RU2777433C2 - Method for obtaining anhydrous amorphous form of n-(2-chlorine-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolcarboxamide - Google Patents
Method for obtaining anhydrous amorphous form of n-(2-chlorine-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolcarboxamide Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777433C2 RU2777433C2 RU2019120970A RU2019120970A RU2777433C2 RU 2777433 C2 RU2777433 C2 RU 2777433C2 RU 2019120970 A RU2019120970 A RU 2019120970A RU 2019120970 A RU2019120970 A RU 2019120970A RU 2777433 C2 RU2777433 C2 RU 2777433C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dasatinib
- amorphous
- hydroxyethyl
- piperazinyl
- pyrimidinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title abstract description 3
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 102
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 8
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 abstract description 91
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 abstract description 89
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 4
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- -1 sugars and proteins Chemical class 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 101000772194 Homo sapiens Transthyretin Proteins 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100029290 Transthyretin Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000005443 coulometric titration Methods 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 229950005770 hyprolose Drugs 0.000 description 2
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 2
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N n-(9,10-dioxoanthracen-1-yl)-4-[4-[[4-[4-[(9,10-dioxoanthracen-1-yl)carbamoyl]phenyl]phenyl]diazenyl]phenyl]benzamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1N=NC(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C2=O AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 2
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 229940068117 sprycel Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000004173 sunset yellow FCF Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- UONOETXJSWQNOL-UHFFFAOYSA-N tungsten carbide Chemical compound [W+]#[C-] UONOETXJSWQNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001043 yellow dye Substances 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032800 BCR-ABL1 positive blast phase chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 101150076616 EPHA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000018967 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 1
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010815 organic waste Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs
Изобретение относится к безводной аморфной форме N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкар-боксамида (международное непатентованное название - дазатиниб), способу её получения и применения в фармацевтических композициях, которые могут быть использованы для лечения иммунологических и онкологических заболеваний.The invention relates to an anhydrous amorphous form of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5 -thiazolcar-boxamide (international non-proprietary name - dasatinib), the method of its production and use in pharmaceutical compositions that can be used to treat immunological and oncological diseases.
Уровень техникиState of the art
Аморфное состояние вещества отличается от кристаллического отсутствием дальнего порядка взаимного расположения молекул, более высокой внутренней энергией, большим межмолекулярным расстоянием. Способность химических соединений существовать в нескольких аморфных формах называют полиаморфизмом. В термодинамически строгом смысле под этим следует понимать возможное существование двух аморфных фаз, между которыми имеется четкий фазовый переход. Вместе с тем, известно большое число случаев, когда аморфное вещество не подходит под это определение. Так, стекловидные материалы находятся в термодинамически неравновесном состоянии, но при этом могут оставаться стабильными в течение длительного времени при температурах ниже точки стеклования. Хэнкок и др. предложили для таких случаев термин «псевдополиаморфизм» [J. Pharm. Pharmacol. 2002, 54 (8), 1151-2], который используется в научной литературе довольно редко. Чтобы избежать путаницы в терминологии, далее по тексту мы будем считать аморфные формы одного вещества разными, если эти формы заметно отличаются своими физическими характеристиками.The amorphous state of a substance differs from the crystalline state by the absence of a long-range order in the mutual arrangement of molecules, a higher internal energy, and a large intermolecular distance. The ability of chemical compounds to exist in several amorphous forms is called polyamorphism. In a thermodynamically strict sense, this should be understood as the possible existence of two amorphous phases between which there is a clear phase transition. At the same time, a large number of cases are known when an amorphous substance does not fit this definition. Thus, vitreous materials are in a thermodynamically non-equilibrium state, but they can remain stable for a long time at temperatures below the glass transition point. Hancock et al. proposed the term “pseudo-polyamorphism” for such cases [ J. Pharm. Pharmacol. 2002, 54 (8), 1151-2], which is rarely used in the scientific literature. To avoid confusion in terminology, further in the text we will consider amorphous forms of one substance to be different if these forms differ markedly in their physical characteristics.
Аморфные лекарственные субстанции широко используются в фармацевтической технологии. Основным недостатком аморфных субстанций, в большинстве случаев, является низкая стабильность. Не всегда проблему стабильности субстанции в составе готовой лекарственной формы удаётся решить при помощи вспомогательных веществ, таких как поливинилпирролидон. Amorphous drug substances are widely used in pharmaceutical technology. The main disadvantage of amorphous substances, in most cases, is low stability. It is not always possible to solve the problem of the stability of a substance in the finished dosage form with the help of excipients, such as polyvinylpyrrolidone.
Полиаморфизм, как явление, пока остаётся малоизученным для подавляющего большинства химических соединений, особенно органических. Истинный полиаморфизм описан лишь для немногих лекарственных веществ, таких как аcпирин [CrystEngComm, 2015, 17, 9029–9036], и вспомогательных фармацевтических ингредиентов, таких как D-маннит [J. Chem. Phys., 2017, 146, 244503]. В настоящий момент отсутствуют какие-либо нормативные требования или рекомендации по выбору физических методов для надёжного описания лекарственных полиаморфов и различения их между собой. Изучение полиаморфизма органических соединений является актуальной задачей современной науки, а создание новых аморфных форм для известных веществ, обладающих улучшенными технологическими, фармакологическими и иными свойствами, представляет собой важное техническое достижение. Отдельным случаем является так называемая “слабо закристаллизованная” форма вещества. В качестве примера слабо закристаллизованной формы можно указать на цефамандола нафат, для которого аморфная субстанция, полученная методом распылительной сушки, отличается от аморфной субстанции, полученной методом лиофилизации узким рефлексом на фоне широкого «гало» в спектре рентгеновской дифракции [E.Y. Shalaev, G.Zogra. The concept of "structure" in amorphous solids from the perspectives of the pharmaceutical sciences. Progress in Amorphous Food and Pharmaceutical Systems, Publisher: The Royal Society of Chemistry, Editors: H Levine, 2002, pp.11-30].Polyamorphism, as a phenomenon, remains poorly understood for the vast majority of chemical compounds, especially organic ones. True polyamorphism has been described for only a few drug substances such as aspirin [ CrystEngComm , 2015, 17, 9029–9036] and auxiliary pharmaceutical ingredients such as D-mannitol [ J. Chem. Phys. , 2017, 146, 244503]. At the moment, there are no regulatory requirements or recommendations for the choice of physical methods for the reliable description of medicinal polyamorphs and distinguishing them from each other. The study of polyamorphism of organic compounds is an urgent task of modern science, and the creation of new amorphous forms for known substances with improved technological, pharmacological, and other properties is an important technical achievement. A separate case is the so-called “weakly crystallized” form of matter. As an example of a weakly crystallized form, one can point to cefamandole naphate, for which the amorphous substance obtained by spray drying differs from the amorphous substance obtained by lyophilization by a narrow reflex against the background of a wide “halo” in the X-ray diffraction spectrum [EY Shalaev, G. Zogra. The concept of "structure" in amorphous solids from the perspectives of the pharmaceutical sciences. Progress in Amorphous Food and Pharmaceutical Systems, Publisher: The Royal Society of Chemistry, Editors: H Levine, 2002, pp.11-30].
Настоящее изобретение относится к новой, неизвестной ранее безводной аморфной форме известного соединения «дазатиниб», которое характеризуется следующей структурной формулой:The present invention relates to a new, previously unknown anhydrous amorphous form of the known compound "dasatinib", which is characterized by the following structural formula:
Брутто формулой: C22H26Сl3N7O2S;Gross formula: C 22 H 26 Cl 3 N 7 O 2 S;
Молекулярной массой: 488.Molecular weight: 488.
