RU2770660C9 - Композиции, содержащие аминокислоты, для применения в лечении заболеваний, ассоциированных с митохондриальными дисфункциями - Google Patents
Композиции, содержащие аминокислоты, для применения в лечении заболеваний, ассоциированных с митохондриальными дисфункциями Download PDFInfo
- Publication number
- RU2770660C9 RU2770660C9 RU2019141152A RU2019141152A RU2770660C9 RU 2770660 C9 RU2770660 C9 RU 2770660C9 RU 2019141152 A RU2019141152 A RU 2019141152A RU 2019141152 A RU2019141152 A RU 2019141152A RU 2770660 C9 RU2770660 C9 RU 2770660C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition according
- acid
- malic
- mitochondrial
- amino acids
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 112
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 title claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 24
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims abstract description 20
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 19
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 19
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 230000008437 mitochondrial biogenesis Effects 0.000 claims abstract description 19
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims abstract description 18
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims abstract description 17
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 15
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 claims abstract description 12
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 10
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 41
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 30
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 claims description 26
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 9
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 9
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 7
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 7
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 claims description 3
- OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N (2s)-2-amino-3-methylbutanoic acid;(2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N 0.000 claims description 2
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 22
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 21
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 19
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 19
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 19
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 18
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 16
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 16
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 15
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 15
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 15
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 15
- 101100084078 Homo sapiens PPM1K gene Proteins 0.000 description 14
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 14
- 102100025799 Protein phosphatase 1K, mitochondrial Human genes 0.000 description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 13
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 12
- 102100030840 AT-rich interactive domain-containing protein 4B Human genes 0.000 description 10
- 101000792935 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 4B Proteins 0.000 description 10
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 101150080431 Tfam gene Proteins 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 7
- SLPUVFBNQHVEEU-WCCKRBBISA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid;2-oxopentanedioic acid Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)CCC(=O)C(O)=O SLPUVFBNQHVEEU-WCCKRBBISA-N 0.000 description 6
- 101001123331 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Proteins 0.000 description 6
- 102100028960 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Human genes 0.000 description 6
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 6
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 5
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 5
- 108010046716 3-Methyl-2-Oxobutanoate Dehydrogenase (Lipoamide) Proteins 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091092584 GDNA Proteins 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 235000020845 low-calorie diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- YPZRHBJKEMOYQH-UYBVJOGSSA-N FADH2 Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C(NC(=O)NC2=O)=C2NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 YPZRHBJKEMOYQH-UYBVJOGSSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 102000008052 Nitric Oxide Synthase Type III Human genes 0.000 description 2
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 description 2
- 101100329869 Nitrosomonas europaea (strain ATCC 19718 / CIP 103999 / KCTC 2705 / NBRC 14298) cyt gene Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 102000017946 PGC-1 Human genes 0.000 description 2
- 108700038399 PGC-1 Proteins 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 102100033128 Transcription factor 15 Human genes 0.000 description 2
- 101710119705 Transcription factor 15 Proteins 0.000 description 2
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N bicinchoninic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=3C=C(C4=CC=CC=C4N=3)C(=O)O)=CC(C(O)=O)=C21 AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 2
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JBBURJFZIMRPCZ-XRIGFGBMSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O JBBURJFZIMRPCZ-XRIGFGBMSA-N 0.000 description 1
- HOZBSSWDEKVXNO-BXRBKJIMSA-N (2s)-2-azanylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O HOZBSSWDEKVXNO-BXRBKJIMSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)C(O)=O BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 206010000159 Abnormal loss of weight Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 108010088278 Branched-chain-amino-acid transaminase Proteins 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 101150112014 Gapdh gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101001046599 Homo sapiens Krueppel-like factor 15 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102100022328 Krueppel-like factor 15 Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013460 Malate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010026217 Malate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102000011929 Succinate-CoA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010075728 Succinate-CoA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N Vitamin B6 Natural products CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 208000010399 Wasting Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000008850 allosteric inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 108010033929 calcium caseinate Proteins 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N flavin adenine dinucleotide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1CO[P@](O)(=O)O[P@@](O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N 0.000 description 1
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011714 flavin adenine dinucleotide Substances 0.000 description 1
- 229940093632 flavin-adenine dinucleotide Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000005565 malate-aspartate shuttle Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005787 mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 108010045576 mitochondrial transcription factor A Proteins 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- VNOYUJKHFWYWIR-ITIYDSSPSA-N succinyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 VNOYUJKHFWYWIR-ITIYDSSPSA-N 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019190 thiamine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011747 thiamine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 229960000344 thiamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к медицине и биотехнологии. Композиция для стимуляции митохондриального биогенеза и улучшения митохондриальной функции у субъекта содержит действующее вещество, причем указанное действующее вещество содержит аминокислоты: лейцин, изолейцин, валин, треонин, лизин, а также лимонную кислоту, янтарную кислоту и яблочную кислоту в определенном соотношении. Композиция эффективна в отношении стимуляции митохондриального биогенеза и улучшения митохондриальной функции у субъекта. 12 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 табл.
Description
Область техники
Настоящее описание в целом относится к композициям, содержащим аминокислоты. Более конкретно, описание относится к композициям, содержащим аминокислоты, предназначенным для применения в медицинских целях, в частности в лечении заболеваний, ассоциированных с митохондриальными дисфункциями.
Уровень техники
Митохондрии представляют собой клеточные органеллы, основной функцией которых является окислительное фосфорилирование - процесс, посредством которого энергия, получаемая в результате метаболизма глюкозы и жирных кислот, конвертируется в аденозинтрифосфат (АТФ). После этого АТФ используется для поддержания различных энергопотребляющих реакций биосинтеза и других метаболических процессов.
Митохондриальные дисфункции могут оказывать влияние на любую ткань, приводя к огромному разнообразию симптомов, характер которых зависит от степени вовлеченности различных тканей.
К заболеваниям, развивающимся из-за митохондриальных дисфункций, относятся, например, митохондриальные отеки, обусловленные патологическими изменениями трансмембранного потенциала митохондрий, функциональные расстройства, вызываемые окислительным стрессом, в том числе действием активных форм кислорода (АФК) или свободных радикалов, а также функциональные расстройства, причиной которых являются генетические мутации, и болезни, вызванные функциональной недостаточностью механизмов окислительного фосфорилирования, необходимых для продукции энергии.
По мере старения организма происходит разрушение митохондрий, проявляющаяся угасанием респираторной активности, накоплением повреждений в митохондриальной ДНК (мтДНК) и продукцией избыточного количества активных форм кислорода (АФК).
Полученные в последнее время данные свидетельствуют о вовлеченности митохондриальных дисфункций в развитие ряда болезней, в том числе возрастных метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз), помимо серьезных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона, а также хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Митохондриальные дисфункции также выявляются при ожирении и ассоциированных с ним заболеваниях, в том числе сахарном диабете 2 типа, гипертонической болезни, дислипидемии, сердечной недостаточности, заболеваниях почек и остеопорозе.
