RU2777600C2 - Glp-1-based compositions and their application methods - Google Patents
Glp-1-based compositions and their application methods Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777600C2 RU2777600C2 RU2020109402A RU2020109402A RU2777600C2 RU 2777600 C2 RU2777600 C2 RU 2777600C2 RU 2020109402 A RU2020109402 A RU 2020109402A RU 2020109402 A RU2020109402 A RU 2020109402A RU 2777600 C2 RU2777600 C2 RU 2777600C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- semaglutide
- phenol
- composition according
- buffer
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 149
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 title 1
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 claims abstract description 79
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 claims abstract description 79
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 38
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims abstract description 21
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 claims abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 13
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 8
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 24
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 23
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 20
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 14
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 14
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 201000007906 type 1 diabetes mellitus 2 Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- 102400000324 Glucagon-like peptide 1(7-37) Human genes 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012475 sodium chloride buffer Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical group [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций, содержащих семаглутид, представляющий собой пептид на основе GLP-1.The present invention relates to the field of pharmaceutical compositions containing semaglutide, which is a peptide based on GLP-1.
Уровень техникиState of the art
Как известно, пептиды на основе GLP-1 склонны к потере стабильности в жидких растворах, например к потере физической стабильности. Поэтому необходимы жидкие фармацевтические композиции, содержащие пептиды на основе GLP-1, характеризующиеся еще лучшей стабильностью. Такой улучшенной стабильностью может быть физическая стабильность и/или химическая стабильность.GLP-1 based peptides are known to be prone to loss of stability in liquid solutions, eg loss of physical stability. Therefore, liquid pharmaceutical compositions containing GLP-1 based peptides with even better stability are needed. Such improved stability may be physical stability and/or chemical stability.
Краткое описаниеShort description
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям, содержащим семаглутид и не более 0,01% (вес./вес.) фенола. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к наборам, содержащим фармацевтическую композицию, определенную в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, определенной в настоящем документе, для применения в медицине.In some embodiments, the implementation of the present invention relates to liquid pharmaceutical compositions containing semaglutide and not more than 0.01% (w/w) phenol. In some embodiments, the present invention provides kits containing a pharmaceutical composition as defined herein. In some embodiments, the present invention relates to a pharmaceutical composition as defined herein for use in medicine.
ОписаниеDescription
Настоящее изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям, содержащим семаглутид, представляющий собой пептид на основе GLP-1, и не более 0,01% (вес./вес.) фенола. Неожиданно авторами настоящего изобретения было обнаружено, что такие композиции обладают улучшенной химической и/или физической стабильностью. В некоторых вариантах осуществления композиция не содержит фенола. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит 0,01-10 мг/мл семаглутида. В некоторых вариантах осуществления композиция характеризуется рН в диапазоне от 6,0 до 10,0, как например от 7,0 до 7,8.The present invention relates to liquid pharmaceutical compositions containing semaglutide, which is a peptide based on GLP-1, and not more than 0.01% (w/w) phenol. Unexpectedly, the authors of the present invention found that such compositions have improved chemical and/or physical stability. In some embodiments, the implementation of the composition does not contain phenol. In some embodiments, the implementation of the composition contains 0.01-10 mg/ml semaglutide. In some embodiments, the implementation of the composition is characterized by a pH in the range from 6.0 to 10.0, such as from 7.0 to 7.8.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению представляет собой жидкую фармацевтическую композицию, содержащую семаглутид и не более 0,01% (вес./вес.) фенола, при этом указанная композицияIn some embodiments, the implementation of the composition of the present invention is a liquid pharmaceutical composition containing semaglutide and not more than 0.01% (wt./wt.) phenol, while the specified composition
a. предназначена для парентерального введения;a. intended for parenteral administration;
b. представляет собой водный раствор, содержащий по меньшей мере 60% вес./вес. воды; илиb. is an aqueous solution containing at least 60% wt./weight. water; or
c. дополнительно содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из буфера или средства для обеспечения изотоничности.c. additionally contains one or more pharmaceutically acceptable excipients selected from the group consisting of a buffer or isotonic agent.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению представляет собой жидкую фармацевтическую композицию, содержащую семаглутид, не более 0,01% (вес./вес.) фенола и необязательно одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, при этом композиция предназначена для парентерального введения, такого как подкожное введение.In some embodiments, the composition of the present invention is a liquid pharmaceutical composition comprising semaglutide, not more than 0.01% (w/w) phenol, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients, wherein the composition is for parenteral administration, such as a subcutaneous injection.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению представляет собой жидкую фармацевтическую композицию, содержащую семаглутид, не более 0,01% (вес./вес.) фенола, по меньшей мере 60% вес./вес. воды и необязательно одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.In some embodiments, the implementation of the composition of the present invention is a liquid pharmaceutical composition containing semaglutide, not more than 0.01% (w/w) phenol, at least 60% w/w. water and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
В некоторых вариантах осуществления термин «стабильность», используемый в настоящем документе, относится к стабильности семаглутида в жидкой фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления стабильностью является химическая стабильность пептида на основе GLP-1 (например, определяемая с помощью HPLC, как например анализ (I), описанный в настоящем документе) и необязательно физическая стабильность пептида на основе GLP-1 (например, определяемая с помощью анализа с тиофлавином Т, как например анализ (II), описанный в настоящем документе). In some embodiments, the term "stability" as used herein refers to the stability of semaglutide in a liquid pharmaceutical composition. In some embodiments, stability is the chemical stability of the GLP-1 peptide (e.g., as determined by HPLC, such as assay (I) described herein) and optionally the physical stability of the GLP-1 peptide (e.g., as determined by thioflavin T assay, such as assay (II) described herein).
В некоторых вариантах осуществления термин «химическая стабильность», используемый по отношению к семаглутиду в контексте настоящего документа, относится к сохранению ковалентными связями соединения, представляющего собой семаглутид, своей интактности. В некоторых вариантах осуществления химическую стабильность пептида на основе GLP-1 определяют с помощью HPLC, как например анализ (I), описанный в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления композиция обладает химической стабильностью, если ее ковалентные связи остаются интактными у по меньшей мере 80% (вес/об.) указанных пептидов на основе GLP-1 после хранения в течение 3 месяцев при 25°C. В некоторых вариантах осуществления химическую стабильность семаглутида определяют с помощью анализа (IV), описанного в настоящем документе.In some embodiments, the term "chemical stability", as used in relation to semaglutide in the context of this document, refers to the preservation by covalent bonds of a compound representing semaglutide, its intactness. In some embodiments, the chemical stability of a GLP-1 based peptide is determined by HPLC, such as assay (I) described herein. In some embodiments, a composition is chemically stable if its covalent bonds remain intact in at least 80% (w/v) of said GLP-1 peptides after storage for 3 months at 25°C. In some embodiments, the chemical stability of semaglutide is determined using the assay (IV) described herein.
