RU2777056C2 - Combination therapy for treatment of infection caused by hepatitis b virus - Google Patents
Combination therapy for treatment of infection caused by hepatitis b virus Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777056C2 RU2777056C2 RU2020142528A RU2020142528A RU2777056C2 RU 2777056 C2 RU2777056 C2 RU 2777056C2 RU 2020142528 A RU2020142528 A RU 2020142528A RU 2020142528 A RU2020142528 A RU 2020142528A RU 2777056 C2 RU2777056 C2 RU 2777056C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- subject
- functional fragment
- hbv
- hbv infection
- combination
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF THE INVENTION
[0001] Настоящее изобретение относится к способам лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита В (HBV), у субъекта. [0001] The present invention relates to methods for treating hepatitis B virus (HBV) infection in a subject.
ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND TO THE INVENTION
[0002] HBV инфицирует более 300 миллионов человек во всем мире и является типичной причиной, обуславливающей заболевания печени и рак печени (Liang (2009) Hepatology 49:S13.). HBV представляет собой небольшой ДНК-вирус с необычными особенностями, аналогичными ретровирусам, он реплицируется через РНК-посредника (прегеномную РНК) и может интегрироваться в геном хозяина. Уникальные особенности цикла репликации HBV придают вирусу особую способность персистировать в инфицированных клетках. Инфекция, вызываемая HBV, приводит к широкому спектру заболеваний печени, начиная от острого (включая фульминантную печеночную недостаточность) до хронического гепатита, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Острая инфекция, вызываемая HBV, может протекать или бессимптомно, или проявляться симптоматически в виде острого гепатита. 90-95% детей и 5-10% взрослых, инфицированных HBV, не могут вывести из организма вирус и становятся хронически инфицированными. У многих хронически инфицированных людей имеется легкое заболевание печени с незначительными долгосрочными клиническими проявлениями или смертностью или их отсутствием. У других индивидуумов с хронической инфекцией, вызываемой HBV, развивается активное заболевание, которое может прогрессировать до цирроза и рака печени. Эти пациенты требуют тщательного наблюдения и подтвержденного терапевтического вмешательства. [0002] HBV infects more than 300 million people worldwide and is a common cause of liver disease and liver cancer (Liang (2009) Hepatology 49:S13.). HBV is a small DNA virus with unusual features similar to retroviruses, it replicates via a messenger RNA (pregenomic RNA) and can integrate into the host genome. The unique features of the HBV replication cycle give the virus a special ability to persist in infected cells. HBV infection leads to a wide range of liver diseases ranging from acute (including fulminant liver failure) to chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Acute infection with HBV may be asymptomatic or symptomatic as acute hepatitis. 90-95% of children and 5-10% of adults infected with HBV fail to clear the virus and become chronically infected. Many chronically infected people have mild liver disease with little or no long-term clinical manifestations or mortality. Other individuals with chronic HBV infection develop active disease that may progress to cirrhosis and liver cancer. These patients require close monitoring and validated therapeutic intervention.
[0003] Необходимы новые способы лечения инфекции, вызываемой HBV, путем модуляции инфекции, вызываемой HBV, в клетке. В частности, необходимы способы эффективного разрушения вирусной нагрузки HBV в инфицированных HBV клетках, снижения транскрипции ковалентно замкнутой кольцевой ДНК HBV в инфицированных HBV клетках и/или уменьшения количества прегеномной РНК HBV в инфицированных HBV клетках.[0003] New methods for treating HBV infection by modulating HBV infection in a cell are needed. In particular, methods are needed to effectively destroy the HBV viral load in HBV-infected cells, reduce the transcription of covalently closed HBV cDNA in HBV-infected cells, and/or reduce the amount of HBV pregenomic RNA in HBV-infected cells.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
[0004] Настоящее изобретение основано на открытии новых способов лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта с использованием комбинации агониста суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF) (например, агонистического антитела, направленного против представителя TNFRSF, растворимого агониста TNFRSF, включая без ограничения его природный лиганд) или его функционального фрагмента и средства на основе интерферона (IFN) или его функционального фрагмента. Новые способы, описанные в настоящем описании, применимы для снижения уровня транскрипции ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA) в прегеномную РНК (pgRNA) в инфицированной HBV клетке, что, в свою очередь, снижает продуцирование белка HBV за счет инфицированной HBV клетки и в конечном итоге снижает вирусную нагрузку в инфицированной HBV клетке. [0004] The present invention is based on the discovery of novel methods for treating an HBV infection in a subject using a combination of a tumor necrosis factor receptor superfamily (TNFRSF) agonist (e.g., an agonist antibody directed against a member of TNFRSF, a soluble TNFRSF agonist, including without limitation its natural ligand) or a functional fragment thereof; and an agent based on interferon (IFN) or a functional fragment thereof. The novel methods described herein are useful for reducing the level of transcription of covalently closed circular DNA (cccDNA) into pregenomic RNA (pgRNA) in an HBV infected cell, which in turn reduces HBV protein production by the HBV infected cell and ultimately reduces the viral load in an HBV-infected cell.
[0005] В одном аспекте представлена комбинация агониста суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF) или его функционального фрагмента и средства на основе интерферона (IFN) или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. [0005] In one aspect, there is provided a combination of a tumor necrosis factor receptor superfamily (TNFRSF) agonist or functional fragment thereof and an interferon (IFN) agent or functional fragment thereof for use in the treatment of an HBV infection.
[0006] В частном варианте осуществления агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент выбраны из группы, состоящей из агониста рецептора лимфотоксина-альфа-3, агониста рецептора лимфотоксина-бета, агониста медиатора проникновения вируса герпеса, агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза, агониста фактора кластера дифференцировки-40, агониста CD27, агонист CD30, агониста 4-1BB, агониста рецептора-активатора ядерного фактора κB, агониста Troy и агониста рецептора OX40 или их функциональных фрагментов.[0006] In a particular embodiment, the TNFRSF agonist or functional fragment thereof is selected from the group consisting of a lymphotoxin-alpha-3 receptor agonist, a lymphotoxin-beta receptor agonist, a herpes virus entry mediator agonist, a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist, an agonist differentiation cluster factor-40, a CD27 agonist, a CD30 agonist, a 4-1BB agonist, a nuclear factor κB activator receptor agonist, a Troy agonist, and an OX40 receptor agonist, or functional fragments thereof.
[0007] В частном варианте осуществления агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент выбраны из группы, состоящей из CD40L, LTα3, LIGHT и TWEAK или их функциональных фрагментов. В частном варианте осуществления агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент выбраны из группы, состоящей из CD40L, LIGHT и TWEAK или их функциональных фрагментов.[0007] In a particular embodiment, the TNFRSF agonist or functional fragment thereof is selected from the group consisting of CD40L, LTα3, LIGHT and TWEAK or functional fragments thereof. In a particular embodiment, the TNFRSF agonist or functional fragment thereof is selected from the group consisting of CD40L, LIGHT and TWEAK or functional fragments thereof.
[0008] В частном варианте осуществления агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент представляют собой агонист CD40 или его функциональный фрагмент, выбранные из группы, состоящей из лиганда CD40 (CD40L) или его функционального фрагмента, агонистического антитела к CD40, его функционального фрагмента или его антигенсвязывающего фрагмента и слитого белка, содержащего лиганд CD40 или его функциональный фрагмент. В частном варианте осуществления CD40L представляет собой гексамерный CD40L или тримерный CD40L. [0008] In a particular embodiment, the TNFRSF agonist or functional fragment thereof is a CD40 agonist or functional fragment thereof selected from the group consisting of a CD40 ligand (CD40L) or a functional fragment thereof, an anti-CD40 agonist antibody, a functional fragment thereof, or an antigen-binding fragment thereof and a fusion protein containing the CD40 ligand or a functional fragment thereof. In a particular embodiment, the CD40L is a hexameric CD40L or a trimeric CD40L.
[0009] В частном варианте осуществления агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент представляют собой полипептид или его функциональный фрагмент, антитело или его функциональный фрагмент или его антигенсвязывающий фрагмент.[0009] In a particular embodiment, the TNFRSF agonist or functional fragment thereof is a polypeptide or functional fragment thereof, an antibody or functional fragment thereof, or an antigen-binding fragment thereof.
[0010] В частном варианте осуществления агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент представлены в виде слитого белка, содержащего указанный агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент.[0010] In a particular embodiment, the TNFRSF agonist or functional fragment thereof is provided as a fusion protein containing said TNFRSF agonist or functional fragment thereof.
[0011] В частном варианте осуществления средство на основе IFN или его функциональный фрагмент выбраны из группы, состоящей из средства на основе IFN I типа, средства на основе IFN II типа и средства на основе IFN III типа или их функциональных фрагментов.[0011] In a particular embodiment, the IFN agent, or a functional fragment thereof, is selected from the group consisting of a type I IFN agent, a type II IFN agent, and a type III IFN agent, or functional fragments thereof.
[0012] В частном варианте осуществления средство на основе IFN или его функциональный фрагмент представляют собой IFNα, IFNβ, IFNγ или IFNλ или их функциональные фрагменты. В частном варианте осуществления средство на основе IFN или его функциональный фрагмент представляют собой IFNβ или IFNγ или их функциональные фрагменты. В частном варианте осуществления средство на основе IFN или его функциональный фрагмент представляют собой IFNβ или его функциональный фрагмент. В частном варианте осуществления средство на основе IFN или его функциональный фрагмент представляют собой IFNα или его функциональный фрагмент.[0012] In a particular embodiment, the IFN-based agent or functional fragment thereof is IFNα, IFNβ, IFNγ or IFNλ or functional fragments thereof. In a particular embodiment, the IFN-based agent or functional fragment thereof is IFNβ or IFNγ or functional fragments thereof. In a particular embodiment, the IFN-based agent or functional fragment thereof is IFNβ or a functional fragment thereof. In a particular embodiment, the IFN-based agent or functional fragment thereof is IFNα or a functional fragment thereof.
[0013] В частном варианте осуществления средство на основе IFN или его функциональный фрагмент представлены в виде слитого белка, содержащего указанное средство на основе IFN или его функциональный фрагмент.[0013] In a particular embodiment, the IFN-based agent or functional fragment thereof is provided as a fusion protein containing said IFN-based agent or functional fragment thereof.
[0014] В частном варианте осуществления агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент и средство на основе IFN или его функциональный фрагмент представлены в виде бифункционального иммуностимулирующего слитого белка, содержащего указанный агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, указанное средство на основе IFN или его функциональный фрагмент и линкер.[0014] In a particular embodiment, the TNFRSF agonist or functional fragment thereof and the IFN-based agent or functional fragment thereof are provided as a bifunctional immunostimulatory fusion protein comprising said TNFRSF agonist or functional fragment thereof, said IFN-based agent or functional fragment thereof and a linker .
[0015] В частном варианте осуществления агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент и средство на основе IFN или его функциональный фрагмент содержатся в одной фармацевтической композиции.[0015] In a particular embodiment, the TNFRSF agonist or functional fragment thereof and the IFN-based agent or functional fragment thereof are contained in the same pharmaceutical composition.
[0016] В частном варианте осуществления агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент и средство на основе IFN или его функциональный фрагмент содержатся в отдельных фармацевтических композициях.[0016] In a particular embodiment, the TNFRSF agonist or functional fragment thereof and the IFN-based agent or functional fragment thereof are contained in separate pharmaceutical compositions.
[0017] В другом аспекте фармацевтическая композиция содержит агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент и средство на основе IFN II типа, функциональный фрагмент средства на основе IFN II типа, средство на основе IFN III типа или функциональный фрагмент средства на основе IFN III типа.[0017] In another aspect, the pharmaceutical composition comprises a TNFRSF agonist or functional fragment thereof and a type II IFN agent, a functional fragment of a type II IFN agent, a type III IFN agent, or a functional fragment of a type III IFN agent.
[0018] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или одного или более связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF (например, агонистического антитела, направленного против представителя TNFRSF, растворимого агониста TNFRSF, включая без ограничения его природный лиганд) или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0018] In another aspect, the invention relates to a method of treating an HBV infection and/or one or more HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist (e.g., an agonist antibody directed against a member of TNFRSF, a soluble TNFRSF agonist, including but not limited to its natural ligand) or functional fragment thereof; and an IFN-based agent or functional fragment thereof for reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0019] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации[0019] In another aspect, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination
(i) агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора лимфотоксина-альфа-3 (LTα3) (TNFRSF1A, TNFRSF1B или TNFRSF14) (например, LTα3), агониста рецептора лимфотоксина-бета (LTβ) (TNFRSF3) (например, LIGHT или LTβ), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) (например, LIGHT), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) (например, TWEAK, также известного как TNFSF12), агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5) (например, CD40L), агониста CD27 (TNFRSF7) (например, CD70), агониста CD30 (TNFRSF8), агониста 4-1BB (CD137, TNFRSF9), агониста рецептора-активатора ядерного фактора κB (RANK, TNFRSF11A), агониста Troy (TNFRSF19) и агониста рецептора OX40 (TNFRSF4), или его функционального фрагмента и(i) a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a lymphotoxin-alpha-3 (LTα3) receptor agonist (TNFRSF1A, TNFRSF1B or TNFRSF14) (e.g., LTα3), a lymphotoxin-beta (LTβ) receptor agonist (TNFRSF3) (e.g., LIGHT or LTβ), a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist (eg, LIGHT), a weak apoptosis inducer-like tumor necrosis factor (TNFRSF12A) receptor agonist (eg, TWEAK, also known as TNFSF12), a differentiation cluster factor-40 agonist ( CD40, TNFRSF5) (e.g. CD40L), CD27 agonist (TNFRSF7) (e.g. CD70), CD30 agonist (TNFRSF8), 4-1BB agonist (CD137, TNFRSF9), Nuclear factor κB receptor-activator agonist (RANK, TNFRSF11A), a Troy agonist (TNFRSF19) and an OX40 receptor agonist (TNFRSF4), or a functional fragment thereof, and
(ii) средства на основе IFN или его функционального фрагмента, (ii) agents based on IFN or a functional fragment thereof,
для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0020] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации[0020] In another aspect, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination
(i) агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора лимфотоксина-альфа-3 (LTα3) (TNFRSF1A, TNFRSF1B или TNFRSF14) (например, LTα3), агониста рецептора лимфотоксина-бета (LTβ) (TNFRSF3) (например, LIGHT или LTβ), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) (LIGHT), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) (например, TWEAK, также известного как TNFSF12), агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5) (CD40L), агониста CD27 (TNFRSF7) (CD70), агониста CD30 (TNFRSF8), агониста 4-1BB (CD137, TNFRSF9), агониста рецептора-активатора ядерного фактора κB (RANK, TNFRSF11A), агониста Troy (TNFRSF19) и агониста рецептора OX40 (TNFRSF4), или его функционального фрагмента и(i) a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a lymphotoxin-alpha-3 (LTα3) receptor agonist (TNFRSF1A, TNFRSF1B or TNFRSF14) (e.g., LTα3), a lymphotoxin-beta (LTβ) receptor agonist (TNFRSF3) (e.g., LIGHT or LTβ), herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist (LIGHT), tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer (TNFRSF12A) receptor agonist (e.g., TWEAK, also known as TNFSF12), cluster differentiation factor-40 (CD40, TNFRSF5) (CD40L), CD27 agonist (TNFRSF7) (CD70), CD30 agonist (TNFRSF8), 4-1BB agonist (CD137, TNFRSF9), nuclear factor κB activator receptor agonist (RANK, TNFRSF11A), Troy agonist (TNFRSF19), and an OX40 receptor agonist (TNFRSF4), or a functional fragment thereof, and
(ii) средства на основе IFN или его функционального фрагмента,(ii) agents based on IFN or a functional fragment thereof,
для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0021] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации[0021] In another aspect, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination
(i) агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора лимфотоксина-альфа-3 (LTα3) (TNFRSF1A, TNFRSF1B или TNFRSF14) (например, LTα3), агониста рецептора лимфотоксина-бета (LTβ) (TNFRSF3) (например, LIGHT или LTβ), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) (например, LIGHT), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) (например, TWEAK, также известного как TNFSF12), агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5) (например, CD40L), агониста CD27 (TNFRSF7) (например, CD70), агониста CD30 (TNFRSF8), агониста рецептора-активатора ядерного фактора κB (RANK, TNFRSF11A), агониста Troy (TNFRSF19) и агониста рецептора OX40 (TNFRSF4), или его функционального фрагмента и(i) a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a lymphotoxin-alpha-3 (LTα3) receptor agonist (TNFRSF1A, TNFRSF1B or TNFRSF14) (e.g., LTα3), a lymphotoxin-beta (LTβ) receptor agonist (TNFRSF3) (e.g., LIGHT or LTβ), a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist (eg, LIGHT), a weak apoptosis inducer-like tumor necrosis factor (TNFRSF12A) receptor agonist (eg, TWEAK, also known as TNFSF12), a differentiation cluster factor-40 agonist ( CD40, TNFRSF5) (eg, CD40L), CD27 agonist (TNFRSF7) (eg, CD70), CD30 agonist (TNFRSF8), nuclear factor κB activating receptor agonist (RANK, TNFRSF11A), Troy agonist (TNFRSF19), and OX40 receptor agonist ( TNFRSF4), or a functional fragment thereof, and
(ii) средства на основе IFN или его функционального фрагмента, (ii) agents based on IFN or a functional fragment thereof,
для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изоббретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0022] Согласно частному варианту осуществления изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации[0022] In a particular embodiment, the invention relates to a method for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination
(i) агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора лимфотоксина-альфа-3 (LTα3) (TNFRSF1A, TNFRSF1B или TNFRSF14) (например, LTα3), агониста рецептора лимфотоксина-бета (LTβ) (TNFRSF3) (например, LIGHT или LTβ), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) (LIGHT), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) (например, TWEAK, также известного как TNFSF12), агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5) (CD40L), агониста CD27 (TNFRSF7) (CD70), агониста CD30 (TNFRSF8), агониста рецептора-активатора ядерного фактора κB (RANK, TNFRSF11A), агониста Troy (TNFRSF19) и агониста рецептора OX40 (TNFRSF4), или его функционального фрагмента и(i) a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a lymphotoxin-alpha-3 (LTα3) receptor agonist (TNFRSF1A, TNFRSF1B or TNFRSF14) (e.g., LTα3), a lymphotoxin-beta (LTβ) receptor agonist (TNFRSF3) (e.g., LIGHT or LTβ), herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist (LIGHT), tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer (TNFRSF12A) receptor agonist (e.g., TWEAK, also known as TNFSF12), cluster differentiation factor-40 (CD40, TNFRSF5) (CD40L), CD27 agonist (TNFRSF7) (CD70), CD30 agonist (TNFRSF8), Nuclear factor κB activator receptor agonist (RANK, TNFRSF11A), Troy agonist (TNFRSF19) and OX40 receptor agonist (TNFRSF4), or functional fragment and
(ii) средства на основе IFN или его функционального фрагмента, (ii) agents based on IFN or a functional fragment thereof,
для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this embodiment, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0023] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF или его функционального фрагмента и IFN I типа, или функционального фрагмента IFN I типа, или IFN II типа, или функционального фрагмента IFN II типа, или IFN III типа, или функционального фрагмента IFN III типа для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0023] In another aspect, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist, or a functional fragment thereof, and a type I IFN, or a functional fragment of a type I IFN, or a type II IFN, or a functional fragment of IFN type II, or IFN type III, or a functional fragment of IFN type III to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0024] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF или его функционального фрагмента и IFN I типа или функционального фрагмента IFN I типа для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0024] In another aspect, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist or functional fragment thereof and type I IFN or a functional fragment of IFN type I to reduce the severity of one or more symptoms an HBV infection in a subject. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0025] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF или его функционального фрагмента и IFN II типа, или функционального фрагмента IFN II типа, или IFN III типа, или функционального фрагмента IFN III типа для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0025] In another aspect, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist, or a functional fragment thereof, and type II IFN, or a functional fragment of type II IFN, or type III IFN, or a functional type III IFN fragment to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0026] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0026] In another aspect, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of an LTα3 receptor agonist, a weak apoptosis inducer (TNF-like) receptor agonist ( TNFRSF12A), an LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14), and a differentiation cluster factor-40 agonist (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent or a functional fragment thereof for reducing the expression of one or more symptoms of an HBV infection in the subject. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0027] В частном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0027] In a particular embodiment, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of an LTα3 receptor agonist, a weak inducer of apoptosis, a tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A), an LTβ receptor agonist (TNFRSF3) and a cluster differentiation factor-40 (CD40, TNFRSF5) agonist, or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent or functional fragment thereof for reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject . According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0028] В частном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0028] In a particular embodiment, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of an LTα3 receptor agonist, a weak inducer of apoptosis, a tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A), a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist and a cluster differentiation factor-40 (CD40, TNFRSF5) agonist, or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent or functional fragment thereof for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV, in subject. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0029] В частном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из LTα3, TWEAK, LIGHT и CD40L, или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0029] In a particular embodiment, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of LTα3, TWEAK, LIGHT, and CD40L, or a functional fragment thereof, and agents based on IFN or a functional fragment thereof for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject. According to said embodiment, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this embodiment, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0030] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) и агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0030] In another aspect, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of an LTα3 receptor agonist, a weak apoptosis inducer (TNF-like) receptor agonist ( TNFRSF12A), a LTβ receptor agonist (TNFRSF3) and a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14), or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent or functional fragment thereof for reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0031] В частном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0031] In a particular embodiment, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of an LTα3 receptor agonist, a weak inducer of apoptosis, a tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A) and a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent or a functional fragment thereof, for reducing the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0032] В частном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0032] In a particular embodiment, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of an LTα3 receptor agonist, a weak inducer of apoptosis, a tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A) and a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist or functional fragment thereof, and an IFN-based agent or functional fragment thereof for reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0033] В частном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) и агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0033] In a particular embodiment, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTα3 receptor agonist, an LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a mediator agonist herpesvirus (HVEM or TNFRSF14) and a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A), or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent or functional fragment thereof, for reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this embodiment, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0034] В частном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) и агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0034] In a particular embodiment, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTα3 receptor agonist, a LTβ receptor agonist (TNFRSF3) and a receptor agonist a tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer (TNFRSF12A) or functional fragment thereof; and an IFN-based agent or functional fragment thereof for reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this embodiment, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0035] В частном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) и агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0035] In a particular embodiment, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTα3 receptor agonist, a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14 ) and a tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer (TNFRSF12A) receptor agonist or functional fragment thereof, and an IFN-based agent or functional fragment thereof for reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this embodiment, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0036] В частном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из LTα3, TWEAK и LIGHT, или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0036] In a particular embodiment, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of LTα3, TWEAK and LIGHT, or a functional fragment thereof and an agent for an IFN-based or functional fragment thereof to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this embodiment, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0037] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0037] In another aspect, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a herpes virus entry mediator (HVEM) agonist or TNFRSF14), a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A), and a differentiation cluster factor-40 agonist (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent, or a functional fragment thereof, for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in the subject. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0038] В частном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0038] In a particular embodiment, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTβ receptor (TNFRSF3) agonist, a tumor necrosis factor-like receptor agonist a weak inducer of apoptosis (TNFRSF12A) and a cluster differentiation factor-40 (CD40, TNFRSF5) agonist or functional fragment thereof, and an IFN-based agent or functional fragment thereof for reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0039] В частном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0039] In a particular embodiment, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist, a receptor agonist a tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (TNFRSF12A) and a cluster differentiation factor-40 agonist (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent or functional fragment thereof for reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject . According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0040] В частном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из CD40L, TWEAK и LIGHT, или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0040] In a particular embodiment, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of CD40L, TWEAK and LIGHT, or a functional fragment thereof and an agent for an IFN-based or functional fragment thereof to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this embodiment, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0041] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5) или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0041] In another aspect, the invention provides a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a differentiation cluster factor-40 (CD40, TNFRSF5) agonist or functional fragment thereof and an IFN-based agent or a functional fragment thereof. a fragment for reducing the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0042] В частном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации CD40L или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0042] In a particular embodiment, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of CD40L or a functional fragment thereof and an IFN-based agent or a functional fragment thereof to reduce the severity of one or more symptoms of the infection caused by HBV in the subject. According to said embodiment, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this embodiment, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0043] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), в частности TWEAK, или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0043] In another aspect, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer (TNFRSF12A) receptor agonist, in particular TWEAK, or a functional fragment thereof, and an agent based on IFN or a functional fragment thereof to reduce the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0044] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) или агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), в частности LIGHT, или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0044] In another aspect, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of an LTβ receptor agonist (TNFRSF3) or a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14), particularly LIGHT, or a functional fragment thereof; and an IFN-based agent or functional fragment thereof for reducing the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0045] В частном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), в частности LIGHT, или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0045] In a particular embodiment, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of an LTβ receptor (TNFRSF3) agonist, in particular LIGHT, or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent, or its a functional fragment to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0046] В частном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), в частности LIGHT, или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0046] In a particular embodiment, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist, in particular LIGHT, or a functional fragment thereof and an agent for an IFN-based or functional fragment thereof to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0047] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту комбинации агониста TNFRSF или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα, IFNβ, IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту изобретение относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0047] In another aspect, the invention relates to a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist or functional fragment thereof and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα, IFNβ, IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, the invention relates to said combination for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this aspect, the invention relates to the use of said combination for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0048] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0048] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist, or functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof. a fragment for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0049] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0049] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist, or functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof. a fragment for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0050] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα, IFNβ, IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0050] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTα3 receptor agonist, a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14), a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A) and a differentiation cluster factor-40 (CD40, TNFRSF5) agonist, or a functional fragment thereof and an IFN-based agent selected from the group, consisting of IFNα, IFNβ, IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0051] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα, IFNβ, IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0051] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTα3 receptor agonist, a LTβ receptor agonist (TNFRSF3) , a tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer receptor agonist (TNFRSF12A) and a cluster differentiation factor-40 agonist (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα, IFNβ, IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0052] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα, IFNβ, IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0052] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTα3 receptor agonist, a herpes virus entry mediator agonist ( HVEM or TNFRSF14), a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A) and a differentiation cluster factor-40 agonist (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα, IFNβ, IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0053] Согласно частному варианту осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из LTα3, TWEAK, LIGHT и CD40L, или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα, IFNβ, IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0053] According to a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of LTα3, TWEAK, LIGHT, and CD40L, or a functional fragment and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα, IFNβ, IFNγ, and IFNλ, or a functional fragment thereof, for reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0054] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) и агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0054] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTα3 receptor agonist, a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14) and a tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer receptor agonist (TNFRSF12A), or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof for reducing the severity of one or more symptoms of an HBV infection in the subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0055] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) и агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0055] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTα3 receptor agonist, a LTβ receptor agonist (TNFRSF3) and a tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer receptor agonist (TNFRSF12A), or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, for reducing one or more symptoms of an HBV infection, at the subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0056] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) и агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0056] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTα3 receptor agonist, a herpes virus entry mediator agonist ( HVEM or TNFRSF14) and a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A), or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of infection caused by HBV in the subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0057] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из LTα3, TWEAK и LIGHT, или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0057] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of LTα3, TWEAK, and LIGHT, or a functional fragment thereof. and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, for reducing the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0058] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0058] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTβ receptor (TNFRSF3) agonist, a viral entry mediator agonist herpes (HVEM or TNFRSF14), a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A) and a differentiation cluster factor-40 agonist (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0059] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0059] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a receptor-like agonist. a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor (TNFRSF12A) and a cluster differentiation factor-40 (CD40, TNFRSF5) agonist, or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof to reduce the expression of one or more symptoms of an HBV infection in the subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0060] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0060] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14) , a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A) and a differentiation cluster factor-40 agonist (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0061] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из TWEAK, LIGHT и CD40L, или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0061] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-associated symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of TWEAK, LIGHT, and CD40L, or a functional fragment thereof. and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, for reducing the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0062] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) и агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0062] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTα3 receptor agonist, a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14) and a tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer receptor agonist (TNFRSF12A), or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof for reducing the severity of one or more symptoms of an HBV infection in the subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0063] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) и агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0063] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTα3 receptor agonist, a LTβ receptor agonist (TNFRSF3) and a tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer receptor agonist (TNFRSF12A), or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, for reducing the severity of one or more symptoms of an HBV infection, at the subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0064] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) и агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0064] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTα3 receptor agonist, a herpes virus entry mediator agonist ( HVEM or TNFRSF14) and a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A), or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of infection caused by HBV in the subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0065] Согласно частному варианту осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из LTα3, TWEAK и LIGHT, или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0065] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of LTα3, TWEAK, and LIGHT, or a functional fragment thereof. and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, for reducing the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0066] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0066] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a viral entry mediator agonist herpes (HVEM or TNFRSF14), a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A) and a differentiation cluster factor-40 agonist (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0067] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0067] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a receptor-like agonist. a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor (TNFRSF12A) and a cluster differentiation factor-40 (CD40, TNFRSF5) agonist, or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof for reducing the expression of one or more symptoms of an HBV infection in the subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0068] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0068] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14) , a tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer receptor agonist (TNFRSF12A) and a differentiation cluster factor-40 agonist (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0069] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из TWEAK, LIGHT и CD40L, или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0069] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-associated symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist selected from the group consisting of TWEAK, LIGHT, and CD40L, or a functional fragment thereof. and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, for reducing the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0070] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста фактора кластера дифференцировки 40 (CD40, TNFRSF5) или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0070] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a differentiation cluster factor 40 (CD40, TNFRSF5) agonist or functional fragment thereof and an IFN-based agent, selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0071] Согласно частному варианту осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации CD40L или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0071] According to a particular embodiment, a method of treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof is provided, comprising administering to the subject a combination of CD40L or a functional fragment thereof and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0072] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), в частности, TWEAK, или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0072] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer (TNFRSF12A) receptor agonist, particularly TWEAK, or its a functional fragment and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, for reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0073] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), в частности LIGHT, или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0073] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14), in particular LIGHT, or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0074] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), в частности LIGHT, или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0074] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-associated symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of an LTβ receptor agonist (TNFRSF3), in particular LIGHT, or a functional fragment thereof, and an agent based on An IFN selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0075] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), в частности LIGHT, или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0075] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist, particularly LIGHT, or a functional fragment thereof and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, for reducing the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0076] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5) или его функционального фрагмента и средства на основе IFNλ, выбранного из группы, состоящей из IL-28 и IL-29, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0076] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a differentiation cluster factor-40 (CD40, TNFRSF5) agonist or functional fragment thereof, and an IFNλ-based agent, selected from the group consisting of IL-28 and IL-29, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0077] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту CD40L или его функционального фрагмента и средства на основе IFNλ, выбранного из группы, состоящей из IL-28 и IL-29, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0077] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-associated symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject CD40L or a functional fragment thereof and an IFNλ-based agent selected from the group consisting of IL-28 and IL-29, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0078] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), в частности TWEAK, или его функционального фрагмента и средства на основе IFNλ, выбранного из группы, состоящей из IL-28 и IL-29, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0078] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer (TNFRSF12A) receptor agonist, specifically TWEAK, or a functional fragment thereof. and an IFNλ agent selected from the group consisting of IL-28 and IL-29, or a functional fragment thereof, for reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0079] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), в частности LIGHT, или его функционального фрагмента и средства на основе IFNλ, выбранного из группы, состоящей из IL-28 и IL-29, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0079] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14), particularly LIGHT , or a functional fragment thereof, and an IFNλ agent selected from the group consisting of IL-28 and IL-29, or a functional fragment thereof, for reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0080] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), в частности LIGHT, или его функционального фрагмента и средства на основе IFNλ, выбранного из группы, состоящей из IL-28 и IL-29, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0080] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-associated symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an LTβ receptor agonist (TNFRSF3), particularly LIGHT, or a functional fragment thereof, and an IFNλ-based agent. selected from the group consisting of IL-28 and IL-29, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0081] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), в частности LIGHT, или его функционального фрагмента и средства на основе IFNλ, выбранного из группы, состоящей из IL-28 и IL-29, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0081] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist, particularly LIGHT, or a functional fragment thereof, and an IFNλ-based agent selected from the group consisting of IL-28 and IL-29, or a functional fragment thereof, for reducing the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0082] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5) или его функционального фрагмента и IFNγ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0082] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-associated symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a differentiation cluster factor-40 (CD40, TNFRSF5) agonist or a functional fragment thereof and IFNγ or a functional fragment thereof. a fragment for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0083] Согласно частному варианту осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации CD40L или его функционального фрагмента и IFNγ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0083] In a particular embodiment, there is provided a method for treating an HBV infection and HBV-associated symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of CD40L or a functional fragment thereof and IFNγ or a functional fragment thereof to reduce the severity of one or more symptoms of the infection. caused by HBV in the subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0084] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), в частности TWEAK, или его функционального фрагмента и IFNγ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0084] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (TNFRSF12A) receptor agonist, in particular TWEAK, or a functional thereof. fragment and IFNγ or functional fragment to reduce the severity of one or more symptoms of infection caused by HBV in the subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0085] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), в частности LIGHT, или его функционального фрагмента и IFNγ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0085] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14), in particular LIGHT, or a functional fragment thereof; and IFNγ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0086] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), в частности LIGHT, или его функционального фрагмента и IFNγ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0086] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-associated symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a LTβ receptor (TNFRSF3) agonist, in particular LIGHT, or a functional fragment thereof, and IFNγ, or its a functional fragment to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0087] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), в частности LIGHT, или его функционального фрагмента и IFNγ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0087] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist, particularly LIGHT, or a functional fragment thereof and IFNγ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0088] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTα3 или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0088] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of an LTα3 receptor agonist or functional fragment thereof and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0089] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации LTα3 или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0089] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of LTα3 or a functional fragment thereof and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0090] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTα3 или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0090] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of an LTα3 receptor agonist or functional fragment thereof and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0091] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации LTα3 или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0091] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of LTα3 or a functional fragment thereof and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0092] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0092] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer (TNFRSF12A) receptor agonist or a functional fragment thereof and an agent based on An IFN selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0093] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации TWEAK или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0093] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of TWEAK or a functional fragment thereof and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0094] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0094] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer (TNFRSF12A) receptor agonist or a functional fragment thereof and an agent based on An IFN selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0095] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации TWEAK или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0095] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of TWEAK, or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[0096] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) или агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0096] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3) or a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14), or a functional fragment and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, for reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0097] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0097] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3) or a functional fragment thereof and an IFN-based agent selected from the group , consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0098] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0098] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist or functional fragment thereof and an IFN-based agent. selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[0099] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации LIGHT или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[0099] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of LIGHT, or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00100] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) или агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00100] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3) or a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14), or a functional fragment and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, for reducing the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00101] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00101] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3) or a functional fragment thereof and an IFN-based agent selected from the group , consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00102] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00102] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist or functional fragment thereof and an IFN-based agent. selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00103] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации LIGHT или его функционального фрагмента и средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00103] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of LIGHT, or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00104] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, и связанных с HBV симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, и введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей средство на основе IFN или его функциональный фрагмент, для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00104] In another aspect, there is provided a method of treating an HBV infection and HBV-related symptoms in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a TNFRSF agonist or a functional fragment thereof, and administering to the subject a pharmaceutical composition comprising an agent based on An IFN, or functional fragment thereof, to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00105] В другом аспекте представлен агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент для применения в лечении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта в комбинации со средством на основе IFN или его функциональным фрагментом. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00105] In another aspect, a TNFRSF agonist or functional fragment thereof is provided for use in the treatment of one or more symptoms of an HBV infection in a subject in combination with an IFN-based agent or functional fragment thereof. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00106] В другом аспекте представлено средство на основе IFN или его функциональный фрагмент для применения в лечении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта в комбинации с агонистом TNFRSF или его функциональным фрагментом. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00106] In another aspect, an IFN-based agent or functional fragment thereof is provided for use in the treatment of one or more symptoms of an HBV infection in a subject in combination with a TNFRSF agonist or functional fragment thereof. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00107] В другом аспекте представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF или его функционального фрагмента и (ii) по меньшей мере одного средства на основе IFN или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00107] In another aspect, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist or functional fragment thereof, and (ii) at least one IFN-based agent or functional fragment thereof, for use in the treatment of an HBV infection. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00108] В другом аспекте представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста LTβ (TNFRSF3), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFN I типа, IFN II типа и IFN III типа, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00108] In another aspect, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTα3 receptor agonist, a LTβ agonist (TNFRSF3), a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist, a necrosis factor-like receptor agonist a weak inducer of apoptosis (TNFRSF12A) and a cluster differentiation factor-40 agonist (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of type I IFN, type II IFN and type III IFN , or a functional fragment thereof, for use in the treatment of HBV infection. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00109] В другом аспекте представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста LTβ (TNFRSF3), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFN I типа, IFN II типа и IFN III типа, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00109] In another aspect, a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTα3 receptor agonist, a LTβ agonist (TNFRSF3), a tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer (TNFRSF12A) receptor agonist, and a cluster factor agonist differentiation-40 (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFN type I, IFN type II and IFN type III, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of infection, caused by HBV. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00110] В другом аспекте представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFN I типа, IFN II типа и IFN III типа, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00110] In another aspect, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTα3 receptor agonist, a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14), a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A ) and a differentiation cluster factor-40 (CD40, TNFRSF5) agonist, or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFN type I, IFN type II, and IFN type III, or a functional fragment thereof for use in the treatment of HBV infection. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00111] В другом аспекте представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из LTα3, TWEAK, LIGHT и CD40L, или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFN I типа, IFN II типа и IFN III типа, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00111] In another aspect, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of LTα3, TWEAK, LIGHT, and CD40L, or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of of type I IFN, type II IFN and type III IFN, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of HBV infection. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00112] В другом аспекте представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα, IFNβ, IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00112] In another aspect, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTα3 receptor agonist, an LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist, a factor-like receptor agonist tumor necrosis of a weak apoptosis inducer (TNFRSF12A) and a cluster differentiation factor-40 agonist (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα, IFNβ, IFNγ and IFNλ, or functional fragment for use in the treatment of infection caused by HBV. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00113] В частном варианте осуществления представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα, IFNβ, IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00113] In a particular embodiment, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTα3 receptor agonist, a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A), and an agonist differentiation cluster factor-40 (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα, IFNβ, IFNγ, and IFNλ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of an HBV infection . According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00114] В частном варианте осуществления представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα, IFNβ, IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00114] In a particular embodiment, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of an LTα3 receptor agonist, a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist, a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist ( TNFRSF12A) and a differentiation cluster factor-40 (CD40, TNFRSF5) agonist or functional fragment thereof and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα, IFNβ, IFNγ and IFNλ or a functional fragment thereof for use in treatment infection caused by HBV. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00115] В частном варианте осуществления представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из LTα3, TWEAK, LIGHT и CD40L, или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα, IFNβ, IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00115] In a particular embodiment, a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of LTα3, TWEAK, LIGHT, and CD40L, or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group, consisting of IFNα, IFNβ, IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of infection caused by HBV. According to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00116] В другом аспекте представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα, IFNβ, IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00116] In another aspect, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14), a weak inductor tumor necrosis factor-like receptor agonist apoptosis (TNFRSF12A) and a differentiation cluster factor-40 agonist (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα, IFNβ, IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof for use in the treatment of infection caused by HBV. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00117] В частном варианте осуществления представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα, IFNβ, IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00117] In a particular embodiment, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer receptor agonist (TNFRSF12A), and a differentiation cluster factor- 40 (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα, IFNβ, IFNγ, and IFNλ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of an HBV infection. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00118] В частном варианте осуществления представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα, IFNβ, IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00118] In a particular embodiment, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist, a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A), and an agonist differentiation cluster factor-40 (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα, IFNβ, IFNγ, and IFNλ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of an HBV infection . According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00119] В частном варианте осуществления представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из TWEAK, LIGHT и CD40L, или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα, IFNβ, IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00119] In a particular embodiment, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of TWEAK, LIGHT, and CD40L, or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα, IFNβ, IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of HBV infection. According to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00120] В другом аспекте представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) и агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00120] In another aspect, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of an LTα3 receptor agonist, a LTβ receptor (TNFRSF3) agonist, a herpesvirus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist, and a factor-like receptor agonist. tumor necrosis of a weak apoptosis inducer (TNFRSF12A), or a functional fragment thereof; and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of infection caused by HBV. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00121] В частном варианте осуществления представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) и агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00121] In a particular embodiment, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of an LTα3 receptor agonist, a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), and a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A), or a functional fragment thereof; and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of an HBV infection. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00122] В частном варианте осуществления представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) и агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00122] In a particular embodiment, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of an LTα3 receptor agonist, a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist, and a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist ( TNFRSF12A), or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of an HBV infection. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00123] В частном варианте осуществления представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из LTα3, TWEAK и LIGHT, или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00123] In a particular embodiment, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of LTα3, TWEAK, and LIGHT, or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of HBV infection. According to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00124] В другом аспекте представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00124] In another aspect, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14), a weak inductor tumor necrosis factor-like receptor agonist apoptosis (TNFRSF12A) and a differentiation cluster factor-40 agonist (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of infection, caused by HBV. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00125] В частном варианте осуществления представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00125] In a particular embodiment, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer receptor agonist (TNFRSF12A), and a differentiation cluster factor- 40 (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof; and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of an HBV infection. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00126] В частном варианте осуществления представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00126] In a particular embodiment, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist, a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A), and an agonist differentiation cluster factor-40 (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof; and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of an HBV infection. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00127] В частном варианте осуществления представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из TWEAK, LIGHT и CD40L, или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNα и IFNβ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00127] In a particular embodiment, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of TWEAK, LIGHT, and CD40L, or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNα and IFNβ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of HBV infection. According to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00128] В другом аспекте представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) и агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00128] In another aspect, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTα3 receptor agonist, a LTβ receptor (TNFRSF3) agonist, a herpesvirus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist, and a factor-like receptor agonist. tumor necrosis of a weak apoptosis inducer (TNFRSF12A), or a functional fragment thereof; and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of infection caused by HBV. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00129] В частном варианте осуществления представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) и агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00129] In a particular embodiment, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of an LTα3 receptor agonist, a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), and a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A), or a functional fragment thereof; and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of an HBV infection. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00130] В частном варианте осуществления представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3, агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) и агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00130] In a particular embodiment, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of an LTα3 receptor agonist, a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist, and a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist ( TNFRSF12A), or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of an HBV infection. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00131] В частном варианте осуществления представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из LTα3, TWEAK и LIGHT, или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00131] In a particular embodiment, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of LTα3, TWEAK, and LIGHT, or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of HBV infection. According to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00132] В другом аспекте представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00132] In another aspect, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14), a weak inductor tumor necrosis factor-like receptor agonist apoptosis (TNFRSF12A) and a differentiation cluster factor-40 agonist (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of infection, caused by HBV. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00133] В частном варианте осуществления представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста рецептора LTβ (TNFRSF3), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00133] In a particular embodiment, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3), a tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer receptor agonist (TNFRSF12A), and a differentiation cluster factor- 40 (CD40, TNFRSF5) or a functional fragment thereof; and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ or a functional fragment thereof for use in the treatment of an HBV infection. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00134] В частном варианте осуществления представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5), или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00134] In a particular embodiment, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist, a weak apoptosis inducer tumor necrosis factor-like receptor agonist (TNFRSF12A), and an agonist differentiation cluster factor-40 (CD40, TNFRSF5), or a functional fragment thereof; and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of an HBV infection. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00135] В частном варианте осуществления представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF, выбранного из группы, состоящей из TWEAK, LIGHT и CD40L, или его функционального фрагмента и (ii) средства на основе IFN, выбранного из группы, состоящей из IFNγ и IFNλ, или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV. Согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00135] In a particular embodiment, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist selected from the group consisting of TWEAK, LIGHT, and CD40L, or a functional fragment thereof, and (ii) an IFN-based agent selected from the group consisting of IFNγ and IFNλ, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of HBV infection. According to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00136] В другом аспекте представлена комбинация (i) по меньшей мере одного агониста TNFRSF или его функционального фрагмента и (ii) по меньшей мере средства на основе IFN или его функционального фрагмента для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, путем снижения количества прегеномной РНК HBV в инфицированной HBV клетке. Согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00136] In another aspect, there is provided a combination of (i) at least one TNFRSF agonist or functional fragment thereof, and (ii) at least an IFN-based agent or functional fragment thereof for use in the treatment of an HBV infection by reducing the amount of pregenomic RNA HBV in an HBV-infected cell. According to said aspect, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00137] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00137] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF agonist and an IFN-based agent or functional fragment thereof to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject. .
