RU2779535C2 - Способы лечения колоректального и метастатического колоректального рака - Google Patents
Способы лечения колоректального и метастатического колоректального рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779535C2 RU2779535C2 RU2020122373A RU2020122373A RU2779535C2 RU 2779535 C2 RU2779535 C2 RU 2779535C2 RU 2020122373 A RU2020122373 A RU 2020122373A RU 2020122373 A RU2020122373 A RU 2020122373A RU 2779535 C2 RU2779535 C2 RU 2779535C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dose
- mthf
- treatment
- administration
- colorectal cancer
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 159
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 88
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 84
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 title claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 72
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 184
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims abstract description 182
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 182
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 120
- QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N (6R)-5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C1)N)N1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N 0.000 claims abstract description 108
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims abstract description 80
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims abstract description 77
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims abstract description 77
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 56
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 105
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 27
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 abstract description 11
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 abstract 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 abstract 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 abstract 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 63
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 61
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 61
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 61
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 46
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 13
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 11
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 11
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 9
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 8
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 7
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 7
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 6
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 5
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 5
- -1 bevacizumab Chemical compound 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 239000002295 alkylating antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 4
- JSRLJPSBLDHEIO-SHYZEUOFSA-N dUMP Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 JSRLJPSBLDHEIO-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- QYNUQALWYRSVHF-ABLWVSNPSA-N 5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C1N2C=3C(=O)NC(N)=NC=3NCC2CN1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 5-fluorodeoxyuridine monophosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 102100022334 Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP(+)] Human genes 0.000 description 2
- 108010066455 Dihydrouracil Dehydrogenase (NADP) Proteins 0.000 description 2
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 2
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011961 computed axial tomography Methods 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical class [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010061809 Cervix carcinoma stage 0 Diseases 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 238000000959 Cochran–Mantel–Haenszel (CMH) test Methods 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010385 Dihydropyrimidine Dehydrogenase Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000009612 Laryngismus Diseases 0.000 description 1
- 206010023891 Laryngospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- GCQYYIHYQMVWLT-HQNLTJAPSA-N Sorivudine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 GCQYYIHYQMVWLT-HQNLTJAPSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960001169 brivudine Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008876 conformational transition Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000324 molecular mechanic Methods 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N molport-006-823-826 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L pemetrexed disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 description 1
- 229950009279 sorivudine Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960002760 ziv-aflibercept Drugs 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначено для лечения колоректального рака. Применяют [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат (6R-MTHF) для лечения пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком. Указанное лечение включает введение фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии; последующее введение фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м2 оксалиплатина путем внутривенной инфузии; последующее введение фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м2 5-FU в виде внутривенного болюса; последующее введение фармацевтической композиции, содержащей 6R-MTHF, в дозе 60 мг/м2 6R-MTHF посредством внутривенного болюса; последующее введение фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м2 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов; и введение фармацевтической композиции, содержащей 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 6R-MTHF посредством внутривенного болюса. Использование изобретения позволяет уменьшить прогрессирование заболевания, поддерживать заболевание в стабильном состоянии, а также обеспечивает улучшение общей частоты ответа по сравнению со стандартными способами лечения, в которых используются фолаты, такие как фолиновая кислота. 15 з.п. ф-лы, 12 пр.
Description
[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет по заявке PCT/EP2018/050274, поданной 5 января 2018 г., предварительной заявке США №62/651910, поданной 3 апреля 2018 г., и предварительной заявке США №62/769289, поданной 19 ноября 2018 г., которые включены в настоящее описание во всей своей полноте в виде ссылки. Все патенты, изданные публикации и ссылки, цитируемые в настоящем описании, включены в него во всей своей полноте в виде ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0002] Настоящее изобретение относится к лечению солидных опухолей у людей с диагностированным колоректальным раком и метастатическим колоректальным раком в режиме химиотерапии, содержащем введение [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата (6R-MTHF), 5-фторурацила (5-FU), бевацизумаба и оксалиплатина.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Пациентов с диагностированным колоректальным раком (CRC) или метастатическим колоректальным раком (mCRC) обычно лечат хирургическим путем и, в большинстве случаев, с целью радикального излечения. Фактически, хирургия остается основным методом лечения злокачественных новообразований нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а стандартная резекция является единственной терапией, которая требуется на ранней стадии рака. По мере развития стадии опухоли, в терминах глубины проникновения и поражения лимфатических узлов, вероятность излечения только в результате хирургического вмешательства уменьшается, а частота локального рецидива увеличивается. В таких случаях хирургическое вмешательство можно либо объединять с адъювантной терапией, либо можно проводить только для паллиативного контроля симптомов.
[0004] 5-фторурацил (5-FU) был впервые введен в 1957 году и до сих пор остается неотъемлемым компонентом лечения широкого спектра солидных опухолей, таких как опухоли молочной железы, опухоли головы и шеи и опухоли желудочно-кишечного тракта. 5-FU в комбинации с фолатом, лейковорином (LV) (кальциевой солью 5-формил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевой кислоты или фолинатом кальция) является краеугольным камнем в лечении колоректального рака и метастатического колоректального рака в течение нескольких десятилетий. Стандартной системной терапией первой линии для лечения метастатического колоректального рака, в соответствии с действующими рекомендациями Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), является химиотерапия с 5-FU, LV, оксалиплатином/иринотеканом и бевацизумабом. Van Custem et al. (2016) ESMO Consensus Guidelunes for the Management of Patients with Metastatic Colorectal Cancer. Annals of Oncology 27:1386-1422.
[0005] Общая частота ответа при использовании только 5-FU довольно ограничена и достигает уровней 10-15% [Johnston P.G., Kaye S. Capcetabine; a novel agent for the treatment of solid tumours. Anticancer Drugs 2001, 12: 639-646], и были разработаны стратегии модуляции для повышения противоопухолевой активности 5-FU. Одной из наиболее широко используемых стратегий является совместное введение с лейковорином, кальциевой солью фолиновой кислоты. Лейковорин (LV) действует как стабилизатор тройного комплекса, структуры, образованной 1) 5,10-метилентетрагидрофолатом, активным метаболитом LV, 2) FdUMP, активным метаболитом 5-FU и 3) тимидилатсинтазой. Этот тройной комплекс ингибирует фермент тимидилатсинтазу, необходимый для синтеза ДНК [Longley D.B. et al. 5-Fluorouracil. Mechanisms of action and clinical strategies, Nat Rev Cancer. 2003 May;3(5):330-8. Review]. При добавлении LV к 5-FU общая частота ответа увеличивается на более чем 20% [Longley D.B. et al. 2003, там же].
[0006] Схемы на основе 5-FU обычно используются для лечения солидных опухолей желудочно-кишечного тракта. Для колоректальных опухолей исходная частота ответов на 5-FU, назначаемый в качестве монотерапии, составляла всего примерно 10%. При добавлении лейковорина (LV) частота ответов увеличивалась до 21% [Thirion P, Michiels S, Pignon JP, Buyse M, Braud AC, Carlson RW, O’Connell M, Sargent P, Piedbois P (2004) Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an updated meta-analysis. J Clin Oncol 22(18):3766-3775]. Однако LV необходимо преобразовать в активный метаболит [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат (метиленТГФ), который впоследствии образует тройной комплекс с дезоксиуридин монофосфатом (dUMP) и целевым ферментом тимидилатсинтазой (TS) в реакции, при которой dUMP превращается в dTMP [Jarmula A, Cieplak P, Montfort WR (2005) 5,10-Methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolate conformational transitions upon binding to thymidylate synthase: molecular mechanics and continuum solvent studies. J Comput Aided Mol Des 19(2):123-136]. Эта реакция подавляется, когда с комплексом связывается фторированный метаболит 5-FU, FdUMP, вместо dUMP [Parker WB, Cheng YC (1990) Metabolism and mechanism of action of 5-fluorouracil. Pharmacol Ther 48(3):381-395]. Таким образом, LV не оказывает противоопухолевого эффекта, но усиливает действие 5-FU, обеспечивая изобилие метиленТГФ, который стабилизирует тройной комплекс [Porcelli L, Assaraf YG, Azzariti A, Paradiso A, Jansen G, Peters GJ (2011) The impact of folate status on the efficacy of colorectal cancer treatment. Curr Drug Metab 12(10):975-984]. Ингибирование воздействует на высоко пролиферативные клетки, такие как опухолевые эпителиальные клетки. Это, в свою очередь, приводит к подавлению синтеза ДНК в клетках, что может привести к гибели клеток в результате апоптоза.
[0007] Требуемая метаболическая активация LV в метилен ТГФ, вероятно, приводит к межиндивидуальным различиям, что может быть причиной того, что частота ответов при введении 5-FU в качестве монотерапии улучшается только до 21%. Было показано, что адъювантная терапия улучшает результаты лечения при метастатическом CRC с пролонгированием выживаемости [Cunningham D, Atkin W, Lenz HJ, Lynch HT, Minsky B, Nordlinger B, et al. Colorectal cancer. Lancet. 2010 Mar 20;375(9719):1030-47]. Стандартная адъювантная терапия CRC первой линии включает химиотерапию, в которой используется только 5-фторурацил (5-FU), и комбинированную химиотерапию с этим агентом [Cunningham D (2010)]. Лечение с помощью 5-FU обычно выполняют в комбинации с высокими дозами фолата (или лейковорина, LV), что значительно усиливает терапевтический эффект 5-FU при метастатической колоректальной карциноме. Фактически, модуляция 5-FU с LV при метастатической форме заболевания показала продление времени до прогрессирования (TTP) заболевания [Petrelli N, Douglass HO Jr, Herrera L, Russell D, Stablein DM, Bruckner HW, et al. The modulation of fluorouracil with leucovorin in metastatic colorectal carcinoma: a prospective randomized phase III trial. Gastrointestinal Tumor Study Group. J Clin Oncol. 1989 Oct; 7(10):1419-26].
