RU2777197C1 - Inhalation pharmaceutical composition for the treatment or prevention of bacterial infectious diseases - Google Patents
Inhalation pharmaceutical composition for the treatment or prevention of bacterial infectious diseases Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777197C1 RU2777197C1 RU2022113812A RU2022113812A RU2777197C1 RU 2777197 C1 RU2777197 C1 RU 2777197C1 RU 2022113812 A RU2022113812 A RU 2022113812A RU 2022113812 A RU2022113812 A RU 2022113812A RU 2777197 C1 RU2777197 C1 RU 2777197C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- treatment
- chlorhexidine
- prevention
- infectious diseases
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 65
- SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N dodecyldimethylamine N-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 208000009470 Ventilator-Associated Pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 7
- 229920002266 Pluriol® Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 31
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 19
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 13
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 11
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 7
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 7
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 6
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 5
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 5
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 5
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 5
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 2
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- PSXCGTLGGVDWFU-UHFFFAOYSA-N propylene glycol dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OC(C)CO[N+]([O-])=O PSXCGTLGGVDWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241000494545 Cordyline virus 2 Species 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004976 Lyotropic liquid crystal Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003093 antiseptics and disinfectants Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000037815 bloodstream infection Diseases 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940062925 chlorhexidine gluconate 1.2 mg/ml mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001228 moderately toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000007666 subchronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000195 subchronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Группа изобретений относится к медицине и фармацевтической промышленности, касается ингаляционной фармацевтической композиции, нового лечебно-профилактического средства и может быть использовано в лечебно-профилактических учреждениях и амбулаторных условия.SUBSTANCE: group of inventions relates to medicine and the pharmaceutical industry, relates to an inhaled pharmaceutical composition, a new therapeutic and prophylactic agent, and can be used in medical institutions and outpatient settings.
Распространение антибиотикорезистентности, неэффективность антибиотиков в отношении бактериальных инфекций требует разработки новых терапевтических подходов к терапии и профилактике.The spread of antibiotic resistance, the ineffectiveness of antibiotics against bacterial infections requires the development of new therapeutic approaches to therapy and prevention.
Стратегической задачей здравоохранения является обеспечение качества медицинской помощи и создание безопасной больничной среды.The strategic task of healthcare is to ensure the quality of medical care and create a safe hospital environment.
Четверть всех случаев инфекций, связанны с оказанием медицинской помощи (ИСПМ), происходит в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Пациенты с ИСПМ находятся в больнице в 2,5 раза дольше, чем аналогичные пациенты без признаков инфекции. Риск летального исхода у этих пациентов в 7 раз выше по сравнению с подобными по возрасту, полу, основной и сопутствующей патологии и тяжести больными.A quarter of all healthcare-associated infections (HCAIs) occur in intensive care units (ICUs). Patients with ISPM stay in the hospital 2.5 times longer than similar patients without signs of infection. The risk of death in these patients is 7 times higher compared to patients similar in age, sex, underlying and concomitant pathology and severity.
Лаурилдиметиламиноксид является представляет собой поверхностно-активное вещество на основе оксида амина с алкильным хвостом С 12 (додецил), известный под торговым наименованием Барлокс 12 (Barlox 12, Lonza AG), обладающий высоким пенящим эффектом. Это один из наиболее часто используемых поверхностно-активных веществ этого типа.Lauryl dimethylamine oxide is a C 12 alkyl tail (dodecyl) amine oxide surfactant known under the trade name Barlox 12 (Barlox 12, Lonza AG) with a high foaming effect. It is one of the most commonly used surfactants of this type.
Как другие поверхностно-активные вещества на основе оксида амина, он является антимикробным, эффективным против распространенных бактерий, таких как S. aureus и Е. coli.Like other amine oxide surfactants, it is antimicrobial, effective against common bacteria such as S. aureus and E. coli.
Высокую степенью содержания поверхности-активных веществ Барлокса 12 обеспечивают с-оксид ко камина природного происхождения. Кокамид - это смесь амидов кокосовых жирных кислот, получают путем конденсации алканоламинов и кокосовой жирной кислоты. В ряде публикаций «Антибактериальная и иммуномодулирующая активность кокосового масла первого отжима (VCO) против золотистого стафилококка», 2019 г. Опубликовано Elsevier Ltd. Статья в открытом доступе по лицензии СС BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/bync-nd/4.0/), «Антимикробная активность эмульсии кокосового масла в воде на Staphylococcus epidermidis и Escherichia coli ЕРЕС, связанный с Candida kejyr», 2018 г., Published by Elsevier Ltd. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/) детально изложены результаты исследований по поиску нового антибактериального средства из кокосового масла первого отжима, а также было продемонстрировано влияние лауриновой кислоты и монолаурина, находящейся в эмульсии кокосового масла в воде на S. aureus и Е. Coli. По результатам проведенных исследований сделан вывод, что насыщенная жирная кислота - лауриновая кислота (LA) (С 12), содержащаяся в кокосовом масле первого отжима, обладает выраженной антибактериальной и иммуномодулирующей активностью.The high content of surface-active substances of Barlox 12 is provided by the s-oxide co-fireplace of natural origin. Cocamide is a mixture of coconut fatty acid amides, obtained by the condensation of alkanolamines and coconut fatty acid. In a series of publications "Antibacterial and immunomodulatory activity of virgin coconut oil (VCO) against Staphylococcus aureus", 2019. Published by Elsevier Ltd. Public Access Article licensed under CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/bync-nd/4.0/), Antimicrobial Activity of Coconut Oil in Water Emulsion on Staphylococcus epidermidis and Escherichia coli EPEC Associated with Candida kejyr, 2018, Published by Elsevier Ltd. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/) details the results of research into finding a new antibacterial agent from virgin coconut oil, and the effects of lauric acid and monolaurin found in coconut oil in water emulsion on S. aureus and E. coli have also been demonstrated. Based on the results of the studies, it was concluded that saturated fatty acid - lauric acid (LA) (C 12), contained in virgin coconut oil, has a pronounced antibacterial and immunomodulatory activity.
Однако, использование поверхностно-активных веществ, таких как лаурилдиметиламиноксид (Барлокс 12) в эффективных дозах в качестве компонентов лекарственного средства для внутреннего потребления ограничено в связи с его токсичностью.However, the use of surfactants such as lauryl dimethylamine oxide (Barlox 12) at effective doses as components of an oral drug is limited due to its toxicity.
Развитие госпитальной пневмонии, в том числе вентилятор-ассоциированной пневмонии при искусственной вентиляции легких (ИВЛ), обычно связанно с микро- и макроаспирацией содержимого ротоглотки. В связи с чем профилактика и лечение инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (ИСПМ), таких как вентилятор-ассоциированной пневмония, требует не только обще дезинфекционных мероприятий известными антисептическими и дезинфицирующими средствами, такими как хлоргексидин биглюконат или соли хлоргексидина, но и обработка или ингаляцию слизистых полости рта, бронхов, легких, поскольку с меньшей вероятностью вызовет устойчивость к антибиотикам [Torres A., Niederman M.S., Chastre J., Ewig S., FernandezVandellos P., Hanberger H., et al. International ERS/ESICM/ESCMIDf ALAT guidelines for the management of hospitalacquired pneumonia and ventilatorassociatedpneumonia. Eur Respir J. 2017;50(3): 1700582. DOT 10.1183/13993003.005822017; Klompas M., Branson R., Eichenwald E.C., Greene L.R., Howell M.D., Lee G, et al. Strategies to prevent ventilatorassociated pneumonia in acute care hospitals: 2014 update. Infect Control Hosp Epidemiol. 2014;35(8):915936. DOI: 10.1086/677144 rinse in reducing prevalence of nosocomial pneumonia in patients undergoing heart surgery. Am J Crit Care. 2002; 11(6):567-570. DOI: 10.4037/ajcc2002.11.6.567].The development of nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia during artificial lung ventilation (ALV), is usually associated with micro- and macroaspiration of the contents of the oropharynx. Therefore, the prevention and treatment of healthcare-associated infections (HCAIs), such as ventilator-associated pneumonia, requires not only general disinfection measures with known antiseptics and disinfectants, such as chlorhexidine bigluconate or chlorhexidine salts, but also treatment or inhalation mucous membranes of the mouth, bronchi, lungs, since it is less likely to cause resistance to antibiotics [Torres A., Niederman M.S., Chastre J., Ewig S., FernandezVandellos P., Hanberger H., et al. International ERS/ESICM/ESCMIDf ALAT guidelines for the management of hospitalacquired pneumonia and ventilatorassociatedpneumonia. Eur Respir J. 2017;50(3): 1700582. DOT 10.1183/13993003.005822017; Klompas M., Branson R., Eichenwald E.C., Greene L.R., Howell M.D., Lee G, et al. Strategies to prevent ventilator-associated pneumonia in acute care hospitals: 2014 update. Infect Control Hosp Epidemiol. 2014;35(8):915936. DOI: 10.1086/677144 rinse in reducing prevalence of nosocomial pneumonia in patients undergoing heart surgery. Am J Crit Care. 2002; 11(6):567-570. DOI: 10.4037/ajcc2002.11.6.567].