[00138] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения или в комбинации с любым другим вариантом осуществления настоящего изобретения транскрипцию ковалентно замкнутой кольцевой (ccc) ДНК, в ходе которой образуется прегеномная (pg) РНК, ингибируют в инфицированных клетках субъекта.[00138] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, or in combination with any other embodiment of the present invention, covalently closed circular (ccc) DNA transcription, which produces pregenomic (pg) RNA, is inhibited in infected cells of the subject.
[00139] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения или в комбинации с любым другим вариантом осуществления настоящего изобретения комбинация агониста TNFRSF и средства на основе IFN или его функционального фрагмента синергически ингибирует транскрипцию pgRNA в инфицированных клетках субъекта.[00139] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, or in combination with any other embodiment of the present invention, the combination of a TNFRSF agonist and an IFN-based agent or functional fragment thereof synergistically inhibits pgRNA transcription in infected cells of the subject.
[00140] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения или в комбинации с любым другим вариантом осуществления настоящего изобретения ингибируют высвобождение е-антигена вируса гепатита В (HBeAg) из инфицированных HBV клеток у субъекта.[00140] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, or in combination with any other embodiment of the present invention, the release of hepatitis B e antigen (HBeAg) from HBV infected cells in a subject is inhibited.
[00141] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения или в комбинации с любым другим вариантом осуществления настоящего изобретения комбинация агониста TNFRSF и средства на основе IFN или его функционального фрагмента синергически ингибирует высвобождение HBeAg из инфицированных клеток.[00141] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, or in combination with any other embodiment of the present invention, the combination of a TNFRSF agonist and an IFN-based agent or functional fragment thereof synergistically inhibits the release of HBeAg from infected cells.
[00142] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения или в комбинации с любым другим вариантом осуществления настоящего изобретения комбинация агониста TNFRSF и средства на основе IFN или его функционального фрагмента стимулирует путь IFN у субъекта.[00142] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, or in combination with any other embodiment of the present invention, the combination of a TNFRSF agonist and an IFN-based agent or functional fragment thereof stimulates the IFN pathway in a subject.
[00143] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения у субъекта повышается уровень биомаркера пути IFN, где указанный биомаркер выбран из группы, состоящей из хемокина-9 с мотивом C-X-C (CXCL9), хемокина-10 с мотивом C-X-C (CXCL10) и хемокина-11 с мотивом C-X-C (CXCL11).[00143] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the subject is elevated in an IFN pathway biomarker, wherein said biomarker is selected from the group consisting of C-X-C motif chemokine-9 (CXCL9), C-X-C motif chemokine-10 (CXCL10), and chemokine -11 with C-X-C motif (CXCL11).
[00144] В частном варианте осуществления комбинация агониста TNFRSF и средства на основе IFN или его функционального фрагмента синергически повышает уровень биомаркера пути IFN у субъекта.[00144] In a particular embodiment, the combination of a TNFRSF agonist and an IFN-based agent or functional fragment thereof synergistically increases the level of an IFN pathway biomarker in a subject.
[00145] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения биомаркер представляет собой хемокин-10 с мотивом C-X-C (CXCL10).[00145] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the biomarker is a C-X-C motif chemokine-10 (CXCL10).
[00146] В частном варианте осуществления комбинация агониста TNFRSF и средства на основе IFN или его функционального фрагмента синергически повышает уровень биомаркера CXCL10 у субъекта.[00146] In a particular embodiment, the combination of a TNFRSF agonist and an IFN-based agent or functional fragment thereof synergistically increases the level of the CXCL10 biomarker in a subject.
[00147] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения комбинация агониста TNFRSF и средства на основе IFN или его функционального фрагмента синергически стимулирует высвобождение CXCL10 у субъекта.[00147] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the combination of a TNFRSF agonist and an IFN-based agent or functional fragment thereof synergistically stimulates the release of CXCL10 in a subject.
[00148] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения инфицированные клетки представляют собой гепатоциты.[00148] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the infected cells are hepatocytes.
[00149] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения агонист TNFRSF выбран из группы, состоящей из агониста рецептора LTα3 (TNFRSF1A, TNFRSF1B или TNFRSF14) (например, LTα3), агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) (например, LIGHT или LTβ), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) (например, LIGHT), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) (например, TWEAK, также известного как TNFSF12), агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5) (например, CD40L), агониста CD27 (TNFRSF7) (например, CD70), агониста CD30 (TNFRSF8), агониста 4-1BB (CD137, TNFRSF9), агониста рецептора-активатора ядерного фактора κB (RANK, TNFRSF11A), агониста Troy (TNFRSF19) и агониста рецептора OX40 (TNFRSF4).[00149] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the TNFRSF agonist is selected from the group consisting of a LTα3 receptor (TNFRSF1A, TNFRSF1B, or TNFRSF14) agonist (e.g., LTα3), an LTβ receptor (TNFRSF3) agonist (e.g., LIGHT or LTβ), herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14) (eg, LIGHT), tumor necrosis factor-like receptor-like weak apoptosis inducer (TNFRSF12A) agonist (eg, TWEAK, also known as TNFSF12), cluster differentiation factor-40 agonist (CD40, TNFRSF5) (e.g., CD40L), CD27 agonist (TNFRSF7) (e.g., CD70), CD30 agonist (TNFRSF8), 4-1BB agonist (CD137, TNFRSF9), Nuclear factor κB activator receptor agonist (RANK, TNFRSF11A), Troy agonist (TNFRSF19 ) and an OX40 receptor agonist (TNFRSF4).
[00150] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения агонист TNFRSF выбран из группы, состоящей из агониста рецептора лимфотоксина-альфа-3 (LTα3) (TNFRSF1A, TNFRSF1B или TNFRSF14), агониста рецептора лимфотоксина-бета LTβ (TNFRSF3) (например, LIGHT или LTß), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) (LIGHT), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) (например, TWEAK, также известного как TNFSF12), агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5) (CD40L), агониста CD27 (TNFRSF7), агониста CD30 (TNFRSF8), агониста 4-1BB (CD137, TNFRSF9), агониста рецептора-активатора ядерного фактора κB (RANK, TNFRSF11A), агониста Troy (TNFRSF19) и агониста рецептора OX40 (TNFRSF4).[00150] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the TNFRSF agonist is selected from the group consisting of a lymphotoxin-alpha-3 (LTα3) receptor agonist (TNFRSF1A, TNFRSF1B or TNFRSF14), a LTβ lymphotoxin-beta receptor agonist (TNFRSF3) (e.g., LIGHT or LTß), Herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist (LIGHT), Tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer (TNFRSF12A) receptor agonist (e.g., TWEAK, also known as TNFSF12), Cluster differentiation factor-40 (CD40) agonist , TNFRSF5) (CD40L), CD27 agonist (TNFRSF7), CD30 agonist (TNFRSF8), 4-1BB agonist (CD137, TNFRSF9), nuclear factor κB activator receptor agonist (RANK, TNFRSF11A), Troy agonist (TNFRSF19), and receptor agonist OX40 (TNFRSF4).
[00151] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения агонист TNFRSF выбран из группы, состоящей из агониста рецептора лимфотоксина-альфа-3 (LTα3) (TNFRSF1A, TNFRSF1B или TNFRSF14) (например, LTα3), агониста рецептора лимфотоксина-бета LTβ (TNFRSF3) (например, LIGHT или LTß), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) (например, LIGHT), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) (например, TWEAK, также известного как TNFSF12), агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5) (например, CD40L), агониста CD27 (TNFRSF7) (например, CD70), агониста CD30 (TNFRSF8), агониста рецептора-активатора ядерного фактора κB (RANK, TNFRSF11A), агониста Troy (TNFRSF19) и агониста рецептора OX40 (TNFRSF4).[00151] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the TNFRSF agonist is selected from the group consisting of a lymphotoxin-alpha-3 (LTα3) receptor agonist (TNFRSF1A, TNFRSF1B, or TNFRSF14) (e.g., LTα3), a LTβ lymphotoxin-beta receptor agonist ( TNFRSF3) (eg, LIGHT or LTß), herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist (eg, LIGHT), tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer (TNFRSF12A) receptor agonist (eg, TWEAK, also known as TNFSF12), agonist differentiation cluster factor-40 (CD40, TNFRSF5) (eg, CD40L), CD27 agonist (TNFRSF7) (eg, CD70), CD30 agonist (TNFRSF8), nuclear factor κB activating receptor agonist (RANK, TNFRSF11A), Troy agonist (TNFRSF19 ) and an OX40 receptor agonist (TNFRSF4).
[00152] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения агонист TNFRSF выбран из группы, состоящей из агониста рецептора лимфотоксина-альфа-3 (LTα3) (TNFRSF1A, TNFRSF1B или TNFRSF14), агониста рецептора лимфотоксина-бета LTβ (TNFRSF3) (например, LIGHT или LTß), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) (LIGHT), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) (например, TWEAK, также известного как TNFSF12), агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5) (CD40L), агониста CD27 (TNFRSF7), агониста CD30 (TNFRSF8), агониста рецептора-активатора ядерного фактора κB (RANK, TNFRSF11A), агониста Troy (TNFRSF19) и агониста рецептора OX40 (TNFRSF4).[00152] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the TNFRSF agonist is selected from the group consisting of a lymphotoxin-alpha-3 (LTα3) receptor agonist (TNFRSF1A, TNFRSF1B or TNFRSF14), a LTβ lymphotoxin-beta receptor agonist (TNFRSF3) (e.g., LIGHT or LTß), Herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist (LIGHT), Tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer (TNFRSF12A) receptor agonist (e.g., TWEAK, also known as TNFSF12), Cluster differentiation factor-40 (CD40) agonist , TNFRSF5) (CD40L), a CD27 agonist (TNFRSF7), a CD30 agonist (TNFRSF8), a nuclear factor κB activator receptor agonist (RANK, TNFRSF11A), a Troy agonist (TNFRSF19), and an OX40 receptor agonist (TNFRSF4).
[00153] Агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент в соответствии с настоящим изобретением могут быть представлены в виде слитого белка, содержащего указанный агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент.[00153] A TNFRSF agonist or functional fragment thereof according to the present invention may be provided as a fusion protein containing said TNFRSF agonist or functional fragment thereof.
[00154] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения агонист TNFRSF представляет собой агонист CD40, выбранный из группы, состоящей из лиганда CD40 (CD40L) или его функционального фрагмента, агонистического антитела к CD40 или его антигенсвязывающего фрагмента и слитого белка, содержащего лиганд CD40 или его функциональный фрагмент. [00154] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the TNFRSF agonist is a CD40 agonist selected from the group consisting of a CD40 ligand (CD40L) or a functional fragment thereof, an anti-CD40 agonist antibody or antigen-binding fragment thereof, and a fusion protein comprising a CD40 ligand or its functional fragment.
[00155] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения агонист TNFRSF содержит TWEAK или его функциональный фрагмент или состоит из них. В частности, агонист TNFRSF представляет собой слитый белок, содержащий TWEAK или его функциональный фрагмент. [00155] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the TNFRSF agonist comprises or consists of TWEAK or a functional fragment thereof. In particular, the TNFRSF agonist is a fusion protein containing TWEAK or a functional fragment thereof.
[00156] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения агонист TNFRSF содержит LIGHT или его функциональный фрагмент или состоит из них. В частности, агонист TNFRSF представляет собой слитый белок, содержащий LIGHT или его функциональный фрагмент.[00156] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the TNFRSF agonist comprises or consists of LIGHT or a functional fragment thereof. In particular, the TNFRSF agonist is a fusion protein containing LIGHT or a functional fragment thereof.
[00157] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения агонист TNFRSF содержит CD40L или его функциональный фрагмент или состоит из них. В частности, агонист TNFRSF представляет собой слитый белок, содержащий CD40L или его функциональный фрагмент. [00157] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the TNFRSF agonist comprises or consists of CD40L or a functional fragment thereof. In particular, the TNFRSF agonist is a fusion protein containing CD40L or a functional fragment thereof.
[00158] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения CD40L представляет собой гексамерный CD40L или тримерный CD40L.[00158] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the CD40L is a hexameric CD40L or a trimeric CD40L.
[00159] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения слитый белок представляет собой бифункциональный иммуностимулирующий слитый белок, содержащий агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, средство на основе IFN или его функциональный фрагмент и линкер.[00159] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the fusion protein is a bifunctional immunostimulatory fusion protein comprising a TNFRSF agonist or a functional fragment thereof, an IFN-based agent or a functional fragment thereof, and a linker.
[00160] Согласно частному варианту осуществления агонист TNFRSF или его функционального фрагмента и средство на основе IFN или его функциональный фрагмент представлены в виде бифункционального иммуностимулирующего слитого белка, содержащего указанный агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, средство на основе IFN или его функциональный фрагмент и линкер.[00160] In a particular embodiment, the TNFRSF agonist or functional fragment thereof and the IFN agent or functional fragment thereof are provided as a bifunctional immunostimulatory fusion protein comprising said TNFRSF agonist or functional fragment thereof, the IFN agent or functional fragment thereof, and a linker.
[00161] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения средство на основе IFN или его функциональный фрагмент выбраны из группы, состоящей из IFN I типа, IFN II типа и IFN III типа. [00161] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the IFN agent or functional fragment thereof is selected from the group consisting of type I IFN, type II IFN, and type III IFN.
[00162] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения средство на основе IFN или его функциональный фрагмент представляют собой IFNα, IFNβ, IFNγ или IFNλ.[00162] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the IFN agent or functional fragment thereof is IFNα, IFNβ, IFNγ, or IFNλ.
[00163] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения средство на основе IFN или его функциональный фрагмент представляют собой IFNβ или IFNγ.[00163] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the IFN agent or functional fragment thereof is IFNβ or IFNγ.
[00164] Согласно частному варианту осуществления средство на основе IFN или его функциональный фрагмент представлены в виде слитого белка, содержащего указанное средство на основе IFN или его функциональный фрагмент.[00164] In a particular embodiment, the IFN-based agent or functional fragment thereof is provided as a fusion protein containing said IFN-based agent or functional fragment thereof.
[00165] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения средство на основе IFN или его функциональный фрагмент представляют собой IFNβ. В частности, IFNβ представлен в виде слитого белка, содержащего IFNβ или его функциональный фрагмент.[00165] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the IFN-based agent or functional fragment thereof is IFNβ. In particular, IFNβ is presented as a fusion protein containing IFNβ or a functional fragment thereof.
[00166] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения средство на основе IFN или его функциональный фрагмент представляют собой IFNα. В частности, IFNα представлен в виде слитого белка, содержащего IFNα или его функциональный фрагмент.[00166] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the IFN-based agent or functional fragment thereof is IFNα. In particular, IFNα is presented as a fusion protein containing IFNα or a functional fragment thereof.
[00167] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения средство на основе IFN или его функциональный фрагмент представляют собой IFNλ. В частности, IFNλ представлен в виде слитого белка, содержащего IFNλ или его функциональный фрагмент.[00167] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the IFN-based agent or functional fragment thereof is IFNλ. In particular, IFNλ is presented as a fusion protein containing IFNλ or a functional fragment thereof.
[00168] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения средство на основе IFN или его функциональный фрагмент представляют собой IFNγ. В частности, IFNγ представлен в виде слитого белка, содержащего IFNγ или его функциональный фрагмент.[00168] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the IFN-based agent or functional fragment thereof is IFNγ. In particular, IFNγ is presented as a fusion protein containing IFNγ or a functional fragment thereof.
[00169] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения средство на основе IFN представлено в виде слитого белка.[00169] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the IFN agent is provided as a fusion protein.
[00170] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения слитый белок представляет собой бифункциональный иммуностимулирующий слитый белок.[00170] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the fusion protein is a bifunctional immunostimulatory fusion protein.
[00171] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения бифункциональный иммуностимулирующий слитый белок дополнительно содержит агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент.[00171] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the bifunctional immunostimulatory fusion protein further comprises a TNFRSF agonist or a functional fragment thereof.
[00172] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент выбраны из группы, состоящей из CD40L, LTα3, LIGHT и/или TWEAK. [00172] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the TNFRSF agonist or functional fragment thereof is selected from the group consisting of CD40L, LTα3, LIGHT and/or TWEAK.
[00173] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент выбраны из группы, состоящей из CD40L, LIGHT и/или TWEAK.[00173] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the TNFRSF agonist or functional fragment thereof is selected from the group consisting of CD40L, LIGHT and/or TWEAK.
[00174] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения агонист TNFRSF представляет собой полипептид, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.[00174] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the TNFRSF agonist is a polypeptide, an antibody, or an antigen-binding fragment thereof.
[00175] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения полипептид, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представляющие собой TNFRSF, вводятся непосредственно субъекту. [00175] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, a TNFRSF polypeptide, antibody, or antigen-binding fragment thereof is administered directly to a subject.
[00176] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения полипептид, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представляющие собой TNFRSF, представлены в виде бифункционального иммуностимулирующего слитого белка.[00176] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the TNFRSF polypeptide, antibody, or antigen-binding fragment thereof is presented as a bifunctional immunostimulatory fusion protein.
[00177] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения полипептид, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представляющие собой TNFRSF, экспрессируются с полинуклеотида, вводимого субъекту. [00177] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, a TNFRSF polypeptide, antibody, or antigen-binding fragment thereof is expressed from a polynucleotide administered to a subject.
[00178] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения средство на основе IFN или его функциональный фрагмент вводятся непосредственно субъекту. [00178] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the IFN-based agent or functional fragment thereof is administered directly to the subject.
[00179] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения средство на основе IFN или его функциональный фрагмент представлены в виде бифункционального иммуностимулирующего слитого белка.[00179] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the IFN agent or functional fragment thereof is provided as a bifunctional immunostimulatory fusion protein.
[00180] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения средство на основе IFN или его функциональный фрагмент экспрессируются с полинуклеотида, вводимого субъекту. [00180] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the IFN agent or functional fragment thereof is expressed from a polynucleotide administered to a subject.
[00181] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации (i) агониста рецептора лимфотоксина-альфа-3 (LTα3) (TNFRSF1A, TNFRSF1B или TNFRSF14), агониста рецептора лимфотоксина-бета (LTβ) (TNFRSF3) (например, LIGHT или LTβ), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) (LIGHT), агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) (например, TWEAK, также известного как TNFSF12), агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5) (CD40L), агониста CD27 (TNFRSF7) (CD70), агониста CD30 (TNFRSF8), агониста 4-1BB (CD137, TNFRSF9), агониста рецептора-активатора ядерного фактора κB (RANK, TNFRSF11A), агониста Troy (TNFRSF19) и агониста рецептора OX40 (TNFRSF4) и (ii) средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00181] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of (i) a lymphotoxin-alpha-3 (LTα3) receptor agonist (TNFRSF1A, TNFRSF1B or TNFRSF14), a lymphotoxin-alpha-3 receptor agonist beta (LTβ) (TNFRSF3) (eg, LIGHT or LTβ), herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist (LIGHT), tumor necrosis factor-like weak apoptosis inducer receptor agonist (TNFRSF12A) (eg, TWEAK, also known as TNFSF12 ), a differentiation cluster factor-40 agonist (CD40, TNFRSF5) (CD40L), a CD27 agonist (TNFRSF7) (CD70), a CD30 agonist (TNFRSF8), a 4-1BB agonist (CD137, TNFRSF9), a nuclear factor κB activator receptor agonist ( RANK, TNFRSF11A), a Troy agonist (TNFRSF19) and an OX40 receptor agonist (TNFRSF4), and (ii) an IFN or functional fragment thereof agent for reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00182] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF и IFN I типа или функционального фрагмента IFN I типа для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00182] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF and type I IFN agonist or a functional type I IFN fragment to reduce one or more symptoms of an HBV infection in subject.
[00183] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF и IFN II типа, функционального фрагмента IFN II типа, IFN III типа или функционального фрагмента IFN III типа для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00183] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF and type II IFN agonist, a functional type II IFN fragment, a type III IFN, or a functional type III IFN fragment to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00184] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации LTα3, LIGHT и/или TWEAK и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00184] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of LTα3, LIGHT, and/or TWEAK and an IFN-based agent, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of the infection, caused by HBV, in the subject.
[00185] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации CD40L и средства на основе IFN или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00185] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of CD40L and an IFN-based agent or functional fragment thereof to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject.
[00186] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF и IFNα или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00186] In another aspect, there is provided a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF and IFNα agonist, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject.
[00187] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации LTα3, LIGHT и/или TWEAK и IFNα или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00187] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of LTα3, LIGHT and/or TWEAK and IFNα, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection, at the subject.
[00188] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации CD40L и IFNα или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00188] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of CD40L and IFNα or a functional fragment thereof to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject.
[00189] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF и IFNβ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00189] In another aspect, there is provided a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF and IFNβ agonist, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject.
[00190] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации LTα3, LIGHT и/или TWEAK и IFNβ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00190] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of LTα3, LIGHT and/or TWEAK and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection, at the subject.
[00191] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации CD40L и IFNβ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00191] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of CD40L and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject.
[00192] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF и IFNγ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00192] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF and IFNγ agonist or functional fragment thereof to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject.
[00193] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации LTα3, LIGHT и/или TWEAK и IFNγ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00193] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of LTα3, LIGHT and/or TWEAK and IFNγ, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection, at the subject.
[00194] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации CD40L и IFNγ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00194] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of CD40L and IFNγ, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject.
[00195] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста TNFRSF и IFNλ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00195] In another aspect, there is provided a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a TNFRSF and IFNλ agonist, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject.
[00196] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации LTα3, LIGHT и/или TWEAK и IFNλ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00196] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of LTα3, LIGHT and/or TWEAK and IFNλ, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection, at the subject.
[00197] В другом аспекте представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации CD40L и IFNλ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00197] In another aspect, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of CD40L and IFNλ, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject.
[00198] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей агонист TNFRSF; и введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей средство на основе IFN или его функциональный фрагмент, для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00198] In another aspect, the present invention provides a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a TNFRSF agonist; and administering to the subject a pharmaceutical composition comprising the IFN-based agent, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject.
[00199] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения фармацевтические композиции вводят последовательно.[00199] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the pharmaceutical compositions are administered sequentially.
[00200] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения фармацевтические композиции вводят одновременно.[00200] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the pharmaceutical compositions are administered simultaneously.
[00201] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения агонист TNFRSF и средство на основе IFN или его функциональный фрагмент вводят в одной фармацевтической композиции. [00201] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the TNFRSF agonist and the IFN-based agent, or a functional fragment thereof, are administered in a single pharmaceutical composition.
[00202] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения агонист TNFRSF и средство на основе IFN или его функциональный фрагмент содержатся в отдельных фармацевтических композициях.[00202] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the TNFRSF agonist and the IFN-based agent or functional fragment thereof are contained in separate pharmaceutical compositions.
[00203] В другом аспекте настоящего изобретения представлен агонист TNFRSF для применения в лечении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта в комбинации со средством на основе IFN или его функциональным фрагментом.[00203] In another aspect of the present invention, there is provided a TNFRSF agonist for use in the treatment of one or more symptoms of an HBV infection in a subject, in combination with an IFN-based agent, or a functional fragment thereof.
[00204] В другом аспекте настоящего изобретения представлено средство на основе IFN или его функциональный фрагмент для применения в лечении одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта в комбинации с агонистом TNFRSF.[00204] In another aspect, the present invention provides an IFN agent, or a functional fragment thereof, for use in the treatment of one or more symptoms of an HBV infection in a subject, in combination with a TNFRSF agonist.
[00205] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5) и IFNα или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. [00205] In another aspect, the present invention provides a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a differentiation cluster factor-40 (CD40, TNFRSF5) agonist and IFNα or a functional fragment thereof to reduce the expression of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00206] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации CD40L и IFNα или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00206] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of CD40L and IFNα, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00207] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5) и IFNβ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00207] In another aspect, the present invention provides a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a differentiation cluster factor-40 (CD40, TNFRSF5) agonist and IFNβ or a functional fragment thereof to reduce the expression of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00208] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации CD40L и IFNβ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00208] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of CD40L and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00209] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5) и INFγ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00209] In another aspect, the present invention provides a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a differentiation cluster factor-40 (CD40, TNFRSF5) agonist and INFγ or a functional fragment thereof to reduce the expression of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00210] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5) и IL28 или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00210] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a differentiation cluster factor-40 (CD40, TNFRSF5) agonist and IL28 or a functional fragment thereof to reduce the severity of one or more symptoms an HBV infection in a subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00211] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации CD40L и IL28 или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00211] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of CD40L and IL28, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00212] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста фактора кластера дифференцировки-40 (CD40, TNFRSF5) и IL29 или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00212] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a differentiation cluster factor-40 (CD40, TNFRSF5) agonist and IL29 or a functional fragment thereof to reduce the severity of one or more symptoms an HBV infection in a subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00213] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации CD40L и IL29 или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00213] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of CD40L and IL29, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00214] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTα3 и IFNα или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00214] In another aspect, the present invention provides a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of an LTα3 and IFNα receptor agonist or a functional fragment thereof to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject . According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00215] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации LTα3 и IFNα или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00215] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of LTα3 and IFNα, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00216] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и IFNα или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00216] In another aspect, the present invention provides a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (TNFRSF12A) receptor agonist and IFNα or a functional fragment thereof to reduce the expression of one or more symptoms of HBV infection in the subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00217] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации TWEAK и IFNα или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00217] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of TWEAK and IFNα, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00218] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) или агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) и IFNα или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00218] In another aspect, the present invention provides a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3) or a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14) and IFNα or a functional fragment thereof to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00219] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) и IFNα или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00219] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3) and IFNα, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection, at the subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00220] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) и IFNα или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00220] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist and IFNα or a functional fragment thereof to reduce the severity of one or more symptoms of the infection caused by HBV in the subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00221] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации LIGHT и IFNα или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00221] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of LIGHT and IFNα, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In this embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00222] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTα3 и IFNβ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00222] In another aspect, the present invention provides a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of an LTα3 and IFNβ receptor agonist, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject . According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00223] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации LTα3 и IFNβ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00223] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of LTα3 and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00224] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и IFNβ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00224] In another aspect, the present invention provides a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (TNFRSF12A) receptor agonist and IFNβ or a functional fragment thereof to reduce the expression of one or more symptoms of HBV infection in the subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00225] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации TWEAK и IFNβ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00225] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of TWEAK and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00226] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) или агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) и IFNβ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00226] In another aspect, the present invention provides a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3) or a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14) and IFNβ or a functional fragment thereof to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00227] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) и IFNβ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00227] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3) and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection, at the subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00228] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) и IFNβ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00228] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist and IFNβ or a functional fragment thereof to reduce the severity of one or more symptoms of the infection caused by HBV in the subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00229] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации LIGHT и IFNβ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00229] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of LIGHT and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00230] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTα3 и IFNγ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00230] In another aspect, the present invention provides a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of an LTα3 and IFNγ receptor agonist, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject . According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00231] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации LTα3 и IFNγ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00231] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of LTα3 and IFNγ, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00232] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) и IFNγ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00232] In another aspect, the present invention provides a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (TNFRSF12A) receptor agonist and IFNγ or a functional fragment thereof to reduce the expression of one or more symptoms of HBV infection in the subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00233] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации TWEAK и IFNγ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00233] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of TWEAK and IFNγ, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00234] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) или агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) и IFNγ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00234] In another aspect, the present invention provides a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3) or a herpes virus entry mediator agonist (HVEM or TNFRSF14) and IFNγ or a functional fragment thereof to reduce the severity of one or more symptoms of an HBV infection in a subject. In said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00235] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) и IFNγ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00235] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a LTβ receptor agonist (TNFRSF3) and IFNγ, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection, at the subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00236] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) и IFNγ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта[00236] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of a herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist and IFNγ or a functional fragment thereof to reduce the severity of one or more symptoms of the infection caused by HBV in the subject. According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a medicinal product for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00237] В частном варианте осуществления представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации LIGHT и IFNγ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному варианту осуществления представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному варианту осуществления представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00237] In a particular embodiment, a method is provided for treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of LIGHT and IFNγ, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject. According to said embodiment, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Herein, according to said embodiment, the use of said combination is provided for the preparation of a medicament for the treatment of an HBV infection and/or for the reduction of one or more symptoms of an HBV infection in a subject.
