RU2781144C2 - Improvement of nasal compositions and method for their use - Google Patents
Improvement of nasal compositions and method for their use Download PDFInfo
- Publication number
- RU2781144C2 RU2781144C2 RU2016151683A RU2016151683A RU2781144C2 RU 2781144 C2 RU2781144 C2 RU 2781144C2 RU 2016151683 A RU2016151683 A RU 2016151683A RU 2016151683 A RU2016151683 A RU 2016151683A RU 2781144 C2 RU2781144 C2 RU 2781144C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- combination
- nasal
- composition
- patient
- powder
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 133
- 230000006872 improvement Effects 0.000 title description 11
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 claims abstract description 17
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 7
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229940060228 afrin Drugs 0.000 claims description 9
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 7
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 6
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 5
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 241000207199 Citrus Species 0.000 claims description 3
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 claims description 3
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 claims description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 claims description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 claims description 2
- 244000178870 Lavandula angustifolia Species 0.000 claims description 2
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 claims description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 claims description 2
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 2
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 claims 1
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 abstract description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 abstract description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 abstract 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 17
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 7
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 6
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 6
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 6
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 4
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 3
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 3
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 3
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 3
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 3
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 244000008991 Curcuma longa Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 2
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 2
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 2
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- -1 0.05% w/w) Chemical compound 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 4-acetamidobenzoic acid;9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 0.000 description 1
- 240000000073 Achillea millefolium Species 0.000 description 1
- 235000007754 Achillea millefolium Nutrition 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- JDLKFOPOAOFWQN-VIFPVBQESA-N Allicin Natural products C=CCS[S@](=O)CC=C JDLKFOPOAOFWQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 235000009051 Ambrosia paniculata var. peruviana Nutrition 0.000 description 1
- 235000003097 Artemisia absinthium Nutrition 0.000 description 1
- 240000001851 Artemisia dracunculus Species 0.000 description 1
- 235000017731 Artemisia dracunculus ssp. dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061264 Astragalus Species 0.000 description 1
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 1
- 235000017647 Brassica oleracea var italica Nutrition 0.000 description 1
- 244000308180 Brassica oleracea var. italica Species 0.000 description 1
- 235000009024 Ceanothus sanguineus Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017897 Cymbopogon citratus Nutrition 0.000 description 1
- 240000004784 Cymbopogon citratus Species 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 241001071795 Gentiana Species 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000003553 Leptospermum scoparium Species 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 235000015459 Lycium barbarum Nutrition 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 244000078639 Mentha spicata Species 0.000 description 1
- 244000131360 Morinda citrifolia Species 0.000 description 1
- 240000008338 Nigella arvensis Species 0.000 description 1
- 235000007413 Nigella arvensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000016698 Nigella sativa Nutrition 0.000 description 1
- 240000004371 Panax ginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010081 allicin Nutrition 0.000 description 1
- JDLKFOPOAOFWQN-UHFFFAOYSA-N allicin Chemical compound C=CCSS(=O)CC=C JDLKFOPOAOFWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001138 artemisia absinthium Substances 0.000 description 1
- 235000006533 astragalus Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 229920002770 condensed tannin Polymers 0.000 description 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 description 1
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 description 1
- FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N fructooligosaccharide Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](CO)(OC[C@@]2(OC[C@@]3(OC[C@@]4(OC[C@@]5(OC[C@@]6(OC[C@@]7(OC[C@@]8(OC[C@@]9(OC[C@@]%10(OC[C@@]%11(O[C@H]%12O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]%12O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%11O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%10O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]9O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]8O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]7O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]6O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]5O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]4O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H](O)[C@@H]1O FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N 0.000 description 1
- 229940107187 fructooligosaccharide Drugs 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 229940107702 grapefruit seed extract Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010226 intestinal metabolism Effects 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940052404 nasal powder Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 235000017524 noni Nutrition 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 229940090416 oxymetazoline nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 235000018192 pine bark supplement Nutrition 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940106796 pycnogenol Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940127558 rescue medication Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004233 talus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к усовершенствованиям назальных композиций и к способу их использования.The present invention relates to improvements in nasal compositions and to the method of their use.
Несмотря на то, что следующее описание относится почти исключительно к назальной композиции противозастойного средства и к способу ее применения, специалисты в данной области примут во внимание, что настоящее изобретение можно использовать для любой назальной композиции, используемой для какой-либо цели.While the following description relates almost exclusively to the nasal decongestant composition and its method of administration, those skilled in the art will appreciate that the present invention can be used for any nasal composition used for any purpose.
Известно назальное введение для доставки лекарственного средства пациенту для местного или системного эффекта. Примерами обыкновенно назально доставляемых лекарственных средств являются противозастойные средства и лечение аллергии. Композиции лекарственных средств типично имеют форму жидкого спрея или капель, содержащих по меньшей мере одно терапевтически активное средство, которое наносят через распыление или размещение капель в назальной полости пользователя с использованием подходящего дозатора, такого как пипетка или капельница.Nasal administration is known to deliver a drug to a patient for a local or systemic effect. Examples of commonly nasally delivered drugs are decongestants and allergy treatments. Drug compositions typically take the form of a liquid spray or drops containing at least one therapeutically active agent, which is applied by spraying or placing drops into the user's nasal cavity using a suitable dispenser such as a pipette or dropper.
Носовая полость покрыта тонкой слизистой, которая имеет хорошее кровоснабжение. Молекула лекарственного средства может быть быстро перенесена из носовой полости через один эпителиальный слой слизистой и непосредственно в системную циркуляцию крови пациента без печеночного и кишечного метаболизма. Это позволяет терапевтически активному средству оказывать быстрый эффект на организм пациента и предоставляет путь введения, альтернативный пероральному введению или другим формам введения. Проблема, связанная с назальным введением композиций лекарственных средств в жидкой форме, состоит в том, что жидкость может вытекать из носовой полости пациента под действием силы тяжести и нормального назального клиренса (т.е. через назальную секрецию или деятельность реснитчатого эпителия) прежде, чем произойдет его абсорбция через слизистую носа.The nasal cavity is covered with a thin mucosa, which has a good blood supply. The drug molecule can be rapidly transferred from the nasal cavity through one mucosal epithelial layer and directly into the patient's systemic circulation without hepatic and intestinal metabolism. This allows the therapeutically active agent to have a rapid effect on the patient's body and provides an alternative route of administration to oral administration or other forms of administration. A problem with nasal administration of liquid form drug compositions is that liquid can flow out of the patient's nasal cavity under gravity and normal nasal clearance (i.e. through nasal secretion or ciliated epithelial activity) before it occurs. its absorption through the nasal mucosa.
