RU2780622C1

RU2780622C1 - Sedative based on 4-quinolones

Info

Publication number: RU2780622C1
Application number: RU2021138370A
Authority: RU
Inventors: Анастасия Андреевна Ботева; Ирина Вячеславовна Фефилова; Галина Андреевна Триандафилова; Вера Владимировна Маслова; Ольга Петровна Красных
Filing date: 2021-12-23
Publication date: 2022-09-28

Abstract

FIELD: pharmacology.

SUBSTANCE: invention relates to the use of methyl esters of substituted 3-aryl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acids of formula 1 as a sedative.

EFFECT: sedative effect exerted by the compound of formula 1.

1 cl, 2 tbl, 3 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, ветеринарии, фармации и фармакологии, а именно к седативному средству, действующим веществом в котором могут являться метиловые эфиры замещенных 3-ароил-4-oксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновых кислот общей формулы 1, их соли или композиции на их основе и которое может найти применение для лечения людей и животных в качестве седативного средства.The invention relates to the field of medicine, veterinary medicine, pharmacy and pharmacology, namely to a sedative, the active substance in which may be methyl esters of substituted 3-aroyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acids of general formula 1 , their salts or compositions based on them and which can be used for the treatment of humans and animals as a sedative.

Технический результат: получены соединения, обладающие седативным действием на основании результатов теста "открытое поле", что предполагает возможность его использования в медицине в качестве седативного средства.EFFECT: obtained compounds having a sedative effect based on the results of the "open field" test, which suggests the possibility of its use in medicine as a sedative.

В литературе имеются сведения о синтезе, физико-химических, спектральных характеристиках соединения, представленного формулой 1, а именно 1а [Ботева А.А. дис. … канд.фарм.наук. Пер.гос.фарм.академия, Пермь, 2008], описаны его анальгетические свойства и токсичность [Патент РФ 2634618 С1]. Однако в литературе отсутствую сведения о влиянии данных веществ на центральную нервную систему (ЦНС). There is information in the literature about the synthesis, physicochemical, spectral characteristics of the compound represented by formula 1, namely 1a [Boteva A.A. dis. … Candidate of Pharmaceutical Sciences. Per.gos.farm.akademiya, Perm, 2008], its analgesic properties and toxicity are described [RF Patent 2634618 C1]. However, there is no information in the literature about the effect of these substances on the central nervous system (CNS).

Центральным структурным фрагментом в соединениях общей формулы 1, применение которых является объектом данного изобретения, выступает 4-хинолоновый фрагмент, содержащий заместители в положениях 2 и 3 и не содержащий заместителя у атома азота. The central structural fragment in the compounds of general formula 1 , the use of which is the object of this invention, is a 4-quinolone fragment containing substituents in positions 2 and 3 and not containing a substituent at the nitrogen atom.

Применяемые в медицине 4-хинолоны под названием фторхинолоны (розоксацин, налидиксовая и оксолиновая кислоты, ципрофлоксацин, эноксацин, норфлоксаци) имеют побочное действие, а именно влияние на ЦНС. Механизм этого действия может включать важнейший тормозной нейромедиатор центральной нервной системы – γ-аминомасляную кислоту (ГАМК) [P. R. Dodd, L. P. Davies, W. E. Watson, B. Nielsen, J. A. Dyer, L. S. Wong, G. A. Johnston. Pharmacol Toxicol. 1989; 64 (5): 404-11].Used in medicine, 4-quinolones called fluoroquinolones (rosoxacin, nalidixic and oxolinic acids, ciprofloxacin, enoxacin, norfloxacin) have side effects, namely the effect on the central nervous system. The mechanism of this action may involve the most important inhibitory neurotransmitter of the central nervous system, γ-aminobutyric acid (GABA) [PR Dodd, LP Davies, WE Watson, B. Nielsen, JA Dyer, LS Wong, GA Johnston. Pharmacol Toxicol. 1989; 64 (5): 404-11].