Дазатиниб применяется в медицине как противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназ: BCR-ABL, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFR бета. Молекула дазатиниба связывается со многими формами ABL киназы, он активен в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. Известна его способность преодолевать резистентность к иматинибу, связанную с мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности. Dasatinib is used in medicine as an antitumor agent, an inhibitor of protein tyrosine kinases: BCR-ABL, the SRC family (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 and PDGFR beta. The dasatinib molecule binds to many forms of ABL kinase and is active in leukemia cell lines both sensitive and resistant to imatinib. Dasatinib inhibits the growth of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia cell lines overexpressing BCR-ABL. Its ability to overcome resistance to imatinib associated with mutations in the BCR-ABL kinase domain, activation of alternative signaling pathways, including SRC family kinases (LYN, NSC) and overexpression of the drug multiresistance gene, is known.
Известно противоопухолевое лекарственное средство Спрайсел, содержащее дазатиниб, выпускаемое в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Спрайсел доступен в широком ассортименте дозировок: 20, 50, 70, 80, 100 и 140 мг активного вещества дазатиниба. Вспомогательные вещества для указанных дозировок: лактозы моногидрат: 27/67,5/94,5/108/135/189 мг; микрокристаллическая целлюлоза: 27/67,5/94,5/108/135/189 мг; гипролоза: 2,4/6/8,4/9,6/12/16,8 мг; кроскармеллоза натрия: 3,2/8/11,2/12,8/16/22,4 мг; магния стеарат: 0,4/1/1,4/1,6/2/2,8 мг; Opadry белый YS-1-18177-A (титана диоксид - 31,2%: 1/2,2/2,65/3,5/3,7/5,24 мг, гипромеллоза-6 cP - 59,8%: 1,9/4,17/5/6,7/7,2/10,05 мг, макрогол 400 - 9%: 0,3/0,63/0,75/1/1,1/1,51 мг): 3,2/7/8,4/11,2/12/16,8 мг. Показаниями к применению являются хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации, лимфоидного или миелоидного бластного криза (при неэффективности предыдущей терапии, включая иматиниб). Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (при неэффективности предыдущей терапии).Known anticancer drug Sprycel containing dasatinib, produced in the form of tablets, film-coated. Sprycel is available in a wide range of dosages: 20, 50, 70, 80, 100 and 140 mg of the active ingredient dasatinib. Excipients for the indicated dosages: lactose monohydrate: 27/67.5/94.5/108/135/189 mg; microcrystalline cellulose: 27/67.5/94.5/108/135/189 mg; giprolose: 2.4/6/8.4/9.6/12/16.8 mg; croscarmellose sodium: 3.2/8/11.2/12.8/16/22.4 mg; magnesium stearate: 0.4/1/1.4/1.6/2/2.8 mg; Opadry white YS-1-18177-A (titanium dioxide - 31.2%: 1/2.2/2.65/3.5/3.7/5.24 mg, hypromellose-6 cP - 59.8% : 1.9 / 4.17 / 5 / 6.7 / 7.2 / 10.05 mg, macrogol 400 - 9%: 0.3 / 0.63 / 0.75 / 1 / 1.1 / 1, 51 mg): 3.2/7/8.4/11.2/12/16.8 mg. Indications for use are chronic myeloid leukemia in the chronic phase, the acceleration phase, lymphoid or myeloid blast crisis (with the ineffectiveness of previous therapy, including imatinib). Acute lymphoblastic leukemia with a positive Philadelphia chromosome (with the ineffectiveness of previous therapy).
Низкая растворимость в водной среде типична для веществ, относящихся к группе ингибиторов протеинтирозинкиназ. В соответствии с биофармацевтической классификацией лекарств (БФК), дазатиниб относится к классу II, то есть обладает низкой растворимостью и высокой проницаемостью. Низкая растворимость может приводить к неполной или вариабельной абсорбции лекарства в желудочно-кишечном тракте пациента. В таких случаях для улучшения кинетики растворения действующего вещества применяют глубокую микронизацию или превращение вещества из термодинамически стабильной кристаллической в метастабильную или аморфную форму. Поскольку многие аморфные вещества способны менять свою форму на кристаллическую при хранении, стабильность является необходимым требованием, предъявляемым к аморфным активным фармацевтическим субстанциям. Специалист в области химии может легко спрогнозировать возможность получения стабильных аморфных субстанций для некоторых классов органических соединений, таких как сахара и белки, в то время как для других классов, таких как гетероциклические ингибиторы протеинтирозинкиназ, это сделать крайне трудно. Low solubility in the aquatic environment is typical for substances belonging to the group of inhibitors of protein tyrosine kinases. According to the Biopharmaceutical Classification of Drugs (BFC), dasatinib belongs to class II, which means it has low solubility and high permeability. Low solubility can lead to incomplete or variable absorption of the drug in the patient's gastrointestinal tract. In such cases, to improve the dissolution kinetics of the active substance, deep micronization or the transformation of the substance from a thermodynamically stable crystalline to a metastable or amorphous form is used. Since many amorphous substances are able to change their form to a crystalline form during storage, stability is a necessary requirement for amorphous active pharmaceutical ingredients. A chemist can easily predict the possibility of obtaining stable amorphous substances for some classes of organic compounds, such as sugars and proteins, while for other classes, such as heterocyclic inhibitors of protein tyrosine kinases, this is extremely difficult to do.
Существование полиаморфизма у органических соединений на сегодняшний день не является предсказуемым, так же как невозможно предсказать число аморфных форм вещества, их стабильность, растворимость в различных растворителях (которая может оказать влияние на технологические процессы, необходимые для включения соединения в состав лекарственного средства), биологическая доступность и другие важные характеристики, определяющие промышленную применимость. The existence of polyamorphism in organic compounds today is not predictable, just as it is impossible to predict the number of amorphous forms of a substance, their stability, solubility in various solvents (which can affect the technological processes necessary to include a compound in a medicinal product), bioavailability and other important characteristics that determine industrial applicability.
Аморфные формы дазатиниба являлись объектами многих изобретений. Так, в патенте США №7973045 (опубл. 05.05.2011 г., МПК: C07D239/42; C07D401/04) приведено нескольких способов получения аморфного дазатиниба. Пример №24 патента раскрывает способ получения аморфной формы дазатиниба, согласно которому смесь N-(2-гидроксиэтил)пиперазина и N-этилдиизопропиламина в ДМФА перемешивали при 90 °С в течение 2,5 ч, далее раствор охлаждали до 0 °С, продукт отфильтровывали, трижды промывали водой и высушивали на фильтре. Для специалиста в области химии очевидно, что в данном способе пропущена часть исходных веществ, необходимых для того, чтобы дазатиниб мог быть синтезирован. Кроме того, термогравиметрический анализ продукта показывает потерю в массе 48%, говорящую о крайне высоком содержании остаточного растворителя (ДМФА). В примерах № 50 56 и 60 раскрыты способы получения аморфного дазатиниба с использованием кристаллической формы A21 в качестве исходного вещества. Для превращения кристаллической формы дазатиниба в аморфную применяется нагревание в высококипящих органических растворителях, таких как 1,2-дихлорбензол, бензиловый спирт и пропиленгликоль. Использование указанные растворителей в производстве активных фармацевтических субстанций (АФС) является крайне нежелательным по причинам трудного удаления и/или токсичности, что делает способы по примерам 50, 56 и 60 неприменимыми для целей производства АФС. Следует также обратить внимание на спектры порошковой рентгеновской дифракции полученных продуктов, которые представляют собой смесь кристаллической и аморфной форм. Amorphous forms of dasatinib have been the subject of many inventions. So, in US patent No. 7973045 (publ. 05/05/2011, IPC: C07D239/42; C07D401/04) several methods for obtaining amorphous dasatinib are given. Example No. 24 of the patent discloses a method for obtaining an amorphous form of dasatinib, according to which a mixture of N-(2-hydroxyethyl)piperazine and N-ethyldiisopropylamine in DMF was stirred at 90 ° C for 2.5 hours, then the solution was cooled to 0 ° C, the product was filtered , washed three times with water and dried on the filter. For a person skilled in the field of chemistry, it is obvious that this method missed part of the starting materials necessary for dasatinib to be synthesized. In addition, thermogravimetric analysis of the product shows a weight loss of 48%, indicating an extremely high content of residual solvent (DMF). Examples Nos. 50, 56 and 60 disclose processes for preparing amorphous dasatinib using crystalline Form A21 as the starting material. Heating in high-boiling organic solvents such as 1,2-dichlorobenzene, benzyl alcohol and propylene glycol is used to convert the crystalline form of dasatinib to an amorphous form. The use of these solvents in the manufacture of active pharmaceutical ingredients (APIs) is highly undesirable for reasons of difficult removal and/or toxicity, which makes the methods of examples 50, 56 and 60 inapplicable for the production of APIs. Attention should also be paid to the powder X-ray diffraction spectra of the obtained products, which are a mixture of crystalline and amorphous forms.
