:[0024] "Treating" or "treating" cholestatic pruritus in humans includes one or more of the following:

(1) предотвращение или уменьшение риска развития зуда, т.е. предотвращение развития холестатического зуда у субъекта, который может быть предрасположен к состоянию, при котором холестатический зуд является симптомом, но который еще не испытывает или у которого не проявляется зуд (т.е. профилактика);(1) preventing or reducing the risk of developing pruritus, i.e. preventing the development of cholestatic pruritus in a subject who may be predisposed to a condition in which cholestatic pruritus is a symptom but who is not yet experiencing or exhibiting pruritus (ie, prophylaxis);

(2) ингибирование зуда, т.е. прекращение или уменьшение развития зуда; и(2) pruritus inhibition, ie. cessation or reduction in the development of itching; and

(3) облегчение зуда, т.е. уменьшение количества, частоты, продолжительности или тяжести зуда.(3) itching relief, i.e. reduction in the number, frequency, duration, or severity of itching.

[0025] "Терапевтически эффективное количество" селаделпара или соли селаделпара означает такое количество, которое при введении человеку для лечения холестатического зуда достаточно для осуществления лечения зуда. Терапевтически эффективное количество для конкретного субъекта варьируется в зависимости от возраста, состояния здоровья и физического состояния подлежащего лечению субъекта, основного гепатобилиарного заболевания, зуда и его степени, оценки медицинской ситуации и других соответствующих факторов. Ожидается, что терапевтически эффективное количество будет находиться в относительно широком диапазоне, который можно определить при помощи рутинного испытания.[0025] A "therapeutically effective amount" of celadelpar or a salt of celadelpar is that amount which, when administered to a human for the treatment of cholestatic pruritus, is sufficient to effect treatment of the pruritus. A therapeutically effective amount for a particular subject varies depending on the age, health and physical condition of the subject to be treated, the underlying hepatobiliary disease, pruritus and its degree, assessment of the medical situation, and other relevant factors. It is expected that a therapeutically effective amount will be in a relatively wide range, which can be determined using routine testing.

[0026] Селаделпар описан в подразделе, озаглавленном "Селаделпар", раздела "Предпосылки создания изобретения".[0026] Celadelpar is described in the subsection entitled "Celadelpar" of the "Background" section.

[0027] Соли (например, фармацевтически приемлемые соли) селаделпара включены в настоящее изобретение и полезны в способах, описанных в настоящей заявке. Эти соли предпочтительно образуются с фармацевтически приемлемыми кислотами. Подробное обсуждение фармацевтических солей, их выбор, получение и использование см., например, в "Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland. Если контекст не требует иного, ссылка на селаделпар является ссылкой как на соединение, так и на его соли.[0027] Salts (eg, pharmaceutically acceptable salts) of celadelpara are included in the present invention and are useful in the methods described herein. These salts are preferably formed with pharmaceutically acceptable acids. For a detailed discussion of pharmaceutical salts, their selection, preparation and use, see, for example, "Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland. Unless the context otherwise requires, a reference to celadelpar is a reference to both a compound and its salts.

[0028] Поскольку селаделпар содержит карбоксильную группу, он может образовывать соли, когда присутствующий кислотный протон взаимодействует с неорганическими или органическими основаниями. Обычно селаделпар обрабатывают избытком щелочного реагента, такого как гидроксид, карбонат или алкоксид, содержащий соответствующий катион. Катионы, такие как Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺ и NH₄ ⁺, являются примерами катионов, присутствующих в фармацевтически приемлемых солях. Поэтому подходящие неорганические основания включают гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия. Соли также могут быть получены с использованием органических оснований, например, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, и циклических аминов, включая изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин и т.п. Как отмечено в подразделе "Селаделпар", в настоящее время селаделпар формулируют в виде соли L-лизина дигидрата.[0028] Because celadelpar contains a carboxyl group, it can form salts when an acidic proton present reacts with inorganic or organic bases. Typically, celadelpar is treated with an excess of an alkaline reagent such as a hydroxide, carbonate or alkoxide containing the appropriate cation. Cations such as Na ⁺ , K ⁺ , Ca ²⁺ , Mg ²⁺ and NH ₄ ⁺ are examples of cations present in pharmaceutically acceptable salts. Therefore, suitable inorganic bases include calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide. Salts can also be prepared using organic bases, such as salts of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, and cyclic amines, including isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, tromethamine , lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, betaine, ethylenediamine, glucosamine, N-alkylglucamines, theobromine, purines, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, and the like. As noted in the "Celadelpar" subsection, celadelpar is currently formulated as the L-lysine dihydrate salt.

