RU2777915C2

RU2777915C2 - Имидазодиазепиновое соединение

Info

Publication number: RU2777915C2
Application number: RU2020103225A
Authority: RU
Inventors: Симпей Каваками; Томоеси ИМАИДЗУМИ; Наоюки Масуда; Сигеки Куникава; Масатака МОРИТА; Юнко ЯРИМИДЗУ
Original assignee: Астеллас Фарма Инк.
Priority date: 2015-06-19
Filing date: 2016-06-17
Publication date: 2022-08-11

Abstract

Изобретение относится к кристаллической форме 4-фтор-3-(2-оксо-2-{2-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил}этил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, имеющей характеристические пики при углах 2θ(°) 7,0, 9,4, 12,3, 15,8, 17,4, 18,9, 19,6, 21,3, 23,8, 25,0. Технический результат - 4-фтор-3-(2-оксо-2-{2-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил}этил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-он, в кристаллической форме, обладающий позитивным аллостерическим модулирующим действием (PAM действием) на допаминовый D1 рецептор. 12 табл., 14 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к имидазодиазепиновому соединению, которое обладает позитивным аллостерическим модулирующим действием (именуемое в дальнейшем PAM действие) на допаминовый рецептор D1, и которое предполагается в качестве активного ингредиента фармацевтических композиций, в частности, фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения когнитивного нарушения, негативных симптомов шизофрении, когнитивного нарушения, связанного с шизофренией (CIAS), болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, депрессии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), синдрома лекарственной зависимости или подобных.

Предпосылки создания изобретения

[0002]

Допаминовые рецепторы относятся к рецепторам, сопряженным с G-белком, которые экспрессируются в центральной нервной системе. Допаминовые рецепторы подразделяются на семейство D1-подобных рецепторов и семейство D2-подобных рецепторов. Из допаминовых рецепторов допаминовые D1 и D5 рецепторы относятся к семейству D1-подобных рецепторов, и допаминовые D2, D3 и D4 рецепторы относятся к семейству D2-подобных рецепторов.

[0003]

Сообщалось, что допаминовый D1 рецептор сопряжен с Gs, который является промотирующим G-белком, для активации аденилатциклазы и усиливает продукцию цАМФ в клетке для стимулирования активности протеинкиназы A, а также проявляет различные функции (Medicinal Research Reviews, 2009, vol. 29(2), p. 272-294).

[0004]

Существует сообщение, предполагающее, что снижение уровней допаминовых D1 рецепторов в префронтальной коре играет ключевую роль в когнитивных нарушениях и негативных симптомах шизофрении. Поскольку у пациентов с шизофренией уровни допаминовых D1 рецепторов были значительно снижены в части лобной доли, называемой префронтальной корой. Также, поскольку степень снижения допаминовых D1 рецепторов коррелировала с результатами Висконсинского теста сортировки карточек, который является критерием интенсивности негативных симптомов шизофрении и функции лобной доли головного мозга (Nature, 1997, vol. 385(6617), p. 634-636).

[0005]

Сообщалось, что даже у пациентов с депрессией, как и у пациентов с шизофренией, отмечалось функциональное нарушение в префронтальной коре (Psychiatry Research, 1999, vol. 89, p. 171-187).

[0006]

Сообщалось, что в модели когнитивного нарушения полезен агонист допаминового D1 рецептора (European Neuropsychopharmacology, 2009, vol. 19(6), p. 440-450; Psychopharmacology, 2010, vol. 210(3), p. 407-418; Molecular Pharmacology, 2007, vol. 71(6), p. 1598-1609; и Annals of the New York Academy of Sciences, 1996, vol. 777, p. 427-430).

[0007]

Сообщалось, что допаминовый D1 рецептор связан с негативными симптомами шизофрении (The American Journal of Psychiatry, 2002, vol. 159(5), p. 761-767; и Pharmacopsychiatry, 2006, vol. 39(3), p. 115-116).

[0008]

Поэтому агонист допаминового D1 рецептора предполагается в качестве лекарственного средства, которое стимулирует допаминовый D1 рецептор в префронтальной коре и может способствовать улучшению когнитивного нарушения, негативных симптомов шизофрении, CIAS и депрессии.

[0009]

Существует сообщение, предполагающее, что агонист допаминового D1 рецептора, как полагают, можно применять при болезни Паркинсона (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, vol. 2(11), p. 1582-1591) и болезни Альцгеймера (The Journal of Biological Chemistry, 2011, vol. 286(5), p. 3270-3276).

[0010]

Кроме того, сообщалось, что агонист допаминового D1 рецептора демонстрирует эффективность в каждой животной модели болезни Гентингтона (Neurodegenerative Diseases, 2011, vol. 8(4), p. 230-239) и синдрома лекарственной зависимости (Neuroscience Letters, 2012, vol. 513(2), p. 214-218).

[0011]

Более того, было сделано предположение, что допаминовый агонист потенциально можно применять для лечения когнитивного нарушения в ADHD (Neuropsychologia, 2013, vol. 51(2), p. 235-266; и Pharmacogenomics and Personalized Medicine, 2014, vol. 7, p. 349-356).

[0012]

Поэтому предполагают, что соединение, стимулирующее допаминовый D1 рецептор, может быть перспективным в качестве средства для профилактики и/или лечения заболеваний, таких как когнитивное нарушение, негативные симптомы шизофрении, CIAS, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, депрессия, ADHD, синдром лекарственной зависимости или подобные.

[0013]

Агонист допаминового D1 рецептора также используют в качестве антигипертензивного средства периферического действия (The New England Journal of Medicine, 2001, vol. 345(21), p. 1548-1557). Между тем, сообщалось, например, что дигидрексидин, который является агонистом допаминового D1 рецептора, который были разработан для болезни Паркинсона, вызывает снижение артериального давления в качестве побочного эффекта, хотя проявляет эффективность при болезни Паркинсона (Clinical Neuropharmacology, 1998, vol. 21(6), p. 339-343).

[0014]

Поэтому ожидают, что будет создано соединение, которое стимулирует допаминовый D1 рецептор, но не имеет побочного эффекта, такого как снижение артериального давления.

[0015]

Рецептор, сопряженный с G-белком, изучают в течение долгого времени как важную мишень для разработки лекарственных средств. В последние годы выяснилось, что многие рецепторы, сопряженные с G-белком, также имеют аллостерические сайты, отличные от сайтов ортостерического лиганда (ACS Chemical Biology, 2008, vol. 3(9), p. 530-541). В связи с этим, активно проводились исследования для поиска новых лекарственных средств, где мишенями являются аллостерические сайты в рецепторах, сопряженных с G-белком (British Journal of Pharmacology, 2012, vol. 165(6), p. 1659-1669).

[0016]

Позитивный аллостерический модулятор (именуемый в дальнейшем PAM) представляет собой соединение, которое связывается с сайтом, отличным от сайта связывания эндогенного лиганда, для усиления функции рецептора. PAM сам по себе не усиливает функцию рецептора, но усиливает функцию рецептора в присутствии лиганда.

[0017]

Поэтому предполагают, что PAM допаминового D1 рецептора (именуемый в дальнейшем D1 PAM) обладает PAM действием на допаминовый D1 рецептор, может применяться для профилактики и/или лечения когнитивного нарушения, негативных симптомов шизофрении, CIAS, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, депрессии, ADHD, синдрома лекарственной зависимости или т.п., и полезен в качестве лекарственного средства с меньшими побочными эффектами по сравнению с агонистом допаминового D1 рецептора.

[0018]

В патентном документе 1 сообщается, что соединение формулы (A) обладает действием агониста бензодиазепинового ω₃ рецептора. В формуле изобретения описан транквилизатор или антидепрессант.

[0019]

[Химическая формула 1]

(В формуле, R¹ и R² образуют насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, вместе с атомом азота, с которым они связаны. Однако (1), в случае приведенных ниже (a) или (b), R¹ и R² не образуют насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, вместе с атомом азота, с которым они связаны. В (a), все заместители R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ представляют собой атомы водорода. В (b), один или два из заместителей R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо представляют собой атомы галогена, а остальные представляют собой атомы водорода. X представляет собой O, S, NR¹⁰ или CR¹¹R¹². Значения других символов см. в этой публикации).

[0020]

В патентном документе 2 сообщается, что соединение формулы (B) обладает в отношении уротензина II антагонистическим и ингибиторным действиями и полезено при застойной сердечной недостаточности или т.п.

[0021]

[Химическая формула 2]

(См. эту публикацию для других символов.)

[0022]

В патентном документе 3 сообщается, что соединение формулы (C) обладает действиями антагониста и/или обратного агониста каннабиоида 1 и полезно в качестве средства, обладающего центральным функциональным действием, или т.п.

[0023]

[Химическая формула 3]

(В формуле, каждый из заместителей R¹ и R² представляет собой алкил, циклоалкил, арил, арил-алкил, гетероарил, гетероарил-алкил или подобные. См. эту публикацию для других символов.)

[0024]

В патентном документе 4 сообщается, что соединение формулы (D) полезно в лечении и/или профилактике дискенезии и/или двигательной флуктуации.

[0025]

[Химическая формула 4]

(В формуле, каждый из заместителей R³ и R^3a представляет собой Н или незамещенный C_1-4 алкил. См. эту публикацию для других символов.)

[0026]

В патентном документе 5 сообщается, что соединение формулы (E) полезно в лечении и/или профилактике шизофрении.

[0027]

[Химическая формула 5]

(См. эту публикацию для других символов.)

Предшествующий уровень техники

Патентные документы

[0028]

Патентный документ 1: WO 2005/080334

Патентный документ 2: WO 2008/011551

Патентный документ 3: WO 03/077847

Патентный документ 4: WO 2005/118561

Патентный документ 5: WO 2014/171528

Раскрытие настоящего изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

[0029]

Обеспечивается соединение, которое обладает PAM действием на допаминовый D1 рецептор и которое предполагается в качестве активного ингредиента фармацевтических композиций, в частности, фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения когнитивного нарушения, негативных симптомов шизофрении, CIAS, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, депрессии, ADHD или синдрома лекарственной зависимости.

