RU2772604C1 - Method for producing indole-3-carbinol (variants) - Google Patents
Method for producing indole-3-carbinol (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772604C1 RU2772604C1 RU2021119767A RU2021119767A RU2772604C1 RU 2772604 C1 RU2772604 C1 RU 2772604C1 RU 2021119767 A RU2021119767 A RU 2021119767A RU 2021119767 A RU2021119767 A RU 2021119767A RU 2772604 C1 RU2772604 C1 RU 2772604C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- indole
- carbinol
- filtered
- carbaldehyde
- mixture
- Prior art date
Links
- IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N Indole-3-carbinol Natural products C1=CC=C2C(CO)=CNC2=C1 IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- RUMVKBSXRDGBGO-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbinol Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CO)=CN=C21 RUMVKBSXRDGBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 235000002279 indole-3-carbinol Nutrition 0.000 title claims abstract description 54
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 229940072033 potash Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims abstract description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- ICYOLCFDSJJLAC-UHFFFAOYSA-N gramine Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CN(C)C)=CN=C21 ICYOLCFDSJJLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOERTRUXQHDLHC-UHFFFAOYSA-N gramine Natural products COC1=CC=C2NC=C(CN(C)C)C2=C1 GOERTRUXQHDLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- VJBAGQQJVTVKKP-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;methanol Chemical compound OC.C1=CC=C2NC=CC2=C1 VJBAGQQJVTVKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011293 Brassica napus Nutrition 0.000 description 1
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 1
- 235000017647 Brassica oleracea var italica Nutrition 0.000 description 1
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 1
- 240000008100 Brassica rapa Species 0.000 description 1
- 235000000540 Brassica rapa subsp rapa Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 244000088415 Raphanus sativus Species 0.000 description 1
- 235000006140 Raphanus sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
[01] Область техники[01] Field of technology
[02] Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам получения индол-3-карбинола (И3К), и может быть использована при производстве лекарственных препаратов.[02] The group of inventions relates to the chemical and pharmaceutical industry, namely to methods for producing indole-3-carbinol (I3K), and can be used in the manufacture of medicines.
[03] Уровень техники[03] State of the art
[04] Основным требованием к входящим в состав фармацевтических композиций веществам является их химическая чистота и физико-химическая стабильность. Эти требования часто бывают взаимосвязанными, так как присутствие даже в незначительном количестве примесей влияет на стабильность основного лекарственного органического соединения. В свою очередь, разложение входящих в состав фармацевтической композиции органических соединений не только снижает их терапевтический эффект, но и может оказывать отрицательное воздействие на организм пациента, а также приводить к автокаталитическому разложению лекарственного препарата.[04] The main requirement for the substances included in pharmaceutical compositions is their chemical purity and physicochemical stability. These requirements are often interrelated, since the presence of even a small amount of impurities affects the stability of the main medicinal organic compound. In turn, the decomposition of the organic compounds included in the pharmaceutical composition not only reduces their therapeutic effect, but can also have a negative effect on the patient's body, as well as lead to autocatalytic decomposition of the drug.
[05] Индол-3-карбинол содержится в различных крестоцветных растениях (редисе, брокколи, репе и др.). Это соединение обладает выраженными противоопухолевыми и другими полезными свойствами, но, в отличие от традиционных химиотерапевтических препаратов, абсолютно нетоксично и безвредно для организма.[05] Indole-3-carbinol is found in various cruciferous plants (radish, broccoli, turnip, etc.). This compound has pronounced antitumor and other beneficial properties, but, unlike traditional chemotherapeutic drugs, it is absolutely non-toxic and harmless to the body.
[06] Впервые в интересах фармацевтики индол-3-карбинол был выделен как природное соединение из семейства крестоцветных. С возникновением массового спроса на И3К возникла потребность в его промышленном синтезе.[06] For the first time in the interests of pharmaceuticals, indole-3-carbinol was isolated as a natural compound from the cruciferous family. With the emergence of mass demand for I3K, a need arose for its industrial synthesis.
[07] Известен способ получения И3К путем взаимодействия грамина с уксусным ангидридом и последующим щелочным гидролизом соединения. Получение И3К из грамина приводит к образованию многочисленных побочных продуктов, выход целевого продукта составляет порядка 60% (см. патент США US 6150395, 21.11.2000).[07] A method is known for producing I3K by reacting gramine with acetic anhydride and subsequent alkaline hydrolysis of the compound. Obtaining I3K from gramine leads to the formation of numerous by-products, the yield of the target product is about 60% (see US patent US 6150395, 21.11.2000).
