RU2770364C1 - Method for treatment of lung diseases by inhalation administration of mesenchymal stromal cells and hexapeptide - Google Patents
Method for treatment of lung diseases by inhalation administration of mesenchymal stromal cells and hexapeptide Download PDFInfo
- Publication number
- RU2770364C1 RU2770364C1 RU2022102712A RU2022102712A RU2770364C1 RU 2770364 C1 RU2770364 C1 RU 2770364C1 RU 2022102712 A RU2022102712 A RU 2022102712A RU 2022102712 A RU2022102712 A RU 2022102712A RU 2770364 C1 RU2770364 C1 RU 2770364C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hexapeptide
- cells
- mscs
- administration
- disease
- Prior art date
Links
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 51
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims abstract description 38
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims abstract description 38
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- MWWPXANGCUTKTQ-ZJOUEHCJSA-N (4s)-4-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-3-[2-[[(2s)-2,5-diaminopentanoyl]amino]-4-methoxy-5-[(1-methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]phenyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound COC1=CC(NC(=O)[C@@H](N)CCCN)=C(SC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)C=C1C(=O)NC1CCN(C)CC1 MWWPXANGCUTKTQ-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 7
- 108700003596 S-(2-ornithylamino-4-methoxy-5-(1'-methyl-4'-piperidylamino)carboxyphenyl)glutathione Proteins 0.000 description 7
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 7
- 210000001959 bmcp Anatomy 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 7
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 6
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 1-O-(alpha-D-galactosyl)-N-hexacosanoylphytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 241000283157 Delphinus Species 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 3
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008238 pharmaceutical water Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000009168 stem cell therapy Methods 0.000 description 2
- 238000009580 stem-cell therapy Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061736 Bronchitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000005279 Status Asthmaticus Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010006475 bronchopulmonary dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018879 impaired coordination Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910021643 water for pharmaceutical use Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Область изобретенияField of invention
Настоящее изобретение относится к области здравоохранения. Более конкретно, изобретение относится к способу лечения болезни легких, связанных с повышенными уровнями интерлейкина-6, ингаляционным внутрилегочным введением мезенхимальных стромальных клеток и гексапептида.The present invention relates to the field of healthcare. More specifically, the invention relates to a method of treating lung disease associated with elevated levels of interleukin-6, inhaled intrapulmonary administration of mesenchymal stromal cells and a hexapeptide.
Сведения о предшествующем уровне техникиBackground Art Information
Болезни легких часто сопровождаются чрезмерной продукцией интерлейкина-6 (ИЛ-6), которая вызывает синдром системной воспалительной реакции, состояние гиперкоагуляции при острых и хронических иммуноопосредованных заболеваниях легких. Tanaka T et al. Interleukin (IL-6) Immunotherapy. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018, 10(8):a028456. ИЛ-6 продуцируется первичными эпителиальными клетками легких при астме и других болезнях легких, причем уровень ИЛ-6 определяет тяжесть нарушений функций легких. Rincon M, Irvin CG. Role of IL-6 in asthma and other inflammatory pulmonary diseases. Int J Biol Sci. 2012;8(9):1281-90. Уровень ИЛ-6 является прогностическим фактором увеличения смертности при хронической обструктивной болезни легких. Celli BR et al. Inflammatory biomarkers improve clinical prediction of mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012, 185(10):1065-72. Устойчивое повышение уровней ИЛ-6 наблюдается при остром респираторном дистресс-синдроме взрослых (ОРДС), возникающем вследствие вирусных и бактериальных инфекций, в том числе при COVID-19. McGonagle D et al. Autoimmun Rev. 2020, 19(6):102537. Повышение уровней ИЛ-6 является патологическим фактором при фиброзе легких. Papiris SA et al. Cytokine. 2018, 102:168-172. Повышение уровней ИЛ-6 у пациентов с пневмонией коррелирует с тяжестью заболевания и является биомаркером смертности от пневмонии. Andrijevic I et al. Ann Thorac Med. 2014, 9(3):162-7. Повышенные уровни ИЛ-6 связаны с тяжелым течением и смертностью при COVID-19. Henry BM et al., Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin. Chem. Lab. Med. 2020;58(7):1021–1028. Udomsinprasert W et al., Circulating levels of interleukin-6 and interleukin-10, but not tumor necrosis factor-alpha, as potential biomarkers of severity and mortality for COVID-19: systematic review with meta-analysis. J. Clin. Immunology. 2021;41(1):11–22. Таким образом, существует необходимость в снижении патологически высоких уровней ИЛ-6 для снижения тяжести болезней легких и снижения риска смертности от этих заболеваний.Lung diseases are often accompanied by excessive production of interleukin-6 (IL-6), which causes systemic inflammatory response syndrome, a hypercoagulable state in acute and chronic immune-mediated lung diseases. Tanaka T et al. Interleukin (IL-6) Immunotherapy. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018, 10(8):a028456 . IL-6 is produced by primary lung epithelial cells in asthma and other lung diseases, and IL-6 levels determine the severity of lung dysfunction. Rincon M, Irvin CG. Role of IL-6 in asthma and other inflammatory pulmonary diseases. Int J Biol Sci. 2012;8(9):1281-90 . The level of IL-6 is a predictor of increased mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Celli BR et al. Inflammatory biomarkers improve clinical prediction of mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012, 185(10):1065-72 . A sustained increase in IL-6 levels has been observed in adult acute respiratory distress syndrome (ARDS) resulting from viral and bacterial infections, including COVID-19. McGonagle D et al. Autoimmun Rev. 2020, 19(6):102537 . An increase in IL-6 levels is a pathological factor in pulmonary fibrosis. Papiris SA et al. Cytokine. 2018, 102:168-172 . An increase in IL-6 levels in patients with pneumonia correlates with disease severity and is a biomarker of pneumonia mortality. Andrijevic I et al. Ann Thorac Med. 2014, 9(3):162-7 . Elevated IL-6 levels are associated with severe disease and mortality in COVID-19. Henry BM et al., Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin. Chem. Lab. Med. 2020;58(7):1021–1028 . Udomsinprasert W et al., Circulating levels of interleukin-6 and interleukin-10, but not tumor necrosis factor-alpha, as potential biomarkers of severity and mortality for COVID-19: systematic review with meta-analysis. J.Clin. Immunology. 2021;41(1):11–22 . Thus, there is a need to reduce pathologically high levels of IL-6 in order to reduce the severity of lung diseases and reduce the risk of mortality from these diseases.