Способы решения задач

[0030]

Авторы настоящего изобретения тщательно изучили соединение, обладающее PAM действием на допаминовый D1 рецептор. В результате они обнаружили, что имидазодиазепиновое соединение по настоящему изобретению обладает PAM действием на допаминовый D1 рецептор, тем самым завершая настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и эксципиент:

[0031]

[Химическая формула 6]

(в формуле:

R¹, R² и R³ являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой H, галоген, низший алкил или галоген-низший алкил;

R⁴ представляет собой Н, галоген, низший алкил или галоген-низший алкил;

R⁵ представляет собой Н;

R⁶ представляет собой фенил, который может быть замещен; или

R⁵ и R⁶ могут образовывать бензольное кольцо, которое может быть замещенным, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны; и

---- представляет собой простую связь или двойную связь.)

Кроме того, если не указано иное, когда символы, используемые в определенной химической формуле в настоящем описании, также используются в другой химической формуле, один и тот же символ имеет одинаковое значение.

[0032]

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения когнитивного нарушения, негативных симптомов шизофрении, CIAS, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, депрессии, ADHD или синдрома лекарственной зависимости, которая содержит соединение формулы (I) или его соль.

Кроме того, указанная фармацевтическая композиция включает средство для профилактики и/или лечения когнитивного нарушения, негативных симптомов шизофрении, CIAS, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, депрессии, ADHD или синдрома лекарственной зависимости, которое содержит соединение формулы (I) или его соль.

Кроме того, настоящее изобретение относится к:

(1) применению соединения формулы (I) или его соли для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения когнитивного нарушения, негативных симптомов шизофрении, CIAS, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, депрессии, ADHD или синдрома лекарственной зависимости;

(2) применению соединения формулы (I) или его соли для профилактики и/или лечения когнитивного нарушения, негативных симптомов шизофрении, CIAS, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, депрессии, ADHD или синдрома лекарственной зависимости;

(3) соединению формулы (I) или его соли для профилактики и/или лечения когнитивного нарушения, негативных симптомов шизофрении, CIAS, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, депрессии, ADHD или синдрома лекарственной зависимости; и

(4) способу для профилактики и/или лечения когнитивного нарушения, негативных симптомов шизофрении, CIAS, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, депрессии, ADHD или синдрома лекарственной зависимости, который включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли.

[0033]

В данной заявке ʺсубъектʺ относится к человеку или другому животному, нуждающемуся в такой профилактике или лечении, и, в определенном варианте осуществления, к человеку, нуждающемуся в такой профилактике или лечении.

Эффекты изобретения

[0034]

Соединение формулы (I) или его соль обладает PAM действием на допаминовый D1 рецептор, и его можно использовать в качестве средства для профилактики и/или лечения когнитивного нарушения, негативных симптомов шизофрении, CIAS, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, депрессии, ADHD или синдрома лекарственной зависимости.

Варианты осуществления изобретения

[0035]

Далее настоящее изобретение будет описано подробно.

ʺАлкилʺ и ʺалкиленʺ оба означают линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь и означают одновалентную группу и двухвалентную группу, соответственно.

[0036]

ʺНизший алкилʺ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (именуемый в дальнейшем C_1-6), например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил или подобные; в одном варианте осуществления C_1-4алкил; в одном варианте осуществления метил или этил; и в одном варианте осуществления метил.

[0037]

ʺНизший алкиленʺ представляет собой C_1-6алкилен, например, метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропилен, метилметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 2,2-диметилэтилен, 1,1,2,2-тетраметилэтилен или подобные; в одном варианте осуществления, C_1-4алкилен; в одном варианте осуществления этилен или 2,2-диметилэтилен; и в одном варианте осуществления этилен.

[0038]

ʺГалогенʺ означает F, Cl, Br или I.

[0039]

ʺГалоген-низший алкилʺ представляет собой C_1-6алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена; в одном варианте осуществления C_1-6алкил, замещенный одним-пятью атомами галогена; и в одном варианте осуществления CF₃.

[0040]

В настоящем описании термин ʺможет быть замещеннымʺ означает, что соединение является незамещенным или имеет от одного до четырех заместителей; и в одном варианте осуществления соединение является незамещенным или имеет от одного до трех заместителей. В случае наличия множества заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0041]

В термине ʺфенил, который может быть замещенʺ в R⁶, заместитель в одном варианте осуществления включает R^A1 и в одном варианте осуществления R^A2. R^A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей -OH, -O-низший алкил, -CN, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, низший алкилен-O-низший алкил, -C(=O)-низший алкил и -C(=O)-низший алкилен-CN. R^A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей галоген, низший алкил и галоген-низший алкил.

[0042]

В термине ʺмогут образовывать бензольное кольцо, которое может быть замещенным, вместе с атомами углерода, с которыми они связаныʺ в R⁵ и R⁶, в одном варианте осуществления заместитель включает R^B1 и в одном варианте осуществления R^B2. R^B1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей -OH, -O-низший алкил, -CN, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, низший алкилен-O-низший алкил, -C(=O)-низший алкил и -C(=O)-низший алкилен-CN. R^B2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей галоген, низший алкил и галоген-низший алкил.

[0043]

Варианты осуществления настоящего изобретения приведены ниже.

(1) В одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R¹, R² и R³ являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой H или галоген.

(2) В одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R¹ представляет собой Н.

(3) В одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R² представляет собой Н или галоген; или в одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R² представляет собой Н, F или Cl; или в одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R² представляет собой Н.

(4) В одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R³ представляет собой Н или галоген; или в одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R³ представляет собой Н или F; или в одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R³ представляет собой галоген.

(5) В одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R⁴ представляет собой Н или галоген; или в одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R⁴ представляет собой Н или F; или в одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R⁴ представляет собой Н.

(6) В одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R⁵ представляет собой Н.

(7) В одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R⁶ представляет собой фенил, который может быть замещен одним-четырьмя заместителями R^A1, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга; или в одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R⁶ представляет собой фенил, который может быть замещен одним заместителем R^A2; или в одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R⁶ представляет собой фенил, который может быть замещен одним заместителем R^A2 в пара-положении от его связи.

(8) В одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R⁵ и R⁶ могут образовывать, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, бензольное кольцо, которое может быть замещенным одним-четырьмя заместителями R^B1, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга.

(9) В одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где

---- представляет собой простую связь.

(10) Соединение формулы (I) или его соль, которое является последовательной комбинацией двух или более групп, описанных выше в пунктах (1) - (9).

[0044]

Примеры соединения, которое представляет собой комбинацию вариантов осуществления, подобных приведенным выше в пункте (10), проиллюстрированы следующим образом.

(11) В одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R¹ представляет собой Н, R² представляет собой Н или галоген, R³ представляет собой галоген, R⁴ представляет собой Н, и ---- представляет собой простую связь.

(12) В одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R¹ представляет собой Н, R² представляет собой Н или галоген, R³ представляет собой галоген, R⁴ представляет собой Н, R⁵ представляет собой Н, R⁶ представляет собой фенил, который может быть замещен, и ---- представляет собой простую связь.

(13) В одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R¹ представляет собой Н, R² представляет собой Н, R³ представляет собой галоген, R⁴ представляет собой Н, R⁵ представляет собой Н, R⁶ представляет собой фенил, который может быть замещен одним-четырьмя заместителями R^A1, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга, и ---- представляет собой простую связь.

(14) В одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R¹ представляет собой Н, R² представляет собой Н или галоген, R³ представляет собой галоген, R⁴ представляет собой Н, R⁵ и R⁶ могут образовывать бензольное кольцо, которое может быть замещенным, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, и ---- представляет собой простую связь.

(15) В одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R¹ представляет собой Н, R² представляет собой галоген, R³ представляет собой галоген, R⁴ представляет собой Н, R⁵ и R⁶ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать бензольное кольцо, которое может быть замещенным одним-четырьмя заместителями R^B1, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга, и ---- представляет собой простую связь.

(16) В одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или его соль, где R⁵ представляет собой Н, и R⁶ представляет собой фенил, который может быть замещен.

(17) В одном варианте осуществления, соединение или его соль по пункту (16), где ---- представляет собой простую связь.

(18) В одном варианте осуществления, соединение или его соль по пункту (17), где R⁴ представляет собой Н.

(19) В одном варианте осуществления, соединение или его соль по пункту (18), где R¹ представляет собой Н, R² представляет собой Н или галоген, и R³ представляет собой галоген.

(20) В одном варианте осуществления, соединение или его соль по пункту (19), где R⁶ представляет собой фенил, который может быть замещен одним-четырьмя заместителями R^A1, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга, и R^A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей -OH, -O-низший алкил, -CN, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, низший алкилен-O-низший алкил, -C(=O)-низший алкил и -C(=O)-низший алкилен-CN.

(21) В одном варианте осуществления, соединение или его соль по пункту (20), где R⁶ представляет собой фенил, который может быть замещен одним заместителем R^A2, и R^A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей галоген, низший алкил и галоген-низший алкил.

(22) В одном варианте осуществления, соединение или его соль по пункту (21), где R² представляет собой Н.

(23) В одном варианте осуществления, соединение или его соль по пункту (22), где R⁶ представляет собой фенил, который может быть замещен одним заместителем R^A2 в пара-положении от его связи.

[0045]

Примеры конкретных соединений, охватываемых настоящим изобретением, включают следующие соединения и их соли:

4-фтор-3-(2-оксо-2-{2-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил}этил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-он,

4-фтор-3-{2-[2-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил]-2-оксоэтил}-1,3-бензоксазол-2(3H)-он,

3-[2-(4,5-дигидро-1H-[1,4]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2(3H)-ил)-2-оксоэтил]-4,5-дифтор-1,3-бензоксазол-2(3H)-он,

4-фтор-3-[2-(8-фтор-4,5-дигидро-1H-[1,4]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2(3H)-ил)-2-оксоэтил]-1,3-бензоксазол-2(3H)-он,

4,5-дифтор-3-[2-оксо-2-(2-фенил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил)этил]-1,3-бензоксазол-2(3H)-он,

4-фтор-3-{2-[2-(3-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил]-2-оксоэтил}-1,3-бензоксазол-2(3H)-он, and

3-{2-[2-(4-хлорфенил)-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил]-2-оксоэтил}-4-фтор-1,3-бензоксазол-2(3H)-он.

[0046]

В соединении формулы (I) таутомер может существовать в зависимости от вида заместителей. В настоящем описании соединение формулы (I) описано только в одной форме изомеров, но, настоящее изобретение включает другие изомеры и также включает соединения, из которых выделены изомеры, или их смеси.