В некоторых вариантах осуществления термин «физическая стабильность» по отношению к семаглутиду, используемый в контексте настоящего документа, относится к семаглутиду, практически не образующему агрегатов, например, в виде формирования фибрилл. В некоторых вариантах осуществления физическую стабильность определяют с помощью анализа с тиофлавином Т, как например анализ (II), описанный в настоящем документе.In some embodiments, the term "physical stability" in relation to semaglutide, as used herein, refers to semaglutide that is substantially non-aggregating, eg, in the form of fibril formation. In some embodiments, physical stability is determined using a thioflavin T assay, such as assay (II) described herein.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению представляет собой стабильную фармацевтическую композицию. Термин «стабильная фармацевтическая композиция» при применении в настоящем документе относится к фармацевтической композиции, например раствору или суспензии, содержащей пептид на основе GLP-1, и при этом такая композиция после хранения содержит по меньшей мере 80% (вес./об.) указанного пептида на основе GLP-1 (например, после хранения в состоянии покоя в течение 3 месяцев при 25°C). Условия хранения для тестирования стабильности могут предусматривать 2-8°C, как, например, 5°C, или по меньшей мере 2,5 года при 5°C. В качестве альтернативы условия хранения для тестирования стабильности могут предусматривать по меньшей мере 4 недели, как например 6 недель или 3 месяца, необязательно при 30°C. Условия хранения данной стабильной фармацевтической композиции могут предусматривать температуру 5°С в течение 1 года или 2 лет. Условия хранения данной стабильной фармацевтической композиции могут предусматривать температуру 5°С в течение 3 лет. В качестве альтернативы условия такого хранения могут предусматривать температуру 25°С в течение 24 часов или 1 недели. В еще одном альтернативном варианте условия такого хранения могут предусматривать комнатную температуру в течение двух месяцев, как например не более двух месяцев.In some embodiments, the implementation of the composition of the present invention is a stable pharmaceutical composition. The term "stable pharmaceutical composition" as used herein refers to a pharmaceutical composition, for example a solution or suspension, containing a GLP-1 peptide, and such composition after storage contains at least 80% (w/v) of the specified peptide based on GLP-1 (for example, after storage at rest for 3 months at 25°C). Storage conditions for stability testing may include 2-8°C, such as 5°C, or at least 2.5 years at 5°C. Alternatively, storage conditions for stability testing may include at least 4 weeks, such as 6 weeks or 3 months, optionally at 30°C. Storage conditions for this stable pharmaceutical composition may include a temperature of 5°C for 1 year or 2 years. Storage conditions for this stable pharmaceutical composition may include a temperature of 5°C for 3 years. Alternatively, such storage conditions may include a temperature of 25°C for 24 hours or 1 week. In yet another alternative, such storage conditions may include room temperature for two months, such as no more than two months.
В некоторых вариантах осуществления для химической стабильности пептида на основе GLP-1 необходимо, чтобы в конце периода хранения у по меньшей мере 80% (вес./об.), как например у по меньшей мере 90% (вес./об.) или у по меньшей мере 95% (вес./об.), указанного пептида на основе GLP-1 оставались интактными его ковалентные связи. В некоторых вариантах осуществления для химической стабильности пептида на основе GLP-1 необходимо, чтобы в конце периода хранения у по меньшей мере 95% (вес./об.), как например у по меньшей мере 97% (вес./об.) или у по меньшей мере 99% (вес./об.), указанного пептида на основе GLP-1 оставались интактными его ковалентные связи.In some embodiments, the chemical stability of the GLP-1 peptide requires that at the end of the storage period, at least 80% (w/v), such as at least 90% (w/v) or at least 95% (w/v) of said GLP-1 peptide has its covalent bonds intact. In some embodiments, the chemical stability of the GLP-1 peptide requires that at the end of the storage period, at least 95% (w/v), such as at least 97% (w/v) or at least 99% (w/v) of said GLP-1 peptide had its covalent bonds intact.
Композиция по настоящему изобретению содержит не более 0,01% (вес./вес.) фенола. В некоторых вариантах осуществления композиция по сути не содержит фенола.The composition of the present invention contains not more than 0.01% (w/w) phenol. In some embodiments, the implementation of the composition essentially does not contain phenol.
Фармацевтические композицииPharmaceutical compositions
Термины «фармацевтическая композиция» и «композиция» в настоящем документе применяют взаимозаменяемо, и они относятся к фармацевтическим композициям, подходящим для введения нуждающемуся в этом субъекту.The terms "pharmaceutical composition" and "composition" are used interchangeably herein and refer to pharmaceutical compositions suitable for administration to a subject in need thereof.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит от 0,01 до 100 мг/мл семаглутида. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит 0,1-50 мг/мл, как например 0,5-25 мг/мл или 1-15 мг/мл, семаглутида. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит 0,1-10 мг/мл, как например 0,5-5 мг/мл или 1-2 мг/мл, семаглутида. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит 0,01-10 мг/мл, как например 0,01-5 мг/мл, семаглутида. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит не более 9 мг/мл, как например не более 8 мг/мл или не более 7 мг/мл, семаглутида. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит не более 6 мг/мл, как например не более 5 мг/мл или не более 4 мг/мл, семаглутида. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит не более 3 мг/мл, как например не более 2 мг/мл или не более 1 мг/мл, семаглутида. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере 0,01 мг/мл, как например по меньшей мере 0,02 мг/мл или 0,05 мг/мл, семаглутида. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит 1,34 мг/мл семаглутида.In some embodiments, the implementation of the composition contains from 0.01 to 100 mg/ml of semaglutide. In some embodiments, the implementation of the composition contains 0.1-50 mg/ml, such as 0.5-25 mg/ml or 1-15 mg/ml, semaglutide. In some embodiments, the implementation of the composition contains 0.1-10 mg/ml, such as 0.5-5 mg/ml or 1-2 mg/ml, semaglutide. In some embodiments, the implementation of the composition contains 0.01-10 mg/ml, such as 0.01-5 mg/ml, semaglutide. In some embodiments, the implementation of the composition contains no more than 9 mg/ml, such as no more than 8 mg/ml or no more than 7 mg/ml, semaglutide. In some embodiments, the composition contains no more than 6 mg/ml, such as no more than 5 mg/ml or no more than 4 mg/ml, of semaglutide. In some embodiments, the implementation of the composition contains no more than 3 mg/ml, such as no more than 2 mg/ml or no more than 1 mg/ml, semaglutide. In some embodiments, the composition contains at least 0.01 mg/ml, such as at least 0.02 mg/ml or 0.05 mg/ml, of semaglutide. In some embodiments, the implementation of the composition contains 1.34 mg/ml semaglutide.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению характеризуется рН в диапазоне от 3 до 10, как например рН от 6 до 10 или от 6 до 9. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению характеризуется рН в диапазоне рН от 6,5 до 8,5, как например рН от 7,0 до 7,8.In some embodiments, the composition of the present invention has a pH in the range of 3 to 10, such as a pH of 6 to 10 or 6 to 9. In some embodiments, the composition of the present invention has a pH in the range of pH 6.5 to 8, 5, such as pH 7.0 to 7.8.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. In some embodiments, the implementation of the composition of the present invention contains one or more pharmaceutically acceptable excipients.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит средство для обеспечения изотоничности, такое как пропиленгликоль. В некоторых вариантах осуществления средство для обеспечения изотоничности представляет собой пропиленгликоль или хлорид натрия.In some embodiments, the composition of the present invention contains an isotonic agent, such as propylene glycol. In some embodiments, the isotonicity agent is propylene glycol or sodium chloride.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит буфер, такой как фосфатный буфер, TRIS, цитрат, или не содержит буфера. В некоторых вариантах осуществления фосфатный буфер представляет собой натрий-фосфатный буфер, такой как динатрий-гидрофосфатный.In some embodiments, the implementation of the composition of the present invention contains a buffer, such as phosphate buffer, TRIS, citrate, or does not contain a buffer. In some embodiments, the phosphate buffer is a sodium phosphate buffer, such as disodium hydrogen phosphate.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению не содержит консерванта.In some embodiments, the implementation of the composition of the present invention does not contain a preservative.