[00238] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации Ig-TWEAK и IFNβ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00238] In another aspect, the present invention provides a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of Ig-TWEAK and IFNβ, or a functional fragment thereof, to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject . According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00239] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации Ig-CD40L и IFNβ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00239] In another aspect, the present invention provides a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of Ig-CD40L and IFNβ or a functional fragment thereof to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject . According to said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00240] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации Ig-LTα3 и IFNβ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00240] In another aspect, the present invention provides a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of Ig-LTα3 and IFNβ or a functional fragment thereof to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject . In said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00241] В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту комбинации Ig-LIGHT и IFNβ или его функционального фрагмента для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. Согласно указанному аспекту представлена указанная комбинация для применения в лечении инфекции, вызываемой HBV, и/или снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта. При этом согласно указанному аспекту представлено применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой HBV, и/или для снижения выраженности одного или более симптомов инфекции, вызываемой HBV, у субъекта.[00241] In another aspect, the present invention provides a method of treating an HBV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination of Ig-LIGHT and IFNβ or a functional fragment thereof to reduce one or more symptoms of an HBV infection in the subject . In said aspect, said combination is provided for use in treating an HBV infection and/or reducing one or more symptoms of an HBV infection in a subject. Moreover, according to the specified aspect, the use of the specified combination for obtaining a drug for the treatment of an infection caused by HBV and/or for reducing the severity of one or more symptoms of an infection caused by HBV in a subject is presented.
[00242] В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая агонист TNFRSF и IFN II типа, функциональный фрагмент IFN II типа, IFN III типа или функциональный фрагмент IFN III типа.[00242] In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a TNFRSF and type II IFN agonist, a functional fragment of a type II IFN, a type III IFN, or a functional fragment of a type III IFN.
[00243] В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая агонист TNFRSF и IFN I типа или функциональный фрагмент IFN I типа.[00243] In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a TNFRSF and type I IFN agonist or a functional fragment of type I IFN.
[00244] В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая LTα3, LIGHT и/или TWEAK и средство на основе IFN или его функциональный фрагмент.[00244] In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising LTα3, LIGHT and/or TWEAK and an IFN-based agent or a functional fragment thereof.
[00245] В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая агонист TNFRSF и IFNα или его функциональный фрагмент.[00245] In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a TNFRSF and IFNα agonist, or a functional fragment thereof.
[00246] В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая LTα3, LIGHT и/или TWEAK и IFNα или его функциональный фрагмент.[00246] In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising LTα3, LIGHT and/or TWEAK and IFNα or a functional fragment thereof.
[00247] В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая CD40L и IFNα или его функциональный фрагмент.[00247] In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising CD40L and IFNα or a functional fragment thereof.
[00248] В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая агонист TNFRSF и IFNβ или его функциональный фрагмент.[00248] In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a TNFRSF and IFNβ agonist, or a functional fragment thereof.
[00249] В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая LTα3, LIGHT и/или TWEAK и IFNβ или его функциональный фрагмент.[00249] In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising LTα3, LIGHT and/or TWEAK and IFNβ or a functional fragment thereof.
[00250] В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая CD40L и IFNβ или его функциональный фрагмент.[00250] In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising CD40L and IFNβ or a functional fragment thereof.
[00251] В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая агонист TNFRSF и IFNγ или его функциональный фрагмент.[00251] In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a TNFRSF and IFNγ agonist, or a functional fragment thereof.
[00252] В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая LTα3, LIGHT и/или TWEAK и IFNγ или его функциональный фрагмент.[00252] In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising LTα3, LIGHT and/or TWEAK and IFNγ or a functional fragment thereof.
[00253] В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая CD40L и IFNγ или его функциональный фрагмент.[00253] In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising CD40L and IFNγ or a functional fragment thereof.
[00254] В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая агонист TNFRSF и IFNλ или его функциональный фрагмент.[00254] In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a TNFRSF and IFNλ agonist, or a functional fragment thereof.
[00255] В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая LTα3, LIGHT и/или TWEAK и IFNλ или его функциональный фрагмент.[00255] In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising LTα3, LIGHT and/or TWEAK and IFNλ or a functional fragment thereof.
[00256] В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая CD40L и IFNλ или его функциональный фрагмент.[00256] In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising CD40L and IFNλ or a functional fragment thereof.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHICS
[00257] Вышеизложенные и другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут в большей степени понятны из следующего подробного описания иллюстративных вариантов осуществления во взаимосвязи с прилагаемыми графическими материалами. [00257] The foregoing and other features and advantages of the present invention will be better understood from the following detailed description of illustrative embodiments in conjunction with the accompanying drawings.
[00258] На фиг. 1A - фиг. 1B представлено графическое отображение синергического снижения уровня высвобождения е-антигена гепатита B (HBeAg) при использовании комбинации интерферона бета (IFNβ) и лиганда кластера дифференцировки 40 (CD40L) или комбинации интерферона альфа (IFNα) и лиганда кластера дифференцировки 40 (CD40L) в первичных гепатоцитах человека, инфицированных вирусом гепатита B (HBV). Первичные гепатоциты человека анализировали через 8 дней после инфицирования и обрабатывали с помощью IFNα, IFNβ и/или CD40L на день 2 и день 6. IFNα, 1000 Ед.; IFNβ, 100 Ед.; CD40L, 150 нг/мл. На фиг. 1А схематично изображена хронологическая последовательность эксперимента. На фиг. 1B графически показаны уровни Hbe Ag при использовании различных средств.[00258] FIG. 1A - fig. 1B is a graphical representation of the synergistic reduction in hepatitis B e-antigen (HBeAg) release with a combination of interferon beta (IFNβ) and cassette of differentiation 40 ligand (CD40L) or a combination of interferon alfa (IFNα) and cassette of differentiation 40 ligand (CD40L) in primary hepatocytes. a person infected with the hepatitis B virus (HBV). Primary human hepatocytes were analyzed 8 days post infection and treated with IFNα, IFNβ and/or CD40L on
[00259] На фиг. 2A - фиг. 2B показано влияние IFNβ и CD40L на транскрипцию замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA) с образованием прегеномной РНК (pgRNA) в первичных гепатоцитах, инфицированных HBV. На фиг. 2А схематично изображен план анализа. На фиг. 2B графически показано, что кратковременной стимуляции было достаточно для значительного снижения уровня транскрипции pgRNA.[00259] FIG. 2A - fig. 2B shows the effect of IFNβ and CD40L on closed circular DNA (cccDNA) transcription to form pregenomic RNA (pgRNA) in HBV-infected primary hepatocytes. In FIG. 2A is a schematic representation of the analysis plan. In FIG. 2B graphically shows that short-term stimulation was sufficient to significantly reduce the level of pgRNA transcription.
На фиг. 3A - фиг. 3B показано влияние IFNβ и CD40L на пути передачи сигналов. In FIG. 3A - fig. 3B shows the effect of IFNβ and CD40L on signaling pathways.
[00260] На фиг. 3A представлено графическое отображение высвобождения CXCL10 в пути IFN, демонстрирующее, что комбинация IFNβ и CD40L обеспечивает синергическое усиление пути IFN. На фиг. 3B представлено графическое отображение высвобождения IL8 в воспалительном пути, демонстрирующее, что IFNβ и CD40L не обеспечивают синергического усиления воспалительного пути.[00260] FIG. 3A is a graphical representation of CXCL10 release in the IFN pathway demonstrating that the combination of IFNβ and CD40L provides a synergistic enhancement of the IFN pathway. In FIG. 3B is a graphical representation of IL8 release in the inflammatory pathway demonstrating that IFNβ and CD40L do not synergistically enhance the inflammatory pathway.
[00261] На фиг. 4A - фиг. 4B показаны эффекты различных типов IFN в отношении уровня высвобождения CXCL10. На фиг. 4A представлено графическое отображение эффектов разных представителей семейства TNF в комбинации с разными типами IFN. На фиг. 4В представлено графическое отображение синергического эффекта костимуляции гепатоцитов с помощью CD40L и интерферонов типа III (IL28 и IL29). [00261] FIG. 4A - fig. 4B shows the effects of different types of IFN on the release rate of CXCL10. In FIG. 4A is a graphical representation of the effects of different members of the TNF family in combination with different types of IFNs. In FIG. 4B is a graphical representation of the synergistic effect of costimulation of hepatocytes with CD40L and type III interferons (IL28 and IL29).
[00262] На фиг. 5 представлено графическое отображение синергических эффектов, опосредованных различными агонистами CD40 в комбинации с IFNβ, в отношении уровня высвобождения CXCL10. В частности, на фиг. 5 показаны эффекты гексамерного CD40L (hCD40L), тримерного CD40L (tCD40L) и агонистического антитела к CD40 (α-CD40) в отношении уровня высвобождения CXCL10. [00262] FIG. 5 is a graphical representation of the synergistic effects mediated by various CD40 agonists in combination with IFNβ in relation to the level of CXCL10 release. In particular, in FIG. 5 shows the effects of hexameric CD40L (hCD40L), trimeric CD40L (tCD40L) and anti-CD40 agonist antibody (α-CD40) on the level of CXCL10 release.
[00263] На фиг. 6A - фиг. 6B представлено графическое отображение силы синергических эффектов CD40L в комбинации с IFNβ. На фиг. 6A показаны эффекты CD40L в комбинации с IFNβ в отношении уровня высвобождения CXCL10; точки, отмеченные штрихами, представляют точки насыщения. На фиг. 6В показан эффект CD40L в комбинации с IFNβ в отношении уровня высвобождения IL8.[00263] FIG. 6A-FIG. 6B is a graphical representation of the strength of the synergistic effects of CD40L in combination with IFNβ. In FIG. 6A shows the effects of CD40L in combination with IFNβ on the level of release of CXCL10; dashed points represent saturation points. In FIG. 6B shows the effect of CD40L in combination with IFNβ on the level of IL8 release.
[00264] На фиг. 7A - фиг. 7F представлено графическое отображение синергических эффектов CD40L в комбинации с IFNβ, измеренные с помощью транскриптомного анализа в выбранные моменты времени. Они выражены в количестве фрагментов на тысячу оснований экзона на миллион картированных фрагментов (FPKM). На фиг. 7A показаны эффекты CD40L в комбинации с IFNβ в отношении уровня экспрессии мРНК CXCL10. На фиг. 7В показаны эффекты CD40L в комбинации с IFNβ в отношении уровня экспрессии мРНК CXCL8/IL8. На фиг. 7C показаны эффекты CD40L в комбинации с IFNβ в отношении уровня экспрессии мРНК CXCL9. На фиг. 7D показаны эффекты CD40L в комбинации с IFNβ в отношении уровня экспрессии мРНК CXCL11. На фиг. 7E показаны эффекты CD40L в комбинации с IFNβ в отношении уровня экспрессии мРНК CXCL3. На фиг. 7F показаны эффекты CD40L в комбинации с IFNβ в отношении уровня экспрессии мРНК CCL20.[00264] FIG. 7A - fig. 7F is a graphical representation of the synergistic effects of CD40L in combination with IFNβ measured by transcriptome analysis at selected time points. They are expressed as fragments per thousand exon bases per million mapped fragments (FPKM). In FIG. 7A shows the effects of CD40L in combination with IFNβ on the expression level of CXCL10 mRNA. In FIG. 7B shows the effects of CD40L in combination with IFNβ on the expression level of CXCL8/IL8 mRNA. In FIG. 7C shows the effects of CD40L in combination with IFNβ on the expression level of CXCL9 mRNA. In FIG. 7D shows the effects of CD40L in combination with IFNβ on the expression level of CXCL11 mRNA. In FIG. 7E shows the effects of CD40L in combination with IFNβ on the expression level of CXCL3 mRNA. In FIG. 7F shows the effects of CD40L in combination with IFNβ on the expression level of CCL20 mRNA.
[00265] На фиг. 8 представлено графическое отображение синергических эффектов CD40L в комбинации с IFNβ в отношении уровня высвобождения CXCL10 из первичных гепатоцитов человека. Высвобождение CXCL10 анализировали на день 3 и день 7 после стимуляции первичных гепатоцитов человека (PHH), инфицированных или не инфицированных HBV. [00265] FIG. 8 is a graphical representation of the synergistic effects of CD40L in combination with IFNβ on the rate of release of CXCL10 from primary human hepatocytes. The release of CXCL10 was analyzed on
[00266] На фиг. 9A - фиг. 9B представлено графическое отображение синергических эффектов Ig-Tweak (фиг. 9A) и Ig-LIGHT (фиг. 9B) в комбинации с IFNβ в отношении уровня высвобождения CXCL10 в гепатоцитах (клетки HepaRG). На фиг. 9C - фиг. 9D представлено графическое отображение функционального эффекта Ig-Tweak (фиг. 9C) и Ig-LIGHT (фиг. 9D) в отношении пути NFkB в клетках А549. На фиг. 9E - фиг. 9F представлено графическое отображение усиления IFNb-индуцированного противовирусного эффекта за счет Ig-Tweak (фиг. 9E) и Ig-LIGHT (фиг. 9F) в комбинации с IFNb (интерфероном бета) в первичных гепатоцитах, инфицированных HBV. NS: без стимуляции; NT: без обработки.[00266] FIG. 9A - fig. 9B is a graphical representation of the synergistic effects of Ig-Tweak ( FIG. 9A ) and Ig-LIGHT ( FIG. 9B ) in combination with IFNβ on the level of CXCL10 release in hepatocytes (HepaRG cells). In FIG. 9C - FIG. 9D is a graphical representation of the functional effect of Ig-Tweak ( FIG. 9C ) and Ig-LIGHT ( FIG. 9D ) on the NFkB pathway in A549 cells . In FIG. 9E - FIG. 9F is a graphical representation of the enhancement of IFNb-induced antiviral effect by Ig-Tweak ( FIG. 9E ) and Ig-LIGHT ( FIG. 9F ) in combination with IFNb (interferon beta) in HBV-infected primary hepatocytes. NS: no stimulation; NT: untreated.
[00267] На фиг. 10A - фиг. 10B представлено графическое отображение репортерного анализа эффекта трех молекул Duokine в отношении активации опосредованного CD40L пути NFκB (фиг. 10A) и опосредованного IFN типа I пути JAK/STAT (фиг. 10B). Молекулы Duokine включают продукт слияния IFNβ-Fc IgG1-CD40L (IFNb-lg-CD40L), продукт слияния IFNβ-CD40L с простым линкером (IFNb-CD40L), и продукт слияния IFNβ-лейциновая застежка (LZ)-CD40L (IFNb-LZ-CD40L).[00267] FIG. 10A-FIG. 10B is a graphical representation of a reporter analysis of the effect of three Duokine molecules on the activation of the CD40L mediated NFκB pathway ( FIG. 10A ) and the IFN type I mediated JAK/STAT pathway ( FIG. 10B ). Duokine molecules include the fusion product IFNβ-Fc IgG1-CD40L (IFNb-lg-CD40L), the fusion product IFNβ-CD40L with a simple linker (IFNb-CD40L), and the fusion product IFNβ-leucine zipper (LZ)-CD40L (IFNb-LZ- CD40L).
[00268] На фиг. 11A - фиг. 11B представлено графическое отображение эффекта молекул Duokine в отношении уровня высвобождения CXCL10 из гепатоцитов (клеток hepaRG). На фиг. 11A показаны эффекты трех разных молекул Duokine по отдельности в отношении уровня высвобождения CXCL10. На фиг. 11В показан эффект молекулы Duokine в комбинации с антагонистическим антителом к CD40L.[00268] FIG. 11A-FIG. 11B is a graphical representation of the effect of Duokine molecules on the release rate of CXCL10 from hepatocytes (hepaRG cells). In FIG. 11A shows the effects of three different Duokine molecules separately on the release rate of CXCL10. In FIG. 11B shows the effect of the Duokine molecule in combination with an anti-CD40L antagonist antibody.
[00269] На фиг. 12 представлено графическое отображение эффекта молекул Duokine в отношении уровня высвобождения CXCL10 из гепатоцитов (клеток HepaRG). Молекула Duokine представляет собой продукт слияния IFNβ-Fc IgG1-Tweak (IFNb-Ig-Tweak). Vvide: пустой вектор.[00269] FIG. 12 is a graphical representation of the effect of Duokine molecules on the release rate of CXCL10 from hepatocytes (HepaRG cells). The Duokine molecule is an IFNβ-Fc IgG1-Tweak (IFNb-Ig-Tweak) fusion product. Vvide: An empty vector.
[00270] На фиг. 13 представлено графическое отображение эффекта молекул Duokine в отношении уровня высвобождения CXCL10 из гепатоцитов. Молекулы Duokine включают продукт слияния IFNβ-Fc IgG1-Light (IFNb-Ig-Light), и продукт слияния IFNβ-лейциновая застежка (LZ)-Light (IFNb-LZ-Light). Vvide: пустой вектор.[00270] FIG. 13 is a graphical representation of the effect of Duokine molecules on the release rate of CXCL10 from hepatocytes. Duokine molecules include an IFNβ-Fc IgG1-Light fusion product (IFNb-Ig-Light), and an IFNβ-leucine zipper (LZ)-Light fusion product (IFNb-LZ-Light). Vvide: An empty vector.
[00271] На фиг. 14A - фиг. 14B представлено графическое отображение персистенции вирусемии и вирусных антигенов в различные моменты времени вплоть до 49 дней после инъекции аденоассоциированного вируса (AAV)/HBV у мышей. На фиг. 14А показаны уровни ДНК HBV в сыворотке крови. На фиг. 14В показаны уровни антигена HBV в сыворотке крови.[00271] FIG. 14A-FIG. 14B is a graphical representation of the persistence of viremia and viral antigens at various time points up to 49 days after adeno-associated virus (AAV)/HBV injection in mice. In FIG. 14A shows serum levels of HBV DNA. In FIG. 14B shows serum HBV antigen levels.
[00272] На фиг. 15 изображено образование cccDNA в модели AAV/HBV.[00272] FIG. 15 shows cccDNA generation in an AAV/HBV model.
[00273] На фиг. 16 представлено графическое отображение синергических эффектов mCD40L в комбинации с mIFNβ в отношении уровня высвобождения CXCL10 в мышиной модели in vivo. "MIX-mCD40L": комбинация mIFNb и mCD40L. [00273] FIG. 16 is a graphical representation of the synergistic effects of mCD40L in combination with mIFNβ on the level of CXCL10 release in an in vivo mouse model. "MIX-mCD40L": combination of mIFNb and mCD40L.
[00274] На фиг. 17A представлено графическое отображение влияния рекомбинантного мышиного mIFNb-Fc-mIgG1 на путь интерферона с применением репортерных в отношении IFN клеток RAW-Dual. На фиг. 17B представлено графическое отображение влияния рекомбинантного мышиного Fc-mIgG1-mCD40L на CD40-индуцированный путь NFkB в репортерных клетках HEK-CD40. На фиг. 17C представлено графическое отображение измеренной с помощью ELISA дозы mIFNb-Fc-mIgG1 в сыворотке крови мышей, которым вводили 0,84 мкг рекомбинантного белка. На фиг. 17D представлено графическое отображение дозы Fc-mIgG1-mCD40L в сыворотке крови, пробы которой были отобраны в разные моменты времени после введения мышам 30 мкг рекомбинантного белка.[00274] FIG. 17A is a graphical representation of the effect of recombinant mouse mIFNb-Fc-mIgG1 on the interferon pathway using IFN reporter RAW-Dual cells. In FIG. 17B is a graphical representation of the effect of recombinant mouse Fc-mIgG1-mCD40L on the CD40-induced NFkB pathway in HEK-CD40 reporter cells. In FIG. 17C is a graphical representation of the ELISA-measured mIFNb-Fc-mIgG1 serum dose in mice treated with 0.84 μg of the recombinant protein. In FIG. 17D is a graphical representation of the serum dose of Fc-mIgG1-mCD40L sampled at different time points after 30 μg of the recombinant protein was administered to mice.
[00275] На фиг.18 показаны уровни противовирусной активности мышиного слитого белка, содержащего интерферон бета (mIFNb-Fc-mIgG1), и мышиного слитого белка, содержащего CD40L (Fc-mIgG1-mCD40L), отдельно или в комбинации на мышиной модели, трансдуцированной AAV/HBV. Показаны дизайн исследования и исследуемые группы (фиг. 18A), а также параметры, касающиеся вируса, в каждый момент отбора проб. Вирусный белок HBe-Ag в периферической крови (фиг. 18B), виремия: уровень ДНК HBV в периферической крови (фиг. 18C) и уровень ДНК HBV в печени (фиг. 18D) выражены в виде отдельных значений со средним значением +/- SEM. Уровень pgRNA HBV в печени (фиг. 18E) выражен в виде отдельных данных кратности изменений со средним геометрическим значением. [00275] FIG. 18 shows the levels of antiviral activity of a mouse interferon beta fusion protein (mIFNb-Fc-mIgG1) and a mouse CD40L-containing fusion protein (Fc-mIgG1-mCD40L) alone or in combination in a mouse model transduced AAV/HBV. The study design and study groups are shown ( FIG. 18A ), as well as virus-related parameters at each sampling point. HBe-Ag viral protein in peripheral blood ( Fig. 18B ), viremia: HBV DNA level in peripheral blood ( Fig. 18C ) and HBV DNA level in liver ( Fig. 18D ) are expressed as single values with mean +/- SEM . The level of HBV pgRNA in the liver ( FIG. 18E ) is expressed as single fold data with geometric mean.
[00276] На фиг.19A - фиг.19C представлено графическое отображение функционального влияния слитого белка IFNa-huIgG1-huCD40L на клетки HEK-Blue-CD40 (фиг. 19A), клетки HEK-Blue-IFNa/b (фиг. 19B) и на инфекцию первичных гепатоцитов, вызываемую HBV (высвобождение Hbe) (фиг. 19C). IFNa: интерферон альфа. [00276] Figures 19A - 19C are a graphical representation of the functional effect of the IFNa-huIgG1-huCD40L fusion protein on HEK-Blue-CD40 cells ( Figure 19A ), HEK-Blue-IFNa/b cells ( Figure 19B ), and for HBV infection of primary hepatocytes (Hbe release) ( FIG. 19C ). IFNa: interferon alpha.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕDETAILED DESCRIPTION
[00277] Настоящее изобретение частично основано на открытии комбинированной терапии, которая синергически ингибирует транскрипцию ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA) вируса гепатита B (HBV) с образованием прегеномной РНК (pgRNA) в клетках, инфицированных HBV, синергически ингибирует высвобождение е-антигена вируса гепатита B (HBeAg) из клеток, инфицированных HBV, и синергически усиливает путь IFN в неинфицированных и инфицированных HBV гепатоцитах, в частности в неинфицированных и инфицированных HBV первичных гепатоцитах человека. Предусмотрены виды комбинированной терапии, включающие введение агониста TNFRSF (например, агонистического антитела, направленного против представителя TNFRSF, растворимого агониста TNFRSF, включая без ограничения его природный лиганд) или его функционального фрагмента и средства на основе интерферона (IFN) или его функционального фрагмента в клетку, инфицированную HBV, или субъекту, инфицированному HBV.[00277] The present invention is based in part on the discovery of a combination therapy that synergistically inhibits transcription of hepatitis B virus (HBV) covalently closed circular DNA (cccDNA) to form pregenomic RNA (pgRNA) in HBV-infected cells, synergistically inhibits the release of hepatitis B e antigen B (HBeAg) from HBV-infected cells and synergistically enhances the IFN pathway in uninfected and HBV-infected hepatocytes, in particular in uninfected and HBV-infected primary human hepatocytes. Combination therapies are contemplated, including administering a TNFRSF agonist (e.g., an agonist antibody directed against a TNFRSF representative, a soluble TNFRSF agonist, including without limitation its natural ligand) or functional fragment thereof, and an interferon (IFN) agent or functional fragment thereof into a cell, infected with HBV, or a subject infected with HBV.
[00278] Настоящее изобретение может быть более легко понято в свете выбранных терминов, определенных ниже. [00278] The present invention may be more readily understood in light of the selected terms defined below.
[00279] Используемый в настоящем описании термин "агонист TNFRSF" относится к соединению (например, белку, слитому белку, полипептиду, антителу, антигенсвязывающему фрагменту антитела и т. п.), которое активирует TNFRSF. Например, агонист TNFRSF может представлять собой агонистическое антитело, направленное против представителя TNFRSF, растворимый агонист TNFRSF, включая без ограничения его природный лиганд или его функциональный фрагмент.[00279] As used herein, the term "TNFRSF agonist" refers to a compound (eg, protein, fusion protein, polypeptide, antibody, antigen-binding antibody fragment, etc.) that activates TNFRSF. For example, a TNFRSF agonist may be an agonist antibody directed against a member of TNFRSF, a soluble TNFRSF agonist, including without limitation a natural ligand or a functional fragment thereof.
[00280] Используемый в настоящем описании термин "антитело" относится к молекулам иммуноглобулинов, содержащим четыре полипептидные цепи - две тяжелые (H) цепи и две легкие (L) цепи, - соединенные между собой дисульфидными связями, а также их мультимерам (например, IgM). Каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (обозначена аббревиатурой VH или VH) и константную область тяжелой цепи (CH или CH). Константная область тяжелой цепи содержит три домена: CH1, CH2 и CH3. Каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи (сокращенно VL) и константную область легкой цепи (CL или CL). Константная область легкой цепи содержит один домен (CL1). Области VH и VL могут быть дополнительно подразделены на гипервариабельные области, называемые определяющими комплементарность областями (CDR), которые чередуются с более консервативными областями, называемыми каркасными областями (FR). Каждая VH и VL состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от амино-конца к карбокси-концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. [00280] As used herein, the term "antibody" refers to immunoglobulin molecules containing four polypeptide chains—two heavy (H) chains and two light (L) chains—linked together by disulfide bonds, as well as their multimers (e.g., IgM ). Each heavy chain contains a heavy chain variable region (abbreviated as VH or V H ) and a heavy chain constant region (CH or CH ). The heavy chain constant region contains three domains: CH1, CH2 and CH3. Each light chain contains a light chain variable region (VL for short) and a light chain constant region (CL or C L ). The light chain constant region contains one domain (CL1). The VH and VL regions can be further subdivided into hypervariable regions called complementarity determining regions (CDRs) that alternate with more conserved regions called framework regions (FRs). Each VH and VL consists of three CDRs and four FRs, arranged from amino to carboxy in the following order: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
[00281] Используемый в настоящем описании термин "лиганд" относится к любому веществу, способному связывать другое вещество или быть связанным другим веществом. Лиганд может представлять собой пептид, полипептид, белок, аптамер, полисахарид, молекулу сахара, углевод, липид, олигонуклеотид, полинуклеотид, синтетическую молекулу, неорганическую молекулу, органическую молекулу и любую их комбинацию. [00281] As used herein, the term "ligand" refers to any substance capable of binding another substance or being bound by another substance. The ligand may be a peptide, polypeptide, protein, aptamer, polysaccharide, sugar molecule, carbohydrate, lipid, oligonucleotide, polynucleotide, synthetic molecule, inorganic molecule, organic molecule, and any combination thereof.
[00282] Используемый в настоящем описании термин "функциональный фрагмент" относится к фрагменту вещества, который сохраняет один или несколько видов функциональной активности исходного вещества. Например, функциональный фрагмент агониста TNFRSF относится к фрагменту агониста TNFRSF, который сохраняет функцию агониста TNFRSF, как описано в настоящем описании, например он активирует TNFRSF-мишень. Функциональный фрагмент интерферона относится к фрагменту интерферона, который сохраняет функцию IFN, как описано в настоящем описании, например он опосредует передачу сигналов пути IFN.[00282] As used herein, the term "functional fragment" refers to a fragment of a substance that retains one or more functional activities of the parent substance. For example, a functional TNFRSF agonist fragment refers to a TNFRSF agonist fragment that retains the function of a TNFRSF agonist as described herein, eg, it activates a TNFRSF target. Functional fragment of interferon refers to a fragment of interferon that retains the function of IFN, as described in the present description, for example, it mediates the signaling of the IFN pathway.
[00283] Используемый в настоящем описании термин "вирус гепатита В" или "HBV" относится к вирусу с двухцепочечной ДНК, вызывающему гепатит В, который принадлежит к семейству близкородственных ДНК-вирусов, называемых гепаднавирусами. Гепаднавирусы характеризуются сильным предпочтением в отношении инфицирования клеток печени, но небольшие количества гепаднавирусной ДНК можно обнаружить в почках, поджелудочной железе и мононуклеарных клетках. Однако инфицирование этих участков не связано с развитием заболевания вне печени. [00283] As used herein, the term "hepatitis B virus" or "HBV" refers to a double-stranded DNA virus that causes hepatitis B, which belongs to a family of closely related DNA viruses called hepadnaviruses. Hepadnaviruses have a strong preference for infecting liver cells, but small amounts of hepadnavirus DNA can be found in kidney, pancreas, and mononuclear cells. However, infection of these sites is not associated with the development of disease outside the liver.
[00284] Вирион HBV, т. е. частица Дейна, состоит из внешней липидной оболочки и кора в виде икосаэдрического нуклеокапсида, состоящего из белка. Нуклеокапсид окружает вирусную ДНК и ДНК-полимеразу, которая обладает активностью обратной транскриптазы, подобно ретровирусам. Внешняя оболочка содержит интегральные белки, которые участвуют в связывании вирусами восприимчивых клеток и проникновении вирусов в восприимчивые клетки. Данный вирус представляет собой один из наименьших покрытых оболочкой вирусов животных с диаметром вириона 42 нм, но существуют плеоморфные формы, включая нитевидные и сферические тела без кора. Эти частицы не являются инфекционными и состоят из липидов и белков, которые образуют часть поверхности вириона, называемую поверхностным антигеном (HBsAg), и продуцируются в избытке в течение жизненного цикла вируса. HBV содержит HBsAg, HBcAg (и его сплайс-вариант HBeAg), ДНК-полимеразу и Hbx. HBV представляет собой один из немногих известных вирусов, отличных от ретровирусов, которые используют обратную транскрипцию в качестве части своего процесса репликации.[00284] The HBV virion, i.e., the Dane particle, consists of an outer lipid envelope and a core in the form of an icosahedral nucleocapsid composed of protein. The nucleocapsid surrounds the viral DNA and DNA polymerase, which has reverse transcriptase activity similar to retroviruses. The outer shell contains integral proteins that are involved in virus binding to susceptible cells and virus entry into susceptible cells. This virus is one of the smallest enveloped animal viruses with a virion diameter of 42 nm, but pleomorphic forms exist, including filamentous and spherical bodies without a core. These particles are non-infectious and are composed of lipids and proteins that form part of the surface of the virion called the surface antigen (HBsAg) and are produced in excess during the life cycle of the virus. HBV contains HBsAg, HBcAg (and its splice variant HBeAg), DNA polymerase, and Hbx. HBV is one of the few known non-retrovirus viruses that use reverse transcription as part of their replication process.
[00285] Нуклеокапсид HBV содержит относительно небольшую и частично дуплексную кольцевую ДНК размером 3,2 т. о., вирусную полимеразу и коровый белок. Геном содержит всего четыре длинные открытые рамки считывания. Область pre-S-S (pre-surface-surface) генома кодирует три вирусных поверхностных антигена путем дифференциальной инициации трансляции на каждом из трех старт-кодонов в рамке считывания. [00285] The HBV nucleocapsid contains a relatively small and partially duplex 3.2 kb cDNA, a viral polymerase, and a core protein. The genome contains only four long open reading frames. The pre-S-S (pre-surface-surface) region of the genome encodes three viral surface antigens by differential translation initiation at each of the three in-frame start codons.
[00286] Наиболее многочисленный белок HBV представляет собой белок S размером 24 кДа (известный как HBsAg). Область pre-C-C (pre-core-core) кодирует HBcAg (коровый антиген HBV) и HBeAg (е-антиген HBV). HBeAg не требуется для репликации вируса и не играет роли в сборке вируса. P-кодирующая область специфична для вирусной полимеразы, представляющей собой многофункциональный фермент, участвующий в синтезе ДНК и заключении РНК в капсид. Открытая рамка считывания X кодирует вирусный белок X (HBx), который модулирует передачу сигналов в клетке-хозяине и может непосредственно или опосредовано влиять на экспрессию генов хозяина и вируса.[00286] The most abundant HBV protein is the 24 kDa S protein (known as HBsAg). The pre-C-C (pre-core-core) region encodes HBcAg (HBV core antigen) and HBeAg (HBV e-antigen). HBeAg is not required for virus replication and has no role in virus assembly. The P-coding region is specific for viral polymerase, which is a multifunctional enzyme involved in DNA synthesis and RNA capsid entrapment. The X open reading frame encodes a viral protein X (HBx), which modulates signaling in the host cell and can directly or indirectly influence host and viral gene expression.
[00287] Считается, что жизненный цикл HBV начинается, когда вирус прикрепляется к мембране клетки-хозяина посредством белков оболочки. Было высказано предположение, что HBV связывается с рецептором на плазматической мембране, который преимущественно экспрессируется на гепатоцитах человека, посредством домена pre-S1 крупного белка оболочки в качестве начальной стадии в инфекции, вызываемой HBV. Однако природа рецептора остается спорной. Затем вирусная мембрана сливается с клеточной мембраной, и вирусный геном высвобождается в клетки. [00287] The HBV life cycle is believed to begin when the virus attaches to the host cell membrane via envelope proteins. It has been proposed that HBV binds to a plasma membrane receptor that is predominantly expressed on human hepatocytes via the pre-S1 domain of a large envelope protein as an initial step in HBV infection. However, the nature of the receptor remains controversial. The viral membrane then fuses with the cell membrane and the viral genome is released into the cells.
[00288] Репликация HBV может регулироваться множеством факторов, включая гормоны, факторы роста и цитокины. После того, как вирусный геном достигает ядра, вирусная полимераза преобразует геном в виде частично двухцепочечной ДНК (dsDNA) в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (cccDNA). Эта ДНК транскрибируется с помощью РНК-полимеразы II хозяина, и полученная ДНК является матрицей для дальнейшего размножения прегеномной РНК и субгеномной РНК. [00288] HBV replication can be regulated by a variety of factors, including hormones, growth factors, and cytokines. After the viral genome reaches the nucleus, the viral polymerase converts the genome from partially double-stranded DNA (dsDNA) to covalently closed circular DNA (cccDNA). This DNA is transcribed by the host RNA polymerase II, and the resulting DNA is a template for further propagation of pregenomic RNA and subgenomic RNA.
[00289] Прегеномная РНК является бифункциональной и служит как матрицей для синтеза вирусной ДНК, так и посредником для трансляции pre-C-C и P. Субгеномные РНК функционируют исключительно для трансляции белка оболочки и белка X. Вся вирусная РНК транспортируется в цитоплазму, где ее трансляция приводит к образованию белков оболочки, коровых белков и полимеразы вируса, а также HBx и HBcAg. [00289] The pregenomic RNA is bifunctional and serves both as a template for viral DNA synthesis and as a mediator for translation of pre-C-C and P. The subgenomic RNAs function solely to translate envelope protein and protein X. All viral RNA is transported to the cytoplasm, where its translation leads to the formation of envelope proteins, core proteins and virus polymerase, as well as HBx and HBcAg.