Примечателен тот факт, что саркопения, признанная одной из наиболее важных причин возрастного функционального угасания и утраты независимости из-за непроизвольного снижения мышечной массы и силы, а также ключевым компонентом так называемого синдрома дряхлости, обусловлена снижением массы и функциональности митохондрий. Кроме того, кахексия или синдром истощения, определяется как непреднамеренное снижение массы тела, атрофия мышечной ткани, утомляемость и общая слабость. Кахексия наблюдается у людей, страдающих раком, СПИДом, глютеновой энтеропатией, ХОБЛ, рассеянным склерозом, ревматоидным артритом, застойной сердечной недостаточностью, туберкулезом и нервной анорексией. На сегодняшний день лекарственные средства или нутриенты, способные предотвратить развитие данного состояния и/или излечить его, не известны.
Таким образом, учитывая всемирную эпидемию ожирения и усугубляющееся старение населения, в ближайшем будущем за медицинской помощью наиболее часто будут обращаться тучные пожилые люди с саркопенией.
К стратегиям, направленным на смягчение проявлений возрастных нарушений биогенеза и активности митохондрий, относятся низкокалорийная диета (НД) и умеренные физические нагрузки, способствующие выживанию млекопитающих. Установлено, что соблюдение НД при хорошем состоянии здоровья увеличивает ожидаемую продолжительность жизни, предотвращая развитие воспалительных, сердечно-сосудистых, онкологических и нейродегенеративных заболеваний. НД обеспечивает повышение экспрессии генов, вовлеченных в биогенез митохондрий, и улучшает митохондриальные функции в поврежденных или вступивших в фазу физиологического старения клетках и тканях (Nisoli et al., 2005).
Несмотря на благотворное влияние НД на организм человека, маловероятно, что такой режим питания найдет широкое распространение среди пожилых людей.
В качестве альтернативного решения, позволяющего воспользоваться преимуществами низкокалорийной диеты без снижения калорийности рациона, млекопитающим вводили определенную композицию, содержащую аминокислоты, как описано, например, в ЕP 2196203 В1.
Краткое описание изобретения
Целью настоящего описания является обеспечение новых композиций на основе аминокислот, в частности эффективных в отношении стимуляции митохондриального биогенеза и улучшения митохондриальной функции у субъекта.
Согласно настоящему описанию, указанная выше цель достигается благодаря объекту изобретения, конкретно упомянутому в последующих пунктах, рассматривающихся как неотъемлемая часть настоящего описания.
Согласно одному варианту реализации настоящего описания, предложена композиция для стимуляции митохондриального биогенеза и улучшения митохондриальной функции у субъекта. Данная композиция содержит действующее вещество, содержащее аминокислоты: лейцин, изолейцин, валин, треонин и лизин, а также лимонную кислоту, янтарную кислоту и яблочную кислоту.
В одном или более вариантах реализации действующее вещество композиции дополнительно содержит одну или более аминокислот, выбранных из группы, состоящей из гистидина, фенилаланина, метионина, триптофана, цистеина и тирозина.
В одном или более вариантах реализации раскрытая в настоящем описании композиция может быть использована в медицине.
В предпочтительном варианте реализации композиция предназначена для применения в лечении и/или профилактике заболеваний, ассоциированных с митохондриальными дисфункциями, выбранных из саркопении и сердечной недостаточности.
В другом предпочтительном варианте реализации композиция может быть использована для лечения и/или профилактики нейродегенеративных заболеваний, ассоциированных с митохондриальными дисфункциями, таких как болезнь Альцгеймера, Болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона.
В другом варианте реализации композиция может быть использована для лечения и/или профилактики ряда ассоциированных с митохондриальными дисфункциями заболеваний, выбранных из атеросклероза, сахарного диабета 2 типа, заболеваний почек, ХОБЛ и остеопороза.
В одном или более вариантах реализации композиция может быть использована для лечения и/или предотвращения клинических ситуаций ненадлежащего питания, в частности в лечении и/или профилактике белкового голодания и кахексии.
Краткое описание чертежей
Ниже изобретение будет описано исключительно в качестве примера, со ссылками на прилагаемые фигуры, где:
- на фигуре 1 показаны полученные с помощью метода количественной ПЦР данные по содержанию митохондриальной ДНК (мтДНК) в кардиомиоцитах линии HL-1, подвергавшихся воздействию различных композиций на основе аминокислот в течение 48 часов (48 ч, 2 сут). Количественную ПЦР выполняли в трех повторах, с использованием в качестве эндогенного контроля геномной ДНК, кодирующей глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу (glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase, GAPDH) (n = 3, средняя величина ± стандартная погрешность средней величины). Значение для не подвергавшихся воздействию клеток (CT) принимается равным 1,0 (*p < 0,05 при сравнении со значением для не подвергавшихся воздействию клеток, p < 0,05 при сравнении со значениями для клеток, подвергавшихся воздействию композиций BCAAem и B2).
- На фигуре 2 представлены уровни мРНК маркеров митохондриального биогенеза (Tfam, PGC-1α, Cyt c), измеренные с помощью количественной ПЦР в кардиомиоцитах линии HL-1, подвергавшихся воздействию композиций на основе аминокислот в течение 24 часов (1 сутки). Количественную ПЦР выполняли в трех повторах, а полученные результаты нормализовали относительно экспрессии глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH) (n = 3, средняя величина ± стандартная погрешность средней величины). *Р < 0,05 при сравнении со значением для не подвергавшихся воздействию клеток, принятому за 1,0. #p < 0,05 при сравнении со значениями для клеток, подвергавшихся воздействию композиции BCAAem.
- На фигуре 3 представлены уровни маркеров митохондриального биогенеза (Tfam, PGC-1α, Cyt c), измеренные методом количественной ПЦР в кардиомиоцитах линии HL-1, подвергавшихся воздействию композиций, содержащих аминокислоты, в течение 48 часов (2 суток). Количественную ПЦР выполняли в трех повторах, а полученные результаты нормализовали относительно экспрессии глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH) (n = 3, средняя величина ± стандартная погрешность средней величины). *Р < 0,05 при сравнении со значением для не подвергавшихся воздействию клеток, принятому за 1,0. #p < 0,05 при сравнении со значениями для клеток, подвергавшихся воздействию композиции BCAAem.
- На фигуре 4 представлены уровни мРНК Круппель-подобного транскрипционного фактора-15 (KFL15) и ассоциированной с митохондриальным матриксом протеинфосфатазы семейства 2C (PP2CM), относящихся к белкам, регулирующими катаболизм аминокислот с разветвленной цепью. Уровни PP2CM и KFL15 были измерены методом количественной ПЦР в кардиомиоцитах линии HL-1, подвергавшихся воздействию композиций на основе аминокислот в течение 25 часов (1 сутки) или 48 часов (2 суток). Количественную ПЦР выполняли в трех повторах, а полученные результаты нормализовали относительно экспрессии глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH) (n = 3, средняя величина ± стандартная погрешность средней величины). *Р < 0,05 при сравнении со значением для не подвергавшихся воздействию клеток, принятому за 1,0. #p < 0,05 при сравнении со значениями для клеток, подвергавшихся воздействию композиций BCAAem и B2.