Композиция по настоящему изобретению находится в виде жидкой фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления жидкая фармацевтическая композиция представляет собой раствор или суспензию. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению находится в виде раствора, такого как водный раствор. В некоторых вариантах осуществления термин «водный раствор», применяемый в настоящем документе, относится к раствору, содержащему по меньшей мере 60% вес./вес. воды. В некоторых вариантах осуществления водный раствор содержит 60-99% вес./вес. воды. В некоторых вариантах осуществления водный раствор содержит по меньшей мере 75% вес./вес. воды, как например по меньшей мере 80% вес./вес. воды или по меньшей мере 85% вес./вес. воды. В некоторых вариантах осуществления водный раствор содержит по меньшей мере 90% вес./вес. воды, как например по меньшей мере 92% вес./вес. воды или по меньшей мере 94% вес./вес. воды.The composition of the present invention is in the form of a liquid pharmaceutical composition. In some embodiments, the implementation of the liquid pharmaceutical composition is a solution or suspension. In some embodiments, the implementation of the composition of the present invention is in the form of a solution, such as an aqueous solution. In some embodiments, the implementation of the term "aqueous solution", used in this document, refers to a solution containing at least 60% wt./weight. water. In some embodiments, the implementation of the aqueous solution contains 60-99% wt./weight. water. In some embodiments, the implementation of the aqueous solution contains at least 75% wt./weight. water, such as at least 80% wt./weight. water or at least 85% wt./weight. water. In some embodiments, the implementation of the aqueous solution contains at least 90% wt./weight. water, such as at least 92% wt./weight. water or at least 94% wt./weight. water.
СемаглутидSemaglutide
Семаглутид, представляющий собой пептид на основе GLP-1, можно получить, как описано в WO2006/097537, пример 4. Семаглутид также известен как N6.26-{18-[N-(17-карбоксигептадеканоил)-L-γ-глутамил]-10-оксо-3,6,12,15-тетраокса-9,18-диазаоктадеканоил}-[8-(2-амино-2-пропановая-кислота),34-L-аргинин]глюкагоноподобный пептид 1(7-37) человека, см. WHO Drug Information Vol. 24, No. 1, 2010. В некоторых вариантах осуществления семаглутид может присутствовать в композиции в своей полностью или частично ионизированной форме; например, одна или более групп карбоновой кислоты (-COOH) могут быть депротонированы в карбоксилатную группу (-COO-), и/или одна или более аминогрупп (-NH2) могут быть протонированы в группу -NH3 +. В некоторых вариантах осуществления семаглутид добавлен в композицию в форме соли.Semaglutide, which is a GLP-1 based peptide, can be prepared as described in WO2006/097537, Example 4. Semaglutide is also known as N 6.26 -{18-[N-(17-carboxyheptadecanoyl)-L-γ-glutamyl]- 10-oxo-3,6,12,15-tetraoxa-9,18-diazaoctadecanoyl}-[8-(2-amino-2-propanoic acid),34-L-arginine]glucagon-like peptide 1(7-37) human, see WHO Drug Information Vol. 24, no. 1, 2010. In some embodiments, semaglutide may be present in the composition in its fully or partially ionized form; for example, one or more carboxylic acid groups (-COOH) can be deprotonated to a carboxylate group (-COO - ), and/or one or more amino groups (-NH 2 ) can be protonated to a -NH 3 + group. In some embodiments, semaglutide is added to the composition in the form of a salt.
Введение и наборыIntroduction and sets
Композиция по настоящему изобретению предназначена для парентерального введения. В некоторых вариантах осуществления композиция предназначена для подкожного введения.The composition of the present invention is intended for parenteral administration. In some embodiments, the composition is for subcutaneous administration.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению предназначена для введения один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению предназначена для введения один раз в день, один раз в два или один раз в три дня.In some embodiments, the implementation of the composition of the present invention is intended for administration once a week. In some embodiments, the composition of the present invention is for administration once a day, once every two, or once every three days.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему фармацевтическую композицию, определенную в настоящем документе, и инструкции по применению. В некоторых вариантах осуществления инструкции по применению включают вкладыш в упаковку лекарственного средства.In some embodiments, the present invention relates to a kit containing a pharmaceutical composition as defined herein and instructions for use. In some embodiments, the instructions for use include a drug package insert.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему фармацевтическую композицию, определенную в настоящем документе, и устройство для осуществления инъекции. В некоторых вариантах осуществления устройство для осуществления инъекции выбрано из группы, состоящей из шприц-ручки с длительным сроком эксплуатации и предварительно заполненной шприц-ручки. Примерами шприц-ручек с длительным сроком эксплуатации являются NovoPen® 4 или NovoPen® 5 (обе от Novo Nordisk A/S, Дания). Примером предварительно заполненной шприц-ручки является FlexPen® (Novo Nordisk A/S, Дания).In some embodiments, the present invention relates to a kit containing a pharmaceutical composition as defined herein and an injection device. In some embodiments, the injection device is selected from the group consisting of a long life pen and a pre-filled pen. Examples of long life pens are NovoPen® 4 or NovoPen® 5 (both from Novo Nordisk A/S, Denmark). An example of a prefilled pen is the FlexPen® (Novo Nordisk A/S, Denmark).
ПоказанияIndications
В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению предназначены для применения в медицине. В некоторых вариантах осуществления композицию по настоящему изобретению можно применять для следующих видов терапевтического лечения:In some embodiments, the implementation of the compositions of the present invention are intended for use in medicine. In some embodiments, the implementation of the composition of the present invention can be used for the following types of therapeutic treatment:
(i) предупреждения и/или лечения всех форм диабета, таких как гипергликемия, диабет 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе, диабет 1 типа, инсулинонезависимый диабет, MODY (диабет взрослого типа у молодых), гестационный диабет, и/или для снижения уровня HbA1c;(i) prevention and/or treatment of all forms of diabetes such as hyperglycemia, type 2 diabetes, impaired glucose tolerance, type 1 diabetes, non-insulin dependent diabetes, MODY (adult-onset diabetes in young), gestational diabetes, and/or to reduce HbA1c;
(ii) задержки или предупреждения прогрессирования диабетического заболевания, как например прогрессирования сахарного диабета 2 типа, задержки прогрессирования нарушения толерантности к глюкозе (IGT) до инсулинозависимого сахарного диабета 2 типа и/или задержки прогрессирования инсулинонезависимого сахарного диабета 2 типа до инсулинозависимого сахарного диабета 2 типа;(ii) delaying or preventing the progression of a diabetic disease, such as the progression of type 2 diabetes mellitus, delaying the progression of impaired glucose tolerance (IGT) to insulin-dependent type 2 diabetes mellitus, and/or delaying the progression of non-insulin-dependent type 2 diabetes mellitus to insulin-dependent type 2 diabetes mellitus;
(iii) предупреждения и/или лечения расстройств приема пищи, таких как ожирение, например, путем уменьшения потребления пищи, снижения массы тела, подавления аппетита, вызывания чувства сытости; лечения или предупреждения расстройства приема пищи, нервной булимии и/или ожирения, вызванного введением антипсихотического средства или стероида; снижения перистальтики желудка и/или задержки опорожнения желудка.(iii) preventing and/or treating eating disorders such as obesity, for example, by reducing food intake, reducing body weight, suppressing appetite, inducing satiety; treatment or prevention of eating disorder, bulimia nervosa and/or obesity caused by the administration of an antipsychotic agent or steroid; decreased gastric motility and/or delayed gastric emptying.