В попытке преодолеть вышеуказанную проблему, проведены начальные исследования, которые показывают, что применение одного мукоадгезивного фармацевтического раствора с противозастойным средством, содержащимся в нем, имеет более сильный и более длительный эффект у субъектов с круглогодичным аллергическим ринитом, чем стандартный коммерчески доступный раствор противозастойного средства без мукоадгезивного раствора, содержащегося в нем (Tzachev et al. - Br J Clin Phamacol. Jan 2002: 53(1): 107-109 - «Comparison of the clinical efficacy of standard and mucoadhesive based nasal decongestants»). Однако разработка любого лекарственного средства с фиксированным составом и мукоадгезивного носителя вероятно является дорогостоящей и требует времени. Следовательно, все еще сохраняется потребность в разработке коммерчески доступной назальной композиции, которая преодолевает проблемы известного уровня техники.In an attempt to overcome the above problem, initial studies have been conducted that show that the use of a single mucoadhesive pharmaceutical solution with a decongestant contained therein has a stronger and longer lasting effect in subjects with perennial allergic rhinitis than a standard commercially available decongestant solution without a mucoadhesive. the solution contained therein (Tzachev et al. - Br J Clin Phamacol. Jan 2002: 53(1): 107-109 - "Comparison of the clinical efficacy of standard and mucoadhesive based nasal decongestants"). However, the development of any fixed formulation drug and mucoadhesive carrier is likely to be costly and time consuming. Therefore, there is still a need to develop a commercially available nasal composition that overcomes the problems of the prior art.
Следовательно, цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить усовершенствованную назальную композицию.Therefore, the aim of the present invention is to provide an improved nasal composition.
Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить способ использования усовершенствованной назальной композиции.The purpose of the present invention is to provide a method for using an improved nasal composition.
Еще одна дополнительная цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить комбинированное лечение для назального применения и способ его использования.Yet another additional object of the present invention is to provide a combined nasal treatment and a method of using the same.
Еще одна дополнительная цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить набор частей для назальной композиции и способ ее использования.Yet another additional object of the present invention is to provide a set of parts for a nasal composition and a method of using the same.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения, предоставлена назальная композиция, указанная назальная композиция содержит или состоит из первой части композиции в форме жидкости для назального нанесения пациенту при использовании и второй части композиции в форме порошка для назального нанесения пациенту при использовании, указанную первую и вторую части композиции наносят пациенту, при необходимости, отдельно или вместе.According to a first aspect of the present invention, there is provided a nasal composition, said nasal composition comprising or consisting of a first part of the composition in the form of a liquid for nasal application to the patient at use and a second part of the composition in the form of a powder for nasal application to the patient at use, said first and second parts of the composition being applied the patient, if necessary, separately or together.
Заявители обнаружили, что предоставление второй порошковой части композиции продлевает время контакта первой жидкой части композиции в носовой полости со слизистой носа, тем самым увеличивая эффективность переноса жидкости через слизистую носа при использовании. Это в свою очередь увеличивает эффект какого-либо средства или терапевтического средства, который может содержаться в первой жидкой части композиции. Полагают, что способ действия частей композиции является результатом замедления клиренса первой жидкой части композиции второй порошковой частью композиции из-за создания слабых и/или временных связей между одним или несколькими компонентами первой и второй частей композиции и/или между одним или несколькими компонентами первой и второй частей композиции и слизистой носа.Applicants have found that providing a second powder portion of the composition prolongs the contact time of the first liquid portion of the composition in the nasal cavity with the nasal mucosa, thereby increasing the efficiency of liquid transfer through the nasal mucosa during use. This in turn enhances the effect of any agent or therapeutic agent that may be contained in the first liquid portion of the composition. It is believed that the mode of action of the parts of the composition is the result of slowing down the clearance of the first liquid part of the composition by the second powder part of the composition due to the creation of weak and/or temporary bonds between one or more components of the first and second parts of the composition and/or between one or more components of the first and second parts of the composition and nasal mucosa.
Таким образом, в одном из вариантов осуществления предусмотрена вторая часть композиции с такими дозой, временем между доставкой первой и второй частей композиции и/или устройством первой и второй частей композиции, чтобы вторая часть композиции усовершенствовала мукоадгезивное действие первой части композиции относительно того, как если бы первую часть композиции давали саму по себе.Thus, in one embodiment, the second composition part is provided with such a dose, time between delivery of the first and second composition parts, and/or device of the first and second composition parts, that the second composition part improves the mucoadhesive action of the first composition part as if the first part of the composition was given by itself.
Предпочтительно изменение качеств и/или концентрации второй части композиции можно использовать для того, чтобы изменять мукоадгезивное действие первой части композиции, тем самым делая клиренс первой жидкой части композиции из носовой полости относительно более быстрым или более медленным.Preferably, changing the qualities and/or concentration of the second part of the composition can be used to change the mucoadhesive action of the first part of the composition, thereby making the clearance of the first liquid part of the composition from the nasal cavity relatively faster or slower.
В одном из вариантов осуществления первая жидкая часть композиции содержит или состоит из любых или любой комбинации из одного или нескольких терапевтически активных средств, лекарственного средства, стероида, фармацевтического препарата, противозастойного средства, средства для лечения аллергии, растительного средства, гомеопатического средства, пищевой добавки, пробиотика, дилятатора дыхательных путей и/или тому подобного.In one embodiment, the first liquid portion of the composition comprises or consists of any or any combination of one or more therapeutic agents, a drug, a steroid, a pharmaceutical, a decongestant, an allergy treatment, an herbal remedy, a homeopathic remedy, a dietary supplement, a probiotic, an airway dilator, and/or the like.
Неограничивающие примеры противозастойных средств и неограничивающие примеры их концентраций, которые можно использовать для первой жидкой части композиции, включают ксилометазолин (т.е. 0,05% мас./мас.), оксиметазолин (т.е. 0,025-0,05% мас./мас.) и т.п.Non-limiting examples of decongestants and non-limiting examples of their concentrations that can be used for the first liquid portion of the composition include xylometazoline (i.e. 0.05% w/w), oxymetazoline (i.e. 0.025-0.05% w/w). ./wt.), etc.
Пример антигистаминного средства, которое можно использовать для первой жидкой части композиции, представляет собой азеластин (и неограничивающие примеры концентрации представляют собой 0,1% или 0,15% мас./мас.) и т.п.An example of an antihistamine that can be used for the first liquid portion of the composition is azelastine (and non-limiting example concentrations are 0.1% or 0.15% w/w) and the like.
Неограничивающие примеры назальных стероидов, которые можно использовать для первой жидкой части композиции, включают мометазона фуроат (и неограничивающий пример концентрации представляет собой 0,05% мас./мас.), флутиказона пропионат (и неограничивающий пример концентрации представляет собой 88-440 мкг на дозу), флутиказона фуроат (и неограничивающий пример концентрации представляет собой 88-440 мкг на дозу).Non-limiting examples of nasal steroids that can be used for the first liquid portion of the formulation include mometasone furoate (and a non-limiting example concentration is 0.05% w/w), fluticasone propionate (and a non-limiting example concentration is 88-440 µg per dose). ), fluticasone furoate (and a non-limiting exemplary concentration is 88-440 μg per dose).
Пример антимускаринового средства, которое можно использовать для первой жидкой части композиции, включает ипратропия бромид (и неограничивающий пример концентрации составляет 34-500 мкг на дозу).An example of an antimuscarinic agent that can be used for the first liquid portion of the composition includes ipratropium bromide (and a non-limiting example concentration is 34-500 μg per dose).
Пример комбинации антигистаминного средства и назального стероида, которую можно использовать для первой жидкой части композиции, включает азеластин и флутиказона пропионат.An example of a combination of an antihistamine and a nasal steroid that can be used for the first liquid portion of the formulation includes azelastine and fluticasone propionate.
Дозы первой жидкой части композиции типично соответствуют рекомендованным руководствам по использованию лекарственных средств для пациента, о котором идет речь, состояния заболевания и/или состояния, подлежащего лечению.Doses of the first liquid portion of the composition typically follow recommended drug use guidelines for the patient in question, the disease state and/or the condition being treated.
