RU2779668C1

RU2779668C1 - Method for producing calcobutrol

Info

Publication number: RU2779668C1
Application number: RU2021122026A
Authority: RU
Inventors: Хиук Чул КВОН; Киоунг Дзоон КИМ; Бо Хиун МУН; Дае Сунг ЛИМ
Original assignee: Донгкук Лайф Сайенс Ко., Лтд.
Priority date: 2019-01-02
Filing date: 2019-11-20
Publication date: 2022-09-12

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to a method for producing highly pure calcobutrol using highly pure butrol, wherein the method includes the following: the first stage of reaction of cyclen (1,4,7,10-tetraazacyclododecane) with 4,4-dimethyl-3,5,8-trioxabicyclo[5,1,0]octane, resulting in 3-(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1-yl)butane-1,2,4-triol further subjected to a reaction with a haloacetic acid, resulting in crude butrol; the second stage of primary purification of the crude butrol using ion exchange resin; and the third stage of secondary purification of the primary purified butrol by crystallisation; wherein the second stage is conducted using simultaneously anion exchange resin and cation exchange resin; wherein the anion exchange resin is selected from the group consisting of quaternary ammonium, tertiary ammonium, tertiary amine, secondary amine, and primary amine, and the cation exchange resin is selected from the group consisting of a sulphonic acid group and a carboxyl group; wherein the third stage is conducted using an aqueous methanol solution with a water content of at least 20% as a solvent for crystallisation, then through a reaction of butrol produced by stage 1 with calcium carbonate at room temperature.

EFFECT: possibility of effectively synthesising butrol with a 99% purity or more through the purification of crude butrol using ion exchange resin and crystallisation, and producing highly pure calcobutrol using highly pure butrol at room temperature.

4 cl, 9 dwg, 3 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

[0001] Настоящее изобретение относится к способу получения высокочистого бутрола с чистотой более чем 99% путем процесса эффективной очистки бутрола низкой чистоты и получения высокочистого калькобутрола с использованием высокочистого бутрола. [0001] The present invention relates to a method for producing high purity butrol with a purity of more than 99% by a process for efficiently purifying low purity butrol and obtaining high purity calcobutrol using high purity butrol.

Уровень техникиState of the art

[0002] Гадобутрол представляет собой гадолинийсодержащий контрастный агент для ЯМР-томографии. В области гадолинийсодержащих контрастных агентов для МРТ, гадобутрол продают во всем мире под торговым названием Gadovist или Gadavist. [0002] Gadobutrol is a gadolinium-containing contrast agent for MRI imaging. In the field of gadolinium-containing MRI contrast agents, gadobutrol is marketed worldwide under the trade name Gadovist or Gadavist.

[0003] Было обнаружено, что для большинства гадолинийсодержащих контрастных агентов преимуществом является применение избытка комплексообразующего лиганда в композиции в виде кальциевого комплекса. Роль кальциевого комплекса состоит в том, чтобы предотвратить высвобождение свободного гадолиния в композиции (например, в результате многолетнего хранения, повторного комплексообразования с посторонними ионами из стеклянной посуды). [0003] For most gadolinium-containing contrast agents, it has been found advantageous to use an excess of the complexing ligand in the calcium complex formulation. The role of the calcium complex is to prevent the release of free gadolinium in the composition (eg from years of storage, re-complexation with foreign ions from glassware).

[0004] Иными словами, калькобутрол в Gadovist является добавкой в галеновые композиции гадобутрола и используется в качестве важного агента для предотвращения высвобождения свободного гадолиния в композициях (растворах). [0004] In other words, the calcobutrol in Gadovist is an additive in gadobutrol galenic formulations and is used as an important agent to prevent the release of free gadolinium in the formulations (solutions).

[0005] Способ синтеза калькобутрола подробно описан в Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093, однако известно, что в результате получается вещество с чистотой 94%. [0005] The method for the synthesis of calcobutrol is described in detail in Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093, however, it is known that the result is a substance with a purity of 94%.