В международной заявке WO2018078392 (опубл. 03.05.2018 г., МПК: C07D277/56) описана аморфная форма дазатиниба, характеризующаяся температурой стеклования 153 °С±3°С, и способы её получения. Согласно формуле изобретения, способ получения такой аморфной формы включает стадии смешения с растворителем или смесью растворителей, обработка кислотой, нагревания в диапазоне от 25 °С до температуры кипения растворителя и обработка основанием. При этом, растворителем может быть как органическая жидкость, так и вода. Аморфная форма подтверждена спектром порошковой рентгеновской дифракции, а температура стеклования определена при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии. Описание к заявке содержит 7 примеров, однако не ясно, к какому из них относятся спектр РФА и диаграмма ДСК. The international application WO2018078392 (published on May 3, 2018, IPC: C07D277/56) describes an amorphous form of dasatinib, characterized by a glass transition temperature of 153 °C ± 3 °C, and methods for its preparation. According to the claims, the method for obtaining such an amorphous form includes the steps of mixing with a solvent or mixture of solvents, treatment with an acid, heating in the range from 25 ° C to the boiling point of the solvent, and treatment with a base. In this case, the solvent can be either an organic liquid or water. The amorphous form was confirmed by powder X-ray diffraction and the glass transition temperature was determined using differential scanning calorimetry. The description of the application contains 7 examples, but it is not clear which of them the XRF spectrum and DSC diagram refer to.
Способ получения аморфной формы дазатиниба заявлен в международной заявке WO2017134617 (опубл. 10.08.2017 г., МПК: C07D417/12). Данный способ, согласно формуле изобретения, содержит следующую последовательность операций:A method for obtaining an amorphous form of dasatinib is claimed in international application WO2017134617 (published on August 10, 2017, IPC: C07D417/12). This method, according to the claims, contains the following sequence of operations:
1) Смешивание дазатиниба с органическим растворителем или смесью органических растворителей;1) Mixing dasatinib with an organic solvent or mixture of organic solvents;
2) прибавление концентрированной соляной кислоты или раствора хлористого водорода в органической среде;2) adding concentrated hydrochloric acid or a solution of hydrogen chloride in an organic medium;
3) доведение pH до 7-8;3) bringing the pH to 7-8;
4) выделение аморфной формы дазатиниба.4) isolation of the amorphous form of dasatinib.
К недостаткам указанного способа относятся: применение органических растворителей, которые необходимо нормировать и контролировать их содержание в активной фармацевтической субстанции; образование жидких органических отходов; многостадийность процесса; и усложнение внутрипроизводственного контроля параметров процесса, таких как pH и остаточное содержание хлоридов в продукте после стадии нейтрализации.The disadvantages of this method include: the use of organic solvents, which must be standardized and controlled for their content in the active pharmaceutical substance; formation of liquid organic waste; multi-stage process; and complicating in-process control of process parameters such as pH and residual chloride content in the product after the neutralization step.
Рассмотренные выше аморфные формы дазатиниба были получены различными способами. В ряде случаев они характеризуются определёнными физическими свойствами, такими как температура стеклования. Во всех случаях аморфность полученных образцов доказывалась методом порошковой рентгеновской дифракции.The amorphous forms of dasatinib discussed above have been prepared in various ways. In some cases, they are characterized by certain physical properties, such as the glass transition temperature. In all cases, the amorphism of the obtained samples was proved by powder X-ray diffraction.
В патенте РФ №2655435 (опубл. 29.05.2018 г. МПК: C07D417/12, A61K31/506, C07D 275/06) раскрываются некоторые соли дазатиниба, а именно сахаринат, глутарат и никотинат, в аморфной форме, фармацевтические композиции на основе этих солей, а также их применение в качестве лекарственного средства для лечения рака.In the patent of the Russian Federation No. 2655435 (published on May 29, 2018, IPC: C07D417 / 12, A61K31 / 506, C07D 275/06), some salts of dasatinib are disclosed, namely saccharinate, glutarate and nicotinate, in amorphous form, pharmaceutical compositions based on these salts, as well as their use as a drug for the treatment of cancer.
В качестве наиболее близкого аналога (прототипа) настоящего изобретения выбрана заявка США № 2014343073 (опубл. 20.11.2014 г., МПК: C07D417/12). В заявке раскрываются следующие основные объекты: стабильная аморфная форма дазатиниба, которая при выдерживании при относительной влажности 75% при 40° C или 60% при 25° C в течение как, минимум, трёх месяцев, не меняет кристалличности. Также раскрываются аморфная форма, не содержащая остаточных растворителей, способ получения аморфной формы дазатиниба путём совместного измельчения [кристаллического] дазатиниба и ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, лекарственная форма в виде твёрдой дисперсии, содержащей указанную аморфную форму, и способ получения такой лекарственной формы. Примеры 16-24 демонстрируют способы получения аморфного дазатиниба с использованием планетарных шариковых мельниц с рабочим объёмом 125 мл с мелющими шарами из карбида вольфрама. Измельчение производилось на скоростях от 100 до 650 оборотов в минуту в течение 2-8 часов при загрузке дазатиниба 5 г. As the closest analogue (prototype) of the present invention, US application No. 2014343073 (published on November 20, 2014, IPC: C07D417/12) was selected. The application discloses the following main objects: a stable amorphous form of dasatinib, which, when kept at a relative humidity of 75% at 40°C or 60% at 25°C for at least three months, does not change the crystallinity. Also disclosed are an amorphous form that does not contain residual solvents, a method for obtaining an amorphous form of dasatinib by co-grinding [crystalline] dasatinib and hydroxypropyl methylcellulose acetate-succinate, a dosage form in the form of a solid dispersion containing the specified amorphous form, and a method for obtaining such a dosage form. Examples 16-24 demonstrate methods for preparing amorphous dasatinib using 125 ml planetary ball mills with tungsten carbide grinding balls. Grinding was carried out at speeds from 100 to 650 rpm for 2-8 hours while loading dasatinib 5 g.
Очевидно, что указанный способ является энергозатратным, что снижает его экономическую привлекательность. Кроме того, механический стресс создаёт остаточные напряжения в измельчаемой субстанции, причем эти напряжения исчезают медленно в процессе хранения. Величина этих напряжений влияет на многие физические и технологические свойства субстанции, что может создавать трудности для стандартизации как самой субстанции, так и процессов её дальнейшей переработки.Obviously, this method is energy-intensive, which reduces its economic attractiveness. In addition, mechanical stress creates residual stresses in the ground substance, and these stresses disappear slowly during storage. The magnitude of these stresses affects many of the physical and technological properties of the substance, which can create difficulties for the standardization of both the substance itself and the processes of its further processing.
Сходством аморфного дазатиниба по настоящему изобретению и аморфного дазатиниба по заявке США № 2014343073 является то, что в обоих случаях главным объектом является дазатиниб с одинаковой молекулярной структурой в аморфной форме, не содержащий значимых уровней остаточных органических растворителей.A similarity between the amorphous dasatinib of the present invention and the amorphous dasatinib of US Pat. No. 2014343073 is that in both cases, the main target is dasatinib with the same molecular structure in amorphous form, without significant levels of residual organic solvents.
