RU2776749C2 - Соль производного фенилпропионамида и способ ее получения - Google Patents
Соль производного фенилпропионамида и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2776749C2 RU2776749C2 RU2020119583A RU2020119583A RU2776749C2 RU 2776749 C2 RU2776749 C2 RU 2776749C2 RU 2020119583 A RU2020119583 A RU 2020119583A RU 2020119583 A RU2020119583 A RU 2020119583A RU 2776749 C2 RU2776749 C2 RU 2776749C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solvent
- formula
- compound represented
- pain
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- -1 Phenyl propionamide derivative salt Chemical class 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 16
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 13
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002632 kappa opiate receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940126470 kappa opioid receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 56
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 27
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 16
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 10
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046823 Uterine spasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 2
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 24
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 102100031819 Kappa-type opioid receptor Human genes 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 10
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 10
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 7
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O Chemical compound C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000992298 Homo sapiens Kappa-type opioid receptor Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 102000043672 human OPRK1 Human genes 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M piperidine-4-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- IHSWVSORYDACRV-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-(phenylmethoxycarbonylamino)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IHSWVSORYDACRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUKKMIXURRDKL-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-3-(4-ethylphenyl)pyrido[1,2]thieno[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C(N(C)C)C=CN=2)=C3N=C1 VCUKKMIXURRDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- AXORVIZLPOGIRG-QMMMGPOBSA-N R-BETA-METHYLPHENYLETHYLAMINE Chemical compound NC[C@H](C)C1=CC=CC=C1 AXORVIZLPOGIRG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- BEXZJJQVPWJPOA-VOTSOKGWSA-N [(e)-hept-2-enyl] 6-methyl-4-(4-nitrophenyl)-2-oxo-3,4-dihydro-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCCC\C=C\COC(=O)C1=C(C)NC(=O)NC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BEXZJJQVPWJPOA-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- UHQCXZABMCXUKV-AWJLRTIGSA-N benzyl (2R)-4-methyl-2-[[(2R)-3-phenyl-2-[[2-[[(2R)-2-phenylpropyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]pentanoate Chemical compound CC(C)C[C@@H](NC(=O)[C@@H](Cc1ccccc1)NC(=O)CNC[C@H](C)c1ccccc1)C(=O)OCc1ccccc1 UHQCXZABMCXUKV-AWJLRTIGSA-N 0.000 description 1
- JTFZCOGNSPRNFT-AREMUKBSSA-N benzyl 1-[(2R)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoyl]-4-(phenylmethoxycarbonylamino)piperidine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@@H](N)C(=O)N1CCC(CC1)(NC(=O)OCc1ccccc1)C(=O)OCc1ccccc1 JTFZCOGNSPRNFT-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- IZGAORBRYFVUCY-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(phenylmethoxycarbonylamino)piperidine-4-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC1(CCNCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IZGAORBRYFVUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical group C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000008918 emotional behaviour Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 229940034040 ethanol / isopropyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I), способы ее получения, фармацевтическую композицию на ее основе и применение соли в изготовлении лекарственного средства. Фармацевтически приемлемая соль представляет собой ацетат, гидрохлорид, фосфат, цитрат, бензоат или фумарат соединения формулы (I). Технический результат - ацетат, гидрохлорид, фосфат, цитрат, бензоат или фумарат 4-амино-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-аминобутил)-8-бензил-5-изобутил-4,7,10-триоксо-14-фенил-3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-ацил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, обладающие свойствами агониста κ-опиоидного рецептора. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 3 пр.
Description
[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент Китая CN 201711272474.1, поданной 6 декабря 2017 г. Содержание заявки на патент Китая полностью включено в данный документ посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
[2] Настоящее изобретение относится к соли 4-амино-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-аминобутил)-8-бензил-5-изобутил-4,7,10-триоксо-14-фенил-3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-ацил)пиперидин-4-карбоновой кислоты и способу ее получения, а также ее применению в качестве агониста κ-опиоидного рецептора (KOR-рецептора) и ее применению в изготовлении лекарственного препарата для лечения и/или предупреждения боли и связанных с болью заболеваний.
Уровень техники
[3] Опиоидный рецептор является разновидностью важного рецептора, сопряженного с G-белком, который является мишенью для комбинации эндогенных опиоидных пептидов и опиоидных медицинских препаратов, при этом активация опиоидного рецептора оказывает регулирующий эффект на возбужденный системный иммунитет и эндокринную систему, и опиоидные медицинские препараты в настоящее время являются наиболее сильными и широко применяемыми анальгетиками центрального действия. Эндогенные опиоидные пептиды являются естественно-образующимися опиоидными активными веществами у млекопитающих, в настоящее время хорошо известные эндогенные опиоидные пептиды условно подразделяют на энкефалин, эндорфин, динорфин и неоэндорфин, и в центральной нервной системе присутствуют соответствующие опиоидные рецепторы, а именно, μ-, δ-, κ-рецепторы и т.д.
[4] κ-Опиоидный рецептор (KOR) состоит из 380 аминокислот, и динорфин является его эндогенным лигандом. Он экспрессируется в сенсорных нейронах, ганглионарных клетках задних корешков и окончаниях первичных афферентных нейронов и участвует в типах важной физиологической активности, таких как болевые ощущения, нейроэндокринное, эмоциональное поведение, а также когнитивная деятельность и т.д. KOR также связан с калиевым каналом внутреннего выпрямления и кальциевым ионным каналом N-типа. Агонист KOR может ингибировать (в зависимости от ионов кальция) высвобождение субстанции Р из периферических чувствительных нервных окончаний до травмы и воспаления, что может являться причиной того, что агонист KOR характеризуется противоповреждающим и противовоспалительным эффектами. В дополнение к динорфину различные природные алкалоиды и синтетические лиганды также могут объединяться с KOR. KOR обеспечивает естественный механизм контроля зависимости, поэтому медицинские препараты как агонисты рецепторов имеют потенциал для лечения зависимости от медицинских препаратов.
[5] Медицинские препараты-агонисты KOR включают азимадолин, U-50488 и налоксон; патентные заявки, раскрывающие агонист KOR, включают WO 20071398, WO 2008060552, WO 09932510, WO 2013184794, WO 2014089019, WO 2014184356 и WO 2015065867.
[6] В WO 2017211272 (заявка № PCT/CN2017/087328, дата заявки 2017.06.06) раскрыто соединение-агонист KOR, которое характеризуется очевидным агонистическим эффектом в отношении рецептора h-KOR, хорошими фармакокинетическими свойствами и может облегчать боль, которое характеризуется более выраженными преимуществами, при этом его соединение характеризуется структурой, показанной с помощью формулы (I):
[7] Поскольку растворимость соединения, представленного формулой (I), является низкой, то для дальнейшего улучшения растворимости соединения авторы настоящего изобретения провели исследование образования соли соединения, представленного формулой (I), и при этом исследованные соли включают ацетат, гидрохлорид, фосфат, цитрат, бензоат или фумарат и т.д.; причем растворимость продукта значительно улучшается после образования соли, а также исследовали стабильность соли и другие вопросы, что имеет важное научное значение при лечении боли.
Содержание изобретения
[8] Техническая проблема, подлежащая решению с помощью настоящего изобретения, состоит в том, чтобы обеспечить получение соли 4-амино-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-аминобутил)-8-бензил-5-изобутил-4,7,10-триоксо-14-фенил-3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-ацил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, при этом соль характеризуется хорошей стабильностью и может являться лучшей для применения в клинической практике.
[9] Техническое решение по настоящему изобретению заключается в следующем.
[10] Настоящее изобретение предусматривает фармацевтически приемлемую соль соединения 4-амино-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-аминобутил)-8-бензил-5-изобутил-4,7,10-триоксо-14-фенил-3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-ацил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, которое представлено формулой (I),
[11] при этом фармацевтически приемлемая соль представляет собой неорганическую соль или органическую соль, предпочтительно ацетат, гидрохлорид, фосфат, цитрат, бензоат или фумарат.
[12] Предпочтительно, молярное соотношение соединения, представленного формулой (I), и кислоты (радикала) в фармацевтически приемлемой если составляет от 1:1 до 1:5, предпочтительно 1:1, 1:2 или 1:3.
[13] Более предпочтительно,
[14] молярное соотношение соединения, представленного формулой (I), и молекул хлорида водорода в фармацевтически приемлемой соли составляет предпочтительно 1:1, 1:2 или 1:3, более предпочтительно 1:3,
[15] молярное соотношение соединения, представленного формулой (I), и молекул фосфорной кислоты составляет предпочтительно 1:3,
[16] молярное соотношение соединения, представленного формулой (I), и молекул лимонной кислоты составляет предпочтительно 1:1, 1:2 или 1:3, более предпочтительно 1:1,
[17] молярное соотношение соединения, представленного формулой (I), и молекул бензойной кислоты составляет предпочтительно 1:2,
[18] молярное соотношение соединения, представленного формулой (I), и молекул фумаровой кислота составляет предпочтительно 1:2.