Опубликованы данные рандомизированных контролируемых клинических исследований, в которых продемонстрирована эффективность обработки полости рта водными растворами солей хлоргексидина в различных концентрациях - от 0,12% до 2%., например хлоргексидином биглюконатом, ацетатом для профилактики ВАП и других госпитальных инфекций дыхательных путей, особенно у пациентов высокого риска [DeRiso A.J., Ladowski J.S., Dillon ТА., Justice J.W., Peterson A.C. Chlorhexidine gluconate 0.12% oral rinse reduces the incidence of total nosocomial respiratory infection and nonprophylactic systemic antibiotic use in patients undergoing heart surgery. Chest. 1996;109(6):1556-1561. DOI: 10.1378/chest.109.6.1556; Houston S., Hougland P., Anderson J.J., LaRocco M., Kennedy V., Gentry L.O. Effectiveness of 0.12% chlorhexidine gluconate oral].Data from randomized controlled clinical trials have been published demonstrating the effectiveness of oral treatment with aqueous solutions of chlorhexidine salts in various concentrations - from 0.12% to 2%. high risk [DeRiso A.J., Ladowski J.S., Dillon TA., Justice J.W., Peterson A.C. Chlorhexidine gluconate 0.12% oral rinse reduces the incidence of total nosocomial respiratory infection and nonprophylactic systemic antibiotic use in patients undergoing heart surgery. Chest. 1996;109(6):1556-1561. DOI: 10.1378/chest.109.6.1556; Houston S., Hougland P., Anderson J.J., LaRocco M., Kennedy V., Gentry L.O. Effectiveness of 0.12% chlorhexidine gluconate oral].
По результатам проведенных клинических исследований, ряд авторитетных европейских и североамериканских экспертных групп (American Thoracic Society, British Society for Antimicrobial Chemotherapy, The European VAP Care Bundle Contributors) рассматривают обработку слизистой оболочки полости рта водным раствором хлоргексидина биглюконата как важнейший компонент профилактики вентилятор-ассоциированной пневмонии [Применение хлоргексидина для профилактики госпитальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии: современное состояние проблемы, Багин В.А. Рудное В.А., Астафьева М.Н., Городская клиническая больница №40, Екатеринбург, Россия, ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет»Минздрава России, Екатеринбург, Россия].According to the results of clinical studies, a number of authoritative European and North American expert groups (American Thoracic Society, British Society for Antimicrobial Chemotherapy, The European VAP Care Bundle Contributors) consider the treatment of the oral mucosa with an aqueous solution of chlorhexidine bigluconate as an essential component in the prevention of ventilator-associated pneumonia [ The use of chlorhexidine for the prevention of hospital infections in intensive care units: the current state of the problem, Bagin V.A. Rudnoe V.A., Astafieva M.N., City Clinical Hospital No. 40, Yekaterinburg, Russia, Ural State Medical University of the Ministry of Health of Russia, Yekaterinburg, Russia].
В исследовании, проведенном в медицинском университете Гонконга, опубликованном в научном журнале «The Lancet Microbe» [Alex W H Chin, Julie T S Chu, Mahen R A Perera, Kenrie P Y Hui, Hui-Ling Yen, Michael С W Chan, Malik Peiris, Leo L M Poon. Stability of SARS-CoV-2 in different environmental conditions // The Lancet Microbe online April 2020. doi: 10.1016/S2666-5247(20)30003-3] была доказана эффективность хлоргексидина биглюконата в концентрации 0,05% водного раствора против SARS-CoV-2.In a study conducted at the Medical University of Hong Kong, published in the scientific journal "The Lancet Microbe" [Alex W H Chin, Julie T S Chu, Mahen R A Perera, Kenrie P Y Hui, Hui-Ling Yen, Michael C W Chan, Malik Peiris, Leo L M Poon. Stability of SARS-CoV-2 in different environmental conditions // The Lancet Microbe online April 2020. doi: 10.1016/S2666-5247(20)30003-3] demonstrated the effectiveness of chlorhexidine bigluconate at a concentration of 0.05% aqueous solution against SARS- CoV-2.
В заявке на патент США №20210401705 «Композиции для ухода за полостью рта» описаны новые водные композиции для ухода за полостью рта в качестве антибактериальных средств при стоматологических манипуляциях, содержащая эффективное количество перорально приемлемого гуанидного антибактериального средства хлоргексидина биглюконата в сочетании с калиевой или натриевой солью линейного пирофосфата или триполифосфат и катионного или неионогенного поверхностно-активного вещества.U.S. Patent Application No. 20210401705 "Oral Care Compositions" describes novel aqueous oral care compositions as antibacterial agents in dental procedures, containing an effective amount of the orally acceptable guanide antibacterial agent chlorhexidine bigluconate in combination with a potassium or sodium salt of linear pyrophosphate or tripolyphosphate; and a cationic or nonionic surfactant.
В монографии «Пероральный хлоргексидин в профилактике вентиляторассоциированной пневмонии у взрослых в критическом состоянии в отделении интенсивной терапии: систематический обзор» [Оливия Снайдерс, MCur, PGDN (Управление сестринским делом), Dip Nursing Отделение нейрореанимации, Госпиталь национальной гвардии им. короля Фахда, Эр-Рияд, Саудовская Аравия Освелл Хондове, MSc (РТ), MSc АРА, BSc (РТ), Dip РТ, Джанет Белл, MCur, BCur, PGDN, Отделение сестринского дела, Стелленбосский университет, Тигерберг, Западный Кейп, SAJCC, ноябрь 2011 г., Vol. 27, №2] описаны использование хлоргексидина биглюконата в качестве орального дезинфицирующего средства у пациентов с искусственной вентиляцией легких из-за его способности связываться с тканями полости рта с последующим медленным высвобождением антисептических свойств и, следовательно, длительным периодом антибактериального действия.In the monograph "Oral chlorhexidine in the prevention of ventilator-associated pneumonia in critically ill adults in the intensive care unit: a systematic review" [Olivia Snyders, MCur, PGDN (Management of Nursing), Dip Nursing Department of Neurocritical Care, National Guard Hospital. King Fahd, Riyadh, Saudi Arabia Oswell Hondawe, MSc (RT), MSc ARA, BSc (RT), Dip RT, Janet Bell, MCur, BCur, PGDN, Department of Nursing, Stellenbosch University, Tygerberg, Western Cape, SAJCC , November 2011, Vol. 27, No. 2] describe the use of chlorhexidine bigluconate as an oral disinfectant in mechanically ventilated patients due to its ability to bind to oral tissues, followed by a slow release of antiseptic properties and hence a long period of antibacterial action.
В патенте WO 2002051464 (PCT/US2001/049205) описано применение хлоргексидина основания, как наиболее сильного антисептика в сравнении с хлоргекидином биглюконатом и/или солью хлоргексидина, в комбинации с солью хлоргекидина для обработки медицинских изделий, применяемых при ИВЛ.WO 2002051464 (PCT/US2001/049205) describes the use of chlorhexidine base as the most powerful antiseptic compared to chlorhexidine bigluconate and/or chlorhexidine salt, in combination with chlorhexidine salt for the treatment of ventilated medical devices.
Зарегистрированы в качестве лекарственных средств и используются соли хлоргексидина, такие как хлоргексидина биглюконат в комбинации с метронидазолом (Метроксидин дента®, Метродент®), хлоргексидина дигидрохлорид в комбинации с лидокаином в виде таблеток для рассасывания (Септалор®).Chlorhexidine salts are registered and used, such as chlorhexidine bigluconate in combination with metronidazole (Metroxidine denta®, Metrodent®), chlorhexidine dihydrochloride in combination with lidocaine in the form of lozenges (Septalor®).
В патенте РФ №2696259 показаны высокоэффективные составы дезинфицирующих и антисептических средств, где в качестве действующего вещества использован солюбилизат хлоргексидина основания.RF patent No. 2696259 shows highly effective compositions of disinfectants and antiseptics, where chlorhexidine base solubilisate is used as the active substance.