[00290] Коровые частицы HBV собираются в цитозоле, и во время этого процесса одна молекула прегеномной РНК включается в собирающийся кор вируса. Как только вирусная РНК заключается в капсид, начинается обратная транскрипция. Синтез двух цепей вирусной ДНК осуществляется последовательно. Первая цепь ДНК синтезируется из заключенной в капсид матрицы РНК; во время или после синтеза этой цепи матрица РНК разрушается, и продолжается синтез второй цепи ДНК с применением вновь созданной первой цепи ДНК в качестве матрицы. Некоторые коры, несущие зрелый геном, транспортируются обратно в ядро, где их вновь созданные ДНК-геномы могут быть преобразованы в cccDNA для поддержания стабильного внутриядерного пула транскрипционных матриц. [00290] The HBV core particles assemble in the cytosol, and during this process one molecule of pregenomic RNA is incorporated into the assembled core of the virus. Once the viral RNA is enclosed in the capsid, reverse transcription begins. Synthesis of two strands of viral DNA is carried out sequentially. The first strand of DNA is synthesized from the RNA matrix enclosed in the capsid; during or after the synthesis of this strand, the RNA template is destroyed and the synthesis of the second strand of DNA continues, using the newly created first strand of DNA as a template. Some cores carrying a mature genome are transported back to the nucleus, where their newly created DNA genomes can be converted into cccDNA to maintain a stable intranuclear pool of transcription templates.
[00291] Белки поверхностного антигена HBV (HBsAg) первоначально синтезируются и полимеризуются в гранулярном эндоплазматическом ретикулуме. Эти белки транспортируются в пост-ER и пре-Гольджи компартменты, где далее происходит почкование нуклеокапсида. Собранный вирион HBV и субвирусные частицы транспортируются в комплекс Гольджи для дальнейшей модификации гликанов поверхностных белков, а затем секретируются из клетки-хозяина для завершения жизненного цикла.[00291] The HBV surface antigen (HBsAg) proteins are initially synthesized and polymerized in the granular endoplasmic reticulum. These proteins are transported to the post-ER and pre-Golgi compartments where nucleocapsid budding occurs. The assembled HBV virion and subviral particles are transported to the Golgi complex for further modification of surface protein glycans and then secreted from the host cell to complete the life cycle.
[00292] В конкретных вариантах осуществления способы и композиции, описанные в настоящем описании, можно использовать для синергического ингибирования высвобождения HBeAg из клеток, инфицированных HBV, и/или синергического усиления пути IFN в клетках, инфицированных HBV (например, гепатоцитах). Используемые в настоящем описании термины "синергически" и "синергический" относятся к эффекту, который опосредуется двумя или более компонентами (например, агонистом TNFRSF и IFN или его функциональным фрагментом), который превышает суммарный эффект каждого компонента, используемого отдельно. Синергический эффект может быть больше, чем суммарный эффект компонентов по отдельности, на приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% или больше.. [00292] In specific embodiments, the methods and compositions described herein can be used to synergistically inhibit HBeAg release from HBV-infected cells and/or synergistically enhance the IFN pathway in HBV-infected cells (eg, hepatocytes). As used herein, the terms "synergistic" and "synergistic" refer to an effect mediated by two or more components (eg, a TNFRSF and IFN agonist or functional fragment thereof) that is greater than the combined effect of each component used alone. The synergistic effect may be greater than the combined effect of the individual components by approximately 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% , 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% or 100% or more..
[00293] В конкретных вариантах осуществления способы и композиции, описанные в настоящем описании, можно использовать для лечения инфекции, вызываемой HBV. Используемые в настоящем описании термины "лечить инфекцию, вызываемую HBV" и "лечение инфекции, вызываемой HBV" относятся к одному или нескольким из следующего: (i) снижение вирусной нагрузки/титра вируса HBV (т. е. снижение количества инфекционных вирусных частиц на мл); (ii) снижение уровня транскрипции cccDNA; (iii) снижение уровня прегеномной РНК в клетках; (iv) уменьшение выраженности одного или более нарушений, связанных с HBV; и (v) уменьшение выраженности одного или более симптомов, связанных с HBV, у субъекта. [00293] In specific embodiments, the methods and compositions described herein can be used to treat an HBV infection. As used herein, the terms "treat an HBV infection" and "treat an HBV infection" refer to one or more of the following: ); (ii) reducing the level of cccDNA transcription; (iii) decrease in the level of pregenomic RNA in cells; (iv) reduction in the severity of one or more disorders associated with HBV; and (v) reducing the severity of one or more symptoms associated with HBV in the subject.
[00294] В конкретных вариантах осуществления способы и композиции, описанные в настоящем описании, можно использовать для снижения вирусной нагрузки/титра вируса HBV в клетке, инфицированной HBV. Вирусная нагрузка/титр вируса HBV могут быть снижены на приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% по сравнению с необработанной клеткой, инфицированной HBV.[00294] In specific embodiments, the methods and compositions described herein can be used to reduce the viral load/titer of HBV in an HBV-infected cell. Viral load/HBV titer may be reduced by approximately 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% or 100% compared to untreated HBV infected cell.
[00295] В конкретных вариантах осуществления способы и композиции, описанные в настоящем описании, можно использовать для снижения уровня транскрипции cccDNA HBV в клетке, инфицированной HBV. Уровень транскрипции cccDNA может быть снижен на приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% по сравнению с необработанной клеткой, инфицированной HBV.[00295] In specific embodiments, the methods and compositions described herein can be used to reduce the level of HBV cccDNA transcription in an HBV-infected cell. The transcription level of cccDNA can be reduced by approximately 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% or 100% compared to untreated HBV infected cell.
[00296] В конкретных вариантах осуществления способы и композиции, описанные в настоящем описании, можно использовать для снижения уровня прегеномной РНК HBV в клетке, инфицированной HBV. Уровни прегеномной РНК HBV могут быть снижены на приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% по сравнению с необработанной клеткой, инфицированной HBV.[00296] In specific embodiments, the methods and compositions described herein can be used to reduce the level of HBV pregenomic RNA in an HBV infected cell. HBV pregenomic RNA levels can be reduced by approximately 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% , 75%, 80%, 85%, 90%, 95% or 100% compared to untreated HBV infected cell.
[00297] Используемый в настоящем описании термин "нарушение, связанное с HBV" относится к нарушению, которое возникает в результате инфицирования субъекта HBV. Нарушения, связанные с HBV, включают без ограничения острый гепатит, хронический гепатит, желтушный гепатит, фульминантный гепатит, субфульминантный гепатит, а также симптомы и/или осложнения, возникающие в результате любого из этих заболеваний.[00297] As used herein, the term "HBV-related disorder" refers to a disorder that results from infection of a subject with HBV. HBV related disorders include, without limitation, acute hepatitis, chronic hepatitis, icteric hepatitis, fulminant hepatitis, subfulminant hepatitis, and symptoms and/or complications resulting from any of these diseases.
[00298] Используемый в настоящем описании термин "симптом, связанный с HBV", "симптом инфекции, вызываемой HBV" или "осложнение, связанное с HBV" включает одно или несколько физических нарушений, связанных с инфекцией, вызываемой HBV. Симптомы и осложнения HBV включают без ограничения цирроз, гепатоцеллюлярную карциному (HCC), мембранозный гломерулонефрит (MGN), смерть, острый некротизирующий васкулит (узелковый полиартериит), мембранозный гломерулонефрит, папулезный акродерматит детей (синдром Джианотти-Крости), HBV-ассоциированную нефропатию (например, мембранозный гломерулонефрит), иммуноопосредованные гематологические нарушения (например, эссенциальную смешанную криоглобулинемию, апластическую анемию), портальную гипертензию, асцит, энцефалопатию, желтуху, зуд, обесцвеченный стул, стеаторею, узелковый полиартериит, патологию клубочков, аномальные уровни АЛТ, аномальные уровни АСТ, аномальные уровни щелочной фосфатазы, повышенные уровни билирубина, анорексию, чувство общего недомогания, лихорадку, тошноту, рвоту и т. п. [00298] As used herein, the term "HBV symptom", "HBV symptom" or "HBV complication" includes one or more physical disorders associated with an HBV infection. Symptoms and complications of HBV include, without limitation, cirrhosis, hepatocellular carcinoma (HCC), membranous glomerulonephritis (MGN), death, acute necrotizing vasculitis (polyarteritis nodosa), membranous glomerulonephritis, papular acrodermatitis of children (Gianotti-Crosti syndrome), HBV-associated nephropathy (e.g. , membranous glomerulonephritis), immune-mediated hematologic disorders (eg, essential mixed cryoglobulinemia, aplastic anemia), portal hypertension, ascites, encephalopathy, jaundice, pruritus, discolored stools, steatorrhea, polyarteritis nodosa, glomerular pathology, abnormal ALT levels, abnormal AST levels, abnormal alkaline phosphatase levels, elevated bilirubin levels, anorexia, general malaise, fever, nausea, vomiting, etc.
[00299] Используемый в настоящем описании термин "средство на основе интерферона" или "IFN" относится к цитокину или его производному, которые обычно продуцируются и высвобождаются клетками в ответ на присутствие патогена или опухолевой клетки. IFN включают IFN типа I (например, IFNα, IFNβ, IFNε, IFNκ, IFNτ, IFNζ и IFNω), IFN типа II (например, IFNγ) и IFN типа III (например, IFNλ1, IFNλ2 и IFNλ3). [00299] As used herein, the term "interferon-based agent" or "IFN" refers to a cytokine or derivative thereof that is normally produced and released by cells in response to the presence of a pathogen or tumor cell. IFNs include type I IFNs (eg, IFNα, IFNβ, IFNε, IFNκ, IFNτ, IFNζ, and IFNω), type II IFNs (eg, IFNγ), and type III IFNs (eg, IFNλ1, IFNλ2, and IFNλ3).
[00300] В соответствии с некоторыми иллюстративными вариантами осуществления в описанной в настоящем описании комбинированной терапии используется один или несколько из полноразмерных IFN, его модифицированных вариантов (например, химически модифицированный (например, пегилированный) вариант или мутеин) или его биологически активный фрагмент, который сохраняет один или несколько видов активности передачи сигналов полноразмерного IFN. В некоторых вариантах осуществления средство на основе IFN представляет собой средство на основе IFN человека. [00300] In accordance with some illustrative embodiments, the combination therapy described herein uses one or more of the full-length IFN, its modified variants (e.g., chemically modified (e.g., pegylated) variant or mutein), or its biologically active fragment, which retains one or more full length IFN signaling activities. In some embodiments, the IFN agent is a human IFN agent.
[00301] В определенных вариантах осуществления в комбинированной терапии, описанной в настоящем описании, используется один или несколько из IFNα, фрагмента IFNα, IFNβ, фрагмента IFNβ, IFNγ, фрагмента IFNγ, IFNλ или фрагмента IFNλ. [00301] In certain embodiments, the combination therapy described herein uses one or more of IFNα, IFNα fragment, IFNβ, IFNβ fragment, IFNγ, IFNγ fragment, IFNλ, or IFNλ fragment.
[00302] В других иллюстративных вариантах осуществления в комбинированной терапии, описанной в настоящем описании, используется один или несколько из IFNα, фрагмента IFNα, IFNβ, фрагмента IFNβ, IFNγ, фрагмента IFNγ, IFNλ или фрагмента IFNλ, которые являются частью слитого белка, такого как, например, бифункциональный иммуностимулирующий слитый белок (например, молекула Duokine, представляющая собой агонист TNFRSF/IFN). В еще других иллюстративных вариантах осуществления в комбинированной терапии, описанной в настоящем описании, используется один или несколько из IFNα, фрагмента IFNα, IFNβ, фрагмента IFNβ, IFNγ, фрагмента IFNγ, IFNλ или фрагмента IFNλ, которые экспрессируются последовательностью нуклеиновой кислоты. [00302] In other illustrative embodiments, the combination therapy described herein uses one or more of an IFNα, an IFNα fragment, an IFNβ, an IFNβ fragment, an IFNγ, an IFNγ fragment, an IFNλ, or an IFNλ fragment that are part of a fusion protein such as eg, a bifunctional immunostimulatory fusion protein (eg, a Duokine molecule, which is a TNFRSF/IFN agonist). In yet other exemplary embodiments, the combination therapy described herein uses one or more of an IFNα, an IFNα fragment, an IFNβ, an IFNβ fragment, an IFNγ, an IFNγ fragment, an IFNλ, or an IFNλ fragment that is expressed by a nucleic acid sequence.
[00303] В определенных вариантах осуществления уровень экспрессии одного или более биомаркеров пути передачи сигналов IFN изменяется, то есть повышается или понижается в клетке, инфицированной HBV, обработанной с помощью комбинированной терапии, описанной в настоящем описании (например, комбинации агониста TNFRSF и средства на основе IFN или его фрагмента). Согласно определенным иллюстративным вариантам осуществления уровень экспрессии одного или более биомаркеров пути IFN повышается в клетке, инфицированной HBV, обработанной с помощью комбинированной терапии, описанной в настоящем описании (например, комбинации агониста TNFRSF или его фрагмента и IFN или его фрагмента). [00303] In certain embodiments, the expression level of one or more biomarkers of the IFN signaling pathway is altered, i.e. up or down, in an HBV infected cell treated with the combination therapy described herein (e.g., a combination of a TNFRSF agonist and an agent based on IFN or fragment thereof). In certain exemplary embodiments, the expression level of one or more IFN pathway biomarkers is increased in an HBV-infected cell treated with the combination therapy described herein (e.g., a combination of a TNFRSF agonist or fragment thereof and IFN or fragment thereof).
[00304] Согласно определенным вариантам осуществления, подходящий биомаркер пути IFN, представленный в настоящем описании, представляет собой хемокин, например хемокин C-X-C, выбранный из группы, состоящей из CXCL9, CXCL10 и CXCL11. В определенных иллюстративных вариантах осуществления подходящим биомаркером, индуцируемым путем IFN, является CXCL9, CXCL10 и/или CXCL11, а также стимулируемый интерфероном ген ISG20. [00304] In certain embodiments, a suitable IFN pathway biomarker provided herein is a chemokine, such as a C-X-C chemokine, selected from the group consisting of CXCL9, CXCL10, and CXCL11. In certain exemplary embodiments, a suitable IFN pathway-induced biomarker is CXCL9, CXCL10, and/or CXCL11, as well as an interferon-stimulated ISG20 gene.
[00305] Используемый в настоящем описании термин представитель суперсемейства факторов некроза опухоли (лигандов) (или TNFSF) относится к белку, принадлежащему к суперсемейству белковых лигандов, которые имеют общий отличительный внеклеточный домен гомологии TNF (THD) (Bremer ISRN Oncology (2013), ID статьи 371854, 25 страниц, онлайн-доступ: dx.doi.org/10.1155/2013/371854). THD вызывает образование нековалентных гомотримеров. Лиганды TNF обычно экспрессируются в виде трансмембранных белков типа II, но большинство из них может подвергаться протеолитическому процессингу с образованием растворимого лиганда. Лиганды TNF осуществляют свою биологическую функцию посредством связывания с представителями TNFRSF и их активации. TNFRSF обычно экспрессируются в виде тримерных трансмембранных белков типа I и содержат от одного до шести богатых цистеином доменов (CRD) в их внеклеточном домене. Важной функцией суперсемейства TNF является обеспечение костимулирующих сигналов на отдельных стадиях иммунного ответа. Некоторые лиганды обладают способностью связывать и активировать различные рецепторы (например, LTα3, который связывает и активирует TNFRSF1A, TNFRSF1B и TNFRSF14, и LIGHT (TNFSF14), который связывает и активирует TNFRSF3 и TNFRSF14). Иллюстративные представители семейства генов TNFSF приведены ниже в таблице 1, полученной от Комитета по номенклатуре генов HUGO (HGNC) (см. Gray et al. Nucleic Acids Res. 43: D1079-1085 (2015); база данных HGNC, Комитет по номенклатуре генов HUGO (HGNC), станция EMBL - Хинкстон, Европейский институт биоинформатики, Wellcome Trust Genome Campus, Хинкстон, Кембриджшир, CB10 1SD, Великобритания www.genenames.org). "Утвержденный символ" обозначает символ HGNC, применяемый к определенному гену, а "утвержденное название" соответствует полному написанию гена. "Предыдущие символы" обозначают любой предыдущий символ, используемый HGNC для обозначения определенного гена. "Синонимы" относятся к альтернативным синонимичным названиям конкретного гена. [00305] As used herein, the term tumor necrosis factor (ligand) superfamily member (or TNFSF) refers to a protein belonging to a superfamily of protein ligands that share a distinctive TNF extracellular homology domain (THD) (Bremer ISRN Oncology (2013),
[00306] Таблица 1. Иллюстративные представители семейства генов TNFSF.[00306] Table 1. Exemplary members of the TNFSF gene family.
[00307] Таблица 2. Иллюстративные представители семейства генов TNFRSF.[00307] Table 2. Exemplary members of the TNFRSF gene family.
[00308] Используемый в настоящем описании термин "агонист TNFRSF" относится к соединению (например, белку, слитому белку, полипептиду, антителу, антигенсвязывающему фрагменту антитела и т. п.), которое активирует TNFRSF, например TNFRSF, перечисленным в таблице 2. Таблица 2 получена от HGNC, как и таблица 1 выше. Например, агонист TNFRSF может представлять собой агонистическое антитело, направленное против представителя TNFRSF, растворимый агонист TNFRSF, включая без ограничения его природный лиганд или его функциональный фрагмент. [00308] As used herein, the term "TNFRSF agonist" refers to a compound (e.g., protein, fusion protein, polypeptide, antibody, antigen-binding antibody fragment, etc.) that activates TNFRSF, such as the TNFRSF listed in Table 2. Table 2 is from HGNC, as is Table 1 above. For example, a TNFRSF agonist may be an agonist antibody directed against a member of TNFRSF, a soluble TNFRSF agonist, including, without limitation, its natural ligand, or a functional fragment thereof.
[00309] В определенных иллюстративных вариантах осуществления агонист TNFRSF включает без ограничения агонисты рецепторов LTα3 (TNFRSF1A, TNFRSF1B или TNFRSF14), агониста рецептора LTβ (TNFRSF3) (например, LIGHT или LTβ), агониста медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM или TNFRSF14) (LIGHT), агониста подобного фактору некроза опухоли слабого индуктора апоптоза (TNFRSF12A) (например, TWEAK, также известного как TNFSF12), агониста фактора кластера дифференцировки 40 (CD40, TNFRSF5) (CD40L), агониста CD27 (CD70) (TNFRSF7), агониста CD30 (TNFRSF8), агониста 4-1BB (CD137, TNFRSF9), агониста активатора рецептора ядерного фактора κB (RANK, TNFRSF11A), агониста Troy (TNFRSF19) и агониста рецептора OX40 (TNFRSF4).[00309] In certain exemplary embodiments, a TNFRSF agonist includes, but is not limited to, LTα3 receptor agonists (TNFRSF1A, TNFRSF1B, or TNFRSF14), LTβ receptor (TNFRSF3) agonist (e.g., LIGHT or LTβ), herpes virus entry mediator (HVEM or TNFRSF14) agonist (LIGHT ), a tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (TNFRSF12A) agonist (e.g., TWEAK, also known as TNFSF12), a cluster differentiation factor 40 (CD40, TNFRSF5) agonist (CD40L), a CD27 (CD70) agonist (TNFRSF7), a CD30 agonist ( TNFRSF8), a 4-1BB agonist (CD137, TNFRSF9), a nuclear factor κB receptor activator agonist (RANK, TNFRSF11A), a Troy agonist (TNFRSF19), and an OX40 receptor agonist (TNFRSF4).
[00310] В соответствии с определенными иллюстративными вариантами осуществления в описанной в настоящем описании комбинированной терапии используют одно или несколько из агонистических антител, направленных против рецептора TNF, растворимого агониста TNFRSF, включая без исключения его природный лиганд или модифицированный вариант (например, мутеин), или биологически активного фрагмента любого из них, который сохраняет один или несколько видов активности передачи сигналов полноразмерного или растворимого агониста TNFRSF.[00310] According to certain illustrative embodiments, the combination therapy described herein uses one or more of an agonist antibody directed against the TNF receptor, a soluble TNFRSF agonist, including without exception its natural ligand or a modified variant (e.g., a mutein), or a biologically active fragment of any of these that retains one or more of the signaling activities of a full-length or soluble TNFRSF agonist.
[00311] В определенных вариантах осуществления в описанной в настоящем описании комбинированной терапии используется один или несколько агонистов TNFRSF. В соответствии с определенными иллюстративными вариантами осуществления агонист TNFRSF предусмотрен в виде мультимера (например, димера, тримера, тетрамера, пентамера, гексамера, гептамера, октамера и т. п.) или в виде слитого белка, например слитого белка, содержащего агонист TNFRSF и средство на основе IFN или биологически активный фрагмент средства на основе IFN (примеры подходящих слитых белков см., например, в таблице 3). В других вариантах осуществления агонист TNFRSF предусмотрен в виде агонистического антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.[00311] In certain embodiments, the combination therapy described herein uses one or more TNFRSF agonists. In accordance with certain illustrative embodiments, the TNFRSF agonist is provided as a multimer (e.g., dimer, trimer, tetramer, pentamer, hexamer, heptamer, octamer, etc.) or as a fusion protein, e.g., a fusion protein containing a TNFRSF agonist and an agent based on IFN or a biologically active fragment of the agent based on IFN (examples of suitable fused proteins, see, for example, in table 3). In other embodiments, the TNFRSF agonist is provided as an agonist antibody or antigen-binding fragment thereof.
[00312] В определенных вариантах осуществления в описанной в настоящем описании комбинированной терапии используется один или несколько агонистов TNFRSF, выбранных из CD40L, TWEAK, LIGHT и LTα3. В определенных иллюстративных вариантах осуществления в описанной в настоящем описании комбинированной терапии используется один или несколько агонистов CD40, которые представляют собой мультимерный CD40L, например гексамерный CD40L, тримерный CD40L и т. п. В других иллюстративных вариантах осуществления в описанной в настоящем описании комбинированной терапии используется одно или несколько агонистических антител к CD40. Примеры подходящих агонистических антител к CD40 включают без ограничения CP-870893 (Pfizer/Roche), SGN-40 (Seattle Genetics), ADC-1013 (Janssen/Alligator BioSciences), Chi Lob 7/4 (Саутгемптонский университет), дацетузмумаб (Seattle Genetics), APX005M (Apexigen, Inc.), 3G5 (Celldex) и CDX-1140 (Celldex). В еще других иллюстративных вариантах осуществления в комбинированной терапии, описанной в настоящем описании, используется один или несколько агонистов CD40, таких как слитые белки CD40L/IFNb, например бифункциональные иммуностимулирующие слитые белки (например, молекулы Duokine CD40L/IFN (см., например, WO 2016/113395, включенный в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте для всех целей)). В еще других иллюстративных вариантах осуществления в описанной в настоящем описании комбинированной терапии используется один или несколько агонистов CD40, экспрессируемых последовательностью нуклеиновой кислоты. Используемый в настоящем описании термин "слитый белок" обычно относится к белку, созданному путем соединения двух или более отдельных пептидов или белков, в результате чего образуется один белок с одним или несколькими функциональными свойствами, полученными от каждого из исходных белков. Слитый белок включает мономерные и мультимерные, например димерные, тримерные, тетрамерные и т. п. комплексы отдельных слитых белков. [00312] In certain embodiments, the combination therapy described herein uses one or more TNFRSF agonists selected from CD40L, TWEAK, LIGHT, and LTα3. In certain illustrative embodiments, the combination therapy described herein uses one or more CD40 agonists that are multimeric CD40L, such as hexameric CD40L, trimeric CD40L, and the like. In other illustrative embodiments, the combination therapy described herein uses one or several anti-CD40 agonist antibodies. Examples of suitable CD40 agonist antibodies include, but are not limited to, CP-870893 (Pfizer/Roche), SGN-40 (Seattle Genetics), ADC-1013 (Janssen/Alligator BioSciences),
[00313] В определенных иллюстративных вариантах осуществления слитый белок имеет общую формулу: [00313] In certain exemplary embodiments, the fusion protein has the general formula:
An-L-Bm (формула I),A n -LB m (formula I),
где A представляет собой агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, B представляет собой средство на основе IFN или его функциональный фрагмент, а L включает линкер или, альтернативным образом, состоит из него. В определенных вариантах осуществления два или более слитых белков формулы I могут быть связаны друг с другом посредством одного или более дополнительных линкеров "L".where A is a TNFRSF agonist or a functional fragment thereof, B is an IFN-based agent or a functional fragment thereof, and L comprises or alternatively consists of a linker. In certain embodiments, two or more Formula I fusion proteins may be linked to each other via one or more additional "L" linkers.
[00314] Значение "n", используемое в An, относится к 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более агонистам TNFRSF или их функциональным фрагментам, которые могут быть связаны с одним или несколькими линкерами "L". В определенных вариантах осуществления два или более агониста TNFRSF или их функциональных фрагмента связаны с одним линкером. В других вариантах осуществления два или более агониста TNFRSF или их функциональных фрагмента образуют комплексы друг с другом (например, в виде олигомера), и один или несколько образовавших комплексы агонистов TNFRSF или их функциональных фрагментов связаны с одним или несколькими линкерами. В еще других вариантах осуществления отдельный агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент связаны с одним линкером. [00314] The value "n" used in A n refers to 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or more TNFRSF agonists or functional fragments thereof, which can be linked to one or more linkers "L ". In certain embodiments, two or more TNFRSF agonists, or functional fragments thereof, are linked to a single linker. In other embodiments, two or more TNFRSF agonists or functional fragments thereof are complexed with each other (eg, as an oligomer) and one or more complexed TNFRSF agonists or functional fragments thereof are linked to one or more linkers. In yet other embodiments, a single TNFRSF agonist or functional fragment thereof is linked to a single linker.
[00315] Значение "m", используемое в Bm, относится к 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более средствам на основе IFN или их функциональным фрагментам, где "m" может быть связано с двумя или более лигандами или фрагментами или их вариантами, которые могут быть связаны с одним или несколькими линкерами "L". В определенных вариантах осуществления два или более лиганда или их фрагмента или варианта связаны с одним линкером. В других вариантах осуществления два или более лиганда или их фрагмента или варианта образуют комплексы друг с другом (например, в виде олигомера), и один или несколько образовавших комплексы лигандов или их фрагментов или вариантов связаны с одним или несколькими линкерами. В еще других вариантах осуществления отдельный лиганд или его фрагмент или вариант связаны с одним линкером. [00315] The value "m" used in B m refers to 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or more IFN-based agents or functional fragments thereof, where "m" can be associated with two or more ligands or fragments or variants thereof, which may be linked to one or more "L" linkers. In certain embodiments, two or more ligands, or fragments or variants thereof, are linked to a single linker. In other embodiments, two or more ligands or fragments or variants thereof are complexed with each other (eg, as an oligomer) and one or more complexed ligands or fragments or variants thereof are linked to one or more linkers. In yet other embodiments, a single ligand or fragment or variant thereof is linked to a single linker.
[00316] Используемый в настоящем описании термин "линкер" или "L" относится к любому фрагменту, который ковалентно соединяет один или несколько An с одним или несколькими Bm. В иллюстративных вариантах осуществления линкер представляет собой пептидный линкер. Используемый в настоящем описании термин "пептидный линкер" относится к пептиду, адаптированному для связывания двух или более лигандов или их фрагментов или вариантов. Пептидный линкер может иметь любую длину, т. е. содержать любое количество аминокислотных остатков. Линкер обычно имеет длину, достаточную для обеспечения адекватной степени гибкости для предотвращения вмешательства связанных фрагментов в активность друг друга, например в способность лиганда образовывать мультимер и/или связываться с рецептором. В иллюстративных вариантах осуществления линкер представляет собой Fc-домен (например, Fc-домен IgG1 или IgG3 человека) или его фрагмент или содержит его. В других вариантах осуществления линкер представляет собой линкер Gly-Ser- или Gly-Ser-Thr-линкер, состоящий из множества остатков глицина, серина и, где это применимо, треонина. В других вариантах осуществления линкер представляет собой комбинацию Fc-домена или его фрагмента и Gly-Ser-линкера или Gly-Ser-Thr-линкера. Последовательности пептидного линкера в соответствии с определенными иллюстративными вариантами осуществления представлены в таблице 3.[00316] As used herein, the term "linker" or "L" refers to any moiety that covalently links one or more An with one or more Bm. In illustrative embodiments, the implementation of the linker is a peptide linker. As used herein, the term "peptide linker" refers to a peptide adapted to link two or more ligands, or fragments or variants thereof. The peptide linker may be of any length, i.e., contain any number of amino acid residues. The linker is usually of sufficient length to provide an adequate degree of flexibility to prevent the linked moieties from interfering with each other's activity, eg the ability of the ligand to form a multimer and/or bind to a receptor. In exemplary embodiments, the linker is or contains an Fc domain (eg, human IgG1 or IgG3 Fc domain) or a fragment thereof. In other embodiments, the linker is a Gly-Ser or Gly-Ser-Thr linker consisting of a plurality of glycine, serine and, where applicable, threonine residues. In other embodiments, the linker is a combination of an Fc domain or fragment thereof and a Gly-Ser linker or a Gly-Ser-Thr linker. Peptide linker sequences according to certain exemplary embodiments are shown in Table 3.
[00317] L может дополнительно содержать домен мультимеризации, обеспечивающий возможность мультимеризации слитого белка. В таких случаях L может содержать пептидный линкер, в который вставлен домен мультимеризации. В альтернативном варианте осуществления L может содержать два пептидных линкера, где два пептидных линкера могут быть одинаковыми или разными. В еще одном варианте осуществления домен мультимеризации представляет собой пептидный линкер, содержащийся в L. [00317] L may further comprise a multimerization domain enabling the fusion protein to be multimerized. In such cases, L may contain a peptide linker into which a multimerization domain is inserted. In an alternative embodiment, L may contain two peptide linkers, where the two peptide linkers may be the same or different. In yet another embodiment, the multimerization domain is a peptide linker contained in L.
[00318] Мультимеризация может происходить путем нековалентного взаимодействия и/или ковалентного взаимодействия, в частности с помощью одной или нескольких дисульфидных связей или путем выравнивания множества кодирующих последовательностей одной и той же молекулы между множественными (например, 2, 3, 4 или более) доменами мультимеризации. [00318] Multimerization can occur by non-covalent interaction and/or covalent interaction, in particular via one or more disulfide bonds or by aligning multiple coding sequences of the same molecule between multiple (e.g., 2, 3, 4 or more) multimerization domains .
[00319] Подходящие домены мультимеризации известны специалисту в данной области техники и предусматривают, например, мотив тримеризации тенасцина, мотив тримеризации коллектина и стрептавидин, и домены димеризации, такие как домен 2 тяжелой цепи IgE (EHD2), домен 2 тяжелой цепи IgM (MHD2), домен 3 тяжелой цепи IgG (GHD3), домен 3 тяжелой цепи IgA (AHD2), домен 3 тяжелой цепи IgD (DHD3), домен 4 тяжелой цепи IgE (EHD4), домен 4 тяжелой цепи IgM (MHD4), Fc-домен, домен димеризации утероглобина и домен лейциновой застежки. [00319] Suitable multimerization domains are known to those skilled in the art and include, for example, tenascin trimerization motif, collectin trimerization motif and streptavidin, and dimerization domains such as IgE heavy chain domain 2 (EHD2), IgM heavy chain domain 2 (MHD2) , IgG heavy chain domain 3 (GHD3), IgA heavy chain domain 3 (AHD2), IgD heavy chain domain 3 (DHD3), IgE heavy chain domain 4 (EHD4), IgM heavy chain domain 4 (MHD4), Fc domain, a uteroglobin dimerization domain; and a leucine zipper domain.
[00320] В частном варианте осуществления слитый белок может представлять собой бифункциональный иммуностимулирующий слитый белок, содержащий агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, средство на основе IFN или его функциональный фрагмент и линкер.[00320] In a particular embodiment, the fusion protein may be a bifunctional immunostimulatory fusion protein comprising a TNFRSF agonist or functional fragment thereof, an IFN-based agent or functional fragment thereof, and a linker.
[00321] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения бифункциональный иммуностимулирующий слитый белок представляет собой белок, содержащий агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, средство на основе IFN или его функциональный фрагмент и линкер.[00321] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the bifunctional immunostimulatory fusion protein is a protein comprising a TNFRSF agonist or a functional fragment thereof, an IFN-based agent or a functional fragment thereof, and a linker.
[00322] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения бифункциональный иммуностимулирующий слитый белок представляет собой белок, содержащий CD40L или его функциональный фрагмент, IFNα или его функциональный фрагмент и линкер.[00322] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the bifunctional immunostimulatory fusion protein is a protein comprising CD40L or a functional fragment thereof, IFNα or a functional fragment thereof, and a linker.
[00323] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения бифункциональный иммуностимулирующий слитый белок представляет собой белок, содержащий CD40L или его функциональный фрагмент, IFNβ или его функциональный фрагмент и линкер.[00323] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the bifunctional immunostimulatory fusion protein is a protein comprising CD40L or a functional fragment thereof, IFNβ or a functional fragment thereof, and a linker.
[00324] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения бифункциональный иммуностимулирующий слитый белок представляет собой белок, содержащий CD40L или его функциональный фрагмент, IFNγ или его функциональный фрагмент и линкер.[00324] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the bifunctional immunostimulatory fusion protein is a protein comprising CD40L or a functional fragment thereof, IFNγ or a functional fragment thereof, and a linker.
[00325] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения бифункциональный иммуностимулирующий слитый белок представляет собой белок, содержащий CD40L или его функциональный фрагмент, IFNλ или его функциональный фрагмент и линкер.[00325] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the bifunctional immunostimulatory fusion protein is a protein comprising CD40L or a functional fragment thereof, IFNλ or a functional fragment thereof, and a linker.
[00326] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения бифункциональный иммуностимулирующий слитый белок представляет собой белок, содержащий TWEAK или его функциональный фрагмент, IFNα или его функциональный фрагмент и линкер.[00326] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the bifunctional immunostimulatory fusion protein is a protein comprising TWEAK or a functional fragment thereof, IFNα or a functional fragment thereof, and a linker.
[00327] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения бифункциональный иммуностимулирующий слитый белок представляет собой белок, содержащий TWEAK или его функциональный фрагмент, IFNβ или его функциональный фрагмент и линкер.[00327] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the bifunctional immunostimulatory fusion protein is a protein comprising TWEAK or a functional fragment thereof, IFNβ or a functional fragment thereof, and a linker.
[00328] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения бифункциональный иммуностимулирующий слитый белок представляет собой белок, содержащий TWEAK или его функциональный фрагмент, IFNγ или его функциональный фрагмент и линкер.[00328] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the bifunctional immunostimulatory fusion protein is a protein comprising TWEAK or a functional fragment thereof, IFNγ or a functional fragment thereof, and a linker.
[00329] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения бифункциональный иммуностимулирующий слитый белок представляет собой белок, содержащий TWEAK или его функциональный фрагмент, IFNλ или его функциональный фрагмент и линкер.[00329] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the bifunctional immunostimulatory fusion protein is a protein comprising TWEAK or a functional fragment thereof, IFNλ or a functional fragment thereof, and a linker.
[00330] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения бифункциональный иммуностимулирующий слитый белок представляет собой белок, содержащий LIGHT или его функциональный фрагмент, IFNα или его функциональный фрагмент и линкер.[00330] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the bifunctional immunostimulatory fusion protein is a protein comprising LIGHT or a functional fragment thereof, IFNα or a functional fragment thereof, and a linker.
[00331] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения бифункциональный иммуностимулирующий слитый белок представляет собой белок, содержащий LIGHT или его функциональный фрагмент, IFNβ или его функциональный фрагмент и линкер.[00331] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the bifunctional immunostimulatory fusion protein is a protein comprising LIGHT or a functional fragment thereof, IFNβ or a functional fragment thereof, and a linker.