В некоторых вариантах осуществления показание представляет собой (i). В некоторых вариантах осуществления показание представляет собой (ii). В еще одном дополнительном конкретном аспекте показание представляет собой (iii). В некоторых вариантах осуществления показание представляет собой сахарный диабет 2 типа и/или ожирение.In some embodiments, the indication is (i). In some embodiments, the indication is (ii). In another additional specific aspect, the indication is (iii). In some embodiments, the indication is type 2 diabetes and/or obesity.
В некоторых вариантах осуществления способ или применение включает предупреждение, лечение, уменьшение интенсивности и/или индуцирование при одном или более из заболеваний или состояний, определенных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления показание представляет собой (i) и (iii). В некоторых вариантах осуществления показание представляет собой (ii) и (iii). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает введение эффективного количества пептида на основе GLP-1. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к введению эффективного количества пептида на основе GLP-1. In some embodiments, the method or use includes preventing, treating, ameliorating, and/or inducing one or more of the diseases or conditions defined herein. In some embodiments, the indication is (i) and (iii). In some embodiments, the indication is (ii) and (iii). In some embodiments, the present invention includes administering an effective amount of a GLP-1-based peptide. In some embodiments, the implementation of the present invention relates to the introduction of an effective amount of a peptide based on GLP-1.
Как правило, все субъекты, страдающие от ожирения, также считаются страдающими от избыточного веса. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ожирения. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению композиции для лечения или предупреждения ожирения. В некоторых вариантах осуществления субъект, страдающий от ожирения, представляет собой человека, такого как взрослый человек или человек детского возраста (включая младенцев, детей и подростков). Индекс массы тела (BMI) представляет собой показатель телесного жира с учетом роста и веса. Формула для расчета представляет собой BMI=вес в килограммах/рост в метрах2. Субъект-человек, страдающий от ожирения, может иметь BMI≥30; при этом данный субъект может также обозначаться как имеющий ожирение. В некоторых вариантах осуществления субъект-человек, страдающий от ожирения, может иметь BMI≥35 или BMI в диапазоне от ≥30 до <40. В некоторых вариантах осуществления ожирение представляет собой тяжелую форму ожирения или морбидное ожирение, при этом субъект-человек может иметь BMI≥40.Generally, all obese subjects are also considered to be overweight. In some embodiments, the present invention relates to a method for treating or preventing obesity. In some embodiments, the present invention relates to the use of a composition for the treatment or prevention of obesity. In some embodiments, the obese subject is a human, such as an adult or a child (including infants, children, and adolescents). The body mass index (BMI) is a measure of body fat adjusted for height and weight. The calculation formula is BMI=weight in kilograms/height in meters 2 . A human subject suffering from obesity may have a BMI≥30; however, the subject may also be referred to as being obese. In some embodiments, an obese human subject may have a BMI≥35 or a BMI in the range of ≥30 to <40. In some embodiments, the obesity is severe obesity or morbid obesity, wherein the human subject may have a BMI≥40.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения возникновения избыточного веса, необязательно в присутствии по меньшей мере одной сопутствующей патологии, связанной с весом. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению композиции для лечения или предупреждения возникновения избыточного веса, необязательно в присутствии по меньшей мере одной сопутствующей патологии, связанной с весом. В некоторых вариантах осуществления субъект, страдающий от избыточного веса, представляет собой человека, такого как взрослый человек или человек детского возраста (включая младенцев, детей и подростков). В некоторых вариантах осуществления субъект-человек, страдающий от избыточного веса, может иметь BMI≥25, например BMI≥27. В некоторых вариантах осуществления субъект, представляющий собой человека, страдающий от избыточного веса, имеет BMI в диапазоне от 25 до <30 или в диапазоне от 27 до <30. В некоторых вариантах осуществления сопутствующая патология, связанная с весом, выбрана из группы, состоящей из гипертензии, диабета (такого как диабет 2 типа), дислипидемии, высокого уровня холестерина и обструктивного апноэ во сне.In some embodiments, the present invention relates to a method for treating or preventing overweight, optionally in the presence of at least one weight-related comorbidity. In some embodiments, the present invention relates to the use of a composition for the treatment or prevention of overweight, optionally in the presence of at least one weight-related comorbidity. In some embodiments, the overweight subject is a human, such as an adult or a child (including infants, children, and adolescents). In some embodiments, an overweight human subject may have a BMI≥25, such as a BMI≥27. In some embodiments, the obese human subject has a BMI in the range of 25 to <30, or in the range of 27 to <30. In some embodiments, the weight-related comorbidity is selected from the group consisting of hypertension, diabetes (such as type 2 diabetes), dyslipidemia, high cholesterol, and obstructive sleep apnea.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения массы тела. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению композиции по настоящему изобретению для снижения массы тела. Человек, который будет подвергаться снижению массы тела в соответствии с настоящим изобретением, может иметь BMI≥25, например BMI≥27 или BMI≥30. В некоторых вариантах осуществления человек, который будет подвергаться снижению массы тела в соответствии с настоящим изобретением, может иметь BMI≥35 или BMI≥40. Термин «снижение веса тела» может включать лечение или предупреждение ожирения и/или избыточного веса. In some embodiments, the present invention relates to a method for reducing body weight. In some embodiments, the implementation of the present invention relates to the use of the composition of the present invention for weight loss. A person who will be subjected to weight loss in accordance with the present invention may have a BMI≥25, such as BMI≥27 or BMI≥30. In some embodiments, the implementation of the person who will be subjected to weight loss in accordance with the present invention may have a BMI≥35 or BMI≥40. The term "weight loss" may include the treatment or prevention of obesity and/or overweight.
В некоторых вариантах осуществления, как используется в данном документе, конкретные значения, данные в отношении чисел или интервалов, могут пониматься как конкретное значение или как приблизительно конкретное значение (например, плюс или минус 10 процентов от конкретного значения).In some embodiments, as used herein, specific values given in terms of numbers or intervals may be understood as a specific value or as an approximation of a specific value (eg, plus or minus 10 percent of a specific value).
Варианты осуществления настоящего изобретенияEmbodiments of the present invention
Ниже приведены неограничивающие варианты осуществления настоящего изобретения.The following are non-limiting embodiments of the present invention.
1. Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая семаглутид и не более 0,01% (вес./вес.) фенола.1. Liquid pharmaceutical composition containing semaglutide and not more than 0.01% (w/w) phenol.
2. Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая семаглутид и практически не содержащая фенола.2. Liquid pharmaceutical composition containing semaglutide and practically free of phenol.
3. Композиция по п. 1 или п. 2, где указанная композиция не содержит фенола.3. A composition according to claim 1 or claim 2, wherein said composition does not contain phenol.