[0008] Восстановленный фолат, кальция фотрексорин (fotrexorin) (CoFactor®) (кальциевая соль (dl)-5,10-метиленптероил-моноглутамата или Ca соль [6R, S]-5,10-метилен-ТГФ), также известный как рацемическая смесь метилен-ТГФ, был предложен в качестве альтернативы LV, исходя из предположения, что прямое введение восстановленного фолата метилен-ТГФ вместо LV может обеспечить существенные преимущества в отношении клинической активности. CoFactor® представляет собой 1:1 смесь двух диастереомеров (Odin, E., Carlsson, G., Frösing, R., Gustavsson, B., Spears, C.P., Larsson, P.A., 1998. Chemical stability and human plasma pharmacokinetics of reduced folates. Cancer Invest. 16, 447-455]. Поскольку [6R]-изомер является активным со-субстратом непосредственно для TS, ожидалось, что введение CoFactor® вместо лейковорина обеспечит преимущества за счет более низкой изменчивости клинической безопасности и эффективности как между пациентами, так и у одного пациента.
[0009] Действительно, на фазе II клинического исследования с участием пациентов с метастатическим раком ободочной и прямой кишки, ранее не получавших лечение, общая частота ответа на CoFactor® оказалась равной 35% [Saif, M.W, Merritt, J, Robbins J, Stewart J., Schupp, J, 2006. Phase III Multicenter Randomized Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of CoFactor®/5-Fluorouracil/Bevacizumab Versus Leucovorin/5-Fluorouracil/ Bevacizumab as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Carcinoma Clinical Colorectal Cancer, Vol. 6, No. 3, 229-234, 2006], а в другом клиническом исследовании на фазе I/II было продемонстрировано, что у 40% пациентов с раком поджелудочной железы CoFactor® в комбинации с 5-FU обеспечил положительный клинический эффект, определенный как стабильное заболевание или ответ опухоли [Saif, M.W., Makrilia N., Syrigos K., 2010. CoFactor: Folate Requirement for Optimization of 5-Fluouracil Activity in Anticancer Chemotherapy. Journal of Oncology Vol. 1-5]. Тем не менее, за исключением ненужного бремени детоксикации печени, не встречающийся в природе (6S)-изомер является неполным конкурентным ингибитором природного [6R]-изомера в отношении его действия в качестве косубстрата для TS (Leary, R.P., Gaumont, Y., Kisliuk, R.L., 1974. Effects of the diastereoisomers of methylenetetrahydrofolate on the reaction catalyzed by thymidylate synthetase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 56, 484-488]. Кроме того, в клиническом исследовании фазы IIb не было продемонстрировано, что CoFactor® является более эффективным при раке ободочной и прямой кишки, чем лейковорин, поскольку не было обнаружено никаких существенных различий в эффективности или безопасности между исследуемыми группами, и запланированное исследование фазы III в отношении рака ободочной и прямой кишки было прекращено до его завершения [Press release: ADVENTRX Provides Update on Cofactor Program. Nov 2, 2007]. Следовательно, по-прежнему существует необходимость в улучшенном протоколе лечения с применением 5-FU, усиленного фолатом.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0010] Настоящее изобретение относится к способам лечения пациентов с диагностированным колоректальным раком и метастатическим колоректальным раком, включающим введение [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата (6R-MTHF), 5-фторурацила (5-FU), бевацизумаба и оксалиплатина. Неожиданно было обнаружено, что эти способы уменьшают прогрессирование заболевания, поддерживают заболевание в стабильном состоянии и обеспечивают улучшение общей частоты ответа по сравнению со стандартными способами лечения, в которых используются фолаты, такие как фолиновая кислота.
[0011] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, включающим стадии:
а) введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба, путем внутривенной инфузии;
b) последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м2 оксалиплатина путем внутривенной инфузии;
c) последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м2 5-FU в виде внутривенного болюса;
d) последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолата, 6R-MTHF, в дозе 60 мг/м2 6R-MTHF в виде внутривенного болюса;
e) последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м2 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов; и
f) введения фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль 6R-MTHF, в дозе 60 мг/м2 6R-MTHF в виде внутривенного болюса.
[0012] Фармацевтические композиции 6R-MTHF, 5-FU, бевацизумаба и оксалиплатина вводят внутривенно либо в виде внутривенной инфузии, либо в виде болюса. Используемый в настоящем описании термин «внутривенный болюс» означает способ внутривенного введения, при котором одну дозу фармацевтической композиции вводят всю сразу. В одном из вариантов осуществления введение внутривенного болюса завершают в течение 10 минут. В предпочтительном варианте осуществления введение внутривенного болюса завершают в течение 5 минут. В предпочтительном варианте осуществления введение внутривенного болюса завершают в течение 3 минут. В предпочтительном варианте осуществления введение внутривенного болюса завершают в течение 2 минут. В предпочтительном варианте осуществления введение внутривенного болюса на стадииах (с), (d) и (f) завершают в течение 10, 5, 3 или 2 минут.
[0013] В одном из вариантов осуществления введение внутривенного болюса 6R-MTHF на стадииах (d) и (f) осуществляют в дозе 30, 60 или 120 мг/м2. В предпочтительном варианте осуществления введение внутривенного болюса 6R-MTHF на стадииах (d) и (f) осуществляют в дозе 60 мг/м2.
[0014] В противоположность этому, в контексте настоящего описания «внутривенная инфузия» относится к внутривенной инфузии единичной дозы, вводимой при постоянной концентрации в течение некоторого периода времени. Например, введение путем внутривенной инфузии завершают по меньшей мере через 30 минут, 60, 90, 120 или 180 минут. В другом примере введение путем внутривенной инфузии на стадии (е) выполняют в течение 46 часов.
[0015] В некоторых вариантах осуществления введение внутривенного болюса на стадии (d) следует после завершения введения внутривенного болюса на стадии (с) в пределах 30, 60, 90 или 120 минут. В другом варианте осуществления введение внутривенного болюса на стадии (f) следует после начала внутривенной инфузии на стадии (е) в пределах 30, 60, 90 или 120 минут. В другом варианте осуществления введение внутривенного болюса на стадии (f) завершают в течение 30 или 60 минут после начала стадииа (d). В другом варианте осуществления введение внутривенного болюса на стадии (f) следует после начала стадииа (с) в пределах 30, 60, 90, 120 или 180 минут.
[0016] В одном из вариантов осуществления введение внутривенного болюса на стадии (f) может быть инициировано до начала внутривенной инфузии на стадии (е). В другом варианте осуществления внутривенную инфузию на стадии (е) приостанавливают во время введения внутривенного болюса на стадии (f).
[0017] Способ лечения пациентов с диагностированным колоректальным раком и метастатическим колоректальным раком, включающий стадии (а)-(f), можно повторять примерно каждые две недели. Используемый в настоящем описании термин «примерно каждые две недели» означает от 10 до 18 дней. В одном из вариантов осуществления способы, раскрытые в настоящем описании, можно повторять каждые две недели.
[0018] Фармацевтические композиции [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата (6R-MTHF), используемые в способах, раскрытых в настоящем документе, представлены в виде фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. В одном из вариантов осуществления фармацевтически приемлемая соль 6R-MTHF представляет собой сульфатную соль. В одном из вариантов осуществления фармацевтически приемлемая соль 6R-MTHF представляет собой гемисульфатную соль. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые соли 6R-MTHF, используемые в способах, раскрытых в настоящем описании, могут быть предоставлены в виде лиофилизата. В другом варианте осуществления лиофилизаты, используемые в способах, раскрытых в настоящем описании, получают из гемисульфатной соли 6R-MTHF. В предпочтительном варианте осуществления лиофилизат, используемый в способах, раскрытых в настоящем описании, получают из гемисульфатной соли 6R-MTHF, он также дополнительно содержит другие соли и наполнители, и дигидрат тринатрийцитрата в одном из вариантов осуществления.
[0019] В некоторых вариантах осуществления лиофилизаты, используемые в способах, раскрытых в настоящем описании, восстанавливают в водной среде перед использованием. В одном из вариантов осуществления водная среда представляет собой воду или физиологический раствор. В предпочтительном варианте осуществления водная среда представляет собой воду. В других вариантах осуществления лиофилизат содержит 100 мг 6-MTHF. В предпочтительном варианте осуществления лиофилизат, содержащий 100 мг 6R-MTHF, восстанавливают добавлением 10 мл воды. В другом варианте осуществления лиофилизат, содержащий 100 мг 6R-MTHF, предоставляют в контейнере. В другом варианте осуществления способов, раскрытых в настоящем описании, восстановленный лиофилизат образует раствор с концентрацией 6R-MTHF от 5 до 20 мг/мл. В предпочтительном варианте осуществления восстановленный лиофилизат образует раствор с концентрацией 6R-MTHF от 7 до 12 мг/мл. Более предпочтительно, восстановленный лиофилизат образует раствор с концентрацией 6R-MTHF 10 мг/мл. В других вариантах осуществления способов, раскрытых в настоящем описании, восстановленный лиофилизат является изотоническим. В другом варианте осуществления восстановленный лиофилизат имеет рН от 7,0 до 9,0, более предпочтительно от 8,0 до 9,0, наиболее предпочтительно от 8,3 до 8,7 и еще более предпочтительно рН равен 8,5.