[08] Известен способ получения индол-3-карбинола путем восстановления индол-3-карбоксальдегида боргидридом натрия в среде C1-С3 алкилового спирта (см. патент РФ RU 2317980, 27.02.2008). К полученной реакционной массе прибавляют воду и выдерживают при пониженной температуре до полного его выпадения с последующей сушкой при температуре окружающей среды. В другом варианте из полученной после восстановления реакционной массы выделяют продукт, используя эфир, и проводят перекристаллизацию из воды или водного C1-С3 алкилового спирта при слабом нагревании с последующим охлаждением и выдержкой полученного раствора при температуре, близкой к нулевой, и сушкой при температуре окружающей среды. Недостатками указанного способа являются использование для экстракции эфира с необходимостью его последующей утилизации, а также использование значительного объема воды для охлаждения реакционной смеси, что в условиях промышленного производства повышает себестоимость продукта.[08] A known method for producing indole-3-carbinol by reducing indole-3-carboxaldehyde with sodium borohydride in a C 1 -C 3 alkyl alcohol medium (see RF patent RU 2317980, 27.02.2008). Water is added to the resulting reaction mass and kept at a low temperature until it completely precipitates, followed by drying at ambient temperature. In another variant, a product is isolated from the reaction mass obtained after reduction using ether, and recrystallization is carried out from water or aqueous C 1 -C 3 alkyl alcohol at low heating, followed by cooling and keeping the resulting solution at a temperature close to zero, and drying at a temperature environment. The disadvantages of this method are the use of ether for extraction with the need for its subsequent disposal, as well as the use of a significant amount of water to cool the reaction mixture, which in industrial production increases the cost of the product.
[09] Известен способ получения индол-3-карбинола, предусматривающий растворение индол-3-карбальдегида в метиловом спирте, добавление боргидрида натрия и воды, охлаждение смеси, фильтрацию с получением IC3 и его сушку в вакууме (публикация международной заявки WO 9850357, 12.11.1998). Этот способ широко используется в промышленности. Его недостатком является сравнительно низкая чистота и нестабильность получаемого продукта в следствии потери воды исходного гидрата из-за использования вакуумной сушки.[09] A method for producing indole-3-carbinol is known, involving dissolving indole-3-carbaldehyde in methyl alcohol, adding sodium borohydride and water, cooling the mixture, filtering to obtain IC3 and drying it in vacuum (publication of international application WO 9850357, 12.11. 1998). This method is widely used in industry. Its disadvantage is the relatively low purity and instability of the resulting product due to the loss of water of the original hydrate due to the use of vacuum drying.
[010] Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ выделения и очистки индол-3-карбинола (патент РФ RU 2363694, 10.08.2009), предусматривающий восстановление индол-3-альдегида боргидридом натрия в спиртовой среде с последующей экстракцией хлористым метиленом или этилацетатом, фильтрацией через слой окиси алюминия. Недостатком указанного способа является недостаточный уровень очистки целевого продукта от примесей, часть из которых привносится исходными продуктами.[010] The closest in technical essence and the achieved result is a method for isolating and purifying indole-3-carbinol (RF patent RU 2363694, 10.08.2009), involving the reduction of indole-3-aldehyde with sodium borohydride in an alcoholic medium, followed by extraction with methylene chloride or ethyl acetate, filtering through a pad of alumina. The disadvantage of this method is the insufficient level of purification of the target product from impurities, some of which are introduced by the original products.
[011] Раскрытие сущности изобретения[011] Disclosure of the Invention
[012] Основной технической проблемой, на решение которой направлено заявленное изобретение является необходимость получения индол-3-карбинола для применения в фармацевтических композициях с использованием простой и экономичной технологии.[012] The main technical problem to be solved by the claimed invention is the need to obtain indole-3-carbinol for use in pharmaceutical compositions using a simple and economical technology.
[013] Техническим результатом изобретения является повышение химической чистоты и физико-химической стабильности индол-3-карбинола, а также упрощение реализации способа.[013] The technical result of the invention is to increase the chemical purity and physicochemical stability of indole-3-carbinol, as well as to simplify the implementation of the method.