4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где указанная композиция представляет собой водный раствор, содержащий по меньшей мере 60% вес./вес. воды, как например по меньшей мере 70% вес./вес. воды или по меньшей мере 80% вес./вес. воды.4. The composition according to any of the previous paragraphs, where the specified composition is an aqueous solution containing at least 60% wt./weight. water, such as at least 70% wt./weight. water or at least 80% wt./weight. water.
5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где концентрация семаглутида в указанной композиции составляет 0,5-10 мг/мл.5. A composition according to any one of the preceding claims, wherein the concentration of semaglutide in said composition is 0.5-10 mg/ml.
6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где указанный семаглутид представлен в виде фармацевтически приемлемой соли.6. A composition according to any one of the preceding claims, wherein said semaglutide is in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
7. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где указанная композиция содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.7. A composition according to any one of the preceding claims, wherein said composition contains one or more pharmaceutically acceptable excipients.
8. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где указанная композиция содержит одно или более средств для корректировки pH, таких как HCl, NaOH или ацетат.8. A composition according to any one of the preceding claims, wherein said composition contains one or more pH adjusting agents such as HCl, NaOH or acetate.
9. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где указанная композиция содержит буфер и/или средство для обеспечения изотоничности.9. A composition according to any one of the preceding claims, wherein said composition contains a buffer and/or an isotonic agent.
10. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где указанный буфер присутствует в указанной композиции в концентрации 0,01-50 мМ.10. A composition according to any one of the preceding claims, wherein said buffer is present in said composition at a concentration of 0.01-50 mM.
11. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где указанный буфер представляет собой фосфатный буфер.11. A composition according to any one of the preceding claims, wherein said buffer is a phosphate buffer.
12. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где указанный фосфатный буфер выбран из группы, состоящей из натрий-дигидрофосфатного, динатрий-гидрофосфатного и натрий-фосфатного буферов.12. A composition according to any one of the preceding claims, wherein said phosphate buffer is selected from the group consisting of sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate and sodium phosphate buffers.
13. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где указанное средство для обеспечения изотоничности присутствует в указанной композиции в концентрации от 8 мг/мл до 50 мг/мл, как например от 14 мг/мл до 30 мг/мл. 13. A composition according to any one of the preceding claims, wherein said isotonic agent is present in said composition at a concentration of 8 mg/ml to 50 mg/ml, such as 14 mg/ml to 30 mg/ml.
14. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где указанное средство для обеспечения изотоничности представляет собой пропиленгликоль. 14. A composition according to any one of the preceding claims, wherein said isotonic agent is propylene glycol.
15. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где указанная композиция не содержит консерванта.15. A composition according to any one of the preceding claims, wherein said composition does not contain a preservative.
16. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где указанная композиция характеризуется рН в диапазоне от 6,0 до 10,0.16. A composition according to any one of the preceding claims, wherein said composition has a pH in the range of 6.0 to 10.0.
17. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где указанная композиция предназначена для парентерального введения.17. A composition according to any one of the preceding claims, wherein said composition is for parenteral administration.
18. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где указанная композиция предназначена для подкожного введения.18. A composition according to any one of the preceding claims, wherein said composition is for subcutaneous administration.
19. Набор, содержащий фармацевтическую композицию по любому из предыдущих пунктов и инструкции по применению.19. A kit containing a pharmaceutical composition according to any of the preceding paragraphs and instructions for use.
20. Набор, содержащий фармацевтическую композицию по любому из предыдущих пунктов и устройство для осуществления инъекции для введения указанной композиции субъекту, где указанное устройство для осуществления инъекции выбрано из группы, состоящей из шприц-ручки с длительным сроком эксплуатации и предварительно заполненной шприц-ручки.20. A kit comprising a pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims and an injection device for administering said composition to a subject, wherein said injection device is selected from the group consisting of a long life pen and a pre-filled pen.
21. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов для применения в медицине.21. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding paragraphs for use in medicine.
22. Фармацевтическая композиция для применения по любому из предыдущих пунктов для применения в лечении диабета или ожирения.22. Pharmaceutical composition for use according to any of the preceding claims for use in the treatment of diabetes or obesity.
23. Способ предупреждения или лечения диабета или ожирения, где фармацевтическую композицию по любому из предыдущих пунктов вводят нуждающемуся в этом субъекту.23. A method for preventing or treating diabetes or obesity, wherein the pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims is administered to a subject in need thereof.
ПримерыExamples
Общие способы и характеристикаGeneral methods and characteristics
Получение композиций на основе семаглутидаPreparation of compositions based on semaglutide
Если не указано иное, композиции на основе семаглутида получали путем растворения буфера (например, дигидрата динатрийгидрофосфата), средства для обеспечения изотоничности (например, пропиленгликоля) и необязательно консерванта (фенола) в воде. В вышеуказанном растворяли семаглутид, рН доводили до 7,4 с использованием гидроксида натрия и/или соляной кислоты, и, наконец, композицию стерилизовали фильтрацией через 0,22 мкм стерильный фильтр. Unless otherwise indicated, semaglutide-based formulations were prepared by dissolving a buffer (eg, disodium hydrogen phosphate dihydrate), an isotonicity agent (eg, propylene glycol), and optionally a preservative (phenol) in water. Semaglutide was dissolved in the above, the pH was adjusted to 7.4 using sodium hydroxide and/or hydrochloric acid, and finally the composition was sterilized by filtration through a 0.22 µm sterile filter.
Получение композиций на основе лираглутидаPreparation of compositions based on liraglutide
Если не указано иное, композиции на основе лираглутида получали из раствора 1 и раствора 2: раствор 1 получали путем растворения буфера (дигидрата динатрийгидрофосфата), средства для обеспечения изотоничности (маннита) и необязательно консерванта (фенола) в воде. Раствор 2 получали путем растворения лираглутида при медленном перемешивании. Раствор 1 и раствор 2 смешивали, рН доводили до 8,15 с помощью гидроксида натрия и/или соляной кислоты, и, наконец, композицию стерилизовали фильтрацией через 0,22 мкм стерильный фильтр.Unless otherwise noted, liraglutide formulations were prepared from Solution 1 and Solution 2: Solution 1 was made by dissolving buffer (disodium hydrogen phosphate dihydrate), isotonicity agent (mannitol) and optional preservative (phenol) in water. Solution 2 was prepared by dissolving liraglutide with slow stirring. Solution 1 and solution 2 were mixed, the pH was adjusted to 8.15 with sodium hydroxide and/or hydrochloric acid, and finally the composition was sterilized by filtration through a 0.22 µm sterile filter.
Анализ (I): определение содержания высокомолекулярных белков (HMWP) в композициях на основе семаглутидаAssay (I): Determination of High Molecular Weight Proteins (HMWP) in Semaglutide-Based Compositions
Определение содержания HMWP проводили с помощью эксклюзионной хроматографии (SE-HPLC) с применением колонки Waters Insulin HMWP с подвижной фазой на основе хлорида натрия, фосфата натрия, фосфорной кислоты и изопропанола с помощью изократического элюирования и детекции при 280 нм. Содержание HMWP приведено в % как объединенная площадь хроматографических пиков, элюирующихся раньше, чем пик мономера семаглутида (т.е. пиков HMWP), относительно общей площади пиков HMWP и мономера семаглутида. HMWP content was determined by size exclusion chromatography (SE-HPLC) using a Waters Insulin HMWP column with a mobile phase based on sodium chloride, sodium phosphate, phosphoric acid and isopropanol using isocratic elution and detection at 280 nm. The HMWP content is given in % as the combined area of the chromatographic peaks eluting earlier than the semaglutide monomer peak (ie, HMWP peaks) relative to the total area of the HMWP and semaglutide monomer peaks.