[00332] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения бифункциональный иммуностимулирующий слитый белок представляет собой белок, содержащий LIGHT или его функциональный фрагмент, IFNγ или его функциональный фрагмент и линкер.[00332] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the bifunctional immunostimulatory fusion protein is a protein comprising LIGHT or a functional fragment thereof, IFNγ or a functional fragment thereof, and a linker.
[00333] В одном варианте осуществления любого из аспектов настоящего изобретения бифункциональный иммуностимулирующий слитый белок представляет собой белок, содержащий LIGHT или его функциональный фрагмент, IFNλ или его функциональный фрагмент и линкер.[00333] In one embodiment of any of the aspects of the present invention, the bifunctional immunostimulatory fusion protein is a protein comprising LIGHT or a functional fragment thereof, IFNλ or a functional fragment thereof, and a linker.
[00334] Используемый в настоящем описании термин "молекула Duokine" относится к слитому белку, содержащему один, два или более цитокинов. Последовательности молекул Duokine и их компонентов в соответствии с определенными иллюстративными вариантами осуществления представлены в таблице 3.[00334] As used herein, the term "Duokine molecule" refers to a fusion protein containing one, two or more cytokines. The sequences of Duokine molecules and their components according to certain exemplary embodiments are shown in Table 3.
[00335] Таблица 3. Последовательности иллюстративных молекул Duokine и их компонентов. Последовательности, выделенные жирным шрифтом, соответствуют линкерам, а последовательности, выделенные курсивом, соответствуют сигнальным пептидам.[00335] Table 3 . Sequences of exemplary Duokine molecules and their components. Sequences in bold correspond to linkers, and sequences in italics correspond to signal peptides.
(SEQ ID NO: 1)IFNβ
(SEQ ID NO: 1)
(SEQ ID NO: 2)Soluble Form CD40L
(SEQ ID NO: 2)
(SEQ ID NO: 3)Soluble form of TWEAK
(SEQ ID NO: 3)
(SEQ ID NO: 4)Soluble form LIGHT
(SEQ ID NO: 4)
(SEQ ID NO: 5)Peptide linker in the form of the Fc domain of IgG1
(SEQ ID NO: 5)
(SEQ ID NO: 6)
(SEQID NO: 7)
(SEQ ID NO: 27)
(SEQ ID NO: 28)Peptide Gly-Ser-Thr Linker
(SEQ ID NO: 6)
(SEQID NO: 7)
(SEQ ID NO: 27)
(SEQ ID NO: 28)
SGGTSGSTSGTGST
GGGGSGGGGSGGGGS
GSPAPDPAPDPSGSGGTSGSTSGTGTS
SGGTSGSTSGTGST
GGGGSGGGGSGGGGS
GSPAPDPAPDPSG
(SEQ ID NO: 8)Peptide linker containing a leucine zipper type multimerization domain
(SEQ ID NO: 8)
(SEQ ID NO: 9)Human IFNβ-FC IgG1-CD40L (or IFNb-Ig-CD40L or IFNb-Fc-CD40L in the figures)
(SEQ ID NO: 9)
(SEQ ID NO: 10)Human IFNβ linker-CD40L (or IFNb-CD40L in the figures)
(SEQ ID NO: 10)
(LZ=лейциновая застежка)
(SEQ ID NO: 11)Human IFNβ-LZ-CD40L (or IFNb-LZ-CD40L in figures)
(LZ=leucine zipper)
(SEQ ID NO: 11)
(SEQ ID NO: 12)Human IFNβ-FC IgG1-TWEAK (or IFNb-Ig-TWEAK or hIFNb-LhIgG1-LhTweak in the figures)
(SEQ ID NO: 12)
(SEQ ID NO: 13)Human IFNβ linker-TWEAK (or IFNb-TWEAK in the figures)
(SEQ ID NO: 13)
(SEQ ID NO: 14)Human IFNβ-LZ-TWEAK (or IFNb-LZ-TWEAK in the figures)
(SEQ ID NO: 14)
(SEQ ID NO: 15)Human IFNβ-FC IgG1-LIGHT (or IFNb-Ig-LIGHT or hIFNb-LhIgG1-LhLight in the figures)
(SEQ ID NO: 15)
(SEQ ID NO: 16)Human IFNβ-linker-LIGHT (or IFNb-LIGHT in the figures)
(SEQ ID NO: 16)
(SEQ ID NO: 17)Human IFNβ-LZ-LIGHT (or IFNb-LZ-LIGHT in figures)
(SEQ ID NO: 17)
(SEQ ID NO: 18)huIgG1-Fc-tweak (Ig-Tweak or LhIgG1-LhTweak in text and figures)
(SEQ ID NO: 18)
(SEQ ID NO: 19)huIgG1-Fc-Light (Ig-Light or LhIgG1-LhLight in text and figures)
(SEQ ID NO: 19)
(SEQ ID NO: 20)mIFNb_Fc-mIgG1
(SEQ ID NO: 20)
(SEQ ID NO: 21)Fc-mIgG1_mCD40L
(SEQ ID NO: 21)
(SEQ ID NO: 22)Fc-mIgG1
(SEQ ID NO: 22)
(SEQ ID NO: 23)Soluble form mCD40L
(SEQ ID NO: 23)
(SEQ ID NO: 24)mIFNb
(SEQ ID NO: 24)
(IFNa-huIgG1-hu-CD40 в тексте и на фигурах)
(SEQ ID NO: 25)IFNa-G4S-huIgG1-LN2-huCD40L
(IFNa-huIgG1-hu-CD40 in text and figures)
(SEQ ID NO: 25)
(SEQ ID NO: 26)Lz Light
(SEQ ID NO: 26)
(SEQ ID NO: 29)Signal peptide 1
(SEQ ID NO: 29)
(SEQ ID NO: 30)Signal peptide 2
(SEQ ID NO: 30)
(SEQ ID NO: 31)Signal peptide 3
(SEQ ID NO: 31)
(SEQ ID NO: 32)Signal peptide 4
(SEQ ID NO: 32)
(SEQ ID NO: 33)IFNα2a
(SEQ ID NO: 33)
Компоненты, представленные в таблице 3 выше, могут быть использованы для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции, как раскрыто в настоящем описании. The components presented in table 3 above can be used to obtain a drug or pharmaceutical composition, as disclosed in the present description.
В предпочтительных вариантах осуществления активные средства состоят из полипептидов, полученных из полипептидов, указанных в таблице 3 выше, и в частности из полипептидов под SEQ ID NO. 1, 2, 3, 4, 5, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 и 33 выше, и лишены какого-либо сигнального пептида, при их использовании для лечения инфекции, вызываемой HBV. Действительно, сигнальные пептиды, которые изначально присутствуют в последовательностях полипептидов при их синтезе, затем отщепляются. In preferred embodiments, the active agents are composed of polypeptides derived from the polypeptides listed in Table 3 above, and in particular from the polypeptides of SEQ ID NO. 1, 2, 3, 4, 5, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 and 33 above, and lack any signal peptide when used to treat HBV infection. Indeed, signal peptides that are initially present in polypeptide sequences during their synthesis are then cleaved off.
[00161] Таблица 4. Соответствие названий конструкций, использованных на фигурах (или в тексте), и SEQ ID NO.[00161] Table 4. Correspondence of construct names used in the figures (or text) and SEQ ID NO.
Нуклеиновые кислоты и векторы экспрессииNucleic acids and expression vectors
[00336] В одном аспекте предусмотрена комбинация полинуклеотида, кодирующего агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, и средства на основе IFN или его функционального фрагмента. Также предусмотрены способы получения комбинации агониста TNFRSF или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или его функционального фрагмента, включающие экспрессию данных полинуклеотидов.[00336] In one aspect, a combination of a polynucleotide encoding a TNFRSF agonist, or a functional fragment thereof, and an IFN-based agent, or a functional fragment thereof, is provided. Also provided are methods for producing a combination of a TNFRSF agonist or a functional fragment thereof and an IFN-based agent or a functional fragment thereof, comprising the expression of these polynucleotides.
[00337] Полинуклеотиды, кодирующие агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, средство на основе IFN или функциональный фрагмент средства на основе IFN, как раскрыто в настоящем описании, обычно вставляют в вектор экспрессии для введения в клетки-хозяева, которые можно использовать для получения необходимого количества заявленных антител, или иммуноадгезинов. Соответственно, в определенных аспектах в настоящем изобретении предусмотрены векторы экспрессии, содержащие полинуклеотиды, раскрытые в настоящем описании, и клетки-хозяева, содержащие эти векторы и полинуклеотиды.[00337] Polynucleotides encoding a TNFRSF agonist or functional fragment thereof, an IFN-based agent, or a functional fragment of an IFN-based agent, as disclosed herein, are usually inserted into an expression vector for introduction into host cells, which can be used to obtain the required amount claimed antibodies, or immunoadhesins. Accordingly, in certain aspects, the present invention provides expression vectors containing the polynucleotides disclosed in the present description, and host cells containing these vectors and polynucleotides.
[00338] Термин "вектор" или "вектор экспрессии" используется в настоящем описании в описании и в формуле изобретения для обозначения векторов, используемых в соответствии с настоящим изобретением в качестве среды-носителя для введения и экспрессии необходимого гена в клетке. Как известно специалистам в данной области техники, такие векторы можно легко выбрать из группы, состоящей из плазмид, фагов, вирусов и ретровирусов. Как правило, векторы, совместимые с настоящим изобретением, будут содержать маркер отбора, подходящие сайты рестрикции для обеспечения клонирования необходимого гена и способности проникать и/или реплицироваться в эукариотических или прокариотических клетках. [00338] The term "vector" or "expression vector" is used herein in the specification and in the claims to refer to the vectors used in accordance with the present invention as a carrier medium for the introduction and expression of a desired gene in a cell. As known to those skilled in the art, such vectors can be readily selected from the group consisting of plasmids, phages, viruses and retroviruses. Typically, vectors compatible with the present invention will contain a selection marker, suitable restriction sites to allow cloning of the desired gene and the ability to enter and/or replicate in eukaryotic or prokaryotic cells.
[00339] Для целей настоящего изобретения можно использовать многочисленные векторные системы экспрессии. Например, в одном классе векторов используются элементы ДНК, происходящие из вирусов животных, таких как вирус папилломы крупного рогатого скота, вирус полиомы, аденовирус, вирус коровьей оспы, бакуловирус, ретровирусы (RSV, MMTV или MOMLV) или вирус SV40. В других предусматривается применение полицистронных систем с внутренними сайтами связывания рибосом. Дополнительно, клетки с интегрированной ДНК в их хромосомах можно подвергать отбору путем введения одного или более маркеров, позволяющих проводить отбор трансфицированных клеток-хозяев. Маркер может обеспечивать прототрофность ауксотрофному хозяину, устойчивость к биоцидам (например, антибиотикам) или устойчивость к тяжелым металлам, таким как медь. Селектируемый маркерный ген может быть непосредственно связан с последовательностями ДНК, подлежащими экспрессии, либо введен в ту же клетку путем котрансформации. Для оптимального синтеза мРНК также могут быть необходимы дополнительные элементы. Эти элементы могут включать сигнальные последовательности, сигналы сплайсинга, а также транскрипционные промоторы, энхансеры и сигналы терминации. В некоторых вариантах осуществления клонированные гены вариабельных областей встраивают в вектор экспрессии вместе с генами константных областей тяжелой и легкой цепи (такими как гены человека) путем синтеза, как обсуждается выше. [00339] Numerous vector expression systems can be used for the purposes of the present invention. For example, one class of vectors uses DNA elements derived from animal viruses such as bovine papilloma virus, polyoma virus, adenovirus, vaccinia virus, baculovirus, retroviruses (RSV, MMTV or MOMLV), or SV40 virus. Others involve the use of polycistronic systems with internal ribosome binding sites. Additionally, cells with integrated DNA on their chromosomes can be selected by introducing one or more markers to allow selection of the transfected host cells. The marker may confer prototrophy to an auxotrophic host, resistance to biocides (eg antibiotics), or resistance to heavy metals such as copper. The selectable marker gene can be directly linked to the DNA sequences to be expressed, or introduced into the same cell by co-transformation. Additional elements may also be required for optimal mRNA synthesis. These elements may include signal sequences, splicing signals, as well as transcriptional promoters, enhancers, and termination signals. In some embodiments, the cloned variable region genes are inserted into an expression vector along with heavy and light chain constant region genes (such as human genes) by synthesis as discussed above.
[00340] В других вариантах осуществления агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, средство на основе IFN или функциональный фрагмент средства на основе IFN, как описано в настоящем описании, можно экспрессировать с применением полицистронных конструкций. В таких системах экспрессии несколько представляющих интерес продуктов генов, таких как агонисты TNFRSF или их функциональные фрагменты, IFN или функциональные фрагменты IFN, можно получать из одной полицистронной конструкции. В этих системах преимущественно используется участок внутренней посадки рибосомы (IRES) для получения относительно высоких уровней полипептидов в эукариотических клетках-хозяевах. Совместимые последовательности IRES раскрыты в патенте США № 6193980, включенном в данный документ посредством ссылки. Специалистам в данной области будет понятно, что такие системы экспрессии можно применять для эффективного получения полного спектра полипептидов, раскрытых в настоящей заявке. [00340] In other embodiments, a TNFRSF agonist or functional fragment thereof, an IFN-based agent, or a functional fragment of an IFN-based agent as described herein can be expressed using polycistronic constructs. In such expression systems, several gene products of interest, such as TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFNs or IFN functional fragments, can be generated from a single polycistronic construct. These systems predominantly use the internal ribosome entry site (IRES) to generate relatively high levels of polypeptides in eukaryotic host cells. Compatible IRES sequences are disclosed in US Pat. No. 6,193,980, incorporated herein by reference. Those skilled in the art will appreciate that such expression systems can be used to efficiently produce the full range of polypeptides disclosed in this application.
[00341] В более широком смысле, как только вектор или последовательность ДНК, кодирующие агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, средство на основе IFN или функциональный фрагмент средства на основе IFN по настоящему изобретению, получены, вектор экспрессии может быть введен в соответствующую клетку-хозяина. Иными словами, клетку-хозяина можно трансформировать. Введение плазмиды в клетку-хозяина можно выполнить с помощью различных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Они включают, без ограничения, трансфекцию (в том числе электрофорез и электропорацию), слияние протопластов, осаждение фосфатом кальция, слияние клеток с ДНК в оболочке, микроинъекцию и инфицирование интактным вирусом. См., например, Ridgway, A. A. G. "Mammalian Expression Vectors" раздел 24.2, стр. 470-472 Vectors, под ред. Rodriguez and Denhardt (Butterworths, Бостон, Массачусетс, 1988). Трансформированные клетки выращивают в условиях, подходящих для продуцирования легких цепей и тяжелых цепей, и анализируют в отношении синтеза белка тяжелой и/или легкой цепей. Иллюстративные аналитические методики включают твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), радиоиммунологический анализ (RIA) или анализ на клеточном сортере с активацией флуоресценции (FACS), иммуногистохимический анализ и т. п. [00341] More broadly, once a vector or DNA sequence encoding a TNFRSF agonist or a functional fragment thereof, an IFN-based agent, or a functional fragment of an IFN-based agent of the present invention has been obtained, the expression vector can be introduced into an appropriate host cell. . In other words, the host cell can be transformed. Introduction of a plasmid into a host cell can be accomplished using a variety of techniques well known to those skilled in the art. These include, without limitation, transfection (including electrophoresis and electroporation), protoplast fusion, calcium phosphate precipitation, DNA-enveloped cell fusion, microinjection, and infection with intact virus. See, for example, Ridgway, A. A. G. "Mammalian Expression Vectors" section 24.2, pp. 470-472 Vectors, ed. Rodriguez and Denhardt (Butterworths, Boston, MA, 1988). The transformed cells are grown under conditions suitable for the production of light chains and heavy chains and analyzed for heavy and/or light chain protein synthesis. Exemplary analytical techniques include enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), radioimmunoassay (RIA) or fluorescence-activated cell sorter (FACS), immunohistochemistry, and the like.
[00342] Используемый в настоящем описании термин "трансформация" следует употреблять в широком смысле для обозначения введения ДНК в реципиентную клетку-хозяина, которое изменяет генотип и вследствие этого приводит к изменению в реципиентной клетке. [00342] As used herein, the term "transformation" should be used broadly to refer to the introduction of DNA into a recipient host cell that alters the genotype and thereby results in a change in the recipient cell.
[00343] Таким же образом, "клетки-хозяева" относятся к клеткам, которые были трансформированы векторами, сконструированными с применением технологий рекомбинантных ДНК и кодирующими по меньшей мере один гетерологичный ген. В описаниях способов выделения полипептидов из рекомбинантных хозяев термины "клетка" и "культура клеток" применяются взаимозаменяемо для обозначения источника антитела, если четко не определено иное. Иными словами, выделение полипептида из "клеток" может означать выделение из целых клеток, осажденных центрифугированием, или из культуры клеток, содержащей как среду, так и суспендированные клетки. [00343] In the same way, "host cells" refers to cells that have been transformed with vectors constructed using recombinant DNA technologies and encoding at least one heterologous gene. In descriptions of methods for isolating polypeptides from recombinant hosts, the terms "cell" and "cell culture" are used interchangeably to refer to the source of the antibody, unless otherwise clearly defined. In other words, isolation of a polypeptide from "cells" may mean isolation from whole cells pelleted by centrifugation or from a cell culture containing both medium and suspended cells.
[00344] В одном варианте осуществления линия клеток-хозяев, используемая для экспрессии агониста TNFRSF или его функционального фрагмента, средства на основе IFN или функционального фрагмента средства на основе IFN, имеет эукариотическое или прокариотическое происхождение. В одном варианте осуществления линия клеток-хозяев, используемая для экспрессии агониста TNFRSF или его функционального фрагмента, средства на основе IFN или функционального фрагмента средства на основе IFN, имеет бактериальное происхождение. В одном варианте осуществления линия клеток-хозяев, используемая для экспрессии агониста TNFRSF или его функционального фрагмента, средства на основе IFN или функционального фрагмента средства на основе IFN, происходит от млекопитающих; специалисты в данной области техники могут определить конкретные линии клеток-хозяев, которые лучше всего подходят для экспрессии в них необходимого продукта гена. Иллюстративные линии клеток-хозяев включают без ограничения DG44 и DUXB11 (линии клеток яичника китайского хомячка, DHFR-отрицательные), HELA (клетки карциномы шейки матки человека), CVI (линию клеток почки обезьяны), COS (производную CVI с T-антигеном SV40), R1610 (фибробласты китайского хомячка), BALBC/3T3 (фибробласты мыши), HAK (линию клеток почки хомяка), SP2/O (клетки миеломы мыши), BFA-1c1BPT (бычьи эндотелиальные клетки), RAJI (лимфоциты человека), 293 (клетки почки человека). В одном варианте осуществления линия клеток обеспечивает измененное гликозилирование, например афукозилирование, антитела, экспрессируемого в ней (например, PER.C6® (Crucell) или линии клеток CHO с нокаутом FUT8 (клетки POTELLIGENTTM) (Biowa, Принстон, Нью-Джерси, США)). В одном варианте осуществления можно применять клетки NS0. Линии клеток-хозяев обычно доступны от коммерческих служб, Американской коллекции типовых культур или из опубликованных литературных источников. [00344] In one embodiment, the host cell line used to express the TNFRSF agonist or functional fragment, IFN agent, or functional fragment of the IFN agent is of eukaryotic or prokaryotic origin. In one embodiment, the host cell line used to express a TNFRSF agonist or functional fragment thereof, an IFN-based agent, or a functional fragment of an IFN-based agent is of bacterial origin. In one embodiment, the host cell line used to express a TNFRSF agonist or functional fragment thereof, an IFN-based agent, or a functional fragment of an IFN-based agent is mammalian; those skilled in the art can identify particular host cell lines that are best suited to express the desired gene product. Exemplary host cell lines include, without limitation, DG44 and DUXB11 (Chinese Hamster Ovary cell lines, DHFR negative), HELA (human cervical carcinoma cells), CVI (monkey kidney cell line), COS (CVI derivative with SV40 T antigen) , R1610 (Chinese hamster fibroblasts), BALBC/3T3 (mouse fibroblasts), HAK (hamster kidney cell line), SP2/O (mouse myeloma cells), BFA-1c1BPT (bovine endothelial cells), RAJI (human lymphocytes), 293 ( human kidney cells). In one embodiment, a cell line provides altered glycosylation, e.g., afucosylation, of an antibody expressed therein (e.g., PER.C6® (Crucell) or FUT8 knockout CHO cell line (POTELLIGENT ™ cells) (Biowa, Princeton, NJ, USA )). In one embodiment, NS0 cells can be used. Host cell lines are commonly available from commercial services, the American Type Culture Collection, or from published literature.
[00345] Продуцирование in vitro позволяет увеличивать масштабы для получения больших количеств необходимых агонистов TNFRSF или их функциональных фрагментов, IFN или функциональных фрагментов IFN. Методики культивирования клеток млекопитающих в условиях культуры ткани известны из уровня техники и включают культивирование в однородной суспензии, например, в аэролифтном реакторе или в реакторе с непрерывным перемешиванием, или культивирование иммобилизованных или захваченных клеток, например, в полых волокнах, микрокапсулах, на микрогранулах агарозы или в керамических картриджах. Если необходимо и/или желательно, раствор агониста TNFRSF или его функционального фрагмента, средства на основе IFN или функционального фрагмента средства на основе IFN может быть очищен посредством общепринятых способов хроматографии, например посредством гель-фильтрации, ионообменной хроматографии, хроматографии на DEAE-целлюлозе и/или (иммуно-)аффинной хроматографии. [00345] In vitro production allows scaling up to produce large amounts of desired TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFN or functional IFN fragments. Techniques for culturing mammalian cells under tissue culture conditions are known in the art and include culturing in a homogeneous suspension, such as in an airlift or continuously stirred reactor, or culturing immobilized or trapped cells, such as in hollow fibers, microcapsules, agarose microbeads, or in ceramic cartridges. If necessary and/or desirable, the solution of the TNFRSF agonist or functional fragment, IFN agent, or functional fragment of the IFN agent can be purified by conventional chromatographic techniques, for example, size exclusion chromatography, ion exchange chromatography, DEAE-cellulose chromatography and/ or (immuno-)affinity chromatography.
[00346] Один или несколько генов, кодирующих агонисты TNFRSF или их функциональные фрагменты, IFN или функциональные фрагменты IFN, также могут быть экспрессированы в клетках, отличных от клеток млекопитающих, таких как клетки бактерий, дрожжей или растений. В этом отношении будет понятно, что различные одноклеточные микроорганизмы, отличные от млекопитающих, такие как бактерии, т. е. те, которые можно выращивать в культурах или путем ферментации, также можно трансформировать. Бактерии, восприимчивые к трансформации, включают представителей Enterobacteriaceae, таких как штаммы Escherichia coli или Salmonella; Bacillaceae, таких как Bacillus subtilis; Pneumococcus; Streptococcus и Haemophilus influenzae. Кроме того, следует понимать, что при экспрессии в бактериях агонисты TNFRSF или их функциональные фрагменты, IFN или функциональные фрагменты IFN могут стать частью телец включения. Агонисты TNFRSF или их функциональные фрагменты, IFN или функциональный фрагмент IFN должны быть выделены и очищены. [00346] One or more genes encoding TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFN, or functional IFN fragments can also be expressed in cells other than mammalian cells, such as bacterial, yeast, or plant cells. In this regard, it will be understood that various non-mammalian single celled microorganisms, such as bacteria, ie those that can be grown in cultures or by fermentation, can also be transformed. Bacteria susceptible to transformation include members of Enterobacteriaceae such as strains of Escherichia coli or Salmonella ; Bacillaceae such as Bacillus subtilis ; Pneumococcus ; Streptococcus and Haemophilus influenzae . In addition, it should be understood that when expressed in bacteria, TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFN or functional IFN fragments may become part of inclusion bodies. TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFN or IFN functional fragment must be isolated and purified.
[00347] В дополнение к прокариотам, также можно использовать эукариотические микроорганизмы. Saccharomyces cerevisiae, или обыкновенные пекарские дрожжи, являются наиболее широко используемыми среди эукариотических микроорганизмов, хотя ряд других штаммов является общедоступным. Для экспрессии в Saccharomyces обычно применяют, например, плазмиду YRp7 (Stinchcomb et al., Nature, 282:39 (1979); Kingsman et al., Gene, 7:141 (1979); Tschemper et al., Gene, 10:157 (1980)). Эта плазмида уже содержит ген TRP1, представляющий собой маркер отбора для мутантного штамма дрожжей, у которого отсутствует способность к росту на триптофане, например, ATCC № 44076 или PEP4-1 (Jones, Genetics, 85:12 (1977)). Наличие повреждения trp1 в качестве характеристики генома дрожжевой клетки-хозяина в этом случае обеспечивает эффективную среду для обнаружения трансформации по росту в отсутствие триптофана. [00347] In addition to prokaryotes, eukaryotic microorganisms can also be used. Saccharomyces cerevisiae , or common baker's yeast, is the most widely used among eukaryotic microorganisms, although a number of other strains are commonly available. For expression in Saccharomyces , for example, the YRp7 plasmid is used (Stinchcomb et al ., Nature, 282:39 (1979); Kingsman et al ., Gene, 7:141 (1979); Tschemper et al ., Gene, 10:157 (1980)). This plasmid already contains the TRP1 gene, which is a selection marker for a mutant yeast strain that lacks the ability to grow on tryptophan, such as ATCC #44076 or PEP4-1 (Jones, Genetics, 85:12 (1977)). The presence of trp1 damage as a characteristic of the yeast host cell genome in this case provides an efficient environment for detecting transformation by growth in the absence of tryptophan.
Терапевтические векторыTherapeutic vectors
[00348] Последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, средство на основе IFN или функциональный фрагмент средства на основе IFN, может быть вставлена в вектор и использована в качестве терапевтического вектора, например вектора, который экспрессирует агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, средство на основе IFN или функциональный фрагмент средства на основе IFN. Конструирование подходящих функциональных конструкций экспрессии и терапевтических векторов экспрессии известно специалисту в данной области техники.[00348] A nucleic acid sequence encoding a TNFRSF agonist or a functional fragment thereof, an IFN-based agent, or a functional fragment of an IFN-based agent can be inserted into a vector and used as a therapeutic vector, such as a vector that expresses a TNFRSF agonist or a functional fragment thereof , an IFN-based agent, or a functional fragment of an IFN-based agent. The construction of suitable functional expression constructs and therapeutic expression vectors is known to those skilled in the art.
[00349] Терапевтические векторы могут быть доставлены субъекту, например, с помощью внутривенной инъекции, местного введения (см. патент США № 5328470) или стереотаксической инъекции (см., например, Chen et al., PNAS 91:3054-3057 (1994)). Фармацевтический препарат на основе терапевтического вектора может содержать вектор в приемлемом разбавителе. [00349] Therapeutic vectors can be delivered to the subject, for example, by intravenous injection, topical administration (see US patent No. 5328470) or stereotaxic injection (see, for example, Chen et al., PNAS 91:3054-3057 (1994) ). A pharmaceutical preparation based on a therapeutic vector may contain the vector in an acceptable diluent.
[00350] Нуклеиновая кислота, кодирующая агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, средство на основе IFN или функциональный фрагмент средства на основе IFN, может быть включена в генную конструкцию, которая будет применяться в качестве части терапевтического протокола для доставки нуклеиновых кислот, кодирующих агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, средство на основе IFN или функциональный фрагмент средства на основе IFN. Предусмотрены векторы экспрессии для in vivo трансфекции и экспрессии агониста TNFRSF или его функционального фрагмента, средства на основе IFN или функционального фрагмента средства на основе IFN. [00350] A nucleic acid encoding a TNFRSF agonist or a functional fragment thereof, an IFN agent, or a functional fragment of an IFN agent may be included in a gene construct to be used as part of a therapeutic protocol to deliver nucleic acids encoding a TNFRSF agonist or a functional fragment thereof, an IFN-based agent, or a functional fragment of an IFN-based agent. Expression vectors are provided for in vivo transfection and expression of a TNFRSF agonist or functional fragment thereof, an IFN-based agent, or a functional fragment of an IFN-based agent.
[00351] Конструкции экспрессии таких компонентов могут быть введены в любом биологически эффективном носителе, например в любых составе или композиции, способных эффективно доставлять последовательность нуклеиновой кислоты компонента в клетки in vivo и известных специалисту в данной области техники. Подходы включают без ограничения вставку рассматриваемой последовательности нуклеиновой кислоты в вирусные векторы, включая без ограничения рекомбинантные ретровирусы, аденовирус, аденоассоциированный вирус и вирус простого герпеса-1, рекомбинантные бактериальные или эукариотические плазмиды и т. п.[00351] Expression constructs for such components may be introduced in any biologically effective vehicle, for example, any formulation or composition capable of efficiently delivering the component's nucleic acid sequence to cells in vivo and known to those skilled in the art. Approaches include, but are not limited to, inserting the nucleic acid sequence of interest into viral vectors, including, but not limited to, recombinant retroviruses, adenovirus, adeno-associated virus and herpes simplex virus-1, recombinant bacterial or eukaryotic plasmids, and the like.
[00352] Ретровирусные векторы и аденоассоциированные вирусные векторы можно использовать в качестве рекомбинантной системы доставки для переноса последовательностей экзогенных нуклеиновых кислот in vivo, в частности людям. Такие векторы обеспечивают эффективную доставку генов в клетки, а перенесенные нуклеиновые кислоты могут быть стабильно интегрированы в хромосомную ДНК хозяина. [00352] Retroviral vectors and adeno-associated viral vectors can be used as a recombinant delivery system to transfer exogenous nucleic acid sequences in vivo , particularly in humans. Such vectors provide efficient delivery of genes into cells, and the transferred nucleic acids can be stably integrated into the host's chromosomal DNA.
[00353] Развитие специализированных линий клеток (называемых "упаковывающими клетками"), которые продуцируют только ретровирусы с дефектной репликацией, увеличило применимость ретровирусов для генной терапии, и дефектные ретровирусы охарактеризованы для использования в переносе генов в целях генной терапии (в целях ознакомления см., например, Miller, Blood 76:271-78 (1990)). Ретровирус с дефектной репликацией может быть упакован в вирионы, которые можно использовать для заражения клетки-мишени с помощью вируса-помощника посредством стандартных методик. Протоколы для получения рекомбинантных ретровирусов и для заражения клеток in vitro или in vivo такими вирусами можно найти в Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel, et al., (eds.) Greene Publishing Associates, (1989), разделы 9.10-9.14, и других стандартных лабораторных руководствах. Неограничивающие примеры подходящих ретровирусов включают pLJ, pZIP, pWE и pEM, которые известны специалистам в данной области техники. Примеры подходящих линий клеток, упаковывающих вирусы, включают *Crip, *Cre, *2 и *Am (см., например, Eglitis, et al., Science 230:1395-1398 (1985); Danos and Mulligan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:6460-6464 (1988); Wilson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:3014-3018 (1988); Armentano, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6141-6145 (1990); Huber, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:8039-8043 (1991); Ferry, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:8377-8381 (1991); Chowdhury, et al., Science 254:1802-1805 (1991); van Beusechem, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7640-7644 (1992); Kay, et al., Human Gene Therapy 3:641-647 (1992); Dai, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10892-10895 (1992); Hwu, et al., J. Immunol. 150:4104-4115 (1993); патент США № 4868116; патент США № 4980286; заявку согласно РСТ WO 89/07136; заявку согласно РСТ WO 89/02468; заявку согласно РСТ WO 89/05345; и заявку согласно РСТ WO 92/07573). [00353] The development of specialized cell lines (referred to as "packaging cells") that produce only replication-defective retroviruses has increased the utility of retroviruses for gene therapy, and defective retroviruses have been characterized for use in gene transfer for gene therapy (for reference see, for example, Miller, Blood 76:271-78 (1990)). A replication-defective retrovirus can be packaged into virions that can be used to infect a target cell with a helper virus by standard techniques. Protocols for obtaining recombinant retroviruses and for infecting cells in vitro or in vivo with such viruses can be found in Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel, et al., (eds.) Greene Publishing Associates, (1989), sections 9.10-9.14, and others. standard laboratory guidelines. Non-limiting examples of suitable retroviruses include pLJ, pZIP, pWE, and pEM, which are known to those skilled in the art. Examples of suitable virus packaging cell lines include *Crip, *Cre, *2, and *Am (see, for example, Eglitis, et al., Science 230:1395-1398 (1985); Danos and Mulligan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:6460-6464 (1988); Wilson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:3014-3018 (1988); Armentano, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6141-6145 (1990); Huber, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:8039-8043 (1991); Ferry, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:8377-8381 (1991); Chowdhury, et al., Science 254:1802-1805 (1991); van Beusechem, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7640-7644 (1992) ; Kay, et al., Human Gene Therapy 3:641-647 (1992); Dai, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10892-10895 (1992); Hwu, et al., J Immunol 150:4104-4115 (1993), U.S. Patent No. 4,868,116, U.S. Patent No. 4,980,286, PCT Application WO 89/07136, PCT Application WO 89/02468, PCT Application WO 89/05345, and PCT Application W092/07573).
[00354] В другом варианте осуществления предусмотрены векторы доставки, происходящие от аденовируса. В отношении генома аденовируса можно осуществлять манипуляции таким образом, чтобы он кодировал и экспрессировал представляющий интерес продукт гена, но чтобы он был инактивирован с точки зрения его способности реплицироваться в рамках нормального литического жизненного цикла вируса. См., например, Berkner, et al., BioTechniques 6:616 (1988); Rosenfeld, et al., Science 252:431-434 (1991); и Rosenfeld, et al., Cell 68:143-155 (1992). Подходящие аденовирусные векторы, полученные из штамма аденовируса Ad типа 5 d1324 или других штаммов аденовируса (например, Ad2, Ad3, Ad7 и т. д.), известны специалистам в данной области техники. Рекомбинантные аденовирусы могут быть применимыми при определенных обстоятельствах, поскольку они не способны инфицировать неделящиеся клетки и могут использоваться для инфицирования широкого спектра типов клеток, включая эпителиальные клетки (Rosenfeld et al. (1992), см. выше). Кроме того, вирусная частица относительно стабильна и поддается очистке и концентрированию, и, как указано выше, ее можно модифицировать таким образом, чтобы влиять на ее спектр инфекционности. Дополнительно, введенная аденовирусная ДНК (и содержащаяся в ней чужеродная ДНК) не интегрируется в геном клетки-хозяина, но остается эписомальной, что позволяет избежать потенциальных проблем, которые могут возникнуть в результате инсерционного мутагенеза in situ, когда введенная ДНК интегрируется в геном хозяина (например, ретровирусная ДНК). Более того, емкость аденовирусного генома в отношении чужеродной ДНК велика (до 8 т. о.) по сравнению с другими векторами доставки (Berkner, et al. (1998), см. выше; Haj-Ahmand and Graham, J. Virol. 57:267 (1986)). [00354] In another embodiment, delivery vectors derived from adenovirus are provided. The adenovirus genome can be manipulated so that it encodes and expresses the gene product of interest, but is inactivated in terms of its ability to replicate within the normal lytic life cycle of the virus. See, for example, Berkner, et al., BioTechniques 6:616 (1988); Rosenfeld, et al. Science 252:431-434 (1991); and Rosenfeld, et al., Cell 68:143-155 (1992). Suitable adenoviral vectors derived from Ad type 5 adenovirus strain d1324 or other adenovirus strains (eg Ad2, Ad3, Ad7, etc.) are known to those skilled in the art. Recombinant adenoviruses may be useful under certain circumstances because they are unable to infect non-dividing cells and can be used to infect a wide variety of cell types, including epithelial cells (Rosenfeld et al. (1992), supra). In addition, the virus particle is relatively stable and amenable to purification and concentration, and, as mentioned above, it can be modified in such a way as to influence its spectrum of infectivity. Additionally, the introduced adenoviral DNA (and the foreign DNA it contains) does not integrate into the host cell genome, but remains episomal, avoiding the potential problems that can result from insertional in situ mutagenesis when the introduced DNA integrates into the host genome (e.g. , retroviral DNA). Moreover, the capacity of the adenoviral genome for foreign DNA is high (up to 8 kb) compared to other delivery vectors (Berkner, et al. (1998), supra; Haj-Ahmand and Graham, J. Virol. 57 :267 (1986)).