В патенте №2750598 показано, что наибольшую дезинфицирующую и антисептическую активность проявили композиции с лиотропным жидким кристаллом хлоргексидина основания.In patent No. 2750598 it is shown that the compositions with lyotropic liquid crystal of chlorhexidine base showed the greatest disinfectant and antiseptic activity.
Однако, все известные композиции и составы с хлоргексидином биглюконатом, при их достаточно высокой дезинфицирующей и антисептической активности не могут применяться в качестве фармацевтических ингаляционных композиций для профилактики и лечения заболеваний бронхов и легких, в виду его местно-раздражающего и потенциального кумулятивного токсического эффекта.However, all known compositions and formulations with chlorhexidine bigluconate, with their sufficiently high disinfectant and antiseptic activity, cannot be used as pharmaceutical inhalation compositions for the prevention and treatment of diseases of the bronchi and lungs, due to its local irritant and potential cumulative toxic effect.
Известно гипоосмотическое средство с противомикробной активностью, применяемое для обработки полости рта, представляющее собой водный раствор 0,12-0,2% хлоргексидина биглюконата [Особенности профилактики нозокомиальной пневмонии у больных с острым нарушением мозгового кровообращения, А.В. Зверьков, А.П. Зузова, ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России, Смоленск, Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия 2013; Том 15, №2: 95-105). Недостатком данного средства является недоказанная эффективность в профилактике нозокомиальной пневмонии у хирургических и соматических больных в отделениях реанимации.Known hypoosmotic agent with antimicrobial activity used to treat the oral cavity, which is an aqueous solution of 0.12-0.2% chlorhexidine bigluconate [Features of the prevention of nosocomial pneumonia in patients with acute cerebrovascular accident, A.V. Zverkov, A.P. Zuzova, Smolensk State Medical Academy, Smolensk, Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy 2013; Volume 15, No. 2: 95-105). The disadvantage of this tool is unproven efficacy in the prevention of nosocomial pneumonia in surgical and somatic patients in intensive care units.
Наиболее близким к заявляемому изобретению являются средство по патенту RU 2682642, в котором в качестве действующего вещества используют соли хлоргексидина, в основном глюконат хлоргексидина, предпочтительно в концентрации примерно от 1,0%, до 0,02% для предотвращения или уменьшения образования биопленки на участке инфекции путем введения в биопленку водного раствора глюконата хлоргексидина. Как было декларировано в патенте RU 2682642 раствор глюконата хлоргексидина по может быть приготовлен в виде лекарственной формы, пригодной для ингаляции, например, людьми, страдающими пневмонией или другими инфекциями дыхательных путей. В конкретном варианте раствор хлоргексидина готовят в виде лекарственной формы, пригодной для пациентов с муковисцидозом (MB), у которых имеется инфекция легких или которые подвержены риску развития такой инфекции.Closest to the claimed invention are the agent according to patent RU 2682642, in which chlorhexidine salts are used as the active substance, mainly chlorhexidine gluconate, preferably at a concentration of from about 1.0% to 0.02% to prevent or reduce the formation of a biofilm on the site. infection by introducing an aqueous solution of chlorhexidine gluconate into the biofilm. As declared in patent RU 2682642, a solution of chlorhexidine gluconate can be prepared in the form of a dosage form suitable for inhalation, for example, by people suffering from pneumonia or other respiratory tract infections. In a particular embodiment, the chlorhexidine solution is formulated into a dosage form suitable for patients with cystic fibrosis (CF) who have or are at risk of developing a lung infection.
Однако, в прототипе вообще не раскрыты, возможные составы лекарственного средства, пригодного для ингаляции, например, людьми, страдающими пневмонией или другими инфекциями дыхательных путей. Не раскрыто влияние глюконата хлоргексидина на другие виды возбудителей, например, Pseudomonas aeruginosa, вызывающих заболевания дыхательной системы.However, the prototype does not disclose at all, possible compositions of a drug suitable for inhalation, for example, by people suffering from pneumonia or other respiratory tract infections. The effect of chlorhexidine gluconate on other types of pathogens, such as Pseudomonas aeruginosa, that cause diseases of the respiratory system, has not been disclosed.
Общим недостатком известных антисептиков является их не селективность и токсическая опасность для человека в дозировках, зарегистрированных в качестве наружных антисептических или дезинфицирующих средств.A common disadvantage of known antiseptics is their non-selectivity and toxic hazard to humans in dosages registered as external antiseptics or disinfectants.
Одним из наиболее частых возбудителей инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, является Pseudomonas aeruginosa. По данным ВОЗ этим микроорганизмом обусловлено более 16% случаев пневмоний, 12% инфекций мочевыводящих путей, 8% инфекций хирургических ран, 10% случаев инфекций кровотока.Pseudomonas aeruginosa is one of the most common pathogens in healthcare-associated infections. According to WHO data, this microorganism causes more than 16% of cases of pneumonia, 12% of urinary tract infections, 8% of infections of surgical wounds, 10% of cases of bloodstream infections.
Задачей настоящего изобретение является применение хлоргексидина основания в качестве лечебно-профилактического средства для профилактики и лечения широко спектра инфекций у субъектов, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию, возникающих по вине инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, в комплексном лечении кистозного фиброза легких, хронической обструктивной болезни легких и лечения ожоговых ран, заболеваний урогенитального тракта, герпетических инфекций как самостоятельно, так и с добавлением в состав дополнительных активных и фармацевтически приемлемых вспомогательных ингредиентов.The objective of the present invention is the use of chlorhexidine base as a therapeutic and prophylactic agent for the prevention and treatment of a wide range of infections in subjects, including ventilator-associated pneumonia, arising from infections associated with medical care, in the complex treatment of cystic pulmonary fibrosis, chronic obstructive disease lungs and treatment of burn wounds, diseases of the urogenital tract, herpetic infections, both independently and with the addition of additional active and pharmaceutically acceptable auxiliary ingredients.
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
Фигура 1. - Структура легких интактных мышей. Окр. гематоксилином и эозином, х 200;Figure 1. - The structure of the lungs of intact mice. okr. hematoxylin and eosin, x 200;
Фигура 2. - Структура легких мышей контрольной группы без лечения на 6-е сутки после моделирования бактериальной пневмонии; а, б, в - окр. гематоксилином и эозином, г - окр. по Ван Гизон; х 200;Figure 2. - The structure of the lungs of mice of the control group without treatment on the 6th day after the simulation of bacterial pneumonia; a, b, c - approx. hematoxylin and eosin, g - approx. by Van Gieson; x 200;
Фигура 3. - Структура легких мышей с бактериальной пневмонией на 6-е сутки после введения фармацевтической композиции с содержанием лаурилдиметиламиноксида 0,003 мас. % и хлоргексидина основания 0,001 мас. % (№1) ингаляционно. Окр. гематоксилином и эозином, х 200;Figure 3. - The structure of the lungs of mice with bacterial pneumonia on the 6th day after the administration of a pharmaceutical composition containing lauryldimethylamine oxide 0.003 wt. % and chlorhexidine base 0.001 wt. % (No. 1) inhalation. okr. hematoxylin and eosin, x 200;
Фигура 4. - Структура легких мышей с бактериальной пневмонией на 6-е сутки после введения с содержанием лаурилдиметиламиноксида 0,0003 мас. % и хлоргексидина основания 0,0001 мас. % (№2) ингаляционно. Окр. гематоксилином и эозином, х 00;Figure 4. - The structure of the lungs of mice with bacterial pneumonia on the 6th day after administration with a content of lauryldimethylamine oxide of 0.0003 wt. % and chlorhexidine base 0.0001 wt. % (No. 2) inhalation. okr. hematoxylin and eosin, x 00;
Фигура 5. - Структура легких мышей с бактериальной пневмонией на 6-е сутки после введения с содержанием лаурилдиметиламиноксида 0,00003 мас. % и хлоргексидина основания 0,00001 мас. % (№3) ингаляционно Окр. гематоксилином и эозином, х 200;Figure 5. - The structure of the lungs of mice with bacterial pneumonia on the 6th day after administration with a content of lauryldimethylamine oxide 0.00003 wt. % and chlorhexidine base 0.00001 wt. % (No. 3) inhalation hematoxylin and eosin, x 200;
Фигура 6. - Структура легких мышей с бактериальной пневмонией на 6-е сутки после введения с содержанием лаурилдиметиламиноксида 0,000003 мас. % и хлоргексидина основания 0,000001 мас. % (№4) ингаляционно Окр. гематоксилином и эозином, х 200;Figure 6. - The structure of the lungs of mice with bacterial pneumonia on the 6th day after administration with a content of lauryldimethylamine oxide 0.000003 wt. % and chlorhexidine base 0.000001 wt. % (No. 4) inhalation hematoxylin and eosin, x 200;
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Поставленная задача решается созданием ингаляционной фармацевтической композиции для лечения или профилактики бактериальных инфекционных заболеваний, включающей лаурилдиметиламиноксид, полиэтиленгликоль, хлогексидин основание, аминокислоту, деионизированную воду, при следующем соотношении компонентов, мас. %:The problem is solved by creating an inhaled pharmaceutical composition for the treatment or prevention of bacterial infectious diseases, including lauryl dimethylamine oxide, polyethylene glycol, chlorhexidine base, amino acid, deionized water, in the following ratio, wt. %:
В которой за счет сочетания двух компонентов лаурилдиметиламиноксида и хлоргексидина основания при их низких концентрациях достигается антибактериальный синергетический эффект.In which, due to the combination of the two components of lauryldimethylamine oxide and chlorhexidine base at low concentrations, an antibacterial synergistic effect is achieved.