Анализ (II): физическая стабильность композиций на основе семаглутида, оцениваемая с помощью ThTAssay (II): Physical Stability of Semaglutide Based Compositions Assessed by ThT
Целью данного анализа являлась оценка физической стабильности пептида на основе GLP-1 в водном растворе.The purpose of this assay was to evaluate the physical stability of the GLP-1 based peptide in aqueous solution.
Низкая физическая стабильность пептида или белка может привести к образованию амилоидных фибрилл. Фибриллы представляют собой высокоупорядоченные в отношении структуры нитевидные макромолекулярные структуры, образовавшиеся в результате агрегации растворимых белков и характеризующиеся преобладанием структуры бета-листа. Зрелые фибриллы нерастворимы и устойчивы к разрушению. В целях обеспечения качества лекарственного средства и безопасности пациента необходимо минимизировать и контролировать события фибриллообразования в фармацевтических композициях на основе терапевтических пептидов и белков. Агрегацию белков, в том числе фибриллообразование, можно оценить путем визуальной инспекции образца. Фибриллообразование можно оценить с использованием тиофлавина Т (ThT), низкомолекулярного индикаторного зонда с высокой специфичностью к фибриллам. ThT характеризуется отчетливым профилем флуоресценции при связывании с фибриллами по сравнению с ThT в растворе [Naiki et al. (1989) Anal. Biochem. 177, 244-249; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284]. Low physical stability of a peptide or protein can lead to the formation of amyloid fibrils. Fibrils are filamentous macromolecular structures highly ordered in terms of structure, formed as a result of aggregation of soluble proteins and characterized by the predominance of the beta-sheet structure. Mature fibrils are insoluble and resistant to degradation. In order to ensure drug quality and patient safety, it is necessary to minimize and control fibrillation events in pharmaceutical compositions based on therapeutic peptides and proteins. Protein aggregation, including fibril formation, can be assessed by visual inspection of the sample. Fibril formation can be assessed using thioflavin T (ThT), a low molecular weight indicator probe with high fibril specificity. ThT has a distinct fluorescence profile when bound to fibrils compared to ThT in solution [Naiki et al. (1989) Anal. Biochem. 177, 244-249; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284].
В качестве общего механизма инициации фибриллообразования предполагается образование частично свернутого промежуточного соединения пептида. Небольшое количество этих промежуточных соединений подвергается нуклеации с образованием матрицы, на которой могут собираться дополнительные промежуточные соединения, и происходит фибриллообразование. Время задержки соответствует интервалу, за который образуется критическое количество центров фибриллообразования, а константа кажущейся скорости реакции представляет собой скорость, с которой формируется сама фибрилла. Поэтому время задержки, описанное в анализе с ThT, проводимом на планшет-ридере, принимали за показатель склонности к фибриллообразованию композиции на основе пептидов в растворе. The formation of a partially folded peptide intermediate has been suggested as a general mechanism for initiating fibril formation. A small amount of these intermediates undergo nucleation to form a matrix on which additional intermediates can assemble and fibril formation occurs. The delay time corresponds to the interval in which a critical number of fibril formation centers are formed, and the apparent rate constant of the reaction is the rate at which the fibril itself is formed. Therefore, the delay time described in the ThT assay carried out on a plate reader was taken as an indication of the fibril propensity of the peptide-based composition in solution.
Перед проведением анализа ThT добавляли в образцы из исходного раствора в H2O до конечной концентрации 20 мкМ в образцах. Аликвоты образцов по 200 мкл композиции, содержащей пептид на основе GLP-1, помещали в 96-луночный микротитровальный планшет (оптический, 0,4 мл, черный Thermo Scientific Nunc), при этом в каждую лунку помещали стеклянную гранулу (2,8-3,2 мм, Whitehouse Scientific). Как правило, на планшете размещали по восемь копий каждого образца. Планшет герметизировали герметизирующей лентой (Thermo Scientific Nunc).Prior to analysis, ThT was added to the samples from the stock solution in H 2 O to a final concentration of 20 μM in the samples. Aliquots of samples of 200 µl of the composition containing the GLP-1 peptide were placed in a 96-well microtiter plate (optical, 0.4 ml, black Thermo Scientific Nunc), with a glass bead (2.8-3 .2 mm, Whitehouse Scientific). Typically, eight copies of each sample were placed on the plate. The plate was sealed with sealing tape (Thermo Scientific Nunc).
Инкубацию при заданной температуре, встряхивание и измерение флуоресцентного излучения ThT проводили на BMG FLUOStar Omega или BMG FLUOStar Optima. Планшет инкубировали при 40°С со встряхиванием на двойном орбитальном шейкере при 300 об/мин с амплитудой 2 мм. Измерение флуоресценции проводили с помощью возбуждения через 450 нм фильтр, а измерение излучения через 480 нм фильтр. Планшет измеряли каждые 20 минут в течение требуемого периода времени. Между каждым измерением планшет встряхивали и нагревали, как было описано. Temperature incubation, shaking and measurement of ThT fluorescent emission were performed on a BMG FLUOStar Omega or BMG FLUOStar Optima. The plate was incubated at 40°C with shaking on a double orbital shaker at 300 rpm with an amplitude of 2 mm. Fluorescence measurement was performed using excitation through a 450 nm filter, and emission measurement through a 480 nm filter. The tablet was measured every 20 minutes for the required period of time. Between each measurement, the plate was shaken and heated as described.
Пороговое значение определяли как наивысший уровень флуоресценции ThT (в относительных единицах флуоресценции (RFU)), измеренной на планшете в момент времени 1 ч 13 мин, плюс 100 RFU. Затем пороговое значение использовали для вычисления времени задержки с помощью способа «время до порогового значения» в программном обеспечении BMG FLUOstar. Cutoff was defined as the highest level of ThT fluorescence (in relative fluorescence units (RFU)) measured on the plate at 1 h 13 min plus 100 RFU. The threshold was then used to calculate the delay time using the time to threshold method in the BMG FLUOstar software.
Анализ (III): определение степени чистоты лираглутидаAssay (III): determination of the purity of liraglutide
Определение степени чистоты проводили с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) с применением колонки Waters XTerra™ MS C18 с градиентным элюированием двух подвижных фаз, при этом одна подвижная фаза представляла собой водную смесь аммонийфосфатного буфера (рН 8)/ацетонитрила, а другая подвижная фаза представляла собой ацетонитрил в воде. Детектирование проводили при 215 нм. Purity was determined by high performance liquid chromatography (HPLC) using a Waters XTerra™ MS C18 column with a gradient elution of two mobile phases, with one mobile phase being an aqueous ammonium phosphate buffer (pH 8)/acetonitrile mixture and the other mobile phase being is acetonitrile in water. Detection was carried out at 215 nm.