[0006] В патенте Кореи № 10-1057939 описано, что невозможно очистить бутрол (лиганд) путем кристаллизации при любом рН из-за различия в полярности или способности образовывать водородные связи. В указанном выше патенте описано, что предпринималась попытка кристаллизация бутрола в различных сравнительных примерах, но получить кристаллы не удалось. Кроме того, в приведенном выше патенте описано, что также невозможно очистить калькобутрол с помощью ионообменной колонки или преп-ВЭЖХ. [0006] Korean Patent No. 10-1057939 teaches that it is not possible to purify butrol (ligand) by crystallization at any pH due to differences in polarity or hydrogen bonding ability. The above patent describes that an attempt was made to crystallize butrol in various comparative examples, but no crystals could be obtained. In addition, the above patent describes that it is also not possible to purify calcobutrol using an ion exchange column or prep-HPLC.

[0007] Соответственно, в приведенном выше патенте описано, что для получения чистого калькобутрола, как показано на фиг.1, калькобутрол высокой чистоты должен быть синтезирован путем синтеза чистого гадобутрола, проведения реакции декомплексации и кристаллизации калькобутрола. [0007] Accordingly, the above patent teaches that in order to obtain pure calcobutrol as shown in FIG. 1, high purity calcobutrol must be synthesized by synthesizing pure gadobutrol, performing a decomplexation reaction, and crystallizing calcobutrol.

[0008] Однако способ получения, показанный на фиг.1, не является рентабельным из-за очень длительного ступенчатого процесса, поскольку он дает чистый гадобутрол из бутрола и снова синтезирует бутрол. Кроме того, способ получения не является предпочтительным в том смысле, что в гадобутроле могут присутствовать высокотоксичные примеси гадолиния, образующиеся в ходе реакции декомплексации. [0008] However, the preparation method shown in Figure 1 is not cost effective due to the very long stepwise process as it produces pure gadobutrol from butrol and synthesizes butrol again. In addition, the production method is not preferred in the sense that gadobutrol may contain highly toxic gadolinium impurities formed during the decomplexation reaction.

[0009] В патенте Кореи № 10-1693400 описан синтез бутрола с чистотой 98% и синтез калькобутрола с чистотой 99,5% с использованием относительно чистого бутрола. Суть этого патента заключается в том, что чистота бутрола может быть обеспечена путем синтеза промежуточного соединения с чистотой 99,7% за счет очистки сложного эфира бутрола путем кристаллизации, как показано на фиг.2. [0009] Korean Patent No. 10-1693400 describes the synthesis of buttrol with a purity of 98% and the synthesis of calcobutrol with a purity of 99.5% using relatively pure buttrol. The essence of this patent is that the purity of butrol can be achieved by synthesizing an intermediate compound with a purity of 99.7% by purifying the ester of butrol by crystallization, as shown in Fig.2.

[0010] Однако вышеуказанный способ также имеет недостаток, заключающийся в том, что для синтеза высокочистого бутрола необходимо синтезировать высокочистый сложный эфир бутрола и дополнительно подвергнуть процессу гидролиза. Поэтому необходим способ очистки бутрола низкой чистоты для получения высокочистого бутрола с помощью более простого способа получения, и необходим способ получения высокочистого калькобутрола с использованием высокочистого бутрола. [0010] However, the above method also has the disadvantage that in order to synthesize high-purity butrol, it is necessary to synthesize a high-purity butrol ester and further subject it to a hydrolysis process. Therefore, a method for purifying low-purity butrol to obtain high-purity butrol using a simpler production method is needed, and a method for producing high-purity calcobutrol using high-purity butrol is needed.