[014] Технический результат достигается в первом варианте реализации изобретения за счет того, что способ синтеза индол-3-карбинола включает восстановление индол-3-карбальдегида боргидридом натрия в среде метилового спирта, последующее добавление воды и выделение индол-3-карбинола. При выделении индол-3-карбинола в реакционную смесь добавляют поташ, отстаивают смесь до появления двух слоев, отделяют органический слой, упаривают его, полученную твердую фазу отфильтровывают и сушат без нагрева, затем выделенный индол-3-карбинол подвергают очистке, для чего сухую массу индол-3-карбинола растворяют в метилтретбутиловом эфире, фильтруют раствор от неогранических соединений, упаривают в вакууме, сушат до удаления метилтретбутилового эфира, перекристаллизуют полученный индол-3-карбинол в этаноле, фильтруют и сушат. При этом перед восстановлением индол-3-карбальдегид предварительно подвергают очистке, при которой его заливают дихлорметаном и кипятят, полученную суспензию охлаждают и фильтруют, отфильтрованный продукт заливают спиртоэфирной смесью и снова кипятят, после чего суспензию охлаждают и фильтруют.[014] The technical result is achieved in the first embodiment of the invention due to the fact that the method for the synthesis of indole-3-carbinol includes the reduction of indole-3-carbaldehyde with sodium borohydride in methyl alcohol, the subsequent addition of water and the isolation of indole-3-carbinol. When indole-3-carbinol is isolated, potash is added to the reaction mixture, the mixture is settled until two layers appear, the organic layer is separated, it is evaporated, the resulting solid phase is filtered off and dried without heating, then the isolated indole-3-carbinol is purified, for which the dry mass indole-3-carbinol is dissolved in methyl tert-butyl ether, the solution is filtered from inorganic compounds, evaporated in vacuum, dried to remove methyl tert-butyl ether, the obtained indole-3-carbinol is recrystallized in ethanol, filtered and dried. At the same time, before reduction, indole-3-carbaldehyde is preliminarily purified, in which it is poured with dichloromethane and boiled, the resulting suspension is cooled and filtered, the filtered product is poured with an alcohol-ether mixture and boiled again, after which the suspension is cooled and filtered.
[015] Согласно частным вариантам реализации способа по первому варианту:[015] According to private options for implementing the method according to the first option:
[016] - на 1 мл индол-3-карбальдегида используют 10-20 мл метилового спирта, 0,2-0,5 г боргидрида натрия, 4-9 мл воды, 3,5-6,5 г поташа, 3-5,5 мл метилтретбутилового эфира и 0,7-1,5 мл этанола;[016] - for 1 ml of indole-3-carbaldehyde, 10-20 ml of methyl alcohol, 0.2-0.5 g of sodium borohydride, 4-9 ml of water, 3.5-6.5 g of potash, 3-5 .5 ml of methyl tert-butyl ether and 0.7-1.5 ml of ethanol;
[017] - при выделении индол-3-карбинола сушку твердой фазы без нагрева осуществляют в токе сухого воздуха или азота;[017] - when indole-3-carbinol is isolated, drying of the solid phase without heating is carried out in a stream of dry air or nitrogen;
[018] - при очистке индол-3-карбальдегида в качестве спиртоэфирной смеси используют смесь метанола и диэтилового эфира в соотношении 2:1.[018] - in the purification of indole-3-carbaldehyde, a mixture of methanol and diethyl ether in a ratio of 2:1 is used as an alcohol-ether mixture.