К мезенхимальным стромальным клеткам (МСК), известным также как мезенхимальные стволовые клетки, относят клеточные линии, удовлетворяющие критериям, установленным Международным обществом клеточной терапии (ISCT). Dominici M et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy 8(4):315-7, 2006. Galipeau J et al., International Society for Cellular Therapy perspective on immune functional assays for mesenchymal stromal cells as potency release criterion for advanced phase clinical trials. Cytotherapy 18, 151–159, 2016. МСК могут быть выделены из различных тканей млекопитающих, включая костный мозг, жировую ткань, пуповину, кровь, студень Вартона, бронхеоальвеолярный лаваж и т.д. После выделения МСК культивируют вне организма и используют для лечения болезней легких. Эффективность МСК в лечении респираторных заболеваний, включая коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19), бронхолегочную дисплазию, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), эмфизему, острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, легочный фиброз, легочную артериальную гипертензию, была изучена более, чем в 80 клинических исследованиях. МСК вводились пациенту в дозах от долей миллиона до миллиарда клеток на кг массы тела в виде внутривенных инфузий, подкожных инъекций, инъекцией в легочную артерию, интраназально, и интратрахеально. Ji HL et al., Stem cell therapy for COVID-19 and other respiratory diseases: Global trends of clinical trials. World J Stem Cells. 2020 Jun 26;12(6):471-480. Эффективность МСК в лечении COVID-19 изучалась в более, чем в двадцати клинических исследованиях. МСК выделенные из костного мозга человека, жировой ткани человека, менструальной крови, пуповины человека, перинатальной ткани вводились пациенту в дозах от 1,0x106 до 10,0x106 клеток/кг массы тела. В половине исследований клеточная терапия снижала уровни ИЛ-6 и улучшала насыщение (сатурацию) кислородом крови. Zanirati G et al., Stem cell-based therapy for COVID-19 and ARDS: a systematic review. NPJ Regen Med. 2021 Nov 8;6(1):73. Ингаляционное введение МСК в виде аэрозолей также известно из уровня техники. Этот тип введения не снижает жизнеспособность клеток и может быть использован в качестве альтернативы внутривенным инфузиям. Fröhlich E. Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells and Their Products in Lung Diseases-Intravenous Administration versus Inhalation. Pharmaceutics. 2021 Feb 7;13(2):232.Mesenchymal stromal cells (MSCs), also known as mesenchymal stem cells, are cell lines that meet the criteria established by the International Society for Cell Therapy (ISCT). Dominici M et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy 8(4):315-7, 2006 . Galipeau J et al., International Society for Cellular Therapy perspective on immune functional assays for mesenchymal stromal cells as potency release criterion for advanced phase clinical trials. Cytotherapy 18, 151–159, 2016 . MSCs can be isolated from various mammalian tissues, including bone marrow, adipose tissue, umbilical cord, blood, Wharton's jelly, bronchoalveolar lavage, etc. Once isolated, MSCs are cultured outside the body and used to treat lung diseases. The efficacy of MSCs in the treatment of respiratory diseases, including coronavirus disease 2019 (COVID-19), bronchopulmonary dysplasia, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), emphysema, acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, pulmonary fibrosis, pulmonary arterial hypertension, has been studied over than in 80 clinical studies. MSCs were administered to the patient at doses ranging from fractions of a million to a billion cells per kg of body weight as intravenous infusions, subcutaneous injections, injection into the pulmonary artery, intranasally, and intratracheally. Ji HL et al., Stem cell therapy for COVID-19 and other respiratory diseases: Global trends of clinical trials. World J Stem Cells. 2020 Jun 26;12(6):471-480 . The effectiveness of MSCs in the treatment of COVID-19 has been studied in more than twenty clinical studies. MSCs isolated from human bone marrow, human adipose tissue, menstrual blood, human umbilical cord, perinatal tissue were administered to the patient at doses from 1.0x10 6 to 10.0x10 6 cells/kg of body weight. In half of the studies, cell therapy lowered IL-6 levels and improved blood oxygen saturation. Zanirati G et al., Stem cell-based therapy for COVID-19 and ARDS: a systematic review. NPJ Regen Med. 2021 Nov 8;6(1):73 . Inhalation administration of MSCs in the form of aerosols is also known from the prior art. This type of administration does not reduce cell viability and can be used as an alternative to intravenous infusions. Fröhlich E. Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells and Their Products in Lung Diseases-Intravenous Administration versus Inhalation. pharmaceuticals. 2021 Feb 7;13(2):232 .
Гексапептид H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH представляет собой аналог эндогенного пептида динорфина 1-6, полученный заменой Gly на D-Ala в положении 2 аминокислотной последовательности. Использование гексапептида для лечения респираторных заболеваний при внутрилегочном (ингаляционном) введении в дозах от 0,001 до 1,000 мг/кг массы тела млекопитающего раскрыто в патентах RU 2728821, 2728938, 2728939, 2733269, 2737790, 2739573. Уксуснокислая соль гексапептида в форме ингаляций является коммерчески доступным лекарственным средством в Российской Федерации для лечения COVID-19.Hexapeptide H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH is an analogue of the endogenous peptide dynorphin 1-6 obtained by replacing Gly with D-Ala at position 2 of the amino acid sequence. The use of hexapeptide for the treatment of respiratory diseases when administered intrapulmonary (inhalation) at doses from 0.001 to 1.000 mg/kg of body weight of a mammal is disclosed in patents RU 2728821, 2728938, 2728939, 2733269, 2737790, 2739573. drug in the Russian Federation for the treatment of COVID-19.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что ингаляционное введение гексапептида H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH и мезенхимальных стромальных клеток обеспечивает синергический эффект в лечении болезней легких, в том числе связанных с чрезмерной продукцией интерлейкина-6 (ИЛ-6).The inventors unexpectedly found that inhalation administration of H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH hexapeptide and mesenchymal stromal cells provides a synergistic effect in the treatment of lung diseases, including those associated with excessive production of interleukin-6 (IL -6).
Описание изобретенияDescription of the invention
Настоящее изобретение относится к способу лечения болезни легких, связанной с повышенными уровнями интерлейкина-6, включающий ингаляционное введение терапевтически эффективных количеств мезенхимальных стромальных клеток млекопитающих и терапевтически эффективных количеств гексапептида формулы H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (I) или его фармацевтически приемлемой соли в млекопитающего, нуждающегося в этом, где указанные клетки и гексапептид (I) вводят по отдельности последовательно в течение одних суток или смешивают непосредственно перед введением и вводят одновременно.The present invention relates to a method of treating lung disease associated with elevated levels of interleukin-6, comprising inhalation administration of therapeutically effective amounts of mammalian mesenchymal stromal cells and therapeutically effective amounts of a hexapeptide of the formula H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a mammal in need thereof, wherein said cells and hexapeptide (I) are administered separately sequentially for one day or mixed immediately prior to administration and administered simultaneously.
Технический результат настоящего изобретения состоит в том, что ингаляционное введение МСК и гексапаптида (I) обеспечивает синергический эффект в лечении болезни легких, связанной с чрезмерной продукцией интерлейкина-6 (ИЛ-6), т.е. эффект совместного введения МСК и гексапаптида (I) больше, чем сумма эффектов МСК и гексапаптида (I), вводимых в тех же дозах и при одних и тех же условиях, но по отдельности.The technical result of the present invention is that the inhalation administration of MSCs and hexapaptide (I) provides a synergistic effect in the treatment of lung disease associated with excessive production of interleukin-6 (IL-6), i.e. the effect of combined administration of MSCs and hexapaptide (I) is greater than the sum of the effects of MSCs and hexapaptide (I) administered in the same doses and under the same conditions, but separately.
Термин «мезенхимальные стромальные клетки», эквивалентный термин «мезенхимальные стволовые клетки», сокращенно МСК, относится к любой клеточной линии, удовлетворяющей критериям, выработанным Международным обществом клеточной терапии (ISCT) как описано в Dominici M et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy 8(4):315-7, 2006 и/или в Galipeau J et al., International Society for Cellular Therapy perspective on immune functional assays for mesenchymal stromal cells as potency release criterion for advanced phase clinical trials. Cytotherapy 18, 151–159, 2016.The term "mesenchymal stromal cells", the equivalent term "mesenchymal stem cells", abbreviated MSC, refers to any cell line that meets the criteria developed by the International Society for Cell Therapy (ISCT) as described in Dominici M et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy 8(4):315-7, 2006 and/or in Galipeau J et al., International Society for Cellular Therapy perspective on immune functional assays for mesenchymal stromal cells as potency release criterion for advanced phase clinical trials. Cytotherapy 18, 151–159, 2016 .
При осуществлении настоящего изобретения, МСК могут быть выделены из любой ткани млекопитающего, которая содержит эти клетки. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, МСК выделяют из ткани млекопитающего, выбранной из группы, состоящей из костного мозга, жировой ткани, пуповины, и плаценты. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, МСК выделяют из костного мозга или жировой ткани человека.In carrying out the present invention, MSCs can be isolated from any mammalian tissue that contains these cells. In preferred embodiments of the invention, MSCs are isolated from mammalian tissue selected from the group consisting of bone marrow, adipose tissue, umbilical cord, and placenta. In the most preferred embodiment of the invention, MSCs are isolated from human bone marrow or adipose tissue.
Приготовление МСК может быть выполнено согласно процедурам, известным из технического уровня, например, как описано в Mosna F et al. Human bone marrow and adipose tissue mesenchymal stem cells: a user's guide.Stem Cells Dev. 2010 Oct;19(10):1449-70. Например, приготовление МСК млекопитающего может включать следующие этапы: выделение клеток из ткани млекопитающего, в частности костного мозга или жировой ткани, культивацию клеток в подходящей среде для увеличения количества клеток, контроль качества, включающий проверку клеток на жизнеспособность и соответствие критериям ISCT для МСК.Preparation of MSCs can be performed according to procedures known in the art, for example, as described in Mosna F et al. Human bone marrow and adipose tissue mesenchymal stem cells: a user's guide.Stem Cells Dev. 2010 Oct;19(10):1449-70 . For example, the preparation of mammalian MSCs may include the following steps: isolation of cells from mammalian tissue, in particular bone marrow or adipose tissue, culturing cells in a suitable medium to increase the number of cells, quality control, including checking cells for viability and compliance with ISCT criteria for MSCs.