[0020] 6R-MTHF или его фармацевтически приемлемые соли имеют диастереомерную чистоту по меньшей мере 98% d.e. (диастереомерного избытка), предпочтительно 99% d.e., более предпочтительно 99,8% d.e. и наиболее предпочтительно, 99,9% d.e.
[0021] В одном из вариантов осуществления способы лечения колоректального рака и метастатического колоректального рака применяют по отношению к пациенту с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, имеющему по меньшей мере одну солидную опухоль. В другом варианте осуществления колоректальный рак представляет собой колоректальную аденокарциному, и в другом варианте осуществления колоректальный рак или колоректальную аденокарциному подтверждают биопсией.
[0022] В одном из вариантов осуществления способы лечения колоректального рака и метастатического колоректального рака позволяют уменьшить размер одной или более солидных опухолей по сравнению с одной или более солидными опухолями до лечения или по сравнению с «исходным размером», согласно тому, как этот термин определен в настоящем описании. В другом варианте осуществления раскрытые в настоящем описании способы позволяют уменьшить размер одной или более солидных опухолей через 2, 4, 8, 16 или 24 недели лечения после повторения стадий (а)-(f) примерно каждые две недели. В другом варианте осуществления размер одной или более солидных опухолей оценивают с помощью компьютерной аксиальной томографии (КАТ или КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) через 8, 16 или 24 недели после повторения стадий (a)-(f) примерно каждые две недели.
[0023] В еще одном варианте осуществления солидная опухоль уменьшается в размере сильнее (по сравнению с нелеченной опухолью или «исходным размером», определенным в настоящем документе) по сравнению с солидными опухолями у пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, которого лечили путем введения по меньшей мере бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и фолиновой кислоты (LV). В другом варианте осуществления введение по меньшей мере бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и LV включает стадии:
а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;
b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м2 оксалиплатина путем внутривенной инфузии;
с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолиновой кислоты (LV), в дозе 400 мг/м2 фолиновой кислоты путем внутривенной инфузии;
d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м2 5-FU в виде внутривенного болюса; и
е. последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м2 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов.
[0024] В одном из вариантов осуществления способов лечения колоректального рака и метастатического колоректального рака способы не приводят к прогрессированию указанных солидных опухолей через 2, 4, 8, 16 или 24 недель лечения после повторения стадий (а)-(f) примерно каждые две недели. В другом варианте осуществления способы лечения колоректального рака и метастатического колоректального рака не приводят к статистически значимому прогрессированию указанных солидных опухолей через 2, 4, 8, 16 или 24 недели лечения после повторения стадий (а)-(f) примерно каждые две недели.
[0025] В другом варианте осуществления способов лечения колоректального рака и метастатического колоректального рака способы не приводят к прогрессированию указанных солидных опухолей через 2, 4, 8, 16 или 24 недели лечения после повторения стадий (а)-(f) примерно каждые две недели по сравнению с лечением солидных опухолей у пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, которого лечили по меньшей мере бевацизумабом, оксалиплатином, 5-FU и фолиновой кислотой (LV). В другом варианте осуществления введение по меньшей мере бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и LV включает стадии:
а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;
b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м2 оксалиплатина путем внутривенной инфузии;
с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолиновой кислоты (LV), в дозе 400 мг/м2 фолиновой кислоты путем внутривенной инфузии;
d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м2 5-FU в виде внутривенного болюса; и
е. последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м2 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов.
[0026] В одном из вариантов осуществления раскрытые в настоящем описании способы лечения пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, представляют собой лечение первой, второй, третьей, четвертой или пятой линии.
[0027] В одном из вариантов осуществления раскрытые в настоящем описании способы лечения пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком обеспечивают общую частоту ответа (ORR), составляющую через 8 недель по меньшей мере 40, 50, 60, 70 или 75%. В другом варианте осуществления способ обеспечивает общую частоту ответа (ORR), составляющую через 16 недель по меньшей мере 40, 50, 60, 70 или 75%. В другом варианте осуществления способы, раскрытые в настоящем описании, позволяют поддерживать заболевание в стабильном состоянии от 8 и 16 недель лечения.
[0028] В другом варианте осуществления раскрытые в настоящем описании способы лечения пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком обеспечивают общую частоту ответа (ORR), которая на по меньшей мере 10, 15, 20, 25, 30 или 35% выше, чем у способа лечения пациентов с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, в течение 8 или 16 недель, где способ включает стадии:
а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;
b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м2 оксалиплатина путем внутривенной инфузии;
с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолиновой кислоты (LV), в дозе 400 мг/м2 фолиновой кислоты путем внутривенной инфузии;
d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м2 5-FU в виде внутривенного болюса; и
е. последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м2 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов.
[0029] В одном из вариантов осуществления пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком не получал никакого предшествующего лечения рака, включая, без ограничения, химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию или хирургическое вмешательство. В другом варианте осуществления пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком не получал никакого предшествующего лечения рака, включая, без ограничения, химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию или хирургическое вмешательство, в течение 6 месяцев до начала лечения раскрытыми в настоящем описании способами, за исключением химиотерапии или радиотерапии, применяемой для лечения колоректального рака продолжительностью менее 8 недель.
[0030] В одном из вариантов осуществления, в котором пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком ранее не получал никакого лечения рака, раскрытые в настоящем описании способы обеспечивают частичный (неполный) ответ через 8 или 16 недель лечения. В другом варианте осуществления, в котором пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком ранее не получал никакого лечения рака, раскрытые в настоящем описании способы обеспечивают стабильное заболевание через 8 или 16 недель лечения. В другом варианте осуществления, в котором пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком ранее не получал никакого лечения рака, раскрытые в настоящем описании способы обеспечивают общую частоту ответа (ORR), составляющую по меньшей мере 50% через 8 недель лечения. В дополнительном варианте осуществления, в котором пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком ранее не получал никакого лечения рака, способы по изобретению обеспечивают ORR, составляющую по меньшей мере 60% через 8 недель лечения. В дополнительном варианте осуществления, в котором пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком ранее не получал никакого лечения рака, способы по изобретению обеспечивают ORR, составляющую по меньшей мере 70% через 8 недель лечения.
[0031] В одном из вариантов осуществления, в котором пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком не получал никакого предшествующего лечения рака, раскрытые в настоящем описании способы обеспечивают ORR, которая на по меньшей мере 20% выше, чем у способа лечения пациентов с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком в течение 8 или 16 недель, где способ включает стадии:
а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;
b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м2 оксалиплатина путем внутривенной инфузии;
с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолиновой кислоты (LV), в дозе 400 мг/м2 фолиновой кислоты путем внутривенной инфузии;
d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м2 5-FU в виде внутривенного болюса; и
е. последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м2 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов.
[0032] В другом варианте осуществления, в котором пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, не получал никакого предшествующего лечения рака, раскрытые в настоящем описании способы обеспечивают ORR, которая на по меньшей мере 25% выше, чем у способа лечения пациентов с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком в течение 8 или 16 недель, где способ включает стадии:
а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;
b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м2 оксалиплатина путем внутривенной инфузии;
с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолиновой кислоты (LV), в дозе 400 мг/м2 фолиновой кислоты путем внутривенной инфузии;
d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м2 5-FU в виде внутривенного болюса; и
е. последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м2 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов.
[0033] В другом варианте осуществления, в котором пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, не получал никакого предшествующего лечения рака, раскрытые в настоящем описании способы обеспечивают ORR, которая на по меньшей мере 30% выше, чем у способа лечения пациентов с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком в течение 8 или 16 недель, где способ включает стадии:
а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;
b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м2 оксалиплатина путем внутривенной инфузии;
с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолиновой кислоты (LV), в дозе 400 мг/м2 фолиновой кислоты путем внутривенной инфузии;
d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м2 5-FU в виде внутривенного болюса; и
е. последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м2 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов.
[0034] В другом варианте осуществления, в котором пациент с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, не получал никакого предшествующего лечения рака, раскрытые в настоящем описании способы обеспечивают ORR, которая на по меньшей мере 35% выше, чем у способа лечения пациентов с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком в течение 8 или 16 недель, где способ включает стадии:
а. введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;
b. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м2 оксалиплатина путем внутривенной инфузии;
с. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль фолиновой кислоты (LV), в дозе 400 мг/м2 фолиновой кислоты путем внутривенной инфузии;
d. последующего введения указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 400 мг/м2 5-FU в виде внутривенного болюса; и
е. последующего введения фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м2 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Колоректальный рак
[0035] Колоректальный рак (CRC) и метастатический колоректальный рак (mCRC) являются третьим по частоте встречаемости из наиболее распространенных видов рака среди мужчин (10% от общего количества) и вторым среди женщин (9,2%), и в 2012 году во всем мире было зарегистрировано более 1,3 миллиона случаев (746000 среди мужчин и 614000 среди женщин). Географические различия в частоте CRC широко варьируют по всему миру, а паттерны проявления в разных географических регионах очень похожи у мужчин и женщин. Показатели частоты заболевания различаются во всем мире в 10 раз у обоих полов, причем самые высокие показатели частоты заболевания наблюдаются в Австралии/Новой Зеландии (44,8 и 32,2 согласно ASR на 100000 мужчин и женщин, соответственно), а самые низкие - в Западной Африке (4,5 и 3,8 на 100000). Частота заболевания увеличивается с возрастом и является самой высокой среди пожилого населения, т.е. в возрасте 60-64 года: 67,4; 65-69 лет: 95,1; 70-74 года: 127,8; и ≥75 лет: 196,2 на 100000 [Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013].