Кроме того, имеет место случай соединения формулы (I), содержащего асимметричные атомы углерода. На основании этого, в соединении формулы (I) существуют оптические изомеры. В настоящем изобретении соединение формулы (I) также включает соединения, из которых выделены оптические изомеры, или их смеси.

[0047]

Кроме того, настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, содержащее группу, которая может быть преобразована в амино группу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или подобные, путем сольволиза или в физиологических условиях. В качестве группы, образующей пролекарство, например, представлена группа, описанная в Progress in Medicine, 1985, vol. 5, p. 2157-2161 или ʺPharmaceutical Research and Developmentʺ (Hirokawa Publishing Company), 1990, vol. 7 (Drug Design), p. 163-198.

[0048]

Кроме того, соль соединения формулы (I) представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I), и возможно образование кислотно-аддитивных солей или солей с основанием, в зависимости от вида заместителей. Конкретные примеры таких солей включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, и кислотно-аддитивный соли с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуолвинная винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота; соли с щелочными металлами, такими как натрий или калий; соли с щелочно-земельными металлами, такими как кальций и магний; соли с металлами, такими как алюминий; соли с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин и орнитин; соли с различными аминокислотами, такими как ацетиллейцин и аминопроизводные; и аммониевые соли.

[0049]

Кроме того, настоящее изобретение также включает различные гидраты, сольваты и кристаллические полиморфные формы соединения формулы (I) и его соли. Более того, настоящее изобретение также включает соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.

[0050]

ʺПозитивное аллостерическое модулирующее действие (PAM действие)ʺ означает действие, усиливающее функцию рецептора, путем связывания с сайтом, отличным от сайта, с которым связывается эндогенный лиганд, относительно рецептора.

ʺПозитивный аллостерический модулятор (PAM)ʺ означает соединение, обладающее PAM действием. Например, в Примере испытаний 1, PAM означает соединение, сдвигающее влево кривую для допамина доза-ответ.

PAM не усиливает функцию рецептора сам по себе, но усиливает функцию рецептора в присутствии лиганда.

[0051]

Названия болезней в настоящем описании соответствуют Международной классификации болезней ʺICD10ʺ Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 5^ое издание Диагностического и статистического руководства (DSM-5) по психическим расстройствам в Американской ассоциации психиатров (APA) и/или Японского сообщества неврологов.

[0052]

ʺШизофренияʺ представляет собой заболевание, характеризующееся ухудшением различных умственных функций, таких как познавательная способность, эмоции, мотивация, поведение и самосознание. Ее симптомы подразделяются на позитивные и негативные симптомы и когнитивные нарушения. Позитивный симптом, например, представляет собой симптом, такой как галлюцинация, бред или подобные. Негативный симптом, например, представляет собой социальное отчуждение или эмоциональное выравнивание.

ʺНегативный симптом шизофренииʺ представляет собой негативный симптом в шизофрении.

ʺКогнитивные нарушения, связанные с шизофренией (CIAS)ʺ представляют собой когнитивные нарушения, связанные с шизофренией.

[0053]

(Способ получения)

Соединение формулы (I) и его соль можно получить путем применения различных известных способов синтеза с использованием характеристик, основанных на типе его основной структуры или заместителя. В настоящее время существует технологически эффективный вариант в технологии получения, когда в соответствии с типом функциональной группы эту функциональную группу замещают подходящей защитной группой (группа, которую можно легко преобразовать в функциональную группу) на стадии от исходного вещества до промежуточного соединения. В качестве защитной группы, например, приведены примеры защитных групп, описанные в ʺGreene's Protective Groups in Organic Synthesisʺ, изданный Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, fourth edition, 2006. Эти защитные группы можно выбрать и использовать в зависимости от условий реакций. В этом способе после проведения реакции путем введения защитной группы, если необходимо, желаемое соединение можно получить удалением защитной группы.

Кроме того, пролекарство соединения формулы (I), аналогично вышеуказанной защитной группе, можно получить путем введения конкретной группы или путем осуществления дальнейшей реакции с использованием полученного соединения формулы (I) на стадии от исходного вещества до промежуточного соединения. Реакцию можно осуществить, применяя способ, известный специалистам в данной области, такой как общая этерификация, амидирование, дегидратация или подобные.

Далее будут описаны стандартные способы получения соединений формулы (I). Каждый из способов получения также можно осуществить, ссылаясь на Ссылочные документы, прилагаемые в соотвествующем описании. Способ получения по настоящему изобретению не ограничивается представленными ниже Примерами.

[0054]

В настоящем описании используют следующие сокращения.

DMF=N,N-диметилформамид, DMSO=диметилсульфоксид, EtOAc=этилацетат, EtOH=этанол, Hex=гексан, MeCN=ацетонитрил, MeOH=метанол, THF=тетрагидрофуран.

nBuLi=n-бутиллитий, CDI=1,1'-карбонил бис(1H-имидазол), DCC=N,N'-дициклогексил карбодиимид, DBU=1,8-диазабицикло[5.4.0]ундека-7-ен, DIPEA=N,N-диизопропилэтиламин, DMAP=N,N-диметил-4-аминопиридин, DPPA=дифенилфосфорилазид, HATU=O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат, HOBt=1-гидроксибензотриазол, KOtBu=трет-бутоксид калия, NaOtBu=трет-бутоксид натрия, NMM=N-метилморфолин, NMP=N-метил-2-пирролидон, Pd/C=палладий на углероде, PPh₃=трифенилфосфин, Pd2dba3=трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), TBAB=тетрабутиламмонийбромид, TEA=триэтиламин, TFA=трифторуксусная кислота, WSC=N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбодиимид, WSC·HCl=N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид, xantphos=9,9'-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен.

Silica gel CC=колоночная хроматография на силикагеле.

Насыщенный солевой раствор=насыщенный водный раствор NaCl, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия=насыщенный водный раствор NaHCO₃, MgSO₄=безводный сульфат магния, Na₂SO₄=безводный сульфат натрия.

[0055]

В структурных формулах и группах в настоящем описании используют следующие сокращения.

Ac=ацетил, BOC=трет-бутоксикарбонил, t-Bu=трет-бутил, Et=этил, Halo=галоген, Me=метил, MsO=метансульфонилокси, MOM=метоксиметил, TBDMS=трет-бутилдиметилсилил, TsO=пара-толуолсульфонилокси.

[0056]

(Первый способ получения)

[0057]

[Химическая формула 7]

Соединение формулы (I) можно получить из соединения (1) и соединения (2).

В этой реакции соединение (1) и соединение (2) используют в эквивалентных количествах, либо оба соединения в избыточном количестве, и их смесь обычно перемешивают в растворителе, инертном к реакции, в присутствии конденсирующего агента в течение от 0,1 часа до 5 дней в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно от -20°C до 60°C. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как толуол или подобные; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или подобные; простые эфиры, такие как THF или подобные; DMF; NMP; DMSO; EtOAc; MeCN; воду; и их смеси. Примеры конденсирующего агента включают HATU, WSC, WSC·HCl, DCC, CDI, DPPA и подобные. Иногда использование добавки (например, HOBt) является предпочтительным для реакции. В некоторых случаях эта реакция далее плавно осуществляется в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, NMM или подобные, или неорганического основания, такого как K₂CO₃, Na₂CO₃, KOH или подобные.

[0058]

Кроме того, можно использовать способ преобразования соединения (1) в реакционноспособное производное и затем взаимодействия реакционноспособного производного с соединением (2). Примеры реакционноспособного производного карбоновой кислоты включают галогенангидриды, полученные реакцией с галогентрующим агентом, таким как POCl₃, SOCl₂, (COCl)₂ или подобным; смешанные ангидриды кислот, полученные реакцией с изобутилхлорформиатом и т.п.; и активные сложные эфиры, полученные конденсацией с HOBt и т.п. Если использовать в качестве добавки небольшое количество DMF в синтезе галогенангидрида, реакция протекает легче. В качестве добавки можно использовать основание, такое как DMAP. Реакцию реакционноспособного производного с соединением (2) можно осуществить в растворителе, инертном к реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды или простые эфиры, в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно от -78°C до 60°C.

[Литература] ʺOrganic Functional Group Preparationsʺ, edited by SR Sandler and W. Karo al., second edition, vol. 1, Academic Press Inc., 1991; ʺCourses in Experimental Chemistry (fifth edition)ʺ, edited by Japan Chemical Society, vol. 16, 2005, Maruzen.

[0059]

(Второй способ получения)

[0060]

[Химическая формула 8]

(В формулах Halo представляет собой галоген. То же самое относится к описанному ниже).

Соединение (I-1) можно получить из соединения (3).

Эта реакция представляет собой галогенирование гидроксильной группы. В растворителе, инертном к реакции, PPh₃ и источник галогена добавляют к соединению (3), с последующим перемешиванием в течение от 0,5 часа до 8 часов при 20°C-100°C. В качестве растворителя, например, примером служит растворитель на основе простого эфира, такой как THF или подобные. Примеры источника галогена включают трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры, CCl₄, CBr₄ и I₂. Здест, хлорирование с использованием PPh₃ и CCl₄также называется реакцией Аппеля.

[Литература] Angewandte Chemie International Edition, p. 801, vol. 14, 1975.

[0061]

(Способ 1 получения исходного вещества)

[0062]

[Химическая формула 9]

(В формулах R^4a представляет собой H, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил или -O-низший алкил. Как показано в формуле (5a), R^4a может быть замещен по любому атому углерода пропиленовой цепи. Pg₁ представляет собой защитную группу. Каждый из заместителей Lv₁ и Lv₂ представляет собой отщепляемую группу. То же относится к представленному ниже).

Исходное соединение (2a) можно получить из соединения (4) и соединения (5a). Исходное соединение (2b) можно получить из соединения (4) и соединения (5b). Примеры отщепляемой группы включают Hal (в дальнейшем, Hal представляет собой Cl, Br или I), группу MsO, группу TsO и подобные. Примеры Pg₁ включают бензильную группу и BOC группу.