[19] Настоящее изобретение также предусматривает способ получения фармацевтически приемлемой соли, который включает стадию реакции солеобразования соединения, представленного формулой (I), с соответствующей кислотой.
[20] В способе реакцию солеобразования осуществляют в растворителе, и при этом растворитель предпочтительно представляет собой спиртовой растворитель, растворитель на основе галогенированного углеводорода, эфирный растворитель, растворитель на основе нитрила, смешанный растворитель из спиртового растворителя и эфирного растворителя или смешанный растворитель из растворителя на основе галогенированного углеводорода и эфирного растворителя; причем спиртовой растворитель предпочтительно представляет собой метанол, этанол, изопропанол или н-бутанол, эфирный растворитель предпочтительно представляет собой диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, изопропиловый эфир или диоксан, растворитель на основе нитрила предпочтительно представляет собой ацетонитрил, и растворитель на основе галогенированного углеводорода предпочтительно представляет собой дихлорметан.
[21] В альтернативном варианте осуществления смешанный растворитель из спиртового растворителя и эфирного растворителя предпочтительно представляет собой смешанный растворитель из этанола/изопропилового эфира или смешанный растворитель из этанола/изопропилового спирта/изопропилового эфира. В другом альтернативном варианте осуществления смешанный растворитель из растворителя на основе галогенированного углеводородного и эфирного растворителя предпочтительно представляет собой смешанный растворитель из дихлорметана/изопропилового эфира.
[22] Предпочтительно, в случае если реакция солеобразования завершена, дополнительно включают стадию добавления антирастворителя, выпаривания растворителя или охлаждения, где антирастворитель предпочтительно представляет собой эфирный растворитель, и эфирный растворитель предпочтительно представляет собой диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, изопропиловый эфир или диоксан.
[23] Настоящее изобретение также предусматривает способ получения фармацевтически приемлемой соли, где применяется способ превращения соли, предпочтительно превращение трифторацетата в ацетат. В альтернативном варианте осуществления способ превращения соли предусматривает подвергание трифторацетата соединения, представленного формулой (I), высокоэффективной жидкостной хроматографии и элюирование с помощью воды, содержащей уксусную кислоту в качестве элюента, концентрирование и высушивание с получением ацетата соединения, представленного формулой (I).
[24] В способе превращения соли элюент может дополнительно содержать ацетат аммония, ацетонитрил или смесь ацетат аммония/ацетонитрил.
[25] Предпочтительно, объемная доля уксусной кислоты в элюенте составляет 0,1%.
[26] Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую вышеописанную фармацевтически приемлемую соль и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
[27] Настоящее изобретение также предусматривает применение соли или фармацевтической композиции в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения сопутствующих заболеваний, опосредованных агонистом κ-опиоидного рецептора; при этом заболевание выбрано из группы, состоящей из боли, воспаления, зуда, отека, гипонатриемии, гипокалиемии, кишечной непроходимости, кашля и глаукомы, предпочтительно боли; причем боль предпочтительно выбрана из группы, состоящей из невропатической боли, боли в туловище, висцеральной боли, кожной боли, боли в суставах, боли при камнях в почках, спазма матки, дисменореи, эндометриоза, диспепсии, послеоперационной боли, боли после медицинского лечения, глазной боли, боли вследствие отита, взрывной боли при раке и боли, ассоциированной с расстройством GI-тракта.
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления
[28] Если не указано иное, то научные и технические термины, используемые в данном документе в описании и формуле изобретения настоящей заявки, имеют значения, обычно понятные специалистам в данной области. Однако для лучшего понимания настоящего изобретения определения и объяснения некоторых соответствующих терминов приведены ниже. Кроме того, в случае если определение и истолкование терминов, представленных в данной заявке, не соответствуют значению, обычно понятному специалистам в данной области, то определение и истолкование терминов, представленных в данной заявке, будут иметь преимущественную силу.
[29] Термин «галоген», используемый в настоящем изобретении, относится к замещению «атомом галогена», и «атом галогена» относится к атому фтора, атому хлора, атому брома, атому йода и т.д.
[30] Термин «С1-6алкил», используемый в настоящем изобретении, обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и конкретные примеры включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изо-пентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изо-гексил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1,2-диметилпропил и т.п.
[31] Термин «эфирный растворитель», используемый в настоящем изобретении, обозначает соединение с открытой цепью или циклическое соединение, содержащее эфирную связь -О- и 1-10 атомов углерода, при этом конкретные примеры включают без ограничения тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, изо-пропиловый эфир, монометиловый эфир пропиленгликоля, метил-трет-бутиловый эфир или 1,4-диоксан.
[32] Термин «спиртовой растворитель», используемый в настоящем изобретении, относится к растворителю, полученному в результате замещения одного или более чем одного из атомов водорода на «С1-6алкиле» одним или более «гидроксилами (-ОН)», «гидроксилом» и «С1-6алкилом», которые определены выше, при этом конкретные примеры включают без ограничения метанол, этанол, изо-пропанол, н-пропанол, изо-пентанол или трифторэтанол.
[33] Термин «растворитель на основе нитрила», используемый в настоящем изобретении, относится к растворителю, полученному в результате замещения одного или более чем одного из атомов водорода на «С1-6алкиле» одним или более «циано (-CN)», «циано» и «С1-6алкилом», которые определены выше, и конкретные примеры включают без ограничения ацетонитрил или пропионитрил.
[34] Термин «растворитель на основе галогенированного углеводорода», используемый в настоящем изобретении, относится к растворителю, полученному в результате замены одного или более чем одного из атомов водорода на «С1-6алкиле» одним или более «атомами галогена», «атомом галогена» и «С1-6алкилом», которые определены выше, и конкретные примеры включают без ограничения метилхлорид, дихлорметан, хлороформ или тетрахлорид углерода.
[35] Термин «смешанный растворитель», используемый в настоящем изобретении, относится к растворителю, полученному путем смешивания одного или более чем одного из различных видов органических растворителей в определенном соотношении, или растворителю, полученному путем смешивания органического растворителя с водой в определенном соотношении; при этом смешанный растворитель предпочтительно представляет собой один или более чем один спирт, смешанный с одним или более чем одним эфиром, или один или более чем один растворитель на основе галогенированного углеводорода, смешанный с одним или более чем одним эфирным растворителем; причем спиртовой растворитель, эфирный растворитель и растворитель на основе галогенированного углеводорода являются такими, как определено выше; при этом определенное соотношение составляет 0,05:1-1:0,05, предпочтительно 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:8, 1:10 или 1:20.
[36] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому препарату, содержащему соль соединения, представленного формулой (I), и необязательно один или более чем один из фармацевтических носителей и/или разбавителей. Фармацевтический препарат может быть превращен в любую фармацевтически приемлемую лекарственную форму. Например, соль или фармацевтический препарат по настоящему изобретению могут быть составлены в виде таблеток, капсул, пилюль, гранул, растворов, суспензий, сиропов, инъекций (включая инъекцию, стерильный порошок для инъекции и концентрированный раствор для инъекции), суппозиториев, ингаляторов или спреев.
[37] Кроме того, фармацевтический препарат по настоящему изобретению также можно применять в отношении пациентов или субъектов, нуждающихся в таком лечении, любым подходящим способом введения, таким как пероральное, парентеральное, ректальное, легочное или местное введение и т.д. В случае перорального введения фармацевтическая композиция может быть составлена в виде препаратов для перорального применения, таких как пероральные твердые препараты, например таблетки, капсулы, пилюли, гранулы и т.д.; или пероральный жидкий препарат, такой как пероральный раствор, суспензия для перорального применения, сироп и т.д. В случае составления в препарат для перорального применения фармацевтический препарат также может содержать подходящие наполнители, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества и т.д. В случае использования для парентерального применения фармацевтический препарат может быть составлен в виде инъекций, включая жидкость для инъекции, стерильный порошок для инъекции и концентрированный раствор для инъекции. В случае составления в виде инъекций фармацевтическая композиция может быть получена с помощью общепринятых в уровне техники данной фармацевтической области способов. В случае составления в виде инъекций в фармацевтический препарат можно не добавлять какие-либо добавки, тогда как соответствующие добавки можно добавлять в соответствии с природой лекарственного препарата. В случае использования для ректального введения фармацевтический препарат может быть составлен в виде суппозитория и т.д. В случае использования для легочного введения фармацевтический препарат может быть составлен в виде ингалятора или спрея и т.д. В определенных предпочтительных вариантах осуществления терапевтически и/или профилактически эффективное количество соли по настоящему изобретению присутствует в фармацевтическом препарате или лекарственном препарате. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соль по настоящему изобретению присутствует в форме однократной дозы в фармацевтическом препарате или лекарственном препарате.
Преимущественные эффекты настоящего изобретения
[38] По сравнению с уровнем техники техническое решение согласно настоящему изобретению обладает изложенными ниже преимуществами.