Из литературы известны 4-хинолоны, обладающие экспериментально подтвержденным влиянием на ЦНС, или такие, для которых можно предположить подобное влияние на основании действия этих веществ на соответствующие биологические мишени. Так, например: 6-замещенные пропиловые и бутиловые эфиры и амиды 4-oксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот 2 являются высокоаффинными лигандами бензодиазепинового сайта рецепторов γ-аминомасляной кислоты, которая является одним из основных тормозных нейротрансмиттеров в центральной нервной системе и оказывает свое физиологическое действие путем связывания с тремя различными типами рецепторов в нейрональной мембране [E. Lager, P. Andersson, J. Nilsson, I. Pettersson, E. Ø. Nielsen, M. Nielsen, O. Sterner, T. Liljefors. J. Med. Chem. 2006, 49, 2526-2533]. Несколько соединений тестировали на подтипах рецепторов ГАМК – α₁β₂γ_2S и α₃β₂γ_2S. Были найдены два соединения, (2: Х=О, R=Et, Bz, R¹ = i-C₅H₁₁, Et), проявляющие селективность к рецептору α₁β₂γ_2S. Указанный рецептор отвечает за такие физиологические эффекты, как седация, анксиолитическая активность, мышечная релаксация и пр. 4-quinolones are known from the literature that have an experimentally confirmed effect on the central nervous system, or those for which such an effect can be assumed based on the action of these substances on the corresponding biological targets. For example: 6-substituted propyl and butyl esters and amides of 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acids 2 are high-affinity ligands of the benzodiazepine site of γ-aminobutyric acid receptors, which is one of the main inhibitory neurotransmitters in the central nervous system and exerts its physiological action by binding to three different types of receptors in the neuronal membrane [E. Lager, P. Andersson, J. Nilsson, I. Pettersson, E. Ø. Nielsen, M. Nielsen, O. Sterner, T. Liljefors. J. Med. Chem. 2006, 49, 2526-2533]. Several compounds were tested on the GABA receptor subtypes α ₁ β ₂ γ _2S and α ₃ β ₂ γ _2S . Two compounds ( 2 : X=O, R=Et, Bz, R ¹ = iC ₅ H ₁₁ , Et) were found to exhibit selectivity for the α ₁ β ₂ γ _2S receptor. This receptor is responsible for such physiological effects as sedation, anxiolytic activity, muscle relaxation, etc.

Исследования проводились на кортикальных мембранах крыс и на суспензии клеток HEK 293. Константа K_iнаходится в пределах 0.048-0.17 нмоль. The studies were carried out on the cortical membranes of rats and on a suspension of HEK 293 cells. The constant Ki is in the range of _0.048-0.17 nmol.

(4-Морфолин-4-ил-фенил)амиды 4-oксo-1,4-дигидрохинолин2-карбоновых кислот 3, содержащие в положении 8 пяти-, шести- или семичленный цикл с одним или двумя атомами азота, являются мощными антагонистами 5-гидрокситриптаминовых рецепторов (5HT₁), а именно 5НТ_1В рецепторов [C. L. Horchler, J. P. McCauley, Jr., J. E. Hall, D. H. Snyder, W. C. Moore, T. J. Hudzik, M. J. Chapdelaine. Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (2007) 939–950]. Данный подтип рецепторов отвечает за психические расстройства, связанные с серотонинергической нейротрансмиссией, такие как депрессия, тревога. Предполагается, что антагонисты терминальных авторецепторов 5HT₁ (5HT_1B _{/ 1D}) блокируют терминальные рецепторы 5HT_1B, тем самым влияя на высвобождение 5-гидрокситриптамина и на увеличение его передачи на синапсы, что в конечном итоге обеспечивает быструю клиническую антидепрессивную активность [Briley, M.; Moret, C. Clin. Neuropharmacology 1993, 16, 387–400; Chenu, F.; Dailly, E.; Bourin, M. Drug Dev. Res. 2005, 65, 141–146; Mitchell, S. N.; Greenslade, R. G.; Cooper, J. Eur. J. Pharmacol. 2001, 432, 19– 27].(4-Morpholin-4-yl-phenyl)amides of 4-oxo-1,4-dihydroquinoline2-carboxylic acids 3 containing a five-, six- or seven-membered ring with one or two nitrogen atoms in position 8 are powerful antagonists of 5- hydroxytryptamine receptors (5HT ₁ ), namely 5HT _1B receptors [CL Horchler, JP McCauley, Jr., JE Hall, DH Snyder, WC Moore, TJ Hudzik, MJ Chapdelaine. Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (2007) 939-950]. This receptor subtype is responsible for mental disorders associated with serotonergic neurotransmission, such as depression and anxiety. It is assumed that antagonists of the terminal 5HT ₁ autoreceptors (5HT _1B _{/ 1D} ) block the terminal 5HT _1B receptors, thereby affecting the release of 5-hydroxytryptamine and increasing its transmission to the synapses, which ultimately provides a rapid clinical antidepressant activity [Briley, M. ; Moret, C. Clin. Neuropharmacology 1993, 16, 387–400; Chenu, F.; Dailly, E.; Bourin, M. Drug Dev. Res. 2005, 65, 141–146; Mitchell, S.N.; Greenslade, R.G.; Cooper, J. Eur. J Pharmacol. 2001, 432, 19–27].