[0011] [Документы известного уровня техники][0011] [Prior art documents]

[0012] [Патентные документы][0012] [Patent documents]

[0013] (Патентный документ 1) Патент Кореи № 10-1057939 [0013] (Patent Document 1) Korean Patent No. 10-1057939

[0014] (Патентный документ 2) Патент Кореи № 10-1693400 [0014] (Patent Document 2) Korean Patent No. 10-1693400

[0015] [Непатентные документы][0015] [Non-Patent Documents]

[0016] (Непатентный документ 1) Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093 [0016] (Non-Patent Document 1) Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093

Раскрытие изобретенияDisclosure of invention

Техническая задачаTechnical task

[0017] Задачей настоящего изобретения является предложить способ получения бутрола с использованием простого способа получения, и далее получения высокочистого бутрола с помощью процесса очистки и получения высокочистого калькобутрола с использованием высокочистого бутрола. [0017] The object of the present invention is to provide a method for producing butrol using a simple production method, and further obtaining high purity butrol through a purification process and obtaining high purity calcobutrol using high purity butrol.

Техническое решениеTechnical solution

[0018] Настоящее изобретение предлагает способ очистки бутрола с чистотой около 65% для получения высокочистого бутрола с чистотой 99% или более, а также предлагает способ получения высокочистого калькобутрола с использованием высокочистого бутрола. [0018] The present invention provides a method for purifying butrol with a purity of about 65% to obtain high purity butrol with a purity of 99% or more, and also provides a method for producing high purity calcobutrol using high purity butrol.

[0019] Известно, что бутрол с чистотой 94% или менее не может быть очищен кристаллизацией с использованием общего способа. Кроме того, очень трудно получить высокочистый бутрол путем очистки неочищенного бутрола с чистотой около 65%. Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что когда бутрол с чистотой 65% очищают с помощью ионообменной смолы и способа кристаллизации, можно эффективно синтезировать бутрол с чистотой 99% или более, что позволяет осуществить настоящее изобретение. [0019] It is known that butrol with a purity of 94% or less cannot be purified by crystallization using the general method. In addition, it is very difficult to obtain high purity butrol by purifying crude butrol with a purity of about 65%. Surprisingly, the present inventors have found that when 65% purity butrol is purified by an ion exchange resin and a crystallization method, butrol of 99% or more purity can be efficiently synthesized, which enables the present invention to be carried out.

Полезные эффектыBeneficial effects

[0020] Настоящее изобретение не включает в себя процесс декомплексации гадобутрола и, следовательно, не включает в себя процесс обработки токсичного гадолиния и не производит гадолиний, который может быть образован в виде примеси. В дополнение к этому, согласно настоящему изобретению, можно получить высокочистый бутрол посредством относительно простого процесса очистки с использованием ионообменной смолы и способа кристаллизации. Настоящее изобретение имеет преимущество, заключающееся в том, что оно позволяет получать высокочистый калькобутрол с использованием очищенного высокочистого бутрола без дополнительного процесса очистки. [0020] The present invention does not include a process for decomplexing gadobutrol and therefore does not include a process for processing toxic gadolinium and does not produce gadolinium that may be formed as an impurity. In addition, according to the present invention, high purity butrole can be obtained by a relatively simple purification process using an ion exchange resin and a crystallization method. The present invention has the advantage that it makes it possible to obtain high purity calcobutrol using purified high purity butrol without an additional purification process.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

[0021] На фиг.1 показан способ получения калькобутрола согласно известному уровню техники. [0021] Figure 1 shows a method for producing calcobutrol according to the prior art.

[0022] На фиг.2 показан способ получения калькобутрола согласно известному уровню техники. [0022] Figure 2 shows a method for producing calcobutrol according to the prior art.

[0023] На фиг.3 показан способ получения бутрола из циклена согласно настоящему изобретению. [0023] FIG. 3 shows a method for producing butrol from cyclene according to the present invention.

[0024] На фиг.4 показаны данные анализа ВЭЖХ для неочищенного бутрола. [0024] Figure 4 shows HPLC analysis data for crude butrol.

[0025] На фиг.5 показаны данные анализа ВЭЖХ после первичной очистки неочищенного бутрола. [0025] Figure 5 shows HPLC analysis data after primary purification of crude buttrol.