При осуществлении изобретения, МСК может входить в состав биомедицинского клеточного продукта как активный ингредиент.When carrying out the invention, MSCs can be included in the biomedical cell product as an active ingredient.
Термин «биомедицинский клеточный продукт», сокращенно БМКП, относится к комплексу, состоящему из клеточной линии (клеточных линий) и вспомогательных веществ либо из клеточной линии (клеточных линий) и вспомогательных веществ в сочетании с прошедшими государственную регистрацию лекарственными препаратами для медицинского применения (далее - лекарственные препараты) и (или) медицинскими изделиями.The term “biomedical cell product”, abbreviated as BMCP, refers to a complex consisting of a cell line (cell lines) and excipients, or a cell line (cell lines) and excipients in combination with state-registered medicinal products for medical use (hereinafter - drugs) and (or) medical products.
При осуществлении изобретения, БМКП может быть приготовлен в виде водной суспензии клеток путем смешивания МСК и вспомогательных веществ в фармацевтической воде в асептических условиях.When carrying out the invention, BMCP can be prepared in the form of an aqueous suspension of cells by mixing MSCs and excipients in pharmaceutical water under aseptic conditions.
Используемый здесь термин «фармацевтическая вода» относится к воде, которая соответствует требованиям нормативных документов Российской Федерации и/или других стран, например, требования ФС.2.2.0020.15 «Очищенная вода» и требования ФС.2.2.0019.15 «Вода для инъекций» фармакопеи Российской Федерации; и/или CPMP/QWP/158/01 «Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use», EMEA, 2002. Предпочтительно, фармацевтическая вода выбирается из группы, состоящей из очищенной воды и воды для инъекций.The term "pharmaceutical water" used here refers to water that meets the requirements of the regulatory documents of the Russian Federation and / or other countries, for example, the requirements of FS.2.2.0020.15 "Purified water" and the requirements of FS.2.2.0019.15 "Water for injection" of the Russian Pharmacopoeia Federations; and/or CPMP/QWP/158/01 "Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use", EMEA, 2002. Preferably, the pharmaceutical water is selected from the group consisting of purified water and water for injection.
При осуществлении изобретения БМКП может содержать вспомогательные вещества. Неисключительные примеры вспомогательных веществ включают метаболиты, регуляторы тоничности раствора, буферные системы, криопротекторы, витамины, и белки (например, сывороточный альбумин).In the implementation of the invention BMCP may contain excipients. Non-exclusive examples of excipients include metabolites, tonicity regulators, buffer systems, cryoprotectants, vitamins, and proteins (eg, serum albumin).
Неисключительные примеры метаболитов для поддержания метаболической активности МСК в водной суспензии включают глюкозу, бета-гидроксибутират; субстраты цикла трикарбоновых кислот такие как цитрат, 2-кетоглутарат, сукцинат, фумарат, малат; аминокислоты такие как аланин, аспарагин, аспарагиновая кислота, гистидин, глицин, глутамин, глютаминовая кислота, пролин, серин, тирозин, валин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, треонин, триптофан, и фениалалнин.Non-exclusive examples of metabolites for maintaining the metabolic activity of MSCs in aqueous suspension include glucose, beta-hydroxybutyrate; tricarboxylic acid cycle substrates such as citrate, 2-ketoglutarate, succinate, fumarate, malate; amino acids such as alanine, asparagine, aspartic acid, histidine, glycine, glutamine, glutamic acid, proline, serine, tyrosine, valine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, threonine, tryptophan, and phenylalanine.
Неисключительные примеры регуляторов тоничности включают подходящий осмотически активный неорганический агент, такой как хлориды, сульфаты или фосфаты натрия, кальция или магния; подходящий осмотически активный органический агент, такой как сахара и сахарные спирты, в частности трегалоза, маннитол и сорбитол. Предпочтительным регулятором тоничности является хлорид натрия в количестве от 0,1 до 0,9% от указанной композиции.Non-exclusive examples of tonicity regulators include a suitable osmotically active inorganic agent such as chlorides, sulfates or phosphates of sodium, calcium or magnesium; suitable osmotically active organic agent such as sugars and sugar alcohols, in particular trehalose, mannitol and sorbitol. A preferred tonicity regulator is sodium chloride in an amount of 0.1 to 0.9% of said composition.
Используемый здесь термин «буферная система» описывает комбинацию кислоты и основания в количествах, достаточных для поддержания желаемого уровня pH. Неисключительные примеры фармацевтически приемлемых буферных систем для поддержания рН в диапазоне от 3,0 до 8,5 описаны в Фармакопее Российской Федерации (OFS.1.3.0003.15 «Буферные растворы») и включают ацетатный буфер, цитратный буфер, сукцинатный буфер, фосфатный буфер, и бикарбонатный буфер.The term "buffer system" as used herein describes the combination of an acid and a base in sufficient amounts to maintain the desired pH. Non-exclusive examples of pharmaceutically acceptable buffer systems for maintaining a pH in the range of 3.0 to 8.5 are described in the Pharmacopoeia of the Russian Federation (OFS.1.3.0003.15 "Buffer solutions") and include acetate buffer, citrate buffer, succinate buffer, phosphate buffer, and bicarbonate buffer.
Неисключительные примеры криопротекторов включают диметилсульфоксид и пропиленгликоль.Non-exclusive examples of cryoprotectants include dimethyl sulfoxide and propylene glycol.
Неисключительные примеры витаминов включают аскорбиновую кислоту и никотинамид.Non-exclusive examples of vitamins include ascorbic acid and nicotinamide.
При осуществлении настоящего изобретения, БМКП может приготавливаться как аутологичный биомедицинский клеточный продукт, аллогенный клеточный продукт, и комбинированный биомедицинский клеточный продукт.In carrying out the present invention, BMCP can be prepared as an autologous biomedical cell product, an allogeneic cell product, and a combined biomedical cell product.
Термин «аутологичный», используемый в настоящем изобретении относится к биомедицинскому клеточному продукту, содержащему в своем составе клеточную линию (клеточные линии), полученную из биологического материала определенного млекопитающего (например, человека), и предназначенный для применения этому же млекопитающему (человеку).The term "autologous" as used in the present invention refers to a biomedical cell product containing in its composition a cell line (cell lines) derived from biological material of a specific mammal (for example, a human) and intended for use in the same mammal (human).
Термин «аллогенный», используемый в настоящем изобретении относится к биомедицинскому клеточному продукту, содержащему в своем составе клеточную линию (клеточные линии), полученную из биологического материала определенного млекопитающего (например, человека), и предназначенный для применения другому млекопитающему (человеку).The term "allogeneic" as used in the present invention refers to a biomedical cell product containing a cell line(s) derived from the biological material of a specific mammal (for example, a human) and intended for use in another mammal (human).
Термин «комбинированный», используемый в настоящем изобретении относится к биомедицинскому клеточному продукту, содержащему в своем составе клеточные линии, полученные из биологического материала нескольких млекопитающих (людей), и предназначенный для применения одному из них.The term "combined" used in the present invention refers to a biomedical cell product containing in its composition cell lines derived from the biological material of several mammals (humans), and intended for use by one of them.
Термин «эффективное количество» относится к такому количеству действующего ингредиента, которое достаточно для того чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект.The term "effective amount" refers to that amount of the active ingredient, which is sufficient to provide the desired therapeutic effect.