Биологическая активность структур 3 исследовалась на стабильно трансфицированной клеточной линий яичника китайского хомяка, экспрессирующей рецепторы 5HT_1B. Константы К_i находятся в интервале 0.9-1000 нмоль [C. L. Horchler, J. P. McCauley, Jr., J. E. Hall, D. H. Snyder, W. C. Moore, T. J. Hudzik, M. J. Chapdelaine. Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (2007) 939–950].The biological activity of structures 3 was studied in stably transfected Chinese hamster ovary cell lines expressing 5HT _1B receptors. The constants K _i are in the range of 0.9-1000 nmol [CL Horchler, JP McCauley, Jr., JE Hall, DH Snyder, WC Moore, TJ Hudzik, MJ Chapdelaine. Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (2007) 939-950].

Наиболее близким к заявляемому техническому решению по сущности и по достигаемым результатам является соединение 2, которое принято за прототип изобретения. Closest to the claimed technical solution in essence and the results achieved is compound 2 , which is taken as a prototype of the invention.

К основным недостаткам прототипа можно отнести отсутствие данных по токсичности соединений 2 и отсутствие подтвержденного in vivo влияния на ЦНС.The main disadvantages of the prototype include the lack of data on the toxicity of compounds 2 and the lack of confirmed in vivo effects on the CNS.

Технической задачей предлагаемого изобретения является расширение арсенала средств, обладающих седативной активностью на ЦНС и имеющих низкую токсичность. The technical objective of the present invention is to expand the arsenal of agents that have sedative activity on the central nervous system and have low toxicity.

Поставленная задача решается использованием химических соединений формулы 1, проявляющих выраженную седативную активность и обладающих низкой токсичностью. The problem is solved by using chemical compounds of formula 1 that exhibit a pronounced sedative activity and have low toxicity.

Получение соединений общей формулы 1 реализуется известной реакцией термического разложения метиловых эфиров 3-ароил-4,5-диоксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоновых кислот, которая описана в [А. А. Ботева, О. П. Красных, И. В. Фефилова, Е. Б. Бабушкина, П. А. Слепухин. Известия Академии наук. Серия химическая (2014), № 3, 731-738].The preparation of compounds of general formula 1 is carried out by the well-known thermal decomposition reaction of methyl esters of 3-aroyl-4,5-dioxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids, which is described in [A. A. Boteva, O. P. Krasnykh, I. V. Fefilova, E. B. Babushkina, P. A. Slepukhin. Proceedings of the Academy of Sciences. Chemical Series (2014), No. 3, 731-738].

Достоинствами изобретения являются: The advantages of the invention are:

1. Низкая токсичность веществ: LD₅₀ вещества 1а более 500 мг/кг, а вещества 1b более 1750 мг/кг (таблица 3). Соединения относятся к 4 классу токсичности, т.е. являются малотоксичными [К.К. Сидоров, Токсикология новых промышленных веществ, Москва, (1973), вып. 13, с. 47-51]. Этим достоинством устраняется недостаток прототипа, связанный с отсутствием данных по токсичности. При этом токсичность заявляемых соединений значительно ниже, чем у применяемого в медицине диазепама (таблица 2).1. Low toxicity of substances: LD ₅₀ of substance 1a is more than 500 mg/kg, and substance 1b is more than 1750 mg/kg (table 3). The compounds belong to the 4th class of toxicity, i.e. are of low toxicity [K.K. Sidorov, Toxicology of new industrial substances, Moscow, (1973), no. 13, p. 47-51]. This advantage eliminates the disadvantage of the prototype associated with the lack of data on toxicity. At the same time, the toxicity of the claimed compounds is significantly lower than that of diazepam used in medicine (table 2).