Сочетание компонентов, один из которых - лаурилдиметиламиноксид несет двойную функцию, как поверхностно-активное вещество и как антибактериальный агент, второй хлоргексидин основание в присутствии лаурилдиметиламиноксида, полиэтиленгликоля и аминокислоты приобретает водорастворимые свойства и раскрывается как сильный антибактериальный агент.The combination of components, one of which - lauryl dimethylamine oxide has a dual function as a surfactant and as an antibacterial agent, the second chlorhexidine base in the presence of lauryldimethylamine oxide, polyethylene glycol and amino acid, acquires water-soluble properties and is revealed as a strong antibacterial agent.
Полученные данные исследований показывают взаимное синергетическое влияние активных компонентов, что позволяет достаточно сильно разбавленным композициям проявлять высокую антибактериальную активность.The obtained research data show the mutual synergistic effect of the active components, which allows highly diluted compositions to exhibit high antibacterial activity.
Под лаурилдиметиламиноксидом понимается Барлокс 12 (Lonza AG), под полиэтиленгликолем - Плюриол® Е 200 (Pluriol® Е 200, BASF), под аминокислотой - предпочтительно глицин.By lauryl dimethylamine oxide is meant Barlocks 12 (Lonza AG), by polyethylene glycol Pluriol® E 200 (Pluriol® E 200, BASF), by amino acid is preferably glycine.
Полученная ингаляционная фармацевтическая композиция представляет собой устойчивую систему, которая предназначена для применения в качестве готового фармацевтического лечебно-профилактического средства для профилактики или лечения вентилятор-ассоциированной пневмонии, кистозного фиброза легких, хронической обструктивной болезни легких.The resulting inhaled pharmaceutical composition is a stable system that is intended for use as a finished pharmaceutical therapeutic and prophylactic agent for the prevention or treatment of ventilator-associated pneumonia, cystic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease.
Готовую фармацевтическую композицию вводят в дыхательные органы прибором для ингаляции или распылители, например, паров, частиц и/или аэрозолей.The finished pharmaceutical composition is introduced into the respiratory organs with an inhalation device or nebulizers, for example, vapors, particles and/or aerosols.
Получение готовой ингаляционной фармацевтической композиции характеризуется последовательным смешением компонентов в порядке деионизированная вода, лаурилдиметиламиноксид, полиэтиленгликоль, хлоргексидин основание, аминокислота.Obtaining a finished inhalation pharmaceutical composition is characterized by sequential mixing of the components in the order of deionized water, lauryl dimethylamine oxide, polyethylene glycol, chlorhexidine base, amino acid.
Получение фармацевтической композиции иллюстрируется следующими примерами.The preparation of a pharmaceutical composition is illustrated by the following examples.
Пример 1. Для получения 100 мл готовой ингаляционной фармацевтической композиции, 3,0 мг лаурилдиметиламиноксид (Барлокс-12, каталог фирмы "Lonza" (Лонза), при комнатной температуре растворяют в 99,002 мл деионизированной воды, добавляют 2,0 мг полиэтиленгликоля, 1,0 мг хлоргексидина основания, 2,0 мг глицина.Example 1. To obtain 100 ml of the finished inhalation pharmaceutical composition, 3.0 mg of lauryldimethylamine oxide (Barlox-12, catalog of the company "Lonza" (Lonza), at room temperature, is dissolved in 99.002 ml of deionized water, 2.0 mg of polyethylene glycol are added, 1, 0 mg chlorhexidine base, 2.0 mg glycine.
Полученная готовая фармацевтическая композиции по примеру 1 представляет собой прозрачный раствор, имеющий рН 7,2.The resulting finished pharmaceutical composition according to example 1 is a clear solution having a pH of 7.2.
Пример 2. Осуществляют аналогично примеру 1. Для получения 100 мл готовой ингаляционной фармацевтической композиции, 0,3 мг лаурилдиметиламиноксид (Барлокс-12, каталог фирмы "Lonza" (Лонза), при комнатной температуре растворяют в 99,0002 мл деионизированной воды, добавляют 0,2 мг полиэтиленгликоля, 0,1 мг хлоргексидина основания, 0,2 мг глицина.Example 2. Carried out analogously to example 1. To obtain 100 ml of the finished inhalation pharmaceutical composition, 0.3 mg of lauryl dimethylamine oxide (Barlox-12, catalog of the company "Lonza" (Lonza), at room temperature, is dissolved in 99.0002 ml of deionized water, add 0 .2 mg polyethylene glycol, 0.1 mg chlorhexidine base, 0.2 mg glycine.
Полученная фармацевтическая композиции по примеру 2 представляет собой прозрачный раствор, имеющий рН 7,1.The resulting pharmaceutical composition according to example 2 is a clear solution having a pH of 7.1.
Пример 3. Осуществляют аналогично примеру 1. Для получения 100 мл готовой ингаляционной фармацевтической композиции, 0,03 мг лаурилдиметиламиноксид (Барлокс-12, каталог фирмы "Lonza" (Лонза), при комнатной температуре растворяют в 99,00002 мл деионизированной воды, добавляют 0,02 мг полиэтиленгликоля, 0,01 мг хлоргексидина основания, 0,02 мг глицина.Example 3. Carried out analogously to example 1. To obtain 100 ml of the finished inhalation pharmaceutical composition, 0.03 mg of lauryl dimethylamine oxide (Barlox-12, catalog of the company "Lonza" (Lonza), at room temperature, is dissolved in 99.00002 ml of deionized water, add 0 .02 mg polyethylene glycol, 0.01 mg chlorhexidine base, 0.02 mg glycine.
Полученная фармацевтическая композиции по примеру 3 представляет собой прозрачный раствор, имеющий рН 7,0.The resulting pharmaceutical composition according to example 3 is a clear solution having a pH of 7.0.
Пример 4. Осуществляют аналогично примеру 1. Для получения 100 мл готовой ингаляционной фармацевтической композиции, 0,003 мг лаурилдиметиламиноксид (Барлокс-12, каталог фирмы "Lonza" (Лонза), при комнатной температуре растворяют в 99,000002 мл деионизированной воды, добавляют 0,002 мг полиэтиленгликоля, 0,001 мг хлоргексидина основания, 0,002 мг глицина.Example 4. Carried out analogously to example 1. To obtain 100 ml of the finished inhalable pharmaceutical composition, 0.003 mg of lauryldimethylamine oxide (Barlox-12, catalog of the company "Lonza" (Lonza), at room temperature, is dissolved in 99.000002 ml of deionized water, 0.002 mg of polyethylene glycol is added , 0.001 mg chlorhexidine base, 0.002 mg glycine.
Полученная фармацевтическая композиции по примеру 4 представляет собой прозрачный раствор, имеющий рН 6,9.The resulting pharmaceutical composition according to example 4 is a clear solution having a pH of 6.9.
Для исследования были использованы рабочие растворы фармацевтической композиции, представленные в Таблице №1For the study, working solutions of the pharmaceutical composition were used, presented in Table No. 1
Известно, что один из компонентов ингаляционной фармацевтической композиции лаурилдиметиламиноксид (Барлокс 12) является умеренно токсичным веществом, и в настоящее время не имеет фармацевтического применения. В то время как глицин, как биологически активная аминокислота и полиэтиленгликоль, как вспомогательное вещество имеют широкое фармацевтическое применение.It is known that one of the components of the inhaled pharmaceutical composition lauryldimethylamine oxide (Barlox 12) is a moderately toxic substance, and currently has no pharmaceutical use. While glycine as a biologically active amino acid and polyethylene glycol as an excipient have wide pharmaceutical applications.