- На фигуре 5 представлены результаты оценки уровня потребления кислорода. Потребление кислорода кардиомиоцитами линии HL-1, подвергавшимися воздействию композиций на основе аминокислот или NO-аддукта диэтилентриамина (Diethylenetriamine/Nitric Oxide Adduct, DETA-NO) в течение 48 ч. ****p < 0,001 при сравнении со значением для не подвергавшихся воздействию клеток; ####p < 0,001 при сравнении со значениями для клеток, подвергавшихся воздействию композиций BCAAem и B2.
Подробное описание предпочтительных вариантов реализации
В приведенном ниже описании представлены многочисленные специфичные детали, необходимые для полного понимания вариантов реализации. Указанные варианты реализации могут применяться без одной или более специфичных деталей или в комбинации с другими способами, компонентами, материалами и т.д. В ряде случаев, во избежание отвлечения внимания от аспектов вариантов реализации, хорошо известные структуры, материалы или операции представлены или описаны без подробностей.
Встречающиеся в настоящем описании ссылки на «один вариант реализации» или «вариант реализации» означают, что определенный признак, структура или характеристика, описанная в контексте варианта реализации, относится по крайней мере к одному из вариантов реализации. Следовательно, фразы «в одном варианте реализации» или «в варианте реализации», встречающиеся в настоящем описании, не обязательно относятся к одному и тому же варианту реализации. Кроме того, определенные признаки, структуры или характеристики могут быть любым подходящим способом скомбинированы в одном или более вариантах реализации. Расставленные в документе заголовки предназначены исключительно для удобства и не отражают объем или значимость вариантов реализации.
Раскрытая в настоящем описании композиция содержит действующее вещество, содержащее аминокислоты: лейцин, изолейцин, валин, треонин, лизин, а также кислоты: лимонную, янтарную и яблочную.
Композицию, содержащую аминокислоты, - согласно ЕP 2196203 B1 - вводили млекопитающим в качестве альтернативного решения, обеспечивающего преимущества низкокалорийной диеты (НД). Было показано, что данная композиция на основе аминокислот (в настоящем описании упоминаемая как «BCAAem») обеспечивает усиление митохондриального биогенеза как в сердечной, так и в скелетной мускулатуре (D'Antona et al., 2010). Описанные эффекты были опосредованы повышением экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и последующей продукцией оксида азота (NO) (D'Antona et al., 2010).
Автор настоящей заявки с удивлением обнаружил, что при добавлении определенных кислот в композицию, содержащую схожую комбинацию лейцина, изолейцина, валина, треонина и лизина, происходит значительное усиление митохондриальной функции клетки.
Автор настоящей заявки протестировал ряд композиций, отличающихся по содержанию различных кислот, и обнаружил, что композиции, в состав действующего вещества которых входят лимонная, янтарная и яблочная кислоты в комбинации с лейцином, изолейцином, валином, треонином и лизином, демонстрируют высокую эффективность при применении для достижения описанных выше целей. И действительно, композиции, содержащие описанное выше действующее вещество, а также композиции, содержащие описанное выше действующее вещество в комбинации с дополнительными аминокислотами (перечисленными в представленной ниже таблице 1), значительно более эффективны в отношении стимуляции биогенеза митохондрий и их функций, чем протестированная ранее композиция на основе аминокислот (BCAAm).
Тестирование композиций проводили на кардиомиоцитах линии HL-1, то есть на клетках, представляющих собой модель функционирования сердца in vitro. Результаты изучения этих кардиомиоцитов могут использоваться для подтверждения эффективности применения новых композиций в профилактике сердечной недостаточности.
В одном или более вариантах реализации описанная в настоящем документе композиция содержит действующее вещество, в состав которого входят: лимонная, янтарная и яблочная кислоты в комбинации с лейцином, изолейцином, валином, треонином и лизином, причем массовое соотношение между общим количеством лимонной, янтарной и яблочной кислот и общим количеством аминокислот: лейцина, изолейцина, валина, треонина, лизина составляет от 0,05 до 0,3, предпочтительно от 0,1 до 0,25.
В одном или более вариантах реализации действующее вещество может дополнительно содержать одну или более аминокислот, выбранных из группы, включающей гистидин, фенилаланин, метионин, триптофан, цистеин и тирозин.
В другом варианте реализации действующее веществокомпозиции, раскрытой в данном описании, также может включать аспарагиновую кислоту и/или L-орнитин-альфа-кетоглутарат (OKG).
Согласно варианту реализации, композиция содержит действующее вещество, состоящее из лейцина, изолейцина, валина, треонина, лизина, гистидина, фенилаланина, метионина, триптофана, цистеина и необязательно тирозина, а также лимонной, янтарной и яблочной кислот, при этом в композиции содержаться только перечисленные выше аминокислоты.
В другом варианте реализации композиция может содержать аминокислоты: изолейцин, лейцин и валин в количестве от 35% до 65% по массе, предпочтительно от 42% до 56% по массе, по отношению к массе действующего вещества.
В одном или более вариантах реализации соотношение массы лейцина и массы лимонной кислоты варьирует от 5 до 1, предпочтительно от 2,50 до 3,50.
В другом варианте реализации масса или количество вещества (в молях) лимонной кислоты выше, чем масса или количество вещества (в молях) яблочной и янтарной кислот по-отдельности. Предпочтительно также, чтобы масса или количество вещества (в молях) лимонной кислоты превышала общую массу или количество вещества (в молях) яблочной и янтарной кислот. В следующем варианте реализации массовое отношение для лимонной кислоты и комбинации яблочной и янтарной кислот варьирует от 1,0 до 4,0, предпочтительно от 1,5 до 2,5. В рекомендованном варианте реализации массовое соотношение лимонная кислота:яблочная кислота:янтарная кислота варьирует от 10:1:1 до 2:1,5:1,5, предпочтительно от 7:1:1 до 1,5:1:1, и наиболее предпочтительном диапазоне от 5:1:1 до 3:1:1. В другом рекомендованном варианте реализации массовое соотношение лимонная кислота:яблочная кислота:янтарная кислота составляет 4:1:1.
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего описания, предпочтительное молярное соотношение изолейцин:лейцин попадает в диапазон от 0,2 до 0,7, предпочтительно от 0,30 до 0,60, при этом (и/или) предпочтительное массовое соотношение валин:лейцин должно попадать в диапазон от 0,2 до 0,70, предпочтительно от 0,30 до 0,65.
В другом варианте реализации молярное соотношение треонин:лейцин находится в диапазоне от 0,10 до 0,90, предпочтительно от 0,20 до 0,70, при этом (и/или) массовое соотношение лизин:лейцин должно попадать в диапазон от 0,20 до 1,00, предпочтительно от 0,40 до 0,90.
В рекомендованном варианте реализации соотношение между общим количеством вещества (в молях) лимонной, яблочной и янтарной кислот и общим количеством вещества (в молях) метионина, фенилаланина, гистидина и триптофана превышает 1,35.