Терапевтически эффективные количества МСК при введении млекопитающему известны из уровня техники и составляют от 0,1x106 до 1,0x109 клеток/кг массы тела млекопитающего (человека), как описано в Ji HL et al., Stem cell therapy for COVID-19 and other respiratory diseases: Global trends of clinical trials. World J Stem Cells. 2020 Jun 26;12(6):471-480. Выбор предпочтительных эффективных количеств МСК может быть осуществлен обычным квалифицированным специалистом в данной области (например, при помощи клинических испытаний) на основе рассмотрения таких факторов, как заболевание требующее лечения, масса тела пациента, иммунный статус пациента, а также любых других факторов известных квалифицированным специалистам.Therapeutically effective amounts of MSCs when administered to a mammal are known in the art and range from 0.1x10 6 to 1.0x10 9 cells/kg of mammalian (human) body weight, as described in Ji HL et al., Stem cell therapy for COVID-19 and other respiratory diseases: Global trends of clinical trials. World J Stem Cells. 2020 Jun 26;12(6):471-480 . The selection of preferred effective amounts of MSCs can be made by one of ordinary skill in the art (e.g., through clinical trials) based on consideration of factors such as the disease being treated, the patient's body weight, the patient's immune status, and any other factors known to those skilled in the art.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, терапевтически эффективные количества МСК при введении млекопитающему составляют от 0,1x106 до 1,0x109 клеток/кг массы тела млекопитающего (человека), более предпочтительно от 0,3x106 до 1,0x106 клеток/кг массы тела млекопитающего (человека).In a preferred embodiment of the invention, therapeutically effective amounts of MSCs when administered to a mammal are from 0.1x10 6 to 1.0x10 9 cells/kg of body weight of a mammal (human), more preferably from 0.3x10 6 to 1.0x10 6 cells/kg of body weight the body of a mammal (human).
При осуществлении изобретения, БМКП могут быть введены пациенту разными путями, включая без ограничения инъекционный (инфузионный) путь введения, наружный путь введенияо, ректальный путь введения, а также путь внутрилегочных ингаляций.In carrying out the invention, BMCP can be administered to the patient in various ways, including, without limitation, the injection (infusion) route of administration, the external route of administration, the rectal route of administration, and the intrapulmonary inhalation route.
Термин «ингаляция», используемый в настоящем изобретении относится к вдыханию паров или дисперсии твердых или жидких частиц содержащих лекарственное средство и/или БМКП.The term "inhalation" as used in the present invention refers to the inhalation of vapors or dispersions of solid or liquid particles containing a drug and/or BMCP.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, эффективные количества МСК в составе БМКП вводят в легкие ингаляционно при помощи небулайзера в виде аэрозоля с размером частиц от 0,1 до 10,0 микрон, более предпочтительно от 1 до 5 микрон однократно или многократно, в течение одних суток или нескольких суток.In a preferred embodiment of the invention, effective amounts of MSCs in the composition of BMCP are administered to the lungs by inhalation using a nebulizer in the form of an aerosol with a particle size of from 0.1 to 10.0 microns, more preferably from 1 to 5 microns, once or repeatedly, within one day or several days.
Термин «небулайзер» обозначает устройство для ингаляций, обеспечивающее преобразование жидкого лекарственного средства для распыления в дисперсию в газовой среде для доставки действующего вещества в легкие. Примеры небулайзеров включают компрессорные, ультразвуковые, либо меш небулайзеры. В компрессорных небулайзерах раствор подается в капиллярную трубку, где под действием сжатого газа формируется аэрозоль. В ультразвуковых небулайзерах вибрирующий с выокой частотой пьезоэлектрический кристалл генерирует аэрозоль. В меш небулайзерах для генерации аэрозоля раствор под давлением продавливается через микроскопические отверстия в вибрирующей пластине (мембрану) с множеством микроскопических отверстий. Все три типа небулайзеров могут быть использованы для ингаляционного введения МСК, как описано в Averyanov A et al., Eur Respir J. 2013; 42:226.The term "nebulizer" means an inhalation device that converts a liquid drug for nebulization into a dispersion in a gaseous medium for delivery of the active substance to the lungs. Examples of nebulizers include compressor, ultrasonic, or mesh nebulizers. In compressor nebulizers, the solution is fed into a capillary tube, where an aerosol is formed under the action of compressed gas. In ultrasonic nebulizers, a piezoelectric crystal vibrating at a high frequency generates an aerosol. In mesh nebulizers for generating an aerosol, a pressurized solution is forced through microscopic holes in a vibrating plate (membrane) with many microscopic holes. All three types of nebulizers can be used for MSC inhalation as described in Averyanov A et al., Eur Respir J. 2013; 42:226 .
Неэксклюзивные примеры меш-небулайзеров для ингаляционного введения МСК включают Aerogen Solo вибрирующий меш небулайзер (Aerogen Ltd., Galway, Ireland) как описано, например, в McCarthy SD et al., J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2020, 33(3):140-152.Non-exclusive examples of mesh nebulizers for the inhalation administration of MSCs include the Aerogen Solo vibrating mesh nebulizer (Aerogen Ltd., Galway, Ireland) as described, for example, in McCarthy SD et al., J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2020, 33(3):140-152 .
Неэксклюзивные примеры компрессионных небулайзеров для ингаляционного введения МСК включают Delphinus F1000 (FLAEM NUOVA, Италия); Omron CompAir NE C-28 (Япония).Non-exclusive examples of compression nebulizers for MSC inhalation include Delphinus F1000 (FLAEM NUOVA, Italy); Omron CompAir NE C-28 (Japan).
Неэксклюзивные примеры ультразвуковых небулайзеров для ингаляционного введения МСК включают Little Doctor LD 250U (Китай).Non-exclusive examples of ultrasonic nebulizers for MSC inhalation include Little Doctor LD 250U (China).
Гексапептид формулы (I) имеет брутто-формулу C35H51N9O8, молекулярную массу 725,84 дальтон и регистрационный номер CAS 81733-79-1 в качестве идентификатора.The hexapeptide of formula (I) has the gross formula C 35 H 51 N 9 O 8 , molecular weight 725.84 daltons and CAS registration number 81733-79-1 as an identifier.
Настоящее изобретение относится ко всем фармацевтически приемлемым солям и сольватам гексапептида формулы (I). Неисключительные примеры таких фармацевтически приемлемых солей включают хлорид, бромид, сульфат, ацетат, пируват, малат, фумарат и цитрат. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, фармацевтически приемлемой солью гексапептида формулы (I) является диацетат, химическое название тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат.The present invention relates to all pharmaceutically acceptable salts and solvates of the hexapeptide of formula (I). Non-exclusive examples of such pharmaceutically acceptable salts include chloride, bromide, sulfate, acetate, pyruvate, malate, fumarate, and citrate. In a preferred embodiment of the invention, the pharmaceutically acceptable salt of the hexapeptide of formula (I) is diacetate, chemical name tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine diacetate.
Гексапептид формулы (I) может быть получен любым способом, известным в данной области, в частности твердофазным синтезом. Гексапептид формулы (I) и его соли и сольваты коммерчески доступны, например, в каталоге Bachem № 4030569.0100. Гексапептид (I) диацетат представляет собой коммерчески доступный активный фармацевтический ингредиент, который выпускается несколькими производителями в Российской Федерации.The hexapeptide of formula (I) can be obtained by any method known in the art, in particular by solid phase synthesis. The hexapeptide of formula (I) and its salts and solvates are commercially available, for example in Bachem catalog no. 4030569.0100. Hexapeptide (I) diacetate is a commercially available active pharmaceutical ingredient that is produced by several manufacturers in the Russian Federation.
Терапевтически эффективные количества гексапептида (I) при ингаляционном (внутрилегочном) введении млекопитающему известны из уровня техники (RU 2737799) и составляют от 1 до 1000 мкг/кг веса тела млекопитающего. Оптимальное количество гексапептида (I), обычно используемое в клинике при введении человеку, составляет 10 мг в сутки, как указано, например, в инструкции по применению препарата лейтрагин.Therapeutically effective amounts of hexapeptide (I) upon inhalation (intrapulmonary) administration to a mammal are known from the prior art (RU 2737799) and range from 1 to 1000 μg/kg of the mammal's body weight. The optimal amount of hexapeptide (I), usually used in the clinic when administered to a person, is 10 mg per day, as indicated, for example, in the instructions for use of the drug Leutragin.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, терапевтически эффективные количества гексапептида (I) при введении млекопитающему составляют от 1 до 1000 мкг/кг массы тела млекопитающего (человека).In a preferred embodiment of the invention, the therapeutically effective amounts of hexapeptide (I) when administered to a mammal are from 1 to 1000 μg/kg of the body weight of the mammal (human).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, гексапептид (I) в виде водного раствора вводят в легкие ингаляционно в форме аэрозоля с размером частиц от 0,1 до 10,0 микрон, более предпочтительно от 1 до 5 микрон.In a preferred embodiment of the invention, the hexapeptide (I) in the form of an aqueous solution is administered to the lungs by inhalation in the form of an aerosol with a particle size of from 0.1 to 10.0 microns, more preferably from 1 to 5 microns.