[0029] "Включающий" или "содержащий" и их грамматические варианты являются словами, означающими включение, а не ограничение, и означают присутствие указанных компонентов, групп, стадий и т.п., но не исключают присутствие или добавление других компонентов, групп, стадий и т.п. Таким образом, "включающий" не означает "состоящий из", "состоящий по существу из" или "состоящий только из", и, например, "включающий соединение", должен содержать это соединение, но также может содержать другие активные ингредиенты и/или эксципиенты.[0029] "Including" or "comprising" and their grammatical variants are words meaning inclusion, not limitation, and mean the presence of the specified components, groups, stages, etc., but do not exclude the presence or addition of other components, groups, stages, etc. Thus, "comprising" does not mean "consisting of", "consisting essentially of" or "consisting only of", and, for example, "comprising a compound" must contain that compound, but may also contain other active ingredients and/or excipients.

[0030] Композиция и введение [0030] Composition and Introduction

[0031] Селаделпар можно вводить любым путем, подходящим для субъекта, которого лечат, и природы состояния у субъекта. Пути введения включают введение путем инъекции, включая внутривенную, интраперитонеальную, внутримышечную и подкожную инъекцию, трансмукозальную или трансдермальную доставку, посредством местного нанесения, назального спря, суппозитория и т.п., или можно вводить перорально. Композиции необязательно могут представлять собой липосомальные композиции, эмульсии, композиции, предназначенные для введения лекарственного средства через слизистые оболочки или трансдермальные композиции. Подходящие композиции для каждого из этих способов введения можно найти, например, в "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., U.S.A. Поскольку селаделпар является перорально доступным, типичные композиции будут пероральными, а типичными лекарственными формами будут таблетки или капсулы для перорального введения. Как указано в подразделе "Селаделпар", селаделпар сформулирован в виде капсул для клинических испытаний.[0031] Celadelpar can be administered by any route suitable for the subject being treated and the nature of the condition in the subject. Routes of administration include administration by injection, including intravenous, intraperitoneal, intramuscular and subcutaneous injection, transmucosal or transdermal delivery, topical application, nasal spray, suppository, and the like, or may be administered orally. The compositions may optionally be liposomal compositions, emulsions, transmucosal compositions, or transdermal compositions. Suitable formulations for each of these routes of administration can be found, for example, in "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., U.S.A. Since celadelpar is orally available, typical compositions will be oral and typical dosage forms will be tablets or capsules for oral administration. As indicated in the Celadelpar subsection, Celadelpar is formulated as capsules for clinical trials.

[0032] В зависимости от предполагаемого способа введения фармацевтические композиции могут быть в форме твердых, полутвердых или жидких лекарственных форм, предпочтительно в виде стандартной лекарственной формы, подходящей для однократного введения точной дозы. В дополнение к эффективному количеству селаделпара композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, в том числе адъюванты, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. "Фармацевтически приемлемый эксципиент" относится к эксципиенту или смеси эксципиентов, которые не влияют на эффективность биологической активности активного соединения(соединений) и которые не являются токсичными или иным образом нежелательными для субъекта, которому вводят препарат.[0032] Depending on the intended route of administration, the pharmaceutical compositions may be in the form of solid, semi-solid or liquid dosage forms, preferably in unit dosage form suitable for a single administration of a precise dose. In addition to an effective amount of celadelpar, the compositions may contain suitable pharmaceutically acceptable excipients, including adjuvants, which facilitate the processing of the active compounds into formulations that can be used pharmaceutically. A "pharmaceutically acceptable excipient" refers to an excipient or mixture of excipients that does not interfere with the efficacy of the biological activity of the active compound(s) and that is not toxic or otherwise undesirable to the subject to whom the drug is administered.