В одном или более вариантах реализации массовое соотношение между комбинацией лимонной, яблочной и янтарной кислот и комбинацией аминокислот с разветвленной цепью: лейцина, изолейцина и валина составляет от 0,1 до 0,4, предпочтительно от 0,15 до 0,35.
В другом варианте реализации общая масса аминокислот с разветвленной цепью: лейцина, изолейцина, валина, а также треонина и лизина выше, чем общая масса трех кислот: лимонной, яблочной и янтарной. Предпочтительно, чтобы масса отдельных кислот (лимонной, янтарной или яблочной) была меньше массы каждой из аминокислот: лейцина, изолейцина, валина, треонина и лизина.
В другом варианте реализации общее количество вещества (в молях) лизина и треонина выше, чем общее количество вещества (в молях) трех кислот: лимонной, янтарной и яблочной. Предпочтительно, чтобы соотношение между общим количеством вещества (в молях) трех кислот: лимонной, янтарной и яблочной и общим количеством вещества (в молях) лизина и треонина составляло от 0,1 до 0,7, предпочтительно от 0,15 до 0,55.
В одном или более вариантах реализации описанная в настоящем документе композиция дополнительно содержит витамины, предпочтительно витамины группы В, такие как витамин В1 и/или витамин В6.
В другом варианте реализации настоящего описания композиция может содержать углеводы, пищевые добавки и/или ароматизаторы.
Более того, при изготовлении композиций, в частности действующего вещества, в соответствии с настоящим описанием, следует избегать аминокислоту аргинин.
Также в состав описанной в настоящем документе композиции предпочтительно не включать следующие аминокислоты: серин, пролин, аланин.
В определенных концентрациях или стехиометрических соотношениях с другими компонентами композиции данные аминокислоты могут снижать ее эффективность или даже причинять вред.
Перечисленные в настоящем описании аминокислоты можно заменять соответствующими фармацевтически приемлемыми производными, а именно солями.
В одном или более вариантах реализации описанные в настоящем документе композиции предназначены для применения в медицине.
Как будет четко объяснено далее, применение композиций в соответствии с настоящим описанием особенно эффективно в отношении стимуляции митохондриального биогенеза и митохондриальной функции.
В предпочтительном варианте реализации описанные композиции могут быть использованы для лечения и/или профилактики заболеваний, ассоциированных с митохондриальными дисфункциями, таких как саркопения и сердечная недостаточность.
В другом предпочтительном варианте реализации описанные в настоящем документе композиции могут быть использованы для лечения и/или профилактики ассоциированных с митохондриальными дисфункциями нейродегенеративных заболеваний, преимущественно выбранных из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона.
В другом варианте реализации композиции могут быть использованы для лечения и/или профилактики группы заболеваний, ассоциированных с митохондриальными дисфункциями, выбранных и группы, состоящей из атеросклероза, сахарного диабета 2 типа, заболеваний почек, ХОБЛ и остеопороза.
В одном или более вариантах реализации композиция может быть использована для лечения и/или предотвращения развития клинических ситуаций ненадлежащего питания, особенно для лечения и/или предотвращения белкового голодания и кахексии.
Согласно другому варианту реализации, аминокислотные композиции могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как, например, белки, витамины, углеводы, натуральные и искусственные подсластители и/или ароматизаторы. В предпочтительном варианте реализации в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ могут использоваться сывороточные белки, мальтодекстрины, фруктоза, казеинат кальция, рыбий жир, лимонная кислота или ее соли, сукралоза, сложные эфиры сахарозы, витамин D3 и витамины группы В.
Согласно настоящему описанию, предназначенные для перорального применения композиции могут выпускаться в форме таблеток, капсул, гранул, геля, гелеобразующего порошка, порошка.
Дальнейшие описания, касающиеся количества различных аминокислот, входящих в состав композиций, и их соотношений, представлены в следующих ниже пунктах, являющихся неотъемлемой частью технических рекомендаций, представленных в настоящем документе касательно изобретения.
ПРИМЕРЫ
В таблице 1 приведены составы различных композиций на основе аминокислот, протестированные на клетках линии HL-1, как описано ниже.
В частности, композиция BCAAem - это композиция, описанная в EР 2196203 B1.
Действующим веществом композиции «B2» является комбинация аминокислот, аналогичная композиции аминокислот, входящих в состав композиции BCAAem, с добавлением лимонной кислоты. Данная композиция также содержит витамины В1 и В6.
Действующее вещество композиций, получивших название альфа-5 (α5), альфа-6 (α6) и альфа-7 (α7), помимо аминокислот содержит лимонную, янтарную и яблочную кислоты. Кроме этого, в состав действующего вещества композиции альфа-7 также входят OKG (L-орнитин-альфа-кетоглутарат) и аминокислота аспартат (L-аспарагиновая кислота).
Таблица 1
| Состав (%) | BCAAem | B2 | α5 | α6 | α7 |
| L-лейцин | 30,01 | 25,9555 | 31,0885 | 22,4500 | 21,7188 |
| L-лизина (HCl) хлоргидрат | 19,58 | 16,9346 | 16,903 | 21,1300 | 20,4380 |
| L-изолейцин | 15 | 12,9778 | 10,3628 | 11,2300 | 10,8594 |
| L-валин | 15 | 12,9778 | 10,3628 | 11,2300 | 10,8594 |
| L-треонин | 8,4 | 7,2675 | 7,254 | 13,1000 | 12,6693 |
| L-цистеин | 3,6 | 3,1147 | 3,1089 | 2,8100 | 2,7149 |
| L-гистидин | 3,6 | 3,1147 | 3,1089 | 2,8100 | 2,7149 |
| L-фенилаланин | 2,4 | 2,0764 | 2,0726 | 1,8700 | 1,8099 |
| L-метионин | 1,2 | 1,0382 | 1,0363 | 0,9400 | 0,9050 |
| L-тирозин | 0,72 | 0,6229 | 0,6218 | - | - |
| L-триптофан | 0,48 | 0,4153 | 2,0726 | 0,9400 | 0,9050 |
| OKG (L-орнитин-альфа-кетоглутарат) | - | - | - | - | 0,9050 |
| Витамин В1 (тиамина гидрохлорид) | - | 0,004 | 0,004 | 0,0200 | 0,0163 |
| Витамин В6 (пиридоксина гидрохлорид) | - | 0,0038 | 0,0038 | 0,0200 | 0,0186 |
| Лимонная кислота, безводная | - | 13,4969 | 8,0001 | 7,6500 | 7,4025 |
| Яблочная кислота | - | - | 2,0000 | 1,9200 | 1,8551 |
| L-аспарагиновая кислота | - | - | - | - | 2,3529 |
| Янтарная кислота | - | - | 2,0000 | 1,9200 | 1,8551 |
| Соотношение лейцин:изолейцин:валин | 2:1:1 | 2:1:1 | 3: 1:1 | 2:1:1 | 2:1:1 |
Композиции, составы которых приведены в таблице 1, можно готовить, предварительно просеяв все компоненты через сито с диаметром отверстий 0,8 мм. Для получения предварительной смеси каждый ингредиент (в количестве < 10% по массе от общего количества) поместили в полиэтиленовый пакет вместе с навеской L-лизина гидрохлорида, таким образом, чтобы получить 10% от общей массы композиции. После этого пакет встряхивали вручную в течение 5 минут. Затем предварительно подготовленную смесь загружали в смеситель (Planetaria) вместе с остальными ингредиентами и перемешивали в течение 15 минут при 120 об/мин до получения однородной конечной композиции.