В конкретных примерах вдыхание может происходить через распылитель или другое устройство для доставки аэрозоля в легкие.In specific examples, inhalation may be through a nebulizer or other device for delivering an aerosol to the lungs.
Из уровня техники хорошо известны многочисленные способы и устройства, которые можно применять для генерирования указанных аэрозолей в терапевтически полезных диапазонах размеров и концентраций. В частности, это небулайзеры, дозированные ингаляторы (MDI) и ингаляторы для сухого порошка (DPI). Pilcer G. et al. Int J Pharm. 2010, 392(1-2):1-19. Распылители, такие как струйные распылители или ультразвуковые распылители, используются для доставки водных фармацевтических препаратов. Дозированный ингалятор MDI суспендирует или растворяет порошки лекарственного средства в жидких пропеллентах, и, когда отмеренное количество пропеллента высвобождается из накопительного контейнера, пропеллент испаряется и быстро расширяется для диспергирования порошкообразного лекарственного средства или жидкого лекарственного средства с каплями. Такие пропелленты включают, но не ограничиваются, хлорфторуглеродами, гидрохлорфторуглеродами или углеводородами. Ингалятор для сухого порошка DPI доставляет точно отмеренную дозу лекарства в легкие в виде сухого порошка. Он предназначен для создания аэрозоля лекарственного порошка в потоке воздуха для вдоха. При осуществлении изобретения любые способы и устройства, включая небулайзеры, MDI и DPI, могут использоваться для легочной доставки гексапептида формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту.Numerous methods and devices are well known in the art that can be used to generate these aerosols in therapeutically useful ranges of sizes and concentrations. In particular, these are nebulizers, metered dose inhalers (MDI) and dry powder inhalers (DPI). Pilcer G. et al. Int J Pharm. 2010, 392(1-2):1-19. Nebulizers such as jet nebulizers or ultrasonic nebulizers are used to deliver aqueous pharmaceuticals. The MDI suspends or dissolves drug powders in liquid propellants, and when a metered amount of propellant is released from the storage container, the propellant vaporizes and rapidly expands to disperse the powdered drug or droplet liquid drug. Such propellants include, but are not limited to, chlorofluorocarbons, hydrochlorofluorocarbons, or hydrocarbons. The DPI dry powder inhaler delivers a precisely metered dose of medication to the lungs as a dry powder. It is designed to create an aerosol of medicinal powder in the air flow for inhalation. In carrying out the invention, any methods and devices, including nebulizers, MDI and DPI, can be used for pulmonary delivery of the hexapeptide of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt in need of this patient.
Термин «болезнь легких» означает болезнь органов дыхания, для которой нежелательное повышение уровней интерлейкина-6, как фактора, влияющего на тяжесть заболевания известно из уровня техники. К таким болезням легких относятся болезни классифицированные под кодами J00-J99 согласно Международной Классификации Болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Предпочтительно, к таким болезням легких относятся астма (код J45), острая тяжелая астма (J46), хронический астматический (обструктивный) бронхит (J44.-), хроническая обструктивная астма (J44.-), эозинофильная астма (J82), болезни легкого, вызванные внешними агентами (J60-J70) астматический статус (J46), бронхит (J40), простой и слизисто-гнойный хронический бронхит (J41), хронический бронхит (J42), эмфизема (J43), хроническая обструктивная легочная болезнь (коды J44.0; J44.1; J44.8; J44.9), грипп и пневмония (J10-J18); пневмокониоз, вызванный внешним агентом (J60-J65); болезнь дыхательных путей, вызванная специфической органической пылью (J66); гиперсенситивный пневмонит, вызванный органической пылью (J67); респираторные состояния, вызванные вдыханием химических веществ, газов, дымов и паров (J68); пневмонит, вызванный твердыми веществами и жидкостями (J69); респираторные состояния, вызванные другими внешними агентами (J70); синдром респираторного расстройства [дистресса] у взрослого (J80); легочный отек (J81); альвеолярные и парието-альвеолярные нарушения (J84.0); другие интерстициальные легочные болезни с упоминанием о фиброзе (J84.1); другие уточненные интерстициальные легочные болезни (J84.8); интерстициальная легочная болезнь, неуточненная (J84.9); абсцесс легкого и средостения (J85).The term "lung disease" means a disease of the respiratory system, for which an undesirable increase in the levels of interleukin-6, as a factor influencing the severity of the disease, is known from the prior art. These lung diseases include diseases classified under the codes J00-J99 according to the International Classification of Diseases of the 10th revision (ICD-10). Preferably, such lung diseases include asthma (code J45), acute severe asthma (J46), chronic asthmatic (obstructive) bronchitis (J44.-), chronic obstructive asthma (J44.-), eosinophilic asthma (J82), diseases of the lung, caused by external agents (J60-J70) status asthmaticus (J46), bronchitis (J40), simple and mucopurulent chronic bronchitis (J41), chronic bronchitis (J42), emphysema (J43), chronic obstructive pulmonary disease (codes J44.0 ; J44.1; J44.8; J44.9), influenza and pneumonia (J10-J18); pneumoconiosis caused by an external agent (J60-J65); respiratory tract disease caused by specific organic dust (J66); hypersensitivity pneumonitis caused by organic dust (J67); respiratory conditions caused by inhalation of chemicals, gases, fumes and vapors (J68); pneumonitis caused by solids and liquids (J69); respiratory conditions caused by other external agents (J70); adult respiratory distress [distress] syndrome (J80); pulmonary edema (J81); alveolar and parieto-alveolar disorders (J84.0); other interstitial lung diseases with mention of fibrosis (J84.1); other specified interstitial lung diseases (J84.8); interstitial lung disease, unspecified (J84.9); abscess of the lung and mediastinum (J85).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, болезнь легких выбирается из группы, состоящей из острого воспалительного поражения легких, острого респираторного дистресс-синдрома, пневмонии, хронической обструктивной болезни легких, эмфиземы, астмы, COVID-19.In a preferred embodiment of the invention, the lung disease is selected from the group consisting of acute inflammatory lung disease, acute respiratory distress syndrome, pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, emphysema, asthma, COVID-19.
Используемый здесь термин «лечение» означает предотвращение, уменьшение или ингибирование развития заболевания, к которому применяется этот термин, или одного или нескольких симптомов этого заболевания. Термин «лечение» относится как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим мерам. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, у кого уже есть расстройство, тех, кто склонен иметь расстройство, теху у кого диагностировано расстройство, или тех, у кого расстройство должно быть предотвращено.As used herein, the term "treatment" means preventing, reducing, or inhibiting the development of the disease to which the term is applied, or one or more of the symptoms of that disease. The term "treatment" refers to both therapeutic treatment and prophylactic measures. Those in need of treatment include those who already have the disorder, those who are prone to having the disorder, those diagnosed with the disorder, or those in whom the disorder is to be prevented.
Используемый здесь термин «млекопитающее» относится к любому животному, классифицированному как млекопитающее, например, мыши, крысе, и человеку. Предпочтительно, млекопитающее это человек.As used herein, the term "mammal" refers to any animal classified as a mammal, such as mice, rats, and humans. Preferably, the mammal is a human.
При осуществлении изобретения, эффективное количество МСК и гексапептида (I) или его фармацевтически приемлемой соли вводят в легкие млекопитающего путем непрерывной ингаляции в течение периода от 1 минуты до 2 часов, предпочтительно, от 30 до 60 минут, один раз в день или больше, в течение одного дня или нескольких дней.In carrying out the invention, an effective amount of MSC and hexapeptide (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the lungs of a mammal by continuous inhalation over a period of 1 minute to 2 hours, preferably 30 to 60 minutes, once a day or more, in within one day or several days.