2. Подтвержденное на животных влияние на ЦНС (таблица 1).2. Confirmed in animals effect on the central nervous system (table 1).

3. Отработанная схема получения веществ, высокие выходы, т.е. легкая синтетическая доступность веществ формулы 1.3. A proven scheme for obtaining substances, high yields, i.e. easy synthetic availability of formula 1 substances.

Биологическая активность соединений формулы 1 изучалась путем определения острой токсичности и оценки влияния соединений на ЦНС тесте «открытое поле» [ А. Н. Миронов, Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.], который регистрирует поведение животных в ответ на новые, потенциально опасные стимулы. Данный тест позволяет изучить изменения в ориентировочной, двигательной и исследовательской активности животных. The biological activity of the compounds of formula 1 was studied by determining the acute toxicity and evaluating the effect of the compounds on the CNS test "open field" [ A. N. Mironov, Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part one. - M.: Grif and K, 2012. - 944 p.], which registers the behavior of animals in response to new, potentially dangerous stimuli. This test allows you to study changes in the orientation, motor and exploratory activity of animals.

Тест «открытое поле» проводили на двух группах мышей линии CD-1. Каждая группа содержала по 10 особей (5 самок и 5 самцов). Вещество вводилось внутрибрюшинно в концентрации 0.1 ммоль/кг в 1% крахмальной слизи. Вторая группа животных являлась контрольной, ей вводили внутрибрюшинно 1% крахмальную слизь. Животные помещались в установку «открытое поле» через 60 минут после введения вещества и крахмальной слизи. В ходе эксперимента регистрировали следующие показатели: пересечение линий (в двух периферийных секторах), пересечение центрального сектора, стойки (с опорой и без), груминг (короткий - один или два коротких круговых движения лап животного вокруг носа и рта, длительный - более интенсивные умывания), дефекации, мочеиспускания и обследование отверстий – обнюхивание края отверстия и заглядывание в отверстия «по глаза» (Kalueff, Tuohimaa, 2004). Число поведенческих реакций, выраженное в процентах относительно количества аналогичных реакций у контрольной группы животных приведено в таблице 1. Было установлено, что вещества формулы 1 уменьшают локомоторную активность животных (по показателям пересеченных секторов и уменьшению количества стоек), при этом они не снижают их исследовательскую активность (количество исследованных отверстий не уменьшается), что может говорить о седативном эффекте. Влияния на вегетативную нервную систему (дефекация, уринация) не было обнаружено.The open field test was performed on two groups of CD-1 mice. Each group contained 10 individuals (5 females and 5 males). The substance was administered intraperitoneally at a concentration of 0.1 mmol/kg in 1% starch mucus. The second group of animals was the control, it was injected intraperitoneally with 1% starch mucus. The animals were placed in the "open field" setting 60 minutes after the administration of the substance and starch mucus. During the experiment, the following indicators were recorded: crossing lines (in two peripheral sectors), crossing the central sector, stands (with and without support), grooming (short - one or two short circular movements of the animal's paws around the nose and mouth, long - more intensive washing ), defecation, urination, and examination of orifices – sniffing the edge of the orifice and looking into the orifices “by the eye” (Kalueff and Tuohimaa, 2004). The number of behavioral reactions, expressed as a percentage relative to the number of similar reactions in the control group of animals, is shown in Table 1. It was found that the substances of formula 1 reduce the locomotor activity of animals (in terms of crossed sectors and a decrease in the number of racks), while they do not reduce their exploratory activity (the number of holes examined does not decrease), which may indicate a sedative effect. Effects on the autonomic nervous system (defecation, urination) were not found.

