RU2776015C1 - Local haemostatic antibacterial agent - Google Patents
Local haemostatic antibacterial agent Download PDFInfo
- Publication number
- RU2776015C1 RU2776015C1 RU2021118491A RU2021118491A RU2776015C1 RU 2776015 C1 RU2776015 C1 RU 2776015C1 RU 2021118491 A RU2021118491 A RU 2021118491A RU 2021118491 A RU2021118491 A RU 2021118491A RU 2776015 C1 RU2776015 C1 RU 2776015C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibacterial agent
- hydroxymethyl
- bis
- oxide
- chitosan
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 title abstract description 13
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 title abstract 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 42
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 12
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- -1 polyhexamethylene guanidine hydrochloride Polymers 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical class C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- AJBZENLMTKDAEK-UHFFFAOYSA-N 3a,5a,5b,8,8,11a-hexamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysene-4,9-diol Chemical compound CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC(C1(C)CC3O)(C)C2CCC1C1C3(C)CCC1C(=C)C AJBZENLMTKDAEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- 235000003880 Calendula Nutrition 0.000 description 1
- 240000001432 Calendula officinalis Species 0.000 description 1
- 229920003043 Cellulose fiber Polymers 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000079899 Pedipes mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000255969 Pieris brassicae Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- DOIGHQCAQBRSKI-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-1-oxido-4-oxoquinoxalin-4-ium-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2N([O-])C(CO)=C(CO)[N+](=O)C2=C1 DOIGHQCAQBRSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006067 antibiotic powder Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001566 impedance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004236 pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000012209 synthetic fiber Substances 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к средствам, используемым для остановки наружных кровотечений из крупных кровеносных сосудов, и может применяться в чрезвычайных и экстремальных ситуациях, а также в госпитальных условиях, где возможно возникновение анаэробной или смешанной инфекции, в качестве местного гемостатического антибактериального средства.The invention relates to medicine, specifically to agents used to stop external bleeding from large blood vessels, and can be used in emergency and extreme situations, as well as in hospital conditions where anaerobic or mixed infection is possible, as a local hemostatic antibacterial agent.
Известно [RU 2665950] гемостатическое антибактериальное средство, содержащее полисахарид, связанный с антибиотическим средством и способ его получения, представляющее собой супрамолекулярный комплекс в виде порошка, содержащий окисленную порошковую целлюлозу и ванкомицин, связанные посредством нековалентных межмолекулярных водородных связей, предназначенное для остановки кровотечений в хирургии, а также для оказания местного антисептического действия и регенерации поврежденных тканей. Недостатком предлагаемого средства является ограниченный круг применения только в хирургии для остановки диффузных и профузных кровотечений и невозможность его использования для остановки массивных кровотечений.It is known [RU 2665950] a hemostatic antibacterial agent containing a polysaccharide associated with an antibiotic agent and a method for its preparation, which is a supramolecular complex in the form of a powder containing oxidized powdered cellulose and vancomycin, bound through non-covalent intermolecular hydrogen bonds, intended to stop bleeding in surgery, as well as to provide local antiseptic action and regeneration of damaged tissues. The disadvantage of the proposed tool is a limited range of applications only in surgery to stop diffuse and profuse bleeding and the inability to use it to stop massive bleeding.
Известно [RU 2694372] гемостатическое противовоспалительное средство, содержащее полисахарид - сукцинат хитозана и экстракт календулы, в виде мази на водной основе, дополнительно содержащей лецитин, глицерол, лидокаин, диоксидин (2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид) и консервант, предназначенное для остановки местного венозного, паренхиматозного и капиллярного кровотечений, а также для оказания местного антисептического действия при оказании первой медицинской и неотложной помощи. Однако средство не способно останавливать интенсивное артериовенозное кровотечение.It is known [RU 2694372] a hemostatic anti-inflammatory agent containing a polysaccharide - chitosan succinate and calendula extract, in the form of a water-based ointment, additionally containing lecithin, glycerol, lidocaine, dioxidine (2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4 -di-N-oxide) and a preservative designed to stop local venous, parenchymal and capillary bleeding, as well as to provide a local antiseptic effect in first aid and emergency care. However, the drug is not able to stop intense arteriovenous bleeding.
Известно [RU 2675631] местное гемостатическое средство для остановки массивных кровотечений, содержащее полисахариды - соль хитозана, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и антибиотик, выбранный из группы фторхинолонов (ципрофлоксацин или пефлоксацин или ломефлоксацин), в виде салфетки из нетканого материала с нанесенным на ее поверхность составом - порошком из механической смеси перечисленных компонентов, характеризующееся высокой сорбционной способностью по крови, коротким временем наступления гемостаза и повышенной антимикробной активностью. Недостатком предлагаемого средства является его низкая антибактериальная активность в отношении резистентных форм стафилококков, устойчивых к фторхинолонам, и в отношении грамотрицательных бактерий семейств Enterobacteriaceae, Pseudomonas, которые отличаются множественной устойчивостью к антибактериальным препаратам. Недостатком средства является также сложность технологии его изготовления, как при получении композиционно однородных смесей порошков с содержанием антибиотика менее 1% мас. (возможна локализация большей части порошка антибиотика в отдельном объеме смеси), так и при нанесении смеси порошков на поверхность нетканого материала.It is known [RU 2675631] a local hemostatic agent for stopping massive bleeding, containing polysaccharides - chitosan salt, sodium carboxymethylcellulose and an antibiotic selected from the group of fluoroquinolones (ciprofloxacin or pefloxacin or lomefloxacin), in the form of a napkin made of non-woven material with a composition applied to its surface - powder from a mechanical mixture of the listed components, characterized by a high sorption capacity for blood, a short time for the onset of hemostasis and increased antimicrobial activity. The disadvantage of the proposed tool is its low antibacterial activity against resistant forms of staphylococci resistant to fluoroquinolones, and against gram-negative bacteria of the Enterobacteriaceae, Pseudomonas families, which are characterized by multiple resistance to antibacterial drugs. The disadvantage of the tool is also the complexity of its manufacturing technology, as in the preparation of compositionally homogeneous mixtures of powders with an antibiotic content of less than 1% wt. (it is possible to localize most of the antibiotic powder in a separate volume of the mixture), and when applying a mixture of powders to the surface of a non-woven material.