Первую жидкую часть композиции можно вносить в носовую полость пациента в форме жидкого спрея или в виде капель с использованием подходящего назального дозатора, например, такого как дозатор назального спрея, назальная пипетка, назальная капельница и/или тому подобное.The first liquid portion of the composition may be administered to the patient's nasal cavity in the form of a liquid spray or drops using a suitable nasal dispenser, such as, for example, a nasal spray dispenser, nasal dropper, nasal dropper, and/or the like.
Вторую порошковую часть композиции можно вносить в носовую полость пациента в результате вдыхания пользователем назального порошка с использованием подходящего назального дозатора, такого как, например, сжимаемая бутылка и/или тому подобное. Пример возможного назального аппликатора для порошковой композиции раскрыт в EP1368090, включенном в настоящий документ посредством ссылки. Дозатор порошка типично содержит деформируемую бутылку, содержащую порошкообразную композицию и вмещающую погружную трубку. Приложение сжимающего усилия к бокам бутылки с использованием противоположных пальцев пользователя, увеличивает внутреннее давление в бутылке по сравнению с атмосферным давлением. Это ведет к потоку воздуха, который канализируют из бутылки через погружную трубку. Этот поток воздуха увлекает порошкообразный материал, высвобождая ограниченное количество порошкообразного материала из бутылки.The second powder portion of the composition may be introduced into the patient's nasal cavity by inhalation of the nasal powder by the user using a suitable nasal dispenser such as, for example, a squeezable bottle and/or the like. An example of a possible nasal applicator for a powder composition is disclosed in EP1368090, incorporated herein by reference. The powder dispenser typically comprises a deformable bottle containing the powder composition and containing a dip tube. Applying a compressive force to the sides of the bottle, using the user's opposing fingers, increases the internal pressure in the bottle relative to atmospheric pressure. This leads to a stream of air which is channeled out of the bottle through a dip tube. This air flow entrains the powdered material, releasing a limited amount of the powdered material from the bottle.
Предпочтительно дозирующий аппарат для первой и/или второй частей композиции дозирует предварительно определенную дозу жидкости и порошка, соответственно, тем самым контролируя дозу частей композиции для пользователя.Preferably, the dispensing apparatus for the first and/or second composition parts dispenses a predetermined dose of liquid and powder, respectively, thereby controlling the dosage of the composition parts to the user.
Предпочтительно доза первой и/или второй частей композиции представляет собой фармацевтически эффективные и/или приемлемые дозы.Preferably the dose of the first and/or second parts of the composition is pharmaceutically effective and/or acceptable doses.
В одном из вариантов осуществления вторая порошковая часть композиции содержит или состоит из каких-либо из или какой-либо комбинации из порошка целлюлозы, порошка гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), одного или нескольких терапевтически активных средств, фармацевтических средств, стероида, лекарственного средства, сигнального средства, дилятаторов дыхательных путей, растительных средств, гомеопатического средства, пробиотиков, пищевых добавок и/или тому подобного, например, такого как какие-либо из или какая-либо комбинация из лекарственного средства, противозастойного средства, средства для лечения аллергии и/или тому подобного. Она также может содержать конкретный катализатор и/или усилитель пролекарственного средства, содержащегося в первой жидкой композиции.In one embodiment, the second powder portion of the composition comprises or consists of any or any combination of cellulose powder, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) powder, one or more therapeutic agents, pharmaceuticals, steroid, drug, signaling agent, airway dilators, herbal remedies, homeopathic remedy, probiotics, nutritional supplements, and/or the like, such as any or any combination of a drug, decongestant, allergy treatment, and/or the like. It may also contain the particular catalyst and/or enhancer of the prodrug contained in the first liquid composition.
Предпочтительно HPMC представляет собой сухой порошок и типично является инертной.Preferably the HPMC is a dry powder and is typically inert.
Термин «терапевтически активное средство», используемый в настоящем документе, типично представляет собой какое-либо активное вещество, подходящее для назального введения, или его неактивное пролекарственное средство, подлежащее последующей активации.The term "therapeutically active agent", as used herein, typically represents any active substance suitable for nasal administration, or its inactive prodrug subject to subsequent activation.
Термин «гомеопатический» или «растительный» используют в настоящем документе для обозначения продуктов, получаемых из натуральных растительных или минеральных источников.The term "homeopathic" or "botanical" is used herein to refer to products derived from natural plant or mineral sources.
В одном из вариантов осуществления терапевтическое, гомеопатическое и/или растительное средство может иметь одно или несколько из следующих свойств: антибактериальное, противогрибковое, противовирусное, антибиотическое, иммуномодулирующее, противовоспалительное свойства, свойство против бессонницы, свойство, усиливающее когнитивную функцию, или свойство, которое влияет на функцию сердечнососудистой системы, и/или тому подобное.In one embodiment, the therapeutic, homeopathic, and/or herbal remedy may have one or more of the following properties: antibacterial, antifungal, antiviral, antibiotic, immunomodulatory, anti-inflammatory, anti-somnia, cognitive enhancing, or on the function of the cardiovascular system, and/or the like.
Конкретные терапевтически активные средства могут включать какие-либо из или какую-либо комбинацию из: аспирина, изопринозина, ацикловира, зверобоя продырявленного, экстракта валерианы, экстракта гинкго билоба, витаминов, чеснока, лайма имбиря, эллаговой кислоты, эхинацеи, пыльцы шведских цветов, скорлупы черного ореха, лимонного сорго, полыни, экстракта косточек грейпфрута, брокколи, пищеварительных ферментов, гиалуроновой кислоты, астрагала, плодов шиповника, горечавки, зверобоя, каштана конского, женьшеня, зеленого чая, фосфатидилсерина, фосфатидилхолина, цитрусовых, пикногенола, кофеина, кверцетина, кофермента Q10, тысячелистника, чайного дерева, сока нони, липазы, фруктоолигосахарида, инулина, чернушки посевная или аллицина, любой мяты, куркумы и/или тому подобного.Specific therapeutically active agents may include any or any combination of: aspirin, isoprinosine, aciclovir, St. Black Walnut, Lemongrass, Wormwood, Grapefruit Seed Extract, Broccoli, Digestive Enzymes, Hyaluronic Acid, Astragalus, Rose Hips, Gentian, St. John's Wort, Horse Chestnut, Ginseng, Green Tea, Phosphatidylserine, Phosphatidylcholine, Citrus, Pycnogenol, Caffeine, Quercetin, Coenzyme Q10, yarrow, tea tree, noni juice, lipase, fructooligosaccharide, inulin, nigella or allicin, any mint, turmeric and/or the like.
Термин «фармацевтическое средство», как используют в настоящем документе, относится к средству, которое доступно только по рецепту или для использования которого необходимо одобрение эффекта, токсичности и допуск на рынок от Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency.The term "pharmaceutical agent", as used herein, refers to an agent that is available only by prescription or whose use requires approval of effect, toxicity, and market authorization from the Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency.