При осуществлении изобретения терапевтически эффективное количество МСК и гексапептида (I) или его фармацевтически приемлемой соли можно вводить в легкие млекопитающего последовательно или одновременно. При одновременном введении указанные клетки и гексапептид (I) смешивают непосредственно перед введением и вводят в составе единой комбинации. При последовательном введении, МСК и гексапептид (I) вводятся в легкие млекопитающего по отдельности, в течение одних суток, с перерывом между введениями от минут до нескольких часов.In carrying out the invention, a therapeutically effective amount of MSCs and hexapeptide (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered sequentially or simultaneously to the lungs of a mammal. With simultaneous administration, these cells and hexapeptide (I) are mixed immediately before administration and administered as part of a single combination. With sequential administration, MSCs and hexapeptide (I) are introduced into the lungs of a mammal separately, within one day, with a break between injections from minutes to several hours.
При осуществлении изобретения терапевтически эффективные количества МСК (от 0,1x106 до 1,0x109 клеток/кг массы тела млекопитающего) и гексапептида (I) или его фармацевтически приемлемой соли (1 до 1000 мкг/кг веса тела млекопитающего) смешивают непосредственно перед введением в физиологическом растворе, и полученную суспензию вводят в легкие млекопитающего с помощью небулайзера, например, Delphinus F1000 (FLAEM NUOVA, Италия).When carrying out the invention, therapeutically effective amounts of MSCs (from 0.1x10 6 to 1.0x10 9 cells/kg of body weight of a mammal) and hexapeptide (I) or its pharmaceutically acceptable salt (1 to 1000 μg/kg of body weight of a mammal) are mixed immediately before administration in saline, and the resulting suspension is injected into the lungs of a mammal using a nebulizer, for example, Delphinus F1000 (FLAEM NUOVA, Italy).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, терапевтически эффективные количества МСК (от 0,3x106 до 1,5x106 клеток/кг массы тела человека) в 10 мл физиологического раствора смешивают с 10 мг гексапептида (I) или его фармацевтически приемлемой соли непосредственно перед введением, и полученную суспензию непрерывно вводят в легкие человека, с помощью небулайзера, например, Delphinus F1000 со скоростью введения 0,2-0,3 мл/мин в течение 30-50 мин, однократно.In a preferred embodiment of the invention, therapeutically effective amounts of MSCs (from 0.3x10 6 to 1.5x10 6 cells/kg human body weight) in 10 ml of saline are mixed with 10 mg of hexapeptide (I) or its pharmaceutically acceptable salt immediately before administration, and the resulting suspension is continuously injected into the lungs of a person, using a nebulizer, for example, Delphinus F1000 at an injection rate of 0.2-0.3 ml/min for 30-50 minutes, once.
Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры иллюстрируют изобретение и не предназначены для ограничения объема изобретения тем или иным образом.The following examples demonstrate the invention. The examples illustrate the invention and are not intended to limit the scope of the invention in any way.
Пример 1Example 1
Пример иллюстрирует способ лечения настоящего изобретения.The example illustrates the method of treatment of the present invention.
Получение МСК: мезенхимальные стромальные клетки мыши были получены согласно процедуре, детально описанной в Gnecchi M, Melo LG. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells: isolation, expansion, characterization, viral transduction, and production of conditioned medium. Methods Mol Biol. 2009;482:281-94. Кратко, клетки костного мозга выделяли из бедренных и большеберцовых костей мышей C57Bl/6, возраст 6-9 недель, путем промывания костей с помощью коммерчески доступной среды DMEM (состав с низким содержанием глюкозы) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), 1% витаминов, 1% глютамина, 1% заменимых аминокислот. Далее клетки центрифугировали, ресуспендировали в свежей питательной среде и подсчитывали. Изолированные таким образом клетки высевали во флаконы с площадью поверхности 75 мм2 и выращивали в инкубаторе при 37°C / 5% CO2 / 5% O2 в течение 48 часов. Флаконы с клетками были промыты раствором PBS (phosphate buffered saline) для удаления всех неприлипающих клеток. Прикрепленные клетки культивировали со сменой среды в первый раз через 48 часов после посева и затем каждые 72 часа. При достижении слияния колоний клеток на 80%, клетки собирали, ресуспендировали и повторно засевали. Процедуру повторяли несколько раз при достижении слияния колоний на 90%. Подтверждение фенотипа МСК проводили как описано в Boregowda SV et al. Isolation of Mouse Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells. Methods Mol Biol. 2016;1416:205-23 и согласно критериям описанным в Dominici M et al. Cytotherapy 8(4):315-7, 2006. Полученные таким образом МСК использовали в в виде водной суспензии для лечения болезни легкого. Preparation of MSCs : Mouse mesenchymal stromal cells were obtained according to the procedure detailed in Gnecchi M, Melo LG. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells: isolation, expansion, characterization, viral transduction, and production of conditioned medium. Methods Mol Biol. 2009;482:281-94. Briefly, bone marrow cells were isolated from the femurs and tibias of C57Bl/6 mice, 6-9 weeks old, by washing the bones with commercially available DMEM (low glucose formulation) supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS), 1 % vitamins, 1% glutamine, 1% essential amino acids. The cells were then centrifuged, resuspended in fresh nutrient medium, and counted. Cells isolated in this way were seeded in flasks with a surface area of 75 mm 2 and grown in an incubator at 37°C/5% CO 2 /5% O 2 for 48 hours. Cell vials were washed with PBS (phosphate buffered saline) to remove all non-adherent cells. Adherent cells were cultured with medium change for the first time 48 hours after seeding and then every 72 hours. When 80% cell confluence was reached, the cells were harvested, resuspended and reseeded. The procedure was repeated several times until 90% colony confluence was reached. MSC phenotype confirmation was performed as described in Boregowda SV et al. Isolation of Mouse Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells. Methods Mol Biol. 2016;1416:205-23 and according to the criteria described in Dominici M et al. Cytotherapy 8(4):315-7, 2006 . MSCs thus obtained were used in the form of an aqueous suspension for the treatment of lung disease.
Получение водной суспензии МСК №1: водная суспензия МСК была получена ресуспендированием клеток в физилогическом растворе в пропорциях, указанных в таблице 1. Preparation of an aqueous suspension of MSCs No. 1 : an aqueous suspension of MSCs was obtained by resuspending the cells in saline in the proportions indicated in Table 1.
Таблица 1. Состав водной суспензии МСК №1.Table 1. Composition of an aqueous suspension of MSCs No. 1.
Модель воспалительного повреждения легких. Эффективность способа настоящего изобретения была протестирована на модели острого воспалительного поражения легких, вызванного внутритрахеальным введением липополисахарида E.coli (ЛПС, Sigma-Aldrich) самцам мышей C57Bl/6 как описано в D'Alessio FR. Mouse Models of Acute Lung Injury and ARDS. Methods Mol Biol. 2018, 1809:341-350 с предварительной сенсибилизацией 1 мкг/мышь α-галактозилцерамидом (α-GalCer, KRN7000, Sigma-Aldrich) как описано в Aoyagi T et al. Int Immunol. 2011, 23(2):97-108. Через 24 часа после сенсибилизации α-галактозилцерамидом, мышам вводили интратрахеально ЛПС (E.coli; 300 мкг/мышь) с добавлением 10 мкл/мышь полного адъюванта Фрейнда. Эта модель характеризуется острым перепроизводством ИЛ-6 в легких, причем это перепроизводство связано с острым повреждением легких, отеком легких, острым респираторным дистресс-синдромом, и пневмонией. Другими симптомами смоделированного респираторного заболевания, связанного с ИЛ-6, были угнетение двигательной активности, нарушение координации, недостаточное широкое раскрытие век и опущение, низкий мышечный тонус, снижение аппетита, потребления воды и мочеиспускания; а также нарушение дыхания. Model of inflammatory lung injury . The efficacy of the method of the present invention was tested in a model of acute inflammatory lung injury induced by intratracheal administration of E. coli lipopolysaccharide (LPS, Sigma-Aldrich) to male C57Bl/6 mice as described in D'Alessio FR. Mouse Models of Acute Lung Injury and ARDS. Methods Mol Biol. 2018, 1809:341-350 with presensitization 1 μg/mouse with α-galactosylceramide (α-GalCer, KRN7000, Sigma-Aldrich) as described in Aoyagi T et al. Int Immunol. 2011, 23(2):97-108 . 24 hours after sensitization with α-galactosylceramide, mice were injected intratracheally with LPS (E. coli; 300 μg/mouse) supplemented with 10 μl/mouse of Freund's complete adjuvant. This model is characterized by an acute overproduction of IL-6 in the lungs, and this overproduction is associated with acute lung injury, pulmonary edema, acute respiratory distress syndrome, and pneumonia. Other symptoms of the simulated IL-6-associated respiratory disease were inhibition of motor activity, impaired coordination, insufficient eyelid opening and drooping, low muscle tone, decreased appetite, water intake, and urination; as well as respiratory failure.