Кардиомиоциты линии HL-1 подвергали воздействию композиций, состав которых приведен в таблице 1, после чего их митохондриальную функцию оценивали с помощью описанного ниже способа.
СПОСОБЫ
Клетки и воздействие
Кардиомиоциты линии HL-1 (безвозмездно предоставленные В.С. Клейкомб, Новый Орлеан, школа медицины (W. C. Claycomb, New Orleans, School of Medicine)) посеяли в покрытые фибронектином/желатином флаконы и культивировали до достижения 70%-80% конфлюентности в среде Клейкомба (JRH Biosciences), содержащей 100 мкМ норэпинефрина (из 10 мМ стокового раствора норэпинефрина [Sigma-Aldrich], растворенного в 30 мМ растворе L-аскорбиновой кислоты [Sigma-Aldrich]), 2 мМ L-глютамина, 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 10% эмбриональой телячьей сыворотки (ЭТС) (Jrh Biosciences), как описано в Claycomb et al., 1998.
Клетки подвергали воздействию 1% (масса/объем) растворов композиций (растворенных в среде Клейкомба), составы которых приведены в таблице 1, в течение 24 или 48 ч.
По окончании этих периодов из клеток экстрагировали мРНК и ДНК или использовали их для оценки потребления кислорода. Контрольные клетки культивировали в среде Клейкомба без добавления композиций.
Способы оценки экспрессии генов и митохондриального биогенеза
Суммарную РНК выделяли из кардиомиоцитов линии HL-1 с помощью набора Rneasy Mini Kit (Qiagen). Один микрограмм суммарной РНК обратно транскрибировали в кДНК с помощью набора «iScript cDNA Synthesis Kit» (Bio-Rad Laboratories), как описано в D'Antona et al. (2010).
Относительный уровень экспрессии генов вычисляли как 2-ДДCt, где ДДCt соответствует разнице между ДCt для одного из воздействий и ДCt для контрольной группы с использованием GAPDH в качестве внутреннего контроля. Алгоритм Дельта-Дельта-Ct (ДДCt) представляет собой метод аппроксимации для определения относительной экспрессии генов при использовании метода количественной ПЦР в режиме реального времени (qRT-PCR) (см. Livak and Schmittgen, 2001).
Праймеры (последовательности приведены в таблице 2, ниже) были разработаны с помощью программного обеспечения «Beacon Designer 2.6» (Premier Biosoft International). Полученные значения нормализовали относительно экспрессии глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH).
Таблица 2
| Ген | Праймер | Последовательность | SEQ ID. | Т а |
| GAPDH | Прямой 5’-3’ Обратный 5’-3’ |
AACTTTGGCATTGTGGAAGG ACACATTGGGGGTAGGAACA | № 1 № 2 |
60 |
| Cyt c | Прямой 5’-3’ Обратный 5’-3’ |
ATAGGGGCATGTCACCTCAAAC GTGGTTAGCCATGACCTGAAAG | № 3 № 4 |
61 |
| PGC-1 α | Прямой 5’-3’ Обратный 5’-3’ |
ACTATGAATCAAGCCACTACAGAC TTCATCCCTCTTGAGCCTTTCG |
№ 5 № 6 |
61 |
| Tfam | Прямой 5’-3’ Обратный 5’-3’ |
AAGACCTCGTTCAGCATATAACATT TTTTCCAAGCCTCATTTACAAGC |
№ 7 № 8 |
60 |
| KFL15 | Прямой 5’-3’ Обратный 5’-3’ |
ACACCAAGAGCAGCCACCTCA TGAGATCGCCGGTGCCTTGA |
№ 9 № 10 |
60 |
| PP2CM | Прямой 5’-3’ Обратный 5’-3’ |
ACCACAGGCAGGCGACTC TGGCTCATCAATGCGGTTATCC |
№ 11 № 12 |
60 |
|
мтДНК
(12SrRNA) |
Прямой 5’-3’ Обратный 5’-3’ |
ACATGCAAACCTCCATAGACCGG TCACTGCTGAGTCCCGTGGG |
№ 13 № 14 |
63 |
|
gDNA
(GAPDH) |
Прямой 5’-3’ Обратный 5’-3’ |
GGTCGCGGTGTGGGCATTTG CGTGATCGTAGCGTCTGGTT |
№ 15 № 16 |
60 |
Ta - температура отжига (°C); Учетный номер последовательности GAPDH: NM_008084.3; Учетный номер последовательности Cyt c: NM_007808; Учетный номер последовательности PGC-1α: AF049330; Учетный номер последовательности Tfam: NM_009360. 4; Учетный номер последовательности KFL15: NM_023184. 4; Учетный номер последовательности PP2CM: NM_175523. 4; митохондриальный геном домовой мыши (Mus musculus), полный геном: NC_005089.1; геномная ДНК (GAPDH): NC_000072.6; код праймера для 12S митохондриальной рРНК (NC_005098.1). GAPDH использовался для нормализации митохондриальной ДНК.
Для проведения анализа митохондриальной ДНК (мтДНК) общая ДНК выделялась с помощью набора «qiaamp DNA extraction kit» (QIAGEN).
мтДНК амплифицировали с использованием праймеров, специфичных к гену митохондриальной ДНК (мтДНК), и нормализовали к геномной ДНК путем амплификации ДНК гена GAPDH. Последовательности праймеров, разработанных с помощью программного обеспечения «Beacon Designer 2.6» (Premier Biosoft International; Palo Alto, CA), приведены в таблице 2 для геномной ДНК.
Статистический анализ
При обработке всех данных по экспрессии генов сравнение значений для контрольных и подвергавшихся воздействию клеток проводили с помощью двухстороннего t-критерия для парных выборок. Значение Р <0,05 считалось статистически значимым.
Потребление кислорода
1 мл кардиомиоцитов линии HL-1, подвергавшихся воздействию композиций, представленных в таблице 1, повторно ресуспендировали в сбалансированном солевом растворе Хенкса (Sigma) и центрифугировали для осаждения клеток. В некоторые образцы клеток, выступавшие в качестве положительного контроля, ввели донор оксида азота (NO), а именно NO-аддукт диэтилентриамина или DETA-NO (Sigma-Aldrich, Милан, Италия).
После этого клетки повторно ресуспендировали в буфере для оценки клеточного дыхания (0,3 М маннитола, 10 мМ KCl, 5 мМ MgCl2, 10 мМ K2PO4, рН = 7,4) плотностью 3,0×106/мл.
Образцы анализировали при температуре 37°С в газонепроницаемом сосуде, оборудованном электродом для измерения содержания растворенного кислорода (электродом Кларка) (Rank Brothers Ltd.) и подключенном к регистрирующему устройству.