[0036] Примерно у 40-50% больных пациентов развивается метастатическая форма заболевания, и ежегодно регистрируют более полумиллиона смертельных случаев, вызванных CRC [Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011 Mar-Apr;61(2):69-90]. Действительно, только в 2012 г. на CRC приходилось 694000 смертей во всем мире (8,5% от общего количества) [Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Интернет]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013].
[0037] Пациентов с CRC обычно лечат хирургическим путем и в большинстве случаев с целью радикального излечения. Фактически, хирургия остается основным методом лечения злокачественных новообразований нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а стандартная резекция является единственной терапией, которая требуется для лечения рака на ранней стадии [Nelson H, Petrelli N, Carlin A, Couture J, Fleshman J, Guillem J, et al. Guidelines 2000 for colon and rectal cancer surgery. J Natl Cancer Inst. 2001 Apr 18; 93(8):583-96]. По мере развития стадии опухоли, в терминах глубины проникновения и поражения лимфатических узлов, вероятность излечения только в результате хирургического вмешательства уменьшается, а частота локального рецидива увеличивается. В таких случаях хирургическое вмешательство можно либо объединять с адъювантной терапией, либо можно проводить только для паллиативного контроля симптомов.
[0038] В одном из вариантов осуществления раскрытые в настоящем описании способы лечения рака предоставляют пациенту с диагностированным раком. В предпочтительном варианте осуществления пациент с диагностированным раком имеет по меньшей мере одну солидную опухоль. В другом варианте осуществления раскрытых способов у пациента диагностирован рак, выбранный из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака желудка, рака молочной железы, рака кишечника, рака желчного пузыря, рака легкого, колоректального рака, метастатического CRC, рака головы и шеи, рака печени, рака поджелудочной железы и остеосаркомы.
[0039] В одном из вариантов осуществления способы лечения колоректального рака и метастатического колоректального рака предоставляют пациенту с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, имеющему по меньшей мере одну солидную опухоль. В другом варианте осуществления колоректальный рак представляет собой колоректальную аденокарциному, и в другом варианте осуществления колоректальный рак или колоректальную аденокарциному подтверждают биопсией.
2. Хемотаксические агенты
[0040] В отдельных вариантах осуществления раскрытые способы лечения пациента с диагностированным раком, включают введение одного или более лекарственных средств, выбранных из: лекарственных средств на основе платины, таких как цисплатин (CDDP), карбоплатин (CBDCA) и оксалиплатин (Олоксетин); антиметаболитов, таких как 5-фторурацил (5-FU), капецитабин (Кселода), гемцитабин (Гемзар), метотрексат и пеметрексед (Алимта); противоопухолевых антибиотиков, таких как доксорубицин (Адриамицин), даунорубицин, актиномицин-D и митомицин-C (MTC); ингибиторов топоизомеразы, таких как иринотекан (CPT-11), топотекан (Гикамтин) и этопозид (VP-16); митотических ингибиторов, таких как паклитаксел (Таксол), доцетаксел (Таксотер) и винкристин (Онковин); кортикостероидов, таких как преднизон, метилпреднизолон (Солумедрол) и дексаметазон (Декадрон); моноклональных антител (MAB), таких как цетуксимаб (Эрбитукс), ритуксимаб (Ритуксан) и бевацизумаб (Авастин); низкомолекулярных ингибиторов EGFR, таких как гефитиниб (Иресса); гормональных терапевтических агентов, таких как тамоксифен (Нольвадекс) и бикалутамид (Казодекс); ингибиторов иммунных контрольных точек, таких как ингибиторы PD-1, например, пембролизумаб (Кейтруда) и ниволумаб (Опдиво); ингибиторов PD-L1, таких как атезолизумаб (Тецентрик); и противораковых вакцин.
[0041] В одном из вариантов осуществления раскрытые способы лечения пациента с диагностированным раком включают введение фторированного пиримидинового основания, такого как 5-фторурацил (5-FU). В одном из вариантов осуществления фторированное пиримидиновое основание представляет собой 2'-дезокси-5-фторуридин или 5'-дезокси-5-фторуридин.
[0042] 5-FU получают в виде раствора для инъекций. 5-FU можно вводить в виде внутривенного болюса в день 1 и в виде непрерывной инфузии в течение 46 часов в каждом цикле лечения. 5-FU можно вводить примерно через 60 минут после начала введения оксалиплатина, соответственно. Лечение можно повторять каждые две недели. Вводимая внутривенная болюсная доза 5-FU не должна превышать максимальную рекомендуемую суточную дозу 1000 мг независимо от площади поверхности тела.
[0043] В одном из вариантов осуществления раскрытые способы лечения пациента с диагностированным раком, включают введение алкилирующего противоопухолевого агента. В другом варианте осуществления алкилирующий противоопухолевый агент содержит центр, состоящий из платины (II). В другом варианте осуществления алкилирующий противоопухолевый агент представляет собой цисплатин (CDDP), карбоплатин (CBDCA) или оксалиплатин (Олоксетин). В предпочтительном варианте осуществления алкилирующий противоопухолевый агент представляет собой оксалиплатин.
[0044] Оксалиплатин получают в виде концентрированного инфузионного раствора. Оксалиплатин можно вводить в виде внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут в день 1 каждого цикла лечения и повторять каждые две недели. Следует соблюдать меры предосторожности в отношении токсичности, связанной с введением, которая может повлиять на скорость инфузии (например, аллергия ≤2 степени, дизестезия гортани и глотки и спазм гортани). В таких случаях скорость введения оксалиплатина следует уменьшить в последующих циклах лечения в соответствии с рекомендациями клинической практики.
[0045] В одном из вариантов осуществления раскрытые способы лечения пациента с диагностированным раком включают введение рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела, направленного против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). В другом варианте осуществления раскрытые способы лечения пациента с диагностированным раком включают введение бевацизумаба.
[0046] В одном из вариантов осуществления рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, направленное против VEGF, выбирают из группы, состоящей из гуманизированного моноклонального анти-VEGF антитела, моноклонального анти-VEGF антитела, анти-VEGF rhuMAb, биоаналога бевацизумаба BAT1706, биоаналога бевацизумаба BEVZ92, биоаналога бевацизумаба BI 695502, биоаналога бевацизумаба CBT 124, биоаналога бевацизумаба FKB238, биоаналога бевацизумаба HD204, биоаналога бевацизумаба HLX04, биоаналога бевацизумаба MB02, биоаналога бевацизумаба MIL60, биоаналога бевацизумаба PF-06439535, биоаналога бевацизумаба QL 1101, иммуноглобулина G1 (гамма цепи гуманизированного мышиного моноклонального rhuMab к человеческому эндотелиальному фактору роста сосудов, VEGF), дисульфида с легкой цепью гуманизированного мышиного моноклонального rhuMab к VEGF и димерного рекомбинантного гуманизированного моноклонального анти-VEGF антитела.
[0047] Бевацизумаб получают в виде концентрированного инфузионного раствора. Бевацизумаб можно вводить в виде внутривенной инфузии в дозе 5 мг/кг массы тела, вводимой один раз каждые 2 недели. Обычно его вводят в первый день каждого двухнедельного цикла и повторяют каждые две недели. Начальную дозу следует доставлять в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия оказалась хорошо переносимой, вторую инфузию можно вводить в течение 60 минут. Если 60-минутная инфузия является хорошо переносимой, все последующие инфузии можно вводить в течение 30 минут. Бевацизумаб не следует вводить путем внутривенного струйного или внутривенного болюса.
[0048] В одном из вариантов осуществления раскрытые способы лечения пациента с диагностированным раком включают введение рекомбинантного слитого белка, состоящего из VEGF-связывающих участков, полученных из внеклеточных доменов рецепторов 1 и 2 человеческого VEGF, слитых с Fc-частью человеческого IgG1, включая, без ограничения, зив-афлиберцепт.
[0049] В одном из вариантов осуществления раскрытые способы лечения пациента с диагностированным раком, включают введение рекомбинантного человеческого моноклонального антитела IgG1, которое специфически связывается с рецептором 2 эндотелиального фактора роста сосудов, включая, без ограничения, рамуцирумаб.
3. 6R-MTHF и LV
[0050] В одном из вариантов осуществления [6R]-5,10-метилентетрагидрофолиевую кислоту (6R-MTHF) или ее фармацевтически приемлемую соль используют в виде твердой формы, которая растворима в воде, или в виде лиофилизата, необязательно стабилизированного одним или более подходящими наполнителями и/или антиоксидантами, такими как лимонная кислота или аскорбиновая кислота или их солевыми формами.