[39] Исследования показывают, что соль соединения, представленного формулой (I), полученная в соответствии с настоящим изобретением, характеризуется высокой чистотой, небольшим изменением чистоты согласно HPLC и высокой химической стабильностью в условиях освещения, высокой температуры и высокой влажности; соль соединения, представленного формулой (I), полученная с помощью технического решения по настоящему изобретению, может отвечать медицинским требованиям получения, транспортировки и хранения, характеризуется стабильным способом получения, может многократно контролироваться и может подходить для промышленного производства.
Краткое описание графических материалов
[40] На фиг. 1 показаны эффекты соединения, представленного формулой (I), в отношении индуцированной каррагенаном воспалительной боли у крыс.
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления
[41] Настоящее изобретение будет дополнительно объяснено более подробно ниже со ссылкой на варианты осуществления, которые предназначены только для иллюстрации технического решения согласно настоящему изобретению и не ограничивают суть и объем настоящего изобретения.
[42] Условия проведения испытаний для устройства, используемого в экспериментах.
[43] Структуру соединения определяют с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или/и масс-спектрометрии (MS). Сдвиг ЯМР (d) приведен в единицах, составляющих 10-6 (ppm). ЯМР определяли с помощью прибора для ЯМР Bruker AVANCE-400, растворителем для определения являлся дейтерированный диметилсульфоксид (DMSO-d6), дейтерированный хлороформ (CDCl3), дейтерированный метанол (CD3OD), а внутренним стандартом являлся тетраметилсилан (TMS).
[44] Определение MS осуществляли с помощью масс-спектрометра FINNIGAN LCQAd (ESI) (производитель: Thermo, модель: Finnigan LCQ advantage MAX).
[45] HPLC определяли с использованием Agilent 1200DAD для жидкостной хроматографии при высоком давлении (колонка Sunfire С18 150×4,6 мм) и Waters 2695-2996 для жидкостной хроматографии при высоком давлении (колонка Gimini С18 150×4,6 мм).
[46] Ионная хроматография (HPIC): устройство: Dionexis-5000+ для ионной хроматографии; разделительная колонка: IonPac AS11-НС, режим выявления: проводимость; промывочный раствор: NaOH 0,03 М; скорость потока: 1,5 мл/мин.
[47] Вариант осуществления 1
Получение ацетата соединения, представленного формулой (I)
[48] Соединение, представленное формулой (I) (71 мг, 0,1 ммоль), и изопропанол (0,25 мл) добавляли в реакционную колбу, нагревали до 50°С, перемешивали до полного растворения, добавляли по каплям уксусную кислоту (6 мг, 0,1 ммоль) при 50°С, затем изопропиловый эфир (0,25 мл), затем перемешивали в течение 2 часов при 50°С, естественным образом охлаждали до комнатной температуры, перемешивали в течение 16 часов, затем реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта (30 мг, выход 39%).
[49] 1Н-ЯМР полученного продукта показан ниже, при этом данные ядерного магнитного анализа показывают, что молярное соотношение основного компонента и уксусной кислоты в соли составляет 1:1.
[50] 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) d 7,37-7,11 (m, 10Н), 4,88-4,80 (m, 1Н), 4,61 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 3,86 (brs., 1H), 3,83-3,58 (m, 3H), 3,24-3,03 (m, 3H), 2,96-2,72 (m, 4 H), 2,61 (dd, 1H), 2,52 (dd, 1H), 2,19 (brs., 2H), 1,90 (s, 3H), 1,83-1,53 (m, 9H), 1,44 (d, 2H), 1,19 (d, 3H), 1,01-0,87 (m, 6H).
[51] Вариант осуществления 2
Получение ацетата соединения, представленного формулой (I)
[52] Соединение, представленное формулой (I) (300 мг, 0,424 ммоль), добавляли в дихлорметан (3 мл), перемешивали и растворяли, добавляли предварительно полученный раствор уксусной кислоты (26,7 мг, 0,445 ммоль), растворенный в 0,5 мл дихлорметана, затем смесь нагревали до 50°С, перемешивали в течение 2 часов в слегка кипящем состоянии, затем добавляли изопропиловый эфир (3 мл), перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали изопропиловым эфиром (5 мл * 2), осушали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта (300 мг, выход 92%).
[53] 1Н-ЯМР полученного продукта показан ниже, при этом данные ядерного магнитного анализа показывают, что молярное соотношение основного компонента и уксусной кислоты в соли составляет 1:1.
[54] 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 7,40-7,12 (m, 10Н), 4,88-4,80 (m, 1Н), 4,61 (dd, 1Н), 4,39 (dd, 1Н), 3,97-3,69 (m, 4Н), 3,23-3,06 (m, 3Н), 2,98-2,73 (m, 4Н), 2,61 (dd, 1Н), 2,53 (dd, 1Н), 2,20 (d, 2Н), 1,91 (s, 3Н), 1,87-1,74 (m, 2Н), 1,74-1,51 (m, 7Н), 1,44 (d, 2Н), 1,19 (d, 3Н), 1,01-0,87 (m, 6Н).
[55] Вариант осуществления 3
Получение ацетата соединения, представленного формулой (I)
[56] Соединение, представленное формулой (I) (500 мг, 0,042 ммоль), и дихлорметан (5 мл) добавляли в реакционную колбу, перемешивали и полностью растворяли, затем добавляли по каплям уксусную кислоту (44,4 мг, 0,741 ммоль), реакционную смесь нагревали до 40°С и смесь перемешивали в течение 2 часов, затем добавляли диизопропиловый эфир (5 мл), медленно охлаждали до комнатной температуры и продолжали перемешивать в течение 1 часа, затем реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта (500 мг, выход: 92%).
[57] 1Н-ЯМР полученного продукта показан ниже, при этом данные ядерного магнитного анализа показывают, что молярное соотношение основного компонента и уксусной кислоты в соли составляет 1:1.
[58] 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,34-7,05 (m, 10Н), 4,83 (dd, 1Н), 4,61 (dd, 1Н), 4,40 (dd, 1Н), 3,93-3,64 (m, 4Н), 3,24-3,04 (m, 3Н), 2,97-2,76 (m, 4 Н), 2,68-2,47 (m, 2Н), 2,30-2,07 (m, 2Н), 1,91 (s, 3Н), 1,84-1,55 (m, 9Н), 1,44 (d, 2Н), 1,19 (d, 3Н), 1,06-0,79 (m, 6Н).
[59] Вариант осуществления 4
Получение ацетата соединения, представленного формулой (I)
[60] Соединение, представленное формулой (I) (300 мг, 0,42 ммоль), и дихлорметан (3 мл) добавляли в реакционную колбу, перемешивали и полностью растворяли, затем добавляли по каплям предварительно полученный раствор уксусной кислоты (76,3 мг, 1,27 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл), температуру повышали до 50°С и смесь перемешивали в течение 2 часов, затем добавляли изопропиловый эфир (3 мл), затем температуру медленно понижали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре, реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали изопропиловым эфиром (5 мл × 2) и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта (300 мг, выход 92%).
[61] 1Н-ЯМР полученного продукта показан ниже, при этом данные ядерного магнитного анализа показывают, что молярное соотношение основного компонента и уксусной кислоты в соли составляет 1:2.
[62] 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,39-7,13 (m, 10Н), 4,83 (m, 1Н), 4,61 (dd, 1Н), 4,39 (dd, 1Н), 3,94-3,65 (m, 4Н), 3,27-3,12 (m, 3Н), 2,95-2,79 (m, 4Н), 2,70-2,52 (m, 2Н), 2,20 (dd, 2Н), 1,93 (s, 6Н), 1,84-1,55 (m, 9Н), 1,51-1,40 (d, 2Н), 1,20 (d, 3Н), 1,01-0,87 (m, 6Н).
[63] Вариант осуществления 5
Получение ацетата соединения, представленного формулой (I)
[64] SepHadex g25 (10 г) погружали в 20% водный раствор этанола на 30 минут, затем заполняли в колонку (диаметр:высота = 1:3, остальное было заполнено морским песком), добавляли в реакционную колбу соединение, представленное формулой (I) (2 г, неочищенный продукт), и воду (2 мл), добавляли по каплям водный раствор аммиака до тех пор, пока рН раствора не становился приблизительно 7, образец загружали влажным способом, промывали чистой водой, сбор проводили при пиках 214 нм и 210 нм, собранный раствор непосредственно лиофилизировали и остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка WATERS 2767 Xbridge 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза (А: вода (0,1% уксусная кислота), В: вода (10 ммоль/л ацетата аммония), С: ацетонитрил) с получением указанного в заголовке продукта (500 мг).
[65] Результаты выявления с помощью ионной хроматографии (HPIC) полученного продукта показали, что содержание ацетат-иона составляло 13,52%, что указывает на то, что молярное соотношение основного компонента и уксусной кислоты в соли составляло 1:2.
