RU2768171C2 - Применение производного роданина 3-(2 -фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она для коррекции нарушений обмена веществ - Google Patents
Применение производного роданина 3-(2 -фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она для коррекции нарушений обмена веществ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2768171C2 RU2768171C2 RU2019121844A RU2019121844A RU2768171C2 RU 2768171 C2 RU2768171 C2 RU 2768171C2 RU 2019121844 A RU2019121844 A RU 2019121844A RU 2019121844 A RU2019121844 A RU 2019121844A RU 2768171 C2 RU2768171 C2 RU 2768171C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thioxo
- phenylethyl
- thiazolidin
- diabetes mellitus
- rats
- Prior art date
Links
- VYNFNTKJZYOOPO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethyl)-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1CSC(=S)N1CCC1=CC=CC=C1 VYNFNTKJZYOOPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 238000012937 correction Methods 0.000 title claims abstract description 7
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical class O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims abstract description 26
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 28
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 24
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 19
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 15
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 15
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 12
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 7
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 5
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 5
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 description 5
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 4
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 4
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 4
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 4
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 3
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 3
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- UXHCYSLUHBOEGI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)imino-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3,4]thiadiazolo[3,4-a]pyridazin-3-one Chemical class C1=CC(Br)=CC=C1N=C1N2CCCCN2C(=O)S1 UXHCYSLUHBOEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000007241 Experimental Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021000 Hypoglycaemic coma Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 241001536374 Indicator indicator Species 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100024319 Intestinal-type alkaline phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000004617 QSAR study Methods 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000002715 bioenergetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020450 carbohydrate metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000003572 glycogen synthase kinase 3 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000017745 inborn carbohydrate metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000019464 regulation of glucose import Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармакологии и может быть использовано с целью коррекции нарушения обмена веществ, в частности, возникающего при сахарном диабете, ожирении и метаболическом синдроме. Предлагается применение клатратного комплекса 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином для коррекции нарушения обмена веществ. Технический результат: обеспечение эффективной коррекции нарушений обмена веществ, в том числе гипергликемии и дислипидемии. 4 з.п. ф-лы, 5 табл., 1 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины и ветеринарии и может быть использовано в фармакологии с целью коррекции нарушения обмена веществ, в частности, возникающего при сахарном диабете, ожирении и метаболическом синдроме.
Сахарный диабет 2 типа (СД 2) - одно из наиболее распространенных заболеваний: по экспертной оценке Международной федерации Диабета в 2014 году число больных СД в мире достигло 387 млн, из них 90% случаев составляет СД 2 [Мкртумян A.M., Подачина С.В., Свиридова М.И. Влияние агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 на маркеры сердечно-сосудистого риска у больных сахарным диабетом 2 типа. // Фарматека, 2016. - N 16. - С. 56-6]. По прогнозам ВОЗ к 2030 году количество больных СД 2 составит 435 млн. Только за последнее десятилетие количество больных сахарным диабетом в России увеличилось более чем на 1 млн человек, однако истинная распространенность заболевания в 2-3 раза выше, преимущественно за счет СД 2, и соответствует 6-9 млн больных. В настоящее время зарегистрированы различные лекарственные средства, назначаемые при СД 2, являющегося патологией не только углеводного, но и липидного обмена [Дедов И.И. Сахарный диабет. Развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике // Сахарный диабет. - 2010. - № 3. - С. 6-13]. Они, однако, имеют свои недостатки в виде побочных явлений и недостаточной эффективности. Самым распространенным побочным эффектом является гипогликемия, которая может приводить к гипогликемической коме. Большинство алгоритмов лечения на первом этапе предусматривает применение метформина в качестве монотерапии и добавление второй линии терапии при невозможности достичь целей гликемического контроля [Поляков Л.М., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Русских Г.С., Биушкина Н.Г., Клинникова М.Г., Мжельская М.М., Непомнящих Р.Д., Пичигин В.И., Южик Е.И. Показатели липидного обмена и белковый состав липопротеинов плазмы крови гипотиреоидных крыс при экспериментальной гиперхолестеринемии // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10-2. - С. 342-345]. Такой подход строится на постоянном ожидании декомпенсации углеводного обмена, что приводит к значительному и прогрессирующему ухудшению состоянии больного, особенно при несвоевременном обращении к врачу с целью коррекции лечения [Шестакова М.В., Чазова И.Е., Шестакова Е.А. Российское многоцентровое скрининговое исследование по выявлению недиагностированного сахарного диабета 2 типа у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. // Сахарный диабет, 2016. - N 1. - С. 24-29]. Поиск новых эффективных и безопасных средств, позволяющих корректировать липидный и углеводный обмен на ранних стадиях СД, остается актуальной задачей.