В одном из вариантов осуществления вторая часть композиции содержит или состоит из гидроксиметилцеллюлозы (HPMC), инертного порошка целлюлозы и/или тому подобного. HPMC или порошок целлюлозы остается в виде порошка до тех пор, пока не попадает в носовую полость пациента, в которой он незамедлительно превращается в гелеобразный материал при введении, поскольку взаимодействует влагой, присутствующей в носовому ходу.In one embodiment, the second part of the composition contains or consists of hydroxymethyl cellulose (HPMC), inert cellulose powder and/or the like. HPMC or cellulose powder remains in powder form until it enters the patient's nasal cavity, where it immediately gels upon administration as it interacts with the moisture present in the nasal passage.
В одном из вариантов осуществления вторая часть композиции содержит или состоит из порошка целлюлозы с присутствием или без присутствия одного или нескольких других средств, терапевтически активных средств, сигнальных средств, дилятаторов дыхательных путей, конкретного катализатора и/или усилителя пролекарственного средства, содержащегося в первой жидкой композиции и/или тому подобное.In one embodiment, the second part of the composition comprises or consists of cellulose powder with or without the presence of one or more other agents, therapeutic agents, signaling agents, airway dilators, a specific catalyst and/or prodrug enhancer contained in the first liquid composition. and/or the like.
Предпочтительно вторая часть композиции содержит или состоит из значительной доли порошка целлюлозы или порошка HPMC в ней. Кроме того, предпочтительно вторая часть композиции содержит по меньшей мере 50% HPMC или порошка целлюлозы, предпочтительно по меньшей мере 60, 70, 80, 90, 95, 97 или 99% порошка HPMC или целлюлозы по общей массе второй части композиции.Preferably the second part of the composition contains or consists of a significant proportion of cellulose powder or HPMC powder in it. In addition, preferably the second part of the composition contains at least 50% HPMC or cellulose powder, preferably at least 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97% or 99% of the HPMC powder or cellulose, based on the total weight of the second part of the composition.
Предпочтительно доза второй части композиции составляет между приблизительно 1 мг и 10 мг на ноздрю пациента. Кроме того, предпочтительно доза составляет между приблизительно 2,5 мг и 7,5 мг, между приблизительно 3 и 7 мг, между приблизительно 4 и 6 мг или приблизительно 5 мг на ноздрю пациента.Preferably, the dose of the second portion of the composition is between about 1 mg and 10 mg per nostril of the patient. Further, preferably, the dose is between about 2.5 mg and 7.5 mg, between about 3 and 7 mg, between about 4 and 6 mg, or about 5 mg per patient's nostril.
Первую и/или вторую часть композиции типично дают в таких временных масштабах, которые рекомендует практикующий медик и/или до эрадикации состояния, подлежащего лечению.The first and/or second part of the composition is typically given at such time scales as recommended by the medical practitioner and/or until eradication of the condition being treated.
В одном из вариантов осуществления вторая часть композиции представляет собой HPMC порошковую композицию как изложено в EP1824450, включенном в настоящий документ посредством ссылки.In one embodiment, the second part of the composition is a HPMC powder composition as set forth in EP1824450, incorporated herein by reference.
Порошок HPMC или целлюлозы имеет вязкость приблизительно 10-20 Па×с (паскаль в секунду) во 2% водном растворе при 20°C, предпочтительно приблизительно 13-17 Па×с, более предпочтительно 14-16 Па×с и наиболее предпочтительно 15 Па×с. Вязкость типично измеряют с использованием вискозиметра Уббелоде.The HPMC or cellulose powder has a viscosity of about 10-20 Pa*s (pascal per second) in 2% aqueous solution at 20°C, preferably about 13-17 Pa*s, more preferably 14-16 Pa*s and most preferably 15 Pa ×s. Viscosity is typically measured using an Ubbelohde viscometer.
Предпочтительно вторая композиция относится, продаваемому под торговым названием NASALEZE®, NoAL®, NASVAL, BOOTS ALLERGY BARRIER, ALERBLOCK или другими названиями в качестве лицензированных владельцами торговых марок Naslaeze International Ltd. Продукты под этими торговыми названиями стандартно используют в качестве изолирующих средств для того, чтобы изолировать контаминанты и микробы и предотвратить их проникновение на слизистую носа пациента. В настоящем изобретении продукты используют новым путем в качестве закупоривающих средств для того, чтобы закупоривать жидкость, внесенную в носовую полость до или после ее введения.Preferably, the second composition is sold under the trade name NASALEZE®, NoAL®, NASVAL, BOOTS ALLERGY BARRIER, ALERBLOCK or other names as licensed by the trademark owners of Naslaeze International Ltd. Products under these trade names are routinely used as sequestering agents to isolate contaminants and microbes and prevent their entry into the patient's nasal mucosa. In the present invention, the products are used in a novel way as occlusive agents in order to occlude liquid introduced into the nasal cavity before or after its administration.
В одном из вариантов осуществления вторая часть композиции содержит какие-либо из или какую-либо комбинацию из бихромата калия; загустителя, такого как камедь или крахмал; разрыхлителя, такого как гликолят натрия или сшитый повидон, разделительного средства, такого как стеарат магния; эмульгирующего средства, поверхностно-активного средства, средств против спекания, гранулирующих средств, консервантов, красящих веществ и/или тому подобного.In one embodiment, the implementation of the second part of the composition contains any of or any combination of potassium dichromate; a thickener such as gum or starch; a disintegrant such as sodium glycolate or cross-linked povidone; a release agent such as magnesium stearate; an emulsifying agent, a surfactant, anti-caking agents, granulating agents, preservatives, coloring agents and/or the like.
В одном из вариантов осуществления вторая часть композиции содержит сигнальное или ароматизирующее средство, которое может предоставлять пациенту приятную сенсорную обратную связь при использовании, что позволяет пациенту распознавать, что имело место введение второй части композиции. Сигнальное средство может включать какие-либо из или какую-либо комбинацию из мяты, ментола, мяты колосовой, любой мяты, куркумы, лимона, лайма, перечной мяты, эвкалипта, лаванды, цитрусовых, клубники, капсаицина и/или тому подобного.In one embodiment, the second part of the composition contains a signaling or flavoring agent that can provide the patient with pleasant sensory feedback upon use, which allows the patient to recognize that the introduction of the second part of the composition has taken place. The signaling agent may include any or any combination of mint, menthol, spearmint, any mint, turmeric, lemon, lime, peppermint, eucalyptus, lavender, citrus, strawberry, capsaicin, and/or the like.
В одном из вариантов осуществления сигнальное средство содержит вплоть до 50% второй части композиции, предпочтительно вплоть до 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 2%, 1%, 0,5% или 0,25% по общей массе композиции.In one embodiment, the signaling agent contains up to 50% of the second part of the composition, preferably up to 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 2%, 1%, 0.5% or 0.25% according to the total weight of the composition.
В одном из вариантов осуществления вторую часть композиции вводят пациенту до или прямо перед введением первой части композиции.In one embodiment, the implementation of the second part of the composition is administered to the patient before or immediately before the introduction of the first part of the composition.
В одном из вариантов осуществления первую часть композиции вводят пациенту до или прямо перед введением второй части композиции.In one embodiment, the first part of the composition is administered to the patient before or just before the introduction of the second part of the composition.
В одном из вариантов осуществления первую часть композиции и вторую часть композиции вводят одновременно или по существу одновременно.In one embodiment, the first part of the composition and the second part of the composition are administered simultaneously or substantially simultaneously.