[66] Вариант осуществления 6
Получение гидрохлорида соединения, представленного формулой (I)
[67] Неочищенное соединение (2 г, 1,88 ммоль), представленное формулой (I), растворяли в хлористоводородной кислоте (16 мл, 4М), перемешивали для осуществления реакции в течение 2 часов, концентрировали при пониженном давлении с получением примерно 2 г неочищенного продукта, и неочищенный продукт очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (хроматографическая колонка: Sharpsil-H 20250 мм; 5 мкм; С18; подвижная фаза (А: вода (0,05% HCl), В: ацетонитрил)) с получением указанного в заголовке продукта (80 мг, выход 70%).
[68] Результаты выявления с помощью ионной хроматографии (HPIC) полученного продукта показывают, что содержание хлорид-иона составляло 9,73%, что указывает на то, что молярное соотношение основного компонента в соли и хлористоводородной кислоты составляло 1:2.
[69] Вариант осуществления 7
Получение гидрохлорида соединения, представленного формулой (I)
[70] Соединение, представленное формулой (I) (100 мг, 0,141 ммоль), растворяли в этаноле (2 мл), добавляли по каплям раствор хлорида водорода в изопропиловом спирте (0,176 мл, 4М), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов без осаждения твердого вещества, добавляли диизопропиловый эфир (2 мл), полученный продукт перемешивали в течение 4 часов, реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали диизопропиловым эфиром (1 мл), осадок на фильтре собирали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта (80 мг, выход 70%).
[71] Результаты выявления с помощью ионной хроматографии (HPIC) полученного продукта показывают, что содержание хлорид-иона составляло 12,57%, что указывает на то, что молярное соотношение основного компонента в соли и хлористоводородной кислоты составляло 1:3.
[72] Вариант осуществления 8
Получение гидрохлорида соединения, представленного формулой (I)
[73] Соединение, представленное формулой (I) (350 мг, 0,494 ммоль), растворяли в изопропаноле (5 мл), перемешивали и полностью растворяли, добавляли по каплям раствор хлорида водорода в изопропаноле (0,494 мл, 4 М), твердое вещество осаждали, смесь перемешивали в течение 5 минут, а затем полностью растворяли, дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, никакого твердого вещества не выпадало в осадок, добавляли диизопропиловый эфир (2 мл), полученный продукт перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре собирали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта (250 мг, выход 62%).
[74] Результаты выявления с помощью ионной хроматографии (HPIC) полученного продукта показывают, что содержание хлорид-иона составляло 12,38%, что указывает на то, что молярное соотношение основного компонента в соли и хлористоводородной кислоты составляло 1:3.
[75] Вариант осуществления 9
Получение гидрохлорида соединения, представленного формулой (I)
[76] Неочищенное соединение, представленное формулой (I) (4,08 г, неочищенный продукт), добавляли к хлористоводородной кислоте (40 мл, 4 М) при 0°С, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с получением указанного в заголовке продукта (710 мг, выход 17%).
[77] Результаты выявления с помощью ионной хроматографии (HPIC) полученного продукта показывают, что содержание хлорид-иона составляло 12,38%, что указывает на то, что молярное соотношение основного компонента в соли и хлористоводородной кислоты составляло 1:3.
[78] Вариант осуществления 10
Получение цитрата соединения, представленного формулой (I)
[79] Соединение, представленное формулой (I) (71 мг, 0,1 ммоль), растворяли в изопропаноле (0,3 мл), нагревали до 60°С, добавляли раствор моногидрата лимонной кислоты (22 мг, 0,105 ммоль) в изопропаноле (0,8 мл), смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов, реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали изопропанолом (0,6 мл), осадок на фильтре собирали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта (60 мг, выход 78%).
[80] 1Н-ЯМР полученного продукта показан ниже. Данные ядерного магнитного анализа показали, что молярное соотношение основного компонента и лимонной кислоты в соли составляло 1:1.
[81] 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,40-7,11 (m, 10Н), 4,86-4,79 (m, 1Н), 4,58 (m, 1Н), 4,43-4,29 (m, 1Н), 3,96-3,81 (m, 3Н), 3,76 (d, 2Н), 3,69-3,51 (m, 2Н), 3,22-3,06 (m, 2Н), 3,05-2,90 (m, 4Н), 2,79 (dd, 2Н), 2,70 (s, 2Н), 2,33-2,03 (m, 2Н), 1,92-1,65 (m, 7Н), 1,65-1,49 (m, 2Н), 1,42 (brs., 2Н), 1,34-1,25 (m, 3Н), 1,02-0,84 (m, 6Н).
[82] Вариант осуществления 11
Получение цитрата соединения, представленного формулой (I)
[83] Соединение, представленное формулой (I) (500 мг, 0,706 ммоль), растворяли в изопропаноле (10 мл), смесь перемешивали и растворяли, нагревали до 40°С и добавляли по каплям предварительно полученный раствор моногидрата лимонной кислоты (156 мг, 0,741 ммоль) в изопропаноле (10 мл), при этом появлялась белая твердая взвесь, смесь перемешивали при 40°С в течение 2 часов, охлаждали на ледяной бане и перемешивали в течение 0,5 часа. Реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали изопропиловым спиртом, затем осадок на фильтре собирали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта (600 мг, выход 94%).
[84] 1Н-ЯМР полученного продукта показан ниже. Данные ядерного магнитного анализа показывают, что молярное соотношение основного компонента и лимонной кислоты в соли составляло 1:1.
[85] 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,48-7,29 (m, 2Н), 7,29-7,04 (m, 8Н), 4,87-4,81 (m, 1Н), 4,56 (dd, 1Н), 4,35 (dt, 1Н), 3,98-3,75 (m, 4Н), 3,75-3,57 (m, 2Н), 3,57-3,50 (m, 2Н), 3,21-3,14 (m, 1Н), 3,13-2,89 (m, 5Н), 2,79 (dd, 2Н), 2,69 (dd, 2Н), 2,30-2,01 (m, 2Н), 1,88-1,61 (m, 8Н), 1,61-1,49 (m, 1Н), 1,49-1,33 (m, 2Н), 1,33-1,24 (m, 3Н), 1,06-0,76 (m, 6Н).
[86] Вариант осуществления 12
Получение цитрата соединения, представленного формулой (I)
[87] Соединение, представленное формулой (I) (300 мг, 0,424 ммоль), растворяли в изопропаноле (4 мл), добавляли раствор моногидрата лимонной кислоты (187 мг, 0,89 ммоль) в растворе изопропанола (4 мл) при 80°С, растворенного при 80°С, смесь перемешивали в течение 2 часов, дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов, твердое вещество отфильтровывали, промывали изопропанолом (5 мл × 3) и собирали осадок на фильтре, затем высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта (300 мг, выход 77%).
[88] 1Н-ЯМР полученного продукта показан ниже. Данные ядерного магнитного анализа показывают, что молярное соотношение основного компонента и лимонной кислоты в соли составляло 1:2.
[89] 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) d 7,43-7,20 (m, 9Н), 7,15 (t, 1Н), 4,85 (d, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,41-4,26 (m, 1H), 3,92-3,78 (m, 4H), 3,70-3,55 (m, 3H), 3,27-3,00 (m, 4H), 2,99-2,86 (m, 2H), 2,82 (dd, 4H), 2,72 (dd, 4H), 2,32-2,08 (m, 2H), 1,88-1,62 (m, 8H), 1,62-1,48 (m, 2H), 1,48-1,37 (m, 2H), 1,33-1,25 (m, 3H), 1,02-0,88 (m, 6H).
[90] Вариант осуществления 13
Получение цитрата соединения, представленного формулой (I)
[91] Соединение, представленное формулой (I) (300 мг, 0,423 ммоль), растворяли в изопропаноле (5 мл), добавляли моногидрат лимонной кислоты (356,2 мг, 1,69 ммоль), и температуру повышали до 60°С, и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь медленно охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, осадок на фильтре собирали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта (260 мг, выход 66%).
[92] 1Н-ЯМР полученного продукта показан ниже. Данные ядерного магнитного анализа показывают, что молярное соотношение основного компонента и лимонной кислоты в соли составляло 1:3.
[93] 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,39-7,32 (m, 2Н), 7,32-7,19 (m, 7Н), 7,15 (t, 1Н), 4,89-4,84 (m, 1Н), 4,75-4,57 (m, 1Н), 4,40-4,30 (m, 1Н), 3,98-3,78 (m, 5Н), 3,76-3,58 (m, 2Н), 3,25-3,00 (m, 4Н), 2,98-2,88 (m, 3Н), 2,85 (dd, 5Н), 2,77 (s, 3Н), 2,73 (s, 3Н), 2,32-2,06 (m, 2Н), 1,87-1,65 (m, 7Н), 1,65-1,47 (m, 2Н), 1,43 (brs., 2Н), 1,35-1,26 (m, 3Н), 1,01-0,81 (m, 6Н).
[94] Вариант осуществления 14
Получение фосфата соединения, представленного формулой (I)
[95] Соединение, представленное формулой (I) (308 мг, 0,436 ммоль), растворяли в изопропаноле (5 мл), добавляли фосфорную кислоту (200 мг, 1,73 ммоль, чистота 85%), повышали температуру до 60°С, реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, температуру медленно понижали до комнатной температуры и перемешивание осуществляли в течение еще 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре собирали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта (520 мг, выход 51,9%).
