RU2767272C2 - Способ лечения перевивной соединительнотканной саркомы м-1 крыс при комбинированном воздействии фотодинамической терапии и лучевой терапии - Google Patents
Способ лечения перевивной соединительнотканной саркомы м-1 крыс при комбинированном воздействии фотодинамической терапии и лучевой терапии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2767272C2 RU2767272C2 RU2021124400A RU2021124400A RU2767272C2 RU 2767272 C2 RU2767272 C2 RU 2767272C2 RU 2021124400 A RU2021124400 A RU 2021124400A RU 2021124400 A RU2021124400 A RU 2021124400A RU 2767272 C2 RU2767272 C2 RU 2767272C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pdt
- therapy
- radiation
- tumor
- dose
- Prior art date
Links
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 title claims abstract description 111
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 title claims 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 54
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims abstract description 37
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims abstract description 15
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 claims abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 79
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 13
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract description 6
- OYINILBBZAQBEV-UWJYYQICSA-N (17s,18s)-18-(2-carboxyethyl)-20-(carboxymethyl)-12-ethenyl-7-ethyl-3,8,13,17-tetramethyl-17,18,22,23-tetrahydroporphyrin-2-carboxylic acid Chemical compound N1C2=C(C)C(C=C)=C1C=C(N1)C(C)=C(CC)C1=CC(C(C)=C1C(O)=O)=NC1=C(CC(O)=O)C([C@@H](CCC(O)=O)[C@@H]1C)=NC1=C2 OYINILBBZAQBEV-UWJYYQICSA-N 0.000 abstract description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000009738 Connective Tissue Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 32
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 28
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 14
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 8
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminolevulinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)CN YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 4
- 206010003598 Atelectasis Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 3
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229960005033 methyl aminolevulinate Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 3
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 2
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 2
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241001553178 Arachis glabrata Species 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000008636 Neoplastic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241000590428 Panacea Species 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical class C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- ILZPCWYLRFUNFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)C(C)=O ILZPCWYLRFUNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001307 laser spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N5/067—Radiation therapy using light using laser light
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- G—PHYSICS
- G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
- G09B—EDUCATIONAL OR DEMONSTRATION APPLIANCES; APPLIANCES FOR TEACHING, OR COMMUNICATING WITH, THE BLIND, DEAF OR MUTE; MODELS; PLANETARIA; GLOBES; MAPS; DIAGRAMS
- G09B23/00—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes
- G09B23/28—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes for medicine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pathology (AREA)
- Computational Mathematics (AREA)
- Algebra (AREA)
- Educational Technology (AREA)
- Educational Administration (AREA)
- Business, Economics & Management (AREA)
- Pure & Applied Mathematics (AREA)
- Mathematical Physics (AREA)
- Mathematical Optimization (AREA)
- Mathematical Analysis (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для проведения комбинированной терапии перевивной поверхностной солидной соединительнотканной опухоли саркома М-1 крыс. Проводят комбинированное воздействие лучевой терапии и фотодинамической терапии по схеме: ЛТ + ФДТ, с интервалом времени 48 часов, сеанс ФДТ проводят с фотосенсибилизатором амидоаминхлорином е6 (ААХ), который вводят интраперитонеально в дозе 1,25 мг/кг массы животного, что при экстраполяции на дозу человека составляет 0,21 мг/кг, лекарственно-световой интервал между введением препарата и лазерным облучением составляет 3,0 часа, параметры лазерного воздействия: плотность энергии Е = 300 Дж/см2, плотность мощности Ps = 0,48 Вт/см2, при проведении лучевой терапии доза γ-излучения составляла 20 Гр. Способ позволяет определить оптимальные условия проведения комбинированной терапии в различной ее последовательности, при разных временных интервалах, с малой дозой фотосенсибилизатора и невысокими параметрами γ-излучения для достижения выраженного положительного эффекта, заключающегося в ликвидации новообразования, за счет совокупности приемов заявленного изобретения. 3 ил., 2 табл.
Description
Изобретение относится к экспериментальной медицине, конкретно к онкологии, в частности к комбинированной терапии (фотодинамической терапии (ФДТ) и лучевой терапии (ЛТ)) перевивной поверхностной солидной соединительнотканной опухоли саркома М-1 крыс.
На протяжении многих лет борьбы с онкологическими заболеваниями происходит совершенствование уже хорошо изученных методов лечения и активная разработка новых методов противоопухолевой терапии. Все методы лечения направлены на максимальное уничтожение опухолевых клеток. Для каждого метода характерны различные механизмы воздействия на опухолевые клетки, вызывающие их гибель. Эффективность лечебного воздействия определяется длительностью задержки роста опухоли от начала воздействия.
ФДТ имеет преимущества перед лучевой и химиотерапией. Это локальная форма терапии, которая обладает отсутствием тяжелых местных и системных осложнений. Основными преимуществами ФДТ перед общепринятыми методами лечения злокачественных опухолей являются избирательность поражения, отсутствие риска хирургического вмешательства и тяжелых системных осложнений, низкая стоимость лечения. При ФДТ в клетках происходит очень сложный комплекс изменений. Мишенями фотохимических воздействий являются многие клеточные структуры: клеточные мембраны, митохондрии, ДНК и микротрубочки. По мере прогрессирования повреждения мембран могут наблюдаться и другие электролитные нарушения. Сублетальное повреждение клеток посредством вовлечения многих сигнальных систем может вызывать апоптоз. Тем не менее, in vivo важными могут быть и непрямые эффекты, такие как ишемический некроз вследствие повреждения сосудов. ФДТ, кроме того, является «пусковым» механизмом в активации противоопухолевого иммунного ответа, связанного с усилением процесса гибели опухолевых клеток, а также развития острого воспалительного процесса. Таким образом, механизм действия ФДТ включает целый комплекс прямых и непрямых реакций взаимодействия различных компонентов, в конечном итоге приводящих к цитотоксическим эффектам. В то же время ФДТ нельзя назвать панацеей от рака, метод имеет свои пределы. Это, прежде всего, ограниченная глубина повреждения опухолевой ткани (до 1,0 см).