[0051] В одном из вариантов осуществления 6R-MTHF может быть в форме свободной кислоты, в форме фармацевтически приемлемой соли, в частности кислотной соли, а также соли щелочного или щелочноземельного металла. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; соли щелочных металлов или органических оснований с кислотными остатками, такими как карбоновые кислоты; и т.п. В одном из вариантов осуществления фармацевтически приемлемая соль 6R-MTHF представляет собой гемисульфатную соль. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые соли 6R-MTHF, используемые в способах, раскрытых в настоящем описании, могут быть предоставлены в виде лиофилизата. В другом варианте осуществления лиофилизаты, используемые в способах, раскрытых в настоящем описании, получают из гемисульфатной соли 6R-MTHF. В предпочтительном варианте осуществления лиофилизат, используемый в раскрытых в настоящем описании способах, получают из гемисульфатной соли 6R-MTHF, и он дополнительно содержит другие соли и наполнители, и дигидрат тринатрийцитрата в одном из вариантов осуществления.
[0052] В некоторых вариантах осуществления лиофилизаты, используемые в способах, раскрытых в настоящем описании, восстанавливают в водной среде перед использованием. В одном из вариантов осуществления водная среда представляет собой воду или физиологический раствор. В предпочтительном варианте осуществления водная среда представляет собой воду. В других вариантах осуществления лиофилизат содержит 100 мг 6-MTHF. В предпочтительном варианте осуществления лиофилизат, содержащий 100 мг 6R-MTHF, восстанавливают добавлением 10 мл воды. В другом варианте осуществления лиофилизат, содержащий 100 мг 6R-MTHF, предоставляют в контейнере. В другом варианте осуществления способов, раскрытых в настоящем описании, восстановленный лиофилизат образует раствор с концентрацией 6R-MTHF от 5 до 20 мг/мл. В предпочтительном варианте осуществления восстановленный лиофилизат образует раствор с концентрацией 6R-MTHF от 7 до 12 мг/мл. Более предпочтительно, восстановленный лиофилизат образует раствор с концентрацией 6R-MTHF 10 мг/мл. В других вариантах осуществления способов, раскрытых в настоящем описании, восстановленный лиофилизат является изотоническим. В другом варианте осуществления восстановленный лиофилизат имеет рН от 7,0 до 9,0, более предпочтительно от 8,0 до 9,0, наиболее предпочтительно от 8,3 до 8,7 и еще более предпочтительно рН равен 8,5.
[0053] 6R-MTHF, используемый в раскрытых в настоящем описании способах является диастереомерно чистым, природным 6R-MTHF. Используемый в настоящем описании термин «диастереомерно чистый» означает, что 6R-MTHF или его соль находятся в изомерном избытке относительно другого изомера с диастереомерным избытком (d.e.), составляющим по меньшей мере 98% d.e., предпочтительно 99% d.e., более предпочтительно 99,8% d.e. и наиболее предпочтительно 99,9% d.e.
[0054] В другом варианте осуществления 6R-MTHF является химически чистым. Используемый в настоящем описании термин «химически чистый» означает соединение с химической чистотой, составляющей примерно 80%, предпочтительно примерно 90%, более предпочтительно примерно 95%, более предпочтительно примерно 97%, более предпочтительно примерно 98% химической чистоты и наиболее предпочтительно 99% или выше 99%, например, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8, 99,9 или до 100% химической чистоты, согласно результатам ВЭЖХ. Химические примеси могут включать непрореагировавший исходный материал (включая растворители), продукты разложения 6R-MTHF (такие как тетрагидрофолиевая кислота и ее продукты разложения) и т.д.
[0055] Лейковорин (LV) предоставляют в виде фолината кальция в 20 мл растворе с концентрацией 10 мг/мл, который доступен из нескольких коммерческих источников. Раствор LV может содержать любое количество наполнителей, включая, без ограничения, хлорид натрия.
4. Общая частота ответа, прогрессирующее и стабильное заболевание
[0056] Используемый в настоящем описании термин «общая частота ответа (ORR)» означает долю пациентов с уменьшенной опухолевой нагрузкой от заданного количества.
[0057] ORR может быть рассчитана следующим образом: ORR=сумма частичных ответов плюс полные ответы согласно RECIST 1.1 (набор опубликованных правил, определяющих, когда опухоли у онкологических больных прогрессируют во время лечения) [Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan; 45(2):228-47; incorporated by reference in its entirety]. В контексте настоящего описания «полный ответ (CR)» означает исчезновение всех целевых поражений. Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны уменьшиться по короткой оси до <10 мм. В контексте настоящего описания «частичный (неполный) ответ (PR)» означает по меньшей мере 30% уменьшение суммы диаметров целевых мишеней, принимая в качестве эталона исходную сумму диаметров. В контексте настоящего описания «прогрессирующее заболевание (PD)» означает по меньшей мере 20% увеличение суммы диаметров целевых поражений, принимая в качестве эталона наименьшую сумму во время исследования (которая включает исходную сумму, если она является наименьшей во время исследования). Помимо относительного 20% увеличения, также должно наблюдаться абсолютное увеличение суммы не менее чем на 5 мм. Появление одного или более новых поражений также считается прогрессированием.
[0058] Используемый в настоящем описании термин «стабильное заболевание (SD)» означает ни достаточное сокращение, позволяющее квалифицировать его как PR, ни достаточное увеличение, позволяющее квалифицировать его как PD, принимая в качестве эталона наименьшие суммарные диаметры во время исследования.
[0059] Используемый в настоящем описании термин «без прогрессирования» относится к пациенту, оставшемуся живым, у которого не наблюдается прогрессирование или ухудшение ракового заболевания. Прогрессирование рака или опухоли определяют по результатам сканирования КТ/МРТ в соответствии с определениями RECIST 1.1 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки) [Eisenhauer et al. (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) 45: 228-247].
[0060] Используемый в настоящем описании термин «выживаемость без прогрессирования (PFS)» означает время от рандомизации в клиническом испытании до прогрессирования опухоли или смертельного исхода в зависимости от того, какое событие наступит раньше. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения PFS измеряют через 1, 2, 3, 4 или 5 лет. В предпочтительном варианте осуществления PFS измеряют через 3 года.
[0061] Используемый в настоящем описании термин «общая выживаемость (OS)» означает время от рандомизации в клиническом испытании до момента смертельного исхода по любой причине. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения OS измеряют через 3 или 5 лет. В предпочтительном варианте осуществления PFS измеряют через 5 года.
[0062] Используемый в настоящем описании термин терапия «первой линии» представляет собой химиотерапию, используемую в отношении пациента, который ранее не получал лечение от рака на ранее определенной стадии (такой как стадия I, стадия II, стадия III или стадия IV). Используемый в настоящем описании термин терапия «второй линии» означает терапию, получаемую с момента, когда пришлось изменить основную химиотерапии первой линии, главным образом после неудачной стратегии первой линии. Терапия более поздней линии (например, вторая, третья, четвертая линия и т.д.) представляет собой химиотерапию, применяемую после неудачных стратегий терапии более ранних линий.
[0063] КТ или МРТ грудной клетки, живота и таза обычно выполняют в начале исследования и каждые 8 недель после рандомизации. Используемый в настоящем описании термин «начальное сканирование» относится к компьютерной томографии или МРТ, полученным в течение 28 дней после начала лечения способами, раскрытыми в настоящем описании. Используемый в настоящем описании термин «исходный размер» относится к размеру солидной опухоли, который был определен во время начального сканирования.
ПРИМЕРЫ
[0064] Приведенные ниже примеры просто указывают на природу настоящего изобретения и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения или прилагаемую формулу изобретения.
ПРИМЕР 1 - Схема клинического исследования
[0065] Фазу IIb/III многоцентрового рандомизированного исследования параллельных групп общим количеством примерно 440 пациентов с запущенным колоректальным раком проводят для сравнения эффективности лечения 6R-MTHF с LV в комбинации с 5-FU, оксалиплатином и бевацизумабом.
[0066] Оно представляет собой фазу IIb/III рандомизированного многоцентрового исследования параллельных групп, в котором проводили сравнение эффективности арфолитиксорина с LV у пациентов с прогрессирующим CRC, получавшим лечение 5-FU, оксалиплатином и бевацизумабом.
[0067] После завершения всех скрининговых оценок и после подтверждения результатов на соответствие критериям участия в исследовании пациентов распределяют по группам случайным образом в соотношении 1:1 либо в тестируемую группу (арфолитиксорин), либо в группу сравнения (лейковорин), путем рандомизации с разбивкой по категориям. Рандомизацию стратифицируют по следующим основным факторам:
• Географический регион (Европа/Северная Америка)
• Локализация первичной опухоли (рак левой половины ободочной кишки/правой половины ободочной кишки/прямой кишки)
• Предыдущая адъювантная терапия CRC
[0068] Все пациенты получают лечение в соответствии с протоколом исследования. Оценку опухолей по результатам КТ/МРТ-сканирования, проводимом каждые 8 недель, выполняют с помощью централизованной оценки в слепом режиме в соответствии с определениями RECIST 1.1 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки) [Eisenhauer et al. (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) 45:228-247].
[0069] КТ или МРТ грудной клетки, живота и таза выполняют при скрининге (исходное состояние) и каждые 8 недель после рандомизации до PD и во время визита после окончания лечения. Рентгенолог в каждом месте исследования/больнице (предпочтительно один и тот же рентгенолог для всех пациентов в этой больнице) должен оценить каждый снимок на наличие целевых поражений. Собирают следующую информацию:
• идентификатор пациента
• дата проведения процедуры
• тип процедуры
• количество и размер измеряемого участка(ов) заболевания в соответствии с критериями RECIST 1.1.