Предпочтительно первую и вторую части композиции, независимо от порядка, в котором их вводят, вводят последовательно одну за другой, и предпочтительно незамедлительно друг после друга. Более предпочтительно, вторую часть композиции вводят последней или второй в последовательности.Preferably, the first and second parts of the composition, regardless of the order in which they are administered, are administered sequentially one after the other, and preferably immediately after each other. More preferably, the second part of the composition is administered last or second in sequence.
В одном из вариантов осуществления первую и вторую части композиции вводят меньше чем через или через 5 минут друг после друга; предпочтительно меньше чем через или через 2 минуты друг после друга; более предпочтительно меньше чем через или через 1 минуту друг после друга; и еще более предпочтительно меньше чем через или через 30 секунд друг после друга, 20 секунд, 10 секунд, 5 секунд, 1 секунду друг после друга.In one embodiment, the first and second portions of the composition are administered less than or 5 minutes after each other; preferably less than or 2 minutes apart; more preferably less than or 1 minute after each other; and even more preferably less than or 30 seconds apart, 20 seconds, 10 seconds, 5 seconds, 1 second apart.
В одном из вариантов осуществления композиция может содержать или состоять из третьей части композиции и/или одной или нескольких дополнительных частей композиции в дополнение к первой и второй частям композиции. Третью и/или дополнительные части композиции можно вводить назально в любом требуемом порядке с первой и второй частями композиции, хотя предпочтительно вторую часть композиции вводят последней в последовательности. Третью и/или дополнительные части композиции можно вводить незамедлительно до, между или после первой и второй частей композиции, в течение предварительно определяемого периода времени после этого, по существу одновременно и/или тому подобное. Пример третьей части композиции, которую можно давать в комбинации с первой частью композиции, представляет собой использование антигистаминного средства с назальным кортикостероидом, таким как, например, азеластин и флутиказона пропионат.In one embodiment, the composition may comprise or consist of a third composition part and/or one or more additional composition parts in addition to the first and second composition parts. The third and/or additional parts of the composition may be administered nasally in any desired order with the first and second parts of the composition, although preferably the second part of the composition is administered last in the sequence. The third and/or additional parts of the composition can be entered immediately before, between or after the first and second parts of the composition, for a predetermined period of time thereafter, essentially simultaneously and/or the like. An example of a third part of the composition that can be given in combination with the first part of the composition is the use of an antihistamine with a nasal corticosteroid such as, for example, azelastine and fluticasone propionate.
В одном из вариантов осуществления композиция состоит из первой части композиции и второй части композиции за исключением какой-либо другой части композиции.In one embodiment, the implementation of the composition consists of the first part of the composition and the second part of the composition, with the exception of any other part of the composition.
В одном из вариантов осуществления первая часть композиции, вторая часть композиции и/или третья и/или дополнительные части композиции представляют собой отдельные, независимо применяемые части композиции, которые не смешивают вместе или не вступают в контакт друг с другом до внесения в носовую полость пациента.In one embodiment, the first composition part, the second composition part, and/or the third and/or additional composition parts are separate, independently applied composition parts that are not mixed together or come into contact with each other prior to being introduced into the patient's nasal cavity.
Композицию по настоящему изобретению можно использовать для того, чтобы обеспечивать местный эффект в носовому ходу пациента, или она может быть абсорбирована в кровоток и использована для того, чтобы обеспечивать системный эффект у пациента, при необходимости.The composition of the present invention can be used to provide a local effect in the patient's nasal passage, or it can be absorbed into the bloodstream and used to provide a systemic effect in the patient, if necessary.
Согласно одному независимому аспекту по настоящему изобретению, предоставлена назальная композиция, указанная назальная композиция содержит первую часть композиции для назального нанесения пациенту при использовании и по меньшей мере вторую часть композиции для назального нанесения пациенту при использовании, указанную первую и вторую части композиции наносят отдельно или вместе, при необходимости, вторая часть композиции устроена с тем, чтобы увеличивать мукоадгезию одного или нескольких компонентов первой композиции слизистой носа пациента при использовании.According to one independent aspect of the present invention, there is provided a nasal composition, said nasal composition comprising a first part of a composition for nasal application to a patient at use and at least a second part of a composition for nasal application to a patient at use, said first and second parts of the composition being applied separately or together, if necessary, the second part of the composition is designed to increase the mucoadhesion of one or more components of the first composition of the patient's nasal mucosa during use.
Предпочтительно первая часть композиции имеет форму жидкости.Preferably the first part of the composition is in the form of a liquid.
Предпочтительно вторая часть композиции имеет форму порошка.Preferably the second part of the composition is in the form of a powder.
По одному из аспектов по настоящему изобретению предусмотрена комбинированная назальная терапия, указанная комбинированная назальная терапия содержит первую часть композиции в форме жидкости для назального нанесения пациенту при использовании и вторую часть композиции в форме порошка для назального нанесения пациенту при использовании, указанные первую и вторую части композиции наносят отдельно или вместе, при необходимости.According to one aspect of the present invention, a combination nasal therapy is provided, said combination nasal therapy comprises a first part of the composition in the form of a liquid for nasal application to the patient at use and a second part of the composition in the form of a powder for nasal application to the patient at use, said first and second parts of the composition are applied separately or together as needed.
По одному из аспектов по настоящему изобретению предусмотрен набор частей для назальной композиции, указанный набор частей содержит первую часть композиции в форме жидкости для назального нанесения пациенту при использовании и вторую часть композиции в форме порошка для назального нанесения пациенту при использовании, указанные первую и вторую части композиции наносят отдельно или вместе, при необходимости.According to one aspect of the present invention, a set of parts for a nasal composition is provided, said set of parts comprising a first part of the composition in the form of a liquid for nasal application to a patient at use and a second part of the composition in the form of a powder for nasal application to a patient at use, said first and second parts of the composition applied separately or together, if necessary.
По одному из аспектов по настоящему изобретению предусмотрен способ лечения пациента с использованием назальной композиции. Лечение может быть эффективным для заболеваний, связанных с дыхательными путями, аллергическими заболеваниями, ринитом, верхними дыхательными путями, нижними дыхательными путями пациента, в качестве противозастойного средства, риновирусом, простудой и/или тому подобным.In one aspect, the present invention provides a method of treating a patient using a nasal composition. The treatment may be effective for diseases related to the respiratory tract, allergic diseases, rhinitis, upper respiratory tract, lower respiratory tract of the patient, as a decongestant, rhinovirus, colds and/or the like.
По одному из аспектов по настоящему изобретению предусмотрена композиция для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, связанного с дыхательными путями, аллергических заболеваний, ринитом, верхними дыхательными путями, нижними дыхательными путями пациента, указанная назальная композиция содержит или состоит из первой части композиции в форме жидкости для назального нанесения пациенту при использовании и вторая часть композиции в форме порошка для назального нанесения пациенту при использовании, указанную первую и вторую части композиции наносят пациенту отдельно или вместе, при необходимости.According to one aspect of the present invention, a composition is provided for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or disorder associated with the respiratory tract, allergic diseases, rhinitis, upper respiratory tract, lower respiratory tract of a patient, said nasal composition contains or consists of the first part of the composition in the form liquid for nasal application to the patient in use and the second part of the composition in the form of a powder for nasal application to the patient in use, said first and second parts of the composition are applied to the patient separately or together, if necessary.