Анализ (IV): определение суммарного количества примесей в семаглутидеAnalysis (IV): determination of the total amount of impurities in semaglutide
Определение степени чистоты семаглутида проводили с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (RP-HPLC) с применением колонки Kinetex C18 с изократическим элюированием с последующим градиентным элюированием двух подвижных фаз, при этом одна подвижная фаза представляла собой водную смесь фосфатного буфера/ацетонитрила, а другая подвижная фаза представляла собой водную смесь ацетонитрила/изопропанола. Детектирование проводили при 210 нм. Степень чистоты семаглутида приведена в виде суммарного количества примесей в % как объединенная площадь всех хроматографических пиков относительно пиков мономеров семаглутида.Determination of the purity of semaglutide was performed using reversed-phase high-performance liquid chromatography (RP-HPLC) using a Kinetex C18 column with isocratic elution followed by a gradient elution of two mobile phases, with one mobile phase being an aqueous mixture of phosphate buffer/acetonitrile and the other the mobile phase was an aqueous mixture of acetonitrile/isopropanol. Detection was carried out at 210 nm. The purity of semaglutide is given as % total impurities as the combined area of all chromatographic peaks relative to the peaks of semaglutide monomers.
Пример 1: семаглутидExample 1: semaglutide
В данном эксперименте тестировали композиции, содержащие семаглутид. Тестируемые композиции содержали семаглутид (как указано в таблице 1), пропиленгликоль (14 мг/мл), дигидрат динатрийгидрофосфата (1,42 мг/мл) и необязательно фенол (5,5 мг/мл) (как указано в таблице 1) при рН 7,4 в водном растворе. Данные композиции получали так, как описано в настоящем документе в разделе «Общие способы получения». Химическую стабильность, выраженную посредством HMWP, определяли с помощью описанного в настоящем документе анализа (I) в начале эксперимента и после хранения при 25°C, 30°C или 37°С. Физическую стабильность, выраженную с помощью анализа с тиофлавином Т (ThT), определяли с помощью описанного в настоящем документе анализа (II).In this experiment, compositions containing semaglutide were tested. The compositions tested contained semaglutide (as listed in Table 1), propylene glycol (14 mg/mL), disodium hydrogen phosphate dihydrate (1.42 mg/mL), and optionally phenol (5.5 mg/mL) (as listed in Table 1) at pH 7.4 in aqueous solution. These compositions were obtained as described in this document in the section "General methods of obtaining". Chemical stability, expressed by HMWP, was determined using the analysis described herein (I) at the beginning of the experiment and after storage at 25°C, 30°C or 37°C. Physical stability, as expressed by the thioflavin T (ThT) assay, was determined using the assay described herein (II).
Результаты приведены в таблицах 2 и 3. К удивлению, эти результаты демонстрируют, что физическая и химическая стабильность семаглутида была улучшена в композициях без фенола по сравнению с композициями с фенолом. Результаты, показанные в таблице 3, представляют собой среднее значение для 8 протестированных образцов.The results are shown in Tables 2 and 3. Surprisingly, these results demonstrate that the physical and chemical stability of semaglutide was improved in formulations without phenol compared to formulations with phenol. The results shown in Table 3 are the average of the 8 samples tested.
Таблица 1. Композиции, протестированные в примере 1Table 1. Compositions tested in Example 1
Таблица 2. Химическая стабильность композиций на основе семаглутида, выраженная посредством содержания высокомолекулярных белков (HMWP), после хранения при различных температурах. Более низкая концентрация HMWP соответствует лучшей химической стабильностиTable 2. Chemical stability of semaglutide-based compositions, expressed in terms of high molecular weight proteins (HMWP), after storage at various temperatures. Lower concentration of HMWP corresponds to better chemical stability
6 месяцев25°C
6 months
3 месяца30°C
3 months
3 месяца37°C
3 months
Таблица 3. Физическая стабильность композиций на основе семаглутида, выраженная с помощью анализа с тиофлавином Т (ThT). Более длительное время задержки соответствует лучшей физической стабильностиTable 3. Physical stability of semaglutide formulations expressed by thioflavin T (ThT) assay. Longer delay time corresponds to better physical stability
Пример 2 (эталон): лираглутидExample 2 (reference): liraglutide
Результаты из примера 1 также были неожиданными ввиду того факта, что соединение на основе GLP-1, представляющее собой лираглутид, в отличие от семаглутида, являлось менее химически стабильным в композиции без фенола. Эти результаты показаны в таблице 5.The results from Example 1 were also unexpected due to the fact that the GLP-1 based compound liraglutide, unlike semaglutide, was less chemically stable in the formulation without phenol. These results are shown in Table 5.
Результаты из таблицы 5 получали следующим образом: тестировали композиции, содержащие лираглутид. Тестируемые композиции содержали лираглутид (как указано в таблице 4), маннит (36,9 мг/мл), динатрия гидрофосфат (1,42 мг/мл) и необязательно фенол (как указано в таблице 4) при рН 7,4 в водном растворе. Данные композиции получали так, как описано в настоящем документе в разделе «Общие способы получения». Химическую стабильность, выраженную посредством степени чистоты, определяли с помощью описанного в настоящем документе анализа (III) в начале эксперимента и после хранения при 25°C или 37°С. The results from Table 5 were obtained as follows: Compositions containing liraglutide were tested. The compositions tested contained liraglutide (as listed in Table 4), mannitol (36.9 mg/mL), disodium hydrogen phosphate (1.42 mg/mL), and optionally phenol (as listed in Table 4) at pH 7.4 in aqueous solution. . These compositions were obtained as described in this document in the section "General methods of obtaining". Chemical stability, expressed in terms of purity, was determined using the analysis described herein (III) at the beginning of the experiment and after storage at 25°C or 37°C.
Таблица 4. Композиции, протестированные в примере 2Table 4. Compositions tested in example 2
Таблица 5. Химическая стабильность, выраженная посредством степени чистоты, композиций, содержащих лираглутид, после хранения при различных температурах. Более высокая степень чистоты соответствует лучшей химической стабильностиTable 5. Chemical stability, expressed in terms of purity, of compositions containing liraglutide after storage at various temperatures. Higher purity corresponds to better chemical stability
Пример 3: семаглутид - дополнительные экспериментыExample 3: Semaglutide - Additional Experiments
В данном эксперименте тестировали композиции, содержащие семаглутид. Тестируемые композиции содержали семаглутид, средство для обеспечения изотоничности (пропиленгликоль (14 мг/мл) или хлорид натрия (6,3 мг/мл)) необязательно буфер (дигидрат динатрийгидрофосфата (1,42 мг/мл) или дигидрат тринатрийцитрата (2,35 мг/мл)) и необязательно фенол (5,5 мг/мл или 0,1 мг/мл) при рН 7,0, 7,4 или 7,8 в водном растворе; при этом подробности в отношении каждой протестированной композиции показаны в таблице 6. Композиции получали так, как описано в настоящем документе в разделе «Общие способы получения». Химическую стабильность, выраженную посредством HMWP, определяли с помощью анализа (I), а выраженную в виде суммарного количества примесей определяли с помощью описанного в настоящем документе анализа (IV) в начале эксперимента и после хранения при 30ºC. Физическую стабильность, выраженную с помощью анализа с тиофлавином Т (ThT), определяли с помощью описанного в настоящем документе анализа (II).In this experiment, compositions containing semaglutide were tested. The compositions tested contained semaglutide, an isotonic agent (propylene glycol (14 mg/mL) or sodium chloride (6.3 mg/mL)) optionally a buffer (disodium hydrogen phosphate dihydrate (1.42 mg/mL) or trisodium citrate dihydrate (2.35 mg /ml)) and optionally phenol (5.5 mg/ml or 0.1 mg/ml) at pH 7.0, 7.4 or 7.8 in aqueous solution; the details for each composition tested are shown in Table 6. The compositions were prepared as described herein in the "General Methods of Preparation" section. Chemical stability, expressed as HMWP, was determined using analysis (I), and expressed as the total amount of impurities was determined using the analysis described herein (IV) at the beginning of the experiment and after storage at 30ºC. Physical stability, as expressed by the thioflavin T (ThT) assay, was determined using the assay described herein (II).