Отличия настоящего изобретения от заявки США № 2014343073 заключается как в характеристиках самой безводной аморфной формы дазатиниба, так и в способе ее получения. Так, в прототипе заявлена аморфная форма дазатиниба, которая при выдерживании при относительной влажности 75% при 40° C или 60% при 25° C в течение, как минимум, трёх месяцев, не меняет кристалличности. Поскольку срок хранения субстанции определяется исходя из данных о стабильности при хранении, то можно считать срок в три месяца нормативным сроком хранения данной аморфной субстанции. Однако, в практическом плане, этот срок является рискованно коротким даже исходя из сроков, отводимых на государственную экспертизу при регистрации лекарственных средств. По истечении нормативного срока хранения, фармацевтическая субстанция не подлежит использованию, даже если по своему качеству она соответствует нормативной документации. При этом, не существует легального механизма переаттестации субстанции с истекшим сроком годности, который бы позволил продлить её фактический срок хранения. Отсюда очевидным образом следует возможность дополнительных экономических потерь. The difference between the present invention and US application No. 2014343073 lies both in the characteristics of the most anhydrous amorphous form of dasatinib, and in the method of its preparation. Thus, an amorphous form of dasatinib is claimed in the prototype, which, when kept at a relative humidity of 75% at 40 ° C or 60% at 25 ° C for at least three months, does not change the crystallinity. Since the shelf life of a substance is determined on the basis of storage stability data, a period of three months can be considered the standard shelf life of this amorphous substance. However, in practical terms, this period is risky short, even considering the time limits set aside for state expertise when registering medicines. After the expiration of the standard storage period, the pharmaceutical substance cannot be used, even if its quality complies with the regulatory documentation. At the same time, there is no legal mechanism for re-certification of an expired substance that would allow extending its actual shelf life. This obviously implies the possibility of additional economic losses.
Аморфная форма дазатиниба по настоящему изобретению отличается температурой стеклования 198,9 °C ± 3,0 °C и ИК-спектром, зарегистрированным по методу многократно нарушенного полного внутреннего отражения (метод МНПВО), содержащим характерные пики при частоте около 3251,98 и 3188,22 см-1. Заявленная форма обладает высокой стабильностью при хранении в защищенном от света месте при температуре 25 ± 2 °С в течение, как минимум, 24 месяцев, что делает ее пригодной для использования в производстве лекарственного средства. The amorphous form of dasatinib of the present invention is characterized by a glass transition temperature of 198.9 °C ± 3.0 °C and an IR spectrum recorded by the method of multiply frustrated total internal reflection (ATTR method) containing characteristic peaks at a frequency of about 3251.98 and 3188, 22 cm -1 . The claimed form has a high stability when stored in a place protected from light at a temperature of 25 ± 2 °C for at least 24 months, which makes it suitable for use in the manufacture of a medicinal product.
Способ получения дазатиниба в соответствии с прототипом характеризуется высокой энергозатратностью на стадии измельчения кристаллического дазатиниба и, очевидно, плохой масштабируемостью. The method of obtaining dasatinib in accordance with the prototype is characterized by high energy consumption at the stage of grinding crystalline dasatinib and, obviously, poor scalability.
Способ получения дазатиниба по настоящему изобретению характеризуется улучшенной масштабируемостью, увеличенным выходом целевого продукта, более низкой энергозатратностью, не требует дорогостоящего оборудования для интенсивной микронизации субстанции, не создаёт излишнего количества пыли, и в целом, отличается высокой экономической эффективностью по сравнению с прототипом и другими аналогами настоящего изобретения.The method for obtaining dasatinib according to the present invention is characterized by improved scalability, increased yield of the target product, lower energy consumption, does not require expensive equipment for intensive micronization of the substance, does not create excessive amounts of dust, and, in general, is highly cost-effective compared to the prototype and other analogues of the present inventions.
Таким образом, целью настоящего изобретения является создание новой стабильной безводной аморфной формы N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкар-боксамида (дазатиниба), свободной от существенных недостатков известных аморфных форм дазатиниба; разработка улучшенного способа получения новой стабильной безводной аморфной формы дазатиниба и ее применения для приготовления фармацевтической композиции для лечения иммунологических и онкологических заболеваний. Thus, the aim of the present invention is to provide a new stable anhydrous amorphous form of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4 -pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamide (dasatinib), free from the significant drawbacks of the known amorphous forms of dasatinib; development of an improved method for obtaining a new stable anhydrous amorphous form of dasatinib and its use for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of immunological and oncological diseases.
Высокая стабильность новой безводной аморфной формы дазатиниба по изобретению в течение нормативного срока хранения и отсутствие в ней токсичных остаточных органических растворителей являются важными условиями, обеспечивающими возможность её промышленного применения.The high stability of the new anhydrous amorphous form of dasatinib according to the invention during the standard shelf life and the absence of toxic residual organic solvents in it are important conditions for its industrial use.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Настоящее изобретение относится к новой, неизвестной ранее безводной аморфной форме N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкар-боксамида (международное непатентованное название - дазатиниб), способу её получения и применения в фармацевтических композициях, которые могут быть использованы для лечения иммунологических и онкологических заболеваний.The present invention relates to a new, previously unknown anhydrous amorphous form of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl ]amino]-5-thiazolcarboxamide (international non-proprietary name - dasatinib), the method of its production and use in pharmaceutical compositions that can be used to treat immunological and oncological diseases.
Технический результат изобретения заключается в получении новой, не известной ранее безводной аморфной формы дазатиниба, характеризующейся улучшенными показателями стабильности и увеличенным сроком хранения.The technical result of the invention is to obtain a new, previously unknown anhydrous amorphous form of dasatinib, characterized by improved stability and increased shelf life.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ получения безводной аморфной формы дазатиниба, характеризующийся улучшенной масштабируемостью, повышенным выходом целевого продукта, отсутствием зависимости от кристаллической формы исходного сырья, сниженной энергозатратностью и отсутствием специфических требований к оборудованию для интенсивной микронизации субстанции.In addition, the present invention proposes a method for obtaining an anhydrous amorphous form of dasatinib, characterized by improved scalability, increased yield of the target product, lack of dependence on the crystalline form of the feedstock, reduced energy consumption and the absence of specific requirements for equipment for intensive micronization of the substance.
Вышеуказанный технический результат в отношении предложенной безводной аморфной модификации дазатиниба достигается тем, что полученная безводная аморфная форма N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида характеризуется температурой стеклования 198,9 °C ± 3,0 °С и ИК-спектром (метод МНПВО), содержащим характерные пики при частоте около 3251,98 и 3188,22 см-1.The above technical result in relation to the proposed anhydrous amorphous modification of dasatinib is achieved by the fact that the obtained anhydrous amorphous form of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]- 2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamide has a glass transition temperature of 198.9 °C ± 3.0 °C and an IR spectrum (ATR method) containing characteristic peaks at a frequency of about 3251.98 and 3188.22 cm -1 .
Предлагаемый способ получения безводной аморфной формы N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида включает следующие стадии:The proposed method for obtaining an anhydrous amorphous form of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5 -thiazolecarboxamide includes the following steps:
а) растворение кристаллического N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида в расплаве фруктозы, лактозы моногидрата и мочевины с массовым соотношением компонентов приблизительно 50:5:40 при температуре приблизительно 60-65 °С;a) dissolution of crystalline N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamide in a melt of fructose, lactose monohydrate and urea with a mass ratio of components of approximately 50:5:40 at a temperature of approximately 60-65 ° C;
б) охлаждение полученного расплава путем смешивания с холодной водой;b) cooling the resulting melt by mixing with cold water;
в) выделение аморфной формы N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида фильтрованием.c) isolation of the amorphous form N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5- thiazolecarboxamide by filtration.
Одним из предпочтительных вариантов изобретения является безводная аморфная форма N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, полученная вышеуказанным способом.One preferred embodiment of the invention is the anhydrous amorphous form of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino ]-5-thiazolecarboxamide obtained by the above method.
Другим важным объектом изобретения является применение безводной аморфной формы N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида для приготовления фармацевтической композиции, которая может быть использована для лечения иммунологических и онкологических заболеваний.Another important object of the invention is the use of the anhydrous amorphous form of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino ]-5-thiazolecarboxamide for the preparation of a pharmaceutical composition that can be used to treat immunological and oncological diseases.