Электрод для измерения содержания растворенного кислорода откалибровали, приняв концентрацию кислорода в инкубационной среде равной 200 мкмоль/л при температуре 37°С.
Потребление кислорода оценивали при непрерывном перемешивании в течение примерно десяти минут. После этого полученную с помощью самописца кривую использовали для расчета потребления кислорода. Содержание кислорода может варьировать в зависимости от количества клеток. Поэтому для нормализации значений потребления кислорода образцами клеток использовали содержание белка, непосредственно коррелирующее с количеством клеток. Для количественного определения содержания белка использовали метод с бицинхониновой кислотой (БЦК).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Митохондриальная ДНК (мтДНК)
Для оценки влияния митохондриальной ДНК (мтДНК) на массу митохондрий ее содержание сначала оценивали в клетках, подвергавшихся воздействию различных аминокислотных композиций.
Как показано на фигуре 1, наиболее сильное увеличение количества мтДНК было зарегистрировано в кардиомиоцитах линии HL-1, подвергавшихся воздействию композиции α5, по сравнению с увеличением мтДНК в контрольных клетках (КК), а также в клетках, подвергавшихся воздействию композиции B2, и, что очень интересно, в клетках, подвергавшихся воздействию композиции BCAAem.
PGC-1 α , Tfam и Cyt c
Помимо этого, было проанализировано влияние различных аминокислотных композиций на митохондриальный биогенез. В частности, оценивали экспрессию кардиомиоцитами линии HL-1 следующих маркеров:
- коактиватор 1-альфа-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом, гамма (PGC-1α), являющийся мастер-регулятором митохондриального биогенеза,
- транскрипционный фактор А митохондрий (Tfam), фактор транскрипции мтДНК, регулирующий репликацию мтДНК,
- цитохромный комплекс (Cyt c) - белок респираторного комплекса.
Сравнение результатов, полученных после добавления в культуральную среду композиций BCAAem, B2 (композиции, аналогичной BCAAem, но дополнительно содержащей лимонную кислоту), α5 (композиции, в состав действующего вещества которой помимо аминокислот входят лимонная, янтарная и яблочная кислоты) показало, что композиция α5 наиболее эффективно стимулировала экспрессию перечисленных выше маркеров в клетках кардиомиоцитов линии HL-1.
Также при этом наблюдалась зависимость время-эффект: 48-часовое воздействие композиции α5, содержащей перечисленные в таблице 1 аминокислоты в комбинации с тремя указанными органическими кислотами, вызывало более значительное увеличение показателей по сравнению с исходными значениями.
Применительно к композиции BCAAem увеличение было статистически значимым для Tfam, при сравнении с 24-часовым воздействием (фиг. 2), а также для PGC-1α и Cyt с после 48-часового воздействия (фиг. 3).
KFL15 и PP2CM
Круппель-подобный транскрипционный фактор-15 (KFL15) и ассоциированная с митохондриальным матриксом протеинфосфатаза семейства 2C (PP2CM) относятся к белкам, регулирующим катаболизм аминокислот с разветвленной цепью.
Начальные этапы катаболизма аминокислот с разветвленной цепью являются общими для трех аминокислот данной группы. Для их протекания необходимы митохондриальные ферменты: аминотрансфераза аминокислот с разветвленной цепью и комплекс дегидрогеназ альфа-кетокислот с разветвленной цепью.
На первой и полностью обратимой стадии деградации митохондриальная аминотрансфераза аминокислот с разветвленной цепью переносит аминогруппы с молекул аминокислот с разветвленной цепью на молекулы альфа-кетоглутарата с формированием альфа-кетокислот с разветвленной цепью и глутамата.
После этого комплекс дегидрогеназ альфа-кетокислот с разветвленной цепью катализирует декарбоксилирование карбоксильных групп альфа-кетокислот с разветвленной цепью с образованием соответствующих ацил-КоА-эфиров с разветвленной цепью.
Данная реакция необратима и, соответственно, приводит к деградации аминокислот с разветвленной цепью.
Активность комплекса дегидрогеназ альфа-кетокислот с разветвленной цепью регулируется аллостерическим ингибированием конечного продукта под действием НАДН, альфа- кетоизокапроата и ацил-КоА-эфиров с разветвленной цепью.
Уровень активности комплекса дегидрогеназ альфа-кетокислот с разветвленной цепью определяется статусом фосфорилирования его регуляторной субъединицы Е1а.
При низких концентрациях аминокислот с разветвленной цепью происходит гиперфосфорилирование субъединицы E1a под действием киназы дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью, что приводит к ингибированию активности комплекса дегидрогеназ альфа-кетокислот с разветвленной цепью и сохранению свободных аминокислот с разветвленной цепью.
При высоких концентрациях аминокислот с разветвленной цепью происходит дефосфорилирование субъединицы Е1а под действием митохондриальной серин/треониновой фосфатазы типа 2С (PP2CM) или Mg2+/Mn2+-зависимой протеинфосфатазы 1К, что приводит к активации комплекса дегидрогеназ альфа-кетокислот с разветвленной цепью и снижению общего количества аминокислот с разветвленной цепью (Bifari и Nisoli, 2016).
Помимо этого, было установлено, что KLF15 увеличивает экспрессию генов аминотрансферазы аминокислот с разветвленной цепью, комплекса дегидрогеназ альфа-кетокислот с разветвленной цепью и митохондриальной серин/треониновой фосфатазы типа 2С в клетках сердца (Sun et al., 2016).
Результаты оценки уровней мРНК митохондриальной серин/треониновой фосфатазы типа 2С и KFL15 показали, что воздействие композиции α5 обеспечивает повышение этих показателей в кардиомиоцитах линии HL-1, по сравнению с исходными значениями. Это повышение сохраняло статистическую значимость даже при сравнении с результатами воздействия композиции BCAAem (фиг. 4).
Данные результаты демонстрируют, что композиции, содержащие действующее вещество, которое, в свою очередь, содержит лейцин, изолейцин, валин, треонин, лизин, а также лимонную, янтарную и яблочную кислоты, очень эффективны в отношении повышения митохондриальной функции и более эффективно стимулируют митохондриальный биогенез в метаболически активных клетках, даже при сравнении с композицией BCAAem.
Потребление кислорода
Был проведен анализ потребления кислорода клетками линии HL-1, в среду культивирования которых вносили различные композиции. Также, в качестве положительного контроля, были проанализированы клетки, в среду культивирования которых добавили NO-аддукт диэтилентриамина (DETA-NO). Ранее уже было продемонстрировано влияние, оказываемое DETA-NO на увеличение потребления кислорода клетками (Nisoli et al., 2003). Оказалось, что NO запускает митохондриальный биогенез в очень отличающихся друг от друга клетках, начиная от адипоцитов бурого жира и заканчивая клетками линий 3T3-L1, U937 и HeLa. Оказываемый оксидом азота эффект был зависим от циклического гуанозина-3',5'-монофосфата (цГМФ) и опосредован индукцией PGC-1α - мастер-регулятора митохондриального биогенеза (Nisoli et al., 2003).