В качестве ведущего фактора, предрасполагающего к развитию СД 2, рассматривают метаболический синдром (МС) - комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений на фоне алиментарного ожирения. Помимо СД 2 метаболический синдром связан с развитием атеросклероза и гипертонической болезни. Наличие МС в 3-6 раз повышает риск развития сахарного диабета 2-го типа и гипертонической болезни. МС ассоциируется с субклиническим и бессимптомным поражением жизненно важных органов: снижается фильтрационная функция почек, иногда появляется микроальбуминурия, снижается эластичность артерий, возникает гипертрофия миокарда левого желудочка, увеличивается размер полости левого желудочка сердца и утолщаются стенки сонной артерии.
В настоящее время, несмотря на общее понимание патогенеза МС и принятие медицинским сообществом совокупности первичных признаков этого состояния (избыточная масса тела, повышенное артериальное давление, дислипидемия с повышением уровня триглицеридов, снижением холестерола липопротеидов высокой плотности, повышением холестерола липопротеидов очень низкой плотности, инсулинорезистентность), точных общепринятых критериев МС не существует. Предложено несколько отличающихся подходов к «оцифровке и шкалированию» первичных критериев диагностики МС: критерии, сформулированные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ); принципы, положенные в кластеризации признаков МС от Международной Федерации по Диабету, а также отечественные критерии Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК).
В соответствии с рекомендациями экспертов ВНОК по диагностике и лечению МС [Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению МС. Третий пересмотр, г. Москва, 2013 г] основным критерием диагностики МС является центральный (абдоминальный) тип ожирения - окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин. К дополнительным критериям относятся:
Наличие у пациента центрального ожирения и 2-х из дополнительных критериев является основанием для диагностирования у него метаболического синдрома.
В последние годы активно исследуется класс соединений, содержащий в молекулярной структуре тиазольную группу. Это вызвано, во-первых, исключительной ролью, которую играют в биоэнергетике организма вещества, полученные на их основе, во-вторых, разнообразием видов физиологической активности этих соединений: противовоспалительная, противоопухолевая, противовирусная и др. Среди тиазоловых соединений интересными в плане изучения строения и реакционной способности являются роданины (2-тиоксотиазолидин-4-оны). В соответствии с данными научной литературы, роданинам характерна множественность проявляемого биологического действия, и они являются перспективными молекулами для разработки лекарственных средств медицинского и ветеринарного применения и биологических активных добавок к пище.
Одним из наиболее репрезентативных соединений из класса роданинов является 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-он. Согласно литературным источникам 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-он является ингибитором киназы гликогенсинтазы 3β (GSK3β) [Ana Martinez SAR and 3D-QSAR Studies on Thiadiazolidinone Derivatives: Exploration of Structural Requirements for Glycogen Synthase Kinase 3 Inhibitors / Ana Martinez et al. // J. Med. Chem. 2005, 48, 7103-7112]. Этот фермент является ключевым в регуляции усвоения глюкозы и ее конверсии в гликоген. Киназа гликогенсинтаза 3β регулирует около 50 белков и имеет различную локализацию (цитозольную и внутриядерную). Имеются работы, свидетельствующие о том, что локализующиеся в ядре клетки белки GSK-3β фосфолирируют различные ядерные рецепторы, приводя к их инактивации. Фосфолирируя эстрогеновые, глюкортикоидные и андрогеновые рецепторы фермент GSK-3β инактивирует их. Ингибирование GSK-3β позволяет увеличить пул рецепторов стероидных гормонов, готовых к активации агонистами. За счет повышения активности действия собственных половых гормонов (андрогенов) возможно получение эффекта при применении 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она.