[0033] Что касается твердых композиций, обычные эксципиенты включают, например, фармацевтические сорта маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, натрий сахарина, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы, карбоната магния и т.п. Жидкие фармакологически вводимые композиции могут, например, быть получены путем растворения, диспергирования и т.д. активного соединения, описанного в настоящей заявке, и необязательных фармацевтических адъювантов в воде или водном эксципиенте, таком как, например, вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы и т.п., с получением раствора или суспензии. Если желательно, фармацевтическая композиция для введения может также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных эксципиентов, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, рН-буферные агенты и т.п., например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, натрий триэтаноламинацетат, триэтаноламинолеат и т.д.[0033] With respect to solid compositions, common excipients include, for example, pharmaceutical grades of mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, talc, cellulose, glucose, sucrose, magnesium carbonate, and the like. Liquid pharmacologically administered compositions may, for example, be prepared by dissolution, dispersion, and the like. the active compound described herein and the optional pharmaceutical adjuvants in water or an aqueous excipient such as, for example, water, saline, aqueous dextrose, and the like, to form a solution or suspension. If desired, the pharmaceutical composition for administration may also contain minor amounts of non-toxic auxiliary excipients such as wetting or emulsifying agents, pH buffering agents, and the like, for example, sodium acetate, sorbitan monolaurate, sodium triethanolamine acetate, triethanolamine oleate, and the like.

[0034] Для перорального введения композиция обычно принимает форму таблетки или капсулы; или, особенно для применения в педиатрии, это может быть водный или неводный раствор, суспензия или сироп. Таблетки и капсулы являются предпочтительными формами для перорального введения. Таблетки и капсулы для перорального применения обычно включают один или несколько обычно используемых эксципиентов, таких как лактоза и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Когда используют жидкие суспензии, активное вещество может быть объединено с эмульгирующими и суспендирующими эксципиентами. При желании также можно добавить отдушки, красители и/или подсластители. Другие необязательные эксципиенты для добавления в пероральную композицию включают консерванты, суспендирующие агенты, загустители и т.п.[0034] For oral administration, the composition usually takes the form of a tablet or capsule; or, especially for pediatric use, it may be an aqueous or non-aqueous solution, suspension or syrup. Tablets and capsules are the preferred forms for oral administration. Tablets and capsules for oral use usually include one or more commonly used excipients such as lactose and cornstarch. Lubricants such as magnesium stearate are also commonly added. When liquid suspensions are used, the active agent may be combined with emulsifying and suspending excipients. Flavorings, colorings and/or sweeteners can also be added if desired. Other optional excipients for addition to the oral composition include preservatives, suspending agents, thickeners, and the like.

[0035] Как правило, фармацевтическую композицию селаделпара или набор, включающий композиции селаделпара, упаковывают в контейнер с этикеткой или инструкциями, или и тем и другим, указывающими применение фармацевтической композиции или набора для лечения холестатического зуда.[0035] Typically, a celadelpar pharmaceutical composition or kit comprising celadelpar compositions is packaged in a container with a label or instructions, or both, indicating the use of the pharmaceutical composition or kit for the treatment of cholestatic pruritus.