[00355] Еще одной системой вирусных векторов, пригодной для доставки последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, средство на основе IFN или функциональный фрагмент средства на основе IFN, является аденоассоциированный вирус (AAV). AAV представляет собой встречающийся в природе дефектный вирус, которому требуется другой вирус, такой как аденовирус или вирус герпеса, в качестве вируса-помощника для обеспечения эффективной репликации и продуктивного жизненного цикла (в целях ознакомления см. Muzyczka, et al., Curr. Topics in Micro. and Immunol. 158:97-129 (1992)). Это также один из немногих вирусов, которые могут интегрировать свою ДНК в неделящиеся клетки, и он демонстрирует высокую частоту стабильной интеграции (см., например, Flotte, et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 7:349-356 (1992); Samulski, et al., J. Virol. 63:3822-3828 (1989); и McLaughlin, et al., J. Virol. 62:1963-1973 (1989)). Векторы, содержащие всего 300 пар оснований AAV, могут быть упакованы и могут интегрироваться. Пространство для экзогенной ДНК ограничено и составляет приблизительно 4,5 т. о. Вектор AAV, такой как описанный в Tratschin, et al., Mol. Cell. Biol. 5:3251-3260 (1985), можно использовать для введения ДНК в клетки. Различные нуклеиновые кислоты были введены в различные типы клеток с использованием векторов AAV (см., например, Hermonat, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6466-6470 (1984); Tratschin, et al., Mol. Cell. Biol. 4:2072-2081 (1985); Wondisford, et al., Mol. Endocrinol. 2:32-39 (1988); Tratschin, et al., J. Virol. 51:611-619 (1984); и Flotte, et al., J. Biol. Chem. 268:3781-3790 (1993)). [00355] Another viral vector system suitable for delivering a nucleic acid sequence encoding a TNFRSF agonist or a functional fragment thereof, an IFN-based agent, or a functional fragment of an IFN-based agent is adeno-associated virus (AAV). AAV is a naturally occurring defective virus that requires another virus, such as an adenovirus or a herpes virus, as a helper virus to ensure efficient replication and a productive life cycle (for a review, see Muzyczka, et al., Curr. Topics in Micro and Immunol 158:97-129 (1992)). It is also one of the few viruses that can integrate its DNA into nondividing cells and exhibits a high rate of stable integration (see, for example, Flotte, et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 7:349 -356 (1992); Samulski, et al., J. Virol. 63:3822-3828 (1989); and McLaughlin, et al., J. Virol. 62:1963-1973 (1989)). Vectors containing as few as 300 base pairs of AAV can be packaged and integrated. The space for exogenous DNA is limited at approximately 4.5 kb. An AAV vector such as that described in Tratschin, et al., Mol. cell. Biol. 5:3251-3260 (1985) can be used to introduce DNA into cells. Various nucleic acids have been introduced into various cell types using AAV vectors (see, for example, Hermonat, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6466-6470 (1984); Tratschin, et al., Mol Cell Biol 4:2072-2081 (1985), Wondisford, et al., Mol. Endocrinol 2:32-39 (1988), Tratschin, et al., J. Virol 51:611-619 (1984 ); and Flotte, et al., J. Biol. Chem. 268:3781-3790 (1993)).
[00356] В дополнение к способам, включающим перенос с помощью вирусов, также можно применять способы, в которых вирусы не используются, для того, чтобы вызвать экспрессию последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, средство на основе IFN или функциональный фрагмент средства на основе IFN в ткани субъекта. Большинство из способов переноса генов, в которых вирусы не используются, основаны на нормальных механизмах, используемых клетками млекопитающих для захвата и внутриклеточного транспорта макромолекул. В некоторых вариантах осуществления системы доставки, в которых вирусы не используются, для захвата рассматриваемого гена клеткой-мишенью используются пути эндоцитоза. Иллюстративные системы доставки этого типа включают системы, полученные из липосом, конъюгатов полилизина и искусственных вирусных оболочек. Другие варианты осуществления включают системы инъекции плазмид, такие как описанные в Meuli, et al., J. Invest. Dermatol. 116 (1):131-135 (2001); Cohen, et al., Gene Ther 7 (22):1896-905 (2000); или Tam, et al., Gene Ther. 7 (21):1867-74 (2000). [00356] In addition to methods involving viral transfer, methods that do not use viruses can also be used to cause expression of a nucleic acid sequence encoding a TNFRSF agonist or functional fragment, IFN-based agent, or functional fragment. IFN-based agents in the subject's tissue. Most of the modes of gene transfer that do not use viruses are based on the normal mechanisms used by mammalian cells for the uptake and intracellular transport of macromolecules. In some embodiments of delivery systems that do not use viruses, endocytosis pathways are used to capture the gene in question by the target cell. Exemplary delivery systems of this type include systems derived from liposomes, polylysine conjugates, and artificial viral envelopes. Other embodiments include plasmid injection systems such as those described in Meuli, et al., J. Invest. Dermatol. 116(1):131-135 (2001); Cohen, et al., Gene Ther 7(22):1896-905 (2000); or Tam, et al., Gene Ther. 7(21):1867-74 (2000).
[00357] В условиях клиники системы доставки могут быть введены субъекту посредством любого из ряда способов, каждый из которых известен в данной области техники. Например, фармацевтический препарат на основе системы доставки можно вводить системно, например путем внутривенной инъекции. Специфический перенос белка в клетки-мишени происходит преимущественно за счет специфичности трансфекции, обеспечиваемой средой-носителем для доставки, специфичности экспрессии в зависимости от типа клеток или тканей за счет регуляторных последовательностей транскрипции, контролирующих экспрессию гена рецептора, или их комбинации. В других вариантах осуществления начальная доставка рекомбинантного гена более ограничена, поскольку введение животному является достаточно локализованным. Например, среду-носитель для доставки можно вводить с помощью катетера (см. патент США № 5328470) или стереотаксической инъекции (например, Chen, et al., PNAS 91: 3054-3057 (1994)). [00357] In a clinical setting, delivery systems may be administered to a subject by any of a number of methods, all of which are known in the art. For example, a pharmaceutical preparation based on a delivery system can be administered systemically, such as by intravenous injection. The specific transfer of a protein to target cells is predominantly due to the specificity of transfection provided by the delivery medium, the specificity of expression depending on the type of cells or tissues due to transcriptional regulatory sequences that control the expression of the receptor gene, or a combination of both. In other embodiments, the initial delivery of the recombinant gene is more limited because the administration to the animal is sufficiently localized. For example, the delivery vehicle may be administered by catheter (see US Pat. No. 5,328,470) or stereotaxic injection (eg, Chen, et al., PNAS 91: 3054-3057 (1994)).
[00358] Фармацевтический препарат на основе терапевтической конструкции может состоять по существу из системы доставки в приемлемом разбавителе или может содержать матрицу с медленным высвобождением, в которую встроена среда-носитель для доставки. Альтернативным образом, если полная система доставки может быть получена интактной из рекомбинантных клеток, например ретровирусных векторов, фармацевтический препарат может содержать одну или несколько клеток, которые продуцируют систему доставки. [00358] A pharmaceutical formulation based on a therapeutic construct may consist essentially of a delivery system in an acceptable diluent, or may contain a slow release matrix in which a delivery vehicle is incorporated. Alternatively, if the complete delivery system can be obtained intact from recombinant cells, such as retroviral vectors, the pharmaceutical preparation may contain one or more cells that produce the delivery system.
Способы леченияMethods of treatment
[00359] В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает способы лечения пациента, нуждающегося в этом (например, пациента, инфицированного HBV), включающие введение эффективного количества агониста TNFRSF или его функционального фрагмента или последовательности нуклеиновой кислоты (например, мРНК), которая кодирует агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, и эффективного количества средства на основе IFN или функционального фрагмента средства на основе IFN или последовательности нуклеиновой кислоты (например, мРНК), которая кодирует средство на основе IFN или функциональный фрагмент средства на основе IFN, как раскрыто в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает наборы и способы лечения нарушений и/или симптомов, например связанных с HBV нарушений и/или связанных с HBV симптомов, у субъекта, представляющего собой млекопитающее, нуждающегося в таком лечении. В определенных иллюстративных вариантах осуществления субъектом является человек.[00359] In one aspect, the present invention provides methods for treating a patient in need thereof (e.g., a patient infected with HBV), comprising administering an effective amount of a TNFRSF agonist or a functional fragment or nucleic acid sequence (e.g., mRNA) that encodes a TNFRSF agonist or a functional fragment thereof, and an effective amount of an IFN-based agent or a functional fragment of an IFN-based agent, or a nucleic acid sequence (e.g., mRNA) that encodes an IFN-based agent or a functional fragment of an IFN-based agent, as disclosed herein. In certain embodiments, the present invention provides kits and methods for treating disorders and/or symptoms, eg, HBV-related disorders and/or HBV-related symptoms, in a mammalian subject in need of such treatment. In certain exemplary embodiments, the subject is a human.
[00360] Агонисты TNFRSF или их функциональные фрагменты, IFN или функциональные фрагменты IFN или последовательности нуклеиновых кислот, которые их кодируют, по настоящему изобретению являются применимыми в ряде различных применений. Например, в одном варианте осуществления рассматриваемые агонисты TNFRSF или их функциональные фрагменты, IFN или функциональные фрагменты IFN или последовательности нуклеиновых кислот, которые их кодируют, являются применимыми для снижения уровня высвобождения HBeAg из клетки, инфицированной HBV. В другом варианте осуществления рассматриваемые агонисты TNFRSF или их функциональные фрагменты, IFN или функциональные фрагменты IFN или последовательности нуклеиновых кислот, которые их кодируют, являются применимыми для снижения уровня транскрипции pgRNA из cccDNA в клетке, инфицированной HBV. [00360] The TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFN or functional IFN fragments or nucleic acid sequences that encode them, of the present invention are applicable in a number of different applications. For example, in one embodiment, contemplated TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFN or functional IFN fragments, or nucleic acid sequences that encode them, are useful for reducing the release of HBeAg from an HBV infected cell. In another embodiment, contemplated TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFN or functional IFN fragments, or nucleic acid sequences that encode them, are useful for reducing the level of transcription of pgRNA from cccDNA in an HBV infected cell.
[00361] В другом варианте осуществления рассматриваемые агонисты TNFRSF или их функциональные фрагменты, IFN или функциональные фрагменты IFN или последовательности нуклеиновых кислот, которые их кодируют, являются применимыми для снижения выраженности одного или более симптомов и/или осложнений, связанных с инфекцией, вызываемой HBV, как описано в настоящем описании (ниже). [00361] In another embodiment, contemplated TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFN or functional IFN fragments, or nucleic acid sequences that encode them, are applicable to reduce the severity of one or more symptoms and / or complications associated with an infection caused by HBV, as described in this description (below).
[00362] В определенных вариантах осуществления рассматриваемые агонисты TNFRSF или их функциональные фрагменты, IFN или функциональные фрагменты IFN или последовательности нуклеиновых кислот, которые их кодируют, являются применимыми для снижения выраженности одного или более нарушений, симптомов и/или осложнений, связанных с хронической инфекцией, вызываемой HBV, таких как хроническое воспаление печени (хронический гепатит), приводящее к циррозу в течение нескольких лет; гепатоцеллюлярная карцинома (HCC); развитие мембранозного гломерулонефрита (MGN); риск смерти; острый некротический васкулит (узелковый полиартериит), мембранозный гломерулонефрит и папулезный акродерматит детей (синдром Джианотти-Крости); HBV-ассоциированная нефропатия (например, мембранозный гломерулонефрит); иммуноопосредованные гематологические нарушения (например, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, апластическая анемия); и т. п. [00362] In certain embodiments, the subject TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFN or functional IFN fragments, or nucleic acid sequences that encode them, are applicable to reduce the severity of one or more disorders, symptoms and / or complications associated with chronic infection, caused by HBV, such as chronic inflammation of the liver (chronic hepatitis) leading to cirrhosis over several years; hepatocellular carcinoma (HCC); development of membranous glomerulonephritis (MGN); risk of death; acute necrotic vasculitis (polyarteritis nodosa), membranous glomerulonephritis and papular acrodermatitis of children (Gianotti-Crosti syndrome); HBV-associated nephropathy (eg, membranous glomerulonephritis); immune-mediated hematological disorders (eg, essential mixed cryoglobulinemia, aplastic anemia); etc.
[00363] В определенных вариантах осуществления рассматриваемые агонисты TNFRSF или их функциональные фрагменты, IFN или функциональные фрагменты IFN или последовательности нуклеиновых кислот, которые их кодируют, являются применимыми для снижения выраженности одного или более симптомов и/или осложнений, связанных с острой инфекцией, вызываемой HBV, таких как острый вирусный гепатит (который начинается с общего плохого самочувствия, потери аппетита, тошноты, рвоты, ломоты в теле, небольшой лихорадки и темной мочи, а затем прогрессирует до развития желтухи, фульминантной печеночной недостаточности и/или сывороточноподобного синдрома); потеря аппетита; суставные и мышечные боли; небольшая лихорадка; боль в животе; тошнота; рвота; желтуха; вздутие живота; и т. п.[00363] In certain embodiments, the subject TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFN or functional IFN fragments, or nucleic acid sequences that encode them, are useful in reducing the severity of one or more symptoms and/or complications associated with acute infection caused by HBV such as acute viral hepatitis (which begins with general malaise, loss of appetite, nausea, vomiting, body aches, mild fever, and dark urine, and then progresses to jaundice, fulminant liver failure, and/or a serum-like syndrome); loss of appetite; joint and muscle pain; slight fever; abdominal pain; nausea; vomit; jaundice; bloating; etc.
[00364] Соответственно, настоящее изобретение также относится к способу лечения одного или более нарушений, симптомов и/или осложнений, связанных с инфекцией, вызываемой HBV, у человека или другого животного, путем введения такому человеку или животному эффективного, нетоксичного количества агониста TNFRSF или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или функционального фрагмента средства на основе IFN, или последовательностей нуклеиновой кислоты, которые их кодируют. Специалист в данной области техники сможет с помощью обычных экспериментов определить, какое количество агониста TNFRSF или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или функционального фрагмента средства на основе IFN или последовательностей нуклеиновых кислот, которые их кодируют, будет эффективным и нетоксичным при использовании с целью лечения инфекции, вызываемой HBV. [00364] Accordingly, the present invention also relates to a method of treating one or more disorders, symptoms, and/or complications associated with an HBV infection in a human or other animal by administering to such human or animal an effective, non-toxic amount of a TNFRSF agonist, or a functional fragment and an IFN-based agent or a functional fragment of an IFN-based agent, or nucleic acid sequences that encode them. One skilled in the art will be able to determine, by routine experimentation, how much of a TNFRSF agonist or functional fragment thereof and an IFN agent or functional fragment of an IFN agent or nucleic acid sequences that encode them will be effective and non-toxic when used for treatment purposes. infection caused by HBV.
[00365] Например, терапевтически активное количество агониста TNFRSF или его функционального фрагмента, средства на основе IFN или функционального фрагмента средства на основе IFN по настоящему изобретению может варьировать в зависимости от таких факторов, как стадия заболевания (например, острая или хроническая), возраст, пол, медицинские осложнения (например, коинфекция HIV, иммуносупрессивные состояния или заболевания) и вес субъекта, и способности агониста TNFRSF или его функционального фрагмента и средства на основе IFN или функционального фрагмента средства на основе IFN вызвать желаемый ответ у субъекта. Режим дозирования можно корректировать для получения оптимального терапевтического эффекта. Например, ежедневно можно вводить несколько разделенных доз, или дозу можно пропорционально уменьшить, как указывают требования терапевтической ситуации. [00365] For example, the therapeutically active amount of a TNFRSF agonist or functional fragment thereof, an IFN-based agent, or a functional fragment of an IFN-based agent of the present invention may vary depending on factors such as disease stage (e.g., acute or chronic), age, gender, medical complications (eg, HIV co-infection, immunosuppressive conditions or diseases) and weight of the subject, and the ability of the TNFRSF agonist or functional fragment thereof and the IFN-based agent or functional fragment of the IFN-based agent to elicit the desired response in the subject. The dosage regimen can be adjusted to obtain the optimal therapeutic effect. For example, several divided doses may be administered daily, or the dose may be proportionately reduced as dictated by the requirements of the therapeutic situation.
[00366] В общем, композиции, предусмотренные в настоящем изобретении, могут использоваться для профилактического лечения неинфицированных клеток или терапевтического лечения любых клеток, инфицированных HBV, содержащих антигенный маркер, который позволяет агонисту TNFRSF или его функциональному фрагменту и средству на основе IFN или функциональному фрагменту средства на основе IFN целенаправленно воздействовать на клетки, инфицированные HBV. [00366] In general, the compositions of the present invention can be used to prophylactically treat uninfected cells or therapeutically treat any HBV-infected cells containing an antigenic marker that allows a TNFRSF agonist or functional fragment thereof and an IFN-based agent or functional fragment of the agent to based on IFN to target cells infected with HBV.
Фармацевтические композиции и их введениеPharmaceutical Compositions and Their Administration
[00367] Способы получения и введения субъекту агонистов TNFRSF или их функциональных фрагментов, IFN или функциональных фрагментов IFN или последовательностей нуклеиновых кислот, которые их кодируют, по настоящему изобретению хорошо известны специалистам в данной области техники или могут быть легко определены ими, используя данное описание и знания в данной области техники в качестве руководства. Путь введения агонистов TNFRSF или их функциональных фрагментов, IFN или функциональных фрагментов IFN или последовательностей нуклеиновых кислот, которые их кодируют, по настоящему изобретению может быть пероральным, парентеральным, ингаляционным или местным. Используемый в настоящем описании термин "парентеральный" включает внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, внутримышечное, подкожное, ректальное или вагинальное введение. Хотя все эти формы введения однозначно рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения, форма для введения может представлять собой раствор для инъекции, в частности, для внутривенной или внутриартериальной инъекции или капельного введения. Подходящая фармацевтическая композиция для инъекции обычно может содержать буфер (например, ацетатный, фосфатный или цитратный буфер), поверхностно-активное вещество (например, полисорбат), необязательно стабилизатор (например, человеческий альбумин) и т. д. В некоторых вариантах осуществления агонисты TNFRSF или их функциональные фрагменты, IFN или функциональные фрагменты IFN или последовательности нуклеиновых кислот, которые их кодируют, можно доставлять непосредственно в место локализации популяции нежелательных клеток (например, печень), усиливая, таким образом, воздействие терапевтического средства на пораженную ткань. [00367] Methods for producing and administering to a subject TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFN or functional IFN fragments or nucleic acid sequences that encode them, according to the present invention are well known to specialists in the art or can be easily determined by them using this description and knowledge in the art as a guide. The route of administration of TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFN or functional IFN fragments or nucleic acid sequences that encode them, according to the present invention may be oral, parenteral, inhalation or topical. Used in the present description, the term "parenteral" includes intravenous, intra-arterial, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous, rectal or vaginal administration. While all of these administration forms are expressly contemplated as being within the scope of the present invention, the administration form may be a solution for injection, in particular for intravenous or intra-arterial injection or drip administration. A suitable pharmaceutical composition for injection may typically contain a buffer (eg, an acetate, phosphate, or citrate buffer), a surfactant (eg, polysorbate), optionally a stabilizer (eg, human albumin), etc. In some embodiments, TNFRSF agonists or their functional fragments, IFN or functional IFN fragments, or the nucleic acid sequences that encode them, can be delivered directly to the location of the unwanted cell population (eg, liver), thus enhancing the effect of the therapeutic agent on the affected tissue.
[00368] В определенных вариантах осуществления введение агонистов TNFRSF или их функциональных фрагментов, IFN или функциональных фрагментов IFN или последовательностей нуклеиновых кислот, которые их кодируют, как описано в настоящем описании, является последовательным, например введение дозы агониста TNFRSF или его функционального фрагмента или последовательности нуклеиновой кислоты, которая их кодирует, после чего следует введение дозы средства на основе IFN или функционального фрагмента средства на основе IFN или последовательности нуклеиновой кислоты, которая их кодирует, или введение дозы средства на основе IFN или функционального фрагмента средства на основе IFN или последовательности нуклеиновой кислоты, которая их кодирует, после чего следует введение дозы агониста TNFRSF или его функционального фрагмента или последовательности нуклеиновой кислоты, которая их кодирует. [00368] In certain embodiments, administration of TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFN or functional IFN fragments or nucleic acid sequences that encode them, as described herein, is sequential, for example, administration of a dose of a TNFRSF agonist or functional fragment or nucleic acid sequence thereof. acid that encodes them, followed by a dose of an IFN-based agent or a functional fragment of an IFN-based agent or a nucleic acid sequence that encodes them, or a dose of an IFN-based agent or a functional fragment of an IFN-based agent or a nucleic acid sequence, that encodes them, followed by a dose of the TNFRSF agonist or functional fragment or nucleic acid sequence that encodes them.
[00369] В определенных вариантах осуществления дозу агониста TNFRSF или его функционального фрагмента и дозу средства на основе IFN или функционального фрагмента средства на основе IFN или последовательности нуклеиновых кислот, которые их кодируют, вводят одновременно, например в составе отдельных доз, вводимых близко по времени, или в составе одной дозы (например, в виде смеси или молекулы Duokine). [00369] In certain embodiments, the dose of the TNFRSF agonist or functional fragment thereof and the dose of the IFN-based agent or functional fragment of the IFN-based agent or nucleic acid sequences that encode them are administered simultaneously, for example, in separate doses administered close in time, or as part of a single dose (eg, as a mixture or Duokine molecule).
[00370] Препараты для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают воду, спиртовые/водные растворы, эмульсии или суспензии, в том числе физиологический раствор и буферные среды. В композициях и способах по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители включают без ограничения 0,01-0,1 M, например 0,05 M, фосфатный буфер или 0,8% физиологический раствор. Другие общераспространенные среды-носители для парентерального введения включают растворы фосфата натрия, раствор Рингера с декстрозой, декстрозу и хлорид натрия, раствор Рингера с лактатом или нелетучие масла. Среды-носители для внутривенного введения включают добавки жидкости и питательных веществ, добавки электролитов, как, например, на основе раствора Рингера с декстрозой, и т. п. Также могут присутствовать консерванты и другие добавки, такие как, например, противомикробные средства, антиоксиданты, хелатирующие средства и инертные газы и т. п. Более конкретно, фармацевтические композиции, подходящие для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы (если они являются водорастворимыми) или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий для немедленного приема. В таких случаях композиция должна быть стерильной и должна быть жидкой в такой степени, чтобы сохранялась легкая возможность ее введения через шприц. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и обычно будет защищенной от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т. п.) и их подходящие смеси. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем применения покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ.[00370] Formulations for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of non-aqueous solvents are propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate. Aqueous carriers include water, alcoholic/aqueous solutions, emulsions or suspensions, including saline and buffer media. In the compositions and methods of the present invention, pharmaceutically acceptable carriers include, without limitation, 0.01-0.1 M, for example 0.05 M, phosphate buffer or 0.8% saline. Other common parenteral vehicles include sodium phosphate solutions, dextrose Ringer's solution, dextrose and sodium chloride, lactated Ringer's solution, or fixed oils. Carrier media for intravenous administration include fluid and nutrient supplements, electrolyte supplements such as those based on dextrose Ringer's solution, and the like. Preservatives and other additives may also be present, such as, for example, antimicrobials, antioxidants, chelating agents and inert gases; and the like. More specifically, pharmaceutical compositions suitable for injectable use include sterile aqueous solutions (if water soluble) or dispersions and sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions or dispersions for immediate administration. In such cases, the composition must be sterile and must be fluid to the extent that easy syringability remains. It must be stable under the conditions of manufacture and storage and will normally be protected from the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier may be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (eg glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol, etc.) and suitable mixtures thereof. Proper fluidity can be maintained, for example, by applying a coating such as lecithin, by maintaining the required particle size in the case of a dispersion, and by using surfactants.
[00371] Предотвращения действия микроорганизмов можно достичь с помощью различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимерозала и т. п. Во многих случаях в композицию будут включены изотонические средства, например, сахара, многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит, или хлорид натрия. Длительного всасывания инъекционных композиций можно добиться путем включения в композицию средства, задерживающего всасывание, например, моностеарата алюминия и желатина.[00371] Prevention of the action of microorganisms can be achieved using various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, ascorbic acid, thimerosal, etc. In many cases, isotonic agents will be included in the composition, for example, sugars, polyhydric alcohols, such as mannitol, sorbitol, or sodium chloride. Sustained absorption of injectable compositions can be achieved by including an absorption delaying agent such as aluminum monostearate and gelatin in the composition.
[00372] В любом случае стерильные инъекционные растворы можно получить путем включения активного соединения (например, агониста TNFRSF или его функционального фрагмента, средства на основе IFN или функционального фрагмента средства на основе IFN или последовательностей нуклеиновых кислот, которые их кодируют, самих по себе или в комбинации с другими активными средствами) в необходимом количестве в соответствующем растворителе вместе с одним ингредиентом или комбинацией таковых, перечисленных в настоящем описании, в случае необходимости, с последующей стерилизующей фильтрацией. Как правило, дисперсии получают путем включения активного соединения в стерильную среду-носитель, которая содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъекционных растворов иллюстративные способы получения включают вакуумную сушку и сублимационную сушку, в результате которых получают порошковую форму активного ингредиента с любым дополнительным необходимым ингредиентом из его раствора, предварительно подвергнутого стерилизующей фильтрации. Препараты для инъекций обрабатывают, ими наполняют контейнеры, такие как ампулы, пакеты, бутылки, шприцы или флаконы, которые при этом герметично закрывают в асептических условиях согласно способам, известным из уровня техники. Кроме того, препараты могут быть упакованы и могут продаваться в форме набора. Такие изделия обычно будут иметь этикетки или листки-вкладыши в упаковке, на которых указано, что соответствующие композиции применимы для лечения субъекта, страдающего от инфекции, вызываемой HBV. [00372] In any case, sterile injectable solutions can be obtained by incorporating an active compound (e.g., a TNFRSF agonist or a functional fragment thereof, an IFN-based agent or a functional fragment of an IFN-based agent, or nucleic acid sequences that encode them, by themselves or in combinations with other active agents) in the required amount in an appropriate solvent together with one ingredient or a combination of those listed in the present description, if necessary, followed by sterilizing filtration. Typically, dispersions are prepared by incorporating the active compound into a sterile carrier medium which contains the basic dispersion medium and the other necessary ingredients listed above. In the case of sterile powders for preparing sterile injectable solutions, illustrative methods of preparation include vacuum drying and freeze drying, which result in a powder form of the active ingredient with any additional necessary ingredient from its solution, previously subjected to sterilizing filtration. Injectable preparations are processed and filled into containers such as ampoules, sachets, bottles, syringes or vials, which are then hermetically sealed under aseptic conditions according to methods known in the art. In addition, the formulations may be packaged and may be sold in kit form. Such articles will typically have labels or package inserts stating that the respective compositions are useful for treating a subject suffering from an HBV infection.
[00373] Эффективные дозы композиций по настоящему изобретению для лечения вышеописанных состояний, связанных с инфекцией, вызываемой HBV, варьируют в зависимости от многих различных факторов, в том числе от способа введения, целевого участка, физиологического состояния пациента, от того, является ли пациент человеком или животным, от других вводимых лекарств и того, является ли лечение профилактическим или терапевтическим. Обычно пациент представляет собой человека, но также возможным вляется осуществление лечения млекопитающих, отличных от человека, в том числе трансгенных млекопитающих. Лечебные дозы можно подобрать с помощью стандартных способов, известных специалистам в данной области техники, для обеспечения оптимизации в отношении безопасности и эффективности.[00373] Effective dosages of the compositions of the present invention for the treatment of the above conditions associated with HBV infection vary depending on many different factors, including the route of administration, the target site, the physiological state of the patient, whether the patient is a human or animals, other drugs administered, and whether the treatment is prophylactic or therapeutic. Typically, the patient is a human, but it is also possible to treat non-human mammals, including transgenic mammals. Therapeutic doses can be adjusted using standard methods known to those skilled in the art to optimize safety and efficacy.
[00374] Для пассивной иммунизации агонистом TNFRSF или его функциональным фрагментом, средством на основе IFN или функциональным фрагментом средства на основе IFN доза может находиться в диапазоне, например, от приблизительно 0,0001 до приблизительно 100 мг/кг, и чаще от приблизительно 0,01 до приблизительно 5 мг/кг (например, приблизительно 0,02 мг/кг, приблизительно 0,25 мг/кг, приблизительно 0,5 мг/кг, приблизительно 0,75 мг/кг, приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 2 мг/кг и т. д.) от массы тела хозяина. Например, дозы могут составлять приблизительно 1 мг/кг массы тела или приблизительно 10 мг/кг массы тела, или находиться в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг, например по меньшей мере приблизительно 1 мг/кг. Подразумевается, что промежуточные дозы в вышеуказанных диапазонах также входят в объем настоящего изобретения. Субъектам можно вводить такие дозы ежедневно, через день, еженедельно или согласно любой другой схеме, определенной путем эмпирического анализа. Иллюстративный режим лечения предусматривает введение нескольких доз в течение продолжительного периода времени, например по меньшей мере шести месяцев. Дополнительные иллюстративные режимы лечения предусматривают введение приблизительно один раз в две недели, или приблизительно один раз в месяц, или приблизительно один раз в 3-6 месяцев. Иллюстративные схемы введения доз включают введение от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг или приблизительно 15 мг/кг в последовательные дни, приблизительно 30 мг/кг в чередующиеся дни или приблизительно 60 мг/кг еженедельно. [00374] For passive immunization with a TNFRSF agonist or functional fragment thereof, an IFN-based agent, or a functional fragment of an IFN-based agent, the dose may be in the range, for example, from about 0.0001 to about 100 mg/kg, and more often from about 0. 01 to about 5 mg/kg (e.g., about 0.02 mg/kg, about 0.25 mg/kg, about 0.5 mg/kg, about 0.75 mg/kg, about 1 mg/kg, about 2 mg/kg, etc.) from the host's body weight. For example, dosages may be about 1 mg/kg body weight, or about 10 mg/kg body weight, or in the range of about 1 to about 10 mg/kg, such as at least about 1 mg/kg. Intermediate doses within the above ranges are also intended to be within the scope of the present invention. Subjects may be given such doses daily, every other day, weekly, or according to any other schedule determined by empirical analysis. An exemplary treatment regimen involves the administration of multiple doses over an extended period of time, such as at least six months. Additional exemplary treatment regimens include administration about once every two weeks, or about once a month, or about once every 3-6 months. Exemplary dosing regimens include administering from about 1 to about 10 mg/kg, or about 15 mg/kg on consecutive days, about 30 mg/kg on alternate days, or about 60 mg/kg weekly.
[00375] Агонисты TNFRSF или их функциональные фрагменты, IFN или функциональные фрагменты IFN или последовательности нуклеиновых кислот, обеспечивающие экспрессию любого из них, можно вводить несколько раз. Интервалы между отдельными введениями доз могут составлять неделю, месяц или год. Интервалы также могут быть нерегулярными, по показаниям в зависимости от результатов измерения уровней агонистов TNFRSF или их функциональных фрагментов, IFN или функциональных фрагментов IFN в крови пациента. Альтернативным образом, агонисты TNFRSF или их функциональные фрагменты, IFN или функциональные фрагменты IFN или последовательности нуклеиновых кислот, экспрессирующие любой из них, можно вводить в виде состава с замедленным высвобождением, и в этом случае требуется менее частое введение. Доза и частота варьируют в зависимости от периода полужизни агонистов TNFRSF или их функциональных фрагментов, IFN или функциональных фрагментов IFN у пациента. [00375] TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFN or functional IFN fragments, or nucleic acid sequences allowing the expression of any of them, can be administered several times. The intervals between individual doses can be a week, a month or a year. The intervals may also be irregular, as indicated, depending on the results of measuring the levels of TNFRSF agonists or their functional fragments, IFN or functional fragments of IFN in the patient's blood. Alternatively, TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFN or functional IFN fragments or nucleic acid sequences expressing any of them can be administered as a sustained release formulation, in which case less frequent administration is required. The dose and frequency will vary depending on the half-life of the TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFN or functional IFN fragments in the patient.
[00376] Как обсуждалось ранее, агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, средство на основе IFN или функциональный фрагмент средства на основе IFN по настоящему изобретению можно вводить в фармацевтически эффективном количестве для лечения заболеваний млекопитающих in vivo. В этом отношении следует принимать во внимание, что, как описано, агонист TNFRSF или его функциональный фрагмент, средство на основе IFN или функциональный фрагмент средства на основе IFN будут составлены таким образом, чтобы облегчить введение и повысить стабильность активного средства. [00376] As previously discussed, a TNFRSF agonist or functional fragment thereof, an IFN-based agent, or a functional fragment of an IFN-based agent of the present invention may be administered in a pharmaceutically effective amount to treat diseases in a mammal in vivo . In this respect, it should be appreciated that, as described, a TNFRSF agonist or functional fragment thereof, an IFN-based agent, or a functional fragment of an IFN-based agent will be formulated to facilitate administration and improve the stability of the active agent.
[00377] Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать фармацевтически приемлемый нетоксичный стерильный носитель, такой как физиологический раствор, нетоксичные буферы, консерванты и т. п. Фармацевтически эффективное количество агониста TNFRSF или его функционального фрагмента, средства на основе IFN или функционального фрагмента средства на основе IFN представляет собой количество, достаточное для опосредования одного или более из снижения уровня высвобождения HBeAg из клетки, инфицированной HBV; снижения уровня транскрипции pgRNA в клетке, инфицированной HBV; и стимуляции сигнального пути средства на основе IFN в инфицированной клетке. Конечно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить в виде однократных или множественных доз для обеспечения фармацевтически эффективного количества агониста TNFRSF или его функционального фрагмента, средства на основе IFN или функционального фрагмента средства на основе IFN.[00377] A pharmaceutical composition according to the present invention may contain a pharmaceutically acceptable non-toxic sterile carrier such as saline, non-toxic buffers, preservatives, and the like. A pharmaceutically effective amount of a TNFRSF agonist or functional fragment thereof, an IFN agent, or a functional fragment of an agent based on IFN is an amount sufficient to mediate one or more of reducing the level of release of HBeAg from a cell infected with HBV; reducing the level of pgRNA transcription in a cell infected with HBV; and stimulating the signaling pathway of the IFN agent in the infected cell. Of course, the pharmaceutical compositions of the present invention may be administered in single or multiple doses to provide a pharmaceutically effective amount of a TNFRSF agonist or functional fragment thereof, an IFN-based agent, or a functional fragment of an IFN-based agent.
[00378] В соответствии с объемом настоящего изобретения агонисты TNFRSF (например, агонистическое антитело, направленное против представителя TNFRSF, растворимый агонист TNFRSF, включая без ограничения его природный лиганд) или их функциональные фрагменты, IFN или функциональные фрагменты IFN, или последовательности нуклеиновых кислот, экспрессирующие любой из них, можно вводить человеку или другому животному в соответствии с вышеупомянутыми способами лечения в количестве, достаточном для получения терапевтического эффекта. Агонисты TNFRSF или их функциональные фрагменты, IFN или функциональные фрагменты IFN или последовательности нуклеиновых кислот, экспрессирующие любой из них, можно вводить такому человеку или другому животному в общепринятой лекарственной форме, полученной путем объединения агонистов TNFRSF (например, агонистического антитела, направленного против представителя TNFRSF, растворимого агониста TNFRSF, включая без ограничения его природный лиганд) или их функциональных фрагментов, IFN или функциональных фрагментов IFN, или последовательностей нуклеиновых кислот, экспрессирующих любой из них, с общепринятым фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем согласно известным методикам. Специалисту в данной области техники будет понятно, что форма и тип фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя определяются количеством активного ингредиента, с которым его следует объединить, путем введения и другими хорошо известными переменными. Специалисты в данной области техники также поймут, что эффективным может оказаться коктейль, содержащий один или несколько видов агонистов TNFRSF или их функциональных фрагментов, IFN или функциональных фрагментов IFN или последовательностей нуклеиновых кислот, экспрессирующих любой из них, описанных в настоящем изобретении.[00378] Within the scope of the present invention, TNFRSF agonists (e.g., an agonist antibody directed against a member of TNFRSF, a soluble TNFRSF agonist, including without limitation its natural ligand) or functional fragments thereof, IFN or functional IFN fragments, or nucleic acid sequences expressing any of them can be administered to a human or other animal in accordance with the above methods of treatment in an amount sufficient to obtain a therapeutic effect. TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFN or functional IFN fragments or nucleic acid sequences expressing any of them, can be administered to such a human or other animal in a conventional dosage form obtained by combining TNFRSF agonists (for example, an agonist antibody directed against a representative of TNFRSF, soluble TNFRSF agonist, including without limitation its natural ligand) or functional fragments thereof, IFN or functional IFN fragments, or nucleic acid sequences expressing any of them, with a conventional pharmaceutically acceptable carrier or diluent according to known techniques. One of skill in the art will appreciate that the form and type of pharmaceutically acceptable carrier or diluent is determined by the amount of active ingredient with which it is to be combined, by administration, and other well known variables. Those skilled in the art will also appreciate that a cocktail containing one or more kinds of TNFRSF agonists or functional fragments thereof, IFN or functional IFN fragments or nucleic acid sequences expressing any of them described in the present invention may be effective.