Во многих странах мира сегодня ученые и клинические специалисты ведут исследования, направленные на создание новых более эффективных и безопасных лекарственных средств – фотосенсибилизаторов (ФС). В настоящее время большой интерес в ФДТ злокачественных новообразований в качестве ФС вызывают производные ряда хлорофилла, одним из которых является ФС амидоаминхлорин (фиг. 1), разработанный профессором Г.В. Пономаревым (Институт биомедицинской химии РАМН).
Фотосенсибилизатор – Амидоаминхлорин е6 (ААХ е6) разработан на основе взаимодействия метилфеофорбида а с различными первичными аминами и является химической модификацией периферических заместителей хлорина е6. Характерной особенностью хлорина е6 является тот факт, что в зависимости от растворителя его спектральные характеристики сильно варьируют. Так, известно, что в водных средах его максимум поглощения смещается в коротковолновую область от 662 нм. Для экспериментальных исследований может применяться раствор в водном димексиде для внутрибрюшинного введения. Один из пиков поглощения находится на волне 662 нм, что коррелируется с высоким квантовым выходом синглетного кислорода.
Лучевая терапия (ЛТ) (радиотерапия) метод лечения злокачественных новообразований. Он является наиболее доступным и одним из самых распространенных методов лечения рака. Опухолевые клетки оказались наиболее ранимыми, потому что интенсивное деление клеток делает их особенно чувствительными к воздействию радиации. В ходе такой терапии оказывается разрушительное воздействие на раковые клетки, останавливается процесс их деления и роста. Задержка клеточного деления, может быть временной, преходящей и не сказывается на жизнеспособности облученной клетки. К реакциям такого типа — обратимым реакциям — относятся также различные нарушения метаболизма, в т.ч. угнетение обмена нуклеиновых кислот и окислительного фосфорилирования, слипание хромосом и др. Обратимость этого типа лучевых реакций объясняется тем, что они являются следствием повреждения части множественных структур, утрата которых очень быстро восполняется или просто остается незамеченной. Существенно иную природу имеют эффекты, приводящие облученную клетку к гибели — летальные лучевые реакции. Под клеточной гибелью в радиобиологии понимают утрату клеткой способности к делению. Сравнительно невысокие показатели местного лечения и побочные реакции после ЛТ диктуют необходимость поиска новых подходов к этому методу лечения.
С целью усиления противоопухолевого воздействия, а также с целью расширения сферы применения ФДТ, как эффективного противоопухолевого, но щадящего органосохраняющего метода лечения, была разработана схема комбинированной терапии, совмещающая ФДТ и ЛТ саркомы М-1.
Использование ФДТ для улучшения результатов комбинированного лечения ставит задачу поиска ее оптимального места в терапевтических схемах. Необходимо определить практическую возможность комбинирования методов, наилучшую временную последовательность их проведения, а также безопасность их совместного использования. С целью определения непосредственного вклада ФДТ в результаты комбинированного лечения были сравнены результаты лечения животных, получавших только ФДТ или только ЛТ и ФДТ с предшествующей или последующей ЛТ.
Известен способ комбинированного органосохраняющего лечения злокачественных опухолей орбиты Российский патент 2006 года по МПК A61N5/67 A61F9/08 Описание патента на изобретение RU2286187C1. Облучение орбиты проводят с помощью дистанционной гамма-терапии. Целью лучевой терапии является постлучевая регрессия остаточной опухоли (радикальная программа облучения) или предотвращение рецидива. При этом суммарная доза дистанционной гамма-терапии зависит от стадии неопластического процесса и колеблется от 40 до 60 Гр (1,5-1,8 Гр за фракцию). Технический результат достигается благодаря комбинации трех способов: орбитотомии с иссечением опухоли ad maximum, фотодинамической терапии с использованием дозы фотосенсибилизатора Фотосенса 10 мг/кг и при равномерном распределении световой энергии в полости орбиты после иссечения опухоли и при выбранном режиме лазерного воздействия, а также химиотерапии. Облучение лазерным излучением с длиной волны 670 нм, находящейся в максимуме спектра поглощения применяемого фотосенсибилизатора с суммарной плотностью мощности 120-800 мВт/см2.