[0026] На фиг.6 показаны данные анализа ВЭЖХ после дополнительной очистки неочищенного бутрола. [0026] Figure 6 shows HPLC analysis data after further purification of crude buttrol.

[0027] На фиг.7 показаны данные анализа ВЭЖХ после дополнительной кристаллизации неочищенного бутрола. [0027] Figure 7 shows HPLC analysis data after further crystallization of crude buttrol.

[0028] На фиг.8 представлена таблица, показывающая условия подвижной фазы для ВЭЖХ. [0028] FIG. 8 is a table showing HPLC mobile phase conditions.

[0029] На фиг.9 приведена таблица, показывающая результаты элементного анализа с помощью протонного ЯМР. [0029] Figure 9 is a table showing the results of elemental analysis by proton NMR.

Наилучший вариант осуществленияBest Embodiment

[0030] Исходный материал циклен (1,4,7,10-тетраазациклододекан) подвергают реакции с 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5,1,0]октaном, и соляную кислоту добавляют в продукт реакции, который затем кипятят с обратным холодильником и концентрируют под вакуумом, и к концентрату добавляют этанол с получением гидрохлорида триола-4 (3-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)бутaн-1,2,4-триoл-4 гидрохлорид). Гидрохлорид триола-4 подвергают взаимодействию с галогенуксусной кислотой, выбранной из группы, состоящей из хлоруксусной кислоты, бромуксусной кислоты и йодуксусной кислоты, в основных условиях для синтеза бутрола, и продукт реакции регулируют по рН, концентрируют и суспендируют с метанолом для удаления избытка соли. Отфильтрованный метанол концентрируют, и концентрат пропускают через систему обратного осмоса (RO) для дополнительного удаления соли или адсорбируют на катионообменной смоле, элюируют аммиачной водой и концентрируют с получением неочищенного бутрола с чистотой около 65% (схема 1 (фиг.3) и данные 1 ВЭЖХ (фиг.4)). [0030] Cyclene starting material (1,4,7,10-tetraazacyclododecane) is reacted with 4,4-dimethyl-3,5,8-trioxabicyclo[5.1.0]octane, and hydrochloric acid is added to the reaction product, which is then refluxed and concentrated under vacuum, and ethanol is added to the concentrate to give triol-4 hydrochloride (3-(1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)butan-1,2,4-triol- 4 hydrochloride). Triol-4 hydrochloride is reacted with a haloacetic acid selected from the group consisting of chloroacetic acid, bromoacetic acid and iodoacetic acid under basic conditions to synthesize butrol, and the reaction product is adjusted to pH, concentrated and suspended with methanol to remove excess salt. The filtered methanol is concentrated and the concentrate is passed through a reverse osmosis (RO) system to further remove the salt or adsorbed on a cation exchange resin, eluted with ammonia water and concentrated to give crude buttrol with a purity of about 65% (scheme 1 (figure 3) and HPLC data 1 (figure 4)).

[0031] Неочищенный бутрол подвергают процессу первичной очистки с использованием анионообменной смолы и катионообменной смолы с получением бутрола с чистотой 85%. Затем кристаллизация с использованием водного раствора метанола в качестве растворителя для кристаллизации может привести к получению высокочистого бутрола (данные 2 ВЭЖХ (фиг.5) и данные 3 ВЭЖХ (фиг.6)). [0031] Crude butrole is subjected to a primary purification process using an anion exchange resin and a cation exchange resin to obtain butrole with a purity of 85%. Then, crystallization using an aqueous solution of methanol as the crystallization solvent can result in high purity buttrol (HPLC data 2 (FIG. 5) and HPLC data 3 (FIG. 6)).

[0032] При дополнительной кристаллизации полученного высокочистого бутрола может быть получен бутрол с более высокой чистотой (см. фиг.7). [0032] With further crystallization of the resulting high purity buttrol, higher purity buttrol can be obtained (see FIG. 7).