Несмотря на явную физиологическую и фармакологическую перспективность, в настоящее время указанное соединение остается малоизученным, возможно из-за физико-химических свойств, в частности нерастворимости в водных средах. Следует отметить, что успехи в разработке новых лекарственных средств связаны не только с синтезом новых химических соединений, но и в значительной степени, с улучшением их свойств. Современные тенденции разработки новых препаратов основываются на создание композиций с улучшенными характеристиками. Создание композиций предполагает, например, синтез клатратных комплексов β-циклодекстрина с 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-оном. При этом разработка нового клатратного комплекса 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином позволить увеличить растворимость в воде, улучшить биодоступность и, следовательно, снизить их дозы при пероральном введении [Земляной Р.А., Еримбетов К.Т., Бондаренко Е.В., Гончарова А.Я., Фрог Е.С. / Создание клатратного комплекса β-циклодекстрина с производным роданина // ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. 2018 Том 81 Приложение с. 91]. Одним из перспективных в разработке подобных средств направлением является механохимия. Создание новых лекарственных форм методом механохимической активации базируется на создании комплекса путем соединения носителей β-циклодекстрина с 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-оном.
В настоящее время из множества проявляемого биологического действия данного соединения неизученным остается вопрос его гипогликемической и гиполипидемической активности при сахарном диабете, ожирений и метаболическом синдроме.
Известно, что у соединения 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-4-тиазолидинон проявляется антипролиферативное действие на культуре клеток нейробластомы N2A /US 2003/0195238, C07D 207/44, опубл. 16.10.2003/.
Известно также, что 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-он обладает антипролиферативным и антиметастатическим действием в отношении опухолевых клеток /Патент на изобретение РФ 2522449, C07D 277/36, опубл. 10.07.2014г./.
Известно также, что 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-он производное роданина является средством для профилактики опухолевых заболеваний / Патент на изобретение РФ 2521390, А61К 31/4427, опубл. 27.06.2014г./.
Технической проблемой, которое решает настоящее изобретение, является изыскание нового средства, которое одновременно обладает следующими характеристиками:
- проявляют гипогликемическое и гиполипидемическое действие при сахарном диабете, ожирений и метаболическом синдроме;
- сохраняет стабильность при хранении и, следовательно, обладает улучшенными физико-химическими свойствами.
Поставленная техническая проблема достигается применением клатратного комплекса, состоящего из 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином, при следующем их содержании:
производное роданина 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-он 5 масс. % и β-циклодекстрин остальное, в качестве средства для коррекции нарушений обмена веществ в том числе гипергликемии и дислипидемии при сахарном диабете, ожирений и метаболическом синдроме.
В литературе отсутствует информация по применению клатратного комплекса, состоящего из 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином, с его содержанием 5 масс. % и β-циклодекстрина остальное, как средства для коррекции нарушений обмена веществ в том числе гипергликемии и дислипидемии при сахарном диабете, ожирений и метаболическом синдроме.
Новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве средства для коррекции нарушений обмена веществ в том числе гипергликемии и дислипидемии при сахарном диабете, ожирений и метаболическом синдроме может применяться клатратный комплекс, состоящий из 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином с суммарным его содержанием 5 масс. % и β-циклодекстрина - остальное. Для специалиста эти свойства явным образом не вытекают из уровня техники.
Для достижения технического результата в настоящем изобретении предлагается средство, обеспечивающее коррекцию нарушений обмена веществ в том числе гипергликемии и дислипидемии при сахарном диабете, ожирений и метаболическом синдроме, представляющее собой клатратный комплекс производное роданина 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином.
Статистическая обработка результатов исследований была проведена с применением параметрических и непараметрических методов. Различия между группами считались статистически значимыми при p<0,05.
Предлагаемый Комплекс - 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-он в комплексе с β-циклодекстрином.
Сущность изобретения поясняется примерами конкретного выполнения, в которых:
клатратный комплекс, состоящий из 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином с суммарным его содержанием 5 масс. % и β-циклодекстрина - остальное, полученный стандартным способом / [Земляной Р.А., Еримбетов К.Т., Бондаренко Е.В., Гончарова А.Я., Фрог Е.С. / Создание клатратного комплекса β-циклодекстрина с производным роданина// ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. 2018 Том 81 Приложение с. 91].
ПРИМЕР 1. Клатратный комплекс 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином как средство для коррекции сахарного диабета, ожирения и метаболического синдрома, оценивалось в экспериментах на крысах линии Wistar при стрептозотоциновой модели сахарного диабета.