Далее описан вариант осуществления настоящего изобретения со ссылкой на сопроводительные фигуры, на которых:The following describes an embodiment of the present invention with reference to the accompanying figures, in which:
на фиг. 1a и 1b приведено наглядное представление в разрезе, выполненном через носовую полость пациента и верхние дыхательные пути 1, иллюстрирующее состояние после использования только AFRIN® (распространяет Merck Consume Care, Inc) с содержащимся в нем противозастойным активным средством оксиметазолин, показанным с помощью номера позиции 2, и состояние после использования AFRIN®+NoAL® (поставляет Nasaleze Ltd) в комбинации, показанной с помощью номера позиции 4, соответственно. Более темная штриховка номера позиции 4 показывает закупоривающий эффект, создаваемый посредством использования NoAL® в комбинации с AFRIN® по сравнению с использованием только AFRIN®;in fig. 1a and 1b are pictorial sectional views taken through the patient's nasal cavity and upper
на фиг. 2 представлена упрощенная иллюстрация дизайна исследования, которое проводили для того, чтобы показать эффекты у 40 пациентов, использованных в клиническом исследовании;in fig. 2 is a simplified illustration of a study design that was conducted to show effects in 40 patients used in a clinical study;
на фиг. 3 представлена упрощенная иллюстрация распределения возрастов и полов пациентов, использованных в клиническом исследовании, представленном на фиг. 2;in fig. 3 is a simplified illustration of the age and sex distribution of patients used in the clinical study shown in FIG. 2;
на фиг. 4 представлен график, показывающий значения базовой максимальной скорости выдоха через нос (PNIF) (л/мин) в сутки 1, 8 и 15 исследования;in fig. 4 is a graph showing baseline maximum nasal expiratory flow (PNIF) values (l/min) on
на фиг. 5 представлен график, показывающий значения максимальной скорости выдоха через нос (PNIF) (л/мин) после инсуффляции оксиметазона в A. сутки 1 и B. сутки 8;in fig. 5 is a graph showing maximum nasal expiratory flow (PNIF) values (l/min) after oxymethasone insufflation on
на фиг. 6 представлены оценки VAS для зуда в носу/чихания в сутки 1, 8 и 15 исследования;in fig. 6 shows the VAS scores for nasal itching/sneezing on
В одном центре проводили клиническое исследование для того, чтобы определять эффективность назальной композиции, которая основана на последовательном нанесении двух коммерчески доступных частей композиции. Первая часть композиции имеет форму существующего коммерчески доступного неадгезивного противозастойного жидкого состава и вторая часть композиции имеет форму существующего коммерчески доступного порошка, содержащего целлюлозу, чтобы определять, если вторая часть композиции может «закупоривать» неадгезивный противозастойный состав на месте внутри носовой полости пациента.One center conducted a clinical study in order to determine the effectiveness of the nasal composition, which is based on the sequential application of two commercially available parts of the composition. The first part of the composition is in the form of an existing commercially available non-adhesive decongestant liquid composition and the second part of the composition is in the form of an existing commercially available powder containing cellulose to determine if the second part of the composition can "plug" the non-adhesive decongestant composition in place within the patient's nasal cavity.
Предложенный принцип действия содержащего целлюлозу порошка состоит в том, что при контакте содержащего целлюлозу порошка со слизистой носа пациента, порошок превращается в адгезивный гель, который замедляет назальный клиренс первой части композиции при последующем улучшении терапевтически активного противозастойного средства, содержащегося в первой части композиции.The proposed principle of action of the cellulose-containing powder is that upon contact of the cellulose-containing powder with the patient's nasal mucosa, the powder turns into an adhesive gel, which slows down the nasal clearance of the first part of the composition, with subsequent improvement of the therapeutically active decongestant contained in the first part of the composition.
СпособWay
Первая используемая часть композиции представляла собой противозастойный жидкий продукт, называемый AFRIN® (распространяет Merck Consume Care, Inc), с содержащимся в нем противозастойным активным средством оксиметазолин 0,05%. Вторая используемая часть композиции представляла собой микронизированный порошок метилцеллюлозы, называемый NoAL (поставляет Nasaleze Ltd), лицензированный для лечения аллергического ринита. Первую и вторую части композиции пациент вводил в свою носовую полость незамедлительно друг после друга. Схема дозирования составляла 1 вдув/впрыск AFRIN, незамедлительно после чего следовал 1 вдув/впрыск NoAL, раз в сутки в течение 7 суток и затем только.The first part of the formulation used was a decongestant liquid product called AFRIN® (distributed by Merck Consume Care, Inc) containing the decongestant active oxymetazoline 0.05%. The second part of the formulation used was a micronized methylcellulose powder called NoAL (supplied by Nasaleze Ltd) licensed for the treatment of allergic rhinitis. The patient introduced the first and second parts of the composition into his nasal cavity immediately after each other. The dosing regimen was 1 puff/spray of AFRIN immediately followed by 1 puff/spray of NoAL once a day for 7 days and then only.
Двойное слепое рандомизированное исследование с плацебо включало 40 пациентов, страдающих круглогодичным аллергическим ринитом от умеренно-тяжелого до тяжелого, при выраженном назальном застое. Нарушенная функция назального барьера входит в аллергический ринит, что ведет к персистирующему воспалению и клиническим симптомам, среди которых назальный застой играет важную роль. Исследование осуществляли вне сезона пыления, между ноябрем и январем. Критерии включения также включали положительную скарификационную пробу (папула диаметром >3 мм) по меньшей мере на один из панели круглогодичных аллергенов. Критерии исключения охватывали индивидуумов с сезонным аллергическим ринитом или назальным полипозом; пациентов с серьезными хроническими сопутствующими заболеваниями; с гриппоподобными симптомами в течение последних 30 суток; беременных или лактирующих женщин и индивидуумов, неспособных давать информированное согласие, исключали.A double-blind, randomized, placebo study included 40 patients with moderate to severe year-round allergic rhinitis with severe nasal congestion. Impaired nasal barrier function is included in allergic rhinitis leading to persistent inflammation and clinical symptoms, among which nasal congestion plays an important role. The study was carried out outside the dusting season, between November and January. Inclusion criteria also included a positive skin papule (>3 mm diameter papule) for at least one of a panel of year-round allergens. Exclusion criteria covered individuals with seasonal allergic rhinitis or nasal polyposis; patients with serious chronic comorbidities; with flu-like symptoms within the last 30 days; pregnant or lactating women and individuals unable to give informed consent were excluded.