Как и ожидалось, после 48-часового воздействия DETA-NO было зарегистрировано увеличение потребления кислорода.
Наиболее примечателен тот факт, что при 48-часовом культивировании клеток линии HL-1 в присутствии композиции α5 наблюдалось заметное увеличение потребления кислорода, что свидетельствовало о повышении активности митохондрий (фиг. 5).
Данное увеличение значительно превышает эффект, наблюдаемый после воздействия композиций B2 и BCAAem.
В совокупности полученные результаты свидетельствуют о том, что композиции, содержащие в качестве действующего вещества комбинацию лейцина, изолейцина, валина, треонина, лизина, а также лимонной, янтарной и яблочной кислот, обладают значительно более высокой активностью в отношении стимуляции митохондриального биогенеза, митохондриальной функции и катаболизма аминокислот с разветвленной цепью в кардиомиоцитах линии HL-1.
Предположительно, композиции альфа-6 (α6) и альфа-7 (α7), действующее вещество которых включает аминокислоты с разветвленной цепью, треонин и лизин, а также лимонную, янтарную и яблочную кислоты, обладают схожими преимуществами.
Следует отметить, что катаболизм аминокислот с разветвленной цепью, которыми обогащена смесь, обеспечивает продукцию не только ацетил-КоА, но и сукцинил-КоА. Последний может стимулировать активность сукцинил-КоА-синтетазы, которая, в свою очередь, продуцирует сукцинат, являющийся субстратом для последующей активности сукцинатдегидрогеназы.
Таким образом, введение сукцината в смесь аминокислот с разветвленной цепью может дополнительно стимулировать активность сукцинатдегидрогеназы, что способствует еще большей активизации цикла. Следует отметить, что сукцинатдегидрогеназа, непосредственно продуцирующая восстановленную форму флавинадениндинуклеотида (FADH2), также является компонентом митохондриальной цепи переноса электронов (комплекс II). Его стимуляция сукцинатом может непосредственно активировать окислительно-восстановительные переносчики в митохондриях и повышать мембранный потенциал, тем самым увеличивая градиент концентрации протонов, потребление кислорода и синтез АТФ.
В то же время добавление яблочной кислоты может активировать малатдегидрогеназу, что обеспечит повышение уровня НАДН. Это, в свою очередь, обеспечит субстратом комплекс I и, соответственно, повысит уровень АТФ, аналогично действию FADH2, получаемого из сукцината. С другой стороны, яблочная кислота может стимулировать активность малат-аспартатного челночного механизма. Это, в свою очередь, может способствовать дополнительному поступлению в митохондрии цитозольного НАДН, который при других условиях не проникает через митохондриальную мембрану, что делает его недоступным для митохондриального окисления. Запуск описанного механизма может еще больше повысить митохондриальную активность и потребление кислорода.
Все представленные выше данные четко демонстрируют пользу композиций, описанных в настоящем документе, с точки зрения лечения патологических состояний, характеризующихся недостаточностью митохондриальной функции у человека и у животных.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Bifari F, Nisoli E. Branched-chain amino acids differently modulate catabolic or anabolic states in mammals: a pharmacological point of view. Br J Pharmacol. 2016 Sep 17. doi: 10.1111/bph.13624. [Epub ahead of print].
Claycomb WC, Lanson NA Jr, Stallworth BS, Egeland DB, Delcarpio JB, Bahinski A, Izzo NJ Jr. HL-1 cells: a cardiac muscle cell line that contracts and retains phenotypic characteristics of the adult cardiomyocyte. Proc Natl Acad Sci USA 95: 2979-2984, 1998.
D'Antona G, Ragni M, Cardile A, Tedesco L, Dossena M, Bruttini F, Caliaro F, Corsetti G, Bottinelli R, Carruba MO, Valerio A, Nisoli E. Branched-chain amino acid supplementation promotes survival and supports cardiac and skeletal muscle mitochondrial biogenesis in middle-aged mice. Cell Metab. 12: 362-372, 2010.
Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Методы 25: 402-408, 2001.
Nisoli E, Clementi E, Paolucci C, Cozzi V, Tonello C, Sciorati C, Bracale R, Valerio A, Francolini M, Moncada S, Carruba MO. Mitochondrial biogenesis in mammals: the role of endogenous nitric oxide. Science: 299(5608):896-9, 2003.
Nisoli E, Tonello C, Cardile A, Cozzi V, Bracale R, Tedesco L, Falcone S, Valerio A, Cantoni O, Clementi E, Moncada S, Carruba MO. Calorie restriction promotes mitochondrial biogenesis by inducing the expression of eNOS. Science 310: 314-317, 2005.
Sun H, Olson KC, Gao C, Prosdocimo DA, Zhou M, Wang Z, Jeyaraj D, Youn JY, Ren S, Liu Y, Rau CD, Shah S, Ilkayeva O, Gui WJ, William NS, Wynn RM, Newgard CB, Cai H, Xiao X, Chuang DT, Schulze PC, Lynch C, Jain MK, Wang Y. Catabolic Defect of Branched-Chain Amino Acids Promotes Heart Failure. Circulation 133: 2038-2049, 2016.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Professional Dietetics S.P.A.
<120> КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АМИНОКИСЛОТЫ, ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ
ЗАБОЛЕВАНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С МИТОХОНДРИАЛЬНЫМИ ДИСФУНКЦИЯМИ
<130> BWO20497-RC
<160> 16
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Прямой праймер GAPDH 5'-3'
<400> 1
aactttggca ttgtggaagg 20
<210> 2
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Обратный праймер GAPDH 5'-3'
<400> 2
acacattggg ggtaggaaca 20
<210> 3
<211> 22
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Прямой праймер Cyt c 5'-3'
<400> 3
ataggggcat gtcacctcaa ac 22
<210> 4
<211> 22
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Обратный праймер Cyt c 5'-3'
<400> 4
gtggttagcc atgacctgaa ag 22
<210> 5
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Прямой праймер PGC-1a 5'-3'
<400> 5
actatgaatc aagccactac agac 24
<210> 6
<211> 22
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Обратный праймер PGC-1a 5'-3'
<400> 6
ttcatccctc ttgagccttt cg 22
<210> 7
<211> 25
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Прямой праймер Tfam 5'-3'
<400> 7
aagacctcgt tcagcatata acatt 25
<210> 8
<211> 23
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Обратный праймер Tfam 5'-3'
<400> 8
ttttccaagc ctcatttaca agc 23
<210> 9
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Прямой праймер KFL15 5'-3'
<400> 9
acaccaagag cagccacctc a 21
<210> 10
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Обратный праймер KFL15 5'-3'
<400> 10
tgagatcgcc ggtgccttga 20
<210> 11
<211> 18
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Прямой праймер PP2CM 5'-3'
<400> 11
accacaggca ggcgactc 18
<210> 12
<211> 22
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Обратный праймер PP2CM 5'-3'
<400> 12
tggctcatca atgcggttat cc 22
<210> 13
<211> 23
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Прямой праймер mtDNA 5'-3'
<400> 13
acatgcaaac ctccatagac cgg 23
<210> 14
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Обратный праймер mtDNA 5'-3'
<400> 14
tcactgctga gtcccgtggg 20
<210> 15
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Прямой праймер gDNA 5'-3'
<400> 15
ggtcgcggtg tgggcatttg 20
<210> 16
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Обратный праймер gDNA 5'-3'
<400> 16
cgtgatcgta gcgtctggtt 20
<---
Claims (15)
1. Композиция для стимуляции митохондриального биогенеза и улучшения митохондриальной функции у субъекта, содержащая действующее вещество, где указанное действующее вещество содержит аминокислоты: лейцин, изолейцин, валин, треонин, лизин, а также лимонную кислоту, янтарную кислоту и яблочную кислоту,
причем массовое соотношение лимонная кислота:яблочная кислота:янтарная кислота составляет от 10:1:1 до 2:1,5:1,5, предпочтительно от 7:1:1 до 1,5:1:1 и более предпочтительно от 5:1:1 до 3:1:1,
при этом указанное действующее вещество не содержит аргинин.