[019] Технический результат достигается во втором варианте реализации изобретения за счет того, что способ синтеза индол-3-карбинола включает восстановление индол-3-карбальдегида боргидридом натрия в среде метилового спирта и выделение индол-3-карбинола. При выделении индол-3-карбинола реакционную смесь упаривают в вакууме, добавляют воду, отфильтровывают индол-3-карбинол, многократно промывают продукт дистиллированной водой и перекристаллизовывают полученный индол-3-карбинол из этанола. При этом перед восстановлением индол-3-карбальдегид предварительно подвергают очистке, при которой его заливают дихлорметаном и кипятят, полученную суспензию охлаждают и фильтруют, отфильтрованный продукт заливают спиртоэфирной смесью и снова кипятят, после чего суспензию охлаждают и фильтруют.[019] The technical result is achieved in the second embodiment of the invention due to the fact that the method for the synthesis of indole-3-carbinol includes the reduction of indole-3-carbaldehyde with sodium borohydride in methyl alcohol and the isolation of indole-3-carbinol. When indole-3-carbinol is isolated, the reaction mixture is evaporated in a vacuum, water is added, indole-3-carbinol is filtered off, the product is repeatedly washed with distilled water, and the resulting indole-3-carbinol is recrystallized from ethanol. At the same time, before reduction, indole-3-carbaldehyde is preliminarily purified, in which it is poured with dichloromethane and boiled, the resulting suspension is cooled and filtered, the filtered product is poured with an alcohol-ether mixture and boiled again, after which the suspension is cooled and filtered.
[020] Согласно частным вариантам реализации способа по второму варианту:[020] According to private options for implementing the method according to the second option:
[021] - для перекристаллизации индол-3-карбинола готовят его 40-50%-ный раствор в этаноле при нагревании до температуры не выше 50°С и затем охлаждают раствор до температуры -5°С - 0°С;[021] - for recrystallization of indole-3-carbinol, its 40-50% solution in ethanol is prepared by heating to a temperature not exceeding 50°C and then the solution is cooled to a temperature of -5°C - 0°C;
[022] - на 1 мл индол-3-карбальдегида используют 6-10 мл метилового спирта, 0,1-0,2 г боргидрида натрия, 7-13 мл воды для добавления в реакционную смесь, 13-23 г дистиллированной воды для промывки и 13-23 мл этанола.[022] - for 1 ml of indole-3-carbaldehyde, 6-10 ml of methyl alcohol, 0.1-0.2 g of sodium borohydride, 7-13 ml of water are used to add to the reaction mixture, 13-23 g of distilled water for washing and 13-23 ml of ethanol.
[023] Краткое описание чертежей[023] Brief Description of the Drawings
[024] Изобретение поясняется чертежами. На фигуре 1 показана хроматограмма индол-3-карбинола, полученного по способу согласно первому варианту реализации изобретения. На фигуре 2 показана хроматограмма индол-3-карбинола, полученного по способу согласно второму варианту реализации изобретения[024] The invention is illustrated by drawings. The figure 1 shows the chromatogram of indole-3-carbinol obtained by the method according to the first embodiment of the invention. The figure 2 shows the chromatogram of indole-3-carbinol obtained by the method according to the second embodiment of the invention
[025] Осуществление изобретения[025] the Implementation of the invention
[026] Процесс синтеза индол-карбинола, согласно заявленному изобретению, осуществляют следующим образом.[026] The process for the synthesis of indole-carbinol, according to the claimed invention, is carried out as follows.
[027] В первом варианте реализации изобретения исходный продукт индол-3-карбальдегид суспендируют в метаноле до образования равномерной суспензии. Далее в суспензию добавляют порциями боргидрид натрия, охлаждая и перемешивая реакционную массу. Затем в реакционную массу добавляют воду и при интенсивном перемешивании порциями присыпают поташ. Процесс ведут до полного растворения поташа.[027] In a first embodiment of the invention, the indole-3-carbaldehyde starting material is suspended in methanol until a uniform suspension is formed. Next, sodium borohydride is added in portions to the suspension, cooling and stirring the reaction mass. Then water is added to the reaction mass and potash is sprinkled in portions with vigorous stirring. The process is carried out until the potash is completely dissolved.
[028] После того, как поташ полностью растворится, реакционная масса отстаивается до появления в результате высаливания двух слоев. Органический слой отделяют и упаривают в вакууме при повышенной температуре. Твердую фазу отфильтровывают и сушат в токе сухого воздуха или азота.[028] After the potash is completely dissolved, the reaction mass settles until two layers appear as a result of salting out. The organic layer is separated and evaporated in vacuo at elevated temperature. The solid phase is filtered off and dried in a stream of dry air or nitrogen.