Половину пациентов (20 пациентов) отбирали случайным образом для введения композиции группы 1, которое представляло собой введение AFRIN (назальный спрей оксиметазолина, 0,05%) и NoAL (порошок целлюлозы), и половину пациентов (20 пациентов) отбирали случайным образом для введения композиции группы 2, которое представляло собой введение AFRIN (оксиметазолин) и плацебо в форме порошка лактозы, как показано на фиг. 2. Композиции группы 1 и группы 2 вводили пациентам в сутки 1 и пациентов тестировали в сутки 1 после введения композиции, в сутки 8 и в сутки 15. Пациенты вводили композиции группы 1 и группы 2 регулярно ежедневно между сутками 1 и сутками 8. Средства экстренной терапии назначали только пациентам между сутками 8 и сутками 15 с плацебо и без дальнейшего получения оксиметазолина и NoAL.Half of the patients (20 patients) were randomly selected to administer the composition of
Среди пациентов, участвовавших в исследовании, 10 пациентов группы 1 составляли мужчины и 10 пациентов группы 1 составляли женщины; 7 пациентов группы 2 составляли мужчины и 13 пациентов группы 2 составляли женщины. Возрастной диапазон пациентов группы 1 составлял 18-49 лет, при среднем возрасте 36 лет и медианном возрасте 36 лет. Возрастной диапазон пациентов группы 2 составлял 21-48 лет, при среднем возрасте 33 года и медианном возрасте 33 года, как показано на фиг. 3.Among the patients who participated in the study, 10 patients of
Параметры, измеряемые в исследовании у каждого пациента в сутки 1, 8 и 15, включали максимальную скорость выдоха через нос (PNIF) с использованием измерителей PNIF (In-Check Nasal, Clement Clarke International Ltd, Harlow, Essex, UK), которая представляет собой меру дыхательной функции; сахариновый тест; и субъективные симптомы измеряли с использованием визуальной аналоговой шкалы (VAS) и оценок симптомов от 0 до 3 в дневниках. Общий дискомфорт из-за симптомов аллергического ринита регистрировали во время визитов на 10-см VAS в диапазоне от «нет назальных симптомов» на 0 см до «наихудшие назальные симптомы» на 10 см. Пациенты также оценивали свою заложенность, ринорею, зуд и чихание с помощью оценки симптома между 0 (нет) и 3 (наихудший). По ним вычисляли общую оценку назальных симптомов (TNSS). PNIF, л/мин, измеряли в сутки 1 непосредственно перед введением лекарственного средства и через 1, 5, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300 и 360 минут после этого и анализировали площади под кривыми. Схожие измерения PNIF выполняли в сутки 8 и одно измерение выполняли в сутки 15. Сахариновый тест представляет собой меру назального мукоцилиарного клиренса и включает размещение небольшой частицы сахарина приблизительно в 1 см позади переднего конца нижней носовой раковины. При наличии нормального мукоцилиарного действия, сахарин будет сметен назад в носоглотку пациента и пациент почувствует сладкий вкус. Невозможность пациента обнаруживать сладкий вкус в пределах 10-20 минут обозначает задержку мукоцилиарного клиренса.Parameters measured in the study in each patient on
Статистический анализStatistical analysis
Значения PNIF распределялись по нормальному закону и различия внутри групп анализировали с использованием критерия Стьюдента для парных данных и между группами критерия Стьюдента для непарных данных. Поскольку число раз, когда пациенты прибегали к средству экстренной терапии, не было распределено по нормальному закону, эти результаты приведены в виде медианы (диапазон 25-75%), а групповые различия оценивали с использованием U-критерия Манна-Уитни. Все критерии были двусторонними и задавали порог для статистической значимости P<0,05.PNIF values were normally distributed and differences within groups were analyzed using Student's t-test for paired data and between groups of Student's t-test for unpaired data. Because the number of times patients had rescue medication was not normally distributed, these results are reported as a median (range 25-75%) and group differences were assessed using the Mann-Whitney U-test. All tests were two-tailed and set a threshold for statistical significance P<0.05.
Результатыresults
Из 40 пациентов, участвовавших в исследовании, 2 выпали из группы тестируемого лечения, 1 из-за несоблюдения и другой из-за головной боли; и 2 выпали из группы плацебо, 1 из-за сопутствующего заболевания и другой из-за тяжелой реакции на кошку. Остальные 36 пациентов совершили все 3 посещения и были включены в конечный анализ.Of the 40 patients who participated in the study, 2 dropped out of the trial treatment group, 1 due to non-compliance and the other due to headache; and 2 dropped out of the placebo group, 1 due to comorbidity and the other due to a severe reaction to the cat. The remaining 36 patients completed all 3 visits and were included in the final analysis.
На фиг. 4 представлен график средних значений PNIF в начале исследования (сутки 1), после 7 суток лечения с использованием порошка HPMC или плацебо (сутки 8) и после дополнительных 7 суток только экстренного лечения (сутки 15). Каждая группа содержит результаты от 18 индивидуумов. Уровни значимости вычисляли с использованием критерия Стьюдента для парных данных. * обозначает, что базовая PNIF у пациентов, которых лечили HPMC, на 15 сутки была значительно (P=0,014) выше, чем таковая у пациентов, которых лечили плацебо. Значение вычисляли с использованием критерия Стьюдента для непарных данных.In FIG. 4 is a graph of mean PNIF values at baseline (Day 1), after 7 days of treatment with HPMC powder or placebo (Day 8), and after an additional 7 days of emergency treatment alone (Day 15). Each group contains results from 18 individuals. Significance levels were calculated using Student's t-test for paired data. * indicates that the baseline PNIF in HPMC-treated patients at
Результаты в группе HPMC демонстрировали 26% (P<0,001) в PNIF в сутки 8 и дополнительно 21% увеличение P<0,001) в сутки 15. Общее увеличение PNIF между сутками 1 и 15 составляло 53% (P<0,001). В группе плацебо имело место 24% в PNIF (P<0,001) в сутки 8, но без дополнительного увеличения в сутки 15. Отсутствовала значительная разница между группами в сутки 1 и 8, но PNIF в группе HPMC была на 26% выше (P=0,014), чем таковая в группе плацебо в сутки 15.Results in the HPMC group showed a 26% (P<0.001) in PNIF on
На фиг. 5 представлены значения PNIF после инсуффляции оксиметазолина в A. сутки 1 и B. сутки 8. Точки представляют собой пациентов, которых лечили HPMC, и точки с крестами представляют собой группу плацебо. Каждая группа содержит результаты от 18 индивидуумов. Уровни значимости вычисляли с использованием критерия Стьюдента для непарных данных. И в те, и в другие сутки эффекты оксиметазолина были выше у пациентов, также вдыхавших HPMC, по сравнению с группой плацебо. В сутки 1 площадь под кривой (AUC) для 360 минут наблюдений за оксиметазолином была на 20% больше у пациентов, принимавших HPMC, по сравнению с теми, которые принимали плацебо (56,366 +/- 14,910 л×мин/мин против 46,818 +/-12,080 л×мин/мин, P=0,042). В сутки 8 AUC для оксиметазолина была на 23% больше в группе HPMC, чем в группе плацебо (60,855 +/- 13691 л×мин/мин против 49,350 +/- 11211 л×мин/мин, P=0,009).In FIG. 5 shows PNIF values after oxymetazoline insufflation at
На фиг. 6 представлены VAS оценки зуда в носу/чихания в сутки 1, 8 и 15 исследования. Темные точки представляют собой пациентов, которых лечили плацебо, а светлые точки представляют собой пациентов, которых лечили HPMC. Каждая группа содержит результаты от 18 индивидуумов. Уровни значимости вычисляли с использованием критерия Стьюдента для парных данных. Статистические значимые различия между группами отсутствовали.In FIG. 6 shows the VAS scores for nasal itching/sneezing on
VAS оценки от пациентов в сутки 1, 8 и 15 для заложенности носа, ринореи, зуда/чихания и общих назальных симптомов представлены в таблице 1.VAS scores from patients on