2. Композиция по п. 1, в которой соотношение между суммарной массой лимонной, яблочной и янтарной кислот и суммарной массой аминокислот с разветвленной цепью: лейцина, изолейцина, валина, а также лизина и треонина составляет от 0,05 до 0,3, предпочтительно от 0,1 до 0,25.
3. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой массовое соотношение между общим количеством лимонной, яблочной и янтарной кислот и общим количеством аминокислот с разветвленной цепью: лейцина, изолейцина и валина составляет от 0,1 до 0,4, предпочтительно от 0,15 до 0,35.
4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой соотношение между массой лимонной кислоты и суммарной массой яблочной и янтарной кислот составляет от 1,0 до 4,0, предпочтительно от 1,5 до 2,5.
5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой указанное действующее вещество дополнительно содержит по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из гистидина, фенилаланина, метионина, триптофана, тирозина, цистеина.
6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой указанное действующее вещество дополнительно содержит гистидин, фенилаланин, метионин, триптофан, цистеин и необязательно тирозин.
7. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой соотношение между общим количеством вещества (моль) лимонной, яблочной и янтарной кислот и общим количеством вещества (моль) метионина, фенилаланина, гистидина и триптофана превышает 1,35.
8. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой соотношение между общим количеством вещества (моль) трех кислот: лимонной кислоты, янтарной кислоты и яблочной кислоты и общим количеством вещества (моль) лизина и треонина составляет от 0,1 до 0,7, предпочтительно от 0,15 до 0,55.
9. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой масса или количество вещества (моль) лимонной кислоты выше суммарной массы или количества вещества (моль) яблочной и янтарной кислот.
10. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой массовое соотношение между лейцином и лимонной кислотой составляет от 5 до 1, предпочтительно от 2,50 до 3,50.
11. Композиция по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая один или более витаминов, предпочтительно выбранных из витаминов группы В, более предпочтительно витамин В1 и/или витамин В6.
12. Композиция по любому из пп. 1-11 для применения в медицине.
13. Композиция по любому из пп. 1-12 для применения в лечении и/или профилактике заболевания, ассоциированного с митохондриальными дисфункциями, выбранного из саркопении или сердечной недостаточности.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102017000087359A IT201700087359A1 (it) | 2017-07-28 | 2017-07-28 | Composizioni comprendenti amino acidi per l'uso nel trattamento di malattie associate a disfunzione mitocondriale |
| IT102017000087359 | 2017-07-28 | ||
| PCT/IB2018/055425 WO2019021135A1 (en) | 2017-07-28 | 2018-07-20 | COMPOSITIONS COMPRISING AMINO ACIDS FOR USE IN THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO MITOCHONDRIAL DYSFUNCTION |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2022106848A Division RU2022106848A (ru) | 2017-07-28 | 2018-07-20 | Композиции, содержащие аминокислоты, для применения в лечении заболеваний, ассоциированных с митохондриальными дисфункциями |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019141152A RU2019141152A (ru) | 2021-08-30 |
| RU2019141152A3 RU2019141152A3 (ru) | 2021-09-10 |
| RU2770660C2 RU2770660C2 (ru) | 2022-04-20 |
| RU2770660C9 true RU2770660C9 (ru) | 2022-08-11 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000011952A1 (en) * | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Pro-Neuron, Inc. | Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases |
| WO2005034932A2 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-21 | Professional Dietetics S.R.L. | Amino acid based compositions for the treatment of pathological conditions distinguished by insufficient mitochondrial function |
| RU2404788C2 (ru) * | 2008-07-22 | 2010-11-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Рязанские просторы" | Композиция, обладающая общеукрепляющим действием |
| CA2972889A1 (en) * | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Jorge Antonio Hernandez Miramontes | Mixture of carboxylic acids for treating patients with kidney failure |
| WO2016179657A1 (en) * | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Newcastle Innovation Limited | Amino acid supplementation |
| WO2017143446A1 (en) * | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Mitronite Inc. | Compositions and methods for improving mitochondrial function |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000011952A1 (en) * | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Pro-Neuron, Inc. | Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases |
| WO2005034932A2 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-21 | Professional Dietetics S.R.L. | Amino acid based compositions for the treatment of pathological conditions distinguished by insufficient mitochondrial function |
| RU2404788C2 (ru) * | 2008-07-22 | 2010-11-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Рязанские просторы" | Композиция, обладающая общеукрепляющим действием |
| CA2972889A1 (en) * | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Jorge Antonio Hernandez Miramontes | Mixture of carboxylic acids for treating patients with kidney failure |
| WO2016179657A1 (en) * | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Newcastle Innovation Limited | Amino acid supplementation |
| WO2017143446A1 (en) * | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Mitronite Inc. | Compositions and methods for improving mitochondrial function |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7513311B2 (ja) | ミトコンドリア機能障害関連疾患の治療に使用するための、アミノ酸を備える組成物 | |
| JP7244184B2 (ja) | ミトコンドリア機能障害関連疾患の治療に使用するための、アミノ酸を備える組成物 | |
| JP6858714B2 (ja) | 脂肪量を低減するためのβ−ヒドロキシ−β−メチルブチレート（ＨＭＢ）の組成物および使用方法 | |
| Shan et al. | Serine metabolism in aging and age-related diseases | |
| RU2770660C9 (ru) | Композиции, содержащие аминокислоты, для применения в лечении заболеваний, ассоциированных с митохондриальными дисфункциями | |
| RU2778296C2 (ru) | Композиции, содержащие аминокислоты, для применения в лечении заболеваний, ассоциированных с митохондриальными дисфункциями | |
| HK40026242A (en) | Compositions comprising amino acids for use in the treatment of mitochondrial dysfunction-related diseases | |
| Tedesco et al. | Journal of Population Therapeutics & Clinical Pharmacology | |
| HK40026240A (en) | Compositions comprising amino acids for use in the treatment of mitochondrial dysfunction-related diseases |