[0070] Для минимизации систематической ошибки и получения объективной оценки ответа опухоли, специалист, выполняющий централизованную визуализацию, осуществляет независимую ретроспективную оценку ответа слепым методом.
[0071] Процесс централизованного считывания выполняют с момента скрининга до прогрессирования заболевания (PD) на двух независимых центральных устройствах считывания (двойная оценка с заключением). Все изображения передают на центральное устройство считывания в организованной хронологической последовательности. Для удаления систематической ошибки при интерполяции и для гарантии того, что устройство считывания фиксирует самые последние по времени изображения и что эти изображения являются последними, в каждой временной точке визуализируют изображения, оценивают их и помещают в базу данных перед оценкой изображений в следующей временной точке.
[0072] Метод, применяемый в начальной точке для идентификации целевых и нецелевых поражений, основан на общем процессе отбора поражений и на идентичном использовании таких выбранных поражений двумя центральными устройствами считывания.
[0073] Этот процесс отбора поражений в начальной точке основан на том, что устройства считывания потенциально могут идентифицировать разные целевые и нецелевые поражения, которые каждый из них может считать репрезентативными на всем протяжении заболевания субъекта. Также имеется вероятность того, что центральные устройства считывания будут идентифицировать одни и те же поражения, по-разному классифицируя их как целевые и нецелевые поражения. Расхождение в выборе поражений может достигать 40% и даже больше. Кроме того, поскольку поражения не реагируют или не прогрессируют с одинаковой скоростью, в последующие моменты времени могут наблюдаться различия в ответе или прогрессировании поражений, полученными от разных устройств считывания.
[0074] Для минимизации риска такого расхождения, применяют следующий процесс для КТ-сканирования или МРТ на начальном стадии.
[0075] Один из двух основных центральных устройств считывания выбирают случайным образом для отбора поражений на основе исходных изображений:
• Определяет количество целевых и нецелевых поражений на основе RECIST 1.1,
• Передают результаты идентификации целевых и нецелевых поражений второму основному центральному устройству считывания через специалиста, выполняющего централизованную визуализацию, для сохранения независимости двух центральных устройств считывания.
• В последующие моменты времени отслеживает места поражений и маркируют до 5 (по 2 на орган) целевых поражений и 10 нецелевых поражений.
[0076] После отбора поражений по типу на целевые и другие поражения, два основных центральных устройства считывания выполняют независимое измерение целевых поражений на исходном уровне слепым методом:
• В случае согласованности между центральными устройствами считывания (ΔΣ<20% и Δ<15% для каждого поражения), центральное устройство считывания сохраняет свою Σ для следующих временных точек.
[0077] В случае расхождения между центральными устройствами считывания (Δ>20% или >15% для любого поражения), центральный председатель/эксперт оценивает результаты двух предыдущих считываний, полученных от центральных устройств считывания, и предоставляет эталонные значения для начального уровня (для каждого целевого поражения). Это значение будет считаться эталонным для обоих центральных устройств считывания для анализа в следующий момент времени.
[0078] Визуализацию опухоли при скрининге следует выполнять в течение 28 дней до даты рандомизации. Сканирования, выполненные в рамках рутинной клинической практики, можно использовать при скрининге изображений опухолей, если они имеют диагностическое качество и были выполнены в течение 28 дней до даты рандомизации, и могут быть переданы для оценки специалистом, выполняющим централизованную визуализацию изображений.
[0079] Пациентов, которые соответствуют критериям участия в исследовании и которые подписали соглашение, случайным образом распределяют (рандомизируют) в соотношении 1:1 в одну из двух групп лечения (А и В) и назначают одну из следующих схем лечения, начиная с первого дня каждого 14-дневного цикла лечения:
[0080] Группа А (AEFOX+бевацизумаб):
• Бевацизумаб, 5 мг/кг, в/в инфузия в соответствии с инструкцией на этикетке
↓ затем
• Оксалиплатин, 85 мг/м2, в/в инфузия в соответствии с инструкцией на этикетке
↓ затем
• 5-FU, IV болюс, 400 мг/м2
↓ затем (через 30 минут после введения болюса 5-FU)
• Арфолитиксорин (6R-MTHF), 60 мг/м2, быстрый в/в болюс (менее 3 минут)
↓ затем
• 5-FU, 2400 мг/м2, непрерывная в/в инфузия в течение 46 часов
↓ затем (через 30 минут после начала в/в инфузии 5-FU)
• Арфолитиксорин (6R-MTHF), 60 мг/м2, быстрый в/в болюс (менее 3 минут).
[0081] Группа B (модифицированный FOLFOX-6+бевацизумаб):
• Бевацизумаб, 5 мг/кг, в/в инфузия в соответствии с инструкцией на этикетке
↓ затем
• Оксалиплатин, 85 мг/м2, в/в инфузия в соответствии с инструкцией на этикетке
↓ одновременно с
• в/в инфузией LV 400 мг/м2 в соответствии с инструкцией на этикетке
↓ затем
• 5-FU, в/в болюс, 400 мг/м2
↓ затем (через 30 минут после болюса 5-FU)
• 5-FU 2400 мг/м2, непрерывная в/в инфузия в течение 46 часов.
[0082] Дозы 6R-MTHF и LV не следует корректировать. После появления нежелательных явлений, связанных с лечением, дозы 5-FU, оксалиплатина и бевацизумаба могут быть скорректированы или отсрочены в соответствии с инструкцией на этикетке. Оксалиплатин не может быть заменен, но может быть удален из схемы лечения после индукционной фазы лечения (8 циклов лечения) по усмотрению исследователя. Для пациентов с гиперчувствительностью к платине по усмотрению исследователя может быть назначено предварительное лечение дексаметазоном, хлорфенамином и ранитидином внутривенно.
[0083] Для включения в исследование пациенты должны соответствовать всем следующим критериям:
1. Колоректальная аденокарцинома, подтвержденная биопсией.
2. Наличие биопсийного материала первичной опухоли или метастазов, позволяющего анализировать экспрессию гена опухоли.
3. Нерезектабельный метастатический CRC, подходящий для терапии первой линии с использованием 5-FU, оксалиплатина и бевацизумаба.
4. Поддающееся оценке заболевание с по меньшей мере одним измеримым поражением метастатического заболевания в соответствии с критериями RECIST 1.1 (>10 мм по наибольшему диаметру изображения в аксиальной проекции на КТ или МРТ с шагом реконструкции <5 мм), полученными в течение 28 дней после рандомизации.
5. Продолжительность жизни более 4 месяцев.
6. Статус общего состояния 0 или 1 по шкале определения статуса пациента Восточной объединенной группы онкологов (ECOG)/Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
7. Гемоглобин (Hb) >100 г/л, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >1,5×109/л, тромбоцитов >100×109/л.
8. Клиренс креатинина >50 мл/мин, общий билирубин <1,5×ВПН (верхний предел нормы, AST) и ALT <3×ВПН (и <5×ВПН в случае метастазов в печени).
9. Пациенты мужского или женского пола ≥18 лет.
10. Пациенты женского пола с детородным потенциалом должны иметь отрицательный тест мочи на беременность и использовать адекватные меры контрацепции. Пациенты мужского пола должны использовать адекватные меры контрацепции.
11. Добровольно подписанное информированное согласие до начала любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычной медицинской помощи, с пониманием того, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для оказания медицинских услуг в будущем.
[0084] Пациенты, отвечающие одному или более из следующих критериев, не имеют права участвовать в исследовании:
1. Злокачественные опухоли, отличные от колоректальной аденокарциномы (присутствующие в настоящее время или в течение предыдущих пяти лет), за исключением лечебно-профилактического немеланомного рака кожи или карциномы шейки матки in situ.
2. Прошло менее 6 месяцев между рандомизацией и последним получением противоракового лечения (химиотерапии/лучевой терапии/иммунотерапии/операции и т.д.). (NB: разрешено лечение рака прямой кишки с помощью химиотерапии/лучевой терапии в течение менее 8 недель.)
3. Наличие признаков прогрессирования заболевания в течение 6 месяцев после предшествующего противоракового заболевания до рандомизации.
4. Показания к любой операции по удалению mCRC или противораковому лечению, кроме лечения, используемого в исследовании.
5. Ранее проведенное лечение арфолитиксорином.
6. Показания к лечению нуклеозидным аналогом (например, соривудином), ингибитором дигидропиримидин-дегидрогеназы (DPD) (например, бривудином), аналогом 5-FU или 5-FU для состояния, отличного от mCRC.
7. Известный дефицит DPD.
8. Известные или предполагаемые метастазы в центральной нервной системе.
9. Неразрешенная непроходимость кишечника, неконтролируемая болезнь Крона или язвенный колит.
10. Наличие болезни сердца класса II или выше по шкале оценки Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в любой момент времени в течение 6 месяцев до рандомизации или серьезные аритмии, требующие медикаментозного лечения.
11. Текущая тяжелая хроническая диарея.
12. Текущая хроническая инфекция или неконтролируемое серьезное заболевание, вызывающее иммунодефицит.
13. Известная или предполагаемая гиперчувствительность или непереносимость арфолитиксорина, LV, 5-FU, оксалиплатина или бевацизумаба.
14. Пациеты, кормящие грудью.
15. Пациент, который до рандомизации получал исследуемые препараты в других клинических испытаниях в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата.