[0036] Как ожидается, подходящее (т.е. терапевтически эффективное) количество селаделпара или его соли для перорального введения, когда количество указано в расчете на селаделпар, должно быть по меньшей мере 0,5 мг/день, например, по меньшей мере 1 мг/день, таким как по меньшей мере 2 мг/день, или по меньшей мере 5 мг/день; но не более чем 50 мг/день, например, не более чем 25 мг/день, таким как не более чем 15 мг/день или не более чем 10 мг/день; например, в любых пределах, определенных одним из "по меньшей мере" значений и одним из "не более чем" значений, таким как по меньшей мере 1 мг/день и не более чем 25 мг/день (т.е. 1-25 мг/день), или по меньшей мере 2 мг/день и не более чем 10 мг/день; например 2 мг/день, 5 мг/день или 10 мг/день, для взрослого субъекта с холестатическим зудом, в зависимости от степени и тяжести зуда, основного состояния, связанного с зудом, и таких факторов, как функция печени и почек. То есть, подходящее количество селаделпара для перорального введения взрослым для лечения холестатического зуда при состояниях, таких как PBC, как ожидается, будет ниже нижнего предела количеств, используемых в Примере 1, но включает количества, используемые в Примере 2. Подходящие снижения дозы в направлении или ниже нижнего предела указанного выше диапазона будут делаться для субъектов, которые являются детьми при таких заболеваниях, как PFIC и AS, в зависимости от таких дополнительных факторов, как возраст и масса тела; и для субъектов с серьезным нарушением функции печени, таких как субъекты с классом тяжести В и С по классификации Чайлда-Пью, в зависимости от степени расстройства. Эти количества представляют собой среднюю суточную дозу, и необязательно являются количеством, вводимым в одной дозе. Введение можно осуществлять более одного раза в день (когда количество или суточную дозу нужно разделить на количество приемов в день), но более типично один раз в день (когда количество вводят за один прием). Необязательно, особенно в случаях серьезной печеночной недостаточности, введение может быть реже, чем один раз в день, например, с частотой от одного раза в неделю до введения через день, например, один раз в неделю, два раза в неделю (особенно с дозами, вводимыми с интервалом по меньшей мере три дня), три раза в неделю (особенно с дозами, вводимыми с интервалом по меньшей мере два дня) или через день; таким образом, чтобы, в качестве примера, субъект мог получать 5 мг два раза в неделю для количества (суточная доза) 1,4 мг/день.[0036] As expected, a suitable (i.e., therapeutically effective) amount of celadelpar or a salt thereof for oral administration, when the amount is indicated per celadelpar, should be at least 0.5 mg/day, for example, at least 1 mg/day, such as at least 2 mg/day, or at least 5 mg/day; but not more than 50 mg/day, such as not more than 25 mg/day, such as not more than 15 mg/day or not more than 10 mg/day; for example, within any range defined by one of "at least" the values and one of "not more than" the values, such as at least 1 mg/day and not more than 25 mg/day (i.e. 1-25 mg/day), or at least 2 mg/day and not more than 10 mg/day; for example, 2 mg/day, 5 mg/day, or 10 mg/day, for an adult subject with cholestatic pruritus, depending on the degree and severity of the pruritus, the underlying condition associated with the pruritus, and factors such as liver and kidney function. That is, a suitable amount of celadelpar for oral administration to adults for the treatment of cholestatic pruritus in conditions such as PBC is expected to be below the lower limit of the amounts used in Example 1, but includes the amounts used in Example 2. Suitable dose reductions in the direction or below the lower end of the above range will be done for subjects who are children with diseases such as PFIC and AS, depending on additional factors such as age and body weight; and for subjects with severe hepatic impairment, such as those with Child-Pugh severity class B and C, depending on the severity of the disorder. These amounts represent the average daily dose, and are not necessarily the amount administered in a single dose. Administration can be more than once a day (when the amount or daily dose is to be divided by the number of doses per day), but more typically once a day (when the amount is administered at one time). Optionally, especially in cases of severe hepatic insufficiency, the administration may be less than once a day, for example, from once a week to every other day, for example, once a week, twice a week (especially with doses administered at least three days apart), three times a week (especially with doses administered at least two days apart) or every other day; so that, by way of example, a subject could receive 5 mg twice a week for an amount (daily dose) of 1.4 mg/day.

[0037] Специалист в области лечения холестатического зуда, который обычно является специалистом в области лечения гепатобилиарных заболеваний, но может быть гинекологом в случае ICP, сможет определить терапевтически эффективное количество селаделпара или соли селаделпара для конкретной степени зуда, основного гепатобилиарного заболевания и пациента для достижения терапевтически эффективного количества для лечения холестатического зуда, не прибегая к излишнему экспериментированию и опираясь на собственные знания и опыт, а также на основании раскрытия, представленного в настоящей заявке.[0037] A specialist in the treatment of cholestatic pruritus, who is usually a specialist in the treatment of hepatobiliary diseases, but may be a gynecologist in the case of ICP, will be able to determine the therapeutically effective amount of celadelpar or salt of celadelpar for a particular degree of pruritus, underlying hepatobiliary disease and patient to achieve therapeutically effective amount for the treatment of cholestatic pruritus, without resorting to undue experimentation and based on their own knowledge and experience, as well as on the basis of the disclosure presented in this application.