При разработке методики исследования учитывались рекомендации, изложенные в Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств и общепринятого подхода к формированию стрептозотоциновой модели сахарного диабета на крысах линии Wistar [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая (под общей редакцией А.Н. Миронова). М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.]. Стрептозотоциновая модель сахарного диабета на крысах - наиболее распространенная модель для проведения доклинических исследований и изучения механизма развития СД и его осложнений - нефропатии, полинейропатии, ретинопатии и гепатопатии [Wei M., Ong L., Smith M.T., Ross F.B., Schmid K., Hoey A.J., Burstow D., Brown L. The streptozotocin-diabetic rat as a model of the chronic complications of human diabetes // Heart Lung Circ. - 2003. - Vol. 12, №1. - P. 44-50; Zhang M., Lv X.Y., Li J., Xu Z.G. and Chen L. (2008) The characterization of high-fat and multiple low-dose streptozotocin induced type 2 diabetes rat model. Exp Diabetes Res, 2011].
Эксперимент был проведен на 30 крысах-самцах линии Wistar массой 160-180 г. Крысы содержались в соответствии с требованиями к содержанию лабораторных животных (Приказ МЗ РФ №708н) на стандартных сертифицированных кормах в контролируемых условиях при температуре 18-20°C, влажности воздуха 30-70% и естественном освещении. Все экспериментальные работы с лабораторными животными выполнены в соответствии с общепринятыми нормами обращения с животными, на основе стандартных операционных процедур, которые соответствуют правилам Европейской Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для научных целей.
До индукции стрептозотоциновой модели сахарного диабета у всех крыс определяли массу тела и исходный уровень глюкозы в крови. Определение уровня глюкозы в венозной крови (из хвостовой вены) проводили глюкометром Accu-Chek Performa Nano (Германия). Материал исследования - венозная кровь.
Модель сахарного диабета у животных вызывали комбинированным введением стрептозотоцина и никотинамида взрослым крысам. Никотинамид вводили крысам (230 мг/кг, внутрибрюшинно) за 15 мин до стрептозотоцина (65 мг/кг, внутривенно). При этом развивалась умеренная и устойчивая неголодная гипергликемия без существенного изменения уровня инсулина в плазме крови. Никотинамид проявлял защитный эффект, снижая цитотоксическое действие стрептозотоцина, что приводило к умеренному повреждению панкреатических β-клеток. В дальнейшем в эксперимент отбирались животные с уровнем глюкозы в крови превышающем 10 ммоль/л, то есть крысы с развившимся сахарным диабетом, из их числа были сформированы 3 группы.
Животные были разделены на 3 группы по 7-8 особей каждой. Крысам каждой группы ежедневно в течение 15 суток вводили соответствующие препараты по схеме:
1 группа - Контроль (суспензия 1% крахмального геля);
2 группа - Метформин в дозе 200 мг/кг;
3 группа - Предлагаемый комплекс в дозе 25 мг/кг.
Введение препаратов проводили через 3 суток после введения стрептозотоцина и никотинамида. Препаратом сравнения являлся Метформин. Предлагаемый комплекс и препарат сравнения, вводили внутрижелудочно в виде суспензии в 1% крахмальном геле в объеме 2 мл. Измерение уровня глюкозы проводили глюкометром Accu-Chek Performa Nano (Германия) в венозной крови, полученной из хвостовой вены крыс на 7 и 15 сутки эксперимента.
Массометрию проводили в начале и в конце эксперимента, оценивали изменения массы тела.
На 15 сутки животных выводили из эксперимента, проводили вскрытие, забор крови, выделяли сыворотку и замораживали ее для дальнейших исследований на содержание общего холестерина, холестерина - липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина - липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина - липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), триглицеридов, мочевины, креатинина, определение активности щелочной фосфатазы (КФ 3.1.3.1), креатинфосфокиназы (КФ 2.7.3.2), лактатдегидрогеназы (КФ 1.1.1.27), аланинаминотрансферазы (КФ 2.6.1.2), аспартатаминотрансферазы (КФ 2.6.1.1). Биохимические показатели сыворотки крови определяли с помощью наборов, производимых компанией «Юнимед» на автоматическом биохимическом анализаторе АРД-300. На основании полученных данных по липидному профилю сыворотки крови рассчитали коэффициент атерогенности (КА) по следующей формуле:
КА = (ХС ЛПНП + ХС ЛПОНП) / ХС ЛПВП
В результате исследования установлено, что по изменению массы тела крыс, сравниваемые группы статистически значимо не отличались. Введение предлагаемого комплекса в дозе 25 мг/кг по сравнению с контролем и препаратом сравнения метформином не влияло на изменение массы тела крыс с моделью сахарного диабета (табл. 1).