[00379] Следует понимать, что способы, описанные в настоящем изобретении, не ограничиваются конкретными способами и экспериментальными условиями, раскрытыми в настоящем описании, поскольку такие способы и условия могут варьировать. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, предназначена только для целей описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения.[00379] It should be understood that the methods described in the present invention are not limited to the specific methods and experimental conditions disclosed in the present description, since such methods and conditions may vary. It should also be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing specific embodiments only and is not intended to be limiting.
[00380] Кроме того, в описанных в настоящем описании экспериментах, если не указано иное, используются общепринятые молекулярные и клеточные биологические и иммунологические методики, доступные специалистам в данной области техники. Такие методики хорошо известны опытному специалисту и в полном объеме объяснены в литературе. См., например, Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, N.Y. (1987-2008), включая все приложения, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (четвертое издание) авторства MR Green и J. Sambrook и Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, раздел 14, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor (2013, 2-е издание). [00380] In addition, the experiments described herein, unless otherwise indicated, use conventional molecular and cellular biological and immunological techniques available to those skilled in the art. Such techniques are well known to the skilled artisan and are fully explained in the literature. See, for example, Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, N.Y. (1987-2008), including all applications, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (fourth edition) by MR Green and J. Sambrook and Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual,
[00381] Если не указано иное, научные и технические термины, используемые в настоящем описании, имеют значения, которые обычно понимаются специалистами в данной области техники. В случае любой скрытой двусмысленности определения, приведенные в настоящем описании, имеют приоритет над любым словарным или внешним определением. Если контекстом не требуется иное, термины в единственном числе будут включать формы множественного числа, и термины во множественном числе будут включать форму единственного числа. Использование "или" означает "и/или", если не указано иное. Использование термина "включая", а также других форм, таких как "включает" и "включенный", не является ограничивающим.[00381] Unless otherwise indicated, scientific and technical terms used in the present description have the meanings that are commonly understood by experts in this field of technology. In the event of any implicit ambiguity, definitions provided herein take precedence over any dictionary or external definition. Unless the context otherwise requires, singular terms will include the plural forms, and plural terms will include the singular form. The use of "or" means "and/or" unless otherwise noted. The use of the term "including" as well as other forms such as "includes" and "included" is not intended to be limiting.
[00382] Как правило, терминология, используемая в контексте культивирования клеток и тканей, молекулярной биологии, иммунологии, микробиологии, генетики и химии и гибридизации белков и нуклеиновых кислот, описанная в настоящем описании, является хорошо известной и широко используемой в данной области техники. Предусмотренные в настоящем описании способы и методики обычно выполняют в соответствии с общепринятыми способами, хорошо известными из уровня техники и описанными в различных общих и более конкретных литературных источниках, которые упоминаются и рассматриваются в настоящем описании, если не указано иное. Ферментативные реакции и методики очистки выполняют в соответствии с описаниями производителя, как обычно осуществляется в данной области техники или как описано в настоящем описании. Терминология, используемая в контексте аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, а также лабораторные процедуры и их методики, описанные в настоящем описании, являются общеизвестными и широко используемыми в данной области техники. Стандартные методики используют для вариантов химического синтеза, вариантов химического анализа, фармацевтического получения, составления, и доставки, и лечения пациентов.[00382] Generally, the terminology used in the context of cell and tissue culture, molecular biology, immunology, microbiology, genetics and chemistry, and hybridization of proteins and nucleic acids described herein is well known and widely used in the art. The methods and techniques provided herein are generally performed in accordance with conventional methods well known in the art and described in the various general and more specific literature referenced and discussed herein, unless otherwise indicated. Enzymatic reactions and purification procedures are performed according to the manufacturer's descriptions, as is commonly done in the art or as described herein. The terminology used in the context of analytical chemistry, synthetic organic chemistry, and medicinal and pharmaceutical chemistry, as well as the laboratory procedures and procedures described herein, are well known and widely used in the art. Standard techniques are used for chemical synthesis options, chemical analysis options, pharmaceutical preparation, formulation and delivery, and treatment of patients.
[00383] Содержание статей, патентов и патентных заявок, и всех других документов и имеющейся в электронном виде информации, упомянутых или цитируемых в настоящем описании, включено в данный документ посредством ссылки во всей их полноте в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация была специально и отдельно указана для включения посредством ссылки. Заявители оставляют за собой право физически включать в данную заявку любые материалы и информацию из любых таких статей, патентов, патентных заявок или других документов в бумажной и электронной формах.[00383] The contents of articles, patents and patent applications, and all other documents and electronically available information mentioned or cited in this specification are incorporated herein by reference in their entirety to the same extent as if each individual publication has been specifically and separately identified for inclusion by reference. Applicants reserve the right to physically incorporate into this application any materials and information from any such articles, patents, patent applications or other documents in paper or electronic form.
[00384] Хотя настоящее изобретение было описано со ссылкой на его конкретные варианты осуществления, специалистам в данной области техники следует понимать, что могут быть внесены различные изменения и произведены замены на эквиваленты без отклонения от истинной сущности и объема настоящего изобретения с использованием данного раскрытия в качестве руководства. После подробного описания определенных вариантов осуществления они будут более понятны со ссылкой на следующие примеры, которые включены только в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения. [00384] Although the present invention has been described with reference to specific embodiments thereof, those skilled in the art should understand that various changes and substitutions for equivalents may be made without departing from the true spirit and scope of the present invention using this disclosure as guides. After a detailed description of certain embodiments, they will be better understood with reference to the following examples, which are included for purposes of illustration only and are not intended to be limiting.
ПРИМЕР IEXAMPLE I
Синергический контроль инфекции, вызываемой HBV, посредством цитокиновSynergistic control of HBV infection by cytokines
Высвобождение HBeAgHBeAg release
[00385] Исследовали эффект IFNβ и CD40L в отношении инфекции, вызываемой HBV, в первичных гепатоцитах. Клетки первичных гепатоцитов человека (PHH) высевали на 24-луночные планшеты (~350000 клеток/лунка) в среде Уильяма E GlutaMAX с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS), инсулина и гидрокортизона+пенициллин/стрептомицин. Через четыре часа клетки промывали и на следующий день снова меняли среду. Клетки инфицировали через 24 часа 1000 эквивалентами вирусного генома (vge)/клетка в присутствии 4% PEG 8000. Через 16 часов после инфицирования клетки промывали 3 раза с помощью PBS. Через два дня после заражения клетки оставляли нестимулированными, стимулировали с помощью IFNα (Pbl assay Science №11100-1, 1000 Ед./мл), IFNβ (Pbl assay Science №1349872, 100 Ед./мл), CD40L (Enzo №ALX-522-110, 150 нг/мл) или комбинации CD40L с IFNα или IFNβ. Через четыре дня среду удаляли и клетки снова стимулировали в тех же условиях. Через два дня после второй стимуляции супернатанты культур собирали и хранили при -80°C. Уровни е-антигена HBV (HBeAg) в супернатанте культуры клеток измеряли с помощью ELISA, как описано производителем, и результаты выражали в национальных китайских единицах измерения (HBeAg CLIA 96T/K: CL0312-2 Autobio).[00385] The effect of IFNβ and CD40L on HBV infection in primary hepatocytes was studied. Primary human hepatocyte (PHH) cells were seeded in 24-well plates (~350,000 cells/well) in William E GlutaMAX medium supplemented with 10% fetal calf serum (FCS), insulin and hydrocortisone+penicillin/streptomycin. After four hours, the cells were washed and the next day the medium was changed again. Cells were infected 24 hours later with 1000 viral genome equivalents (vge)/cell in the presence of 4
[00386] IFNα, используемый в качестве эталона, снижал уровень секретируемого Hbe приблизительно на 60%. IFNβ был более эффективным и снижал высвобождение Hbe на 85%. Интересно, что CD40L отдельно не был очень активен, но усиливал эффект IFNα или IFNβ. Комбинация CD40L-IFNβ позволяла достичь 95% ингибирования (фигуры 1A и 1B). Соответственно, комбинация IFNβ и CD40L синергически снижала высвобождение HBeAg. [00386] IFNα, used as a reference, reduced the level of secreted Hbe by approximately 60%. IFNβ was more effective and reduced Hbe release by 85%. Interestingly, CD40L alone was not very active, but enhanced the effect of IFNα or IFNβ. The combination of CD40L-IFNβ allowed to achieve 95% inhibition (figures 1A and 1B). Accordingly, the combination of IFNβ and CD40L synergistically reduced the release of HBeAg.
Транскрипция pgRNApgRNA transcription
[00387] Прегеномная РНК HBV (pgRNA) транскрибируется из cccDNA с последующей обратной транскрипцией с образованием расслабленной кольцевой ДНК (RcDNA), которая заключается в капсид с образованием новых вирионов. Таким образом, pgRNA является ключевым промежуточным звеном в жизненном цикле вируса. [00387] HBV pregenomic RNA (pgRNA) is transcribed from cccDNA followed by reverse transcription to form relaxed circular DNA (RcDNA), which is enclosed in a capsid to form new virions. Thus, pgRNA is a key intermediate in the life cycle of the virus.
[00388] Влияние IFNβ и CD40L на транскрипцию pgRNA из cccDNA оценивали в клетках PHH (фигуры 2A и 2B). [00388] The effect of IFNβ and CD40L on pgRNA transcription from cccDNA was evaluated in PHH cells (Figures 2A and 2B).
[00389] Через шесть дней после инфицирования клетки PHH оставляли нестимулированными, стимулировали с помощью IFNb (pblassay №13498723, 100 Ед./мл), CD40L (Enzo №ALX-522-110, 150 нг/мл) или комбинации CD40L и IFNb. [00389] Six days after infection, PHH cells were left unstimulated, stimulated with IFNb (pblassay #13498723, 100 U/ml), CD40L (Enzo #ALX-522-110, 150 ng/ml) or a combination of CD40L and IFNb.
[00390] Через два дня после стимуляции общую РНК экстрагировали из клеток PHH, инфицированных HBV, с использованием набора NucleoSpin® 96 RNA (Macherey-Nagel, 740741.4) в соответствии с инструкциями производителя. Матрицы cDNA синтезировали и получали после обратной транскрипции с использованием набора для синтеза cDNA SuperScript® VILOTM (Invitrogen.) qPCR выполняли с использованием TaqMan® Fast Universal PCR MasterMix (Applied Biosystems) со следующими праймерами и зондом для pgRNA: (прямой праймер: GCCTTAGAGTCTCCTGAGCA (SEQ ID NO: 34) и обратный праймер: GAGGGAGTTCTTCTTCTAGG (SEQ ID NO: 35) и AGTGTGGATTCGCACTCCTCCAGC (SEQ ID NO: 36) в качестве зонда). Ген GUSB (Hs99999908-m1) выбрали в качестве конститутивного гена для анализа. Планшеты анализировали на QuantStudio 12K Flex (Applied Biosystems). Результаты выражены в кратном изменении RQ [2-ΔΔCt]. RQ: относительное значение количественного определения.[00390] Two days after stimulation, total RNA was extracted from HBV-infected PHH cells using the NucleoSpin® 96 RNA kit (Macherey-Nagel, 740741.4) according to the manufacturer's instructions. cDNA templates were synthesized and prepared after reverse transcription using SuperScript® VILO ™ cDNA synthesis kit (Invitrogen.) qPCR was performed using TaqMan® Fast Universal PCR MasterMix (Applied Biosystems) with the following primers and pgRNA probe: (forward primer: GCCTTAGAGTCTCCTGAGCA ( SEQ ID NO: 34) and reverse primer: GAGGGAGTTCTTCTTCTAGG (SEQ ID NO: 35) and AGTGTGGATTCGCACTCCTCCAGC (SEQ ID NO: 36) as probe). The GUSB gene (Hs99999908-m1) was chosen as the constitutive gene for analysis. Plates were analyzed on a QuantStudio 12K Flex (Applied Biosystems). Results are expressed as fold change in RQ [2-ΔΔCt]. RQ: Relative quantitation value.
[00391] Результаты показывают, что 2 дней обработки с помощью IFNβ было достаточно для уменьшения количества pgRNA в клетках на 64%. В этих условиях CD40L отдельно не оказывал никакого эффекта. Однако неожиданно CD40L обеспечивал усиление эффекта IFNβ с достижением 88% ингибирования. [00391] The results show that 2 days of treatment with IFNβ was sufficient to reduce the amount of pgRNA in the cells by 64%. Under these conditions, CD40L alone had no effect. Surprisingly, however, CD40L provided an enhanced effect of IFNβ, achieving 88% inhibition.
Синергический эффект в отношении путей передачи сигналовSynergistic effect on signaling pathways
[00392] Эффект IFNβ и CD40L в отношении путей передачи сигналов определяли в клетках PHH (фигуры 3A и 3B). Эффекты в отношении пути передачи сигналов IFN анализировали путем определения уровня высвобождения биомаркера CXCL10 (фиг. 3A), а эффекты в отношении воспалительного пути анализировали путем определения уровня высвобождения IL8 (фиг. 3B). Определили, что IFNβ и CD40L синергически усиливают передачу сигналов в пути IFN, но не усиливают передачу сигналов в пути воспаления.[00392] The effect of IFNβ and CD40L on signaling pathways was determined in PHH cells (Figures 3A and 3B). Effects on the IFN signaling pathway were analyzed by determining the level of release of the CXCL10 biomarker (FIG. 3A) and effects on the inflammatory pathway were analyzed by determining the level of IL8 release (Fig. 3B). It was determined that IFNβ and CD40L synergistically enhance signaling in the IFN pathway, but do not enhance signaling in the inflammatory pathway.
[00393] Другие представители семейства TNF анализировали с использованием различных IFN (фигуры 4A и 4B). Клетки гепатомы HepaRG высевали на 24-луночные планшеты (примерно 250000 клеток/лунка) в среде Уильяма E GlutaMAX с добавлением 10% FCS, инсулина и гидрокортизона+P/S. Через шесть часов клетки промывали и оставляли нестимулированными или стимулировали в течение ночи указанными цитокинами (TWEAK (Enzo, ALX-522-021, конечная концентрация 1 мкг/мл) + мышиное моноклональное антитело к Flag-M2 (Sigma, F-3165, конечная концентрация 1 мкг/мл], LTα3 (Enzo, ALX-522-034, конечная концентрация 1 мкг/мл), CD40L (Enzo №ALX-522-110, конечная концентрация 150 нг/мл), CD137L (Enzo, ALX-522-111, конечная концентрация 1 мкг/мл); IFNβ-1a (pblassay №13498723, конечная концентрация 100 Ед./мл], IFNγ (Millipore №IF-002, 20 нг/мл), IL28 и IL29 R&D). Затем собирали супернатант и количественно определяли CXCL10 с помощью ELISA, как описано производителями (BioLegend 439904). [00393] Other members of the TNF family were analyzed using various IFNs (Figures 4A and 4B). HepaRG hepatoma cells were seeded in 24-well plates (approximately 250,000 cells/well) in William E GlutaMAX medium supplemented with 10% FCS, insulin, and hydrocortisone+P/S. After six hours, cells were washed and left unstimulated or stimulated overnight with the indicated cytokines (TWEAK (Enzo, ALX-522-021,
[00394] Результаты показали, что, как и CD40L, LTα3 и Tweak (но не 4 1-BB/CD137L, который является отрицательным контролем, поскольку его рецептор не экспрессируется) синергически усиливают уровень высвобождения CXCL10, индуцированного не только IFNβ, но также и интерфероном типа II (IFNγ) (фигура 4A). Кроме того, костимуляция гепатоцитов CD40L и интерферонами типа III (IL28 и IL29) также способствовала синергическому усилению пути интерферона (фигура 4B). [00394] The results showed that, like CD40L, LTα3 and Tweak (but not 4 1-BB/CD137L, which is a negative control because its receptor is not expressed) synergistically enhance the level of CXCL10 release induced not only by IFNβ, but also type II interferon (IFNγ) (Figure 4A). In addition, costimulation of hepatocytes with CD40L and type III interferons (IL28 and IL29) also promoted a synergistic enhancement of the interferon pathway (Figure 4B).
[00395] Вместе эти результаты показывают, что синергизм возникает в результате активации путей, общих для TNFRSF и рецепторов IFN. [00395] Together, these results indicate that synergism results from activation of pathways common to TNFRSF and IFN receptors.
[00396] CD40 можно стимулировать различными способами: растворимым CD40L (тримерная форма - 1 мкг/мл), мембранным CD40L (который в настоящем описании имитируется гексамерной формой CD40L - 1 мкг/мл), а также агонистическими антителами к CD40 (CP-870,893, Pfizer/Roche - 1 мкг/мл). [00396] CD40 can be stimulated in various ways: soluble CD40L (trimeric form - 1 μg/ml), membrane CD40L (which in the present description mimics the hexameric form of CD40L - 1 μg/ml), as well as CD40 agonist antibodies (CP-870,893, Pfizer/Roche - 1 µg/ml).
[00397] Чтобы понять, можно ли индуцировать синергизм, клетки HepaRG оставляли нестимулированными или стимулировали в течение ночи указанными цитокинами или антителами либо отдельно, либо в присутствии IFNβ. Затем после стимуляции в течение ночи собирали супернатант и количественно определяли CXCL10 с помощью ELISA, как описано ранее. [00397] To see if synergism could be induced, HepaRG cells were left unstimulated or stimulated overnight with the indicated cytokines or antibodies, either alone or in the presence of IFNβ. The supernatant was then collected after overnight stimulation and CXCL10 was quantified by ELISA as described previously.
[00398] Результаты показали, что, за исключением IFNβ, ни один из стимулов в виде отельного средства не был способен индуцировать высвобождение CXCL10. Однако добавление IFNβ к тримерному CD40L, гексамерному CD40L или агонистическому антителу к CD40 усиливало высвобождение CXCL10 (фигура 5). Эти результаты показывают, что несколько механизмов активации CD40 приводят к усилению пути IFNβ.[00398] The results showed that, with the exception of IFNβ, none of the single agent stimuli was able to induce CXCL10 release. However, addition of IFNβ to trimeric CD40L, hexameric CD40L, or an anti-CD40 agonist antibody increased the release of CXCL10 (Figure 5). These results indicate that several mechanisms of CD40 activation lead to an increase in the IFNβ pathway.
[00399] Синергические эффекты CD40L и IFNβ могут по-разному влиять на разные пути передачи сигналов. Клетки гепатомы HepaRG высевали на 24-луночные планшеты (примерно 250000 клеток/лунка) в среде Уильяма E GlutaMAX с добавлением 10% FCS, инсулина и гидрокортизона+P/S. Через шесть часов клетки промывали и оставляли нестимулированными или стимулировали эффективной дозой CD40L в присутствии или в отсутствие IFNβ (100 Ед./мл). CXCL10 и IL8 количественно определяли с помощью ELISA в супернатантах, собранных после стимуляции в течение ночи. Количественное определение CXCL10 и IL8 проводили, как описано производителями. Для CXCL10: BioLegend 439904; для IL8: ELISA для iL8 человека Ready-Set : eBiosciences, кат. № 88-8086-88. [00399] The synergistic effects of CD40L and IFNβ may affect different signaling pathways differently. HepaRG hepatoma cells were seeded in 24-well plates (approximately 250,000 cells/well) in William E GlutaMAX medium supplemented with 10% FCS, insulin, and hydrocortisone+P/S. Six hours later, cells were washed and left unstimulated or stimulated with an effective dose of CD40L in the presence or absence of IFNβ (100 U/ml). CXCL10 and IL8 were quantified by ELISA in supernatants collected after overnight stimulation. CXCL10 and IL8 were quantitated as described by the manufacturers. For CXCL10: BioLegend 439904; for IL8: ELISA for human iL8 Ready-Set : eBiosciences cat. No. 88-8086-88.
[00400] Результаты показали, что CD40L усиливает путь IFN, начиная с 1 нг/мл CD40L (фигура 6A). Интересно, что высвобождение IL8, которое индуцируется с помощью CD40L дозозависимым образом, не усиливается, а скорее снижается вследствие воздействия IFNβ (фигура 6B). Эти результаты показывают, что костимуляция гепатоцитов с помощью CD40L и IFNβ синергически усиливает путь IFN при одновременном снижении уровня высвобождения воспалительного цитокина IL8.[00400] The results showed that CD40L enhances the IFN pathway starting at 1 ng/ml CD40L (Figure 6A). Interestingly, IL8 release, which is induced by CD40L in a dose-dependent manner, is not enhanced, but rather reduced by exposure to IFNβ (Figure 6B). These results indicate that costimulation of hepatocytes with CD40L and IFNβ synergistically enhances the IFN pathway while reducing the release of the inflammatory cytokine IL8.
[00401] Синергизм CD40L и IFNβ дополнительно исследовали для определения того, происходит ли синергизм на уровне мРНК или на посттрансляционном уровне, а также усиливается ли посредством комбинации экспрессия других генов, стимулирующихся интерфероном (кроме CXCL10). [00401] The synergism of CD40L and IFNβ was further investigated to determine whether the synergy occurs at the mRNA level or at the post-translational level, and whether the expression of other interferon-stimulated genes (except CXCL10) is enhanced by the combination.
[00402] Для этого на клетках HepaRG проводили анализ RNAseq. Клетки HepaRG стимулировали с помощью CD40L, IFNβ или комбинации обоих цитокинов кинетическим образом от 30 минут до 24 часов. Клетки собирали, промывали и осаждали. Клеточные осадки лизировали посредством добавления буфера QIAzol. РНК экстрагировали с помощью набора RNeasy (Qiagen), количественно определяли с помощью Xpose (нг/мкл), а качество, целостность (RIN) контролировали с помощью биоанализатора Agilent. Библиотеки получали с использованием набора TruSeq Stranded Total RNA LT (с Ribo-Zero Gold) от Illumina, а секвенирование РНК выполняли на приборе NextSeq 500 с использованием набора NextSeq 500 High Output.[00402] For this, RNAseq analysis was performed on HepaRG cells. HepaRG cells were stimulated with CD40L, IFNβ, or a combination of both cytokines in a kinetic manner from 30 minutes to 24 hours. Cells were harvested, washed and pelleted. Cell pellets were lysed by adding QIAzol buffer. RNA was extracted with the RNeasy kit (Qiagen), quantified with Xpose (ng/µl) and quality, integrity (RIN) monitored with an Agilent bioanalyzer. Libraries were obtained using the TruSeq Stranded Total RNA LT Kit (with Ribo-Zero Gold) from Illumina, and RNA sequencing was performed on a
[00403] Анализ мРНК CXCL10 показал, что ее экспрессия индуцировалась IFNβ и синергически индуцировалась комбинацией, начиная с 2 часов после стимуляции (фигура 7A). Интересно, что синергический эффект наблюдали для других генов, стимулирующихся интерфероном, таких как CXCL9 и CXCL11 (фигуры 7C и 7D).[00403] Analysis of CXCL10 mRNA showed that its expression was induced by IFNβ and synergistically induced by the combination starting 2 hours after stimulation (Figure 7A). Interestingly, a synergistic effect was observed for other interferon-stimulated genes such as CXCL9 and CXCL11 (Figures 7C and 7D).
[00404] Анализ мРНК CXCL8/IL8 показал, что ее индуцировал только CD40L, а комбинация снижала уровень ее экспрессии (фигура 7B). Это снижение также наблюдалось с другими хемокинами, индуцирующимися посредством CD40L, такими как CXCL3 или CCL20 (фигуры 7E и 7F). [00404] Analysis of CXCL8/IL8 mRNA showed that only CD40L induced it, and the combination reduced its expression level (Figure 7B). This reduction was also observed with other chemokines induced by CD40L such as CXCL3 or CCL20 (Figures 7E and 7F).
[00405] Вместе эти результаты подтверждают, что костимуляция гепатоцитов посредством CD40L и IFNβ усиливает путь IFN, но не индуцируемый посредством CD40L воспалительный путь.[00405] Together, these results confirm that costimulation of hepatocytes by CD40L and IFNβ enhances the IFN pathway, but not the inflammatory pathway induced by CD40L.
[00406] Усиление пути IFN также наблюдали в клетках PHH. Клетки высевали на 96-луночные планшеты (примерно 350000 клеток/лунка) в среде Уильяма E GlutaMAX с добавлением 10% FCS, инсулина и гидрокортизона+P/S. Через 24 часа клетки промывали, меняли среду и добавляли матригель. На следующий день клетки инфицировали 1000 эквивалентами вирусного генома (vge)/клетка в присутствии 4% PEG 8000, либо не инфицировали. Через 16 часов после инфицирования клетки промывали 3 раза с помощью PBS, оставляли нестимулированными (NS), стимулировали посредством IFNβ (pbl assay №1349872, 100 Ед.), CD40L (Enzo №ALX-522-110, 150 нг/мл) или комбинации CD40L и IFNβ. Через 3 дня (d3) среду собирали и клетки снова стимулировали в тех же условиях. Через 4 дня после второй стимуляции (d7) супернатанты культур собирали снова и уровень высвобождения CXCL10 оценивали с помощью AlphaLISA hCXCL10: Perkin Elmer : AL259F. [00406] Enhancement of the IFN pathway was also observed in PHH cells. Cells were seeded in 96-well plates (approximately 350,000 cells/well) in William E GlutaMAX medium supplemented with 10% FCS, insulin and hydrocortisone+P/S. After 24 hours, the cells were washed, the medium was changed, and Matrigel was added. The next day, cells were infected with 1000 viral genome equivalents (vge)/cell in the presence of 4
[00407] Результаты показали, что IFNβ, но не CD40L, индуцировал высвобождение CXCL10 в первичных гепатоцитах, а костимуляция с лигандом CD40L усиливала его высвобождение после одной или двух стимуляций и в клетках, инфицированных HBV, и в неинфицированных клетках (фигура 8).[00407] The results showed that IFNβ, but not CD40L, induced CXCL10 release in primary hepatocytes, and costimulation with CD40L ligand enhanced its release after one or two stimulations in both HBV-infected and uninfected cells (Figure 8).
[00408] Представители семейства TNF, отличные от CD40L, могут работать синергическим образом с IFNβ. Конструкции разрабатывали таким образом, чтобы они обеспечивали экспрессию внеклеточной часть Tweak человека или LIGHT человека, слитой с Fc-областью IgG1 человека (Ig-Tweak, SEQ ID NO: 18 и Ig-Light, SEQ ID NO.19 соответственно). Эти продукты слияния клонировали в вектор экспрессии. После трансфекции в клетки НЕК супернатанты собирали и использовали для стимуляции клеток HepaRG, как описано ранее. В качестве контролей клетки трансфицировали пустым вектором или плазмидой, кодирующей IFNβ. После стимуляции в течение ночи супернатанты собирали для оценки CXCL10. Результаты показали, что IFNβ отдельно, но не LIGHT или TWEAK отдельно, был способен индуцировать высвобождение CXCL10. Это высвобождение усиливалось, когда клетки костимулировали посредством IFNβ и TWEAK (фигура 9A) или LIGHT (фигура 9B). Эти результаты также показали, что такие комбинации также могут играть важную роль в синергическом усилении врожденного иммунного ответа против HBV в гепатоцитах. [00408] Members of the TNF family other than CD40L may work in a synergistic manner with IFNβ. The constructs were designed to express the extracellular portion of human Tweak or human LIGHT fused to the Fc region of human IgG1 (Ig-Tweak, SEQ ID NO: 18 and Ig-Light, SEQ ID NO.19, respectively). These fusion products were cloned into an expression vector. After transfection into HEK cells, supernatants were collected and used to stimulate HepaRG cells as described previously. As controls, cells were transfected with an empty vector or plasmid encoding IFNβ. After overnight stimulation, supernatants were collected for CXCL10 evaluation. The results showed that IFNβ alone, but not LIGHT or TWEAK alone, was able to induce CXCL10 release. This release was enhanced when the cells were co-stimulated with IFNβ and TWEAK (Figure 9A) or LIGHT (Figure 9B). These results also indicated that such combinations may also play an important role in synergistically enhancing the innate immune response against HBV in hepatocytes.
[00409] Для создания белков, которые будут использовать для дальнейшей демонстрации синергических эффектов агонизма TNFR и обработки посредством IFN в отношении клеток, инфицированных HBV, получали Ig-Tweak (SEQ ID NO:18) и Ig-Light (SEQ ID NO:19). После очистки на колонках с белком А активность этих белков оценивали по показателю доза-эффект на клетках A549-Dual (InvivoGen, № по каталогу a549d-nfis), которые естественным образом экспрессируют рецепторы LTbR и TweakR. Эти клетки предназначены для мониторинга активации пути NFkB путем количественной оценки активности репортерного гена SEAP, секретируемого в супернатант, с использованием QUANTI-Blue™ (реагент для обнаружения SEAP (QUANTI-Blue™ rep-qb1 InvivoGen)). Результаты показывают, что обе молекулы активируют путь NFkB дозозависимым образом (фиг. 9C и фиг. 9D).[00409] Ig-Tweak (SEQ ID NO:18) and Ig-Light (SEQ ID NO:19) were generated to generate proteins that will be used to further demonstrate the synergistic effects of TNFR agonism and IFN treatment on HBV-infected cells. . After purification on Protein A columns, the activity of these proteins was assessed in terms of dose-response in A549-Dual cells (InvivoGen, catalog # a549d-nfis), which naturally express the LTbR and TweakR receptors. These cells are designed to monitor NFkB pathway activation by quantifying the activity of the SEAP reporter gene secreted into the supernatant using QUANTI-Blue™ (SEAP detection reagent (QUANTI-Blue™ rep-qb1 InvivoGen)). The results show that both molecules activate the NFkB pathway in a dose-dependent manner ( Figure 9C and Figure 9D ).
[00410] Белки Ig-Tweak (SEQ ID NO:18) и Ig-Light (SEQ ID NO:19) затем оценивали в комбинации с IFNb на первичных гепатоцитах, инфицированных HBV, как описано ранее. Клетки инфицировали, оставляли без обработки (NT), обрабатывали с помощью IFNb (100 Ед.), Ig-Light (1 мкг/мл) или Ig-Tweak (1 мкг/мл) или комбинации IFNb (100 Ед.) + Ig-Light (1 мкг/мл) или IFNb (100 Ед.) + Ig-Tweak (1 мкг/мл). Результаты показывают, что как Ig-Tweak (фиг. 9E), так и Ig-Light (фиг. 9F) были способны усиливать индуцированный посредством IFNb противовирусный эффект.[00410] Ig-Tweak (SEQ ID NO:18) and Ig-Light (SEQ ID NO:19) proteins were then evaluated in combination with IFNb on HBV-infected primary hepatocytes as previously described. Cells were infected, left untreated (NT), treated with IFNb (100 U), Ig-Light (1 μg/ml) or Ig-Tweak (1 μg/ml) or a combination of IFNb (100 U) + Ig- Light (1 µg/ml) or IFNb (100 U) + Ig-Tweak (1 µg/ml). The results show that both Ig-Tweak ( FIG. 9E ) and Ig - Light ( FIG. 9F ) were able to enhance the IFNb-induced antiviral effect.
[00411] Исследовали применение одиночной молекулы в отношении способности вызывать синергические эффекты комбинации CD40L и IFNβ. С этой целью сконструировали три молекулы Duokine и клонировали их в pCDNA3. IFNβ (на N-конце) был связан с внеклеточным доменом CD40L (с C-концом) с помощью линкера, содержащего Fc-часть IgG1 человека (IFNβ-Ig-CD40L или SEQ ID NO: 9), с помощью Gly-Ser-Thr-линкера (IFNβ-CD40L или SEQ ID NO: 10), или линкера, содержащего домен типа лейциновой застежки (IFNβ-LZ-CD40L или SEQ ID NO: 11) (см. таблицу 3). Конструкции временно трансфицировали в клетки НЕК. Через 48 часов после трансфекции супернатант собирали и добавляли к клеткам HEK-Blue™ CD40L (InvivoGen № по кат.: hkb-cd40) или клеткам HEK-Blue™ IFN-α/β (InvivoGen, № по кат.: hkb-ifnab). Эти клетки специально разрабатывали для мониторинга, соответственно, активации пути NFκB посредством CD40L или индуцирования пути JAK-STAT посредством IFN типа I. После стимуляции обнаружили экспрессию репортерного гена SEAP (под контролем промоторов NFκB или JAK/STAT). SEAP секретировался в супернатант, и его обнаруживали с использованием QUANTI-Blue™ (реагент для обнаружения SEAP (QUANTI-BlueTM rep-qb1 InvivoGen)).[00411] Investigated the use of a single molecule in relation to the ability to cause synergistic effects of the combination of CD40L and IFNβ. To this end, three Duokine molecules were designed and cloned into pCDNA3. IFNβ (at the N-terminus) was linked to the extracellular domain of CD40L (with the C-terminus) using a linker containing the Fc portion of human IgG1 (IFNβ-Ig-CD40L or SEQ ID NO: 9) using Gly-Ser-Thr -linker (IFNβ-CD40L or SEQ ID NO: 10), or a linker containing a leucine zipper type domain (IFNβ-LZ-CD40L or SEQ ID NO: 11) (see Table 3). The constructs were transiently transfected into HEK cells. 48 hours after transfection, the supernatant was harvested and added to HEK-Blue™ CD40L cells (InvivoGen Cat #: hkb-cd40) or HEK-Blue™ IFN-α/β cells (InvivoGen, Cat #: hkb-ifnab) . These cells were specifically designed to monitor, respectively, activation of the NFκB pathway by CD40L or induction of the JAK-STAT pathway by IFN type I. After stimulation, expression of the SEAP reporter gene (under the control of NFκB or JAK/STAT promoters) was detected. SEAP was secreted into the supernatant and detected using QUANTI-Blue™ (SEAP detection reagent (QUANTI-Blue ™ rep-qb1 InvivoGen)).
[00412] Результаты показали, что репортерные клетки HEK-Blue-CD40L (фигура 10A), но не репортерные клетки HEK-Blue-IFN (фигура 10B), были способны отвечать на рекомбинантный CD40L. Только репортерные клетки HEK-Blue-IFN отвечают на IFNβ. Интересно, что стимуляция этих клеток средой, собранной из трансфицированных клеток HEK, показала, что все молекулы Duokine были способны стимулировать оба вида репортерных клеток. В качестве отрицательного контроля супернатант от клеток, трансфицированных пустым вектором, не стимулировал клетки, а супернатант от клеток, трансфицированных IFNβ, был способен стимулировать только репортерные клетки HEK-Blue-IFN.[00412] The results showed that HEK-Blue-CD40L reporter cells (Figure 10A), but not HEK-Blue-IFN reporter cells (Figure 10B), were able to respond to recombinant CD40L. Only HEK-Blue-IFN reporter cells respond to IFNβ. Interestingly, stimulation of these cells with media harvested from transfected HEK cells showed that all Duokine molecules were able to stimulate both types of reporter cells. As a negative control, the supernatant from empty vector-transfected cells did not stimulate cells, and the supernatant from IFNβ-transfected cells was only able to stimulate HEK-Blue-IFN reporter cells.