[0038] Примеры [0038] Examples

[0039] Пример 1: Испытание высоких доз при PBC (NCT02609048)[0039] Example 1: PBC High Dose Trial (NCT02609048)

[0040] Испытуемые были взрослыми, мужчинами или женщинами, с диагнозом PBC на основании по меньшей мере двух из следующих трех критериев: (a) уровень щелочной фосфатазы (ALP) выше верхнего предела нормы (ULN) в течение по меньшей мере шести месяцев, (b) положительные титры анти-митохондриальных антител > 1/40, как определено методом иммунофлуоресценции, или М2-положительные, как определено при помощи твердофазного иммуноферментного анализа, или положительные на PBC-специфические антиядерные антитела, и (с) документально подтвержденный результат биопсии печени, подтверждающий PBC, на стабильной и рекомендуемой дозе UDCA за последние двенадцать месяцев, и ALP≥1,67 × ULN. Критериями исключения были AST или ALT≥3 × ULN, общий билирубин (TBIL)≥2 × ULN, аутоиммунный гепатит или хронический вирусный гепатит в анамнезе, PSC, прием на текущий момент фибратов или симвастатина, прием колхицина, метотрексата, азатиоприна или системных стероидов в предыдущие два месяца, использование экспериментального лечения PBC, и прием экспериментального или неодобренного иммунодепрессанта. Субъекты были рандомизированы для приема либо плацебо 50 мг/день, либо 200 мг/день селаделпара в виде соли L-лизина дигидрата перорально в форме капсул, вводимых один раз в день в течение 12 недель. Зуд оценивали с использованием VAS, 5-D шкалы оценки зуда и PBC-40. В ходе исследования наблюдали три случая бессимптомного повышения уровней трансаминаз (два в группе 200 мг и один в группе 50 мг): все они были обратимыми после прекращения лечения и не сопровождались повышением общего билирубина. Поскольку исследование уже показало четкий сигнал эффективности, исследование было прекращено. После демаскировки данных исследования изменения в первичной конечной точке ALP анализировали с использованием данных, доступных для 26 субъектов (10 в группе плацебо, 9 в группе 50 мг/день селаделпара и 7 в группе 200 мг/день селаделпара), включенных в исследование и завершающих по меньшей мере двухнедельное лечение; и наблюдали сильный антихолестатический эффект. Несмотря на сильный антихолестатический эффект, при лечении не сообщалось ни о каких неблагоприятных явлениях зуда.[0040] Subjects were adults, male or female, diagnosed with PBC based on at least two of the following three criteria: (a) an alkaline phosphatase (ALP) level above the upper limit of normal (ULN) for at least six months, ( b) positive anti-mitochondrial antibody titers > 1/40, as determined by immunofluorescence, or M2 positive, as determined by enzyme-linked immunosorbent assay, or positive for PBC-specific antinuclear antibodies, and (c) a documented liver biopsy result, confirming PBC, on a stable and recommended dose of UDCA in the last twelve months, and ALP≥1.67 × ULN. Exclusion criteria were AST or ALT ≥ 3 × ULN, total bilirubin (TBIL) ≥ 2 × ULN, history of autoimmune hepatitis or chronic viral hepatitis, PSC, current use of fibrates or simvastatin, colchicine, methotrexate, azathioprine, or systemic steroids in the previous two months, use of an experimental PBC treatment, and use of an experimental or unapproved immunosuppressant. Subjects were randomized to receive either placebo 50 mg/day or 200 mg/day celadelpara salt L-lysine dihydrate orally in capsule form administered once daily for 12 weeks. Itching was assessed using the VAS, the 5-D Itching Rating Scale, and PBC-40. Three cases of asymptomatic transaminase elevations were observed during the study (two in the 200 mg group and one in the 50 mg group), all of which were reversible upon discontinuation of treatment and were not accompanied by an increase in total bilirubin. Since the study had already shown a clear signal of efficacy, the study was terminated. After study data were unmasked, changes in the primary endpoint of ALP were analyzed using data available for 26 subjects (10 in the placebo group, 9 in the celadelpar 50 mg/day group, and 7 in the celadelpar 200 mg/day group) enrolled in the study and completing at least two weeks of treatment; and observed a strong anti-cholestatic effect. Despite the strong anticholestatic effect, no adverse effects of pruritus were reported during treatment.