Известен способ cочетанной ФДТ и ЛТ в лечении рака легкого (Рагулин Ю. А., Каплан М. А., Медведев В. Н., Афанасова Н. В., Капинус В. Н. Российский биотерапевтический журнал. 2011. Т. 10. № 2. С. 33-36). В исследование включено 57 больных, имевших обтурационные вентиляционные нарушения, обусловленные опухолевым стенозом главного или долевого бронха, которые получили лучевое и химиолучевое лечение. Всем больным проводилась лучевая терапия по методике дробления дневной дозы 2,5 Гр на две фракции 1 Гр и 1,5 Гр с интервалом 4–5 ч. ФДТ с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда (фотолон, фотодитазин) проводили за 10–14 дней до начала лучевой терапии. По 10 больных из каждой группы получали одновременную химиотерапипо схеме цисплатин+этопозид или карбоплатин+паклитаксел. 28 больным перед лучевой (или химиолучевой) терапией проводилась ФДТ с целью реканализации бронха и восстановления пневматизации легочной ткани, 29 больных составили контрольную группу. В исследовании показана высокая клиническая эффективность ФДТ и безопасность ее использования. Проведение ФДТ перед лучевой терапией у больных с опухолевым стенозом крупных бронхов позволяет добиться выраженного положительного эффекта, заключающегося в ликвидации ателектаза и устранении гиповентиляции (у 85,7 больных против 62,1 % положительного эффекта у пациентов, получающих только лучевую терапию). Всем больным проводилась лучевая терапия по методике дробления дневной дозы 2,5 Гр на две фракции 1 Гр и 1,5 Гр с интервалом 4–5 ч. ФДТ с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда (фотолон, фотодитазин) проводили за 10–14 дней до начала лучевой терапии. По 10 больных из каждой группы получали одновременную химиотерапипо схеме цисплатин+этопозид или карбоплатин+паклитаксел.
У известных способов, применяемых при лечении рака легкого методов, есть свои достоинства и недостатки. Обычно комбинирование двух или трех методов ведет к увеличению вероятности излечения опухоли. При этом удается потенцировать преимущества обоих методов и минимизировать их недостатки. Так, ФДТ обладает высокоэффективным местным действием, но недостаточно воздействует на микрометастазы в нормальной ткани и региональных коллекторах. Лучевая терапия, наоборот, достаточно эффективно воздействует на микрометастазы, но в то же время, в ряде случаев, не достигает полного эффекта при воздействии на саму опухоль. Учитывая все вышеизложенное, представляется возможным и весьма перспективным сочетание лучевой терапии и ФДТ.
Известен способ рентгеновской индуцированной фотодинамической терапии: сочетание лучевой терапии и фотодинамической терапии (X-Ray Induced Photodynamic Therapy: A Combination of Radiotherapy and Photodynamic Therapy. PNAS. August 20, 2019. vol. 116. no. 34. 16823–16828). В данном способе используют рентгеновское излучение в качестве источника энергии для активации процесса ФДТ. В дополнение к разрыву догмы проникновения мелкой ткани, исследования показали более эффективное уничтожение опухолевых клеток с помощью X-ФДТ (100 Дж/см2, плотность мощности ~ 0.2 Вт/см2), чем только при радиотерапии (ЛТ). Исследуемый PS представлял собой крем Metvix (Galderma, Франция), поскольку его липофильность обеспечивает относительно глубокое проникновение в опухоли. Этот PS второго поколения содержит метиламинолевулинат (MAL) в виде гидрохлорида (C6H11NO3 • HCl) (160 мг/г) и, среди прочего, цетостеариловый спирт (40 мг/г), метилпарагидроксибензоат (2 мг/г), пропилпарагидроксибензоат (1 мг/г) и арахисовое масло (30 мг/г). Metvix представляет максимумы возбуждения при 405 и 635 нм. Содержащийся метиламинолевулинат метаболизируется до внутриклеточных порфиринов, включая протопорфирин IX (PpIX), который обладает высокой светочувствительностью и в основном накапливается в опухоли, а не в здоровых клетках. Однако механизмы цитотоксичности не были выяснены. В настоящем авторы исследуют механизмы действия X-ФДТ на раковые клетки. Результаты показывают, что X-ФДТ больше, чем просто производная ФДТ, но по существу является комбинацией ФДТ и ЛТ. Эти две модальности нацелены на различные клеточные компоненты (клеточная мембрана и ДНК соответственно), что приводит к усиленным терапевтическим эффектам. В результате X-ФДТ не только снижает краткосрочную жизнеспособность раковых клеток, но и их клоногенность в долгосрочной перспективе. С этой точки зрения, X-ФДТ можно также рассматривать как уникальный метод радиочувствительности, и как таковой он дает явные преимущества перед ЛT в терапии опухолей, особенно для радиорезистентных клеток. Это продемонстрировано не только in vitro, но и in vivo с опухолями H1299, которые либо подкожно инокулируются, либо имплантируются в легкие мышей. Эти результаты и достижения имеют большое значение для развития X-ФДТ как нового метода лечения против рака.
Однако, в данном исследовании крем-фотосенсибилизатор наносили на опухоль, а не вводили внутривенно, а также количество животных составляло всего 4 особи, причем одно из животных было контрольным, что является недостаточным, для достоверного установления противоопухолевой эффективности. Кроме того, противоопухолевую эффективность определяли только по весу опухоли на 12 сутки после воздействия.
Известен cравнительный анализ рентгенологических результатов самостоятельной лучевой терапии и лучевой терапии с предшествующей фотодинамической терапией (Рагулин Ю.А., Каплан М.А., Медведев В.Н., Афанасова Н.В., Кудрявцев Д.В., Капинус. Радиация и риск/ Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра. 2015. Т. 24, №4. С. 53-61). Проводилась лучевая терапия по методике дробления дневной дозы 2,5 Гр на две фракции 1 Гр и 1,5 Гр с интервалом 4-5 часов. 24 больным за 2-4 недели до начала курса лучевой терапии проводили эндоскопическую ФДТ. Контрольное рентгенологическое исследование выполнялось при достижении СОД-45-50 Гр. Группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, морфологическому строению опухолей. Положительная рентгенологическая динамика была достигнута у 17 (65,4%) больных группы ЛТ и у 20 (83,3%) группы ЛТ+ФДТ. Разрешение ателектаза с полным восстановлением пневматизации наблюдалось у 4-х больных из 10-ти (40%) группы ФДТ+ЛТ, в то время как в контрольной группе данное событие отмечено лишь в 2-х случаях из 10-ти (20%). Отсутствие эффекта и отрицательная динамика были зафиксированы у 9 (34,6%) больных группы №1, в группе №2 нарастания вентиляционных расстройств не наблюдалось, отсутствие динамики отмечено у 4-х (16,7%). Осложнения (пневмонии) наблюдались у 3-х (15%) больных в группе ЛТ+ФДТ и у 2-х (7,7%) в группе ЛТ.