В этой реакции соединение (4) и соединение (5a) используют в эквивалентных количествах, либо оба соединения используют в избыточном количестве, и их смесь обычно перемешивают в растворителе, инертном к реакции, или без растворителя в течение от 0,1 часа до 5 дней в условиях от охлаждения до нагревания при кипячении с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0°C до 80°C. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, простые эфиры, галогенированные углеводороды, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN и их смеси. В некоторых случаях эта реакция далее плавно осуществляется в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, NMM или подобные, или органического основания, такого как KOtBu, K₂CO₃, Na₂CO₃, NaOH или подобные.

[Литература] ʺOrganic Functional Group Preparationsʺ, SR Sandler and W. Karo, second edition, vol. 1, Academic Press Inc., 1991; ʺCourses in Experimental Chemistryʺ, fifth edition, edited by Japan Chemical Society, vol. 14, 2005, Maruzen.

[0063]

(Способ 2 получения исходного вещества)

[0064]

[Химическая формула 10]

(В формуле Hal представляет собой Cl, Br или I. Pg₂ представляет собой защитную группу. То же относится к описанному ниже).

Соединение (8) можно получить из соединения (6) и соединения (7). В качестве Pg₂, примером служит группа BOC или подобные.

Эту реакцию можно осуществить тем же образом, как в Способе 1 получения исходного вещества. Соединение (6) добавляют к соединению (7) в растворителе, инертном к реакции, с последующим перемешиванием в течение от 1 часа до 2 дней при комнатной температуре или выше в присутствии основания. В качестве основания используют неорганическое основание, и его примеры включают K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, KOH и подобные. В качестве растворителя, примером служит MeCN или подобные.

[0065]

[Химическая формула 11]

(В формуле R^L представляет собой низший алкил. То же относится к описанному ниже).

Соединение (4) можно получить из соединения (8) и соединения (9).

В этой реакции соединение (8) и соединение (9) перемешивают в растворителе, инертном к реакции, в течение от 12 часов до 3 дней при температуре 100°C или выше или при кипячении с обратным холодильником. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как толуол или подобные.

[0066]

(Способ 3 получения исходного вещества)

[0067]

[Химическая формула 12]

(В формуле Lv представляет собой отщепляемую группу. n представляет собой целое число от 1 до 4. То же относится к описанному ниже).

Соединение (13) можно получить из соединения (11) и соединения (12).

Отщепляемая группа Lv, например, представляет собой галоген или -OSO₂CF₃.

В этой реакции к соединению (11) и соединению (12) в качестве катализатора добавляют металл, такой как палладий или подобные, и лиганд, такой как PPh₃ или подобные, в присутствии основания в растворителе, инертном к реакции, с последующим перемешиванием в течение от 5 часов до 4 дней при температуре от 20°C до 140°C. Примеры катализатора включают Pd₂dba₃ и подобные. Примеры основания включают амид бис(триметилсилил)натрия, NaOtBu и подобные. Примеры растворителя включают диоксан и подобные. Это так называемая реакция кросс-сочетания Бухвальда-Хартвига.

[Литература] Journal of the American Chemical Society, p. 5969, vol. 116, 1994; Journal of the American Chemical Society, p. 7901, vol. 116, 1994; Angewandte Chemie International Edition, p. 1348, vol. 34, 1995; Tetrahedron Letters, p.3609, vol. 36, 1995.

[0068]

[Химическая формула 13]

Соединение (2c) получают путем восстановления соединения (13).

Эта реакция представляет собой общий способ восстановления нитро группы. В этой реакции железо, олово или подобные добавляют к соединению (13) в растворителе, таком как хлористоводородная кислота, уксусная кислота или подобные, с последующим перемешиванием в течение от 0,5 часа до 3 дней при температуре от 50°C до 140°C.

[0069]

(Способ получения исходного вещества 4)

[0070]

[Химическая формула 14]

(В формуле (R^P, R^P') представляет собой комбинацию (имидазолил, имидазолил), (Cl₃C-O-, -O-CCl₃), (Cl, -O-CCl₃) (Cl, -O-фенил), (Cl, -O-паранитрофенил).)

Соединение (16) можно получить из соединения (14) и соединения (15).

В этой реакции соединение (14) добавляют к эквивалентному количеству или избыточному количеству соединения (15) в растворителе, инертном к реакции, и предпочтительно их смесь перемешивают в течение от 0,1 часа до 1 дня в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно от 50°C до 150°C. Примеры растворителя включают галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN и включающие их смешанные растворители. Соединение (15) также известно как карбонильный реагент, и его примеры включают 4-нитрофенилхлорформиат и фенилхлорформиат, а также CDI, дифосген и трифосген. В том случае, когда фенилкарбонатная форма, которая представляет собой промежуточное соединение, является стабильной (например, в том случае, когда используют 4-нитрофенилхлорформиат или фенилхлорформиат), это промежуточное соединение сразу выделяют, и реакцию снова можно осуществлять.

[Литература] ʺOrganic Functional Group Preparationsʺ, изданный S.R. Sandler and W. Karo, second edition, Academic Press Inc., vol. 2, 1991.

[0071]

[Химическая формула 15]

(В формуле Pg₃ представляет собой защитную группу. То же относится к описанному ниже).

Соединение (1) можно получить из соединения (16) и соединения (17).

Pg₃Сложноэфирную форму соединения (1) можно получить из соединения (16) и соединения (17). В качестве отщепляемой группы можно использовать, например, группу MsO, группу TsO или подобные, помимо Hal. Примеры защитной группы Pg₃включают группу Me, группу Et, группу tBu и подобные.

В этой реакции соединение (16) и соединение (17) используют в эквивалентных количествах, либо оба соединения используют в избыточном количестве, и их смесь перемешивают в присутствии основания. В качестве растворителя примером служит MeCN или подобные. В некоторых случаях реакция протекает более плавно при использовании катализатора фазового переноса, такого как TBAB или подобные.

Соединение (1) получают путем снятия Pg₃защиты с полученного Pg₃ сложного эфира для соединения (1). Снятие защиты можно осуществить со ссылкой на ʺGreene's Protective Groups in Organic Synthesisʺ, Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, fourth edition, 2006.

[0072]

Соединение формулы (I) очищают путем выделения свободного соединения или его соли, гидрата, сольвата или кристаллического полиморфного вещества. Соль соединения формулы (I) также можно получить при помощи общей реакции образования соли.

Выделение и очистку можно осуществить путем применения общих химических процедур, таких как экстракция, фракционная кристаллизация и различные виды фракционной хроматографии.

Различные изомеры можно получить путем выбора подходящего исходного соединения, или их можно разделить с использованием разницы в физико-химических свойствах между изомерами. Например, оптические изомеры можно получить при помощи общего способа разделения оптических изомеров рацемического соединения (например, фракционная кристаллизация диастереомерной соли с оптически активным основанием или кислотой или хроматография с использованием хиральной колонки), и их можно получить из подходящего оптически активного исходного соединения.

В порошковой рентгеновской дифрактограмме, приведенной в настоящем описании, для подтверждения идентичности кристаллов, из-за характера данных, интервалы кристаллической решетки и диаграммы в целом являются важными, а что касается угла дифракции и картины дифракционной интенсивности, возможны некоторые ошибки в зависимости от направления роста кристаллов, размера частиц и условий измерения. Поэтому не должна требоваться строгая интерпретация. В настоящем описании угол дифракции (2θ(°)) в порошковой рентгеновской дифрактограмме интерпретируется с учетом общепринятого диапазона погрешности в соответствующем способе измерения, и в одном аспекте может быть диапазон погрешности ±0,2°. Кроме того, например, в том случае, когда измерение осуществляют в состоянии смеси с эксципиентом, в пике, расположенном на наклоне базовой линии, существующем вблизи пика, полученного от эксципиента, очевидно, существует вероятность того, что пик сдвигается примерно на ±0,3°.

[0073]

Фармакологическую активность соединения формулы (I) оценивали при помощи следующих испытаний.

[0074]

(Аббревиатуры)

В настоящем описании, в частности, в Примерах испытаний, используются следующие аббревиатуры.

ATCC=Американская коллекция типовых культур, CHO cell=клетка яичника китайского хомячка, FBS=фетальная бычья сыворотка, IBMX=3-изобутил-1-метилксантин, MTX=метотрексат, αMEM=альфа-модифицированная минимальная необходимая среда Игла, содержащая рибонуклеозид и свободный от дезоксинуклеозида L-глутамин, TR-FRET=индуктивно-резонансный перенос энергии флюоресценции с временным разрешением, NMDA=N-метил-D- аспарагиновая кислота, PCP=фенциклидин, WCST=Висконсинский тест сортировки карточек, SD2=простая дискриминация 2, CD=смешанная дискриминация, ID=внутриразмерный сдвиг, IDR=изменение направления ID-сдвига на противоположное, ED=экстраразмерный сдвиг, EDR=изменение направления ED-сдвига на противоположное, CIAS=когнитивные нарушения, связанные с шизофренией, ADHD=синдром дефицита внимания с гиперактивностью.

[0075]

(Материал)

Описана композиция буферного раствора, используемого в Примере испытаний 1.

Буферный раствор для анализа=αMEM, содержащая 1 мМ IBMX

Буферный раствор для разведения=αMEM, содержащая 1 мМ IBMX и 0,8 мМ аскорбиновой кислоты

[0076]

Пример испытаний 1

Оценка Позитивного аллостерического модулирующего действия (PAM действие)

PAM действие соединения по настоящему изобретению оценивали по степени сдвига влево кривой доза-ответ для допамина.

Левый сдвиг означает, что доза-ответ кривая допамина, в которой логарифм дозы установлен по оси абсцисс (ось X), и ответ (в этом испытании концентрация cAMP) установлен по оси оридинат (ось Y), параллельно сдвинута в отрицательном направлении оси X при добавлении PAM.

[0077]

(Установление клетки, стабильно экспрессирующей допаминовый D1 рецептор человека)

Кодирующую последовательность человеческого допаминового D1 рецептора (№ доступа: NM_000794.3) амплифицировали при помощи PCR и субклонировали в вектор pEF-BOS. Полученную конструкцию трансфицировали в CHO (dhfr-) клетку (ATCC №: CRL-9096) с использованием Lipofectamine 2000 (изготовитель Thermo Fisher Scientific Inc., Lipofectamine является зарегистрированной торговой маркой). Стабильно трансфицированный клон получали путем селекции с использованием 100 нM MTX. Полученный клеточный клон поддерживали в αMEM, содержащей 10% FBS, пенициллин и стрептомицин.