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены Фигуры 1-6:To clarify the essence of the proposed technical solution, Figures 1-6 are attached to the description:
На Фиг.1 показана дифрактограмма аморфного дазатиниба, полученного по примеру 1 (снизу) и примеру сравнения 2 (сверху).Figure 1 shows the X-ray diffraction pattern of amorphous dasatinib obtained according to example 1 (bottom) and comparative example 2 (top).
На Фиг. 2 показана дифрактограмма кристаллического дазатиниба.On FIG. 2 shows the XRD pattern of crystalline dasatinib.
На Фиг.3 показана дериватограмма аморфного дазатиниба по примеру 1.Figure 3 shows a derivatogram of amorphous dasatinib from example 1.
На Фиг.4 приведен спектр ИК аморфного дазатиниба по примеру 1 изобретения.Figure 4 shows the IR spectrum of amorphous dasatinib according to example 1 of the invention.
На Фиг.5 приведен спектр 1H ЯМР раствора аморфного дазатиниба по примеру 1 (ДМСО-D6, 400,13 МГц).Figure 5 shows the 1 H NMR spectrum of the amorphous dasatinib solution of Example 1 (DMSO-D6, 400.13 MHz).
На Фиг.6 приведен спектр 13С ЯМР раствора аморфного дазатиниба по примеру 3 (ДМСО-D6, 100,61 МГц).6 shows the 13 C NMR spectrum of the amorphous dasatinib solution of Example 3 (DMSO-D6, 100.61 MHz).
Осуществление изобретенияImplementation of the invention
При проведении фармацевтической разработки препарата, содержащего в качестве активной фармацевтической субстанции кристаллический дазатиниб, было обнаружено, что для получения стабильно воспроизводимой кинетики перехода дазатиниба из таблетки в раствор требуется сильное измельчение субстанции. При механическом размоле кристаллов дазатиниба образуется тонкий порошок, который сильно электризуется даже при работе с заземленным оборудованием. Длительное механическое измельчение производит большое количество пыли, что с одной стороны делает производство более опасным для человека и окружающей среды, а с другой стороны, ведёт к технологическим потерям. During the pharmaceutical development of a drug containing crystalline dasatinib as an active pharmaceutical ingredient, it was found that a strong grinding of the substance is required to obtain a stably reproducible kinetics of the transition of dasatinib from a tablet to a solution. Mechanical grinding of dasatinib crystals produces a fine powder that becomes highly electrified even when working with grounded equipment. Long-term mechanical grinding produces a large amount of dust, which, on the one hand, makes production more dangerous for humans and the environment, and, on the other hand, leads to technological losses.
В поисках способов получения субстанции дазатиниба, удобной для дальнейшей переработки, авторы настоящей заявки получили свободно сыпучую, практически не пылящую субстанцию, которая имела вид мелкокристаллического порошка. Неожиданно, при исследовании полученного порошка методом рентгеновской дифракции было обнаружено отсутствие в порошке кристаллической структуры (Фиг. 1) по сравнению со спектром исходной кристаллической формы (Фиг. 2). Данная субстанция была получена методом растворения кристаллического дазатиниба в расплаве D-фруктозы, лактозы моногидрата и мочевины при температуре 60-65 °C с последующим растворением расплава в избытке холодной воды, фильтрованием и многократным промыванием отфильтрованного аморфного продукта водой. При этом, кристаллическая форма исходного сырьевого дазатиниба не имела значения с точки зрения качества получаемого продукта. На дериватограмме аморфного дазатиниба по примеру 1 наблюдается характерный перегиб, соответствующий температуре стеклования 198,9 °C ± 3,0 °С (см. Фиг. 3). Для аморфного дазатиниба по примеру 3 аналогичное значение температуры стеклования составляет 197,5 °C ± 3,0 °С.In search of ways to obtain a dasatinib substance suitable for further processing, the authors of the present application obtained a free-flowing, practically dust-free substance, which had the form of a fine crystalline powder. Surprisingly, X-ray diffraction analysis of the resulting powder revealed the absence of a crystalline structure in the powder (FIG. 1) compared to the spectrum of the original crystalline form (FIG. 2). This substance was obtained by dissolving crystalline dasatinib in a melt of D-fructose, lactose monohydrate and urea at a temperature of 60-65 °C, followed by dissolving the melt in excess cold water, filtering and repeatedly washing the filtered amorphous product with water. At the same time, the crystalline form of the initial raw material dasatinib did not matter in terms of the quality of the resulting product. The derivatogram of the amorphous dasatinib of Example 1 shows a characteristic inflection corresponding to a glass transition temperature of 198.9 °C ± 3.0 °C (see Fig. 3). For amorphous dasatinib according to example 3, the glass transition temperature is similar to 197.5 °C ± 3.0 °C.
В качестве одного из методов исследования аморфного дазатиниба по изобретению была использована инфракрасная спектроскопия. Инфракрасный спектр субстанции дазатиниба известен из литературы [H.M. Korashy, A.F.M. M. Rahman, M. G. Kassem in Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, Ed. Harry G. Brittain, Vol. 39, Chapter 4, 2014]. При сравнении этого спектра со спектром аморфной формы дазатиниба по изобретению (см. Фиг. 4), можно увидеть ряд различий. Аморфный дазатиниб по изобретению (по примеру 1) отличается характерным сдвигом в области низких частот полос поглощения, соответствующих валентным колебаниям N-H и O-H. Так, пик с частотой 3417,91 см-1 сдвинут до 3251,98 см-1, а пик при 3200,39 см-1 – до 3188,22 см-1. Кроме того, можно отметить некоторое уширение сигналов этих связей по сравнению с кристаллической формой. Эти данные согласуются с предположением, что NH- и OH-протоны играют роль в сохранении кристаллической структуры дазатиниба за счёт водородных связей. Методом Карла Фишера в аморфной форме дазатиниба по изобретению было обнаружено массовое содержание воды 0,24%. Таким образом, можно исключить влияние сорбционной воды на положение сигналов N-H и О-H в ИК-спектре.Infrared spectroscopy was used as one of the methods for studying the amorphous dasatinib of the invention. The infrared spectrum of the dasatinib substance is known from the literature [HM Korashy, AFMM Rahman, MG Kassem in Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, Ed. Harry G. Brittain, Vol. 39,
На основе этой новой аморфной формы авторами изобретения была получена готовая лекарственная форма в виде таблеток, покрытых плёночной оболочкой. В процессе создания таблеток не отмечалось случаев возникновения фармацевтической несовместимости аморфной субстанции дазатиниба и указанных вспомогательных веществ, таких как изменение цвета или запаха, выделения газообразных продуктов, изменений, сопровождающихся выделением тепла. Отсутствие негативного влияния вспомогательных веществ на активную субстанцию аморфного дазатиниба по изобретению также подтверждают данные по изучению стабильности препарата в течение 24 месяцев хранения в нормальных условиях.Based on this new amorphous form, the inventors obtained a finished dosage form in the form of film-coated tablets. In the process of creating tablets, there were no cases of pharmaceutical incompatibility between the amorphous substance of dasatinib and these excipients, such as a change in color or odor, the release of gaseous products, changes accompanied by the release of heat. The absence of a negative effect of excipients on the active substance of amorphous dasatinib according to the invention is also confirmed by data on the study of the stability of the drug during 24 months of storage under normal conditions.