В группе плацебо имели место значительные улучшения в заложенности носа, ринореи и общих назальных симптомах в сутки 8, но небольшое или нулевое дополнительное улучшение после этого. В группе лечения HPMC имели место схожие улучшения этих параметров в сутки 8. Однако в этой группе оказалось, что эти улучшения продолжались вплоть до суток 15. При использовании общих назальных симптомов улучшение между сутками 8 и 15 было статистически значимым (P=0,006). Статистически значимые различия между группами отсутствовали. Схожий паттерн результатов получали при анализе дневников пациентов в сутки 1, 8 и 15 исследования.In the placebo group, there were significant improvements in nasal congestion, rhinorrhea, and general nasal symptoms on
Особого внимания заслуживает зуд в носу/чихание. Значительное улучшение этого симптома в группе плацебо отсутствовало. Однако в группе лечения HPMC имели место значительные улучшения 56% (P=0,012) и 74% (P=0,013) в сутки 8 и 15, соответственно. Также улучшение между сутками 8 и 15 было статистически значимым (P=0,02). Однако различия между группами лечения не достигли статистической значимости, главным образом, из-за числа пациентов, дававших низкие оценки зуда/чихания во все момент времени (см. фиг. 6).Itchy nose/sneezing deserves special attention. There was no significant improvement in this symptom in the placebo group. However, in the HPMC treatment group, there were significant improvements of 56% (P=0.012) and 74% (P=0.013) on
Медианное число (при размахе 25 и 75%) раз, когда пациенты прибегали к экстренному лечению, впрыскам оксиметазолина, в течение суток 8-15 исследования, составляло 8,5 (1-15,5) для группы HPMC и 16 (11,5-16) для группы плацебо. Имела место широкая вариабельность между пациентами, которые делали невозможной статистическую значимость различий между группами (P=0,076). Однако 13 из 18 пациентов, которые принимали плацебо в сутки 1-7, принимали больше чем 2 впрыска оксиметазолина в сутки по сравнению только с 5 пациентами, которых лечили HPMC (P=0,04, точный критерий Фишера).The median number (range 25 and 75%) of times patients had emergency treatment, oxymetazoline injections, during study day 8-15 was 8.5 (1-15.5) for the HPMC group and 16 (11.5 -16) for the placebo group. There was wide variability between patients, which made it impossible for the differences between groups to be statistically significant (P=0.076). However, 13 of 18 placebo patients on days 1-7 received more than 2 oxymetazoline injections per day compared to only 5 patients treated with HPMC (P=0.04, Fisher's exact test).
Заключение об исследовании демонстрирует, что использование микронизированного порошка метилцеллюлозы (HPMC) усиливало противозастойный эффект назального оксиметазолина у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом. Одна неделя регулярного лечения назальным оксиметазолином и HPMC увеличивала носовую проходимость, и этот эффект сохранялся в течение по меньшей мере еще одной недели после прекращения. Этот сохраняющийся эффект может быть результатом HPMC усиления мукозального барьера при аллергическом рините.The conclusion of the study demonstrates that the use of micronized methylcellulose powder (HPMC) enhanced the decongestant effect of nasal oxymetazoline in patients with perennial allergic rhinitis. One week of regular treatment with nasal oxymetazoline and HPMC increased nasal patency and this effect persisted for at least one more week after discontinuation. This persisting effect may be the result of HPMC enhancement of the mucosal barrier in allergic rhinitis.
Заявители предполагают, что имеют место два возможных механизма, посредством которых HPMC может действовать для того, чтобы усиливать эффект терапии оксиметазолином. Первый является чисто физическим. Поскольку HPMC инсуффлировали непосредственно после оксиметазолина, формирование гелевого слоя поверх противозастойного средства вероятно будет снижать его клиренс со слизистой носа и тем самым увеличивать его эффективность. Такой эффект будет возникать даже при первой дозе, как наблюдали в сутки 1 исследования. Посредством второго механизма HPMC создает улучшенный барьер для проникновения аллергена в слизистую носа. В долгосрочной перспективе это снижает эпизоды воспаления барьера слизистой, тем самым снижая назальную реактивность. Об этой активности свидетельствует, в частности, увеличенная базовая PNIF, индекс заложенности носа, вплоть до 15 суток в группе лечения HPMC.Applicants contemplate that there are two possible mechanisms by which HPMC may act to enhance the effect of oxymetazoline therapy. The first is purely physical. Because HPMC was insufflated directly after oxymetazoline, the formation of a gel layer over the decongestant would likely decrease its clearance from the nasal mucosa and thereby increase its effectiveness. This effect will occur even at the first dose, as observed on
Несмотря на то, что исследование проводили только в отношении пациентов, страдающих круглогодичным аллергическим ринитом, результаты исследования подсказывают, что схожий эффект может быть обнаружен у пациентов, страдающих от других дыхательных и/или аллергических жалоб.Although the study was only performed on patients suffering from perennial allergic rhinitis, the results of the study suggest that a similar effect may be found in patients suffering from other respiratory and/or allergic complaints.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1410250.3A GB201410250D0 (en) | 2014-06-10 | 2014-06-10 | Improvements to nasal compositions and method of use thereof |
| GB1410250.3 | 2014-06-10 | ||
| PCT/GB2015/051661 WO2015189579A1 (en) | 2014-06-10 | 2015-06-08 | Improvements to nasal compositions and method of use thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016151683A RU2016151683A (en) | 2018-07-10 |
| RU2016151683A3 RU2016151683A3 (en) | 2019-01-24 |
| RU2781144C2 true RU2781144C2 (en) | 2022-10-06 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006040596A2 (en) * | 2004-10-11 | 2006-04-20 | Nasaleze Ppm Limited | Compositions for intranasal administration |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006040596A2 (en) * | 2004-10-11 | 2006-04-20 | Nasaleze Ppm Limited | Compositions for intranasal administration |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЗАХАРЖЕВСКАЯ Т. В. и др. Эффективность и безопасность назального спрея "Назаваль" в профилактике и лечении персистирующего аллергического ринита // Российский аллергологический журнал. - 2009. - N. 5. - С. 82-86. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20250268866A1 (en) | Nasal Compositions and Method of Use Thereof | |
| JP2022088592A (en) | Compositions, Devices, and Methods for the Treatment of Alcohol Use Disorders | |
| US9844580B2 (en) | Recombinant human CC10 and compositions thereof for use in the treatment of nasal rhinitis | |
| AU2009266076B2 (en) | Antiallergic marine biopolymers | |
| KR20090005180A (en) | Gel-type skin / muco-adhesive preparations for spraying and administration system using the same | |
| CN112773808A (en) | Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine | |
| WO2018089709A1 (en) | Compositions, devices, and methods for the treatment of opioid-receptor-mediated conditions | |
| CA2583794C (en) | Compositions for intranasal administration | |
| RU2781144C2 (en) | Improvement of nasal compositions and method for their use | |
| US12036329B2 (en) | Mucoadhesive dispersion nanoparticle system and method for production the same | |
| Lyseng-Williamson | Fentanyl pectin nasal spray: in breakthrough pain in opioid-tolerant adults with cancer | |
| EP3897579A1 (en) | Compositions, devices, and methods for the treatment of overdose and reward-based disorders | |
| US8202550B2 (en) | Compositions for intranasal administration | |
| GB2420707A (en) | Compositions for intranasal administration | |
| Sanchana | Mucoadhesive Disk used for the Relief of Dry Mouth |