С целью определения диапазона токсичности полученных разведенных лекарственных форм - растворов фармацевтической композиции были проведены доклинические исследования острой, субхронической токсичности и местнораздражающего действия при внутрижелудочном и ингаляционном способе введения на тест-системах половозрелых аутбредных белых мышах стоков SHK и крысах Wistar.In order to determine the range of toxicity of the obtained diluted dosage forms - solutions of the pharmaceutical composition, preclinical studies of acute, subchronic toxicity and local irritant action were carried out with intragastric and inhalation administration on test systems of mature outbred white mice of SHK effluents and Wistar rats.
Исследования фармацевтической композиции с высоким содержанием лаурилдиметиламиноксида и хлоргексидина основания (0,1-0,01 мас. %) показало достаточно высокую токсичность для организма, вызывающую отсроченную гибель животных, особенно при ингаляционном способе введения, проявляющую выраженное местно-раздражающее действие.Studies of a pharmaceutical composition with a high content of lauryl dimethylamine oxide and chlorhexidine base (0.1-0.01 wt.%) showed a rather high toxicity to the body, causing delayed death of animals, especially when administered by inhalation, which exhibits a pronounced local irritant effect.
Токсикологические исследования показали, что при ингаляционном применении готовой фармацевтической композиции в низких концентрациях, с содержанием лаурилдиметиламиноксид от 0,003 до 0,000003 мас. % и хлоргексидина основания от 0,001 до 0,000001 мас. % (от 10-3 до 10-6), является безопасным для органов и систем организма, не оказывает выраженного местно-раздражающего действия.Toxicological studies have shown that with inhalation use of the finished pharmaceutical composition in low concentrations, with a content of lauryldimethylamine oxide from 0.003 to 0.000003 wt. % and chlorhexidine base from 0.001 to 0.000001 wt. % (from 10 -3 to 10 -6 ), is safe for the organs and systems of the body, does not have a pronounced local irritant effect.
После ингаляционного введения готовых лекарственных форм фармацевтической композиции не отмечено каких-либо нарушений структуры носовой полости животных, слизистая оболочка носовой полости была без признаков отека и гиперемии.After inhalation administration of finished dosage forms of the pharmaceutical composition, no disturbances in the structure of the nasal cavity of animals were noted, the mucous membrane of the nasal cavity was without signs of edema and hyperemia.
Не выявлено каких-либо нарушений структуры легких после ингаляционного введения готовой фармацевтической композиции, с содержанием лаурилдиметиламиноксида от 0,003 до 0,000003 мас. % и хлоргексидина основания от 0,001 до 0,000001 мас. % (от 10-3 до 10-6) у животных. В легких наблюдались хорошо расправленные альвеолы с тонкими стенками и свободным просветом. Ядра альвеолярного эпителия четкие, цитоплазма оксифильная. Бронхиолы и бронхи выстланы кубическим и цилиндрическим эпителием, просвет их свободен. Вокруг крупных бронхов наблюдаются единичные узелки лимфоидной ткани. Наблюдается умеренное полнокровие сосудистого русла.No violations of the structure of the lungs were found after inhalation administration of the finished pharmaceutical composition, with a content of lauryldimethylamine oxide from 0.003 to 0.000003 wt. % and chlorhexidine base from 0.001 to 0.000001 wt. % (from 10 -3 to 10 -6 ) in animals. In the lungs, well-expanded alveoli with thin walls and a free lumen were observed. The nuclei of the alveolar epithelium are clear, the cytoplasm is oxyphilic. Bronchioles and bronchi are lined with cuboidal and cylindrical epithelium, their lumen is free. Around the large bronchi, single nodules of lymphoid tissue are observed. There is a moderate plethora of the vascular bed.
Данные токсикологических исследований позволили выявить диапазон эффективных и безопасных концентраций лаурилдиметиламиноксида и хлоргексидина основания.The data of toxicological studies revealed the range of effective and safe concentrations of lauryldimethylamine oxide and chlorhexidine base.
Сравнительные исследования эффективности полученных фармацевтических композиций проводилось согласно критерию потенциальной пользы фармакотерапии и ассоциированных с ней рисков.Comparative studies of the effectiveness of the obtained pharmaceutical compositions were carried out according to the criterion of the potential benefits of pharmacotherapy and the risks associated with it.
Полученные готовые фармацевтические композиции были изучены на предмет фармакологического специфического действия на модели бактериальной пневмонии на примере, вызванной Pseudomonas aeruginosa.The resulting pharmaceutical formulations were studied for specific pharmacological activity in a bacterial pneumonia model, eg, caused by Pseudomonas aeruginosa.
Доклиническое исследование выполнено в соответствии с принципами GLP «Правил надлежащей лабораторной практики в сфере обращения лекарственных средств».The preclinical study was carried out in accordance with the principles of the GLP “Rules of good laboratory practice in the field of drug circulation”.
В исследовании препарат вводился ингаляционно. Доставка лекарственных композиций непосредственно в легкие с помощью ингаляции имеет несколько преимуществ по сравнению с пероральным или парентеральным путями. Этот не инвазивный способ введения позволяет добиться высокой концентрации лекарственного препарата непосредственно в легких. Это увеличивает концентрацию лекарства в месте действия лекарства и уменьшает системное воздействие и, следовательно, системные побочные эффекты или взаимодействия лекарства.In the study, the drug was administered by inhalation. Delivery of drug compositions directly to the lungs by inhalation has several advantages over oral or parenteral routes. This non-invasive route of administration allows a high concentration of the drug to be achieved directly in the lungs. This increases the drug concentration at the site of drug action and reduces systemic exposure and therefore systemic side effects or drug interactions.
Ингаляционное введение хорошо переносится и может применяться как в стационаре, так и амбулаторно.Inhalation administration is well tolerated and can be used both in the hospital and on an outpatient basis.
Введение композиции в легкие снижает влияние печеночных ферментов на вводимые компоненты и обеспечивает их более длительное действие.The introduction of the composition into the lungs reduces the effect of liver enzymes on the administered components and provides them with a longer effect.
Ингаляционный способ введения позволяет добиться достаточной эффективности при введении значительно более низких доз препаратов, в сравнении с пероральным и парэнтеральным введением.The inhalation route of administration makes it possible to achieve sufficient efficiency with the introduction of significantly lower doses of drugs, in comparison with oral and parenteral administration.
Ингаляционное введение в зависимости от выбранного лечебного агента может использоваться как терапевтически, так и профилактически.Inhalation administration, depending on the selected therapeutic agent, can be used both therapeutically and prophylactically.
Моделирование бактериальной пневмонии проводилось путем интраназального заражения Pseudomonas aeruginosa, с последующей количественной оценкой колонизации легких.Modeling of bacterial pneumonia was performed by intranasal infection with Pseudomonas aeruginosa, followed by quantitative assessment of lung colonization.
В экспериментах были использованы следующие тест-системы: половозрелые мыши линии C57BL/6, самцы. Примеры осуществления исследования.The following test systems were used in the experiments: mature mice of the C57BL/6 line, males. Examples of research implementation.
Эксперименты проводились на мышах самцах (n=60), которые были разделены на 6 групп по 10 животных в каждой: 1 группа - Интактные (n=10);The experiments were carried out on male mice (n=60), which were divided into 6 groups of 10 animals each: Group 1 - Intact (n=10);
2 группа - Контроль (бактериальная пневмония + растворитель) (n=10);Group 2 - Control (bacterial pneumonia + solvent) (n=10);
3 группа - 0,003 мас. % по лаурилдиметиламиноксид и 0,001 мас. % по хлоргексидину основанию, фармацевтическая композиция вводилась ингаляционно (бактериальная пневмония + лечение) (n=10);group 3 - 0.003 wt. % by lauryl dimethylamine oxide and 0.001 wt. % chlorhexidine base, the pharmaceutical composition was administered by inhalation (bacterial pneumonia + treatment) (n=10);
4 группа - 0,0003 мас. % по лаурилдиметиламиноксид и 0,0001 мас. % по хлоргексидину основанию, фармацевтическая композиция вводилась ингаляционно (бактериальная пневмония + лечение) (n=10);4 group - 0.0003 wt. % by lauryl dimethylamine oxide and 0.0001 wt. % chlorhexidine base, the pharmaceutical composition was administered by inhalation (bacterial pneumonia + treatment) (n=10);
5 группа - 0,00003 мас. % по лаурилдиметиламиноксид и 0,00001 мас. % по хлоргексидину основанию, фармацевтическая композиция вводилась ингаляционно (бактериальная пневмония + лечение) (n=10);group 5 - 0.00003 wt. % by lauryl dimethylamine oxide and 0.00001 wt. % chlorhexidine base, the pharmaceutical composition was administered by inhalation (bacterial pneumonia + treatment) (n=10);
6 группа - 0,000003 мас. % по лаурилдиметиламиноксид и 0,000001 мас. % по хлоргексидину основанию, фармацевтическая композиция вводилась ингаляционно (бактериальная пневмония + лечение) (n=10).group 6 - 0.000003 wt. % by lauryl dimethylamine oxide and 0.000001 wt. % chlorhexidine base, the pharmaceutical composition was administered by inhalation (bacterial pneumonia + treatment) (n=10).