Физико-химический анализ полученного аморфного дазатиниба был осуществлен методом ядерной магнитной спектроскопии 1Н и 13C ЯМР, ИК-спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии и рентгенофазовым анализом. Спектры ЯМР были зарегистрированы в насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы “VARIAN” (США) на рабочей частоте 400,13 МГц для протонного спектра и 100,61 МГц для углеродного. Инфракрасный спектр субстанции регистрировали по методу многократно нарушенного полного внутреннего отражения (МНПВО) с преобразованием Фурье в области от 4000 до 580 см–1 на приборе Shimadzu IRAffinity-1s. Термоаналитические исследования проводили на приборе NETZSCH DSC 204 F1. Измерительную систему калибровали согласно норме ISO 11357-1 по параметрам фазовых переходов стандартных веществ (C6H12, Hg, бензойная кислота, Ga, KNO3, In, Sn, Bi, CsCl, чистота 99.99%). Систематическая ошибка температурной калибровки (определена по In) составляет 0.1є. Образцы тестировали в стандартных алюминиевых ячейках (V = 56 мм3, d = 6 мм), завальцованных крышкой с отверстием (отношение площади дна ячейки к площади отверстия составляло порядка 40) в потоке (40 мл/мин) азота (ВЧ) в интервале температур 20-80 єС при скорости нагревания 10є/мин. Экспериментальные данные обрабатывали с помощью пакета анализа NETZSCH Proteus Analysis согласно стандарту, ISO/CD 11358. Рентгенофазовый анализ (РФА) проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKб излучении (л = 1,54056 Е). The physicochemical analysis of the resulting amorphous dasatinib was carried out by 1 H and 13 C NMR nuclear magnetic spectroscopy, IR spectroscopy, differential scanning calorimetry, and X-ray phase analysis. NMR spectra were recorded in a saturated solution in deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-D6) on a VXR-400 high-resolution NMR spectrometer manufactured by VARIAN (USA) at an operating frequency of 400.13 MHz for the proton spectrum and 100.61 MHz for the carbon spectrum. The infrared spectrum of the substance was recorded by the method of multiple frustrated total internal reflection (ATTR) with Fourier transform in the range from 4000 to 580 cm– 1 on a Shimadzu IRAffinity-1s instrument. Thermoanalytical studies were carried out on a NETZSCH DSC 204 F1 instrument. The measuring system was calibrated according to ISO 11357-1 according to the phase transition parameters of standard substances (C6H12, Hg, benzoic acid, Ga, KNO 3 , In, Sn, Bi, CsCl, 99.99% purity). The systematic error of the temperature calibration (determined from In) is 0.1º. The samples were tested in standard aluminum cells (V = 56 mm 3 , d = 6 mm) sealed with a lid with a hole (the ratio of the area of the cell bottom to the area of the hole was about 40) in a flow (40 ml/min) of nitrogen (HF) in the temperature range 20-80 ºC at a heating rate of 10º/min. The experimental data were processed using the NETZSCH Proteus Analysis package according to the ISO/CD 11358 standard. X-ray phase analysis (XRD) was performed on a Rigaku D/MAX-2500 diffractometer (Rigaku, Japan) using CuKb radiation (λ = 1.54056 Е).
Возможность осуществления заявленной группы изобретений иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается только ими.The possibility of implementing the claimed group of inventions is illustrated by the following examples, but is not limited to them.
Пример 1. Получение аморфного дазатинибаExample 1 Preparation of Amorphous Dasatinib
В трёхгорлую круглодонную колбу объёмом 250 мл, оснащённую механической якорной мешалкой, загружали 50 г D-фруктозы, 7 г лактозы моногидрата и 40 г мочевины. Смесь нагревали до температуры 60 °С при медленном перемешивании, при этом происходило сплавление компонентов. В полученный полупрозрачный сироп вносили тремя равными порциями с интервалом 5 минут 20 г кристаллического дазатиниба (производства AFINE CHEMICALS LTD, Китай). Перемешивание продолжали в течение не менее 15 минут до получения вязкой однородной массы при температуре не выше 60 °С. Горячий сироп выливали в 1 л охлаждённой до +5 °С воды очищенной и интенсивно перемешивали в течение 20 мин. Выделившийся осадок дазатиниба отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре Шотта (S3), повторно суспендировали в 1 л воды очищенной и перемешивали в течение 1 часа при температуре 20-30 °С. Осадок отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре Шотта (S3), промывали на фильтре 3x100 мл воды очищенной, и высушивали под вакуумом до постоянной массы. Получили 19,49 г дазатиниба. Выход 97%. Образец был полностью рентгеноаморфен и не содержит заметных рефлексов в спектре порошковой рентгеновской дифракции (см. Фиг. 1). Сохранность молекулярной структуры дазатиниба, отсутствие продуктов деградации и других органических примесей, включая значимые уровни остаточных органических растворителей, подтверждается спектром 1 H ЯМР полученного продукта (Фиг.5). Это исключает возможность проявления примесями «пластифицирующего» эффекта на полученную аморфную форму дазатиниба. Отсутствие значимых уровней адсорбционной воды подтверждено кулонометрическим титрованием по К. Фишеру (ГФ XIII, Т.1, стр.719) на автоматическом титраторе C20D («Mettler Toledo», Швейцария). A 250 ml three-necked round bottom flask equipped with a mechanical anchor stirrer was charged with 50 g of D-fructose, 7 g of lactose monohydrate and 40 g of urea. The mixture was heated to a temperature of 60°C with slow stirring, and the components melted. 20 g of crystalline dasatinib (manufactured by AFINE CHEMICALS LTD, China) was added to the resulting translucent syrup in three equal portions with an interval of 5 minutes. Stirring was continued for at least 15 minutes until a viscous homogeneous mass was obtained at a temperature not exceeding 60°C. The hot syrup was poured into 1 liter of purified water cooled to +5°C and intensively stirred for 20 minutes. The precipitate of dasatinib was filtered off on a Schott glass porous filter (S3), resuspended in 1 L of purified water, and stirred for 1 hour at a temperature of 20-30°C. The precipitate was filtered off on a Schott glass porous filter (S3), washed on the filter with 3x100 ml of purified water, and dried under vacuum to constant weight. Received 19.49 g of dasatinib. Yield 97%. The sample was completely X-ray amorphous and does not contain noticeable reflections in the spectrum of powder X-ray diffraction (see Fig. 1). The preservation of the molecular structure of dasatinib, the absence of degradation products and other organic impurities, including significant levels of residual organic solvents, is confirmed by the 1 H NMR spectrum of the resulting product (Figure 5). This excludes the possibility of a "plasticizing" effect on the obtained amorphous form of dasatinib by impurities. The absence of significant levels of adsorption water was confirmed by coulometric titration according to K. Fischer (SP XIII, Vol. 1, p. 719) on a C20D automatic titrator (Mettler Toledo, Switzerland).
Пример 2. Получение аморфного дазатиниба известным способом (пример сравнения)Example 2 Preparation of Amorphous Dasatinib in a Known Way (Comparison Example)
15 г кристаллического дазатиниба (производства AFINE CHEMICALS LTD, Китай) измельчали на планетарной мельнице с объёмом размольного стакана 250 мл и шарами из карбида вольфрама, в течение 6 ч. Полученный тонкий порошок использовался в качестве образца сравнения. Как видно на диаграмме РФА (Фиг.1), рентгеноаморфный продукт по примеру 2 отличался от аморфного продукта по примеру 1. 15 g of crystalline dasatinib (manufactured by AFINE CHEMICALS LTD, China) was ground in a planetary mill with a grinding bowl volume of 250 ml and tungsten carbide balls for 6 hours. The obtained fine powder was used as a reference sample. As can be seen in the XRF diagram (Figure 1), the X-ray amorphous product of Example 2 differed from the amorphous product of Example 1.