[029] Для очистки полученного индол-3-карбинола сухую массу продукта заливают метилтретбутиловым эфира. Раствор нагревают и перемешивают до полного растворения индол-3-карбинола. Для удаления остатков неорганических соединений раствор отфильтровывают. Очищенный от неорганических веществ раствор упаривают в вакууме и сушат до полного удаления метилтретбутилового эфира.[029] To purify the obtained indole-3-carbinol, the dry mass of the product is poured with methyl tert-butyl ether. The solution is heated and stirred until complete dissolution of the indole-3-carbinol. The solution is filtered to remove residual inorganic compounds. Purified from inorganic substances, the solution is evaporated in vacuum and dried until complete removal of methyl tert-butyl ether.
[030] На последней стадии очистки индол-3-карбинол перекристаллизуют в этаноле, фильтруют и сушат.[030] In the last purification step, indole-3-carbinol is recrystallized in ethanol, filtered and dried.
[031] При реализации способа по первому варианту, на 1 мл индол-3-карбальдегида, предпочтительно, используют 10-20 мл метилового спирта, 0,2-0,5 г боргидрида натрия, 4-9 мл воды, 3,5-6,5 г поташа, 3-5,5 мл метилтретбутилового эфира и 0,7-1,5 мл этанола.[031] When implementing the method according to the first variant, 10-20 ml of methyl alcohol, 0.2-0.5 g of sodium borohydride, 4-9 ml of water, 3.5- 6.5 g of potash, 3-5.5 ml of methyl tert-butyl ether and 0.7-1.5 ml of ethanol.
[032] Второй вариант реализации способа также предусматривает получение суспензии индол-3-карбальдегида в метаноле и восстановление боргидридом натрия с добавлением воды. Однако для выделения И3К раствор упаривают и фильтруют и промывают большим количеством дистиллированной воды, и затем перекристаллизовывают полученный продукт из этанола.[032] The second embodiment of the method also involves obtaining a suspension of indole-3-carbaldehyde in methanol and reduction with sodium borohydride with the addition of water. However, to isolate I3C, the solution is evaporated and filtered and washed with a large amount of distilled water, and then the resulting product is recrystallized from ethanol.
[033] При реализации способа по второму варианту, на 1 мл индол-3-карбальдегида, предпочтительно, используют 6-10 мл метилового спирта, 0,1-0,2 г боргидрида натрия, 7-13 мл воды для добавления в реакционную смесь, 13-23 г дистиллированной воды для промывки и 13-23 мл этанола.[033] When implementing the method according to the second variant, 6-10 ml of methyl alcohol, 0.1-0.2 g of sodium borohydride, 7-13 ml of water are preferably used per 1 ml of indole-3-carbaldehyde to add to the reaction mixture , 13-23 g of distilled water for washing and 13-23 ml of ethanol.
Изобретения иллюстрируются примерами ниже.The inventions are illustrated by the examples below.
[034] Пример 1. Очистка индол-3-карбальдегида.[034] Example 1 Purification of indole-3-carbaldehyde.
[035] 30 г сухого порошка индол-3-карбальдегида заливают 300 мл дихлорметана и нагревают до кипения, охлаждают, отфильтровывают продукт. Процедуру повторяют 3 раза. Далее продукт заливают смесью 100 мл метанола и 50 мл эфира и кипятят 2 часа с обратным холодильником, охлаждают, отфильтровывают чистый индол-3-карбальдегид. В результате процесса выход продукта составил 25.7 г (86,5 мас. %).[035] 30 g of dry powder of indole-3-carbaldehyde is poured into 300 ml of dichloromethane and heated to boiling, cooled, the product is filtered. The procedure is repeated 3 times. Next, the product is poured with a mixture of 100 ml of methanol and 50 ml of ether and refluxed for 2 hours, cooled, pure indole-3-carbaldehyde is filtered off. As a result of the process, the product yield was 25.7 g (86.5 wt %).
[036] Пример 2. Синтез индол-3-карбинола (первый вариант).[036] Example 2. Synthesis of indole-3-carbinol (first option).