Через 24 часа после интраназального заражения суспензией микроорганизмов Pseudomonas aeruginosa (штамм 1456 клинический изолят), исследуемые фармацевтические композиции вводились ингаляционно ежедневно, в течение 5 дней во всех опытных группах.24 hours after intranasal infection with a suspension of microorganisms Pseudomonas aeruginosa (strain 1456 clinical isolate), the studied pharmaceutical compositions were administered by inhalation daily for 5 days in all experimental groups.
Через 5 дней, после ингаляционного применения препаратов, произвели забор бронхоальвеолярного лаважа для определения колонизации легких Pseudomonas aeruginosa в контрольной и в экспериментальных группах животных.5 days after the inhalation use of the drugs, bronchoalveolar lavage was taken to determine the colonization of the lungs by Pseudomonas aeruginosa in the control and experimental groups of animals.
Летальность. Исследование показало, что применение фармацевтических композиций снижает летальность в 3 раза.Mortality. The study showed that the use of pharmaceutical compositions reduces mortality by 3 times.
Летальность мышей при моделировании бактериальной пневмонии в течение 6 суток составила 60% в группе без лечения. Применение исследуемых фармацевтических композиций снизило летальность до 20% в зависимости от концентрации хлоргексидина. Наибольшую терапевтическую эффективность показали фармацевтические композиции с концентрацией по лаурилдиметиламиноксид от 0,003 до 0,0003 мас. % и по хлоргексидину основанию от 0,001 до 0,0001 мас. %, Таблица №1.The lethality of mice in the simulation of bacterial pneumonia for 6 days was 60% in the group without treatment. The use of the studied pharmaceutical compositions reduced the lethality to 20% depending on the concentration of chlorhexidine. The highest therapeutic efficacy was shown by pharmaceutical compositions with a lauryl dimethylamine oxide concentration of 0.003 to 0.0003 wt. % and chlorhexidine base from 0.001 to 0.0001 wt. %, Table No. 1.
Антимикробное действие. Фармацевтическая композиция обладают выраженным антибактериальным действием в отношении возбудителя бактериальной пневмонии Pseudomonas aeruginosa.Antimicrobial action. The pharmaceutical composition has a pronounced antibacterial effect against the causative agent of bacterial pneumonia Pseudomonas aeruginosa.
Наибольшую эффективность показали фармацевтические композиции в концентрациях по лаурилдиметиламиноксид от 0,003 до 0,0003 мас. % и по хлоргексидину основанию от 0,001 до 0,0001 мас. %.Pharmaceutical compositions showed the highest efficiency in lauryl dimethylamine oxide concentrations from 0.003 to 0.0003 wt. % and chlorhexidine base from 0.001 to 0.0001 wt. %.
Применения ингаляционной фармацевтической композиции в концентрациях по лаурилдиметиламиноксид от 0,003 до 0,0003 мас. % и по хлоргексидину основанию от 0,001 до 0,0001 мас. % на протяжении 5 дней привело к полному отсутствию Pseudomonas aeruginosa в исследуемом материале, данные приведены в Таблице 2.The use of an inhaled pharmaceutical composition in concentrations of lauryl dimethylamine oxide from 0.003 to 0.0003 wt. % and chlorhexidine base from 0.001 to 0.0001 wt. % for 5 days led to the complete absence of Pseudomonas aeruginosa in the test material, the data are shown in Table 2.
После применения ингаляционных фармацевтических композиций в концентрациях по лаурилдиметиламиноксид от 0,00003 до 0,000003 мас. % и по хлоргексидину основанию от 0,00001 до 0,000001 мас. % на протяжении 5 дней выявлено достоверное уменьшение колонизации легочной ткани по сравнению с контрольной группой.After the use of inhaled pharmaceutical compositions in concentrations of lauryldimethylamine oxide from 0.00003 to 0.000003 wt. % and chlorhexidine base from 0.00001 to 0.000001 wt. % for 5 days revealed a significant decrease in lung tissue colonization compared with the control group.
При моделировании бактериальной пневмонии не зависимо от концентрации лаурилдиметиламиноксида и хлоргексидина основанию, выявился выраженный противовоспалительный эффект фармацевтических композиций в легких, проявляющийся в снижении повышенного содержания лейкоцитов в бронхоальвеолярном лаваже мышей, данные отражены в Таблице 3.When modeling bacterial pneumonia, regardless of the concentration of lauryldimethylamine oxide and chlorhexidine base, a pronounced anti-inflammatory effect of pharmaceutical compositions in the lungs was revealed, manifested in a decrease in the increased content of leukocytes in the bronchoalveolar lavage of mice, the data are shown in Table 3.
Гистологическое исследование легких показало, что по совокупности всех изученных интегральных показателей наиболее эффективным в лечении бактериальной пневмонии, вызванной Pseudomonas aeruginosa, является разбавленный раствор фармацевтической композиции с концентрацией лаурилдиметиламиноксида 0,0003 мас. % и хлоргексидина основания 0,0001 мас. %.A histological examination of the lungs showed that, according to the totality of all the integral indicators studied, the most effective in the treatment of bacterial pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa is a dilute solution of a pharmaceutical composition with a lauryldimethylamine oxide concentration of 0.0003 wt. % and chlorhexidine base 0.0001 wt. %.
В рамках сравнительных исследований сравнивались биообразцы легких интактных животных, где хорошо видны округлые, хорошо расправленные альвеолы с тонкими стенками и свободным просветом. Ядра альвеолярного эпителия четкие, цитоплазма оксифильная. Бронхиолы и бронхи выстланы кубическим и цилиндрическим эпителием, просвет их свободен (Фигура 1а и б) с образцами легких мышей, не получавших и получавших лечение.As part of comparative studies, lung biosamples of intact animals were compared, where rounded, well-expanded alveoli with thin walls and a free lumen are clearly visible. The nuclei of the alveolar epithelium are clear, the cytoplasm is oxyphilic. Bronchioles and bronchi are lined with cuboidal and columnar epithelium, their lumen is free (Figure 1a and b) with lung samples from untreated and treated mice.
Контроль без лечения.control without treatment.
Развитие бактериальной пневмонии в легких на 6-й день сопровождалось участками умеренно выраженного отека рыхлой соединительной ткани, окружающей бронхи и сопутствующие им сосуды с диффузной инфильтрацией воспалительными элементами. В просвете альвеол определялись скопления макрофагов, лимфоцитов, полиморфноядерных лейкоцитов и клеток альвеолярного эпителия (Фигура 2а, синие стрелки). В части паренхимы легких наблюдались участки с выраженным утолщением стенок альвеол за счет их отека, полнокровия сосудов, инфильтрации клетками воспалительного ряда, кровоизлияния (Фигура 2б, синие стрелки). Отмечены участки с нарушением гистоархитектоники респираторного отдела легких с закрытием просветов альвеол, выраженным утолщением их стенок (Фигура 2, в), с признаками фиброза в виде тонких волокон коллагена (Фигура 2, в, г, синие стрелки).The development of bacterial pneumonia in the lungs on the 6th day was accompanied by areas of moderately pronounced edema of the loose connective tissue surrounding the bronchi and their accompanying vessels with diffuse infiltration by inflammatory elements. In the lumen of the alveoli, accumulations of macrophages, lymphocytes, polymorphonuclear leukocytes and alveolar epithelial cells were determined (Figure 2a, blue arrows). In part of the lung parenchyma, there were areas with a pronounced thickening of the walls of the alveoli due to their edema, vascular plethora, infiltration by inflammatory cells, hemorrhage (Figure 2b, blue arrows). There were areas with a violation of the histoarchitectonics of the respiratory part of the lungs with the closure of the lumen of the alveoli, a pronounced thickening of their walls (Figure 2, c), with signs of fibrosis in the form of thin collagen fibers (Figure 2, c, d, blue arrows).