Таблица 1 - Изменение массы тела крыс с моделью сахарного диабета при 15-суточном введении клатратного комплекса 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином и препарата сравнения метформина
| № | Группы | Количество животных | Относительное изменение массы тела, %, М±m |
| 1 | Контроль | 8 | 12,08±4,78% |
| 2 | Метформин | 8 | 10,25±5,61% |
| 3 | Предлагаемый Комплекс, 25 мг/кг | 7 | 9,20±2,60 |
Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что внутрижелудочное введение предлагаемого комплекса в дозе 25 мг/кг способствует нормализации уровня глюкозы в крови крыс Wistar к 15 суткам эксперимента. Введение препарата сравнения Метформина, не оказывает статистически значимого эффекта: уровень глюкозы статистически значимо не отличается от показателей крыс группы контроля (табл. 2).
Таблица 2 - Изменение уровня глюкозы в крови крыс с моделью сахарного диабета при 15-суточном введении клатратного комплекса 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином и препарата сравнения метформина
| № | Группы | Количество животных | Содержание глюкозы, ммоль/л | |||
| исходно | на 3 сутки | на 7 сутки | на 15 сутки | |||
| 1 | Контроль | 8 | 5,45±0,11 | 12,48±2,45 | 13,69±2,88 | 14,36±3,73 |
| 2 | Метформин | 8 | 5,60±0,20 | 12,56±2,65 | 12,36±2,99 | 10,14±2,37 |
| 3 | Предлагаемый Комплекс, 25 мг/кг | 7 | 5,80±0,18 | 10,90±3,33 | 14,45±15,47 | 6,45±0,44*# |
Примечание: здесь и далее в табл.: *Р<0,001 по U-тесту при сравнении c контролем;
#Р<0,05 по U-тесту при сравнении c метформином.
Полученные данные по изучению активности ферментов в сыворотке крови крыс с моделью сахарного диабета показали, что предлагаемый комплекс в дозе 25 мг/кг способствует стабилизации и нормализации основных ферментных систем организма (табл. 3). В частности, коррегирующий эффект предлагаемого комплекса наиболее значителен по лактатдегидрогеназной и креатинфосфокиназной системам организма крыс на фоне введения им стрептозотоцина (табл. 3).
| Контроль | Метформин | Предлагаемый Комплекс, 25 мг/кг |
| Креатинфосфокиназа (КФК), Ед/л | ||
| 3818,6±1237,7 | 7380,3±1259,7 | 6087,8±981,1* |
| Аланинаминотрансфераза (АЛТ), Ед/л | ||
| 98,8±14,2 | 102,0±12,8 | 68,8±14,3# |
| Аспартатаминотрансфераза (АСТ), Ед/л | ||
| 199,8±18,3 | 235,5±11,9 | 178,2±13,5# |
| Лактатдегидрогеназа, (ЛДГ) Ед/л | ||
| 2386,2±80,8 | 2379,7±101,8 | 1584,4±183,0*# |
| Щелочная фосфотаза (ЩФ), Ед/л | ||
| 397,6±26,3 | 571,2±121,1 | 366,2±136,1 |
Таблица 3 - Активность ферментов сыворотки крови крыс с моделью сахарного диабета при 15-суточном введении клатратного комплекса 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином и препарата сравнения метформина
При оценке уровня мочевины в сыворотке крови крыс было выявлено значительное повышение ее содержания при стрептозотоцин-индуцированном сахарном диабете (до 9,1 моль/л у отдельных животных) по сравнению с нормой, указанной в литературе (5,18 моль/л ± 0,38 моль/л) [Кавешникова С.В., Иванов В.М. Биохимические особенности крови крыс линии Wistar в постнатальном онтогенезе при интоксикации их оксидами азота//Вестник Ставропольского государственного университета 2011, - 74. - с 100-105]. При введении предлагаемого комплекса в дозе 25 мг/кг у крыс происходит снижение содержания мочевины в сыворотке крови до уровня нормы, причем этот эффект более выражен по сравнению с препаратом
сравнения метформином (табл. 4). Что касается уровня креатинина в сыворотке крови, то его концентрация была статистически значимо выше при введении предлагаемого комплекса по сравнению с контролем и метформином, что может свидетельствовать о нормализации креатин-фосфатной реакции (табл. 4).