Результаты приведены в таблицах 7 и 8. В соответствии с результатами из примера 1 эти результаты демонстрируют, что физическая стабильность и химическая стабильность семаглутида была улучшена в композициях без фенола или с низкой концентрацией фенола по сравнению с композициями с фенолом в концентрации 5,5 мг/мл. Результаты демонстрируют, что физическая стабильность и химическая стабильность семаглутида также были улучшены в композициях без фенола, содержащих либо буфер на основе дигидрата тринатрийцитрата, либо не содержащих буфера или средства для обеспечения изотоничности, представляющего собой хлорид натрия, по сравнению с композициями с фенолом. Химическая и физическая стабильность являлись улучшенными у композиций с 0,1 мг/мл фенола относительно композиций с 5,5 мг/мл фенола и схожими с композициями без фенола. Это было продемонстрировано для композиций с рН 7,0-7,8 и концентрацией семаглутида 0,1-10 мг/мл.The results are shown in Tables 7 and 8. In accordance with the results from Example 1, these results demonstrate that the physical stability and chemical stability of semaglutide was improved in formulations without phenol or with a low concentration of phenol compared to formulations with phenol at a concentration of 5.5 mg / ml. The results demonstrate that the physical stability and chemical stability of semaglutide were also improved in phenol-free formulations containing either a trisodium citrate dihydrate buffer or no sodium chloride buffer or isotonicity agent, compared to formulations with phenol. Chemical and physical stability were improved with formulations with 0.1 mg/ml phenol relative to formulations with 5.5 mg/ml phenol and similar to formulations without phenol. This has been demonstrated for compositions with a pH of 7.0-7.8 and a semaglutide concentration of 0.1-10 mg/ml.
Таблица 6. Композиции, протестированные в примере 3Table 6. Compositions tested in example 3
*) Phos: дигидрат динатрийгидрофосфата, 1,42 мг/мл. **) PG: пропиленгликоль, 14 мг/мл. ***) Цитрат: дигидрат тринатрийцитрата, 2,35 мг/мл. #) Отсутствует: фармацевтических вспомогательных веществ в виде буфера добавлено не было. ##) NaCl: хлорид натрия, 6,3 мг/мл.*) Phos: disodium hydrogen phosphate dihydrate, 1.42 mg/ml. **) PG: propylene glycol, 14 mg/ml. ***) Citrate: trisodium citrate dihydrate, 2.35 mg/ml. # ) None: No buffered pharmaceutical excipients were added. ## ) NaCl: sodium chloride, 6.3 mg/ml.
Таблица 7. Химическая стабильность композиций на основе семаглутида, выраженная посредством содержания высокомолекулярных белков (HMWP) и суммарного количества примесей, после хранения при температуре 30°C. Более низкая концентрация HMWP и концентрация суммарного количества примесей соответствует лучшей химической стабильностиTable 7. Chemical stability of semaglutide-based formulations expressed in terms of high molecular weight proteins (HMWP) and total impurities after storage at 30°C. Lower HMWP concentration and total impurity concentration corresponds to better chemical stability
3 месяца30°C
3 months
3 месяца30°C
3 months
DS: семаглутид. 1Физически не стабилен >1 месяца при 30ºC.DS: semaglutide. 1 Not physically stable >1 month at 30ºC.
Таблица 8. Физическая стабильность композиций на основе семаглутида, выраженная с помощью анализа с тиофлавином Т (ThT). Более длительное время задержки соответствует лучшей физической стабильностиTable 8 Physical stability of semaglutide formulations expressed by thioflavin T (ThT) assay. Longer delay time corresponds to better physical stability
Результаты представляют собой среднее значение для 8 протестированных образцов. DS: семаглутид.Results are the average of 8 samples tested. DS: semaglutide.
Хотя определенные признаки настоящего изобретения были проиллюстрированы и описаны в данном документе, специалистам в данной области теперь станут очевидны многие модификации, замены, изменения и эквиваленты. Следовательно, следует понимать, что прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата всех таких модификаций и изменений, которые находятся в пределах истинной сущности настоящего изобретения.While certain features of the present invention have been illustrated and described herein, many modifications, substitutions, alterations, and equivalents will now become apparent to those skilled in the art. Therefore, it is to be understood that the appended claims are intended to cover all such modifications and changes that are within the true spirit of the present invention.
Claims (26)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17187676 | 2017-08-24 | ||
| EP17187676.6 | 2017-08-24 | ||
| PCT/EP2018/072835 WO2019038412A1 (en) | 2017-08-24 | 2018-08-24 | Glp-1 compositions and uses thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020109402A RU2020109402A (en) | 2021-09-03 |
| RU2020109402A3 RU2020109402A3 (en) | 2022-01-25 |
| RU2777600C2 true RU2777600C2 (en) | 2022-08-08 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006097537A2 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Novo Nordisk A/S | Acylated glp-1 compounds |
| WO2014005858A1 (en) * | 2012-07-01 | 2014-01-09 | Novo Nordisk A/S | Use of long-acting glp-1 peptides |
| WO2014060472A1 (en) * | 2012-10-17 | 2014-04-24 | Novo Nordisk A/S | Fatty acid acylated amino acids for oral peptide delivery |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006097537A2 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Novo Nordisk A/S | Acylated glp-1 compounds |
| WO2014005858A1 (en) * | 2012-07-01 | 2014-01-09 | Novo Nordisk A/S | Use of long-acting glp-1 peptides |
| WO2014060472A1 (en) * | 2012-10-17 | 2014-04-24 | Novo Nordisk A/S | Fatty acid acylated amino acids for oral peptide delivery |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Marso SP, et al., SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10; 375(19):1834-1844. doi: 10.1056/NEJMoa1607141. Epub 2016 Sep 15. * |
| Sorli C, et al., Efficacy and safety of once-weekly semaglu-tide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial. The Lancet. Diabetes & Endocrinology 2017 Apr; 5(4):251-60. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11752198B2 (en) | GLP-1 compositions and uses thereof | |
| EP3870213B1 (en) | Stable semaglutide compositions and uses thereof | |
| RU2777600C2 (en) | Glp-1-based compositions and their application methods | |
| RU2803237C2 (en) | Stable compositions based on semaglutide and their use | |
| AU2024204972A1 (en) | Stable semaglutide compositions and uses thereof | |
| HK40019699B (en) | Glp-1 compositions and uses thereof | |
| HK40019699A (en) | Glp-1 compositions and uses thereof | |
| HK40050996B (en) | Stable semaglutide compositions and uses thereof |