Пример 3. Получение аморфного дазатинибаExample 3 Preparation of Amorphous Dasatinib
В трёхгорлую круглодонную колбу объёмом 2,5 л, оснащённую механической якорной мешалкой, загружали 500 г D-фруктозы, 70 г лактозы моногидрата и 400 г мочевины. Смесь нагревали до температуры 65 °С при медленном перемешивании, при этом происходило сплавление компонентов. В полученный полупрозрачный сироп вносили тремя равными порциями с интервалом 5 минут 200 г кристаллической δ-модификации дазатиниба, полученной по патенту РФ № 2567537. Перемешивание продолжали в течение не менее 15 минут до получения вязкой однородной массы при температуре не выше 60 °С. Горячий сироп выливали в 10 л охлаждённой до +5 °С воды очищенной и интенсивно перемешивали в течение 20 мин. Выделившийся осадок дазатиниба отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре Шотта (S3), повторно суспендировали в 10 л воды очищенной и перемешивали в течение 1 часа при температуре 20-30 °С. Осадок отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре Шотта (S3), промывали на фильтре 3x1 л воды очищенной, и высушивали под вакуумом до постоянной массы. Получили 197,20 г рентгеноаморфного дазатиниба, аналогичного по данным ДСК продукту по Примеру 1. Выход 98%. Сохранность молекулярной структуры дазатиниба, отсутствие продуктов деградации и других органических примесей, включая значимые уровни остаточных органических растворителей, подтверждается спектром 13С ЯМР полученного продукта (Фиг.6).A 2.5 L three neck round bottom flask equipped with a mechanical anchor stirrer was charged with 500 g of D-fructose, 70 g of lactose monohydrate and 400 g of urea. The mixture was heated to a temperature of 65°C with slow stirring, and the components melted. 200 g of the crystalline δ-modification of dasatinib, obtained according to RF patent No. 2567537, was introduced into the resulting translucent syrup in three equal portions with an interval of 5 minutes. Stirring was continued for at least 15 minutes until a viscous homogeneous mass was obtained at a temperature not exceeding 60 °C. The hot syrup was poured into 10 liters of purified water cooled to +5°C and intensively stirred for 20 minutes. The precipitate of dasatinib was filtered off on a Schott glass porous filter (S3), resuspended in 10 L of purified water, and stirred for 1 hour at a temperature of 20-30°C. The precipitate was filtered off on a Schott glass porous filter (S3), washed on the filter with 3x1 L of purified water, and dried under vacuum to constant weight. Received 197.20 g X-ray amorphous dasatinib, similar according to DSC data to the product of Example 1. Yield 98%. The preservation of the molecular structure of dasatinib, the absence of degradation products and other organic impurities, including significant levels of residual organic solvents, is confirmed by the 13 C NMR spectrum of the obtained product (Fig.6).
Пример 4. Получение таблеток на основе аморфного дазатиниба.Example 4 Preparation of tablets based on amorphous dasatinib.
Для получения таблеток использовали следующие ингредиенты:The following ingredients were used to make the tablets:
• Дазатиниб аморфный, полученный по Примеру 1.• Dasatinib amorphous, obtained according to Example 1.
• Лактозы моногидрат со средним размером частиц 250 мкм марки Lactochem Crystals производства DMV-Fonterra Excipients GmbH &Co KG (Германия)• Lactose monohydrate with an average particle size of 250 microns brand Lactochem Crystals manufactured by DMV-Fonterra Excipients GmbH &Co KG (Germany)
• Целлюлоза микрокристаллическая марки VIVAPUR 101 с влажностью не более 6 %, средним размером частиц 100 мкм производства JRS PHARMA GmbH & Co KG (Германия)• Microcrystalline cellulose brand VIVAPUR 101 with a moisture content of not more than 6%, an average particle size of 100 microns produced by JRS PHARMA GmbH & Co KG (Germany)
• Кроскармеллоза натрия марки Solutab® типа А со средним размером частиц 60 мкм производства Blanver (Бразилия)• Croscarmellose sodium brand Solutab®type A with an average particle size of 60 microns produced by Blanver (Brazil)
• Гипролоза (гидроксипропил целлюлоза) марки производства Shin Etsu Chemical (Япония)• Hyprolose (hydroxypropyl cellulose) manufactured by Shin Etsu Chemical (Japan)
• Магния стеарат NutriMag ST-v производства ЗАО «ФПК ФармВИЛАР» (Россия) / Calmags GmbH (Германия).• Magnesium stearate NutriMag ST-v produced by CJSC FPK PharmVILAR (Russia) / Calmags GmbH (Germany).
В смеситель-гранулятор последовательно загружали предварительно взвешенные и просеянные через сита (0,400 г ± 0,005 мм) компоненты: дазатиниб (252,00 г ±1%), лактозы моногидрат (340,20 г ±1%), микрокристаллическую целлюлозу (340,20 г ±1%), гипролозу (30,24 г ±1%), натрия кроскармеллозу (40,32 г ± 1%). Массу перемешивали в течение 10 минут (скорость мешалки 200 об/мин, скорость чоппера 500 об/мин). Не останавливая перемешивания подавали гранулирующую жидкость (вода очищенная, 356,63 ±1%). Процесс грануляции осуществляли до полного расходования гранулирующей жидкости. После завершения процесса полученную массу выгружали и сушили на установке с кипящим слоем при температуре 60-70ºС до остаточной влажности 1-2 %. Полученный гранулят загрузили в Y-образный смеситель, и перемешивали с предварительно взвешенным и просеянным магния стеаратом (4,914 г ± 1%). Процесс таблетирования осуществляли на роторном таблет-прессе с обеспыливателем. Покрытие таблеток-ядер пленочной оболочкой проводили в установке для тонкослойного покрытия. Процесс нанесения пленкообразующей суспензии продолжали до тех пор, пока не была достигнута требуемая средняя масса таблетки. Получали 9620,52 г ±0,5% круглых, двояковыпуклых таблеток, покрытых пленочной оболочкой желтого цвета (см. состав таблеток в Таблице 1).Preliminarily weighed and sifted through sieves (0.400 g ± 0.005 mm) components were sequentially loaded into the mixer-granulator: dasatinib (252.00 g ± 1%), lactose monohydrate (340.20 g ± 1%), microcrystalline cellulose (340.20 g ± 1%), hyprolose (30.24 g ± 1%), croscarmellose sodium (40.32 g ± 1%). The mass was stirred for 10 minutes (
Таблица 1. Состав на одну таблетку Table 1. Composition per tablet
(USP)Giproloza
(USP)
(USP)Magnesium stearate
(USP)
поливиниловый спирт – 40,00 %, макрогол – 20,20 %, тальк – 14,80 %,
титана диоксид – 11,98 %, краситель хинолиновый желтый (Е104) – 11,69 %, краситель желтый (Е110) – 0,73 %, оксид железа желтый – 0,58 %, краситель индигокармин (Е132) – 0,02 %(Calarcon Ltd, UK)
polyvinyl alcohol - 40.00%, macrogol - 20.20%, talc - 14.80%,
titanium dioxide - 11.98%, quinoline yellow dye (E104) - 11.69%, yellow dye (E110) - 0.73%, yellow iron oxide - 0.58%, indigo carmine dye (E132) - 0.02%
поливиниловый спирт – 40,00 %, макрогол – 20,20 %, тальк – 14,80 %,
краситель желтый (Е110) – 13,91 %,
титана диоксид – 10,14 %, оксид железа желтый – 0,91 %, краситель индигокармин (Е132) – 0,04 %(Calarcon Ltd, UK)
polyvinyl alcohol - 40.00%, macrogol - 20.20%, talc - 14.80%,
yellow dye (E110) - 13.91%,
titanium dioxide - 10.14%, iron oxide yellow - 0.91%, dye indigo carmine (E132) - 0.04%
Пример 5. Исследование стабильности аморфного дазатиниба при хранении.Example 5 Storage stability study of amorphous dasatinib.