[0033] Как описано выше, в вышеописанном процессе кристаллизации кристаллизация является возможной и очистка является легкой. Использование затравки может увеличить скорость кристаллизации. [0033] As described above, in the above crystallization process, crystallization is possible and purification is easy. The use of a seed can increase the rate of crystallization.

[0034] Растворителем для кристаллизации предпочтительно является метанол с содержанием воды 20% или более (об./об.), наиболее предпочтительно - метанол с содержанием воды от 20% до 50%. Если содержание воды составляет 10% или менее, некоторые примеси нелегко удалить. [0034] The crystallization solvent is preferably methanol with a water content of 20% or more (v/v), most preferably methanol with a water content of 20% to 50%. If the water content is 10% or less, some impurities are not easy to remove.

[0035] Бутрол, полученный описанным выше способом, отличается очень высоким качеством, и высокочистый калькобутрол может быть эффективно получен с использованием высокочистого бутрола. Соответственно, способ получения настоящего изобретения является рентабельным способом получения за счет упрощения стадий технологического процесса и является экологически безопасным способом получения. Описанный выше процесс очистки является процессом, который позволяет синтезировать высокочистый бутрол путем очистки бутрола с очень низкой чистотой. [0035] The butrol obtained by the above method is of very high quality, and high purity calcobutrol can be efficiently obtained using high purity butrol. Accordingly, the production method of the present invention is a cost-effective production method by simplifying the process steps, and is an environmentally friendly production method. The purification process described above is a process that makes it possible to synthesize high purity butrol by purifying very low purity butrol.

[0036] Далее будут описаны примеры, но объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами. [0036] Examples will be described next, but the scope of the present invention is not limited to these examples.

[0037] [0037] Условия анализа ВЭЖХHPLC Analysis Conditions

[0038] Колонка ВЭЖХ - ODS Hypersil, 3 мкм, 125 × 4,6 мм [0038] HPLC column - ODS Hypersil, 3 µm, 125 x 4.6 mm

[0039] Подвижная фаза А: получена растворением 2,0 г моногидрата натриевой соли октансульфоновой кислоты в очищенной воде и доведением рН до 2 с использованием серной кислоты. [0039] Mobile phase A: prepared by dissolving 2.0 g of octane sulfonic acid sodium salt monohydrate in purified water and adjusting the pH to 2 using sulfuric acid.

[0040] Подвижная фаза B: ацетонитрил [0040] Mobile phase B: acetonitrile

[0041] Скорость потока: 1,0 мл/мин [0041] Flow rate: 1.0 ml/min

[0042] Длина волны УФ-детекции: 197 нм [0042] UV detection wavelength: 197 nm

[0043] Концентрация образца: измеряется после растворения 7 мг/1 мл в подвижной фазе А [0043] Sample concentration: measured after dissolving 7 mg/1 ml in mobile phase A

[0044] Вводимый буфер: 10 мкл [0044] Injection buffer: 10 µl

[0045] Условия подвижной фазы: фиг.8 [0045] Mobile phase conditions: Fig. 8

[0046] [0046] Пример 1. Получение неочищенного бутролаExample 1 Preparation of crude buttrol (2,2',2''-(10-((2R,3S)-1,3,4-тригидроксибутан-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты)(2,2',2''-(10-((2R,3S)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7-triyl )triacetic acid)

[0047] 100 г циклена (1,4,7,10-тетраазациклододекана) растворяли в 500 мл очищенной воды и нагревали до температуры 40-45 °С, и туда медленно по каплям добавляли 84 г 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5,1,0]октaна. Через 24 ч реакции к реакционному раствору по каплям добавляли 408 мл соляной кислоты, после чего перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали под вакуумом и к нему добавляли 500 мл этанола. Полученный раствор перемешивали при нагревании с обратным холодильником и охлаждали, и образовавшиеся кристаллы отфильтровывали. [0047] 100 g of cyclene (1,4,7,10-tetraazacyclododecane) was dissolved in 500 ml of purified water and heated to a temperature of 40-45 ° C, and 84 g of 4,4-dimethyl-3,5 was slowly added dropwise thereto ,8-trioxabicyclo[5.1.0]octane. After 24 hours of reaction, 408 ml of hydrochloric acid was added dropwise to the reaction solution, followed by stirring at 75° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated under vacuum, and 500 ml of ethanol was added thereto. The resulting solution was stirred at reflux and cooled, and the formed crystals were filtered off.