[96] Результаты выявления с помощью ионной хроматографии (HPIC) в полученном продукте показывают, что содержание фосфат-ионов составляло 31,43%, что указывает на то, что молярное соотношение основного компонента и фосфорной кислоты в соли составляло 1:3.
[97] Вариант осуществления 15
Получение фосфата соединения, представленного формулой (I)
[98] Соединение, представленное формулой (I) (500 мг, 0,706 ммоль), растворяли в изопропиловом спирте (40 мл), повышали температуру до 40°С, добавляли предварительно полученный раствор фосфорной кислоты (369 мг, 3,2 ммоль, чистота 85%) в изопропиловом спирте (10 мл) и смесь перемешивали при 40°С в течение 2 часов и при 0°С в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали изопропиловым спиртом (1 мл × 3), затем осадок на фильтре собирали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта (660 мг, выход 90%).
[99] Результаты выявления с помощью ионной хроматографии (HPIC) в полученном продукте показывают, что содержание фосфат-ионов составляло 29,08%, что указывает на то, что молярное соотношение основного компонента и фосфорной кислоты в соли составляло 1:3.
[100] Вариант осуществления 16
Получение бензоата соединения, представленного формулой (I)
[101] Соединение, представленное формулой (I) (55 мг, 0,077 ммоль), растворяли в изопропаноле (1 мл), смесь нагревали до 50°С и перемешивали до полного растворения, добавляли предварительно полученный раствор бензойной кислоты (38 мг, 0,31 ммоль) в изопропаноле (0,3 мл), смесь перемешивали при 50° в течение 2 часов, медленно охлаждали до комнатной температуры и продолжали перемешивать в течение 16 часов, реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре собирали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта (35 мг, выход 54%).
[102] 1Н-ЯМР полученного продукта показан ниже. Данные ядерного магнитного анализа показывают, что молярное соотношение основного компонента и бензойной кислоты в соли составляло 1:2.
[103] 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,21-7,96 (m, 10Н), 7,44-7,21 (m, 10Н), 4,84 (d, 1Н), 4,69-4,57 (m, 1Н), 4,38 (s., 1Н), 4,00-3,83 (m, 3Н), 3,77 (brs, 2Н), 3,31-3,24 (m, 3Н), 3,20 (s, 1Н), 2,97-2,81 (m, 4Н), 2,76-2,60 (m., 2Н), 1,83-1,53 (m, 9Н), 1,43 (brs, 2Н), 1,28-1,18 (m, 3Н), 0,95 (d, 3Н), 0,91 (d, 3Н).
[104] Вариант осуществления 17
Получение фумарата соединения, представленного формулой (I)
[105] Соединение, представленное формулой (I) (50 мг, 0,0706 ммоль), растворяли в изопропаноле (0,5 мл), затем добавляли фумаровую кислоту (33 мг, 0,28 ммоль), температуру повышали до 60°С и смесь перемешивали в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, осадок на фильтре собирали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта (26 мг, выход 44,6%).
[106] 1Н-ЯМР полученного продукта показан ниже. Данные ядерного магнитного анализа показывают, что молярное соотношение основного компонента и фумаровой кислоты в соли составляло 1:2.
[107] 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,41-7,31 (m, 2Н), 7,31-7,20 (m, 7Н), 7,20-7,10 (m, 1Н), 6,69 (s, 4Н), 4,84 (dd, 1Н), 4,73-4,60 (m, 1Н), 4,37 (dd, 1Н), 3,96-3,78 (m, 3Н), 3,78-3,63 (m, 2Н), 3,60-3,51 (m, 1Н), 3,26-3,15 (m, 1Н), 3,13-2,96 (m, 3Н), 2,96-2,79 (m, 3Н), 2,31-2,08 (m, 2Н), 1,83-1,54 (m, 8Н), 1,49-1,38 (m, 2Н), 1,33-1,26 (m, 3Н), 1,00-0,82 (m, 6Н).
[108] Вариант осуществления 18
Эксперимент в отношении влияния факторов кристаллической формы по настоящему изобретению
[109] Образцы соединения, представленного формулой (I), и ацетата, гидрохлорида, цитрата и фосфата соединения, представленного формулой (I), были соответственно размещены на открытом пространстве и равномерно распределены с тем, чтобы исследовать стабильность образцов в условиях комнатной температуры, нагрева (40°С, 60°С), освещения (4500 люкс) и высокой влажности (относительная влажность 75% и относительная влажность 90%). Период для выборки составлял 20 дней.
[110] Результаты экспериментов.
[111] Примечание: символ «/» указывает на то, что значение не было определено.
[112] Заключение в результате экспериментов
[113] Результаты экспериментов с влияющими факторами показали следующее.
[114] Свободное основание в значительной степени подвергалось деградации в условиях освещения и высокой температуры на протяжении 20 дней, и высокая температура оказывала большое влияние на стабильность свободного основания.
[115] Ацетат (1:1 или 1:2) в различной степени подвергался деградации при освещении, 40°С, 60°С. Ацетат (1:2) характеризовался плохой стабильностью при высокой температуре. После завершения 20-дневного эксперимента результаты ионной хроматографии при высокой температуре показали, что содержание ацетата (радикала) значительно уменьшилось.
[116] Гидрохлорид (1:2) незначительно подвергался деградации в условиях освещения и высокой температуры; гидрохлорид (1:3) незначительно подвергался деградации в условиях освещения и был стабильным при других условиях.
[117] Цитрат (1:2 или 1:3) в значительной степени подвергался деградации при высокой температуре, составляющей 60°С.
[118] Фосфат (1:3) был относительно стабильным или незначительно подвергался деградации в условиях освещения и высоких температур.
[119] Предполагается, что все образцы соли должны храниться в тени, в закрытом состоянии и вдали от освещения.
[120] Вариант осуществления 19. Ускоренный эксперимент в отношении долговременной стабильности различных типов солей соединения, представленного формулой (I), по настоящему изобретению
[121] Образцы ацетата, гидрохлорида, цитрата и фосфата соединения, представленного формулой (I), подвергали ускоренному исследованию на долговременную стабильность в течение 6 месяцев при условиях темноты и герметичности (внутренняя упаковка представляла собой медицинскую композитную пленку из полиэтилена низкой плотности и наружная упаковка представляла собой алюминиевую фольгу), влажности (относительная влажность 60%), температуре (4°С, 25°С) и с защитой с помощью азота/без нее.
[122] Результаты экспериментов
[123] Заключение в результате экспериментов
[124] Результаты ускоренного испытания на долговременную стабильность показали, что аморфные образцы ацетата (1:1), гидрохлорида (1:3), цитрата (1:1) и фосфата (1:3) соединения, представленного формулой (I), были стабильными в течение 6 месяцев в условиях 4°С, 25°С, относительная влажность 60%, с защитой с помощью азота/без нее.
[125] Вариант осуществления 20. Получение соединения, представленного формулой (I), может относиться к способу в WO 2017211272 (заявка № PCT/CN2017/087328, дата подачи: 6-ое июня 2017 г.).
4-амино-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-аминобутил)-8-бензил-5-изобутил-4,7,10-триоксо-14-фенил-3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-ацил)пиперидин-4-карбоновая кислота, формула (I):
Стадия 1
4-Бензил-1-трет-бутил 4-(((бензилокси)карбонил)амино)пиперидин-1,4-дикарбоновая кислота 1b
[126] 4-(((Бензилокси)карбонил)амино)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту 1а (1,2 г, 0,0032 моль, полученную посредством хорошо известного способа согласно «Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2007, 7(9), 2448-2451»), бензилбромид (0,65 г, 0,0038 моль), карбонат цезия (2,1 г, 0,0064 моль) растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3), органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (н-гексан и этилацетат в качестве элюентов) с получением указанного в заголовке продукта 1b (800 мг, выход: 53%).
Стадия 2
Бензил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид 1с
[127] Соединение 1b (800 мг, 1,71 ммоль) растворяли в 2 мл дихлорметана, затем добавляли 2 мл 4M хлорида водорода в растворе 1,4-диоксана и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке продукта 1с (800 мг) и продукт непосредственно подвергали следующей реакции без очистки.
Стадия 3
Бензил-(R)-1-(2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)гексаноил)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пиперидин-4-карбоксилат 1е
[128] Неочищенный продукт 1с (800 мг, 1,97 ммоль) и (R)-2-((((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)гексановую кислоту 1d (926 мг, 1,97 ммоль) растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида с применением способа, хорошо известного из «ChemMedChem, 2015, 10(7), 1232-1239», затем добавляли 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N-тетраметилмочевины гексафторфосфат (1,12 г, 3,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,7 мл, 3,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь выливали в 2 н. лимонную кислоту, экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3), органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке продукта 1е (1,6 г). Продукт непосредственно подвергали следующей реакции без очистки.