Патент [RU 2519220] раскрывает использование местного гемостатического средства для остановки массивных кровотечений, характеризующегося высокой сорбционной способностью по крови, коротким временем наступления гемостаза и высокой антимикробной активностью, содержащего полисахарид - соль хитозана, которую выбирают из ряда полидисперсных порошков гидрохлорида, гидробромида, формиата, ацетата, сукцината, цитрата, гликолата, либо лактата хитозана, и полигексаметиленгуанидин гидрохлорид формулы:Patent [RU 2519220] discloses the use of a local hemostatic agent to stop massive bleeding, characterized by high sorption capacity for blood, short time of onset of hemostasis and high antimicrobial activity, containing a polysaccharide - chitosan salt, which is selected from a number of polydisperse powders of hydrochloride, hydrobromide, formate, acetate , succinate, citrate, glycolate, or chitosan lactate, and polyhexamethylene guanidine hydrochloride of the formula:
где R=Н, С18Н37 или С17Н33, n=10-20, при этом соль хитозана и полигексаметиленгуанидин гидрохлорид ковалентно сшиваются полифункциональным соединением из ряда глицидиловых эфиров при следующем соотношении указанных компонентов, мас. %: соль хитозана 75,0-95,0, полигексаметиленгуанидин гидрохлорид 4,0-20,0, полифункциональное соединение 1,0-5,0. Данное техническое решение, наиболее близкое по совокупности признаков к заявляемому изобретению, принято за прототип.where R=H, C 18 H 37 or C 17 H 33 , n=10-20, while the chitosan salt and polyhexamethylene guanidine hydrochloride are covalently crosslinked with a polyfunctional compound from a number of glycidyl ethers in the following ratio of these components, wt. %: chitosan salt 75.0-95.0, polyhexamethylene guanidine hydrochloride 4.0-20.0, polyfunctional compound 1.0-5.0. This technical solution, the closest in terms of features to the claimed invention, is taken as a prototype.
Недостатком прототипа является то, что предлагаемое гемостатическое средство обладает недостаточной антибактериальной активностью по отношению к анаэробной или смешанной инфекции, так как входящий в его состав полигексаметиленгуанидин гидрохлорид в качестве добавки, увеличивающей антимикробную активность композиции, теряет свои бактерицидные свойства в результате реакции ковалентной сшивки полифункциональным соединением из ряда глицидиловых эфиров. Кроме того, полигексаметиленгуанидин гидрохлорид может являться фактором токсической опасности, так как обладает общетоксическим действием, способным вызывать функциональные нарушения со стороны нервной системы, системы крови, легких, печени, почек [Муратова Н.М. Тосикологогигиенические аспекты действия полигексаметиленгуанидин гидрохлорида - нового препарата полигуанидинового ряда. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Иркутск, 1994].The disadvantage of the prototype is that the proposed hemostatic agent has insufficient antibacterial activity against anaerobic or mixed infections, since the polyhexamethyleneguanidine hydrochloride included in its composition as an additive that increases the antimicrobial activity of the composition loses its bactericidal properties as a result of the covalent cross-linking reaction with a polyfunctional compound from a number of glycidyl ethers. In addition, polyhexamethyleneguanidine hydrochloride can be a toxic hazard, as it has a general toxic effect that can cause functional disorders in the nervous system, blood system, lungs, liver, kidneys [Muratova N.M. Tosicological and hygienic aspects of the action of polyhexamethyleneguanidine hydrochloride - a new drug of the polyguanidine series. Abstract of the dissertation for the degree of candidate of medical sciences, Irkutsk, 1994].
Технической задачей настоящего изобретения является разработка местного гемостатического средства с повышенной антибактериальной активностью в отношении грамположительных, неферментирующих грамотрицательных и энтеробактерий, что имеет важное значение при оказании первой и первичной медико-санитарной помощи по защите жизни и здоровья людей, подвергшихся воздействию поражающих факторов, вызывающих массивные кровотечения, сочетающиеся с возможностью гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей.The technical objective of the present invention is the development of a local hemostatic agent with increased antibacterial activity against gram-positive, non-fermentative gram-negative and enterobacteria, which is important in providing first and primary health care to protect the life and health of people exposed to damaging factors that cause massive bleeding combined with the possibility of purulent-inflammatory diseases of the skin and soft tissues.
Изобретение направлено на создание местного гемостатического средства на основе полисахаридов - солей хитозана в сочетании с активной фармацевтической субстанцией антимикробного средства - 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксидом, усиливающей бактерицидные свойства хитозана.The invention is directed to the creation of a local hemostatic agent based on polysaccharides - chitosan salts in combination with the active pharmaceutical substance of the antimicrobial agent - 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide, which enhances the bactericidal properties of chitosan.
Задача заявленного изобретения решается иммобилизацией 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида на макромолекулах соли хитозана.The task of the claimed invention is solved by immobilization of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide on macromolecules of chitosan salt.
Технический результат достигается тем, что предложено местное гемостатическое антибактериальное средство для остановки массивных кровотечений, представляющее собой макромолекулярный комплекс соли хитозана и антибактериального средства, отличающееся тем, что соль хитозана связана с антибактериальным средством посредством межмолекулярных водородных связей, а в качестве антибактериального средства выступает 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид с массовой долей от 0,5% до 20%, соль хитозана выбрана из формиата, ацетата, цитрата, гликолата, либо лактата хитозана.The technical result is achieved by the proposed local hemostatic antibacterial agent for stopping massive bleeding, which is a macromolecular complex of a chitosan salt and an antibacterial agent, characterized in that the chitosan salt is associated with an antibacterial agent through intermolecular hydrogen bonds, and 2.3 acts as an antibacterial agent. -bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide with a mass fraction of 0.5% to 20%, chitosan salt is selected from formate, acetate, citrate, glycolate, or chitosan lactate.