[0048] Образовавшиеся кристаллы растворяли в 500 мл очищенной воды и добавляли туда 170 г хлоруксусной кислоты. Полученный раствор доводили до рН 9-10 с использованием 45% NaOH, нагревали до 70°С и перемешивали в течение 12 ч, поддерживая рН на уровне 9-10. [0048] The resulting crystals were dissolved in 500 ml of purified water, and 170 g of chloroacetic acid was added thereto. The resulting solution was adjusted to pH 9-10 using 45% NaOH, heated to 70° C. and stirred for 12 hours while maintaining the pH at 9-10.

[0049] После охлаждения реакционный раствор доводили до рН 5 с помощью HCl и концентрировали. 800 мл метанола добавляли в концентрат, который затем перемешивали при 60°C в течение 1 ч, после чего отфильтровывали при 40-50 °C. [0049] After cooling, the reaction solution was adjusted to pH 5 with HCl and concentrated. 800 ml of methanol was added to the concentrate, which was then stirred at 60°C for 1 h, after which it was filtered at 40-50°C.

[0050] Фильтрат концентрировали, растворяли в 500 мл очищенной воды и адсорбировали на 1000 мл катионообменной смолы IR-120. [0050] The filtrate was concentrated, dissolved in 500 ml of purified water and adsorbed onto 1000 ml of IR-120 cation exchange resin.

[0051] Смолу промывали 4 л аммиачной воды, элюировали и концентрировали. [0051] The resin was washed with 4 L of ammonia water, eluted and concentrated.

[0052] [0052] Пример 2. Очистка бутрола (2,2',2''-(10-((2R,3S)-1,3,4-тригидроксибутан-2-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты)Example 2 Purification of butrol 4,7-triyl)triacetic acid)

[0053] Концентрированный бутрол растворяли в 500 мл очищенной воды и пропускали через колонку, содержащую смесь из 100 мл анионита IRA-67 и 100 мл катионита IR-120. Пропущенный элюат бутрола рециркулировали в колонку, содержащую смесь, и эту операцию повторяли несколько раз. Смолу промывали, и элюат и промывочную жидкость объединяли, доводили рН до 3,5-4,5 с помощью катионов, фильтровали и затем концентрировали. 100 мл очищенной воды добавляли к концентрату, который затем полностью растворяли при нагревании до 80°C, и затем добавляли туда 500 мл метанола. Полученный раствор медленно охлаждали до комнатной температуры и добавляли небольшое количество затравки. Через 2 дня перемешивания образовавшиеся кристаллы отфильтровывали. Кристаллы сушили под вакуумом при 50°С с получением 90 г бутрола (общий выход из циклена: 34,4%, чистота: 94%). [0053] Concentrated buttrol was dissolved in 500 ml of purified water and passed through a column containing a mixture of 100 ml of anion exchange resin IRA-67 and 100 ml of cation exchange resin IR-120. The eluate of butrol passed through was recycled to the column containing the mixture and this operation was repeated several times. The resin was washed and the eluate and wash were combined, adjusted to pH 3.5-4.5 with cations, filtered and then concentrated. 100 ml of purified water was added to the concentrate, which was then completely dissolved by heating to 80°C, and then 500 ml of methanol was added thereto. The resulting solution was slowly cooled to room temperature and a small amount of seed was added. After 2 days of stirring, the formed crystals were filtered off. The crystals were dried under vacuum at 50°C to obtain 90 g of butrol (total yield from cyclen: 34.4%, purity: 94%).