Однако, при анализе частоты осложнений в группе ЛТ+ФДТ отмечено, что у 14 пациентов, которые сразу после ФДТ получали антибактериальную терапию, пневмония развилась только в одном случае (7,1%). Использование ФДТ перед лучевой терапией у пациентов с опухолевыми стенозами крупных бронхов, обуславливающими расстройства вентиляции, позволяет добиться лучших непосредственных результатов лечения, заключающихся в устранении ателектаза и гиповентиляции.
Известен сравнительный анализ эффективности лучевого фотодинамического лечения экспериментальной опухоли (Н.М. Ростовцев, Н. А. Котляров. Педиатрический вестник Южного Урала. 2015. № 1. С. 29-32). Для опытов использовали 258 мышей беспородных и линий СВА, С57В1, СЗНА, гибриды (СВА* С57В1). Средняя масса тела опытного животного была около 25 ± 2,5 г. Животные-опухоленосители выводились из эксперимента на 7-е, 14-е, 21-е, 28-е сутки от момента перевивки карциномы Эрлиха, полученную от мышей-доноров. В работе использовали фотосенсибилизатор 2-го поколения — производное хлорина Е 6 — Радахлорин (производства Россия), который вводили внутрибрюшинно. Для близкофокусной лучевой терапии животных однократным рентгеновским облучением в дозе 5 Гр использовалась рентгеновская установка. Также включалась резекции опухоли. Лечение животных начинали на 7-е сутки от момента перевивки опухоли. Все опытные животные были разделены на 6 групп, включая контрольную группу. В 1-Ш группах животным-опухоленосителям проводили ФДТ, применяя дозу лазерного облучения 100 Дж/см2, 200 Дж/см2, 400 Дж/см2 соответственно. Для близкофокусной лучевой терапии в IV группе животных однократным рентгеновским облучением в дозе 5 Гр использовалась рентгеновская установка. Эффективность проведенного лечения определяли по торможению роста опухоли (ТРО%) и частичной регрессии опухоли (ЧР%) в установленные сроки. По сравнению с данными группами значительно меньший объем опухоли на всех сроках эксперимента регистрировался после рентгенотерапии (Р < 0,05). Наиболее выраженное и сохраняющееся на протяжении всего периода наблюдения подавление темпов роста опухоли отмечалось при ФДТ в дозе 400 Дж/см2. Заключение. В результате проведенных экспериментальных исследований на перевиваемой асцитной карциноме Эрлиха установлено, что оптимальная доза лазерного облучения соответствует 400 Дж/см2. Полная регрессия опухоли была достигнута при комбинации резекции опухоли и интраоперационной ФДТ в данной дозе на остаточную опухоль.
Однако, в данной публикации в описании метода не указана плотность мощности лазерного излучения, что не позволяет сравнить с нашим исследованием, кроме того, использовалась большая доза ФС – 5,0 мг/кг и высокая плотность энергии – до 400 Дж/см2.
Техническим решением является определение оптимальных условий проведения комбинированной терапии в различной последовательности ее проведения (ФДТ + ЛТ или ЛТ + ФДТ), при разных временных интервалах, с малой дозой фотосенсибилизатора и невысокими параметрами γ-излучения для достижения выраженного положительного эффекта, заключающегося в ликвидации новообразования.
Технический результат достигается тем, что так же, как и в известном способе для лечения экспериментальной опухоли используют фотодинамическую терапию (ФДТ).
Особенностью заявляемого способа является то, что проводят комбинированное воздействие лучевой терапии и фотодинамической терапии по схеме: ЛТ + ФДТ, с интервалом времени 48 часов, сеанс ФДТ проводят с фотосенсибилизатором амидоаминхлорином е6 (ААХ), который вводят интраперитонеально в дозе 1,25 мг/кг массы животного, что при экстраполяции на дозу человека составляет 0,21 мг/кг, лекарственно-световой интервал между введением препарата и лазерным облучением составляет 3,0 часа, параметры лазерного воздействия: плотность энергии Е = 300 Дж/см2, плотность мощности Ps = 0,48 Вт/см2, при проведении лучевой терапии доза γ-излучения составляла 20 Гр.
Изобретение поясняется подробным описанием, сериями опытов, таблицами и иллюстрациями, на которых изображено:
Фиг.1 – Формула фотосенсибилизатора амидоаминхлорина.
Фиг.2 – Динамика накопления ААХ е6 в опухоли и здоровой ткани бедра крыс после интраперитонеального введения в дозе 2,5 мг/кг. По оси абсцисс – срок после интраперитонеального введения ФС; по оси ординат: слева интенсивность флуоресценции в усл. ед., справа – индекс контрастности (красные линии на графиках).