16. Пациент с серьезным медицинским или психическим заболеванием, которое может помешать его участию в этом клиническом исследовании.
17. Постоянное злоупотребление наркотиками или алкоголем.
18. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или соблюдение протокола исследования.
19. Участие или связь с людьми, участвующими в планировании или проведении исследования (относится как к персоналу Isofol Medical AB, так и к персоналу на месте проведения исследования).
[0085] Общую частоту ответа (ORR) анализируют с помощью теста Кохрана-Мантеля-Хензеля (CMH), стратифицированного по факторам стратификации, используемым для рандомизации (географический регион, локализация первичной опухоли и предшествующая адъювантная терапия CRC).
ПРИМЕР 2 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак
[0086] У 81-летней женщины (71 кг; 155 см) диагностировали метастатический колоректальный рак IV стадии с помощью ПЭТ/КТ-сканирования. Колоректальную аденокарциному подтверждали биопсией, полученной с помощью сигмоидэктомии. В брюшной полости были обнаружены три солидные опухоли (начальное (до лечения) измерение КТ: 25, 13 и 12 мм). Пациент ранее получал лечение колоректального рака элоксатином, которое было прекращено до начала представленного в настоящем описании лечения.
[0087] Пациент получал лечение, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м2 в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м2. Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.
[0088] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Во время второго цикла дозу оксалиплатина снижали до 65 мг/м2, а внутривенную инфузию 5-FU уменьшали до 1800 мг/м2. После 8 недель лечения поражение размером 25, 13 и 12 мм не изменилось (измерение КТ выполняли через 10 недель плюс 2 дня). Благодаря лечению заболевание оставалось стабильным в течение 8-недельного периода лечения.
ПРИМЕР 3 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак
[0089] У 48-летней женщины (67 кг; 160 см) диагностировали метастатический колоректальный рак IV стадии хирургическим путем. Колоректальную аденокарциному подтверждали с помощью биопсии, полученной в результате мазэктомии. В печени и легких были выявлены две солидные опухоли (начальное (до лечения) измерение КТ: 10 и 16 мм). Пациент ранее получал лечение колоректального рака бевацизумабом, которое было прекращено до начала представленного в настоящем описании лечения.
[0090] Пациент получал лечение, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м2 в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м2. Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.
[0091] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Лечение привело к исчезновению 10 мм поражения. 16 мм поражение уменьшилось до 13 мм согласно данным КТ. На лечение был получен частичный ответ, и после 8-ми недельного лечения отсутствовало прогрессирование солидных опухолей.
[0092] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение дополнительных восьми циклов (16 недель). Через 16 недель 13 мм поражение уменьшилось до 9 мм по результатам КТ. Между 16 и 24 неделями лечения размер 9 мм поражения не менялся. На лечение был получен частичный ответ, после 16-ти недельного лечения отсутствовало прогрессирование солидных опухолей, которое также не наблюдалось между 16-ой и 24-ой неделями лечения.
ПРИМЕР 4 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак
[0093] У 73-летнего мужчины (105 кг; 165 см) методом МРТ диагностирован метастатический колоректальный рак IV стадии. Колоректальную аденокарциному подтверждали с помощью биопсии. В печени обнаружили одну солидную опухоль (начальное (до лечения) измерение КТ: 35 мм). Пациент ранее получал лечение колоректального рака 5-FU, которое было прекращено до начала представленного в настоящем описании лечения.
[0094] Пациент получал лечение, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м2 в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения введения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м2. Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.
[0095] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Через 8 недель лечения размер 35 мм поражения не изменился. Благодаря лечению заболевание оставалось стабильным в течение 8-недельного периода лечения.
[0096] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение дополнительных восьми циклов (16 недель). Между 16 и 24 неделями лечения размер 35 мм поражения не менялся. Благодаря лечению прогрессирование солидных опухолей не наблюдалось в течение 24 недель лечения.
ПРИМЕР 5 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак
[0097] У 55-летнего мужчины (80 кг; 170 см) диагностировали метастатический колоректальный IV стадии с помощью биопсии. В печени обнаружили одну солидную опухоль (начальное (до лечения) измерение КТ: 80 мм).
[0098] Пациент получал лечение второй линии, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м2 в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения введения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м2. Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.
[0099] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Через 8 недель лечения размер 80 мм поражения увеличился до 96 мм.
ПРИМЕР 6 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак
[0100] У мужчины 67 лет (80 кг; 173 см) диагностировали метастатический колоректальный рак IV стадии с помощью ПЭТ-КТ. Колоректальную аденокарциному подтверждали с помощью биопсии. В печени обнаружили одну солидную опухоль (начальное (до лечения) измерение КТ: 44 мм).
[0101] Пациент получал лечение второй линии, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м2 в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения введения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м2. Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.
[0102] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Через 8 недель лечения размер 44 мм поражения уменьшился до 41 мм. Благодаря лечению заболевание оставалось стабильным в течение 8-недельного периода лечения.
[0103] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение дополнительных четырех циклов (8 недель). Через 16 недель лечения размер 41 мм поражения не изменился. Лечение привело к стабилизации заболевания и отсутствию прогрессирования солидных опухолей в течение 16 недель лечения.
ПРИМЕР 7 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак
[0104] У 56-летней женщины (56 кг; 163 см) диагностировали метастатический колоректальный рак IV стадии с помощью КТ. Колоректальную аденокарциному подтверждали с помощью биопсии. В печени обнаружили одну солидную опухоль (начальное (до лечения) измерение КТ: 22 мм).
[0105] Пациент получал лечение второй линии, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м2 в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения введения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м2. Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.
[0106] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Через 8 недель лечения размер 22 мм поражения не изменился. Благодаря лечению заболевание оставалось стабильным в течение 8-недельного периода лечения.
[0107] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение дополнительных четырех циклов (8 недель). Через несколько недель лечения размер 22 мм поражения не изменился. Лечение обеспечило отсутствие прогрессирования солидных опухолей в течение 16 недель лечения.
ПРИМЕР 8 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак
[0108] У 73-летней женщины (78 кг; 164 см) диагностировали метастатический колоректальный рак IV стадии методом КТ. Колоректальную аденокарциному подтверждали с помощью биопсии. В печени обнаружили одну солидную опухоль (начальное (до лечения) измерение КТ: 72 мм).
[0109] Пациент получал лечение первой линии, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м2 в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения введения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м2. Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.
[0110] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Через 8 недель лечения размер 72 мм поражения уменьшился до 59 мм. Лечение привело к стабилизации заболевания и отсутствию прогрессирования солидных опухолей в течение 8-ми недельного периода лечения.
[0111] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение дополнительных четырех циклов (8 недель). Через 16 недель размер 59 мм поражения уменьшился до 53 мм. Лечение привело к стабилизации заболевания и отсутствию прогрессирования солидных опухолей в течение 16 недель лечения.
ПРИМЕР 9 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак
[0112] У 57-летней женщины (77 кг; 160 см) диагностировали метастатический колоректальный рак IV стадии с помощью биопсии. В брюшной полости обнаружили одну солидную опухоль (начальное (до лечения) измерение КТ: 57 мм).
[0113] Пациент получал лечение второй линии, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м2 в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения введения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м2. Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.
[0114] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Через 8 недель лечения размер 57 мм поражения уменьшился до 56 мм. Лечение привело к стабилизации заболевания и отсутствию прогрессирования солидных опухолей в течение 8-ми недельного периода лечения.
[0115] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение дополнительных четырех циклов (8 недель). Через 16 недель размер 56 мм поражения составил 57 мм. Лечение привело к стабилизации заболевания и отсутствию прогрессирования солидных опухолей в течение 16-ти недельного периода лечения.
ПРИМЕР 10 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак
[0116] У 60-летней женщины (66 кг; 168 см) диагностировали метастатический колоректальный рак IV стадии с помощью биопсии. В брюшной полости обнаружили одну солидную опухоль (начальное (до лечения) измерение КТ: 250 мм).
[0117] Пациент получал лечение второй линии, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м2 в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения введения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м2. Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.
[0118] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Через 8 недель лечения размер 250 мм поражения уменьшился до 188 мм. Лечение привело к стабилизации заболевания и отсутствию прогрессирования солидных опухолей в течение 8-ми недельного периода лечения.
[0119] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение дополнительных четырех циклов (8 недель). Через 16 недель лечения размер 188 мм поражения не изменился. Лечение привело к стабилизации заболевания и отсутствию прогрессирования солидных опухолей в течение 16-ти недельного периода лечения.
ПРИМЕР 11 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак
[0120] У 69-летней женщины (84,5 кг; 163 см) диагностировали метастатический колоректальный рак IV стадии методом КТ. Колоректальную аденокарциному подтверждали с помощью биопсии. В печени обнаружили одну солидную опухоль (начальное (до лечения) измерение КТ: 77 мм).
[0121] Пациент получал лечение первой линии, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м2 в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения введения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м2. Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.
[0122] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Через 8 недель лечения размер 77 мм поражения составил 89 мм.
ПРИМЕР 12 - Лечение пациента с диагнозом колоректальный рак
[0123] У 71-летней женщины (115 кг; 175 см) диагностировали метастатический колоректальный рак IV стадии методом КТ. Колоректальную аденокарциному подтверждали с помощью биопсии. В легких обнаружили одну солидную опухоль (начальное (до лечения) измерение КТ: 26 мм).