Целесообразно, что местное гемостатическое антибактериальное средство для остановки массивных кровотечений представлено в форме гранул, губок или пленок.It is advisable that the local hemostatic antibacterial agent for stopping massive bleeding is presented in the form of granules, sponges or films.
Целесообразно, что местное гемостатическое антибактериальное средство для остановки массивных кровотечений обладает антибактериальной активностью по отношению к грамположительным, неферментирующим грамотрицательным и энтеробактериям.Preferably, a topical hemostatic antibacterial agent for stopping massive bleeding has antibacterial activity against gram-positive, non-fermentative gram-negative, and enterobacteria.
Заявленное содержание 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида в составе макромолекулярного комплекса выбирается с целью достижения максимальной антибактериальной активности местного гемостатического средства. При массовой доле 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида менее 0,5% эффект повышения бактерицидного действия не проявляется. Увеличение массовой доли 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида более 20% не дает синергического эффекта бактерицидного действия гемостатической композиции и экономически нецелесообразно.The declared content of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide in the composition of the macromolecular complex is selected in order to achieve maximum antibacterial activity of the local hemostatic agent. When the mass fraction of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide is less than 0.5%, the effect of increasing the bactericidal action is not manifested. An increase in the mass fraction of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide by more than 20% does not give a synergistic effect of the bactericidal effect of the hemostatic composition and is not economically feasible.
Эффективность гемостатического и бактерицидного действия средства не зависит от вида аниона выбранных для солеобразования кислот.The effectiveness of the hemostatic and bactericidal action of the agent does not depend on the type of anion selected for salt formation of acids.
Сущность изобретения заключается в том, что макромолекулярный комплекс соли хитозана и 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида в выбранном диапазоне соотношений компонентов вызывает синергический эффект бактерицидного действия в сочетании с эффектом местного гемостатического действия.The essence of the invention lies in the fact that the macromolecular complex of chitosan salt and 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide in the selected range of component ratios causes a synergistic effect of bactericidal action in combination with the effect of local hemostatic action .
Вводимый в состав заявленного местного гемостатического средства 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид, являющийся субстанцией лекарственного средства «диоксидин», обладает высокой антибактериальной активностью в отношении широкого спектра микроорганизмов, включая анаэробные. Механизм антибактериального действия 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида связан с повреждением бактериальных клеток за счет активации свободнорадикальных механизмов, индуцирующих образование активных форм кислорода, приводящих, в частности, к необратимым изменениям структуры нуклеотида, причем уже при воздействии субингибирующих концентраций. В анаэробных условиях было отмечено возрастание антибактериальной активности препарата в 8-128 раз в зависимости от вида возбудителя [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции. Инфекции и антимикробная терапия. Сложные вопросы антимикробной химиотерапии. 2001; 3:5]. При местном применении для лечения ран 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид не обладает раздражающими свойствами, причем, наряду с антибактериальным действием, он способствует более быстрому течению репаративных процессов и эпителизации раны.The 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide introduced into the composition of the claimed local hemostatic agent, which is the substance of the dioxidine drug, has a high antibacterial activity against a wide range of microorganisms, including anaerobic ones. The mechanism of the antibacterial action of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide is associated with damage to bacterial cells due to the activation of free radical mechanisms that induce the formation of reactive oxygen species, leading, in particular, to irreversible changes in the structure nucleotide, and already under the influence of subinhibitory concentrations. Under anaerobic conditions, an increase in the antibacterial activity of the drug by 8-128 times was noted, depending on the type of pathogen [Padeyskaya E.N. Antibacterial drug dioxidine: features of biological action and significance in the treatment of various forms of purulent infection. Infections and antimicrobial therapy. Complex issues of antimicrobial chemotherapy. 2001; 3:5]. When applied topically for the treatment of wounds, 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide does not have irritating properties, and, along with an antibacterial effect, it contributes to a faster course of reparative processes and wound epithelialization.
В тоже время соли хитозана, являясь основой ряда медицинских изделий, предназначенных для остановки массивных кровотечений, производства зарубежных [«Celox» (Medtrade Products Ltd. (UK), «НетСоп Bandage PRO» (Tricol Biomedical INC (USA), «Revul» (Yuria-Pharm, (UA)] и отечественных [«Гемофлекс-Комбат» (ООО «Инмед»), «Гепоглос» (ООО Люми), «Элларга» (ООО «Нобр»)] компаний, обладает недостаточной «мягкой» [US20170258959] антибактериальной активностью.At the same time, chitosan salts, being the basis of a number of medical products designed to stop massive bleeding, are produced by foreign manufacturers [Celox (Medtrade Products Ltd. (UK), NetSop Bandage PRO (Tricol Biomedical INC (USA), Revul) ( Yuria-Pharm, (UA)] and domestic [Gemoflex-Combat (Inmed LLC), Gepoglos (Lumi LLC), Ellarga (Nobr LLC)] companies, has insufficient “soft” [US20170258959 ] antibacterial activity.
Авторами изобретения впервые продемонстрировано, что макромолекулярный комплекс соли хитозана и 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида наряду со свойствами эффективного гемостатика обладает повышенной антибактериальной активностью в отношении анаэробной или смешанной инфекции. Механизм такого действия заключается в адресной доставке и пролонгированном высвобождении 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида на поверхности клеток бактерий при электростатическом взаимодействии катионогенного хитозана с отрицательно заряженной поверхностью клеток бактерий.The authors of the invention demonstrated for the first time that the macromolecular complex of chitosan salt and 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide, along with the properties of an effective hemostatic agent, has an increased antibacterial activity against anaerobic or mixed infection. The mechanism of this action is targeted delivery and prolonged release of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide on the surface of bacterial cells during electrostatic interaction of cationic chitosan with a negatively charged surface of bacterial cells.