Фиг. 3 - Процент животных с полной регрессией саркомы М-1 на 21 сутки после комбинированной терапии в различной последовательности ее проведения (ФДТ +ЛТ или ЛТ + ФДТ), при разных временных интервалах (24 ч или 48 ч) и параметрах лазерного облучения (ФДТ - E = 150 или 300 Дж/см2, Ps = 0,34 или 0,48 Вт/см2); ФС амидоаминхлорин в дозе 1,25 мг/кг; ЛТ - доза γ-излучение 20 Гр:
- I серия опытов (ФДТ + ЛТ) - четыре группы животных с разными параметрами лазерного облучения и с различными интервалами времени;
- II серия опытов (ЛТ + ФДТ) - четыре группы животных с различными интервалами времени и с разными параметрами лазерного облучения;
- Монотерапия - три группы животных. Две группы животных с проведением ФДТ с разными параметрами лазерного облучения и одна группа с проведением ЛТ.
Способ осуществляют следующим образом:
В эксперименте in vivo нами использовались белые беспородные лабораторные крысы, в качестве экспериментальной модели опухоли использовали саркому М-1. Работа выполнена с соблюдением международных рекомендаций по проведению исследований с использованием лабораторных животных, изложенных в «Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых в экспериментальных и других научных целях» (Страсбург, 1987).
Источником лазерного излучения служил полупроводниковый лазерный аппарат «Аткус – 2» производства ЗАО «Полупроводниковые приборы» (Санкт-Петербург) с длиной волны излучения 662 ± 1 нм. Диаметр светового пятна составлял 1,5 см. Животные при облучении находились под общим тиопенталовым наркозом (внутрибрюшинно 2,5 % раствор в объеме 0,2 мл/100г массы животного).
Источником γ – излучения являлась установка «Луч – 1» (гамма-терапевтическая установка с источником Со60). ЛТ проводили дистанционно (ДЛТ), расстояние по шкале 65 см, локально однократно с малой дозой облучения 20 Гр.
Половозрелым самкам крыс массой тела 160–195 г на 7-9 сутки после перевивки при достижении наибольшего диаметра опухолевых узлов 0,8-1,0 см
Экспериментальная часть, доказывающая эффективность предложенного способа.
Работа выполнена на 119 половозрелых самках крыс массой тела 165–190 г с имплантированной подкожно с внешней стороны бедра саркомой М-1. При достижении наибольшего диаметра опухолевых узлов 0,8-1,0 см животных методом рандомизации распределяли на опытные и контрольные группы.
Опытным животным проводят комбинированное воздействие фотодинамической терапии и лучевой терапии по схемам: ФДТ + ЛТ или ЛТ + ФДТ, с интервалом времени 24 или 48 часов. При проведении ФДТ ФС амидоаминхлорин е6 (ААХ) вводили в дозе 1,25 мг/кг массы животного (что при экстраполяции на дозу человека составляет 0,21 мг/кг), лекарственно-световой интервал составлял 3,0 часа, с параметрами лазерного излучения плотность энергии Е = 150 Дж/см2, плотность мощности Ps = 0,34 Вт/см2 или Е = 300 Дж/см2, Ps = 0,48 Вт/см2 лазерного излучения и при проведении лучевой терапии (доза γ-излучения 20 Гр).
Доза ФС 1,25 мг/кг и доза гамма-излучения 20 Гр была одинаковой при всех проведенных исследованиях.
Контрольные животные-опухоленосители без какого-либо воздействия.
Для установления времени лазерного облучения после введения ФС определяли лекарственно световой интервал (ЛСВИ). Фотодинамическая активность фотосенсибилизаторов и сохранность окружающих тканей реализуются за счет селективного накопления фотосенсибилизаторов в опухолевой ткани. Поэтому их регистрация с целью определения концентрации и динамики содержания в тканях in vivo необходима для определения оптимального времени от момента введения ФС до лазерного воздействия – ЛСВИ. Динамику накопления ФС в опухоли и здоровой ткани бедра изучали методом лазерной спектрометрии с помощью установки ЛЭСА-01-Биоспек. Уровень концентрации ФС оценивали по интенсивности флуоресценции, селективность определяли по индексу контрастности (опухоль/здоровая ткань). ФС ААХ вводили крысам внутрибрюшинно в дозе 1,25 мг/кг. Первое измерение проводили до введения препарата (0 часа), а затем через 20 минут; 1,0; 1,5; 3,0 часа и 4,0 и 5,5 часа.
Объём опухоли измеряли: до проведения лечения (V0), и на 3, 7, 10, 14, и 21 сутки после терапии. Конечный срок исследования был выбран исходя из необходимости сравнения динамики роста опухоли у крыс с продолженным ростом после терапии с контрольными животными, так как на данный срок исследования уже начинается гибель контрольных животных.
Проведение комбинированной терапии:
Первая серия опытов (ФДТ + ЛТ) - четыре группы животных. Сеанс ФДТ с дозой фотосенсибилизатора ААХ е6 1,25 мг/кг, с разными параметрами лазерного излучения и через интервалы времени (24 или 48 ч) проведение ЛТ (лучевое воздействие – γ-излучение – 20 Гр):
1. группа. ФДТ (E = 150 Дж/см2, Ps = 0,34 Вт/см2) и через 24 ч. ЛТ;
2. группа. ФДТ (E = 300 Дж/см2, Ps = 0,48 Вт/см2) и через 24 ч. ЛТ;
3. группа. ФДТ (E = 150 Дж/см2, Ps = 0,34 Вт/см2) и через 48 ч. ЛТ;
4. группа. ФДТ (E = 300 Дж/см2, Ps = 0,48 Вт/см2) и через 48 ч. ЛТ.