[0124] Пациент получал лечение второй линии, включающее введение бевацизумаба, оксалиплатина, 5-FU и 6R-MTHF в качестве терапии второй линии. Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. После введения бевацизумаба вводили оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 путем внутривенной инфузии в пределах 15-120 минут. После введения оксалиплатина вводили 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м2 в виде внутривенного болюса в течение 5 минут. Через тридцать минут после введения внутривенного болюса 5-FU вводили 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 в виде внутривенного болюса (которое завершали в течение 3 минут). Примерно через 5 минут после завершения введения внутривенного болюса 6R-MTHF начинали внутривенную инфузию 5-FU в дозе 2400 мг/м2. Инфузию приостанавливали для введения внутривенного болюса 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 (которое завершали в течение 3 минут). Инфузию 5-FU выполняли в течение 46 часов.
[0125] Цикл лечения повторяли один раз каждые две недели в течение четырех циклов (8 недель). Через 8 недель лечения размер 26 мм поражения составил 30 мм. Благодаря лечению заболевание оставалось стабильным в течение 8-недельного периода лечения.
Claims (22)
1. Применение [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата (6R-MTHF) для лечения пациента с диагностированным колоректальным раком или метастатическим колоректальным раком, где лечение включает следующие стадии:
а. введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей бевацизумаб, в дозе 5 мг/кг бевацизумаба путем внутривенной инфузии;
b. последующее введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей оксалиплатин, в дозе 85 мг/м2 оксалиплатина путем внутривенной инфузии;
c. последующее введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU) в дозе 400 мг/м2 5-FU в виде внутривенного болюса;
d. последующее введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 6R-MTHF, в дозе 60 мг/м2 6R-MTHF посредством внутривенного болюса;
e. последующее введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей 5-фторурацил (5-FU), в дозе 2400 мг/м2 5-FU путем внутривенной инфузии в течение 46 часов; и
f. введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей 6R-MTHF в дозе 60 мг/м2 6R-MTHF посредством внутривенного болюса.
2. Применение по п.1, в котором введение внутривенного болюса на стадии (d) следует после завершения введения внутривенного болюса на стадии (с) в пределах 120 минут.
3. Применение по п.1 или 2, в котором введение внутривенного болюса на стадии (f) следует после начала внутривенной инфузии на стадии (е) в пределах 120 минут.
4. Применение по любому из пп.1-3, в котором внутривенную инфузию на стадии (е) приостанавливают во время введения внутривенного болюса на стадии (f).
5. Применение по любому из пп.1-4, в котором введение внутривенного болюса на стадии (f) завершают в пределах 60 минут после начала стадии (d).
6. Применение по любому из пп.1-5, в котором введение внутривенного болюса на стадии (f) следует после начала стадии (с) в пределах 180 минут.
7. Применение по любому из пп.1-6, в котором введение внутривенного болюса на стадии (d) и стадии (f) завершают в течение 10 минут.
8. Применение по любому из пп.1-7, в котором стадииы (а)-(f) повторяют каждые 2 недели.
9. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором колоректальный рак представляет собой колоректальную аденокарциному.
10. Применение по любому из предшествующих пунктов, где 6R-MTHF предоставляют в виде фармацевтически приемлемой соли.
11. Применение по п.10, где фармацевтически приемлемую соль 6R-MTHF предоставляют в виде лиофилизата.
12. Применение по п.11, в котором лиофилизат 6R-MTHF получают из гемисульфатной соли 6R-MTHF.
13. Применение по любому из пп. 11 или 12, в котором лиофилизат восстанавливают в воде.
14. Применение по п.13, где восстановленный лиофилизат является изотоническим и имеет рН от 7,0 до 9,0.
15. Применение по любому из предшествующих пунктов, где диастереомерная чистота 6R-MTHF составляет по меньшей мере 98% d.e.
16. Применение по любому из предшествующих пунктов, где пациент не получал никакого предшествующего лечения рака.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2018/050274 WO2019037899A1 (en) | 2017-08-24 | 2018-01-05 | ADMINISTRATION OF MULTIPLE [6R] -MTHF BOLUSES DURING CHEMOTHERAPY BASED ON 5-FLUORO-URACILE |
| EPPCT/EP2018/050274 | 2018-01-05 | ||
| US201862651910P | 2018-04-03 | 2018-04-03 | |
| US62/651,910 | 2018-04-03 | ||
| US201862769289P | 2018-11-19 | 2018-11-19 | |
| US62/769,289 | 2018-11-19 | ||
| PCT/IB2019/000008 WO2019135157A1 (en) | 2018-01-05 | 2019-01-04 | Methods for treating colorectal and metastatic colorectal cancers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020122373A RU2020122373A (ru) | 2022-02-07 |
| RU2779535C2 true RU2779535C2 (ru) | 2022-09-09 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2813334C1 (ru) * | 2023-03-27 | 2024-02-12 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук ("Томский НИМЦ") | Способ комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005097086A2 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Use of 5,10-methylene tetrahydrofolate for the treatment of cancer |
| WO2007064968A2 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Stable pharmaceutical compositions of 5,10 methylenetetrahydrofolate |
| WO2008109349A1 (en) * | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Improved regimen for treating cancer with 5-fluorouracil, 5,10-methylenetetrahydrofolate and capecitabine |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005097086A2 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Use of 5,10-methylene tetrahydrofolate for the treatment of cancer |
| WO2007064968A2 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Stable pharmaceutical compositions of 5,10 methylenetetrahydrofolate |
| WO2008109349A1 (en) * | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Improved regimen for treating cancer with 5-fluorouracil, 5,10-methylenetetrahydrofolate and capecitabine |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SAIF MW et al. Phase III multicenter randomized clinical trial to evaluate the safety and efficacy of CoFactor/5-fluorouracil/bevacizumab versus leucovorin/5-fluorouracil/bevacizumab as initial treatment for metastatic colorectal carcinoma. Clin Colorectal Cancer, 2006, 6(3):229-34. GUSTAVSSON B et al. Phase 1 dose de-escalation trial of the endogenous folate [6R]-5,10-methylene tetrahydrofolate in combination with fixed-dose pemetrexed as neoadjuvant therapy in patients with resectable rectal cancer. Invest New Drugs, 2015, 33(5):1078-85. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2813334C1 (ru) * | 2023-03-27 | 2024-02-12 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук ("Томский НИМЦ") | Способ комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени |
| RU2819653C1 (ru) * | 2023-03-27 | 2024-05-22 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук ("Томский НИМЦ") | Способ комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени при отсутствии мутаций в генах KRAS |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3735267B1 (en) | Adminsitration of multiple boluses of [6r] mthf in a 5-fluorouracil-based chemotherapy | |
| US20190212341A1 (en) | Methods for treating colorectal and metastatic colorectal cancers | |
| HK1221408A1 (zh) | 用於治疗成胶质细胞瘤的组合疗法 | |
| TW200838875A (en) | Combination therapy with angiogenesis inhibitors | |
| MXPA06014015A (es) | Tratamiento con gemcitabina y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidermico. | |
| Larsen et al. | Efficacy and safety of capecitabine, irinotecan, gemcitabine, and bevacizumab as second-line treatment in advanced biliary tract cancer: a phase II study | |
| ZA200610053B (en) | Treatment with cisplatin and an EGFR-inhibitor | |
| US20230116137A1 (en) | Methods for treating colorectal and metastatic colorectal cancers | |
| Tsukuda et al. | Analysis of feasibility and toxicity of concurrent chemoradiotherapy with S-1 for locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck in elderly cases and/or cases with comorbidity | |
| KR102216031B1 (ko) | [6r]-mthf - 5-플루오로우라실계 화합 요법에서의 효과적인 폴레이트 대체제 | |
| Mancuso et al. | Colorectal cancer and antiangiogenic therapy: what can be expected in clinical practice? | |
| Rapidis et al. | Targeted therapies in head and neck cancer: past, present and future | |
| TW202005651A (zh) | 波齊替尼(poziotinib)與抗her1、her2或her4抗體之組合及使用彼之方法 | |
| RU2779535C2 (ru) | Способы лечения колоректального и метастатического колоректального рака | |
| EP3305318A1 (en) | [6r]-5,10-methylenetetrahydrofolate in 5-fluorouracil based chemotherapy | |
| HK40040066A (en) | Administration of multiple boluses of [6r] mthf in a 5-fluorouracil-based chemotherapy | |
| HK40040066B (en) | Administration of multiple boluses of [6r] mthf in a 5-fluorouracil-based chemotherapy | |
| HK40014587A (en) | Methods for treating colorectal and metastatic colorectal cancers | |
| EP4306640A1 (en) | Method for treating a tumor in a subject | |
| Bayoglu et al. | Uracil/tegafur as a possible salvage therapy in chemo-refractory colorectal cancer patients: A single institutional retrospective study | |
| WO2018065446A1 (en) | [6r]-mthf - an efficient folate alternative in 5-fluorouracil based chemotherapy | |
| Hussain et al. | A Phase I Study of Nimotuzumab With Nivolumab in Advanced Non-small Cell Lung Cancer and Head and Neck Squamous Cell Cancer | |
| AU2023287476A1 (en) | Methods for treating a tumor in a subject | |
| HK40063551A (en) | Method and medicament for treating cancer unresponsive to pd-1/pd-l1 signaling inhibitor | |
| Lorenzo-Luaces et al. | Nimotuzumab in combination with radiotherapy in high grade glioma patients |