Таблица 4 - Уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови крыс с моделью сахарного диабета при 15-суточном введении клатратного комплекса 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином и препарата сравнения метформина
| Контроль | Метформин | Предлагаемый Комплекс, 25 мг/кг |
| Креатинин, мкмоль/л | ||
| 39,90±1,24 | 40,45±0,97 | 50,95±2,9*# |
| Мочевина, ммоль/л | ||
| 8,05±0,56 | 6,00±0,54 | 5,32±0,75* |
Результаты сравнительной оценки влияния предлагаемого комплекса на липидный профиль крови крыс при индукции сахарного диабета в стрептозотоциновой модели свидетельствуют о значительных его изменениях, по сравнению с контролем и метформином (табл. 5).
При развитии сахарного диабета у крыс отмечалось статистически значимое повышение значения уровня триглицеридов до 2,67 ммоль/л у отдельных крыс (медиана (верхний-нижний квартиль) - 1,78 (1,13-2,67)). Введение предлагаемого комплекса в дозе 25 мг/кг, нормализовало уровень триглицеридов в сыворотке крови - значения статистически значимо различались от группы контроля (табл. 5).
Уровень общего холестерина в сыворотке крови крыс при развитии экспериментального сахарного диабета повышался. Под действием предлагаемого комплекса в дозе 25 мг/кг происходила нормализация показателей, при этом статистически значимый эффект отмечался по сравнению с контролем (табл. 5).
В результате измерения уровня холестерина, связанного с ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП было выявлено снижение фракции ХС ЛПНП, ЛПОНП на фоне незначительных изменений величин ХС ЛПВП и уменьшении расчетного значения коэффициента атерогенности в сыворотке крыс, получавших предлагаемый комплекс в дозе 25 мг/кг по сравнению с контролем (табл. 5).
Таблица 5 - Показатели липидного обмена в сыворотке крови крыс с моделью сахарного диабета при 15-суточном введении клатратного комплекса 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином и препарата сравнения метформина
| Контроль | Метформин | Предлагаемый Комплекс, 25 мг/кг |
| Триглицириды, ммоль/л | ||
| 1,78±0,25 | 1,28±0,13 | 0,88±0,09*# |
| Общий холестерин, ммоль/л | ||
| 1,80±0,06 | 1,51±0,15 | 1,45±0,08* |
| Холестерин-ЛПВП ммоль/л | ||
| 1,00±0,02 | 0,84±0,08 | 0,92±0,04 |
| Холестерин-ЛПОНП ммоль/л | ||
| 0,60±0,11 | 0,57±0,06 | 0,40±0,04*# |
| Холестерин-ЛПНП ммоль/л | ||
| 0,20±0,1 | 0,10±0,03 | 0,13±0,05 |
| Коэффициент атерогенности | ||
| 0,80±0,04 | 0,79±0,04 | 0,58±0,05*# |
Таким образом, на основании полученных результатов оценки липидного профиля, можно заключить, что введение стрептозотоцина крысам на фоне стандартной диеты приводит наряду с нарушениями углеводного обмена к повышению уровней триглицеридов, общего холестерина, ХС ЛПОНП, ЛПНП и понижению содержания ХС ЛПВП в сыворотке крови. Данную картину можно охарактеризовать как основу дальнейшего развития нарушений метаболизма. Введение предлагаемого комплекса в дозе 25 мг/кг связано со статистически значимым эффектом, характеризующимся снижением уровней триглицеридов, общего холестерина и ХС ЛПОНП в сыворотке крови, на фоне уменьшения расчетного значения коэффициента атерогенности. Применение предлагаемого комплекса приводит к коррекции дислипидемии.
Результаты проведенного исследования сахарного диабета, индуцированного внутрибрюшинным введением стрептозотоцина крысам Wistar показали, что клатратный комплекс 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином обладает выраженным гипогликемическим и гиполипидемическим действием.
Таким образом, экспериментально было установлено, что на фоне индуцированного при помощи стрептозотоцина сахарного диабета клатратный комплекс 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином обеспечивает коррекцию нарушений обмена веществ в том числе гипергликемии и дислипидемии, возникающее при сахарном диабете, ожирений и метаболическом синдроме.
Claims (5)
1. Применение клатратного комплекса 3-(2 -фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она с β-циклодекстрином для коррекции нарушения обмена веществ.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что применяемый клатратный комплекс содержит 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-он 5 масс.% и β-циклодекстрин - остальное.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что нарушение обмена веществ представляет собой сахарный диабет.
4. Применение по п.1, отличающееся тем, что нарушение обмена веществ представляет собой ожирение.