Вторая серия опытов (ЛТ + ФДТ) - четыре группы животных. Проведение ЛТ (лучевое воздействие – γ-излучение – 20 Гр) и через интервалы времени (24 или 48 ч) сеанс ФДТ с дозой фотосенсибилизатора ААХ хе6 1,25 мг/кг, с разными параметрами лазерного излучения:
1. группа. ЛТ и через 24 ч. ФДТ (E = 150 Дж/см2, Ps = 0,34 Вт/см2);
2. группа. ЛТ и через 24 ч. ФДТ (E = 300 Дж/см2, Ps = 0,48 Вт/см2);
3. группа. ЛТ и через 48 ч. ФДТ (E = 150 Дж/см2, Ps = 0,34 Вт/см2);
4. группа. ЛТ и через 48 ч. ФДТ (E = 300 Дж/см2, Ps = 0,48 Вт/см2).
Монотерапия - три группы животных. Две группы животных с проведением ФДТ с дозой фотосенсибилизатора 1,25 мг/кг и разными параметрами лазерного и одна группа с проведением ЛТ (лучевое воздействие – γ-излучение – 20 Гр):
1. группа. ФДТ (1,25 мг/кг, E = 150 Дж/см2, Ps = 0,34 Вт/см2);
2. группа. ФДТ (1,25 мг/кг, E = 300 Дж/см2, Ps = 0,48 Вт/см2);
3. группа. ЛТ однократно в дозе гамма-излучения 20 Гр.
Контролями служили крысы-опухоленосители без какого-либо воздействия.
В качестве критериев определения противоопухолевой эффективности использовали:
1. Коэффициент абсолютного прироста опухоли (К). Для этого сначала вычисляли объёмы опухолей по формуле:
где: d1, d2 ,d3, - три взаимно перпендикулярные диаметры опухоли,
V - объем опухоли в см3.
Коэффициент абсолютного прироста опухоли (К) рассчитываем по формуле:
где: V0 -объем опухоли до воздействия,
Vt – объем опухоли на определенный срок наблюдения;
2. Процент частичной регрессии опухоли (ЧР %). За ЧР принимали уменьшение роста опухоли от первоначального объема (-1,00 < К <0). Значимая ЧР ≥50%.
3. Процент животных в группе с полной регрессией (ПР) опухоли (К = -1,00). За полную регрессию опухоли принимали отсутствие видимой и пальпируемой опухоли.
Статистическую обработку результатов для независимых групп выполняли с использованием программ Statistica 6.0. Описательная статистика представлена в виде среднего арифметического и стандартной ошибки среднего (M±m). Для оценки уровня значимости межгрупповых различий использовали U-критерий Манна–Уитни при p<0,05.
I. Изучение динамики накопления ФС в опухоли и здоровой ткани.
Уровень и селективность накопления ФС в опухоли, а также скорость его выведения из нормальной ткани являются важнейшими характеристиками для ФДТ. Они влияют как на эффективность метода, так и на вероятность снижения побочных эффектов (Фиг. 2).
Из данных, представленных на фиг. 2 видно, что в течение 5,5 часов после внутрибрюшинного введения ААХ е6 в дозе 2,5 мг/кг происходит постепенное увеличение уровня накопления его, как в опухоли, так и в здоровой ткани бедра.
Максимальный уровень накопления ФС в опухоли наблюдался через 3,0 – 5,5 часа после введения ФС. Что касается индекса контрастности, то самый высокий (1,8) определяли через 3 часа.
Таким образом, оптимальное время проведения лазерного облучения после введения ФС наступает через 3 часа – т.е. в это время мы имеем высокое накопление ФС в опухолевой ткани и минимальное содержание его в здоровых тканях.
II. Изучение противоопухолевой эффективности
Первая серия опытов ФДТ + ЛТ (табл. 1, фиг. 3)
Группа 1. При проведении комбинированной терапии (ФДТ - E =150 Дж/см2, Ps = 0,34 Вт/см2 и через 24 часа ЛТ) получен незначительный ингибирующий эффект на 21 сутки после лечения. ПР наблюдалась у 30% животных. ЧР отмечалась у 10 % животных, процент регрессии от V0 не превышал 32 % и на 21 сутки у данных особей наблюдался рост опухоли. Коэффициент абсолютного прироста опухоли на 21 сутки у животных с продолженным ростом снижен по сравнению с контролем, но недостоверно значим.
Группа 2. (ФДТ - E=150 Дж/см2, Ps=0,34 Вт/см2 и через 48 часов ЛТ) получен более значительный ингибирующий эффект на 21 сутки исследования по сравнению с группой 1 при тех же параметрах лазерного излучения. Полная регрессия опухоли отмечалась у 50% животных. ЧР наблюдалась у значительного количества животных, и процент регрессии более 50 % от V0. Коэффициент абсолютного прироста у животных с ростом опухоли снижен и значим по сравнению с контролем (p < 0,050).
Группа 3. При увеличении плотности энергии и плотности мощности лазерного излучения (ФДТ - E = 300 Дж/см2; Ps = 0,48 Вт/см2 и через 24 часа ЛТ) получили увеличение ингибирующего эффекта по сравнению с группами 1 и 2. ПР опухоли на 21 сутки после терапии уже у 66,7% животных. ЧР не превышала 39% от V0 и на 21 сутки у них наблюдался рост опухоли. Коэффициент абсолютного прироста у животных с ростом опухоли достоверно ниже, чем в контроле (p < 0,050).