Стадия 4
Бензил-(R)-1-(2-амино-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)гексаноил)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пиперидин-4-карбоксилат 1f
[129] Неочищенный продукт 1е (1,6 г, 0,002 моль) растворяли в 10 мл дихлорметана, добавляли 10 мл пиперидина и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный в результате остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (дихлорметан и метанол в качестве элюентов) с получением указанного в заголовке продукта 1f (900 мг, выход: 77%).
Стадия 5
Бензил-(R)-2-((R)-2-(2-хлорацетамидо)-3-фенилпропанамид)-4-метилпентаноат 1i
[130] Бензил-(R)-2-((R)-2-(2-амино-3-фенилпропанамид)-4-метилпентаноат 1g (500 мг, 1,36 ммоль, полученный посредством способа, раскрытого в заявке на патент «US 20110212882 A1») и триэтиламин (275 мг, 2,72 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана, затем добавляли по каплям хлорацетилхлорид (230 мг, 2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду, промывали с помощью насыщенного раствора хлорида аммония, органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке продукта 1i (500 мг). Продукт непосредственно подвергали следующей реакции без очистки.
Стадия 6
Бензил-(R)-4-метил-2-((R)-3-фенил-2-(2-(((R)-2-фенилпропил)амино)ацетамидо)пропионамидо)пентаноат 1k
[131] Неочищенный продукт, представляющий собой соединение 1i (500 мг, 1,12 ммоль), и (R)-2-фенилпропан-1-амин 1j (228 мг, 1,68 ммоль, полученный посредством хорошо известного способа согласно «Angewandte chemie, international edition, 2003, 42 (39), 4793-4795») растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида, затем добавляли йодид калия (372 мг, 2,24 ммоль) и карбонат калия (309 мг, 2,24 ммоль) и смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, затем экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3), органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, указанного в заголовке соединения 1k (600 мг). Продукт непосредственно подвергали следующей реакции без очистки.
Стадия 7
Бензил-(9R,12R)-9-бензил-12-изобутил-2,2-диметил-4,7,10-триокси-5-((R)-2-фенилпропил)-3-окса-5,8,11-триаза-13-тридеканоат 1l
[132] Неочищенный продукт, представляющий собой соединение 1k (600 мг, 1,1 ммоль), растворяли в 20 мл дихлорметана, добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (361 мг, 1,66 ммоль) и триэтиламин (222 мг, 2,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (дихлорметан и метанол в качестве элюентов) с получением указанного в заголовке продукта 11 (580 мг, выход: 82%).
Стадия 8
(9R,12R)-9-бензил-12-изобутил-2,2-диметил-4,7,10-триокси-5-((R)-2-фенилпропил)-3-окса-5,8,11-триаза-13-тридекановая кислота 1m
[133] Соединение 1l (580 мг, 0,9 ммоль) растворяли в 10 мл метанола, затем добавляли палладий на угле (60 мг, каталитическое количество), после добавления смесь трижды продували водородом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали с помощью диатомита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке продукта 1m (500 мг). Продукт непосредственно подвергали следующей реакции без очистки.
Стадия 9
Бензил-1-((9R,12R,15R)-9-бензил-15-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-12-изобутил-2,2-диметил-4,7,10,13-тетраокси-5-((R)-2-фенилпропил)-3-окса-5,8,11,14-тетраазагексадецил- 16-ацил)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пиперидин-4-карбоксилат 1n
[134] Неочищенный продукт, представляющий собой соединение 1m (365 мг, 0,66 ммоль), 1f (393 мг, 0,66 ммоль), 2-(7-азобензотриазол)-N, N,N',N'-тетраметилмочевины гексафторфосфат (376 мг, 0,99 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,16 мл, 0,99 ммоль) растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (дихлорметан и метанол в качестве элюентов) с получением указанного в заголовке продукта 1n (170 мг, выход: 23%).
Стадия 10
4-Амино-1-((9R,12R,15R)-9-бензил-15-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-12-изобутил-2,2-диметил-4,7,10,13-тетраоксо-5-((R)-2-фенилпропил)-3-окса-5,8,11,14-тетраазацетил-16-ацил)пиперидин-4-карбоновая кислота 1о
[135] Соединение 1n (80 мг, 0,0706 ммоль) растворяли в 10 мл метанола, добавляли палладий на угле (10 мг, каталитическое количество), после добавления смесь трижды продували водородом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали с помощью диатомита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке продукта 1о (60 мг). Продукт непосредственно подвергали следующей реакции без очистки.
Стадия 11
4-Амино-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-аминобутил)-8-бензил-5-изобутил-4,7,10-триокси-14-фенил-3,6,9,12-тетраазапентадецил-1-ацил)пиперидин-4-карбоновой кислоты трифторацетат 1р
[136] Неочищенное соединение, представляющее собой 1о (60 мг, 0,066 ммоль), растворяли в 2 мл дихлорметана, затем добавляли 1 мл раствора 4 M хлорида водорода в 1,4-диоксане и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке продукта 1р (30 мг, выход: 55,6%).
[137] MS, масса/заряд (ESI): 708,6 [М+1]
Стадия 12
4-Амино-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-аминобутил)-8-бензил-5-изобутил-4,7,10-триокси-14-фенил-3,6,9,12-тетраазапентадецил-1-ацил)пиперидин-4-карбоновая кислота формулы (I)
[138] Соединение 1р (1 г, 0,95 ммоль) растворяли в 10 мл воды, охлаждали на ледяной бане, затем добавляли по каплям водный аммиак до рН=7-8, реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа, концентрировали при пониженном давлении, и получали, и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке продукта (600 мг, выход: 89%).
[139] MS, масса/заряд (ESI): 708,6 [М+1]
[140] 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,32-7,18 (m, 10Н), 4,86-4,84 (m, 1Н), 4,61 (dd, 1Н), 4,40 (dd, 1Н), 3,86 (brs, 1Н), 3,83-3,58 (m, 3Н), 3,24-3,03 (m, 3Н), 2,96-2,72 (m, 4Н), 2,61 (dd, 1Н), 2,52 (dd, 1Н), 2,19 (brs, 2Н), 1,83-1,53 (m, 9Н), 1,44 (d, 2Н), 1,18 (d, 3Н), 0,96-0,90 (m, 6H).
Тестовый пример 1
[141] 1. Цель эксперимента
[142] Целью данного эксперимента являлись испытание агонистического эффекта соединения, представленного формулой (I), в отношении рецептора KOR человека (h-KOR) и оценка активности in vitro соединения в соответствии со значением EC50.
[143] 2. Испытание активности в отношении h-KOR
[144] 2.1. Цель эксперимента
[145] Соединение по настоящему изобретению может активировать рецептор h-KOR, снижая тем самым уровень внутриклеточного сАМР; вторичный мессенджер сАМР входит в ядро и объединяется с CRE ДНК для инициирования экспрессии люциферазы ниже по ходу, при этом люцифераза реагирует со своим субстратом, излучая флуоресценцию, и активность возбуждения соединения отображается с помощью измерения сигнала флуоресценции.
[146] 2.2. Экспериментальные способы
[147] Активность соединения, представленного формулой (I), активирующего h-KOR, влияющего тем самым на уровень последующего сАМР, испытывали посредством следующего способа.
[148] 2.2.1 Экспериментальные материалы и устройство
[149] 1) Экспериментальное устройство
[150] 1. Считывающее устройство для микропланшетов (РЕ, Vector3)
[151] 2) Экспериментальные материалы
[152] 2.2.2. Экспериментальные стадии
[153] 1. Получение моноклональных клеточных линий HEK293/KOR/CRE
[154] KOR/pcDNA3.1(+) и CRE/pGL4.29 человека переносили в клеточные линии HEK293 путем добавления G418 и гигромицина к культуральной среде и моноклональные клеточные линии HEK293/KOR/CRE отбирали из 96-луночного планшета.
[155] 2. Эксперимент в отношении активации эффектов соединения, представленного формулой (I), в отношении h-KOR
[156] Моноклональные клеточные линии HEK293/h-KOR/CRE инкубировали в среде DMEM/c высоким содержанием глюкозы (10% FBS, 1 мг/мл G418, 200 мкг/мл гигромицина, равномерно смешанных) и пассировали каждые 3 дня. В день эксперимента получали клеточную суспензию со свежей средой для клеточной культуры, инкубировали 96-луночный планшет (BD, № 356692) с 20000 клеток/лунка и осуществляли инкубацию при 37°C с 5% диоксида углерода. На следующий день соединение, представленное формулой (I), растворяли в чистом DMSO в концентрации 20 мМ, а затем получали первую концентрацию 200 нМ с DMSO, затем соединение последовательно разбавляли в 3 раза до 8 концентраций и добавляли 90 мкл DMSO в пустые и контрольные лунки; затем культуральную среду разбавляли в 20 раз с помощью DMEM/c высоким содержанием глюкозы (SH30243.01B, Hyclone), содержащей 10 мкМ форсколина. Планшет для культивирования клеток, инокулированный в первый день, вынимали, затем в каждую лунку добавляли по 10 мкл разбавленного лекарственного средства или контроля (0,5% DMSO), осторожно встряхивали, и перемешивали, и помещали при 37°С на 4 часа. В каждую лунку 96-луночного планшета добавляли по 100 мкл раствора для выявления люциферазы (Promega, № Е6110) и планшет оставляли при комнатной температуре на 5 минут, значение хемилюминесценции измеряли с помощью Victor3.0. Значение EC50 для соединения рассчитывали с помощью программного обеспечения Graphpad Prism в соответствии с концентрацией соединения и соответствующим значением сигнала.