5. Применение по п.1, отличающееся тем, что нарушение обмена веществ представляет собой метаболический синдром.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019121844A RU2768171C2 (ru) | 2019-07-11 | 2019-07-11 | Применение производного роданина 3-(2 -фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она для коррекции нарушений обмена веществ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019121844A RU2768171C2 (ru) | 2019-07-11 | 2019-07-11 | Применение производного роданина 3-(2 -фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она для коррекции нарушений обмена веществ |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019121844A RU2019121844A (ru) | 2021-01-12 |
| RU2019121844A3 RU2019121844A3 (ru) | 2022-01-10 |
| RU2768171C2 true RU2768171C2 (ru) | 2022-03-23 |
Family
ID=74185053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019121844A RU2768171C2 (ru) | 2019-07-11 | 2019-07-11 | Применение производного роданина 3-(2 -фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она для коррекции нарушений обмена веществ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2768171C2 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000018747A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Rhodanine carboxylic acid derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
| RU2016135705A (ru) * | 2016-09-02 | 2018-03-05 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Средство, обладающее антипролиферативными и антиметастатическими свойствами, для лечения онкологических заболеваний |
-
2019
- 2019-07-11 RU RU2019121844A patent/RU2768171C2/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000018747A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Rhodanine carboxylic acid derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
| RU2016135705A (ru) * | 2016-09-02 | 2018-03-05 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Средство, обладающее антипролиферативными и антиметастатическими свойствами, для лечения онкологических заболеваний |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Paola Llanos et al., The cholesterol lowering agent methyl-β-cyclodextrin promotes glucose 2 uptake via GLUT4 in adult muscle fibers and reduces insulin-resistance 3 in obese mice, The American Journal of Physiology, 2015, Vol.308, pp. E294-E305. * |
| ЗЕМЛЯНЫХ Р. А. и др. Создание клатратного комплекса β-циклодекстрина с производным роданина / V съезд фармакологов России, Ярославль, 2018. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2019121844A (ru) | 2021-01-12 |
| RU2019121844A3 (ru) | 2022-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12102619B2 (en) | Methods of treating tuberous sclerosis complex with cannabidiol and everolimus | |
| CA2063598C (en) | Slimming pharmaceutical composition | |
| JP2010539078A (ja) | ジメチルフマレートの新規な用途 | |
| US20210338648A1 (en) | Methods and compositions for reducing serum uric acid | |
| CN106963761A (zh) | 3,4‑二取代的吡啶化合物、其使用方法以及包含该化合物的组合物 | |
| Ouyang et al. | A natural compound jaceosidin ameliorates endoplasmic reticulum stress and insulin resistance via upregulation of SERCA2b | |
| Qi et al. | Songling Xuemaikang Capsule inhibits isoproterenol-induced cardiac hypertrophy via CaMKIIδ and ERK1/2 pathways | |
| Kim et al. | A real-world study of long-term safety and efficacy of lobeglitazone in Korean patients with type 2 diabetes mellitus | |
| Burlaka | Approach to correction of apoptotic disorders in children with early diabetic nephropathy | |
| US11179364B2 (en) | Licofligozin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis | |
| Babu et al. | Metformin-A drug of plant origin | |
| RU2727142C2 (ru) | Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей | |
| US20240197692A1 (en) | Combination Comprising Everolimus and Amcenestrant | |
| RU2768171C2 (ru) | Применение производного роданина 3-(2 -фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она для коррекции нарушений обмена веществ | |
| KR101093930B1 (ko) | 스코파론의 신규 용도 | |
| CN119112868A (zh) | 化合物在制备抗高尿酸血症的药物中的用途 | |
| CN113613659A (zh) | 用于治疗患有慢性肾病的糖尿病患者的卡格列净 | |
| EP1621210B1 (en) | Adiponectin production enhancer | |
| RU2765286C2 (ru) | Фармацевтические агенты, композиции и способы, относящиеся к ним | |
| EP4193997A1 (en) | Method for treating chronic kidney disease and pharmaceutical composition | |
| CN101801373B (zh) | 具有抗糖尿病作用的药物组合物 | |
| Aschner | Canagliflozin for the treatment of adults with Type 2 diabetes | |
| Yasin | A review on metformin for the treatment of type II Diabetes Mellitus | |
| WO2025114474A1 (en) | Compositions for use in preventing or treating renal failure and associated disorders | |
| EP3804756A1 (en) | Metabolism improving agent |