Таким образом, предложенное местное гемостатическое антибактериальное средство для остановки массивных кровотечений, представляет собой макромолекулярный комплекс соли хитозана и 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида предполагаемой формулыThus, the proposed local hemostatic antibacterial agent for stopping massive bleeding is a macromolecular complex of chitosan salt and 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide of the proposed formula
где: n - количество звеньев соли хитозана;where: n is the number of chitosan salt units;
m - количество звеньев макромолекулярного комплекса (ММК) в полимерной цепи соли хитозана,m is the number of units of the macromolecular complex (MCC) in the polymer chain of the chitosan salt,
R - алкильный остаток кислоты.R is the alkyl residue of the acid.
Изобретение реализуется следующим образом. Данные примеры иллюстрируют, но не ограничивают предложенное техническое решение.The invention is implemented as follows. These examples illustrate, but do not limit the proposed technical solution.
Пример 1.Example 1
В 2-литровую круглодонную колбу заливают 951,6 мл воды, очищенной, по ФС 42-2619-97. В воду опускают ротор диспергатора ULTRA-TURREX Т-25 digital и включают перемешивание, плавно доводя скорость вращения ротора до 1000 об/мин. При перемешивании в воду загружают 22,0 г хитозана по ТУ 9289-067-00472121 со степенью дезацетилирования 90%, молекулярной массой 150-200 кДа, размером частиц 0,18-1,25 мм, содержанием влаги 9,5 мас. %, 25 г ледяной уксусной кислоты марки Ч по ГОСТ 61-75 и 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид по ЛСР-002744/09 в количестве 0,12 г. Реакционную смесь нагревают до температуры 45-50°С и продолжают перемешивание в течение 0,5-1 часа до полного растворения ингредиентов. Полученный гомогенный прозрачный гидрогель охлаждают до комнатной температуры, разливают в силиконизированные по внутренней поверхности лотки из нержавеющей стали слоем толщиной 10 мм и устанавливают на полки лиофильных сушилок ТГ-50, в которых проводят сублимационную сушку. По завершению процесса в лотках получают с количественным выходом губки ацетата хитозана с 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксидом, обладающие поверхностной плотностью 27 мг/см2, поглотительной способностью по воде 40-50 г/г и массовой долей 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида 0,5%.951.6 ml of purified water according to FS 42-2619-97 is poured into a 2-liter round-bottom flask. The rotor of the ULTRA-TURREX T-25 digital disperser is lowered into the water and mixing is turned on, smoothly increasing the rotor speed to 1000 rpm. With stirring, 22.0 g of chitosan according to TU 9289-067-00472121 with a degree of deacetylation of 90%, a molecular weight of 150-200 kDa, a particle size of 0.18-1.25 mm, a moisture content of 9.5 wt. %, 25 g of glacial acetic acid grade Ch according to GOST 61-75 and 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide according to LSR-002744/09 in an amount of 0.12 g. the mixture is heated to a temperature of 45-50°C and stirring is continued for 0.5-1 hour until the ingredients are completely dissolved. The resulting homogeneous transparent hydrogel is cooled to room temperature, poured into stainless steel trays siliconized on the inner surface with a layer of 10 mm thick and placed on the shelves of freeze dryers TG-50, in which freeze-drying is carried out. Upon completion of the process in the trays, sponges of chitosan acetate with 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide are obtained with a quantitative yield, having a surface density of 27 mg/cm 2 , water absorption capacity of 40- 50 g/g and a mass fraction of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide 0.5%.
Пример 2.Example 2
По примеру 1, отличающийся тем, что навеска 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида составляет 1,3 г, а его массовая доля в конечном продукте - 5,2%.According to example 1, characterized in that the sample of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide is 1.3 g, and its mass fraction in the final product is 5.2%.
Пример 3.Example 3
По примеру 1, отличающийся тем, что навеска 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида составляет 4,0 г, а его массовая доля в конечном продукте - 16,0%.According to example 1, characterized in that the weight of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide is 4.0 g, and its mass fraction in the final product is 16.0%.
Пример 4.Example 4
По примеру 1, отличающийся тем, что навеска 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида составляет 5,0 г, а его массовая доля в конечном продукте - 20,0%.According to example 1, characterized in that the weight of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide is 5.0 g, and its mass fraction in the final product is 20.0%.