Группа 4. (ФДТ - E = 300 Дж/см2; Ps = 0,48 Вт/см2 и через 48 часов ЛТ) - получили усиление ингибирующего эффекта. ПР опухоли составляла на 21 сутки после комбинированного воздействия 64,5%. ЧР наблюдалась и составляла 54 % от V0 и в дальнейшем наблюдалась полная регрессия опухоли. Темп прироста у животных с продолженным ростом опухоли уже значительно ниже по сравнению с контролем (p < 0,010).
Таким образом, на 21 сутки после комбинированной терапии в последовательности ФДТ + ЛТ противоопухолевый эффект зависел в первую очередь от параметров лазерного излучения. При световой дозе E = 300 Дж/см 2 ; Ps = 0,48 Вт/см2 противоопухолевый эффект оказался более значительным 66,7% и 64,5% по сравнению со E=150 Дж/см 2 , Ps=0,34 Вт/см 2 – только у 30% и 50% животных наблюдалась полная регрессия опухоли.
При параметрах лазерного облучения E=150 Дж/см 2 , Ps=0,34 Вт/см 2 более выраженный эффект отмечался через 48 часов (50%) против (30%) – через 24 часа.
При параметрах лазерного облучения E=300 Дж/см 2 , Ps=0,48 Вт/см 2 противоопухолевая эффективность была практически одинаковой как через 24 часа (66,7%) так и через 48 часов (64,5%).
Вторая серия опытов ЛТ + ФДТ (табл. 1, Фиг. 3)
Группа 1. При проведении комбинированной терапии (ЛТ и через 24 часа ФДТ - E=150 Дж/см 2 , Ps=0,34 Вт/см 2 ) на 21 сутки исследования у 50% животных наблюдалась ПР опухоли, что выше, чем в I серии опытов при тех же параметрах. ЧР наблюдалась у значительного количества животных и составляла от 40 % до 54 % от V0. В дальнейшем у этих животных наблюдалась ПР опухоли. Темп прироста у животных с продолженным ростом опухоли достоверно ниже, чем в контроле (p < 0,050).
Группа 2. (ЛТ и через 48 часов ФДТ при тех же параметрах лазерного излучения как в группе 1 (E = 150 Дж/см 2 ; Ps = 0,34 Вт/см 2) на 21 сутки исследования наблюдался значительный ингибирующий эффект. На этот срок после комбинированного воздействия ПР опухоли отмечалась уже у 77,8% животных. Это больше, чем в I серии при данных параметрах. Снижение коэффициента абсолютного прироста у животных с ростом опухоли значимо по сравнению с контролем (p < 0,050).
Группа 3. (ЛТ и через 24 часа ФДТ, но при увеличении параметров лазерного излучения (E = 300 Дж/см 2 ; Ps = 0,48 Вт/см 2 ) – ПР опухоли на 21 сутки у 75 % животных. ЧР наблюдалась у значительного количества животных, отмечалась до 80 % от V0. Продолженный рост опухоли наблюдался только у одного животного.
Группа 4. (ЛТ и через 48 часов ФДТ при тех же параметрах лазерного излучения как в группе 3 (E = 300 Дж/см 2 ; Ps = 0,48 Вт/см 2 ) получили усиление ингибирующего эффекта. ПР составляла на 21 сутки после лечения уже у 90% животных. По сравнению с I серией опытов – это значительное увеличение противоопухолевого эффекта. Продолженный рост опухоли также наблюдался только у одного животного. Коэффициент абсолютного прироста равен почти нулю (К = 0,09).
Таким образом, на 21 сутки после комбинированной терапии в последовательности ЛТ + ФДТ противоопухолевый эффект был значительно выше, чем в первой серии опытов (ФДТ + ЛТ) и зависел, как от параметров лазерного излучения, так и от интервала времени.
При интервале времени 48 часов противоопухолевый эффект оказался более значительным 90% (E = 300 Дж/см 2 ; Ps = 0,48 Вт/см2) и 77,8% (E=150 Дж/см 2 , Ps=0,34 Вт/см 2) по сравнению с интервалом времени через 24 часа - только у 75% и 50% животных наблюдалась полная регрессия опухоли при тех же параметрах лазерного воздействия.
Использование ЛТ перед ФДТ (с интервалом времени 48 часов) у животных с саркомой М-1 позволяет добиться выраженного положительного эффекта, заключающегося в полной регрессии злокачественных образований у 90% животных.
Таблица 1.