Введение препаратов. Через 30 мин после индукции воспаления интратрахеальным введением ЛПС, мышам вводили ингаляционно однократно 50 мкл физ. раствора (контроль, n=5); 50 мкл суспензии МСК в физ.растворе (доза 0,3x106 клеток/кг; n=5), 50 мкл раствор гексапептида (I) в физ.растворе (доза 10 мкг/кг; n=5); или 50 мкл суспензии (n=5), полученной смешиванием суспензии МСК в физ. растворе (доза 0,3x106 клеток/кг) и гексапептида (I) (доза 10 мкг/кг) непосредственно перед введением с использованием компрессионного ингалятора Omron CompAir NE C-28, снабженного специально сконструированной насадкой для введения аэрозоля животным. Introduction of drugs . 30 min after the induction of inflammation by intratracheal administration of LPS, the mice were inhaled once with 50 μl of saline. solution (control, n=5); 50 µl of MSC suspension in saline (dose 0.3x10 6 cells/kg; n=5), 50 µl hexapeptide (I) solution in saline (dose 10 µg/kg; n=5); or 50 μl of a suspension (n=5) obtained by mixing a suspension of MSCs in saline. solution (dose 0.3x10 6 cells/kg) and hexapeptide (I) (dose 10 μg/kg) immediately before administration using an Omron CompAir NE C-28 compression inhaler equipped with a specially designed nozzle for aerosol administration to animals.
Измерение ИЛ-6. Уровни ИЛ-6 определяли в водном экстракте гомогенатов легких, полученных от животных через 2 часа после введения препаратов с использованием Bio-Plex® MAGPIX™ Multiplex Reader, коммерчески доступной панели (Bio-Plex Pro™ Mouse Cytokine Th17 Panel A 6-Plex # M6000007NY, и программы анализа данных Bio-Plex Data Pro (версия 1.0.0.06) компании Bio-Rad. Measurement of IL-6 . IL-6 levels were determined in an aqueous extract of animal lung homogenates 2 hours post drug administration using the Bio-Plex® MAGPIX™ Multiplex Reader, a commercially available panel (Bio-Plex Pro™ Mouse Cytokine Th17 Panel A 6-Plex # M6000007NY , and Bio-Plex Data Pro (version 1.0.0.06) from Bio-Rad.
Результаты. Результаты представлены в таблице 2 как среднее ± ошибка среднего (SEM) концентраций ИЛ-6 в легких. Для сравнения, средний уровень ИЛ-6 в легких у интактных мышей составлял 0,12 нг/мл. Статистический анализ проводился с помощью one-way ANOVA, пос-тест Тьюки для множественного сравнения между группами. Эффект (Δ) воздействия препарата на уровни ИЛ-6 оценивался по формуле Δ= [ИЛ-6]фр – [ИЛ-6]пр, где [ИЛ-6]фр – это средняя концентрация ИЛ-6 в легких мышей получивших физ. раствор и [ИЛ-6]пр – это средняя концентрация ИЛ-6 в легких мышей получивших препарат. Results . The results are presented in Table 2 as mean±error of the mean (SEM) of lung IL-6 concentrations. For comparison, the average level of IL-6 in the lungs of intact mice was 0.12 ng/ml. Statistical analysis was performed using one-way ANOVA, Tukey's post-test for multiple comparisons between groups. The effect (Δ) of drug exposure on IL-6 levels was estimated by the formula Δ= [IL-6] fr - [IL-6] pr , where [IL-6] fr is the average concentration of IL-6 in the lungs of mice that received physical. solution and [IL-6] pr is the average concentration of IL-6 in the lungs of mice that received the drug.
Таблица 2. Уровни ИЛ-6 (среднее ± SEM) в легких мышей с воспалительным поражением легких после введения указанных препаратов.Table 2 Levels of IL-6 (mean ± SEM) in the lungs of mice with inflammatory lung disease after administration of these drugs.
*Достоверно отличается от контроля (p<0,05).*Significantly different from control (p<0.05).
Таблица 2 показывает, что эффект совместного введения МСК и гексапептида (I), больше, чем сумма эффектов МСК и гексапептида (I), введенных индивидуально в тех же дозах: 0,94 > 0,69 (0,32+0,37). Таким образом, способ лечения настоящего изобретения обеспечивает синергический эффект снижения уровней ИЛ-6, ключевого патогенетического фактора, определяющего тяжесть заболевания при болезни легких.Table 2 shows that the effect of combined administration of MSCs and hexapeptide (I) is greater than the sum of the effects of MSCs and hexapeptide (I) administered individually at the same doses: 0.94 > 0.69 (0.32+0.37) . Thus, the method of treatment of the present invention provides a synergistic effect of reducing the levels of IL-6, a key pathogenic factor that determines the severity of the disease in lung disease.
Пример 2Example 2
Пример иллюстрирует способ настоящего изобретения.The example illustrates the method of the present invention.
Приготовление суспензии МСК №№2-3. Суспензии №№2-3 были приготовлены ресуспендированием МСК из костного мозга мыши, полученных как описано в примере 1, в физ.растворе в пропорциях, указанных в таблице 3. Preparation of a suspension of MSCs No. 2-3 . Suspensions No. 2-3 were prepared by resuspending MSCs from mouse bone marrow, obtained as described in example 1, in saline in the proportions indicated in table 3.
Таблица 3. Составы водных суспензий МСК №№2-3.Table 3. Compositions of aqueous suspensions of MSCs Nos. 2-3.
Введение препаратов. Через 30 мин после индукции воспалительного повреждения легких как описано в примере 1, мышам в первой группе (n=5) вводили ингаляционно 50 мкл суспензии МСК №2 (доза 0,1x106 клеток/кг) и через 16 часов вводили ингаляционно 50 мкл раствор гексапептида (I) в физ.растворе (доза 10 мкг/кг); во второй группе (n=5) вводили 50 мкл суспензии МСК №3 (доза 1,5x106 клеток/кг), и через 16 часов вводили ингаляционно 50 мкл раствор гексапептида (I) в физ.растворе (доза 10 мкг/кг). В контроле (n=5), мышам дважды с перерывом 16 часов вводили 50 мкл физ. раствора. Для ингаляционного введения использовали компрессионный небулайзер Omron CompAir NE C-28, снабженный специально сконструированной насадкой для введения аэрозоля животным. Introduction of drugs . 30 min after the induction of inflammatory lung injury as described in example 1, mice in the first group (n=5) were inhaled with 50 μl of MSC No. hexapeptide (I) in saline (dose 10 µg/kg); in the second group (n=5), 50 µl of a suspension of MSCs No. 3 were injected (dose 1.5x10 6 cells/kg), and after 16 hours, 50 µl of a solution of hexapeptide (I) in saline was injected by inhalation (dose 10 µg/kg) . In the control (n=5), mice were injected with 50 μl of saline twice with a break of 16 hours. solution. For inhalation administration, an Omron CompAir NE C-28 compression nebulizer equipped with a specially designed nozzle for aerosol administration to animals was used.
Измерение ИЛ-6. Уровни ИЛ-6 определяли в водном экстракте гомогенатов легких, полученных от животных через 2 часа после последнего введения препаратов с использованием Bio-Plex® MAGPIX™ Multiplex Reader, коммерчески доступной панели (Bio-Plex Pro™ Mouse Cytokine Th17 Panel A 6-Plex # M6000007NY, и программы анализа данных Bio-Plex Data Pro (версия 1.0.0.06) компании Bio-Rad. Measurement of IL-6 . IL-6 levels were determined in an aqueous extract of lung homogenates obtained from animals 2 hours after the last drug administration using the Bio-Plex® MAGPIX™ Multiplex Reader, a commercially available panel (Bio-Plex Pro™ Mouse Cytokine Th17 Panel A 6-Plex # M6000007NY, and Bio-Plex Data Pro (version 1.0.0.06) from Bio-Rad.