Пример 5.Example 5
В 2-литровую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, термометром и водяной баней засыпают 100 г хитозана по ТУ 9289-067-00472121 со степенью дезацетилирования 90%, молекулярной массой 150-200 кДа, размером частиц 0,25-0,42 мм, содержанием влаги 9,5 мас. % и заливают 475 г спирта этилового по ГОСТ Р 51652-2000 ректификованного из пищевого сырья «Базик». Включают мешалку и доводят температуру в водяной бане до 40-43°С. При перемешивании добавляют в колбу 43,5 г 80%-ной гликолевой кислоты марки Ч по ТУ 6-09-4679-78, содержащей предварительно растворенный в ней 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид по ЛСР-002744/09 в количестве 6 г. Полученную суспензию выдерживают при температуре в водяной бане 40-43°С и перемешивании в течение 1,5 часа. По окончании перемешивания сливают содержимое колбы на фильтровальную воронку (фильтр Шотта, класс 3), установленную на колбе Бунзена, и фильтруют под вакуумом водоструйного насоса. По окончании фильтрации осадок полностью перегружают обратно в колбу, туда же заливают 475 г этилового спирта. Суспензию нагревают и выдерживают при температуре в водяной бане 40-43°С и перемешивании в течение 1 часа. Содержимое колбы вновь фильтруют. Полученный влажный осадок переносят на лист фильтровальной бумаги 0,5×0,5 м в вытяжной шкаф, разравнивая слоем толщиной 5-10 мм, и оставляют на ночь для провяливания. Провяленные гранулы помещают в круглодонную колбу емкостью 1 литр и проводят их сушку при температуре в водяной бане 48-50°С в вакууме водоструйного насоса при остаточном давлении не выше 15 мм рт.ст. в течение 3 часов. Получают гранулы гликолата хитозана с 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксидом с выходом 130-135 г, насыпной плотностью 0,28-0,32 г/см3, поглотительной способностью по воде 30-40 г/г и массовой долей 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида 5,2%.100 g of chitosan according to TU 9289-067-00472121 with a degree of deacetylation of 90%, a molecular weight of 150-200 kDa, a particle size of 0.25-0.42 mm, a content of moisture 9.5 wt. % and pour 475 g of ethyl alcohol according to GOST R 51652-2000 rectified from food raw materials "Basic". Turn on the stirrer and bring the temperature in the water bath to 40-43°C. With stirring, 43.5 g of 80% glycolic acid grade Ch according to TU 6-09-4679-78 is added to the flask, containing 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxalin-1,4-di- N-oxide according to LSR-002744/09 in the amount of 6 g. The resulting suspension is kept at a temperature in a water bath of 40-43°C and stirring for 1.5 hours. At the end of mixing, pour the contents of the flask onto a filter funnel (Schott filter, class 3) mounted on a Bunsen flask and filter under vacuum with a water jet pump. At the end of the filtration, the precipitate is completely reloaded back into the flask, and 475 g of ethanol are poured into the same place. The suspension is heated and maintained at a temperature in a water bath of 40-43°C and stirring for 1 hour. The contents of the flask are again filtered. The resulting wet sediment is transferred to a sheet of filter paper 0.5 × 0.5 m in a fume hood, leveling with a layer of 5-10 mm thick, and left overnight for drying. The dried granules are placed in a 1-liter round-bottom flask and dried at a temperature in a water bath of 48-50°C in a water-jet pump vacuum at a residual pressure of not more than 15 mm Hg. within 3 hours. Granules of chitosan glycolate with 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide are obtained with a yield of 130-135 g, bulk density of 0.28-0.32 g/cm 3 , absorption capacity of water 30-40 g/g and a mass fraction of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide 5.2%.
Пример 6.Example 6
Гомогенный прозрачный гидрогель, полученный по примеру 4, разливают в силиконизированные по внутренней поверхности лотки из нержавеющей стали слоем толщиной 5 мм и устанавливают на полки сушильного шкафа, в котором гидрогель высушивают при температуре 45°С и атмосферном давлении до постоянной массы. По завершению процесса в лотках получают с количественным выходом прозрачные бесцветные или с желтоватым оттенком набухающие с последующим растворением в воде пленки ацетата хитозана с 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксидом, обладающие толщиной 110 мкм с поверхностной плотностью 14 мг/см2 и массовой долей 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида 20%.Homogeneous transparent hydrogel, obtained according to example 4, is poured into stainless steel trays siliconized on the inner surface with a layer of 5 mm thick and placed on the shelves of an oven, in which the hydrogel is dried at a temperature of 45°C and atmospheric pressure to constant weight. Upon completion of the process in the trays, transparent, colorless or with a yellowish tinge, swelling films of chitosan acetate with 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide, with a thickness of 110 microns with a surface density of 14 mg/cm 2 and a mass fraction of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide 20%.
Химическая структура полученного макромолекулярного комплекса подтверждается данными ИК-Фурье-спектроскопии высокого разрешения при сравнительном анализе спектров порошка 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида, пленок ацетата хитозана и ацетата хитозана с включением 20% 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида (по примеру 6). В составе спектра прозрачной, не содержащей кристаллических частиц пленки ацетата хитозана с включением 20% 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида обнаружена полоса поглощения 1322 см-1, свидетельствующая о наличии незамещенных структурных элементов N→O 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида, полоса 774 см-1 внеплоскостных колебаний СН для ароматической структуры, полоса 1024 см-1 для 1,2-замещенных ароматических циклов. Полоса поглощения при 1405 см-1, указывающая на наличие в спектре карбоксилат-анионов [Н.В. Афанасьева и др. Молекулярная подвижность хитозана и особенности его взаимодействия с монтмориллмонитом в композитных пленках по данным диэлектрической и ИК-спектроскопии, Высокомолекулярные соединения, Серия А, 2013, том 55, №12, с. 1437-1447], в дублете с полосой 1378 см-1 свидетельствует о водородной связи между карбоксилат-анионом ацетата хитозана и протоном НОСН2-группы 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида.The chemical structure of the resulting macromolecular complex is confirmed by high-resolution IR Fourier spectroscopy data from a comparative analysis of the spectra of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide powder, films of chitosan acetate and chitosan acetate with the inclusion of 20 % 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide (example 6). The spectrum of a transparent chitosan acetate film containing no crystalline particles containing 20% 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide contains an absorption band at 1322 cm -1 , indicating the presence of unsubstituted structural elements N→O of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide, 774 cm -1 band of out-of-plane CH vibrations for aromatic structure, 1024 cm -1 band for 1,2-substituted aromatic cycles. Absorption band at 1405 cm -1 indicating the presence of carboxylate anions in the spectrum [N.V. Afanaseva et al. Molecular mobility of chitosan and features of its interaction with montmorillmonite in composite films according to dielectric and IR spectroscopy data, Macromolecular Compounds, Series A, 2013, volume 55, no. 12, p. 1437-1447], in a doublet with a band of 1378 cm -1 indicates a hydrogen bond between the carboxylate anion of chitosan acetate and the proton of the HOCH 2 group of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide .
Для микробиологических и гемостатических испытаний образцы гранул, губок и пленок помещают в герметичные упаковочные пакеты из материала упаковочного по ТУ 2242-002-81659324-2010 и стерилизуют радиационным методом дозой стерилизующего облучения 10-15 кГр.For microbiological and hemostatic tests, samples of granules, sponges and films are placed in sealed packaging bags made of packaging material according to TU 2242-002-81659324-2010 and sterilized by the radiation method with a sterilizing radiation dose of 10-15 kGy.
Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают предложенное техническое решение.The following examples illustrate but do not limit the proposed technical solution.
Определение антибактериальной активности заявленного местного гемостатического антибактериального средства проводили по ГОСТ Р ИСО 20743-2012 «Материалы текстильные. Определение антибактериальной активности» методом дисков для образцов по примеру 1 и методом «колодцев» для образцов по примеру 5 с использованием коллекции клинических штаммов микроорганизмов Института хирургии им. А.В. Вишневского - основных возбудителей хирургической инфекции.Determination of the antibacterial activity of the declared local hemostatic antibacterial agent was carried out according to GOST R ISO 20743-2012 “Textile materials. Determination of antibacterial activity "by the method of disks for samples according to example 1 and the method of" wells "for samples according to example 5 using a collection of clinical strains of microorganisms of the Institute of Surgery. A.V. Vishnevsky - the main causative agents of surgical infection.
В коллекцию вошли как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы.The collection includes both Gram-positive and Gram-negative microorganisms.
Грамположительные микроорганизмы были представлены стафилококками: S. aureus, S. epidermidis, как метициллинчувствительными (MSSA, MSSE), так и метициллинрезистентными (MRSA, MRSE), а также группой Enterococcus spp., куда вошли E. faecalis и E. faecium.Gram-positive microorganisms were represented by staphylococci: S. aureus, S. epidermidis, both methicillin-sensitive (MSSA, MSSE) and methicillin-resistant (MRSA, MRSE), as well as the Enterococcus spp. group, which included E. faecalis and E. faecium.
Грамотрицательные микроорганизмы анаэробной или смешанной инфекции были представлены 2 группами: неферментирующими грамотрицательными бактериями P.aeruginosa и A. baumanii и энтеробактериями из семейства Enterobacteriaceae - E. Coli, Klebsiella spp. и P. mirabilis.Gram-negative microorganisms of anaerobic or mixed infection were represented by 2 groups: non-fermenting gram-negative bacteria P.aeruginosa and A. baumanii and enterobacteria from the Enterobacteriaceae family - E. Coli, Klebsiella spp. and P. mirabilis.
В качестве объектов определения антимикробной активности использовали образцы:The following samples were used as objects for determining antimicrobial activity:
- хитозанацетатных губок с массовой долей 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида (диоксидина) 0,5%, 5,2%, 16,0% и 20,0% (условное название «Хитокол-D»),- chitosan acetate sponges with a mass fraction of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide (dioxidine) 0.5%, 5.2%, 16.0% and 20.0% ( code name "Hitokol-D"),
- хитозангликолатных гранул с массовой долей 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида (диоксидина) 5,2% (условное название «Биогем»).- chitosangicolate granules with a mass fraction of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide (dioxidine) 5.2% (code name "Biohem").
В качестве объектов сравнения использовали образцы:Samples were used as objects of comparison:
- хитозанацетатных губок, не содержащих 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид (условное название «Хитокол»),- chitosan acetate sponges that do not contain 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide (code name "Chitokol"),
- хитозанлактатных гранул по RU 2519220, не содержащих 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксид (условное название «Гемохит»),- chitosan lactate granules according to RU 2519220, not containing 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide (code name "Hemochit"),
- нетканого материала Аирлайд из целлюлозных и синтетических волокон по ТУ 8390-001-1342972701-2011, пропитанного 1% раствором 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида для наружного применения («Диоксидин-раствор») с массовой долей 4,8%,- Airlaid non-woven material made of cellulose and synthetic fibers according to TU 8390-001-1342972701-2011, impregnated with 1% solution of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide for external use ("Dioxidin -solution") with a mass fraction of 4.8%,
- препарата «Диоксидин-мазь» для наружного применения per. номер: Р N002534/01 с массовой долей 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида 5,0%.- the drug "Dioxidin-ointment" for external use per. number: P N002534/01 with a mass fraction of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide 5.0%.
Результаты оценки антибактериальной активности образцов по изобретению (условное название «Хитокол-D» и «Биогем») и образцов сравнения «Хитокол», «Гемохит», «Диоксидин-раствор» и «Диоксидин-мазь» представлены в таблицах 1, 2, 3.The results of the assessment of the antibacterial activity of samples according to the invention (code name "Chitokol-D" and "Biohem") and reference samples "Chitokol", "Gemohit", "Dioxidin-solution" and "Dioxidin-ointment" are presented in tables 1, 2, 3 .
Данные таблицы 1 показывают, что образцы по изобретению «Хитокол-D» и образцы сравнения обладают антибактериальной активностью по отношению к стафилококкам и энтерококкам, хотя половина штаммов и золотистого, и эпидермального стафилококков были метициллинустойчивыми, т.е. полирезистентными, a E. faecim и E. faecalis были чувствительными только к антибиотику ванкомицину. При этом «Хитокол-D» в диапазоне от 0,5 мас. % до 20,0 мас. % проявляет более высокую активность, чем образец «Хитокол» и образец раствора диоксидина по отдельности.The data in Table 1 show that the samples according to the invention "Khitokol-D" and the comparison samples have antibacterial activity against staphylococci and enterococci, although half of the strains of both Staphylococcus aureus and epidermal Staphylococcus aureus were methicillin-resistant, i.e. multiresistant, and E. faecim and E. faecalis were sensitive only to the antibiotic vancomycin. At the same time, "Khitokol-D" in the range from 0.5 wt. % up to 20.0 wt. % exhibits higher activity than the Chitokol sample and the dioxidine solution sample separately.