[0078]

(Метод испытания)

(1) Доза-ответ кривая допамина, к которому добавляли соединение по настоящему изобретению

Кривую доза-ответ допамина, к которому добавляли испытываемое лекарственное средство, получали путем проведения следующего эксперимента.

Серийно разведенный раствор испытываемого лекарственного средства получали с использованием буферного раствора для анализа (концентрация 0,49 мкМ - 40 мкМ, 3-кратное разведение). Вышеуказанный серийно разведенный раствор испытываемого лекарственного средства распределяли в черный 384-луночный планшет (Corning Inc.) при 2,5 мкл.

CHO клетки, стабильно экспрессирующие человеческий допаминовый D1 рецептор, высевали в каждую лунку при плотности около 5000 клеток на лунку при концентрации 5 мкл, центрифугировали на центрифуге для планшетов (05PR-22, Hitachi Koki Co., Ltd., 800 об/мин) и затем оставляли выстаиваться в течение 10 минут.

Серийно разведенный раствор допамина получали путем разведения DMSO раствора допамина (Sigma-Aldrich Co. LLC) буферным раствором (концентрация от 0,018 мкМ до 13,3 мкМ, 3-кратное разведение). Вышеуказанный серийно разведенный раствор допамина распределяли в каждую лунку планшета по 2,5 мкл.

Планшет перемешивали с использованием планшетного шейкера (mx-5, Sanko Junyaku Co., Ltd.) и затем оставляли выстаиваться в течение от 15 минут до 20 минут при комнатной температуре (конечная концентрация: испытываемого лекарственного средства 0 мкМ - 10 мкМ, допамина 0 мкМ - 3,3 мкМ, 3-кратное разведение).

Для измерения цАМФ использовали набор LANCE Ultra cAMP (PerkinElmer Inc., LANCE является зарегистрированной торговой маркой). Реагенты из набора раствор индикатора Eu-cAMP и раствор ULight-анти-cAMP (ULight является зарегистрированной торговой маркой), соответственно, добавляли в каждую лунку вышеуказанного планшета в количестве 5 мкл и реакцию останавливали. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем измеряли интенсивность флуоресценции при 665 нм и 620 нм (длина волны возбуждения: 320 нм, длина волны флуоресценции: 665 нм, 620 нм) методом TR-FRET с использованием планшет-ридера (2103 Multilabel Plate Reader (зарегистрированная торговая марка Envision), PerkinElmer, Inc.). Вычисляли отношение интенсивности флуоресценции [(интенсивность флуоресценции при 665 нм)/(интенсивность флуоресценции при 620 нм) x 10⁴] каждой лунки и использовали для анализа.

В качестве контрольной группы, лунку, в которую не добавляли допамин, устанавливали как 0%, а лунку, в которой конечная концентрация допамина составляет 3,3 мкМ, устанавливали как 100%.

(2) Кривая доза-ответ для допамина

Кривую доза-ответ для допамина получали путем проведения эксперимента без испытываемого лекарственного средства способом, аналогичным описанному в пункте (1).

[0079]

(Оценка активности)

Из результатов испытания было установлено, что кривая доза-ответ допамина (1), к которому добавляли соединение примера по настоящему изобретению, была сдвинута влево, на основании кривой доза-ответ допамина (2). Кроме того, было обнаружено, что каждое значение сдвига рассчитывали путем изменения концентрации испытываемого лекарственного средства, и, таким образом, кривая доза-ответ допамина сдвигалась влево дозо-зависимым образом.

Таким образом, в случае, когда доза допамина составляла 0, испытываемое лекарственное средство не проявляло агонистического эффекта.

Как описано выше, было обнаружено, что соединение примера по настоящему изобретению обладает PAM действием.

[0080]

Результаты для соединений некоторых репрезентативных Примеров соединений по настоящему изобретению представлены в Таблице 1.

Значение активности выражено величиной сдвига, используемой в качестве показателя активности.

Величина сдвига представляет собой значение, указывающее, до какой степени значение EC₅₀ допамина в 1,1 мкМ испытываемого лекарственного средства увеличивалось на основании значения EC₅₀ допамина без добавления испытываемого лекарственного средства [Величина сдвига=(значение EC₅₀допамина без добавления испытываемого лекарственного средства)/(значение EC₅₀допамина в 1,1 мкМ испытываемого лекарственного средства)]. Поэтому, если значение испытываемого лекарственного средства составляет больше 1, это указывает на то, что кривая доза-ответ допамина была сдвинута влево при добавлении испытываемого лекарственного средства. Значение EC₅₀ допамина рассчитывали с использованием кривой доза-ответ для каждого допамина.

В Таблице, № представляет соединение, Пр. представляет номер Примера соединения, и Данные 1 представляют величину сдвига.

[0081]

Таблица 1
№	Данные 1	№	Данные 1
Пр.1	7,3	Пр.5	3,6
Пр.2	2,3	Пр.6	2,0
Пр.3	2,0	Пр.7	6,2
Пр.4	2,0

[0082]

Здесь, 2-кратное потенциирование EC₅₀Пр.1 составляло 0,061 мкМ. 2-Кратное потенциирование EC₅₀означает концентрацию испытываемого лекарственного средства, при которой EC₅₀ в кривой доза-ответ допамина (2) потенциируется в 2 раза. Например, это концентрация испытываемого лекарственного средства, которая повышает EC₅₀ в кривой доза-ответ допамина (2) от 1,0 мкМ до 0,5 мкМ (2-кратно, другими словами, половина от числового значения).

[0083]

Пример испытаний 2

Метод Y-образного лабиринта

Оценивали улучшающий эффект соединения по настоящему изобретению на когнитивное нарушение с использованием метода Y-образного лабиринта, который представляет собой экспериментальную систему спонтанного чередования поведения.

[0084]

(Экспериментальная установка)

В качестве Y-образного лабиринта использовали лабиринт, в котором три рукава, каждый длиной 40 см, высотой 13 см, ширина пола 3 см и ширина верхней части 10 см, присоединены друг к другу в форме буквы Y под углом 120°.

[0085]

(Метод испытания)

Разовое пероральное введение испытываемого лекарственного средства (0,01, 0,03, 0,1 и 0,3 мг/кг, суспендированное в 0,5% растворе метилцеллюлозы) самцу ddY мыши возраста 5-6-недель (n=8 Japan SLC, Inc.) осуществляли за 1 час до начала испытания методом Y-лабиринта, и внутрибрюшинное введение MK-801 (Sigma-Aldrich Co. LLC), который является антагонистом NMDA рецептора, вызывающим когнитивные нарушения, мыши при дозе 0,15 мг/кг осуществляли за 20 минут до начала испытания методом Y-лабиринта.

В данном испытании мыши из контрольной группы вместо испытываемого лекарственного средства вводили носитель (0,5% раствор метилцеллюлозы). Более того, вместо MK-801 использовали физиологический раствор.

Мыши из MK-801 контрольной группы вводили носитель (0,5% метилцеллюлозы) вместо испытываемого лекарственного средства.

После того как вышеуказанную мышь помещали на конец любой дорожки в Y-лабиринте, мышь свободно исследовала лабиринт в течение восьми минут. Подсчитывали сколько раз мышь заходила на дорожку и это подсчитанное количество устанавливали как общее количество заходов. Подсчитывали сколько раз мышь постоянно заходила на три разные дорожки (например, когда три рукава лабиринта были представлены как a, b и c, соответственно, в том случае, когда порядок захода на дорожки был abccbacab, это считали как 4), и это устанавливали как количество спонтанных чередований поведения. Уровень спонтанных чередований поведения рассчитывали при помощи уравнения: Уровень спонтанных чередований поведения=[количество спонтанных чередований поведения/(общее количество заходов - 2)] × 100. Рассчитанный уровень спонтанных чередований поведения использовали как показатель спонтанных чередований поведения. Было показано, что при повышении этого показателя краткосрочная память сохраняется.

[0086]

(Анализ данных)

Измеренное значение представляли как среднее значение ± стандартная ошибка для каждой группы. Анализ значимой разницы между контрольной группой и MK-801 контрольной группой осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента. Кроме того, анализ значимой разницы между группой введения испытываемого лекарственного средства и MK-801 контрольной группой осуществляли с использованием критерия множественного сравнения Даннетта для определения улучшающего эффекта испытываемого лекарственного средства на нарушение способности к обучению. При значении P < 0,05 в каждом анализе было определено, что существует значимая разница.

[0087]

Результаты существенного улучшения спонтанных чередований поведения для соединений некоторых репрезентативных примеров по настоящему изобретению представлены в таблице ниже. В таблице, № представляет номер соединения, Пр. представляет номер Примера соединения, и Данные 2 представляют минимальную эффективную дозу.

[0088]

Таблица 2
№	Данные 2
Пр.1	0,03 мг/кг

[0089]

Пример испытаний 3

Задача переключения внимания

Соединение по настоящему изобретению оценивали в испытании с задачей переключения внимания.

[0090]

Испытание с задачей переключения внимания, как в WCST, представляет собой испытание для измерения гибкости относительно изменения правила (ключ(подсказка)). Эффект на нарушение исполнительной функции, которое является одним из нарушений высших мозговых функций, можно определить при помощи этого испытания.

После того как мыши давали выучить задачу, что вознаграждение в виде пищи достигается, если есть ключ, в том случае, когда ключ изменяется в размерах (например, ключ изменяется из одной формы в другую форму), оба нормальное животное и патологическое животное, имеющее нарушение в префронтальной коре головного мозга (именуемое в дальнейшем ʺпатологическое животноеʺ), могли различать ключи(подсказки) для достижения пищевого вознаграждения. Однако после того как мыши давали выучить задачу достижения пищевого вознаграждения при помощи ключа, в том случае, когда изменение ключа не связано с размером (например, измененение ключа из формы на запах), нормальное животное может различать подсказку (ключ) пищи, но патологическое животное не может различать подсказку пищи. Это испытание прибавляет такому поведению практическое применение.

[0091]

Следующие эксперименты осуществляли со ссылкой на European Journal of Neuroscience, 2005, vol. 21, p. 1070-1076, который был частично модифицирован.