Исследование острой токсичности проводили на аутбредных белых мышах линии CD-1 массой 27-38 грамм. Вещества вводили внутрибрюшинно в 2 % крахмальной слизи и далее оценивали выживаемость животных в группе при постоянном мониторинге в течение 24 часов и последующем общем наблюдении в течение 14 дней. Установлено, что LD₅₀ вещества 1а более 500 мг/кг, а вещества 1b более 1750 мг/кг (таблица 2). Соединения относятся к 4 классу токсичности, т.е. являются малотоксичными [К.К. Сидоров, Токсикология новых промышленных веществ, Москва, (1973), вып. 13, с. 47-51].The study of acute toxicity was carried out on outbred white mice of the CD-1 line weighing 27-38 grams. Substances were administered intraperitoneally in 2% starch mucus and then the survival of animals in the group was assessed with constant monitoring for 24 hours and subsequent general observation for 14 days. It was found that the LD ₅₀ of substance 1a is more than 500 mg/kg, and that of substance 1b is more than 1750 mg/kg (table 2). The compounds belong to the 4th class of toxicity, i.e. are of low toxicity [K.K. Sidorov, Toxicology of new industrial substances, Moscow, (1973), no. 13, p. 47-51].

Токсичность эталона сравнения диазепама в разных источниках составляет 240-770 мг/кг при внутрибрюшинном способе введения [В.Э. Колла, Б.Я. Сыропятов, М., "Медицина", 1998 - 263с.] и 37 мг/кг [W. Frik, O. Strubelt, K. Wittmann. Strahlentherapie 127 (2) (1965) 245-252]. Таким образом, заявляемое вещество 1а по токсичности находится на уровне диазепама, а вещество 1b гораздо менее токсично, чем диазепам. Принимая во внимание тот факт, что седативные средства требуют длительного приема, снижение токсичности является критичным моментом. The toxicity of the diazepam comparison standard in different sources is 240-770 mg/kg when administered intraperitoneally [V.E. Kolla, B.Ya. Syropyatov, M., "Medicine", 1998 - 263s.] and 37 mg/kg [W. Frik, O. Strubelt, K. Wittmann. Strahlentherapie 127 (2) (1965) 245-252]. Thus, the claimed substance 1a is at the level of diazepam in terms of toxicity, and substance 1b is much less toxic than diazepam. Given the fact that sedatives require long-term administration, reducing toxicity is critical.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. The invention is illustrated by the following examples.

ПРИМЕР 1:EXAMPLE 1:

Влияние на ЦНС метиловых эфиров замещенных 3-ароил-4-oксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновых кислот общей формулы 1 в дозе 0,1 ммоль/кгEffect on the CNS of methyl esters of substituted 3-aroyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acids of general formula 1 at a dose of 0.1 mmol/kg

Таблица 1.Table 1.

контрольcontrol 1а1a Уменьшение параметра по отношению к контролю для 1а, %Reduction of the parameter in relation to the control for 1a , % 1b1b Уменьшение параметра по отношению к контролю для 1b, %Reduction of the parameter in relation to the control for 1b , % Общее количество пересеченных секторовTotal number of crossed sectors 148,3±11,3148.3±11.3 84,1±18,784.1±18.7 43,243.2 99,6±20,899.6±20.8 32,8^* 32.8 ^* ГДА 1(периферия)GDA 1 (periphery) 96,1±11,396.1±11.3 68,6±15,268.6±15.2 77,0±14,077.0±14.0 ГДА 2 (2/3)GDA 2 (2/3) 44,3±4,344.3±4.3 13,8±3,513.8±3.5 68,868.8 19,6±7,619.6±7.6 55,855.8 ГДА 3 (центр)GDA 3 (center) 7,9±1,07.9±1.0 1,7±0,51.7±0.5 78,078.0 3,0±1,43.0±1.4 62,062.0 Количество исследованных отверстийNumber of holes explored 9,0±1,19.0±1.1 11,1±2,311.1±2.3 11,1±1,711.1±1.7 Количество стоек (с опорой)Number of racks (with support) 17,2±4,117.2±4.1 14,6±4,614.6±4.6 8,6±3,48.6±3.4 Количество стоек (без опоры)Number of racks (without support) 4,7±1,44.7±1.4 1,1±0,51.1±0.5 76,676.6 0,5±0,30.5±0.3 89,489.4 Количество актов груминга (короткий)Number of grooming acts (short) 0,2±0,20.2±0.2 0,2±0,10.2±0.1 0,2±0,10.2±0.1 Количество актов груминга (длинный)Number of grooming acts (long) 0,3±0,20.3±0.2 0,8±0,20.8±0.2 0,2±0,10.2±0.1 Количество дефекацийNumber of bowel movements 0,6±0,30.6±0.3 0,8±0,30.8±0.3 1,2±0,41.2±0.4 Количество мочеиспусканийNumber of urinations 00 00 0,1±0,10.1±0.1 Количество замиранийNumber of fades 00 00 1,1±0,51.1±0.5 Общее время замираний, секTotal fading time, sec 00 00 4,4±2,34.4±2.3