[157] 2.3. Результаты испытаний
[158] Соединение, представленное формулой (I), характеризуется ЕС50=1 пМ при активации рецептора h-KOR для воздействия на уровень сАМР, и при этом соединение характеризуется очевидным активирующим эффектом в отношении рецептора h-KOR.
Фармакокинетическая оценка
Тестовый пример 2
Фармакокинетическое испытание на собаках
[159] 1. Краткое описание
[160] В качестве подопытных животных использовали собак породы бигль, и для определения концентрации лекарственного средства в плазме крови собак породы бигль в разные моменты времени после внутривенного введения соединения, представленного формулой (I), применяли способы LC/MS/MS. Исследовать фармакокинетическое поведение соединения по настоящему изобретению у собак породы бигль и оценить его фармакокинетические характеристики.
[161] 2. План испытаний
[162] 2.1. Испытуемые лекарственные средства
[163] Соединение, представленное формулой (I)
[164] 2.2. Экспериментальные животные
[165] 3 самца собак породы бигль, предоставленные Medicilon Pharmaceutical Technology Со, Ltd (Шанхай), в каждой группе.
[166] 2.3. Получение лекарственного средства
[167] Подходящее количество образца взвешивали и добавляли 100% физиологический раствор для растворения.
[168] 2.4. Введение
[169] 3 самца собак породы бигль для одной группы; внутривенное введение в объеме 2 мл/кг после голодания в течение одной ночи.
[170] 3. Осуществление испытания
[171] Для группы внутривенного введения отбирали 1,0 мл крови из яремной вены до введения и через 5 мин., 15 мин., 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 8,0, 12,0, 24,0 ч. после введения, затем помещали в тестовую пробирку с гепарином, центрифугировали при 3500 об./мин. в течение 10 минут для отделения плазмы крови и хранили при -80°С.
[172] Способ LC/MS/MS применяли для определения содержания соединения в плазме крови собаки породы бигль после внутривенного введения.
[173] 4. Фармакокинетические параметры в отношении собак породы бигль
[174] Фармакокинетические параметры соединения, представленного формулой (I), у собак породы бигль были такими, как представлены ниже.
[175] Вывод: соединение характеризовалось хорошими фармакокинетическими свойствами у собак породы бигль.
Тестовый пример 3. Экспериментальный отчет по агонистам KOR при лечении воспалительной боли, вызванной каррагенаном у крыс
[176] 1. Цель эксперимента
[177] Создание модели воспалительной боли от каррагенана у крыс и оценка терапевтического эффект агониста KOR в отношении воспалительной боли у крыс.
[178] 2. Экспериментальные способы и материалы
[179] 2.1. Лабораторные животные и условия кормления
[180] Самцов крыс Wistar для эксперимента приобретали у Shanghai Slack Experimental Animal Co, Ltd. (Шанхай, Китай, сертификат №2015000513408, лицензия SCXK (Шанхай) 2012-0002, 150-180 г на момент покупки, 5 крыс/клетка, настройка цикла свет/темнота 12/12 часов, постоянная температура 23±1°С, влажность 50-60%, свободное потребление воды. После того, как животных приобретали, их растили в течение более чем 7 дней, чтобы начать эксперимент.
[181] 2.2. Экспериментальные лекарственные средства
[182] Соединения, представленные формулой (I);
[183] λ-каррагенан: номер партии BCBP8978V, сигма-продукт;
[184] 0,9% раствор хлорида натрия (500 мл: 4,5 г).
[185] 1% λ-каррагенан смешивали с физиологическим раствором и перемешивали в течение ночи с образованием желеобразной суспензии.
[186] Дозу лекарственного средства рассчитывали в пересчете на основание.
[187] 2.3. Схема эксперимента и способы
[188] 2.3.1. Группировка животных
[189] После выращивания крыс разделяли на следующие группы
[190] Примечание: NS: физиологический раствор для получения раствора каррагенана; i.v.: внутривенная инъекция; s.c: подкожная инъекция.
[191] 2.3.2. Экспериментальные способы[1]
[192] Экспериментальный способ был улучшен в соответствии со способом в документе 1 (Kazunari Nakao et al.). Перед экспериментом с воспалительной болью крыс случайным образом разделяли на следующие группы в соответствии с весом тела: холостая контрольная группа, модельная группа, группа 0,1 мг/кг и группа 0,3 мг/кг. В каждой группе было 8 крыс. Модель воспалительной боли создавали с помощью подкожной инъекции 1% каррагенана (100 мкл) в подушечку стопы крыс линии Wistar. Через 4 часа крыс проверяли на подошвенную чувствительность для оценки их порога механической боли, крысам однократно вводили в хвостовую вену (1 мл/кг) за 30 мин. до испытания и контрольной группе и модельной группе давали соответствующие растворители.
[193] Примечание: ссылка 1, CJ-023423, a Novel, Potent and Selective Prostaglandin KOR Receptor Antagonist with Anti-hyperalgesic Properties [J]. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 322(2):686-694.
[194] 2.4. Экспериментальное устройство
[195] Electronic Von Frey: UGO BASILE, тип 38450.
[196] 2.5. Выражение данных и статистическая обработка
[197] Экспериментальные данные выражали с помощью среднего значения ± стандартное отклонение (S.D.). Статистическое сравнение проводили с помощью т-теста в программном обеспечении Excel. Данные модельной группы и холостой контрольной группы анализировали и сравнивали, чтобы увидеть, было ли какое-либо значимое статистическое значение. *Р<0,05 указывает на то, что между модельными группами и контрольной группой были значительные различия, **Р<0,01 указывает на то, что между модельными группами и контрольной группой были весьма значительные различия. # Р<0,05 указывает на то, что между модельными группами и группами введения были значительные различия, и ##Р<0,01 указывает на то, что между модельными группами и группами введения были весьма значительные различия.
[198] 3. Результаты: порог чувствительности у крыс в холостой контрольной группе составлял около 20 г, а в группе сравнения составлял 7,6 г, по сравнению с холостой контрольной группой порог чувствительности у крыс в модельной группе значительно снижался (р<0,01); по сравнению с модельной группой все лекарственные средства могут значительно повышать порог чувствительности у крыс с воспалением (Р<0,01), значения порога чувствительности при 0,1 мг/кг и 0,3 мг/кг составляли соответственно 13,7 г и 23,2 г, а диапазоны увеличения составляли соответственно 79,5% и 204,5% с очевидной зависимостью от дозы (фиг. 1).
[199] 4. Обсуждение
[200] λ-Каррагенан представлял собой коллоидное вещество, экстрагированное из водного растения каррагенан, которое обладает аллергическим стимулирующим эффектом. Один только каррагенан в эксперименте может вызывать воспаление и причинять боль. В настоящем эксперименте модель воспалительной боли, вызванной каррагенаном, создавали для наблюдения за изменением порога чувствительности после введения агониста KOR крысам и для оценки обезболивающего эффекта лекарственных средств в отношении подострой воспалительной боли и интенсивности его действия. В эксперименте реакцию крыс на болезненность измеряли с помощью Electronic Von Frey, при этом Electronic Von Frey (e-VF) был первоначально разработан Ugo Basile для оценки аллергии и боли, вызванной прикосновением, у мышей и крыс. Прибор может автоматически регистрировать время стимуляции и интенсивность стимуляции животных. Уникальная конструкция треугольной призмы дает возможность очень легко наблюдать подошвенную область испытуемого животного во время эксперимента. Во время испытания оборудование способно автоматически определять, как испытуемое животное отводит испытуемый коготь, а также возможно ручное определение с помощью ножного переключателя. Локализация является более концентрированной и больше подходит для измерения локальной боли и невропатической боли.
[201] 5. Заключение
[202] Испытанные лекарственные средства способны облегчить воспалительную боль у крыс и являются дозозависимыми.
Claims (23)
1. Фармацевтически приемлемая соль соединения 4-амино-1-((2R,5R,8R,14R)-2-(4-аминобутил)-8-бензил-5-изобутил-4,7,10-триоксо-14-фенил-3,6,9,12-тетраазапентадекан-1-ацил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, представленного формулой (I),
где фармацевтически приемлемая соль представляет собой ацетат, гидрохлорид, фосфат, цитрат, бензоат или фумарат.
2. Фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где молярное соотношение соединения, представленного формулой (I), и кислоты (радикала) составляет от 1:1 до 1:5.
3. Фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где молярное соотношение соединения, представленного формулой (I), и кислоты (радикала) составляет 1:1, 1:2 или 1:3.
4. Фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где
молярное соотношение соединения, представленного формулой (I), и молекулы хлорида водорода составляет 1:1, 1:2 или 1:3;
молярное соотношение соединения, представленного формулой (I), и молекулы фосфорной кислоты составляет 1:3;
молярное соотношение соединения, представленного формулой (I), и молекулы лимонной кислоты составляет 1:1, 1:2 или 1:3;
молярное соотношение соединения, представленного формулой (I), и молекулы бензойной кислоты составляет 1:2;
молярное соотношение соединения, представленного формулой (I), и молекулы фумаровой кислоты составляет 1:2.
5. Фармацевтически приемлемая соль по п. 4, где
молярное соотношение соединения, представленного формулой (I), и молекулы хлорида водорода составляет 1:3;
молярное соотношение соединения, представленного формулой (I), и молекулы лимонной кислоты составляет 1:1.
6. Способ получения фармацевтически приемлемой соли по п. 3, где способ включает стадию осуществления реакции солеобразования соединения, представленного формулой (I), с кислотой, при этом кислота выбрана из хлорида водорода, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты и фумаровой кислоты.
7. Способ по п. 6, где реакцию солеобразования осуществляют в растворителе, и при этом растворитель представляет собой спиртовой растворитель, растворитель на основе галогенированного углеводорода, эфирный растворитель, растворитель на основе нитрила, смешанный растворитель из спиртового растворителя и эфирного растворителя или смешанный растворитель из растворителя на основе галогенированного углеводорода и эфирного растворителя; причем спиртовой растворитель представляет собой метанол, этанол, изопропанол или н-бутанол, эфирный растворитель представляет собой диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, изопропиловый эфир или диоксан, растворитель на основе нитрила представляет собой ацетонитрил, и растворитель на основе галогенированного углеводорода представляет собой дихлорметан,
смешанный растворитель из спиртового растворителя и эфирного растворителя представляет собой смешанный растворитель из этанола/изопропилового эфира или смешанный растворитель из этанола/изопропанола/изопропилового эфира,
смешанный растворитель из растворителя на основе галогенированного углеводорода и эфирного растворителя представляет собой смешанный растворитель из дихлорметана/изопропилового эфира.
8. Способ по п. 7, где в случае, если реакция солеобразования завершена, дополнительно включают стадию добавления антирастворителя, выпаривания растворителя или охлаждения, где антирастворитель представляет собой эфирный растворитель, и эфирный растворитель представляет собой диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, изопропиловый эфир или диоксан.
9. Способ получения фармацевтически приемлемой соли по п. 4, где способ предусматривает способ превращения соли, включающий превращение трифторацетата в ацетат, и также предусматривает подвергание трифторацетата соединения, представленного формулой (I), высокоэффективной жидкостной хроматографии и элюирование с помощью воды, содержащей уксусную кислоту в качестве элюента, концентрирование и высушивание с получением ацетата соединения, представленного формулой (I), при этом элюент дополнительно содержит ацетат аммония, ацетонитрил или смесь ацетат аммония/ацетонитрил.
10. Способ по п. 9, где объемная доля уксусной кислоты в элюенте составляет 0,1%.
11. Фармацевтическая композиция для лечения сопутствующего заболевания, опосредованного агонистом κ-опиоидного рецептора, содержащая терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3 и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
12. Применение фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3 или фармацевтической композиции по п. 11 в изготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения сопутствующего заболевания, опосредованного агонистом κ-опиоидного рецептора; при этом заболевание выбрано из группы, состоящей из боли, воспаления, зуда, отека, гипонатриемии, гипокалиемии, кишечной непроходимости, кашля и глаукомы; причем боль выбрана из группы, состоящей из невропатической боли, боли в туловище, висцеральной боли, кожной боли, боли в суставах, боли при камнях в почках, спазма матки, дисменореи, эндометриоза, диспепсии, послеоперационной боли, боли после медицинского лечения, глазной боли, боли вследствие отита, взрывной боли при раке и боли, ассоциированной с расстройством GI-тракта.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711272474 | 2017-12-06 | ||
| CN201711272474.1 | 2017-12-06 | ||
| PCT/CN2018/119309 WO2019109934A1 (zh) | 2017-12-06 | 2018-12-05 | 一种苯基丙酰胺类衍生物的盐及其制备方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020119583A RU2020119583A (ru) | 2021-12-15 |
| RU2020119583A3 RU2020119583A3 (ru) | 2021-12-29 |
| RU2776749C2 true RU2776749C2 (ru) | 2022-07-26 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013131408A1 (en) * | 2012-03-05 | 2013-09-12 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic acetamides as kappa opioid receptor (kor) agonists |
| RU2500685C2 (ru) * | 2006-11-10 | 2013-12-10 | Кара Терапеутикс, Инк | Синтетические пептидные амиды |
| WO2013184794A2 (en) * | 2012-06-05 | 2013-12-12 | Cara Therapeutics, Inc. | Peripheral kappa receptor agonists for reducing pain and inflammation |
| WO2014089019A1 (en) * | 2012-12-03 | 2014-06-12 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Methods and compositions for treating vasomotor symptoms |
| US8809278B2 (en) * | 2008-07-11 | 2014-08-19 | University Of Kansas | Cyclic tetrapeptides |
| US20160250277A1 (en) * | 2013-10-28 | 2016-09-01 | Cara Therapeutics, Inc. | Peripheral kappa opioid receptor agonists for preventing, inhibiting or treating nausea and vomiting |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2500685C2 (ru) * | 2006-11-10 | 2013-12-10 | Кара Терапеутикс, Инк | Синтетические пептидные амиды |
| US8809278B2 (en) * | 2008-07-11 | 2014-08-19 | University Of Kansas | Cyclic tetrapeptides |
| WO2013131408A1 (en) * | 2012-03-05 | 2013-09-12 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic acetamides as kappa opioid receptor (kor) agonists |
| WO2013184794A2 (en) * | 2012-06-05 | 2013-12-12 | Cara Therapeutics, Inc. | Peripheral kappa receptor agonists for reducing pain and inflammation |
| WO2014089019A1 (en) * | 2012-12-03 | 2014-06-12 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Methods and compositions for treating vasomotor symptoms |
| US20160250277A1 (en) * | 2013-10-28 | 2016-09-01 | Cara Therapeutics, Inc. | Peripheral kappa opioid receptor agonists for preventing, inhibiting or treating nausea and vomiting |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6328169B2 (ja) | Ｎｍｄａ受容体モジュレータを安定化させる化合物及びそれを含む医薬組成物 | |
| JP7290638B2 (ja) | Ｗｅｅ１阻害剤としての大環状化合物及びその使用 | |
| TW202114990A (zh) | 吡啶氮氧化合物及其製備方法和用途 | |
| JP7120927B2 (ja) | フェニルプロパンアミド誘導体ならびにそれらの製造方法および医薬用途 | |
| CN112312904A (zh) | 螺环化合物 | |
| US11180530B2 (en) | Salt of phenylpropionamide derivative and preparation method therefor | |
| CA2822453A1 (en) | Novel morphinans useful as analgesics | |
| CN109879934B (zh) | 一种苯基丙酰胺类衍生物的盐及其制备方法 | |
| US20240400547A1 (en) | 2,6-piperidinedione compound and application thereof | |
| SK5432003A3 (en) | Lactam compounds, process of preparation thereof, use and process of interproducts preparation of the same | |
| PT2547650E (pt) | Hidrato de bromidrato de agomelatina e a sua preparação | |
| EP3470404A1 (en) | Five-membered heterocyclic derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same | |
| KR20180037947A (ko) | 글리코피로늄 지방산 염 및 이의 제조방법 | |
| RU2776749C2 (ru) | Соль производного фенилпропионамида и способ ее получения | |
| CN114127085A (zh) | 一种肽酰胺盐及其制备方法和在医药上的用途 | |
| EP4286384A1 (en) | Aza-ergoline derivative and preparation method therefor and application thereof | |
| KR20220158290A (ko) | 신경퇴행성 및 미토콘드리아 질환의 치료를 위한 조성물 및 이를 사용하는 방법 | |
| EP4499067A1 (en) | Compounds for treating psychostimulant misuse | |
| HK40025994B (en) | Salt of phenylpropionamide derivative and preparation method therefor | |
| HK40025994A (en) | Salt of phenylpropionamide derivative and preparation method therefor | |
| WO2008090286A2 (fr) | Dérivés d'imidazo, pyrimido et diazépine pyrimidine-dione et leur utilisation comme médicament | |
| CN120574171A (zh) | 含sf5类喹啉衍生物及其作为p2x7拮抗剂的用途 | |
| US20200291000A1 (en) | Dopamine d3 receptor selective antagonists/partial agonists; method of making; and use thereof | |
| WO2024163956A2 (en) | Sigma receptor ligand compounds | |
| CN121159455A (en) | Amino ester compounds and their use as P2X7 antagonists |