Из данных таблицы 2 следует, что образцы по изобретению «Хитокол-D» проявляют антибактериальную активность также и к неферментирующим грамотрицательным и энтеробактериям, в то время как образец «Хитокол» не активен. При этом образец «Хитокол-D» в диапазоне концентраций диоксидина от 0,5 мас. % до 20,0 мас. % проявляет более высокую активность в сравнении с образцом раствора диоксидина.From the data in Table 2 it follows that the samples according to the invention "Khitokol-D" also exhibit antibacterial activity against non-fermenting gram-negative and enterobacteria, while the sample "Khitokol" is not active. At the same time, the sample "Khitokol-D" in the range of dioxidine concentrations from 0.5 wt. % up to 20.0 wt. % exhibits a higher activity in comparison with the sample solution of dioxidine.
Согласно данным таблицы 3 образец по изобретению «Биогем» проявляет антибактериальную активность как к грамположительным, так и к неферментирующим грамотрицательным и энтеробактериям, в отличие от образца сравнения «Гемохит», неактивного к неферментирующим грамотрицательным и энтеробактериям. При этом «Биогем» проявляет более высокую активность к S. aureus, чем образцы «Гемохит» и «Диоксидин-мазь» по отдельности и более высокую активность к S. aureus, E. coli и P. aeruginosa в сравнении с образцом «Диоксидин-мазь».According to Table 3, the sample according to the invention "Biohem" exhibits antibacterial activity against both gram-positive and non-fermenting gram-negative and enterobacteria, in contrast to the reference sample "Gemohit", which is inactive against non-fermenting gram-negative and enterobacteria. At the same time, "Biogem" exhibits higher activity against S. aureus than the samples "Hemohit" and "Dioxidin-ointment" separately and higher activity against S. aureus, E. coli and P. aeruginosa in comparison with the sample "Dioxidin-ointment". ointment".
Оценку гемостатической эффективности заявленного средства проводили путем экспериментального исследования остановки массивных кровотечений на 9 свиньях породы крупная белая массой 38,5-44,5 кг.Evaluation of the hemostatic effectiveness of the claimed agent was carried out by experimental study of stopping massive bleeding on 9 Large White pigs weighing 38.5-44.5 kg.
Анатомо-физиологические параметры сердечно-сосудистой системы (калибр сосудов, величина артериального давления, реакция на стресс-факторы) обеспечили валидность эксперимента, в котором участвовали 9 животных.Anatomical and physiological parameters of the cardiovascular system (caliber of blood vessels, blood pressure, response to stress factors) ensured the validity of the experiment, which involved 9 animals.
Животные были разделены на 2 группы, одна опытная - 6 особей и одна контрольная - 3 особи. У 3 животных 1-й группы (n=3) для остановки кровотечения применяли образцы гранул «Биогем» массой по 20 г и у 3 животных (n=3) - образцы губок «Хитокол-D» размером 90×45×8 мм в количестве по 6 штук суммарной массой по 9 г для каждого животного с массовой долей 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида в образцах гранул и губок 5,2%.The animals were divided into 2 groups, one experimental - 6 individuals and one control - 3 individuals. In 3 animals of the 1st group (n=3), samples of Biohem granules weighing 20 g were used to stop bleeding, and in 3 animals (n=3) samples of sponges Chitokol-D 90 × 45 × 8 mm in size were used to stop bleeding. in the amount of 6 pieces with a total weight of 9 g for each animal with a mass fraction of 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide in samples of granules and sponges of 5.2%.
В задачу эксперимента входило изучить эффективность средств «Биогем» и «Хитокол-D» на стандартной модели наружного кровотечения для тяжелого ранения паха с повреждением сосудистого бедренного пучка [Чепур С.В. и др. О выборе модели наружного кровотечения для доклинической оценки эффективности местных гемостатических средств. Военно-медицинский журнал, №7, 2016, с. 25-33]. В группе контроля накладывали давящую повязку на рану с использованием табельного перевязочного средства ППИ-АВ3.The objective of the experiment was to study the effectiveness of "Biogem" and "Hitokol-D" on a standard model of external bleeding for a severe groin injury with damage to the vascular femoral bundle [Chepur S.V. On the choice of an external bleeding model for preclinical evaluation of the effectiveness of local hemostatic agents. Military Medical Journal, No. 7, 2016, p. 25-33]. In the control group, a pressure bandage was applied to the wound using a standard PPI-AV3 dressing.
После нанесения ранения и периода неконтролируемого кровотечения в течение 45-60 с гранулы «Биогем» засыпали в рану, а губки «Хитокол-D» одну за другой плотно закладывали в рану, затем осуществляли ручную компрессию в течение 7 мин, после чего оценивали адекватность гемостаза по количеству рецидивов кровотечения и объему кровопотери. Длительность острого эксперимента составляла 180 мин.After the wound was inflicted and the period of uncontrolled bleeding for 45-60 s, the Biohem granules were poured into the wound, and the Chitokol-D sponges were tightly placed one after the other in the wound, then manual compression was performed for 7 minutes, after which the adequacy of hemostasis was assessed by the number of recurrences of bleeding and the volume of blood loss. The duration of the acute experiment was 180 min.
Применение гранул «Биогем» и губок «Хитокол-D» позволило достичь устойчивого первичного гемостаза в 6 случаях (100%). У 1 животного после возобновления кровотечения гранулы «Биогем» были применены повторно с положительным эффектом. В итоге все животные в опытной группе дожили до конца эксперимента. В контрольной группе все животные скончались раньше срока, частота рецидивов кровотечения составила 100%. Объем кровопотери в опытной группе составил 400-550 мл, в то время как в контроле животные теряли в среднем 1570 мл.The use of "Biohem" granules and "Khitokol-D" sponges made it possible to achieve stable primary hemostasis in 6 cases (100%). In 1 animal, after the resumption of bleeding, "Biohem" granules were reapplied with a positive effect. As a result, all animals in the experimental group survived until the end of the experiment. In the control group, all animals died prematurely, the recurrence rate of bleeding was 100%. The volume of blood loss in the experimental group was 400-550 ml, while in the control animals lost an average of 1570 ml.