Применение лекарственной фармацевтической композиции с концентрацией лаурилдиметиламиноксида 0,003 мас. % и хлоргексидина основания 0,001 мас. % на 6-е сутки после его введения показало отсутствие перибронхиального отека, бронхи и мелкие бронхиолы имели открытый чистый просвет (Фигура 3, а, синяя стрелка). Подавляющее большинство альвеол были расправлены, имели открытый чистый просвет (Фигура 3, а, зеленые стрелки). Отмечены значительные участки полнокровия сосудистого русла (Фигура 3, б, синие стрелки) и небольшие участки с неравномерным растяжением альвеолярных стенок (Фигура 3, в синяя стрелка). В некоторых участках паренхимы легких в стенке альвеол наблюдались единичные воспалительные клетки (Фигура 3, б, в, зеленая стрелка).The use of a medicinal pharmaceutical composition with a concentration of lauryldimethylamine oxide of 0.003 wt. % and chlorhexidine base 0.001 wt. % on the 6th day after its administration showed no peribronchial edema, bronchi and small bronchioles had an open clear lumen (Figure 3, a, blue arrow). The vast majority of the alveoli were straightened, had an open clear lumen (Figure 3, a, green arrows). Marked significant areas of plethora of the vascular bed (Figure 3, b, blue arrows) and small areas with uneven stretching of the alveolar walls (Figure 3, blue arrow). In some areas of the lung parenchyma, single inflammatory cells were observed in the wall of the alveoli (Figure 3, b, c, green arrow).
При применении лекарственной фармацевтической композиции с концентрацией лаурилдиметиламиноксида 0,0003 мас. % и хлоргексидина основания 0,0001 мас. % у животных на 6-е сутки после его введения в ткани легких наблюдались наряду с нормальными альвеолами участки альвеол с утолщением их стенок за счет отека и полнокровия капилляров (Фигура 4, а, б, синие стрелки). Альвеолы в подавляющем большинстве расправлены, с чистым просветом. Отмечались участки с неравномерным растяжением альвеол (Фигура 4б, зеленая стрелка). Единичными явлениями было наличие слабо выраженного воспалительного инфильтрата вокруг бронхов и крупных сосудов (Фигура 4, в, синяя стрелка). Бронхи и мелкие бронхиолы имели открытый чистый просвет (Фигура 4, в, зеленая стрелка). В паренхиме легкого редко встречались участки с воспалительными клетками в стенке альвеол и единичные мелкие участки с несколькими клетками воспалительного ряда и альвеолярного эпителия в просвете альвеол (Фигура 4, г, синие стрелки).When using a medicinal pharmaceutical composition with a concentration of lauryldimethylamine oxide of 0.0003 wt. % and chlorhexidine base 0.0001 wt. % in animals on the 6th day after its introduction into the lung tissues, along with normal alveoli, areas of the alveoli with thickening of their walls due to edema and plethora of capillaries were observed (Figure 4, a, b, blue arrows). The alveoli are overwhelmingly straightened, with a clear lumen. There were areas with uneven stretching of the alveoli (Figure 4b, green arrow). Single phenomena were the presence of a mild inflammatory infiltrate around the bronchi and large vessels (Figure 4, c, blue arrow). The bronchi and small bronchioles had an open clear lumen (Figure 4, c, green arrow). In the lung parenchyma, there were rarely areas with inflammatory cells in the alveolar wall and single small areas with several cells of the inflammatory series and alveolar epithelium in the lumen of the alveoli (Figure 4, d, blue arrows).
Применение лекарственной фармацевтической композиции с концентрацией лаурилдиметиламиноксида 0,00003 мас. % и хлоргексидина основания 0,00001 мас. % приводило к купированию проявлений бактериальной пневмонии у животных на 6-е сутки после его введения. Подавляющее большинство альвеол были расправлены, имели открытый чистый просвет и тонкие стенки, в то же время, часть альвеол была перерастянута (Фигура 5а, синяя стрелка). Наблюдались единичные участки с утолщением стенок альвеол как за счет полнокровия капилляров, так и за счет незначительного содержания в стенках альвеол клеток воспалительного ряда (Фигура 5б, синяя стрелка). Отмечены участки ткани легкого, где в просвете альвеол определялись единичные воспалительные клетки и клетки слущенного альвеолярного эпителия (Фигура 5в, синяя стрелка). Также выявлен незначительный перибронхиальный и периваскулярный отек, сопровождающийся слабовыраженным воспалительным инфильтратом (Фигура 5г, синяя стрелка).The use of a medicinal pharmaceutical composition with a concentration of lauryldimethylamine oxide of 0.00003 wt. % and chlorhexidine base 0.00001 wt. % led to relief of manifestations of bacterial pneumonia in animals on the 6th day after its administration. The vast majority of the alveoli were expanded, had an open clear lumen and thin walls, at the same time, some of the alveoli were overextended (Figure 5a, blue arrow). There were isolated areas with thickening of the walls of the alveoli, both due to the plethora of capillaries, and due to the insignificant content of inflammatory cells in the walls of the alveoli (Figure 5b, blue arrow). Marked areas of lung tissue, where in the lumen of the alveoli were determined by single inflammatory cells and cells of desquamated alveolar epithelium (Figure 5c, blue arrow). Also revealed a slight peribronchial and perivascular edema, accompanied by a mild inflammatory infiltrate (Figure 5d, blue arrow).
При применении лекарственной формы фармацевтической композиции с концентрацией лаурилдиметиламиноксида 0,000003 мас. % и хлоргексидина основания 0,000001 мас. % у животных на 6-е сутки после его введения наблюдался незначительный перибронхиальный и периваскулярный отек, сопровождающийся слабовыраженным воспалительным инфильтратом (Фигура 6а, синяя стрелка). Бронхи и мелкие бронхиолы имели открытый чистый просвет (Фигура 6б, в зеленая стрелка). Подавляющее большинство альвеол были расправлены, имели открытый чистый просвет и тонкие стенки, наблюдались единичные участки с утолщением стенок альвеол за счет полнокровия капилляров или слабой инфильтрации их стенки воспалительными элементами (Фигура 6в, синяя стрелка). Часть альвеол была с перерастянутыми стенками и увеличенным объемом (Фигура 6б, г, синяя стрелка).When using the dosage form of a pharmaceutical composition with a concentration of lauryl dimethylamine oxide of 0.000003 wt. % and chlorhexidine base 0.000001 wt. % in animals on the 6th day after its administration, there was a slight peribronchial and perivascular edema, accompanied by a mild inflammatory infiltrate (Figure 6a, blue arrow). The bronchi and small bronchioles had an open clear lumen (Figure 6b, green arrow). The vast majority of the alveoli were straightened, had an open clean lumen and thin walls, there were isolated areas with thickening of the walls of the alveoli due to the plethora of capillaries or weak infiltration of their walls with inflammatory elements (Figure 6c, blue arrow). Part of the alveoli had overstretched walls and increased volume (Figure 6b, d, blue arrow).
Таким образом, на 6-е сутки развития бактериальной пневмонии в легких контрольной группы животных без лечения обнаружено выраженное нарушение структуры: интерстициальный отек, локализованный в перибронхиальной области и вокруг сопутствующих сосудов, диффузный воспалительный инфильтрат в этой области. Отмечено утолщение альвеолярных перегородок с участками нарушения гистоархитектоники респираторного отдела с признаками фиброза, заполнением альвеол клетками воспалительного ряда, кровоизлияниями.Thus, on the 6th day of the development of bacterial pneumonia in the lungs of the control group of animals without treatment, a pronounced structural disorder was detected: interstitial edema localized in the peribronchial region and around associated vessels, diffuse inflammatory infiltrate in this region. A thickening of the alveolar septa with areas of violation of the histoarchitectonics of the respiratory department with signs of fibrosis, filling of the alveoli with inflammatory cells, and hemorrhages was noted.
Применение ингаляционной фармацевтической композиции хлоргексидина основания на 6-е сутки лечения независимо от концентрации приводило к значительному снижению выраженности как перибронхиального и периваскулярного отека, так и резкому уменьшению воспалительного инфильтрата. При этом лучший результат по этим признакам показан в группах животных с лечением раствором фармацевтической композиции с концентрацией лаурилдиметиламиноксида 0,0003 мас. % и хлоргексидина основания 0,0001 мас. %, где практически не выявлен отек вокруг бронхов и сосудов и выявлены лишь редкие небольшие участки с единичными воспалительными клетками в стенке и просвете альвеол. При лечении раствором фармацевтической композиции с концентрацией лаурилдиметиламиноксида 0,00003-0,000003 мас. % и хлоргексидина основания 0,00001-0,000001 мас. % перибронхиальный и периваскулярный отек, сопровождающийся воспалительным инфильтратом, также были слабо выражены.The use of an inhaled pharmaceutical composition of chlorhexidine base on the 6th day of treatment, regardless of the concentration, led to a significant decrease in the severity of both peribronchial and perivascular edema, and a sharp decrease in the inflammatory infiltrate. At the same time, the best result for these features was shown in groups of animals treated with a solution of a pharmaceutical composition with a concentration of lauryl dimethylamine oxide of 0.0003 wt. % and chlorhexidine base 0.0001 wt. %, where practically no edema was detected around the bronchi and vessels, and only rare small areas with single inflammatory cells in the wall and lumen of the alveoli were found. When treating with a solution of a pharmaceutical composition with a concentration of lauryldimethylamine oxide of 0.00003-0.000003 wt. % and chlorhexidine base 0.00001-0.000001 wt. % peribronchial and perivascular edema, accompanied by inflammatory infiltrate, were also mild.