Пример 2. Испытание низких доз при PBC (NCT02955602).Example 2 PBC Low Dose Trial (NCT02955602).

Этот пример описывает исследование, подобное исследованию Примера 1, но включающее субъектов с непереносимостью UDCA, и в котором использовали дозы 5 мг/день или 10 мг/день селаделпара в виде соли L-лизина дигидрата перорально в форме капсул, с введением один раз в день. Через 12 недель селаделпар даже в таких низких дозах, как 5 мг/день, вызывал обратное развитие холестаза, снижал уровни трансаминаз, снижал уровень холестерина ЛПНП и уменьшал воспаление. Один субъект, поступивший в исследование с сильным зудом, выбыл из исследования после пяти дней приема селаделпара в дозе 10 мг/день из-за усиления зуда, возможно связанного с PBC.This example describes a study similar to that of Example 1, but including subjects intolerant to UDCA, and using doses of 5 mg/day or 10 mg/day of celadelpar as L-lysine dihydrate salt orally in capsule form administered once a day. . After 12 weeks, celadelpar, even at doses as low as 5 mg/day, reversed cholestasis, lowered transaminase levels, lowered LDL cholesterol, and reduced inflammation. One subject, who entered the study with severe pruritus, withdrew from the study after five days of celadelpar 10 mg/day due to increased pruritus possibly associated with PBC.

[0043] Через 12 недель результаты оценки зуда по шкале VAS (шкала 0-100) были следующими:[0043] At 12 weeks, the results of the VAS pruritus score (0-100 scale) were as follows:

Селаделпар 5 мг/деньCeladelpar 5 mg/day Селаделпар 10 мг/деньCeladelpar 10 mg/day ВизитVisit №No. Среднее значениеMean Q1Q1 Q3Q3 №No. Среднее значениеMean Q1Q1 Q3Q3 Визит 2
(День 1)Visit 2
(Day 1) 11eleven 8eight 00 20twenty 11eleven 2525 55 6565 Визит 3 (Неделя 1)Visit 3 (Week 1) 11eleven 10ten 22 30thirty 10ten 1313 4four 50fifty Визит 4 (Неделя 2)Visit 4 (Week 2) 11eleven 99 00 1313 11eleven 30thirty 55 50fifty Визит 5 (Неделя 4)Visit 5 (Week 4) 11eleven 10ten 00 15fifteen 11eleven 20twenty 55 3333 Визит 6 (Неделя 6)Visit 6 (Week 6) 11eleven 55 00 15fifteen 11eleven 10ten 55 2525 Визит 7 (Неделя 8)Visit 7 (Week 8) 11eleven 77 00 2525 11eleven 15fifteen 33 30thirty Визит 8 (Неделя 12)Visit 8 (Week 12) 11eleven 33 00 15fifteen 11eleven 66 00 3939

[0044] Как видно из таблицы, селаделпар как при 5 мг/день, так и при 10 мг/день значительно уменьшал холестатический зуд, связанный с PBC.[0044] As can be seen from the table, celadelpar at both 5 mg/day and 10 mg/day significantly reduced PBC-associated cholestatic pruritus.