Стабильность изучали при хранении в защищенном от света месте при температуре 25 ± 2 °С в полиэтиленовом флаконе, укупоренном полиэтиленовой крышкой. Количественное определение содержания основного вещества дазатиниба проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на жидкостном хроматографе Agilent, снабженном ультрафиолетовым детектором, системой построения градиента и системой обработки данных по известному методу [E. Pirro et al, J. Chromatographic Sci., Vol.49, p.753-757, 2011]. Содержание воды определяли кулонометрическим титрованием по К. Фишеру (ГФ XIII, Т.1, стр.719) на автоматическом титраторе C20D («Mettler Toledo», Швейцария). Определение температуры плавления проводили в соответствии с ГФ РФ, ОФС.1.2.1.0011.15 «Температура плавления», методом 3 (см. результаты в Таблицах 2 и 3). Stability was studied when stored in a place protected from light at a temperature of 25 ± 2°C in a polyethylene bottle sealed with a polyethylene cap. Quantitative determination of the content of the main substance of dasatinib was carried out by high performance liquid chromatography (HPLC) on an Agilent liquid chromatograph equipped with an ultraviolet detector, a gradient building system and a data processing system according to a known method [E. Pirro et al , J. Chromatographic Sci., Vol. 49, p. 753-757, 2011]. The water content was determined by coulometric titration according to K. Fischer (SP XIII, Vol. 1, p. 719) on a C20D automatic titrator (Mettler Toledo, Switzerland). The melting temperature was determined in accordance with the SP RF, GPM.1.2.1.0011.15 "Melting point", method 3 (see the results in Tables 2 and 3).
Таблица 2. Сравнительные данные по стабильности аморфного дазатиниба при хранении.Table 2. Comparative data on storage stability of amorphous dasatinib.
А – аморфный дазатиниб, полученный по примеру 1, B – аморфный дазатиниб, полученный по примеру 3, С – аморфный дазатиниб, полученный известным способом по примеру 2.BUT - amorphous dasatinib obtained according to example 1, B - amorphous dasatinib, obtained according to example 3, C - amorphous dasatinib, obtained by a known method according to example 2.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019120970A RU2777433C2 (en) | 2019-07-04 | Method for obtaining anhydrous amorphous form of n-(2-chlorine-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolcarboxamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019120970A RU2777433C2 (en) | 2019-07-04 | Method for obtaining anhydrous amorphous form of n-(2-chlorine-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolcarboxamide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019120970A3 RU2019120970A3 (en) | 2021-01-11 |
| RU2019120970A RU2019120970A (en) | 2021-01-11 |
| RU2777433C2 true RU2777433C2 (en) | 2022-08-03 |
Family
ID=
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009053854A2 (en) * | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof |
| RU2382039C2 (en) * | 2004-02-06 | 2010-02-20 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Method of producing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
| WO2013065063A1 (en) * | 2011-11-03 | 2013-05-10 | Cadila Healthcare Limited | Anhydrous form of dasatinib, process for its preparation and its use |
| US20140343073A1 (en) * | 2013-03-26 | 2014-11-20 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation of amorphous form of dasatinib |
| CN105237529A (en) * | 2015-10-29 | 2016-01-13 | 四川协力制药有限公司 | Refining method for high-purity anhydrous dasatinib |
| RU2260592C9 (en) * | 1999-04-15 | 2017-04-07 | Бристол-Маерс Сквибб Ко. | Cyclic inhibitors of protein-tyrosine kinases |
| WO2017098391A1 (en) * | 2015-12-11 | 2017-06-15 | Shilpa Medicare Limited | Process for the preparation of dasatinib |
| WO2018078392A1 (en) * | 2016-10-29 | 2018-05-03 | Cipla Limited | Polymorphs of dasatinib |
| CN108239086A (en) * | 2016-12-27 | 2018-07-03 | 四川科伦药物研究院有限公司 | A kind of preparation method of Dasatinib N-6 anhydrous crystal forms |
| WO2019008555A1 (en) * | 2017-07-07 | 2019-01-10 | Biocon Limited | Polymorphic forms of dasatinib |
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2260592C9 (en) * | 1999-04-15 | 2017-04-07 | Бристол-Маерс Сквибб Ко. | Cyclic inhibitors of protein-tyrosine kinases |
| RU2382039C2 (en) * | 2004-02-06 | 2010-02-20 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Method of producing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
| WO2009053854A2 (en) * | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof |
| WO2013065063A1 (en) * | 2011-11-03 | 2013-05-10 | Cadila Healthcare Limited | Anhydrous form of dasatinib, process for its preparation and its use |
| US20140343073A1 (en) * | 2013-03-26 | 2014-11-20 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation of amorphous form of dasatinib |
| CN105237529A (en) * | 2015-10-29 | 2016-01-13 | 四川协力制药有限公司 | Refining method for high-purity anhydrous dasatinib |
| WO2017098391A1 (en) * | 2015-12-11 | 2017-06-15 | Shilpa Medicare Limited | Process for the preparation of dasatinib |
| WO2018078392A1 (en) * | 2016-10-29 | 2018-05-03 | Cipla Limited | Polymorphs of dasatinib |
| CN108239086A (en) * | 2016-12-27 | 2018-07-03 | 四川科伦药物研究院有限公司 | A kind of preparation method of Dasatinib N-6 anhydrous crystal forms |
| WO2019008555A1 (en) * | 2017-07-07 | 2019-01-10 | Biocon Limited | Polymorphic forms of dasatinib |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2020277123B2 (en) | Solid forms and formulations of (S)-4-(8-amino-3-(1 -(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo(1,5-a)pyrazin-1-yl)-N-(pyridin-2-yl)benzamide | |
| RU2106140C1 (en) | Pharmaceutical composition, method for its obtaining, physical form of n-;4-;5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methilindol-3-il-methyl-3- -methoxybenzoil | |
| US9452157B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation methods and use thereof | |
| AU2015237744A1 (en) | Ibrutinib solid forms and production process therefor | |
| WO2010081443A2 (en) | Dosage forms of tyrosine kinase inhibitors | |
| WO2007035874A1 (en) | Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof | |
| KR20140069297A (en) | Pharmaceutical compositions of n-methyl-2-[3-((e)-2-pyridin-2-yl-vinyl)-1h-indazol-6-ylsulfanyl]-benzamide | |
| JP7212958B2 (en) | Crystal form of valbenadine tosylate, method for producing the same, and use thereof | |
| JP6215940B2 (en) | 8-[(3R) -3-Amino-1-piperidinyl] -7- (2-butyn-1-yl) -3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl) Stable pharmaceutical composition comprising methyl] -1H-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| EP3274332B1 (en) | Crystalline forms of cabozantinib phosphate and cabozantinib hydrochloride | |
| EP3274333B1 (en) | Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents | |
| WO2014023682A1 (en) | Multicomponent crystalline system comprising deferasirox and isonicotinamide and a process for the preparation thereof | |
| RU2777433C2 (en) | Method for obtaining anhydrous amorphous form of n-(2-chlorine-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolcarboxamide | |
| RU2723624C1 (en) | Nano-amorphous form (rs)-3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-2h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione (versions), a method for production thereof and use for treating immunological or oncological diseases | |
| RU2766288C2 (en) | Amorphous form of 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)-amino]phenoxy}-n-methylpyridine-2-carboxamide tosylate (versions), method for production and use thereof for treatment of oncological diseases | |
| EA041771B1 (en) | HYDRATED AMORPHOUS FORM of 4-(2,4-DICHLORO-5-METHOXYANILINO)-6-METHOXY-7-[3-(4-METHYLPIPERAZIN-1-YL)PROPOXY]QUINOLINE-3-CARBONITRILE (VERSIONS), METHOD FOR ITS OBTAINING AND APPLICATION FOR THE TREATMENT OF ONCOLOGICAL DISEASES | |
| CN111848580B (en) | Crystal form of quinoline compound containing 1,2, 4-triazine-3, 5-diketone as well as preparation method and application thereof | |
| TW202440585A (en) | Crystalline form of an mdm2-p53 inhibitor and pharmaceutical compositions | |
| HK40099362A (en) | Solid forms and formulations of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide | |
| HK40070770A (en) | Solid forms and formulations of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide | |
| CA2955397A1 (en) | Novel crystalline form of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(5,6-dihydro-4h-[1,2,4]triazin-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene-2-carboxamide methanesulfonate and pharmaceutical composition comprising same | |
| CN110437234A (en) | Tofacitinib citrate crystal form compound and preparation method and application thereof | |
| HK40018913B (en) | Solid forms and formulations of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide | |
| HK40018913A (en) | Solid forms and formulations of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide | |
| HK1228392A1 (en) | Crystalline forms of rifaximin and their preparation in the presence of amino acids |