Во всех группах животных с лечением подавляющее большинство альвеол были расправлены, имели открытый чистый просвет, отмечались участки с неравномерным растяжением альвеол.In all groups of animals with treatment, the vast majority of alveoli were straightened, had an open clear lumen, and areas with uneven stretching of the alveoli were noted.
Однако, обращает на себя внимание, что лечение ингаляционной фармацевтической композицией с концентрацией лаурилдиметиламиноксида 0,003 мас. % и хлоргексидина основания 0,001 мас. % приводило к появлению в паренхиме легких больших участков с полнокровием капилляров стенок альвеол, что, по-видимому, явилось результатом раздражающего действия препарата в более высоких концентрациях.However, it is noteworthy that the treatment with an inhaled pharmaceutical composition with a lauryl dimethylamine oxide concentration of 0.003 wt. % and chlorhexidine base 0.001 wt. % led to the appearance in the parenchyma of the lungs of large areas with plethora of capillaries in the walls of the alveoli, which, apparently, was the result of the irritating effect of the drug in higher concentrations.
В группах животных, получавших лечение фармацевтической композицией во всех заявленных концентрациях практически все количественные показатели, характеризующие эффективность лечения, статистически достоверно снижались относительно повышенных у контрольных животных, данные приведены в Таблице 4.In groups of animals treated with a pharmaceutical composition in all declared concentrations, almost all quantitative indicators characterizing the effectiveness of treatment decreased statistically significantly relative to those increased in control animals, the data are shown in Table 4.
Проведенные экспериментальные доклинические исследования показали высокую эффективность, путем достижения синергетического эффекта и безопасность фармацевтической композиции с концентрацией лаурилдиметиламиноксида от 0,003 до 0,000003 мас. % и хлоргексидина основания от 0,001 до 0,000001 мас. % для профилактики и комплексного лечения заболеваний у человека, вызванных широким спектром возбудителей, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию, возникающих по вине инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, в комплексном лечении кистозного фиброза легких, хронической обструктивной болезни легких, при муковисцидозе.Conducted experimental preclinical studies have shown high efficiency, by achieving a synergistic effect and safety of the pharmaceutical composition with a concentration of lauryldimethylamine oxide from 0.003 to 0.000003 wt. % and chlorhexidine base from 0.001 to 0.000001 wt. % for the prevention and complex treatment of diseases in humans caused by a wide range of pathogens, including ventilator-associated pneumonia, arising from infections associated with the provision of medical care, in the complex treatment of cystic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, and cystic fibrosis.
Claims (6)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2777197C1 true RU2777197C1 (en) | 2022-08-01 |
Family
ID=
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2500394C2 (en) * | 2008-07-07 | 2013-12-10 | Амбриа Дерматолоджи АБ | Antimicrobial composition |
| RU2538433C1 (en) * | 2013-06-11 | 2015-01-10 | Закрытое акционерное общество "ФИРН М" (ЗАО ФИРН М") | Pharmaceutical composition for preventing and treating infectious-inflammatory diseases of various origins by oromucosal administration |
| RU2667974C2 (en) * | 2016-10-11 | 2018-09-25 | Закрытое Акционерное Общество "Биологические Исследования И Системы" (Зао "Бис") | Pharmaceutical combined composition for local and external use on basis of dioxidine |
| RU2682642C1 (en) * | 2013-12-12 | 2019-03-20 | Инновейшн Текнолоджиз, Инк. | Materials and methods for controlling infections |
| RU2696259C2 (en) * | 2017-10-23 | 2019-08-01 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сан Системз" | Solubilization of the chlorhexidine base, antiseptic and disinfectant compositions |
| WO2020236718A1 (en) * | 2019-05-17 | 2020-11-26 | Ecolab Usa Inc. | Antimicrobial enhancement of cationic active skin antiseptics |
| RU2750598C1 (en) * | 2021-03-05 | 2021-06-29 | Общество с ограниченной ответственностью "РЕМЕДИУМ" | Lyotropic liquid crystal of chlorhexidine base, antiseptic and disinfecting compositions |
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2500394C2 (en) * | 2008-07-07 | 2013-12-10 | Амбриа Дерматолоджи АБ | Antimicrobial composition |
| RU2538433C1 (en) * | 2013-06-11 | 2015-01-10 | Закрытое акционерное общество "ФИРН М" (ЗАО ФИРН М") | Pharmaceutical composition for preventing and treating infectious-inflammatory diseases of various origins by oromucosal administration |
| RU2682642C1 (en) * | 2013-12-12 | 2019-03-20 | Инновейшн Текнолоджиз, Инк. | Materials and methods for controlling infections |
| RU2667974C2 (en) * | 2016-10-11 | 2018-09-25 | Закрытое Акционерное Общество "Биологические Исследования И Системы" (Зао "Бис") | Pharmaceutical combined composition for local and external use on basis of dioxidine |
| RU2696259C2 (en) * | 2017-10-23 | 2019-08-01 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сан Системз" | Solubilization of the chlorhexidine base, antiseptic and disinfectant compositions |
| WO2020236718A1 (en) * | 2019-05-17 | 2020-11-26 | Ecolab Usa Inc. | Antimicrobial enhancement of cationic active skin antiseptics |
| RU2750598C1 (en) * | 2021-03-05 | 2021-06-29 | Общество с ограниченной ответственностью "РЕМЕДИУМ" | Lyotropic liquid crystal of chlorhexidine base, antiseptic and disinfecting compositions |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5154933B2 (en) | Cationic disinfectant composition and method of use | |
| CN101048135B (en) | Phenolic antiseptic compositions and methods of use | |
| ES2360803T3 (en) | COMPOSITIONS AND ANTIMICROBIAL THERAPEUTIC METHODS. | |
| US20210060110A1 (en) | Antiseptic compositons and methods of use | |
| JP2008537732A (en) | Antimicrobial composition comprising an ester of hydroxycarboxylic acid | |
| BR122016020003B1 (en) | Antimicrobial composition including antimicrobial lipid component | |
| US20250213511A1 (en) | Bactericidal and virucidal pharmaceutical composition | |
| JP2020512971A (en) | In situ gel-forming pharmaceutical composition and its use for sinus disease | |
| JP5189291B2 (en) | Viricidal activity of cetylpyridinium chloride. | |
| JP2024099554A (en) | Treatment of Sepsis and Septic Shock | |
| RU2777197C1 (en) | Inhalation pharmaceutical composition for the treatment or prevention of bacterial infectious diseases | |
| CN100450546C (en) | Compound preparation for dissolving staphyloase and preparation method | |
| TW202227104A (en) | Compositions for preventing infection | |
| PT88145B (en) | METHOD FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF BACTERIAL OR VIRAL DISEASES | |
| CN111904977A (en) | Composition for anti-infection treatment of skin and soft tissue and application thereof | |
| US20230019880A1 (en) | Compositions | |
| US20220054539A1 (en) | Disinfection and deodorizing of pap equipment using low concentration hypochlorous acid solutions | |
| Honda et al. | Comparison of topical agents that are effective against oral mucositis associated with chemotherapy using a rat anticancer agent-induced oral mucositis model | |
| KR20060054190A (en) | Agents to Inactivate Corona Virus | |
| CN107496445B (en) | Medicine for removing permanent planting and preparation method and application thereof | |
| JP2002205941A (en) | Therapeutic agent for infection in wounded part | |
| JP2002161041A (en) | Therapeutic agent for infectious disease | |
| KR20220166832A (en) | Compositions and Uses of Topically Applied Synthetic Amino Acid Polymers for Prevention and Treatment of Viral Infections | |
| Jaynes et al. | “GENOPEP”, a Topical Cream in the Treatment of Burn Wounds | |
| BR102015029617A2 (en) | ozonated extra virgin olive oil formulation manufacturing process, preferably organic and product obtained |