* - Р = 0.054* - P = 0.054

Уменьшение параметра по отношению к контролю (в %) рассчитывали для показателей, которые статистически значимо (р<0,05) отличались от значений в контрольной группе, по формуле: The decrease in the parameter in relation to the control (in %) was calculated for indicators that differed statistically significantly (p<0.05) from the values in the control group, according to the formula:

Уменьшение параметра = 100*(среднее значение в группе с веществом – среднее значение в контрольной группе)/значение в контрольной группе.Parameter reduction = 100*(mean of substance group - mean of control group)/value of control group.

ПРИМЕР 2:EXAMPLE 2:

Токсичность метиловых эфиров замещенных 3-ароил-4-oксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновых кислот общей формулы 1 Toxicity of methyl esters of substituted 3-aroyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acids of general formula 1

Таблица 2 table 2

№ соединенияconnection no. LD50, мг/кгLD50, mg/kg 1а1a > 500> 500 1b1b > 1750> 1750 диазепамdiazepam 240-770^*
37^** 240-770 ^*
37 ^**

* - [В.Э. Колла, Б.Я. Сыропятов, М., "Медицина", 1998 - 263с.]* - [V.E. Kolla, B.Ya. Syropyatov, M., "Medicine", 1998 - 263s.]

** - [W. Frik, O. Strubelt, K. Wittmann. Strahlentherapie 127 (2) (1965) 245-252]** - [W. Frik, O. Strubelt, K. Wittmann. Strahlentherapie 127 (2) (1965) 245-252]

ПРИМЕР 3:EXAMPLE 3:

Метиловый эфир 3-(3-бромбензоил)-6-фтор-4-oксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновой кислоты 1а 3-(3-Bromobenzoyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acid methyl ester 1a

5.5 ммоль метилового эфира 3-(3-бромбензоил)-1-(4-фторфенил)-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты выдерживали в абсолютном дифенилоксиде при 200°С 7 минут (контроль за протеканием реакции осуществляли с помощью ТСХ). После охлаждения реакционной массы выпадал осадок, который промывали петролейным эфиром и перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 62%, Тпл. = 242.8-244.0 °С (с разл.). ИК спектр (вазелиновое масло): 3360 (NH); 1744 (COOCH₃); 1674 (ArCO); 1608 (C(4)=O, C=C)см^-1. ЯМР ¹H (300 МГц, DMSO-d ₆) δ 3.76 (c, 3H, OМе); 7.66-7.76 (м, 6Н, Ar); 8.07 (д.д, 1Н, Н(5), ³ J = 9.9, ⁴ J = 4.8); 12.54 (с, 1Н, NH). ЯМР ¹³C (125 MГц, DMSO-d ₆): 192.74; 174.96; 161.75; 160.13; 158.18, 139.15; 136.33; 136.21; 135.67; 130.87; 130.80; 127.67; 126.93; 126.87, 122.76; 122.69; 122.31, 122.11, 121.93, 121.07, 108.84, 108.66; 53.58. Анализ: вычислено для C₁₈H₁₁BrFNO₄ C, 53.49; H, 2.74; Br, 19.77; F, 4.70; N, 3.47; Найдено: C, 53.43; H, 2.61; Br, 20.05; F, (не делали); N, 3.49.5.5 mmol of 3-(3-bromobenzoyl)-1-(4-fluorophenyl)-4,5-dioxo-4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester was kept in absolute diphenyl oxide at 200°C for 7 minutes (control over the course of the reaction was carried out using TLC). After cooling the reaction mixture, a precipitate formed, which was washed with petroleum ether and recrystallized from acetonitrile. Yield 62%, m.p. = 242.8-244.0 °С (decomp.). IR spectrum (Vaseline oil): 3360 (NH); 1744 (COOCH ₃ ); 1674 (ArCO); 1608 (C(4)=O, C=C)cm ^-1 . ¹ H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 3.76 (s, 3H, OMe); 7.66-7.76 (m, 6H, Ar); 8.07 ( dd, 1H, H(5), 3J ⁼ 9.9, ^4J = 4.8); 12.54 (s, 1H, NH). ¹³ C NMR (125 MHz, DMSO- d ₆ ): 192.74; 174.96; 161.75; 160.13; 158.18, 139.15; 136.33; 136.21; 135.67; 130.87; 130.80; 127.67; 126.93; 126.87, 122.76; 122.69; 122.31, 122.11, 121.93, 121.07, 108.84, 108.66; 53.58. Analysis: calculated for C ₁₈ H ₁₁ BrFNO ₄ C, 53.49; H, 2.74; Br, 19.77; F, 4.70; N, 3.47; Found: C, 53.43; H, 2.61; Br, May 20; F, (did not); N, 3.49.