Результаты. Результаты представлены в таблице 4 как среднее ± ошибка среднего (SEM) концентраций ИЛ-6 в легких. Для сравнения, средний уровень ИЛ-6 в легких у интактных мышей составлял 0,12 нг/мл. Статистический анализ проводился с помощью one-way ANOVA, пос-тест Тьюки для множественного сравнения между группами. Results . The results are presented in Table 4 as mean±error of the mean (SEM) of lung IL-6 concentrations. For comparison, the average level of IL-6 in the lungs of intact mice was 0.12 ng/ml. Statistical analysis was performed using one-way ANOVA, Tukey's post-test for multiple comparisons between groups.
Таблица 4. Уровни ИЛ-6 (среднее ± SEM) в легких мышей с воспалительным поражением легких после введения указанных препаратов.Table 4 Levels of IL-6 (mean ± SEM) in the lungs of mice with inflammatory lung disease after administration of these drugs.
*Достоверно отличается от контроля (p<0,05).*Significantly different from control (p<0.05).
Таблица 2 показывает, что последовательное введение МСК и гексапептида (I) в терапевтически эффективных количествах в течение суток обеспечивает достоверное снижение уровней ИЛ-6 по сравнению с контролем.Table 2 shows that the sequential administration of MSCs and hexapeptide (I) in therapeutically effective amounts during the day provides a significant decrease in the levels of IL-6 compared with the control.
Таким образом, способ лечения настоящего изобретения обеспечивает снижение уровней ИЛ-6, ключевого патогенетического фактора, определяющего тяжесть заболевания при болезни легких.Thus, the method of treatment of the present invention provides a reduction in the levels of IL-6, a key pathogenetic factor that determines the severity of the disease in lung disease.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2022102712A RU2770364C1 (en) | 2022-02-04 | 2022-02-04 | Method for treatment of lung diseases by inhalation administration of mesenchymal stromal cells and hexapeptide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2022102712A RU2770364C1 (en) | 2022-02-04 | 2022-02-04 | Method for treatment of lung diseases by inhalation administration of mesenchymal stromal cells and hexapeptide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2770364C1 true RU2770364C1 (en) | 2022-04-15 |
Family
ID=81255549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2022102712A RU2770364C1 (en) | 2022-02-04 | 2022-02-04 | Method for treatment of lung diseases by inhalation administration of mesenchymal stromal cells and hexapeptide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2770364C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2809304C1 (en) * | 2023-03-21 | 2023-12-11 | Борис Игоревич Круглый | Method of treating focal and cavitary changes in lungs of post-covid etiology |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20200087626A1 (en) * | 2018-09-19 | 2020-03-19 | Regeneration Biomedical, Inc. | Wnt-activated adipose-derived stem cell apparatuses, methods and systems |
| RU2728821C1 (en) * | 2020-05-13 | 2020-07-31 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Method of treating acute respiratory distress syndrome by dalargin and a pulmonary surfactant |
| RU2728939C1 (en) * | 2020-04-16 | 2020-08-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Using dalargin for producing agents for treating covid-19 coronavirus infection |
| RU2737799C1 (en) * | 2020-07-23 | 2020-12-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Inhaled hexapeptide for treating respiratory diseases associated with interleukin-6 |
| RU2739573C1 (en) * | 2020-05-29 | 2020-12-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Stable aqueous pharmaceutical composition for inhalations containing a hexapeptide |
| CN112870181A (en) * | 2021-01-18 | 2021-06-01 | 广东工业大学 | Composite medicine-carrying extracellular vesicle inhalation preparation and preparation method and application thereof |
-
2022
- 2022-02-04 RU RU2022102712A patent/RU2770364C1/en active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20200087626A1 (en) * | 2018-09-19 | 2020-03-19 | Regeneration Biomedical, Inc. | Wnt-activated adipose-derived stem cell apparatuses, methods and systems |
| RU2728939C1 (en) * | 2020-04-16 | 2020-08-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Using dalargin for producing agents for treating covid-19 coronavirus infection |
| RU2728821C1 (en) * | 2020-05-13 | 2020-07-31 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Method of treating acute respiratory distress syndrome by dalargin and a pulmonary surfactant |
| RU2739573C1 (en) * | 2020-05-29 | 2020-12-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Stable aqueous pharmaceutical composition for inhalations containing a hexapeptide |
| RU2737799C1 (en) * | 2020-07-23 | 2020-12-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Inhaled hexapeptide for treating respiratory diseases associated with interleukin-6 |
| CN112870181A (en) * | 2021-01-18 | 2021-06-01 | 广东工业大学 | Composite medicine-carrying extracellular vesicle inhalation preparation and preparation method and application thereof |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2809304C1 (en) * | 2023-03-21 | 2023-12-11 | Борис Игоревич Круглый | Method of treating focal and cavitary changes in lungs of post-covid etiology |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6031510B2 (en) | Compositions and methods for preventing or treating diseases, symptoms or processes characterized by abnormal fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition | |
| KR102236805B1 (en) | Compositions containing hc-ha/ptx3 complexes and methods of use thereof | |
| JPH05507944A (en) | Intrapulmonary administration of granulocyte colony-stimulating factor | |
| CN103648509A (en) | Methods and compositions related to mesenchymal stem cell exosomes | |
| KR20150128779A (en) | Materials and methods for improving lung function and for prevention and/or treatment of radiation-induced lung complications | |
| JP5970465B2 (en) | Composition comprising peptide and viral neuraminidase inhibitor | |
| US20250152665A1 (en) | Mutant Peptides And Methods Of Treating Subjects Using The Same | |
| US20230414730A1 (en) | A composition comprising extra-cellular vesicles from mesenchymal stem cells and alpha-1 antitrypsin for the treatment of viral infections | |
| CN115066254A (en) | Human anti-inflammatory peptides for inhalation treatment of inflammatory lung diseases | |
| Liu et al. | Impact of marine-based biomaterials on the immunoregulatory properties of bone marrow-derived mesenchymal stem cells: potential use of fish collagen in bone tissue engineering | |
| US20240261336A1 (en) | Treatment of chronic obstructive pulmonary disease and lung degeneration using activated fibroblasts and exosome derivatives thereof | |
| KR20170044171A (en) | Compositions and methods for preventing or treating diseases, conditions, or processes characterized by aberrant fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition | |
| KR20100117148A (en) | Treatment of lung disorder | |
| JP2005514406A (en) | Nitric oxide donors for treatment of disease and injury | |
| RU2770364C1 (en) | Method for treatment of lung diseases by inhalation administration of mesenchymal stromal cells and hexapeptide | |
| KR102217476B1 (en) | Lyophilisate containing a cyclic peptide of formula x₁-gqretpegaeakpwy-x₂ | |
| RU2737799C1 (en) | Inhaled hexapeptide for treating respiratory diseases associated with interleukin-6 | |
| RU2781968C1 (en) | Biomedical cell product based on mammalian mesenchymal stromal cells and hexapeptide | |
| Liu et al. | Tacrolimus alleviates pulmonary fibrosis progression through inhibiting the activation and interaction of ILC2 and monocytes | |
| EP3995130A1 (en) | A composition comprising extra-cellular vesicles from mesenchymal stem cells and alpha-1 antitrypsin for the treatment of viral infections | |
| KR20220154214A (en) | Liquid formulation of GM-CSF for inhalation | |
| Zhou et al. | Hydrogen mitigates acute lung injury through upregulation of M2 and downregulation of M1 macrophage phenotypes | |
| US20240269242A1 (en) | Compositions and methods for treating and preventing lung disease | |
| US20120060834A1 (en) | Pharmaceutical preparation to be administered into respiratory organs for treating or preventing inflammatory respiratory diseases, and method for treating or preventing such diseases | |
| Zhang et al. | Adipose-derived mesenchymal stem cells suppress ozone-mediated airway inflammation in a mouse model of chronic obstructive pulmonary disease |