[0092]

(Метод испытания)

1. Испытательное оборудование и животное

В качестве испытательного оборудования использовали поле, включающее стартовую зону и зону выбора, разделенные гильотинной дверью. Область выбора частично была разделена так, что левая и правая области имели одинаковый размер, как видно из стартовой зоны. Контейнеры, наполненные содержимым, помещали в левую и правую зоны один за другим, и в них было заключено продовольственное вознаграждение (кусочки злаков, General Mill Inc.). Левый и правый контейнеры заменяли случайным образом для каждого испытания (от начала до правильного ответа или неправильного ответа в испытании). Крысы, помещенные в стартовую зону, перемещались в зону выбора, когда открывалась гильотинная дверь, и они могли свободно действовать между левой и правой областями зоны выбора.

В качестве патологической модели использовали крыс, которым субхронически вводили PCP. 5-недельным самцам крыс Long Evans (Japan SLC, Inc.) внутрибрюшинно вводили 2 мг/мл/кг содержащий PCP физиологический раствор в течение 7 дней два раза в день. Испытания проводили после периода вымывания 7 или 8 дней. Потребление пищи было ограничено в течение периода вымывания.

[0093]

2. Привыкание

Крыс возвращали в начальную зону после начала испытания, открывая гильотиннную дверь и позволяя крысам действовать свободно в течение 4 минут. Затем контейнеры помещали соответственно в левую и правую области зоны выбора. Каждый из контейнеров был заполнен альфа-сухим кормом (Shepherd Specialty Papers, альфа-сухой является зарегистрированной торговой маркой), одно из общих двух продовольственных вознаграждений помещали сверху каждого из контейнеров, а другое из них было помещено в нижней части каждого из контейнеров. Крыс возвращали в их клетку после начала испытания и подтверждали, что крысы полностью съедают пищевые вознаграждения (четыре пищевых вознаграждения).

[0094]

3. Обучение

В тот же день, который использовали для привыкания, задачу простой дискриминации (SD1) выполняли в качестве обучения. Один контейнер заполняли пластиковыми шариками, а его край покрывали ароматическим маслом мускатного ореха. Другой контейнер был заполнен деревянными бусинами, а его край покрывали лимонным ароматическим маслом. Пищевое вознаграждение помещали только в первый контейнер и начинали испытание. Крысы возвращались в стартовую зону (1) после того, как они полностью съедали пищевое вознаграждение за правильный ответ, или (2) сразу же после того, как они рылись в контейнере, что означало неправильный ответ. Крыс обучали до тех пор, пока они не давали правильные ответы пять раз подряд.

[0095]

4. Испытание

На следующий день обучения крысам разрешался поиск пищевого вознаграждения с использованием содержимого или аромата в качестве подсказки(ключа). Было выполнено шесть дискриминативных заданий, связанных с комбинацией содержания и аромата. Разрешалось переходить к следующим заданиям, когда каждое дискриминативное задание было правильно выполнено пять раз. Испытание проводили в порядке от первого пункта (SD2) до шестого пункта (EDR). После завершения CD осуществляли однократное пероральное введение крысам испытываемого лекарственного средства (0,001, 0,003 и 0,01 мг/кг, суспендированного в 0,5% метилцеллюлозе). Крысам контрольной группы вместо испытываемого лекарственного средства вводили носитель (0,5% метилцеллюлоза).

В таблице 3 показаны комбинации содержания и аромата в каждом задании. В таблице 4 приведены конкретные примеры (пример). В таблицах подчеркивания показывают правильные ответы (подсказка контейнера, в который было помещено пищевое вознаграждение).

[0096]

Таблица 3
1	SSD2	Кукурузные чипсы или древесные стружки/Отсутствует
2	CD	Кукурузные чипсы или древесные стружки/мята или имбирь
3	IID	Галька или маленькие шарики/корица или апельсин
4	IIDR	Галька или маленькие шарики/корица или апельсин
5	EED	Пластиковые бусины или нарезанная бумага/жасмин или ваниль
6	EEDR	Пластиковые бусины или нарезанная бумага/жасмин или ваниль

[0097]

Таблица 4
		Левая зона выбора (содержание/аромат)	Правая зона выбора (содержание/аромат)
1	SD2	Кукурузные чипсы/отсутствует	Древесные стружки/отсутствует
2	CD	Древесные стружки/мята	Кукурузные чипсы/имбирь
3	ID	Галька/корица	Маленькие шарики/апельсин
4	IDR	Галька/корица	Маленькие шарики/апельсин
5	ED	Пластиковые бусины/жасмин	Нарезанная бумага/ваниль
6	EDR	Пластиковые бусины/жасмин	Нарезанная бумага/ваниль

[0098]

5. Результаты

Количество примеров - 6 примеров в каждой группе. Осуществляли статистический анализ количества попыток получения правильных ответов пять раз подряд. Применяли t-критерий Стьюдента для контрольной группы и PCP контрольной группы. Существенную разницу (Р <0,05) наблюдали только в ED, и было обнаружено расстройство исполнительной функции в PCP контрольной группе. Кроме того, использовали критерий множественного сравнения Даннетта для группы введения испытываемого лекарственного средства и PCP контрольной группы для определения эффекта испытываемого лекарственного средства по улучшению расстройства исполнительной функции. Существенную разницу не наблюдали от первого пункта (SD2) до четвертого пункта (IDR) задания дискриминации, а также в шестом пункте (EDR), и существенную разницу (P <0,05) наблюдали только в пятом пункте (ED) задания дискриминации.

[0099]

Дозировка лекарственного средства во время введения соединения репрезентативного примера по настоящему изобретению, улучшающая расстройство исполнительной функции, показана в таблице ниже. Пр. означает номер примера с соединением. Данные 3 означают минимальную эффективную дозу.

[0100]

Таблица 5
№	Данные 3
Пр.1	0,003 мг/кг

[0101]

Из приведенных выше результатов испытаний предполагают, что соединение по настоящему изобретению можно использовать для профилактики и/или лечения когнитивного нарушения, негативных симптомов шизофрении, CIAS, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, депрессии, ADHD или синдрома лекарственной зависимости.

[0102]

Фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента одно или два или более соединений формулы (I) или их солей, можно получить при помощи обычно используемого способа с обычно используемым эксципиентом, хорошо известным из уровня техники, то есть фармацевтическим эксципиентом или фармацевтическим носителем.

Введение может представлять собой любую форму перорального введения с использованием таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков или растворов и парентерального введения с использованием внутрисуставных, внутривенных или внутримышечных инъекций, суппозиториев, глазных капель, глазных мазей, трансдермальных жидкостей, мазей, трансдермальных патчей, трансмукозальных растворов, трансмукозальных пластырей или препаратов для ингаляций.

[0103]

В качестве твердой композиции для перорального введения используют таблетки, порошки, гранулы и подобные. В этой твердой композиции один или два или более активных ингредиентов смешаны с по меньшей мере одним инертным эксципиентом. Композиция может содержать инертные добавки, такие как смазывающее вещество, разрыхлитель, стабилизатор и солюбилизирующий агент, в соответствии с общим способом. Таблетка или пилюля, если необходимо, могут быть покрыты пленкой из сахара или растворимым в желудке или кишечнике веществом.

Жидкая композиция для перорального введения содержит фармацевтически приемлемую эмульсию, раствор, суспензию, сироп или эликсир и содержит обычно используемый инертный разбавитель, такой как очищенная вода или EtOH. Жидкая композиция может содержать адъювант, такой как солюбилизирующий агент, увлажнитель или суспендирующее вещество, подсластитель, отдушку, ароматизатор или антисептическое средство, помимо инертного разбавителя.

[0104]

Инъекция для парентерального введения содержит стерильный водный или неводный раствор, суспензию или опалесцирующий агент. В качестве водного растворителя, например, включены дистиллированная вода для инъекций или физиологический раствор. Примеры неводного растворителя включают спирты, такие как EtOH. Такая композиция может дополнительно содержать регулятор тоничности, антисептическое средство, увлажнитель, эмульгатор, диспергирующее вещество, стабилизатор или солюбилизирующий агент. Их стерилизуют при помощи фильтрования через удерживающий бактерии фильтр, комбинации гермицидов или облучения светом. Кроме того, их можно также использовать в растворенной или суспендированной форме в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекций перед тем, как их получат в стерильной твердой композиции и затем используют.

[0105]

Препарат для наружного применения включает мазь, пластырь, крем, желе, припарку, спрей, лосьон, глазные капли и глазную мазь. Препарат для наружного применения содержит обычно используемую основу для мази, лосьон, водный раствор или неводный раствор, суспензию, эмульсию или подобные.

[0106]

Трансмукозальное средство, такое как препарат для ингаляции или назального введения, используют в жидком или полутвердом состоянии, и его можно получить в соответствии с общеизвестным способом. Например, подходящим образом могут быть добавлены известный эксципиент или регулятор рН, антисептик, поверхностно-активное вещество, смазывающее вещество, стабилизатор или загуститель. При введении можно использовать устройство для соответствующей ингаляции или инсуффляции. Например, соединение можно вводить в порошкообразной форме отдельно или в виде порошкообразной сфомулированной смеси или в форме раствора или суспензии комбинации фармацевтически приемлемых носителей с использованием известного устройства или распылителя, такого как ингаляционное устройство с дозатором. Ингалятор сухого порошка можно использовать для однократного или многократного введения, и можно использовать сухой порошок или содержащую порошок капсулу. Альтернативно, соответствующий пропеллент, например, может находиться в аэрозольном баллоне для распыления или т.п. и представляет собой подходящий газ, такой как хлорфторалкан или диоксид углерода.

[0107]

В случае обычного перорального введения, суточная доза составляет от около 0,001 мг/кг до 100 мг/кг массы тела, и предпочтительно от 0,0001 мг/кг до 0,01 мг/кг массы тела, и ее вводят однократно или разделенную на 2-4 приема. В случае внутривенного введения, суточная доза составляет от около 0,0001 мг/кг до 10 мг/кг массы тела, и ее вводят однократно или разделенную на несколько введений в сутки. В случае трансмукозального средства, от около 0,001 мг/кг до 100 мг/кг массы тела вводят однократно или раздельно в виде нескольких введений в сутки. Дозу соответствующим образом определяют с учетом симптомов, возраста, пола или подобных факторов в зависимости от конкретного случая.

[0108]

Хотя она изменяется в зависимости от пути введения, лекарственной формы, места введения или типа эксципиентов или добавок, в одном аспекте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит одно или несколько соединений формулы (I) и их солей в количестве от 0,01 масс.% до 100 масс.%, и от 0,01 масс.% до 50 масс.%, в качестве активных ингредиентов.