[037] В 500 мл метанола суспендируют при перемешивании 30 г индол-3-карбальдегида, полученного по примеру 1, и при перемешивании и охлаждении присыпают 11 г боргидрида натрия в 3 приема, не допуская избыточного вспенивания. По окончании добавления боргидрида натрия, реакционную массу выдерживают 15 минут, добавляют 200 мл воды и при интенсивном перемешивании порциями присыпают 150 г поташа, перемешивают до полного его растворения. Оставляют смесь на расслоение на 1,5-2 часа, затем слои разделяют. Органическую фазу упаривают в вакууме при температуре не выше 55°С. Через 2-3 часа после того, как отделение органики закончится (почти полное отсутствие конденсации паров в холодильнике) отфильтровывают твердую фазу, реактор промывают водой, полученной суспензией промывают осадок на фильтре и сушат технический продукт без нагрева в токе сухого воздуха или азота.[037] In 500 ml of methanol, 30 g of indole-3-carbaldehyde obtained in Example 1 was suspended with stirring, and 11 g of sodium borohydride was sprinkled in 3 steps while stirring and cooling, avoiding excessive foaming. After adding sodium borohydride, the reaction mass is kept for 15 minutes, 200 ml of water are added and 150 g of potash are sprinkled in portions with vigorous stirring, stirred until it is completely dissolved. The mixture is left to separate for 1.5-2 hours, then the layers are separated. The organic phase is evaporated in vacuum at a temperature not exceeding 55°C. 2-3 hours after the separation of organics is over (almost complete absence of vapor condensation in the refrigerator), the solid phase is filtered off, the reactor is washed with water, the filter cake is washed with the resulting suspension, and the technical product is dried without heating in a stream of dry air or nitrogen.
[038] Сухую массу заливают 130 мл метилтретбутиловым эфиром (МТБЭ) и сильно перемешивают 1-1,5 часа при небольшом нагревании (30-35°С), после чего отфильтровывают неорганические компоненты, осадок на фильтре дополнительно промывают 50 мл свежего МТБЭ.[038] The dry mass is poured with 130 ml of methyl tertiary butyl ether (MTBE) and strongly stirred for 1-1.5 hours with slight heating (30-35 ° C), after which the inorganic components are filtered off, the filter cake is additionally washed with 50 ml of fresh MTBE.
[039] Раствор упаривают в вакууме при температуре не выше 45°С, затем продукт тщательно сушат до полного удаления МТБЭ, после чего пере кристаллизуют из 30 мл этанола (нагрев не выше 45°С). Раствор охлаждают до 0°С, фильтруют и сушат. Выход продукта составил 18-20 г. (60-65%).[039] The solution is evaporated in vacuo at a temperature not exceeding 45°C, then the product is thoroughly dried until complete removal of MTBE, and then recrystallized from 30 ml of ethanol (heating not higher than 45°C). The solution is cooled to 0°C, filtered and dried. The product yield was 18-20 g (60-65%).
[040] Пример 3. Синтез индол-3-карбинола (второй вариант)[040] Example 3. Synthesis of indole-3-carbinol (second option)
[041] К суспензии 30 г индол-3-карбальдегида (полученного в примере 1) в 250 мл метанола при хорошем перемешивании порциями по 0,5 г, добавляют 5,5 г боргидрида натрия, не допуская сильного вспенивания. По окончании добавления боргидрида, реакционную массу выдерживают 0,5 часа и упаривают до объема 100-110 мл в вакууме (15-20 мм рт.ст.), при температуре бани 40-45°С.[041] To a suspension of 30 g of indole-3-carbaldehyde (obtained in example 1) in 250 ml of methanol with good stirring in portions of 0.5 g, add 5.5 g of sodium borohydride, avoiding strong foaming. Upon completion of the addition of borohydride, the reaction mass is kept for 0.5 hours and evaporated to a volume of 100-110 ml in vacuum (15-20 mm Hg), at a bath temperature of 40-45°C.
[042] В раствор при температуре 40-45°С по каплям добавляют 300 мл воды, активно перемешивая вязкую массу. После завершения добавления воды полученный раствор (суспензию индол-3-карбинола в жидкой фазе) перемешивают 1 час. Полученный индол-3-карбинол отфильтровывают и многократно промывают дистиллированной водой. Расход воды составляет 500-600 мл.[042] 300 ml of water is added dropwise to the solution at a temperature of 40-45°C, while actively stirring the viscous mass. After completion of the addition of water, the resulting solution (suspension of indole-3-carbinol in the liquid phase) was stirred for 1 hour. The resulting indole-3-carbinol is filtered off and washed many times with distilled water. Water consumption is 500-600 ml.
[043] Окончательно отфильтрованный продукт сушат в вакууме или в инертной атмосфере, защищая от света.[043] The final filtered product is dried under vacuum or in an inert atmosphere, protected from light.