[0054] Образовавшиеся кристаллы растворяли в 360 мл очищенной воды и добавляли туда 900 мл метанола, после чего перемешивали в течение 2 дней. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали и сушили под вакуумом при 50°С с получением 68 г бутрола (выход кристаллизации: 80%, чистота: 99,5% или более). [0054] The resulting crystals were dissolved in 360 ml of purified water, and 900 ml of methanol was added thereto, followed by stirring for 2 days. The resulting crystals were filtered off and dried under vacuum at 50° C. to obtain 68 g of butrol (crystallization yield: 80%, purity: 99.5% or more).

[0055] Если чистота кристаллов бутрола составляла 99,5% или менее, или если примеси не были удалены, - проводили дальнейшую кристаллизацию. [0055] If the purity of the butrol crystals was 99.5% or less, or if impurities were not removed, further crystallization was carried out.

[0056] ¹H-ЯМР (D₂O, 400 МГц): 3,1-3,9 (м, 28H) [0056] ¹ H-NMR (D ₂ O, 400 MHz): 3.1-3.9 (m, 28H)

[0057] [Элементный анализ] [0057] [Elemental analysis]

[0058] Фиг.9 [0058] Figure 9

[0059] [0059] Пример 3. Получение калькобутролаExample 3. Obtaining calcobutrol

[0060] 10 г высокочистого бутрола (чистота: 99,5% или более), полученного в примере 2, растворяли в 100 мл очищенной воды и добавляли к нему 2,22 г CaCO₃. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, фильтровали через фильтр с размером пор 0,2 мкм, концентрировали и затем лиофилизировали с получением 10,7 г калькобутрола (выход: 99%, чистота: 99,5% или более). [0060] 10 g of high-purity buttrol (purity: 99.5% or more) obtained in Example 2 was dissolved in 100 ml of purified water, and 2.22 g of CaCO ₃ was added thereto. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, filtered through a 0.2 μm filter, concentrated and then lyophilized to obtain 10.7 g of calcobutrol (yield: 99%, purity: 99.5% or more).

Промышленная применимостьIndustrial Applicability

[0061] Способ получения калькобутрола по настоящему изобретению может давать высокочистый калькобутрол путем относительно простого процесса и, таким образом, может использоваться в производстве фармацевтических препаратов в фармацевтической промышленности. [0061] The method for producing calcobutrol of the present invention can produce high purity calcobutrol by a relatively simple process, and thus can be used in the production of pharmaceuticals in the pharmaceutical industry.

Claims

1. Method for obtaining butrole (2,2',2''-(10-((2R,3S)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1, 4,7-triyl)triacetic acid) with a purity of 99% or more, where the method includes:

the first stage of the reaction of cyclene (1,4,7,10-tetraazacyclododecane) with 4,4-dimethyl-3,5,8-trioxabicyclo[5.1.0]octane to obtain 3-(1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1-yl)butan-1,2,4-triol, which is then reacted with haloacetic acid to give crude butrol;

the second stage of primary purification of the crude butrol using an ion exchange resin; and

the third stage of secondary purification of the primary purified butrol by crystallization;

wherein the second step is carried out using an anion exchange resin and a cation exchange resin together, wherein the anion exchange resin is selected from the group consisting of a quaternary ammonium, a tertiary ammonium, a tertiary amine, a secondary amine, and a primary amine, and the cation exchange resin is selected from the group consisting of a sulfonic acid group and a carboxyl group;

wherein the third step is carried out using an aqueous methanol solution having a water content of 20% or more as a crystallization solvent.

2. The production method according to claim 1, wherein the haloacetic acid is selected from the group consisting of chloroacetic acid, bromoacetic acid and iodoacetic acid.

3. The method of production according to claim 1, in which the pH value before crystallization is 3.5-4.5.

4. A method for producing calcobutrol by reacting butrol obtained according to claim 1 with calcium carbonate at room temperature.