[0109]

Соединение формулы (I) можно использовать в комбинации с различными терапевтическими средствами или профилактическими средствами для заболеваний, при которых, как полагают, вышеуказанное соединение формулы (I) проявляет эффективность. Соответствующее комбинированное применение может представлять собой одновременное введение, отдельное непрерывное введение или введение с требуемыми временными интервалами. Композиция для одновременного введения может представлять собой комбинированное лекарственное средство, а также может быть сформулирована отдельно.

Примеры

[0110]

Далее способ получения соединения формулы (I) будет описан подробно со ссылкой на Примеры. Однако настоящее изобретение не ограничивается соединениями, описанными в следующих примерах. Способы получения исходных соединений представлены в Примерах получения. Кроме того, способ получения соединения формулы (I) не ограничивается только способами получения конкретных примеров, представленных ниже, и соединение формулы (I) можно получить с использованием комбинации этих способов получения или при помощи способов, очевидных для специалистов в данной области.

[0111]

В Примерах, Примерах получения и Таблицах, представленных ниже, можно использовать следующие сокращения.

Пп=номер Примера получения, Пр.=номер Примера, Синтез=Способ получения (соответствующее соединение представляет собой соединение, полученное способом, аналогичным способу получения соединения с номером Примера или номером Примера получения, описанным в этой колонке), Стр.=Структурная формула, Данные=физико-химические данные, ESI+=значение m/z (представляет собой (M+H)⁺, если не указано иное) в ESI-MS, ESI-=m/z значение (представляет собой (M-H)^-, если не указано иное) в ESI-MS, ЯМР1=δ(млн.д.) в ¹H-ЯМР 500 МГц в DMSO-d₆ и ЯМР2=δ(млн.д.) в ¹H-ЯМР 400 МГц в DMSO-d₆. В некоторых случаях площадь пика (интегральное значение) химического сдвига (δ) ЯМР представлена фракцией конформационной изомерии соединения. Например, в Пр.1, 7/5H представляет собой площадь пика пятой части 7H.

Например, в Пр.2, фраза Пр.1 Синтеза показывает, что соединение Примера Пр.2, которое является целевым, получено способом, аналогичным способу, описанному в Пр.1. Кроме того, показано, что HCl в Структурной формуле представляет собой гидрохлорид.

2θ(°) представляет собой угол дифракции характеристических пиков в порошковой рентгенографии. Порошковую рентгеновскую дифракцию измеряли с использованием RINT-TTR II (RIGAKU Inc.) в следующих условиях: трубка: Cu, ток трубки: 300 мA, напряжение трубки: 50 кВ, ширина выборки: 0,020°, скорость сканирования: 4°/мин, длина волны: 1,54056 Å, диапазон измерения угла дифракции (2θ): 2,5°-40°.

[0112]

Для удобства, концентрация моль/л представлена как M. Например, она означает, что 1M водный раствор NaOH представляет собой водный раствор NaOH с концентрацией 1 моль/л.

[0113]

Пример получения 1

К смеси NaOH (5 г), воды (7 мл), TBAB (50 мг) и DMF (25 мл) при охлаждении льдом добавляли 1-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)метанамин моногидрохлорид (1 г) и далее к этой смеси медленно добавляли DMF (25 мл) раствор 1,3-дибромпропана (1,98 г), с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. После этого нерастворенное вещество удаляли при помощи фильтрации, осуществляли промывание толуолом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH-хлороформ) с получением 2-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепина (200 мг).

[0114]

Пример получения 2

К смеси NaOH (1,1 г), воды (2 мл), TBAB (15 мг) и DMF (5 мл) при охлаждении льдом добавляли 1-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)метанамин моногидрохлорид (300 мг), с последующим перемешиванием в течение 10 минут при такой же температуре. Затем к этому добавляли DMF (5 мл) раствор 2-(хлорметил)оксирана (230 мкл), с последующим перемешиванием в течение 18 часов при комнатной температуре и в течение 5 часов при 40°C. После этого нерастворенное вещество удаляли при помощи фильтрации, осуществляли промывание толуолом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH-хлороформ) с получением 2-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-6-ола (85,3 мг).

[0115]

Пример получения 3

К смеси NaOH (1,0 г), воды (3 мл), TBAB (17 мг) и DMF (10 мл) при охлаждении льдом добавляли 1-[4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)метанамин дигидрохлорид (446 мг), с последующим перемешиванием в течение 10 минут при такой же температуре. Затем к этому добавляли DMF (10 мл) раствор 1-бром-3-хлорпропана (250 мкл), с последующим перемешиванием в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение ночи при 50°C. После этого нерастворенное вещество удаляли при помощи фильтрации, осуществляли промывание толуолом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH-хлороформ) с получением 2-(4-фторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепина (20,8 мг).

[0116]

Пример получения 4

К раствору трет-бутилового эфира ({4-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}метил)карбаминовой кислоты (3 г) в DMF (45 мл) добавляли 1-бром-3-хлорпропан (0.95 мл) и K₂CO₃ (3.64 г), с последующим перемешиванием в течение ночи при 60°C. После этого реакционный раствор фильтровали при помощи целита и твердые вещества промывали пр помощи DMF (15 мл). К фильтрату добавляли KOtBu (1,97 г) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 2 часов при такой же температуре в атмосфере аргона. После этого к реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией при помощи EtOAc, и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, сушили над MgSO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc-гексан) с получением трет-бутилового эфира 2-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-карбоновой кислоты (1,26 г).

[0117]

Пример получения 5

К раствору 4-бензил-1-(5-фтор-2-нитрофенил)-1,4-диазепан-2-она (440 мг) в уксусной кислоте (9 мл) добавляли железо (286 мг), с последующим перемешиванием в течение 3 часов при 80°C. После этого реакционный раствор фильтровали при помощи целита, фильтрат разбавляли при помощи EtOAc и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, сушили над MgSO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc-гексан) с получением 2-бензил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,4]диазепинo[1,2-a]бензимидазола (150 мг).

[0118]

Пример получения 6

К раствору 4-бензил-1,4-диазепан-2-она (500 мг) в диоксане (15 мл) добавляли 2-бром-4-фтор-1-нитробензол (538 мг), Pd₂dba₃ (67 мг), xantphos (127 мг) и Cs₂CO₃ (1 г), с последующим перемешиванием в течение ночи при 100°C в атмосфере аргона. После этого осуществляли разбавление при помощи EtOAc и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, сушили над Na₂SO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc-гексан) с получением 4-бензил-1-(5-фтор-2-нитрофенил)-1,4-диазепан-2-она (440 мг).

[0119]

Пример получения 7

К раствору 2-оксо-2-[4-(трифторметил)фенил]этилового эфира [(трет-бутоксикарбонил)амино]уксусной кислоты (3 г) в толуоле (30 мл) добавляли ацетат аммония (3,2 г), затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После этого к реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc-гексан) с получением трет-бутилового эфира ({4-[4-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}метил)карбаминовой кислоты (2,6 г).

[0120]

Пример получения 8

К раствору N-(трет-бутоксикарбонил)глицина (3 г) в MeCN (60 мл) добавляли 2-бром-1-[4-(трифторметил)фенил]этанон (4,57 г) и K₂CO₃ (2,4 г), с последующим перемешиванием в течение 1 часа при комнатной температуре. После этого реакционный раствор фильтровали при помощи целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-оксо-2-[4-(трифторметил)фенил]этилового эфира [(трет-бутоксикарбонил)амино]уксусной кислоты (6 г).

[0121]

Пример получения 9

К раствору трет-бутилового эфира 2-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-карбоновой кислоты (1,25 г) в дихлорметане (12,5 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в диоксане (4,1 мл), с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. После этого осуществляли концентрирование при пониженном давлении с получением 2-[4-(трифторметил)фенил]-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин гидрохлорида (1,1 г).

[0122]

Пример получения 10

К раствору 2-бензил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,4]диазепинo[1,2-a]бензимидазола (140 мг) в EtOH (5,5 мл) добавляли 10% Pd/C (50 мг), с последующим перемешиванием в течение ночи в атмосфере водорода. После этого реакционный раствор фильтровали при помощи целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,4]диазепинo[1,2-a]бензимидазола (97 мг).

[0123]

Пример получения 11

К смеси 2-амино-3,4-дифторфенола (6,9 г) и диоксана (70 мл) добавляли CDI (10 г) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием в течение 2 часов при 60°C. После этого к реакционной смеси добавляли 1M водный раствор хлористоводородной кислоты, с последующим разбавлением при помощи EtOAc, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc-гексан) с получением 4,5-дифтор-1,3-бензоксазол-2(3H)-она (3,65 г).

[0124]

Пример получения 12

К смеси 4,5-дифтор-1,3-бензоксазол-2(3H)-она (100 мг) и MeCN (2 мл) при комнатной температуре добавляли K₂CO₃ (105 мг) и трет-бутиловый эфир бромуксусной кислоты (100 мкл), с последующим перемешиванием в течение 2,5 часов при 50°C. После этого к реакционной смеси добавляли EtOAc, твердое вещество собирали при помощи фильтрации, с последующей промывкой при помощи EtOAc и сушкой при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc-гексан) с получением трет-бутилового эфира (4,5-дифтор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-ил)уксусной кислоты (180 мг).

[0125]

Пример получения 13

К смеси 4-фтор-1,3-бензоксазол-2(3H)-она (27,2 г) и MeCN (500 мл) при комнатной температуре добавляли K₂CO₃ (35,2 г) и трет-бутиловый эфир бромуксусной кислоты (27,6 мл), с последующим перемешиванием в течение ночи при 60°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворенное вещество отделяли при помощи фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Смешанный растворитель гексан-EtOAc (9:1) добавляли к полученному остатку и затем полученное твердое вещество собирали при помощи фильтрации, с последующей промывкой смешанным растворителем гексан-EtOAc (9:1), с получением трет-бутилового эфира (4-фтор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-ил)уксусной кислоты (42,6 г).

[0126]

Пример получения 14

К раствору трет-бутилового эфира (4,5-дифтор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-ил)уксусной кислоты (166 мг) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (400 мкл), с последующим перемешиванием в течение 3 часов при такой же температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к этому добавляли гексан. Твердое вещество собирали при помощи фильтрации, промывали гексаном и сушили при пониженном давлении с получением (4,5-дифтор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-ил) уксусной кислоты (128 мг).