[00413] Результаты показали, что продукты слияния CD40L-IFNβ, независимо от линкера, все еще были активны в отношении своих соответствующих рецепторов.[00413] The results showed that the CD40L-IFNβ fusion products, regardless of the linker, were still active at their respective receptors.
[00414] Затем молекулы Duokine тестировали на нерепортерных клетках гепатоцитов (HepaRG) и оценивали уровень высвобождения CXCL10. С этой целью и в дополнение к трем молекулам Duokine, упомянутым выше, разработали две другие молекулы Duokine, которые клонировали в pCDNA3. IFNβ (на N-конце) был связан с внеклеточным доменом TWEAK (C-концом) с помощью линкера, содержащего Fc-часть IgG1 человека (IFNβ-Ig-TWEAK или SEQ ID NO: 12), IFNβ (на N-конце) был связан с внеклеточным доменом LIGHT (C-концом) с помощью линкера, содержащего Fc-часть IgG1 человека (IFNβ-Ig-LIGHT или SEQ ID NO: 15), или с помощью линкера, содержащего лейциновую застежку (IFNβ-LZ-LIGHT или SEQ ID NO: 17) (см. таблицу 3). Супернатанты, собранные из трансфицированных клеток HEK, использовали для стимуляции клеток гепатоцитов (HepaRG). После стимуляции в течение ночи уровень CXCL10 оценивали в супернатанте с помощью ELISA. Результаты показывают, что все молекулы Duokine способны индуцировать высвобождение CXCL10, и что эта индукция является усиленной по сравнению с таковой при стимуляции с помощью IFNβ отдельно (фигуры 11A, 12 и 13). Интересно, что когда стимуляцию выполняли в присутствии антагонистического антитела к CD40L (mabg-h40l-3, InvivoGen), которое нейтрализует действие CD40L, уровень высвобождения CXCL10 был сильно сниженным (фигура 11B). Это подтверждает, что CD40L в молекуле Duokine все еще способен синергически взаимодействовать с IFNβ с обеспечением усиления пути IFN.[00414] Duokine molecules were then tested on non-reporter hepatocyte cells (HepaRG) and the level of CXCL10 release was assessed. To this end, and in addition to the three Duokine molecules mentioned above, two other Duokine molecules were developed and cloned into pCDNA3. IFNβ (at the N-terminus) was linked to the TWEAK extracellular domain (C-terminus) using a linker containing the Fc portion of human IgG1 (IFNβ-Ig-TWEAK or SEQ ID NO: 12), IFNβ (at the N-terminus) was linked to the LIGHT extracellular domain (C-terminus) via a linker containing the Fc portion of human IgG1 (IFNβ-Ig-LIGHT or SEQ ID NO: 15) or via a linker containing a leucine zipper (IFNβ-LZ-LIGHT or SEQ ID NO: 17) (see Table 3). Supernatants harvested from transfected HEK cells were used to stimulate hepatocyte (HepaRG) cells. After overnight stimulation, the level of CXCL10 was assessed in the supernatant using ELISA. The results show that all Duokine molecules are able to induce CXCL10 release, and that this induction is enhanced compared to stimulation with IFNβ alone (Figures 11A, 12 and 13). Interestingly, when the stimulation was performed in the presence of an anti-CD40L antagonist antibody (mabg-h40l-3, InvivoGen), which neutralizes the action of CD40L, the level of CXCL10 release was greatly reduced (Figure 11B). This confirms that the CD40L in the Duokine molecule is still able to interact synergistically with IFNβ to enhance the IFN pathway.
[00415] Для оценки эффекта слитого белка, содержащего интерферон типа I и CD40L, сконструировали молекулу Duokine, кодирующую IFNa (амино-конец) и CD40L (карбокси-конец), связанные с помощью линкера, содержащего часть hu-IgG1-Fc (IFNa-huIgG1-hu-CD40L; SEQ ID NO: 25). Клетки HEK временно трансфицировали и белки очищали на колонках с белком A. Белки оценивали на клетках HEK-Blue™ CD40L (фиг. 19A; InvivoGen № по кат.: hkb-cd40) или клетках HEK-Blue™ IFN-α/β (фиг. 19B; InvivoGen, № по кат.: hkb-ifnab), как описано ранее. Результаты показывают, что молекула Duokine способна индуцировать высвобождение SEAP дозозависимым образом как в репортерных в отношении CD40 (фиг. 19A), так и в репортерных в отношении IFNa/b (фиг. 19B) клетках, демонстрируя, что оба домена, CD40L и IFN, являются активными. [00415] To evaluate the effect of a fusion protein containing type I interferon and CD40L, a Duokine molecule encoding IFNa (amino-terminus) and CD40L (carboxy-terminus) was constructed using a linker containing a portion of hu-IgG1-Fc (IFNa- huIgG1-hu-CD40L; SEQ ID NO: 25 ). HEK cells were transiently transfected and proteins were purified on Protein A columns. Proteins were evaluated on HEK-Blue™ CD40L cells ( FIG. 19A ; InvivoGen Cat #: hkb-cd40) or HEK-Blue™ IFN-α/β cells ( FIG . 19B ; InvivoGen cat#: hkb-ifnab) as previously described. The results show that the Duokine molecule is able to induce SEAP release in a dose-dependent manner in both CD40 reporter ( FIG. 19A ) and IFNa/b reporter ( FIG. 19B ) cells, demonstrating that both domains, CD40L and IFN, are active.
[00416] Затем молекулу Duokine оценивали на первичных гепатоцитах человека, инфицированных HBV (фиг. 19C), как описано ранее. Клетки инфицировали и затем оставляли без обработки (NS), обрабатывали с помощью рекомбинантного IFNa (pblassay № 11100-1, 100 Ед.), megaCD40L (Enzo №ALX-522-110, 100 нг/мл) или комбинации обеих молекул. Параллельно клетки обрабатывали с помощью молекулы Duokine в исследовании доза-эффект. Результаты показывают, что IFNa, усиленный посредством CD40L, индуцировал противовирусный эффект, и что молекула Duokine является высокоактивной в отношении инфекции, вызываемой HBV, поскольку она уменьшала уровень высвобождения Hbe дозозависимым образом с IC50, составляющей примерно 3 нг/мл.[00416] The Duokine molecule was then evaluated on HBV-infected primary human hepatocytes ( FIG. 19C ) as previously described. Cells were infected and then left untreated (NS), treated with recombinant IFNa ( pblassay no. 11100-1, 100 U), megaCD40L ( Enzo no. ALX-522-110, 100 ng/ml), or a combination of both molecules. In parallel, cells were treated with the Duokine molecule in a dose-response study. The results show that CD40L-boosted IFNa induced an antiviral effect and that the Duokine molecule is highly active against HBV infection because it reduced Hbe release in a dose-dependent manner with an IC50 of about 3 ng/mL.
ПРИМЕР IIEXAMPLE II
Мышиные модели с химерной печенью, содержащей клетки человекаMouse models with chimeric liver containing human cells
[00417] Поскольку единственной природной клеточной мишенью для инфицирования и репликации HBV является гепатоцит человека, мышиная модель с химерной печенью, содержащей клетки человека, подходит для изучения инфекции, вызываемой HBV, in vivo и для оценки прямых антивирусных и направленных на гепатоциты хозяев средств (Dandri et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2017 Jun;31(3):273-279). Такая модель основана на двух необходимых условиях: 1) эндогенные гепатоциты мыши повреждают, чтобы создать пространство для трансплантированных гепатоцитов, восстанавливающих печень мыши, и 2) иммунный ответ хозяина подавляют, чтобы обеспечить выживание трансплантированных ксеногенных гепатоцитов. [00417] Because the only natural cellular target for HBV infection and replication is the human hepatocyte, the human chimeric liver mouse model is suitable for studying HBV infection in vivo and for evaluating direct antiviral and hepatocyte-targeting agents (Dandri et al.Best Pract Res Clin Gastroenterol.2017 Jun;31(3):273-279). Such a model is based on two necessary conditions: 1) endogenous mouse hepatocytes are damaged to create space for transplanted hepatocytes to repair the mouse liver, and 2) the host immune response is suppressed to ensure the survival of transplanted xenogeneic hepatocytes.
[00418] Для изучения патогенеза HBV и потенциальных видов терапии были разработаны различные химерные мыши (Giersch K et al. Sci Rep. 2017 Jun 16;7(1):3757; Tsuge et al. Virus Antimicrob Agents Chemother. 2017 Jun; 61(6): e00183-17; Bissig et al. J Clin Invest. 2010 Mar;120(3):924-30; и Kosaka et al. Biochem Biophys Res Commun. 2013 Nov 8;441(1):230-5). Коммерчески доступны мыши uPA-SCID с трансплантированными гепатоцитами человека (KMT Hepatech, Inc., Эдмонтон, Канада).[00418] Various chimeric mice have been developed to study HBV pathogenesis and potential therapies (Giersch K et al. Sci Rep. 2017 Jun 16;7(1):3757; Tsuge et al. Virus Antimicrob Agents Chemother. 2017 Jun; 61( 6): e00183-17; Bissig et al. J Clin Invest. 2010 Mar;120(3):924-30; and Kosaka et al. Biochem Biophys Res Commun. 2013 Nov 8;441(1):230-5) . Human hepatocyte transplanted uPA-SCID mice are commercially available (KMT Hepatech, Inc., Edmonton, Canada).
[00419] Мышиные модели с химерной печенью, содержащей клетки человека, можно использовать для тестирования IFNβ-CD40L, описанного в настоящем описании. Мышиные модели с химерной печенью, содержащей клетки человека, имеют несколько полезных признаков. Мыши uPa-SCID характеризуются высокой степенью иммунодефицита, имеют ген активатора плазминогена урокиназного типа (uPA) мыши под контролем энхансера/промотора гена альбумина мыши (Giersch K et al. и Tsuge et al.). Мыши FRG характеризуются высокой степенью иммунодефицита, имеют нокаут по фумарилацетоацетатгидролазе Fah-/- (Bissig et al.). Мыши TK-NOG характеризуются высокой степенью иммунодефицита и экспрессируют в своей печени трансген тимидинкиназы вируса простого герпеса-1 (HSVtk), управляемый энхансером/промотором гена альбумина мыши (Kosaka et al.).[00419] Human chimeric liver mouse models can be used to test for IFNβ-CD40L as described herein. Mouse models with chimeric livers containing human cells have several useful features. uPa-SCID mice are highly immunodeficient, have the mouse urokinase-type plasminogen activator (uPA) gene under the control of the mouse albumin gene enhancer/promoter (Giersch K et al. and Tsuge et al.). FRG mice are highly immunodeficient, have Fah-/- fumarylacetoacetate hydrolase knockout (Bissig et al.). TK-NOG mice are highly immunodeficient and express in their liver the herpes simplex virus-1 thymidine kinase (HSVtk) transgene driven by the mouse albumin gene enhancer/promoter (Kosaka et al.).
[00420] Вскоре после рождения в случае мышей uPA-SCID или после индукции повреждения гепатоцитов мыши (с помощью удаления на основе 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона (NTBC) в случае мышей FRG или инъекции ганцикловира в случае мышей TK-NOG) для репопуляции печени гепатоцитами человека проводят внутриселезеночную инъекцию первичных гепатоцитов человека.[00420] Shortly after birth in the case of uPA-SCID mice or after inducing injury to mouse hepatocytes (by 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione (NTBC)-based removal in the case of FRG mice or injection ganciclovir in the case of TK-NOG mice), intrasplenic injection of primary human hepatocytes is performed to repopulate the liver with human hepatocytes.
[00421] Уровень химеризма можно контролировать путем определения уровней человеческого сывороточного альбумина (HSA) и/или человеческого α1-антитрипсина (hAAT), которые могут находиться в диапазоне от 20% до 70% в зависимости от модели и индивидуальной изменчивости. По окончании периода времени, составляющего 6-8 недель, мышей можно инфицировать природным HBV, и при этом вовлечен полный жизненный цикл вируса, включая проникновение, образование cccDNA, а также репликацию и распространение вируса. Данная мышиная модель c химерной печенью, содержащей клетки человека, за счет иммунодефицитного статуса этих мышей также позволяет изучать прямые антивирусные эффекты лекарственных средств для человека с использованием различные регистрируемых показателей в отношении вирусов, включая уровни cccDNA и модуляцию.[00421] The level of chimerism can be monitored by determining the levels of human serum albumin (HSA) and/or human α1-antitrypsin (hAAT), which can range from 20% to 70% depending on the model and individual variability. After a period of 6-8 weeks, mice can be infected with native HBV and the full life cycle of the virus is involved, including entry, cccDNA formation, and virus replication and spread. This murine model with human chimeric liver, due to the immunodeficient status of these mice, also allows studying the direct antiviral effects of human drugs using various viral measures, including cccDNA levels and modulation.
Пример IIIExample III
Модель с химерным вирусом AAV/HBVAAV/HBV chimeric model
[00422] Синергические эффекты CD40L в комбинации с IFNβ определяли на мышиной модели in vivo путем анализа высвобождения CXCL10 в сыворотку крови. С этой целью мышам C57/B6J вводили инъекцией либо 106 единиц IFNβ мыши (8234-MB/CF), либо 100 мкг CD40L (ALX-52-120-000), либо их комбинацию. Группе мышей вводили инъекцией 50 мкг LPS в качестве положительного контроля. Это демонстрирует то, что при введении неинфицированным мышам in vivo комбинация синергически усиливала путь IFN, как видно по уровню CXCL10 в плазме крови (фигура 16). CXCL10 будет использоваться в качестве фармакодинамического биомаркера для определения оптимальной схемы лечения (доз и частоты введения). [00422] The synergistic effects of CD40L in combination with IFNβ were determined in an in vivo mouse model by assaying serum release of CXCL10. For this purpose, C57/B6J mice were injected with either 10 6 units of mouse IFNβ (8234-MB/CF) or 100 μg of CD40L (ALX-52-120-000), or a combination thereof. A group of mice were injected with 50 μg LPS as a positive control. This demonstrates that when administered to uninfected mice in vivo , the combination synergistically enhanced the IFN pathway as seen by plasma levels of CXCL10 (Figure 16). CXCL10 will be used as a pharmacodynamic biomarker to determine the optimal treatment regimen (doses and frequency of administration).
[00423] У мышей, трансдуцированных с помощью AAV/HBV, происходит опосредованное вирусным вектором проникновение HBV в гепатоциты мышей. Вирусные частицы AAV вводят внутривенной инъекцией иммунокомпетентным мышам, и частицы доставляют геном HBV непосредственно в гепатоциты. Многие инфицированные клетки экспрессируют c-антиген HBV (HBc), что свидетельствует о репликации HBV в этих клетках. Репликация вируса начинается вскоре после инфицирования, что демонстрируют уровни e- и s-антигенов HBV (HBe и HBs) в плазме крови, которые уже повышены и достигают плато через 21 день после инфицирования. Уровень циркулирующей ДНК HBV также очень высок, что свидетельствует об образовании вирионов. Эта стадия репликации на высоком и стабильном уровне повторяет фазу иммунной толерантности, наблюдаемую у пациентов (Dion et al. (2013) J Virol. May; 87(10):5554-63 и Yang et al. (2014) Cell Mol Immunol. Jan; 11(1):71-8). В недавней работе продемонстрировано, что в этой модели присутствуют все промежуточные звенья репликации вируса, включая продуцирование cccDNA, как показано с помощью Саузерн-блоттинга (Lucifora et al. (2017) Antiviral Res. Sep; 145:14-19). Количественная оценка данной cccDNA остается сложной задачей, и протоколы все еще оптимизируются. Там же. [00423] Mice transduced with AAV/HBV experience viral vector-mediated entry of HBV into mouse hepatocytes. AAV virus particles are intravenously injected into immunocompetent mice, and the particles deliver the HBV genome directly to hepatocytes. Many infected cells express the HBV c antigen (HBc), indicating HBV replication in these cells. Virus replication begins shortly after infection, as demonstrated by plasma levels of HBV e- and s-antigens (HBe and HBs), which are already elevated and reach a
[00424] Описанная в настоящем описании иммунокомпетентная модель с AAV/HBV позволяет изучать как иммуномодулирующие, так и прямые противовирусные эффекты комбинации IFNβ-CD40L. В этом случае регистрируемыми показателями будут параметры вируса, а также продуцирование специфических антител к Ag HBV, которые представляют собой те же параметры, которые используются в клинике. [00424] The AAV/HBV immunocompetent model described herein allows for the study of both immunomodulatory and direct antiviral effects of the IFNβ-CD40L combination. In this case, the parameters recorded will be the parameters of the virus, as well as the production of specific antibodies to Ag HBV, which are the same parameters that are used in the clinic.
[00425] Стандартный протокол выглядит следующим образом. Все эксперименты in vivo проводят в соответствии с французскими и европейскими правилами о защите прав животных и рекомендациями Службы общественного здравоохранения, и все протоколы проверяет и утверждает институциональный комитет по содержанию животных Sanofi. Всех животных содержат в свободной от специфических патогенов среде в вивариях Sanofi, Марси-л'Этуаль, Франция. Самкам мышей C57BL6/J (Charles River, Лез Онсан, Сен-Жермен Нюэль, Франция) возрастом восемь недель внутривенно вводят инъекцией вирусные частицы AAV8-HBV в количестве 5×1010 вирусных геномов/мышь. Через 28 дней после инъекции мышей случайным образом распределяют в разные группы обработки с использованием уровней HBs-Ag в плазме крови. В течение периода обработки еженедельно производят сбор крови для отслеживания циркулирующих параметров вируса (HBV-Ag и ДНК) (см. фигуры 14A-14B и 15). После периода обработки, который обычно длится от 2 до 4 недель, мышей умерщвляют, собирают кровь и фрагменты печени подвергают мгновенной заморозке в жидком азоте и хранят при -80°C перед дальнейшей обработкой. Уровни антигенов HBV (HBs, Hbe) оценивают с помощью ELISA (набор AutoBio в соответствии с инструкциями производителя (AutoBio, Китай)). Вирусную нагрузку в сыворотке крови и печени оценивают с помощью ПЦР. Уровень pgRNA HBV в печени измеряют с помощью qRT-PCR. Экстрагирование ДНК из биоптатов печени с последующим тройным расщеплением (ферменты Xma1, Xho1 и T5), как описано в Lucifora et al., позволит провести количественную оценку cccDNA.[00425] The standard protocol is as follows. All in vivo experiments are conducted in accordance with French and European animal rights regulations and Public Health Service guidelines, and all protocols are reviewed and approved by Sanofi's institutional animal welfare committee. All animals are kept in a specific pathogen-free environment at Sanofi Animals, Marcy-l'Etoile, France. Eight week old female C57BL6/J mice (Charles River, Les Onsans, Saint Germain Nuelle, France) are intravenously injected with AAV8-HBV viral particles at 5×10 10 viral genomes/mouse. At 28 days post-injection, mice are randomly assigned to different treatment groups using plasma levels of HBs-Ag. During the treatment period, blood is collected weekly to monitor circulating virus parameters (HBV-Ag and DNA) (see Figures 14A-14B and 15). After a treatment period, which typically lasts 2 to 4 weeks, mice are sacrificed, blood is collected, and liver fragments are flash-frozen in liquid nitrogen and stored at -80° C. before further processing. HBV antigen levels (HBs, Hbe) were assessed by ELISA (AutoBio kit according to manufacturer's instructions (AutoBio, China)). Viral load in serum and liver is assessed by PCR. The level of HBV pgRNA in the liver is measured using qRT-PCR. Extraction of DNA from liver biopsies followed by triple digestion (Xma1, Xho1 and T5 enzymes) as described in Lucifora et al. will allow cccDNA to be quantified.
[00426] В зависимости от модели (мыши AAV/HBV или HuHep) через четыре-восемь недель после инфицирования с помощью HBV мышей будут обрабатывать 3 раза в неделю с помощью среды-носителя, IFNβ, CD40L (или агонистического антитела к CD40, FKG450) и комбинации обоих средств. Образцы крови будут собирать один раз в неделю, а в конечной точке соберут кровь и ткани печени. Будут оценивать разные показатели, включая параметры HBV (уровни циркулирующих Hbe Ag и Hbs Ag, cccDNA и pgRNA в печени), а также параметры хозяина, включая высвобождение цитокинов, сероконверсию и уровни ферментов печени (например, AST и ALT).[00426] Depending on the model (AAV/HBV or HuHep mice), four to eight weeks after infection with HBV, mice will be treated 3 times a week with vehicle medium, IFNβ, CD40L (or CD40 agonist antibody, FKG450) and combinations of both. Blood samples will be collected once a week, and blood and liver tissue will be collected at the endpoint. Various parameters will be assessed, including HBV parameters (hepatic levels of circulating Hbe Ag and Hbs Ag, cccDNA and pgRNA), as well as host parameters, including cytokine release, seroconversion, and liver enzyme levels (eg, AST and ALT).
Пример IVExample IV
Модель с химерным вирусом AAV/HBVAAV/HBV chimeric model
[00427] Для проведения эксперимента in vivo получили инструменты на основе молекул мышей, совместимые с хронической обработкой. Молекулу mIFNb-Fc-mIgG1 (SEQ ID NO: 20) и mIgG1-Fc-mCD40L (SEQ ID NO: 21), а также молекулу Fc-mIgG1 (SEQ ID NO: 22) сконструировали и клонировали в вектор экспрессии. После временной сверхэкспрессии белки очищали с использованием колонок с белком А, а затем тестировали дозозависимым образом на репортерных клетках, чтобы продемонстрировать их активность. mIFNb-Fc-mIgG1 тестировали на репортерных макрофагах мыши RAW-Dual ™ IRF (путь IFN) и MIP-2 (NF-kB) (Invivogen, № по каталогу rawd-ismip). После стимуляции обнаружили экспрессию репортерного гена lucia (под контролем промоторов JAK/STAT). Lucia секретировался в супернатант, и его обнаруживали с использованием QUANTI-luc™ (реагент для выявления Lucia (QUANTI-Luc™ rep-qlc1, InvivoGen)). Результаты показывают, что mIFNb-Fc-mIgG1 была активна и дозозависимым образом индуцировала активацию пути IRF (фиг. 17A). Молекулу Fc-mIgG1-mCD40L тестировали на клетках HEK-Blue-CD40, как описано ранее. Результаты показывают, что Fc-mIgG1-mCD40L была активна и дозозависимым образом индуцировала высвобождение SEAP (фиг. 17B). [00427] To conduct an in vivo experiment, murine molecule-based instruments were prepared that were compatible with chronic processing. mIFNb-Fc-mIgG1 molecule(SEQ ID NO: 20)and mIgG1-Fc-mCD40L(SEQ ID NO: 21), as well as the Fc-mIgG1 molecule(SEQ ID NO: 22) constructed and cloned into an expression vector. After transient overexpression, proteins were purified using Protein A columns and then tested in a dose-dependent manner on reporter cells to demonstrate their activity. mIFNb-Fc-mIgG1 was tested on RAW-Dual™ IRF (IFN pathway) and MIP-2 (NF-kB) mouse reporter macrophages (Invivogen, cat. no. rawd-ismip). After stimulation, the expression of the lucia reporter gene (under the control of the JAK/STAT promoters) was detected. Lucia was secreted into the supernatant and detected using QUANTI-luc™ (Lucia detection reagent (QUANTI-Luc™ rep-qlc1, InvivoGen)). The results show that mIFNb-Fc-mIgG1 was active and dose-dependently induced activation of the IRF pathway (fig. 17A). The Fc-mIgG1-mCD40L molecule was tested on HEK-Blue-CD40 cells as previously described. The results show that Fc-mIgG1-mCD40L was active and dose-dependently induced the release of SEAP (fig. 17B).
[00428] Чтобы продемонстрировать их соответствующую биодоступность, 0,84 мкг mIFNb-Fc-mIgG1 и 30 мкг Fc-mIgG1-mCD40L вводили IP и образцы крови собирали в разные моменты времени. Уровень циркулирующей mIFNb-Fc-mIgG1 количественно определяли с использованием набора для ELISA в соответствии с инструкциями производителя (Verikine Mouse IFNb Elisa Kit, 42400-1). Для количественного определения Fc-mIgG1-mCD40L: 96-луночные планшеты покрывали в течение ночи при 4°C с помощью 100 мкл рекомбинантного химерного белка CD40 мыши/Fc к TNFRSF5, состоящего из внеклеточного домена CD40 мыши, слитого с Fc-частью IgG1 человека (rmCD40-Fc; 215-CD-050, R&D Systems), при концентрации 0,1 мкг/мл в карбонате натрия (0,05 М, pH=9,6, C-3041, Sigma). После удаления жидкости путем переворачивания затем планшеты инкубировали в течение 1 часа при 37°C с PBS - 0,05% Tween20-1% молока с последующей промывкой с помощью PBS-0,05% Tween20. Затем образцы и контроли (100 мкл разведений 1/10) инкубировали в течение 90 минут при 37°C с последующими 3 промывками (PBS - 0,05% Tween20) и инкубацией со вторичным антителом к IgG1 мыши (1/20000, ab97240, Abcam) (в PBS - 0,05% Tween20-1% молока). После 3 промывок с помощью PBS - 0,05% Tween20 добавляли TMB (тетраметилбензидин) и планшеты инкубировали в течение 20 минут в темноте. Реакцию останавливали путем добавления 1 н. HCl. Планшеты считывали при 450-650 нм с помощью Ensight (Perkin Elmer). [00428] To demonstrate their respective bioavailability, 0.84 μg mIFNb-Fc-mIgG1 and 30 μg Fc-mIgG1-mCD40L were administered IP and blood samples were collected at different time points. The level of circulating mIFNb-Fc-mIgG1 was quantified using an ELISA kit according to the manufacturer's instructions (Verikine Mouse IFNb Elisa Kit, 42400-1). For Fc-mIgG1-mCD40L quantitation: 96-well plates were coated overnight at 4°C with 100 µl of recombinant mouse CD40/Fc chimeric protein to TNFRSF5, consisting of the extracellular domain of mouse CD40 fused to the Fc portion of human IgG1 ( rmCD40-Fc; 215-CD-050, R&D Systems) at a concentration of 0.1 μg/ml in sodium carbonate (0.05 M, pH=9.6, C-3041, Sigma). After removing the liquid by inversion, the plates were then incubated for 1 hour at 37° C. with PBS-0.05% Tween20-1% milk followed by washing with PBS-0.05% Tween20. Samples and controls (100
[00429] Фармакокинетический анализ показал, что как молекула mIFNb-Fc-mIgG1 (фиг. 17C), так и mIgG1-Fc-mCD40L (фиг. 17D) циркулировали в крови в течение по меньшей мере 6 ч. после введения. Обе молекулы циркулировали на обнаруживаемом уровне через по меньшей мере 6 часов после введения (фиг. 17 C и D).[00429] Pharmacokinetic analysis showed that both the mIFNb-Fc-mIgG1 molecule (FIG. 17C) and mIgG1-Fc-mCD40L (FIG. 17D) circulated in the blood for at least 6 hours after administration. Both molecules circulated at a detectable level at least 6 hours after administration ( FIGS. 17C and D ).
[00430] Для оценки in vivo мышам вводили внутривенную инъекцию 5 х 10^10 эквивалентов генома/мышь вирусных частиц AAV8-HBV или PBS в качестве контроля в случае неинфицированных животных. Через 14 дней после инъекции (dpi) мышей случайным образом распределяли в разные группы обработки, используя уровень параметров вируса в периферической крови (ДНК и антигены HBV). Получили пять групп с общим числом 12 мышей в группе неинфицированных животных и 18 мышей в каждой группе обработки в группах инфицированных животных, эти группы были следующими: Неинфицированные_Fc-mIgG1 (45 мкг/кг); AAV/HBV_Fc-mIgG1 (45 мкг/кг); AAV/HBV_Fc-mIgG1 (0,25 мкг/кг); AAV/HBV_Fc-mIgG1-mCD40L (45 мкг/кг); AAV/HBV_Combi (mIFN-Fc-mIgG1 (0,25 мкг/кг) + Fc-mIgG1-mCD40L (45 мкг/кг). Обработки проводили дважды в неделю путем внутрибрюшинной инъекции (10 мл/кг). После 2 недель и 4 недель обработки в 28 и 42 dpi соответственно некоторых мышей из каждой группы умерщвляли и собирали кровь, печень и селезенку. Сыворотку крови, плазму крови и фрагменты печени подвергали мгновенной заморозке в жидком азоте и хранили при -80°C перед дальнейшей обработкой. Уровень антигена HBV (Hbe-Ag) оценивали с помощью ELISA (набор Autobio в соответствии с инструкциями производителя (AutoBio, Китай)). Вирусную нагрузку в сыворотке крови и печени оценивали с помощью методик ddPCR. Уровень pgRNA HBV в печени измеряли с помощью qRT-PCR.[00430] For in vivo evaluation, mice were intravenously injected with 5 x 10^10 genome equivalents/mouse of AAV8-HBV virus particles or PBS as a control in the case of uninfected animals. At 14 days post-injection (dpi), mice were randomly assigned to different treatment groups using peripheral blood viral parameter levels (DNA and HBV antigens). Received five groups with a total of 12 mice in the group of uninfected animals and 18 mice in each group of treatment in groups of infected animals, these groups were as follows: Uninfected_Fc-mIgG1 (45 μg/kg); AAV/HBV_Fc-mIgG1 (45 µg/kg); AAV/HBV_Fc-mIgG1 (0.25 µg/kg); AAV/HBV_Fc-mIgG1-mCD40L (45 µg/kg); AAV/HBV_Combi (mIFN-Fc-mIgG1 (0.25 µg/kg) + Fc-mIgG1-mCD40L (45 µg/kg). Treatments were given twice a week by intraperitoneal injection (10 ml/kg). After 2 weeks and 4 weeks of treatment at 28 and 42 dpi, respectively, some mice from each group were sacrificed and blood, liver, and spleen were collected. Serum, plasma, and liver fragments were flash-frozen in liquid nitrogen and stored at -80° C. before further processing. HBV antigen level (Hbe-Ag) was assessed by ELISA (Autobio kit according to manufacturer's instructions (AutoBio, China)). Serum and liver viral load was assessed by ddPCR techniques. HBV pgRNA level in liver was measured by qRT-PCR.
[00431] Инъекция вирусных частиц AAV/HBV приводила к экспрессии вируса HBV на высоком и стабильном уровне, как показывают дальнейшие уровни Hbe-Ag и ДНК HBV в периферической крови (фиг. 18B и C), а также нуклеиновых кислот HBV в ткани печени (ДНК и pgRNA HBV - фиг. 18 D и E). [00431] Injection of AAV/HBV virus particles resulted in high and stable expression of HBV virus, as shown by further levels of Hbe-Ag and HBV DNA in peripheral blood ( FIGS. 18B and C ), as well as HBV nucleic acids in liver tissue ( DNA and pgRNA HBV - Fig. 18 D and E ).
[00432] mIFN-Fc-mIgG1 и Fc-mIgG1-mCD40L, вводимые отдельно два раза в неделю, снижали уровень ДНК HBV как в периферической крови, так и в ткани печени (фиг. 18 C и D). Эффект этих молекул отдельно в отношении уровня вирусного белка HBe-Ag или pgRNA HBV (фиг. 18 B и E) не обнаружили. [00432] mIFN-Fc-mIgG1 and Fc-mIgG1-mCD40L administered separately twice a week reduced HBV DNA levels in both peripheral blood and liver tissue ( FIG. 18 C and D ). The effect of these molecules alone on the level of HBe-Ag viral protein or HBV pgRNA ( FIGS. 18 B and E ) was not found.
[00433] Комбинация mIFN-Fc-mIgG1 и Fc-mIgG1-mCD40L продемонстрировала синергический эффект снижения показателей вирусной нагрузки, о чем свидетельствует сильное снижение содержания ДНК HBV в периферической крови и ткани печени (фиг. 18 C и D). Кроме того, комбинация приводила к резкому снижению секреции Hbe-Ag и экспрессии pgRNA (фиг. 18B и E). [00433] The combination of mIFN-Fc-mIgG1 and Fc-mIgG1-mCD40L demonstrated a synergistic effect in reducing viral load scores, as evidenced by a strong reduction in HBV DNA in peripheral blood and liver tissue ( FIGS. 18 C and D ). In addition, the combination resulted in a dramatic decrease in Hbe-Ag secretion and pgRNA expression ( Figures 18B and E ).
ЭквивалентыEquivalents
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах без отступления от сущности или его существенных характеристик. Следовательно, вышеупомянутые варианты осуществления следует рассматривать во всех отношениях как иллюстративные, а не ограничивающие настоящее изобретение. Объем настоящего изобретения, таким образом, определяется прилагаемой формулой изобретения, а не предшествующим описанием, и все изменения, которые подпадают под значение и диапазон эквивалентности формулы изобретения, следовательно, предназначены для включения в данный документ.The present invention may be embodied in other specific forms without departing from the spirit or essential characteristics thereof. Therefore, the above embodiments should be considered in all respects as illustrative and not limiting of the present invention. The scope of the present invention is thus defined by the appended claims and not by the preceding description, and all changes that fall within the meaning and equivalence range of the claims are therefore intended to be incorporated herein.
Claims (30)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18305675.3 | 2018-06-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020142528A RU2020142528A (en) | 2022-07-11 |
| RU2777056C2 true RU2777056C2 (en) | 2022-08-01 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993016107A1 (en) * | 1992-02-10 | 1993-08-19 | Interferon Sciences, Inc. | Improved alpha interferon composition and method for its production from human peripheral blood leukocytes |
| EA026368B1 (en) * | 2011-12-21 | 2017-03-31 | Новира Терапьютикс, Инк. | Hepatitis b antiviral agents |
| WO2018087345A1 (en) * | 2016-11-14 | 2018-05-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | COMBINATION THERAPY OF AN HBsAg INHIBITOR, A NUCLEOS(T)IDE ANALOGUE AND AN INTERFERON |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993016107A1 (en) * | 1992-02-10 | 1993-08-19 | Interferon Sciences, Inc. | Improved alpha interferon composition and method for its production from human peripheral blood leukocytes |
| EA026368B1 (en) * | 2011-12-21 | 2017-03-31 | Новира Терапьютикс, Инк. | Hepatitis b antiviral agents |
| WO2018087345A1 (en) * | 2016-11-14 | 2018-05-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | COMBINATION THERAPY OF AN HBsAg INHIBITOR, A NUCLEOS(T)IDE ANALOGUE AND AN INTERFERON |
Non-Patent Citations (1)
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Adamopoulos et al. | IL-23 is critical for induction of arthritis, osteoclast formation, and maintenance of bone mass | |
| JP7685570B2 (en) | HBV Vaccine and Methods of Treating HBV | |
| JP2025041946A (en) | Combination therapy for treating hepatitis B virus infection - Patents.com | |
| TW202225184A (en) | Interleukin-2-fc fusion proteins and methods of use | |
| Yan et al. | CCL19 enhances CD8+ T-cell responses and accelerates HBV clearance | |
| JP2022524018A (en) | IL-10 Variant Molecules and Methods for Treating Inflammatory Diseases and Tumors | |
| WO2021110561A1 (en) | Interferon-associated antigen binding proteins for use in treating hepatitis b infection | |
| JP4980048B2 (en) | Liquid formulation of tumor necrosis factor binding protein | |
| US20130344025A1 (en) | Method for the administration of ligands, agonists of ligands of the tnf family with reduced toxicity | |
| US20250320302A1 (en) | Interferon-associated antigen binding proteins for use for the treatment or prevention of coronavirus infection | |
| US20230242655A1 (en) | Interferon-associated antigen binding proteins and uses thereof | |
| RU2777056C2 (en) | Combination therapy for treatment of infection caused by hepatitis b virus | |
| HK40118211A (en) | Hbv vaccines and methods treating hbv | |
| CN120936720A (en) | Novel dosing regimen for oncolytic adenoviral vectors | |
| TW202544019A (en) | Combination therapies | |
| Shirinsky et al. | Cytokines in Rheumatoid Arthritis | |
| Olofsson | Molecular mechanisms in vascular inflammation | |
| Butun | Biologic Agents for Treatment of Rheumatoid Arthritis |