[044] Далее продукт перекристаллизовывают из этанола. С этой целью готовится 40-50% раствор при нагревании не выше 50°С. Затем раствор охлаждают до температуры -5°С - 0°С. Отфильтровывают индол-3-карбинол и сушат в инертной атмосфере. Оставшийся маточный раствор может быть дополнительно охлажден до -30°С, а выпавший продукт использован путем повторной перекристаллизации из этанола.[044] Next, the product is recrystallized from ethanol. For this purpose, a 40-50% solution is prepared by heating not higher than 50°C. Then the solution is cooled to a temperature of -5°C - 0°C. The indole-3-carbinol is filtered off and dried under an inert atmosphere. The remaining mother liquor can be further cooled to -30°C, and the precipitated product is used by re-recrystallization from ethanol.
[045] Выход продукта составил 20-22 г. (65-70%).[045] The yield of the product was 20-22 (65-70%).
[046] Результаты хроматографического анализа индол-3-карбинола, полученного способом по первому варианту способа (примеры 1 и 2) показаны на фиг. 1 и в таблице 1. Аналогичные результаты для способа по второму варианту (примеры 1 и 3) показаны на фиг. 2 и в таблице 2.[046] The results of the chromatographic analysis of indole-3-carbinol obtained by the method according to the first variant of the method (examples 1 and 2) are shown in FIG. 1 and in Table 1. Similar results for the method according to the second variant (Examples 1 and 3) are shown in FIG. 2 and in table 2.
[047] В таблицах используются следующие обозначения: peak table - таблица пиков, реак# - номер пика, ret.time - время удерживания, мин; Area - Площадь пика, мВ×сек; Heigh - высота пика, мВ, Name - наименование пика, Area % - площадь пика в процентах от всех размеченных, TP (EMG) и TP (USP) - эффективность хроматографической системы, число теоретических тарелок; Res(EMG) и Res(USP) - разрешение между пиками; SepFact - коэффициент разделения; TailFact - фактор асимметрии; S/N - отношение сигнал/шум. Полученные данные анализа свидетельствуют о высокой чистоте продукта.[047] The tables use the following designations: peak table - table of peaks, reac# - peak number, ret.time - retention time, min; Area - Peak area, mV×sec; Heigh - peak height, mV, Name - peak name, Area % - peak area as a percentage of all labeled, TP (EMG) and TP (USP) - efficiency of the chromatographic system, number of theoretical plates; Res(EMG) and Res(USP) - resolution between peaks; SepFact - separation factor; TailFact - asymmetry factor; S/N - signal-to-noise ratio. The obtained data of the analysis testify to the high purity of the product.
[048] Для проверки стабильности продуктов, полученным по обоим вариантам реализации изобретения, были проведены испытания в соответствии с ГОСТ Р 57129-2016. Результаты показали, что содержание продуктов деградации в обоих случаях составляет 0,05%, что не превышает установленные нормы (0,2%).[048] To check the stability of the products obtained in both embodiments of the invention, tests were carried out in accordance with GOST R 57129-2016. The results showed that the content of degradation products in both cases is 0.05%, which does not exceed the established norms (0.2%).
[049] Таким образом, заявленный способ синтеза индол-3-карбинола способен обеспечить необходимые для использования в фармацевтической промышленности высокие уровни чистоты и физико-химической стабильности продукта.[049] Thus, the claimed method for the synthesis of indole-3-carbinol is able to provide the high levels of purity and physicochemical stability of the product necessary for use in the pharmaceutical industry.
[050] Следует отметить, что приведенные в примерах количества используемых реагентов, а также режимы (включая температуру, время и другие показатели) раскрыты для иллюстрации возможности реализации способа, но не с целью ограничения заявленных изобретений сведениями из примеров. В рамках заявленной совокупности существенных признаков возможно изменение указанных параметров процесса, которые могут быть внесены специалистом в данной области техники на основании общих знаний.[050] It should be noted that the amounts of reagents used in the examples, as well as the modes (including temperature, time, and other indicators) are disclosed to illustrate the possibility of implementing the method, but not to limit the claimed inventions to the information from the examples. Within the framework of the claimed set of essential features, it is possible to change the specified process parameters, which can be made by a specialist in this field of technology on the basis of general knowledge.