[0127]

Пример получения 15

К смеси трет-бутилового эфира (4-фтор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-ил)уксусной кислоты (5 г) и дихлорметана (14 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (7 мл), с последующим перемешиванием в течение ночи при такой же температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное твердое вещество собирали при помощи фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением (4-фтор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-ил)уксусной кислоты (3,65 г).

[0128]

Пример получения 16

К смеси (4,5-дифтор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-ил)уксусной кислоты (80 мг) и дихлорметана (1 мл) добавляли HATU (140 мг) и DIPEA (120 мкл) и к этому добавляли смесь 2-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-6-ола (80 мг) и дихлорметана (2 мл), с последующим перемешиванием в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли хлороформом и к этому добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Полученное твердое вещество собирали при помощи фильтрации и промывали водой и хлороформом с получением 4,5-дифтор-3-[2-(6-гидрокси-2-фенил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил)-2-оксоэтил]-1,3-бензоксазол-2(3H)-она (64 мг). Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и затем сушили над Na₂SO₄иконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH-хлороформ) с получением 4,5-дифтор-3-[2-(6-гидрокси-2-фенил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил)-2-оксоэтил]-1,3-бензоксазол-2(3H)-она (9,7 мг).

[0129]

Пример 1

К смеси (4-фтор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-ил)уксусной кислоты (656 мг) и дихлорметана (20 мл) добавляли HATU (1,29 г) и DIPEA (1,9 мл), с последующим перемешиванием в течение 3 минут при комнатной температуре. Далее к этому добавляли 2-[4-(трифторметил)фенил]-6,7,8,9-тетрагидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепингидрохлорид (1 г), с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционный раствор разбавляли при помощи EtOAc, органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и затем сушили над MgSO₄иконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH-хлороформ) и затем очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc-гексан) с получением 4-фтор-3-(2-оксо-2-{2-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил}этил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-она (1,1 г).

4-Фтор-3-(2-оксо-2-{2-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил}этил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-он, полученный вышеуказанным способом, кристаллизовали при помощи следующей кристаллизации (1) или (2).

(1) Раствор 4-фтор-3-(2-оксо-2-{2-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил}этил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-она (230 мг) в EtOH (1,6 мл) перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Осажденный осадок собирали при помощи фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением A01 кристалла (форма A01) 4-фтор-3-(2-оксо-2-{2-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил}этил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-она (51 мг).

(2) Раствор 4-фтор-3-(2-оксо-2-{2-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил}этил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-она (39,5 г) в EtOH (80 мл) перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. После этого твердое вещество, полученное путем медленного концентрирования при пониженном давлении, сушили с получением A02 кристалла (форма A02) 4-фтор-3-(2-оксо-2-{2-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил}этил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-она (36 г).

[0130]

Пример 11

К раствору (5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-ил)уксусной кислоты (230 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли 2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,4]диазепинo[1,2-a]бензимидазол (160 мг), WSC·HCl (220 мг) и HOBt (105 мг), с последующим перемешиванием в течение 12 часов при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали солевым раствором и затем сушили над Na₂SO₄иконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH-хлороформ) и затем полученный неочищенный продукт отверждали с использованием смеси EtOAc-гексан с получением 5-хлор-3-[2-(4,5-дигидро-1H-[1,4]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2(3H)-ил)-2-оксоэтил]-1,3-бензоксазол-2(3H)-она (70 мг).

[0131]

Пример 12

К раствору (5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-ил)уксусной кислоты (530 мг) в дихлорметане (15 мл) добавляли оксалилхлорид (1,18 г) и каталитическое количество DMF при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в дихлорметане (15 мл), добавляли 8,9-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1,4]диазепинo[1,2-a]бензимидазол (400 мг) и TEA (1,6 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 12 часов при комнатной температуре. После этого реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH-хлороформ) и отверждали с использованием смеси EtOAc-гексан с получением 5-хлор-3-[2-(8,9-диметил-4,5-дигидро-1H-[1,4]диазепинo[1,2-a]бензимидазол-2(3H)-ил)-2-оксоэтил]-1,3-бензоксазол-2(3H)-она (453 мг).

[0132]

Примеры 13 и 14

К смеси дихлорметана (1 мл) и 4,5-дифтор-3-[2-(6-гидрокси-2-фенил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил)-2-оксоэтил]-1,3-бензоксазол-2(3H)-она (40 мг) добавляли трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (80 мкл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 2 часов при такой же температуре и в течение 19 часов при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH-хлороформ) с получением 4,5-дифтор-3-[2-(6-фтор-2-фенил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил)-2-оксоэтил-1,3-бензоксазол-2(3H)-она (11,1 мг) и 4,5-дифтор-3-[2-оксо-2-(2-фенил-7H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил)этил]-1,3-бензоксазол-2(3H)-она (17,3 мг).

Таблица 6
№	Структурная формула	№	Структурная формула
Пп1		Пп5
Пп1-1		Пп6
Пп2		Пп7
Пп3		Пп7-1
Пп3-1		Пп7-2
Пп3-2		Пп8
Пп3-3		Пп8-1
Пп4		Пп8-2

[0134]

Таблица 7
№	Структурная формула	№	Структурная формула
Пп9		Пп11
Пп9-1		Пп12
Пп9-2		Пп13
Пп10		Пп14
		Пп15

[0135]

Таблица 8
№	Структурная формула
Пп16
Пр.1
Пр.2
Пр.3
Пр.4
Пр.5
Пр.6

[0136]

Таблица 9
№	Структурная формула
Пр.7
Пр.8
Пр.9
Пр.10
Пр.11
Пр.12

[0137]

Таблица 10
№	Структурная формула
Пр.13
Пр.14

[0138]

Таблица 11
№	Синтез	Данные	№	Синтез	Данные
Пп1	Пп1	ESI+:214	Пп8	Пп8	ESI-:360[M-H]-
Пп1-1	Пп1	ESI+:216	Пп8-1	Пп8	ESI+:334[M+Na]+
Пп2	Пп2	ESI+:230	Пп8-2	Пп8	ESI+:334[M+Na]+
Пп3	Пп3	ESI+:232	Пп9	Пп9	ESI+:282
Пп3-1	Пп3	ESI+:232	Пп9-1	Пп9	ESI+:192
Пп3-2	Пп3	ESI+:248	Пп9-2	Пп9	ESI+:192
Пп3-3	Пп3	ESI+:232	Пп10	Пп10	ESI+:206
Пп4	Пп4	ESI+:382	Пп11	Пп11	ESI-:170[M-H]-
Пп5	Пп5	ESI+:296	Пп12	Пп12	ESI+:308[M+Na]+
Пп6	Пп6	ESI+:344	Пп13	Пп13	ESI+:290[M+Na]+
Пп7	Пп7	ESI+:342	Пп14	Пп14	ESI+:230
Пп7-1	Пп7	ESI+:292	Пп15	Пп15	ESI+:212
Пп7-2	Пп7	ESI+:292	Пп16	Пп16	ESI+:441

[0139]

Таблица 12
№	Синтез	Данные
Пр.1	Пр.1	ESI+:475 ЯМР1(млн.д.):1,77-1,85(м,7/5H),2,02-2,09(м,3/5H),3,77-3,92(м,2H),4,23-4,35(м,2H),4,71-5,08(м,4H),6,96-7,16(м,2H),7,19-7,28(м,1H),7,65-7,72(м,2H),7,81-7,95(м,3H). A01 форма:2Θ(°)=6,7, 13,6, 15,2, 15,6, 18,5, 19,4, 20,4, 23,3,25,5, 26,6. A02 форма:2Θ(°)=7,0, 9,4, 12,3, 15,8, 17,4, 18,9, 19,6, 21,3, 23,8, 25,0.
Пр.2	Пр.1	ESI+:425 ЯМР1(млн.д.):1,75-1,83(м,7/5H),1,99-2,06(м,3/5H),3,77-3,91(м,2H),4,27-4,36(м,2H),4,73-5,05(м,4H),6,96-7,15(м,2H),7,20-7,27(м,4H),7,51-7,60(м,1H),7,94-8,07(м,1H).
Пр.3	Пр.1	ESI+:399 ЯМР2(млн.д.):1,82-1,91(м,7/5H),2,08-2,16(м,3/5H),3,85-3,98(м,2H),4,41-4,51(м,2H),4,92(с,3/5H),4,96(с,3/5H),5,06(с,14/5H),7,09-7,31(м,4H),7,53-7,66(м,2H).
Пр.4	Пр.1	ESI+:399 ЯМР2(млн.д.):1,80-1,89(м,7/5H),2,06-2,15(м,3/5H),3,83-3,98(м,2H),4,38-4,50(м,2H),4,86-5,08(м,4H),6,91-7,27(м,4H),7,49-7,67(м,2H).
Пр.5	Пр.1	ESI+:425 ЯМР2(млн.д.):1,76-1,84(м,7/5H),2,00-2,08(м,3/5H),3,77-3,90(м,2H),4,20-4,29(м,2H),4,71-5,07(м,4H),7,10-7,38(м,5H),7,56-7,75(м,3H).
Пр.6	Пр.1	ESI+:425
Пр.7	Пр.1	ESI+:441
Пр.8	Пр.1	ESI+:443
Пр.9	Пр.1	ESI+:423
Пр.10	Пр.1	ESI+:425
Пр.11	Пр.11	ESI+:397
Пр.12	Пр.12	ESI+:425
Пр.13	Пр.13,Пр.14	ESI+:443
Пр.14	Пр.13,Пр.14	ESI+:423

Промышленная применимость

[0140]

Соединение формулы (I) или его соль обладает PAM действием на допаминовый D1 рецептор и предполагается в качестве средства для профилактики и/или лечения когнитивного нарушения, негативных симптомов шизофрении, CIAS, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, депрессии, ADHD, синдрома лекарственной зависимости или подобных.

Claims

Кристаллическая форма 4-фтор-3-(2-оксо-2-{2-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-a][1,4]диазепин-8(9H)-ил}этил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-она, имеющая характеристические пики при углах 2θ(°) 7,0, 9,4, 12,3, 15,8, 17,4, 18,9, 19,6, 21,3, 23,8, 25,0.