[0045] Через 12 недель субъектам в группе 5 мг/день было разрешено увеличить дозу селаделпара до 10 мг/день на основании их ALP ответа (группа 5/10 мг). Через 26 недель 119 субъектов получили по меньшей мере одну дозу селаделпара, из них 79 (66%) сообщали о зуде в истории болезни. Через 26 недель осуществляли промежуточный анализ 37 пациентов, имеющих оценку по шкале VAS≥0 на исходном уровне: 18 субъектов в группе 5/10 мг и 19 в группе 10 мг. На исходном уровне средняя оценка по шкале VAS составляла 15 (диапазон 1-68) и 50 (диапазон 5-90) в группах 5/10 мг и 10 мг, соответственно. На неделе 26 средние изменения согласно VAS составляли -50% и -55% в группах 5/10 мг и 10 мг, соответственно. Не было никаких серьезных неблагоприятных явлений из-за зуда; хотя зуд был отмечен как нежелательное явление у 24/119 (20%) субъектов. Через 26 недель не было никаких случаев досрочного завершения лечения, связанных с селаделпаром.[0045] After 12 weeks, subjects in the 5 mg/day group were allowed to increase the dose of celadelpar to 10 mg/day based on their ALP response (5/10 mg group). At 26 weeks, 119 subjects received at least one dose of celadelpar, of which 79 (66%) reported a history of pruritus. After 26 weeks, an interim analysis was performed on 37 patients with a VAS score ≥0 at baseline: 18 subjects in the 5/10 mg group and 19 in the 10 mg group. At baseline, the mean VAS score was 15 (range 1-68) and 50 (range 5-90) in the 5/10 mg and 10 mg groups, respectively. At week 26, the mean VAS changes were -50% and -55% in the 5/10 mg and 10 mg groups, respectively. There were no serious adverse events due to itching; although pruritus was noted as an adverse event in 24/119 (20%) subjects. After 26 weeks, there were no cases of early termination of treatment associated with celadelpar.

[0046] Пример 3[0046] Example 3

[0047] Взрослые субъекты с гепатобилиарным заболеванием, обычно связанным с зудом, таким как PSC, PFIC или AS, получают перорально селаделпар в дозах 1, 2, 5 и 10 мг/день. Субъектам разрешается принимать другие обычно принимаемые ими лечения, включая UDCA. Субъектов оценивают перед исследованием и с интервалами в течение исследования, например каждые 4 недели в период исследования и через 4 недели после последней дозы седеладпара, для оценки безопасности и фармакодинамики. При каждом визите субъектов оценивают на холестатические симптомы и биомаркеры и оценивают на холестатический зуд. Субъекты также ведут дневники здоровья, которые проверяются при каждом визите. Субъекты демонстрируют улучшение имеющегося у них заболевания, как показывает, например, снижение ALP и GGT; а также уменьшение холестатического зуда.[0047] Adult subjects with hepatobiliary disease commonly associated with pruritus, such as PSC, PFIC, or AS, receive oral celadelpar at doses of 1, 2, 5, and 10 mg/day. Subjects are allowed to take other treatments they normally take, including UDCA. Subjects are evaluated before the study and at intervals during the study, eg every 4 weeks during the study period and 4 weeks after the last dose of cedeladpar, to assess safety and pharmacodynamics. At each visit, subjects are assessed for cholestatic symptoms and biomarkers and assessed for cholestatic pruritus. Subjects also keep health diaries, which are checked at each visit. Subjects show an improvement in their underlying disease, as shown, for example, by a decrease in ALP and GGT; as well as reduction of cholestatic pruritus.

Claims

1. A method for the treatment of cholestatic pruritus associated with primary biliary cholangitis, comprising oral administration of a compound that is celadelpar or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 5 mg/day or 10 mg/day, the amount of the compound is indicated per celadelpar.

2. The method of claim 1 wherein celadelpar or a pharmaceutically acceptable salt thereof is celadelpar L-lysine salt.

3. The method of claim 2, wherein the L-lysine salt of celadelpara is the dihydrate of L-lysine salt of celadelpara.

4. The method according to any one of paragraphs. 1-3, where the amount of compound is 5 mg/day.

5. The method according to any one of paragraphs. 1-3, where the amount of compound is 10 mg/day.

6. The method according to any one of paragraphs. 1-5 wherein the compound is administered once a day.