Таким образом, изобретение открывает возможность остановки массивных кровотечений эффективным местным гемостатическим средством, содержащим макромолекулярный комплекс соли хитозана и 2,3-бис-(гидроксиметил)-хиноксалин-1,4-ди-N-оксида, которое обладает повышенной антибактериальной активностью в отношении грамположительных, неферментирующих грамотрицательных и энтеробактерий, вызывающих гнойно-воспалительные заболевания кожи и мягких тканей и может применяться в чрезвычайных и экстремальных ситуациях, а также в госпитальных условиях, где возможно возникновение анаэробной или смешанной инфекции.Thus, the invention opens up the possibility of stopping massive bleeding with an effective local hemostatic agent containing a macromolecular complex of chitosan salt and 2,3-bis-(hydroxymethyl)-quinoxaline-1,4-di-N-oxide, which has increased antibacterial activity against gram-positive , non-fermentative gram-negative and enterobacteria that cause purulent-inflammatory diseases of the skin and soft tissues and can be used in emergency and extreme situations, as well as in hospital conditions where anaerobic or mixed infection is possible.
Claims (3)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2776015C1 true RU2776015C1 (en) | 2022-07-12 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2286800C1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-10 | Игорь Николаевич Большаков | Antibacterial filler for female absorbent articles, method for production and uses thereof |
| RU2443823C1 (en) * | 2010-11-22 | 2012-02-27 | Российская Федерация в лице Министерства промышленности и торговли Российской Федерации | Biologically active fiber sheeting |
| RU2471477C1 (en) * | 2011-10-24 | 2013-01-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВПО "ВГУ") | Complex composition of chitosan succinate and chlorhexidine possessing antibacterial and wound healing effect |
| RU2519220C1 (en) * | 2013-02-26 | 2014-06-10 | Владислав Анатольевич Шафалинов | Local hemostatic agent |
| EA201500358A1 (en) * | 2015-04-02 | 2016-10-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Тектум" | Blood circulatory and healing agents |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2286800C1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-10 | Игорь Николаевич Большаков | Antibacterial filler for female absorbent articles, method for production and uses thereof |
| RU2443823C1 (en) * | 2010-11-22 | 2012-02-27 | Российская Федерация в лице Министерства промышленности и торговли Российской Федерации | Biologically active fiber sheeting |
| RU2471477C1 (en) * | 2011-10-24 | 2013-01-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВПО "ВГУ") | Complex composition of chitosan succinate and chlorhexidine possessing antibacterial and wound healing effect |
| RU2519220C1 (en) * | 2013-02-26 | 2014-06-10 | Владислав Анатольевич Шафалинов | Local hemostatic agent |
| EA201500358A1 (en) * | 2015-04-02 | 2016-10-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Тектум" | Blood circulatory and healing agents |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bagheri et al. | Chitosan nanofiber biocomposites for potential wound healing applications: Antioxidant activity with synergic antibacterial effect | |
| Yin et al. | Development of inherently antibacterial, biodegradable, and biologically active chitosan/pseudo-protein hybrid hydrogels as biofunctional wound dressings | |
| Pérez-Rafael et al. | Nanoparticle-driven self-assembling injectable hydrogels provide a multi-factorial approach for chronic wound treatment | |
| Burkatovskaya et al. | Effect of chitosan acetate bandage on wound healing in infected and noninfected wounds in mice | |
| Khampieng et al. | Silver nanoparticles-based hydrogel: Characterization of material parameters for pressure ulcer dressing applications | |
| JP6069394B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| Karami et al. | Chitosan-based emulgel and xerogel film containing Thymus pubescens essential oil as a potential wound dressing | |
| AU2014254388B2 (en) | Compositions and methods of use for wound healing | |
| Lin et al. | Dressing with epigallocatechin gallate nanoparticles for wound regeneration | |
| Song et al. | Chitosan/poly (3-hydroxy butyric acid-co-3-hydroxy valeric acid) electrospun nanofibers with cephradine for superficial incisional skin wound infection management | |
| Fang et al. | Development of a chitosan–vaseline gauze dressing with wound-healing properties in murine models | |
| Zhang et al. | Tunicate-mimetic antibacterial hydrogel based on metal ion crosslinking and chitosan functionalization for wound healing | |
| Khaleghi et al. | A fabricated hydrogel of hyaluronic acid/curcumin shows super-activity to heal the bacterial infected wound | |
| Ramdhun et al. | Bromelain-loaded polyvinyl alcohol–activated charcoal-based film for wound dressing applications | |
| CN118496398A (en) | Medical high polymer carrier and application thereof as skin protectant | |
| Sahiner et al. | Agar/chitosan IPN thin hydrogel films with antimicrobial and antioxidant properties for potential dressing applications | |
| RU2776015C1 (en) | Local haemostatic antibacterial agent | |
| Tachaboonyakiat | Physical and chemical modification of chitin/chitosan for functional wound dressings | |
| US11058712B2 (en) | Film for topical application in the treatment of skin lesions and method of obtaining and applying same | |
| US20250375375A1 (en) | Antimicrobial gels | |
| RU2440122C1 (en) | Preparation accelerating wound healing | |
| US12097300B2 (en) | Biofunctional hydrogel for wound healing | |
| Tosyali et al. | Fabrication and Characterization of Amphotericin B Loaded Poly (Vinyl Alcohol)/Chitosan‐ZnO Biocomposite Films for Antimicrobial Wound Dressings | |
| CN114832148A (en) | Hemostatic material with antibacterial and anti-inflammatory functions and preparation method and application thereof | |
| CA3032292A1 (en) | A polymer network, method for production, and uses thereof |