ПРИМЕР 4:EXAMPLE 4:

Метиловый эфир 8-этил-3-(4-метилбензоил)-4-oксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновой кислоты 1b 8-Ethyl-3-(4-methylbenzoyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acid methyl ester 1b

Синтезировали аналогично, в качестве растворителя использовали даутерм А. Выход: Т.пл. = 142 -143 °С (с разл.) (ацетонитрил). ИК спектр (ATR): 3400 (NH), 1717 (COOMe) ,1666 (COAr), 1620 (C(4)=O), 1607 (C=C) см^-1. ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d ₆) δ 10.82 (с, 1H, NH), 7.98 (д, J = 7.8 Гц, 1H, H-5), 7.70-7.68 (м, 3H, H-2',6', H-6'), 7.43-7.39 (м, 1H, H-7), 7.29 (д, J = 7.9 Гц, 2H, H-3',5'), 3.73 (с, 3H, OCH₃), 3.04 (м, 2H, CH₂), 2.38 (с, 3H, CH₃), 1.31 (т, J = 7.4 Гц, 3H, CH₃). ЯМР ¹³C (125 MГц, ДМСО-d6): 193.4, 175.6, 162.3, 143.5, 138.9, 136.8, 134.9, 133.1, 132.2, 129.0, 128.9, 125.9, 124.7, 122.9, 121.2, 53.3, 22.72, 21.1, 13.9. Анализ: вычислено для C₂₁H₁₉NO₄ С, 72.19; Н, 5.48; N, 4.01; найдено: С, 71.97; Н, 5.48; N, 4.01.Synthesized similarly, dautherm A was used as a solvent. Yield: So pl. \u003d 142 -143 ° С (decomp.) (acetonitrile). IR spectrum (ATR): 3400 (NH), 1717 (COOMe), 1666 (COAr), 1620 (C(4)=O), 1607 (C=C) cm ^-1 . ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.82 (s, 1H, NH), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-5), 7.70-7.68 (m, 3H, H-2',6',H-6'), 7.43-7.39 (m, 1H, H-7), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H, H-3',5'), 3.73 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.04 (m, 2H, _CH2 ), 2.38 (s, _3H , CH3), 1.31 (t, J = 7.4 Hz, _3H , CH3). JAMR ¹³ C (125 MHC, DMSO- D6): 193.4, 175.6, 162.3, 143.5, 138.9, 136.8, 134.9, 133.1, 132.2, 129.0, 128.9, 125.9, 124.7, 122.9, 121.2, 53.3.3.72, 21.1, 13.9. Analysis: calculated for C ₂₁ H ₁₉ NO ₄ C, 72.19; H, 5.48; N, 4.01; found: C, 71.97; H, 5.48; N, 4.01.

Claims

Use of methyl esters of substituted 3-aroyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acids of formula 1

as a sedative.