Claims (13)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2772604C1 true RU2772604C1 (en) | 2022-05-23 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116675637A (en) * | 2023-06-06 | 2023-09-01 | 沾化惠邦化工有限公司 | Synthesis process of medical intermediate indole-3-methanol |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2317980C1 (en) * | 2006-09-13 | 2008-02-27 | Андрей Александрович Иващенко | Method for preparing indole-3-carbinol hydrate (variants) |
| RU2363694C2 (en) * | 2007-05-28 | 2009-08-10 | Закрытое акционерное общество "МираксБиоФарма" | Improved method for separation and purification of indole-3-carbinol (i3c) |
| CN102766082A (en) * | 2012-08-03 | 2012-11-07 | 西安盟森生物技术有限公司 | Novel method for synthesizing indole-3-carbinol |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2317980C1 (en) * | 2006-09-13 | 2008-02-27 | Андрей Александрович Иващенко | Method for preparing indole-3-carbinol hydrate (variants) |
| RU2363694C2 (en) * | 2007-05-28 | 2009-08-10 | Закрытое акционерное общество "МираксБиоФарма" | Improved method for separation and purification of indole-3-carbinol (i3c) |
| CN102766082A (en) * | 2012-08-03 | 2012-11-07 | 西安盟森生物技术有限公司 | Novel method for synthesizing indole-3-carbinol |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Borgne, M. L. et al. Synthesis and In Vitro Evaluation of 3-(1-Azolylmethyl)-1H-indoles and 3-(1-Azolyl-1-phenylmethyl)-1H-indoles as Inhibitors of P450 arom. Archiv Der Pharmazie, 1997, 330(5), 141-145. Silverstein, R. M. et al. 2-Pyrrolealdehyde, 3-Hydroxymethylindole and 2-Hydroxymethylpyrrole. Journal of the American Chemical Society, 1954, 76(17), 4485-4486. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116675637A (en) * | 2023-06-06 | 2023-09-01 | 沾化惠邦化工有限公司 | Synthesis process of medical intermediate indole-3-methanol |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW504509B (en) | A novel form of magnesium omeprazole, its preparation process and pharmaceutical composition comprising the same | |
| WO1995001977A9 (en) | Magnesium omeprazole | |
| JPS62155240A (en) | therapeutic compounds | |
| EP2397141A1 (en) | Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof | |
| RU2772604C1 (en) | Method for producing indole-3-carbinol (variants) | |
| CN111548310A (en) | Levosimendan sodium crystal form and preparation method thereof | |
| IL133752A (en) | Process for the preparation of mometasone furoate | |
| JPS6245587A (en) | Decianidation of pergolide intermediate | |
| CN106278928B (en) | A kind of synthetic method of Oseltamivir phosphate isomer impurities | |
| US6521792B2 (en) | Process for separating the diastereomeric bases of 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cylohexanol | |
| CN117209387B (en) | A kind of esmolol hydrochloride salt formation and purification process | |
| RU2363694C2 (en) | Improved method for separation and purification of indole-3-carbinol (i3c) | |
| CN118047782A (en) | Process for preparing intermediate of ponatinib | |
| KR102686559B1 (en) | A method for removing polymer impurities in thioctic acid and crystalizing thereof | |
| CN112321582B (en) | Synthesis of tebipenem side chain and refining method of intermediate | |
| CN119350345A (en) | A method for purifying ibrutinib | |
| CN117164464A (en) | A kind of crystal form of trientine hydrate and preparation method thereof | |
| CN1142815A (en) | The preparation method of E-1-[4'-(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl]-1-(3'hydroxyphenyl)-2-phenyl-1-butene | |
| JP6495430B2 (en) | Bromofenac sodium polymorph and process for producing bromfenac sodium polymorph | |
| CN118271289A (en) | Preparation method of esomeprazole sodium | |
| CN107759582B (en) | Preparation method of novel central skeletal muscle relaxant | |
| CN119039238A (en) | Preparation method of oseltamium Wei Erju impurity | |
| JP4059351B2 (en) | 4,10β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa [g] tax-11-en-13α-yl (2R, 3S) -3- tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and process for producing the same | |
| CN116375562A (en) | Refining method for preparing isoborneol by camphene hydration | |
| EA014773B1 (en) | A process for the preparation of perindopril erbumine |