Динамика саркомы М-1 крыс после комбинированной терапии в различной последовательности ее проведения ФДТ и ЛТ или ЛТ и ФДТ,
с различными временными интервалами, с дозой фотосенсибилатора е6 1,25 мг/кг,
ФДТ (Е = 150 Дж/см2, Ps = 0,34 Вт/см2 или Е = 300 Дж/см2, Ps = 0,48 Вт/см2); ЛТ (20 Гр)
| № | Параметры лазерного- и гамма- излучения | Интервал времени | Коэффициент абсолютного прироста опухоли (К) (М±m) у крыс с ростом опухоли | |||||
| Полная регрессия опухоли (ПР %) | ||||||||
| Частичная регрессия опухоли (ЧР %) | ||||||||
| 3 сутки | 7 сутки | 10 сутки | 14 сутки | 21 сутки | ||||
| ФДТ + ЛТ | ||||||||
| 1. | Е=150Дж/см2, PS=0,34Вт/см2 20 Гр |
24 часа | 1,82 ± 1,02 20, 0 % 10,0 % |
1,34 ± 0,39 * 20,0 % 10,0 % |
4,47 ± 1,66* 20,0 % 10,0 % |
4,90 ± 1,86 * 30,0 % 0 % |
12,39, ± 2,72 30,0 % 0 % |
|
| 2. | Е=150Дж/см2, PS=0,34Вт/см2 20 Гр |
48 часов | 0,29 ± 0,11* 11,1% 33,3 % |
0,12 * 44,4 % 44,4 % |
0,78 ± 0,00 * 55,6 % 22,2 % |
0,82 ± 0,24* 50,0 % 0 % |
3,09 ± 0,83 * 50,0 % 0 % |
|
| 3. | Е=300Дж/см2, PS=0,48Вт/см2 20 Гр |
24 часа | 0,86 ± 0,42 * 66,7 % 0 % |
1,29* 88,7 % 0 % |
0,47* 77,8 % 11,1 % |
1,14 ± 1,00* 77,8 % 0 % |
3,27 ± 1,94* 66,7 % 0 % |
|
| 4. | Е=300Дж/см2, PS=0,48Вт/см2 20 Гр |
48 часов | 1,31 ± 1,17 75,0 % 12,5 % |
1,88 87,5 % 0 % |
0,50 87,5 % 0 % |
0,50 87,5 % 0 % |
0,90 ± 0,36* 64,5 % 0 % |
|
| ЛТ + ФДТ | ||||||||
| 1. | 20 Гр Е=150Дж/см2, PS=0,34Вт/см2 |
24 часа | 0,70 ± 0,37* 12,5 % 37,5 % |
1,07 ± 0,96* 50,0 % 25,0 % |
1,99 ± 0,13* 50,0 % 25,0 % |
1,64 ± 1,09* 50,0 % 0 % |
5,36 ± 2,66* 50,0 % 0 % |
|
| 2. | 20 Гр Е=150Дж/см2, PS=0,34Вт/см2 |
48 часов | 6,43 88,9 % 0 % |
3,99* 77,8 % 11,1 % |
4,7* 77,8 % 11,1 % |
4,66 ± 3,03* 77,8 % 0 % |
7,43 ± 6,72* 77,8 % 0 % |
|
| 3. | 20 Гр Е=300Дж/см2, PS=0,48Вт/см2 |
24 часа | 1,16 ± 0,33 11,1 % 44,4 % |
0,76 ± 0,10* 44,4 % 33,3 % |
0,64 ± 0,04* 44,4 % 33,3 % |
0,59* 66,7 % 33,3 % |
0,57* 75,0 % 12,5 % |
|
| 4. | 20 Гр Е=300Дж/см2, PS=0,48Вт/см2 |
48 часов | 1,97±0,18 0 % 0 % |
0,25±0,17* 50,0 % 0 % |
0,15* 80,0 % 10,0% |
0,12* 90,0 % 0 % |
0,09* 90,0 % 0 % |
|
| Контроль (K) | 2,11±0,25 | 8,08±0,95 | 17,49±2,54 | 43,78±10,23 | 81,94±22,56 | |||
Примечание: уровень достоверной значимости по сравнению с контролем – * p < 0,050
Монотерапия (табл. 2, Фиг. 3)
Группа 1. При проведении ФДТ - E=150 Дж/см 2 , Ps=0,34 Вт/см 2 на 21 сутки после лечения только у 30% животных наблюдалась полная регрессия опухоли. У животных с продолженным ростом опухоли, хотя, наблюдалось снижение коэффициента абсолютного прироста опухоли, но это снижение не достоверно по сравнению с контролем.
Группа 2. При проведении ФДТ- E = 300 Дж/см 2 ,Ps = 0,48 Вт/см 2 на 21 сутки после лечения уже у 40% животных наблюдалась полная регрессия опухоли и коэффициент абсолютного прироста опухоли (p < 0,050) по сравнению с контролем.
Группа 3. При проведении ЛТ с дозой γ-излучение – 20 Гр на 21 сутки после лечения только у 30% животных наблюдалась полная регрессия опухоли. У животных с продолженным ростом опухоли, но коэффициент абсолютного прироста опухоли (p < 0,050) по сравнению с контролем.
Таблица 2.
Динамика саркомы М-1 крыс после монотерапии:
ФДТ (Е = 150 Дж/см2, Ps = 0,34 Вт/см2 или Е = 300 Дж/см2, Ps = 0,48 Вт/см2); ЛТ (20 Гр)
| № | Монотерапия | Параметры лазерного- и гамма-излучения |
Коэффициент абсолютного прироста опухоли (К) (М±m) у крыс с ростом опухоли | ||||
| Полная регрессия опухоли (ПР %) | |||||||
| Частичная регрессия опухоли (ЧР %) | |||||||
| 3 сутки | 7 сутки | 10 сутки | 14 сутки | 21 сутки | |||
| 1. | ФДТ | Е=150Дж/см2, PS=0,34Вт/см2 |
-0,85 ± 0,10* 50,0 % 0 % |
-0,14 ± 0,52* 40,0 % 0 % |
0,70 ± 1,17* 30,0 % 0 % |
5,52 ± 4,32* 30,0 % 0 % |
28,11 ± 14,34 30,0 % 0 % |
| 2. | ФДТ | Е=300Дж/см2, PS=0,48Вт/см2 |
-0,90 ± 0,15* 70,0 % 0 % |
-0,10 ± 0,64* 70,0 % 0 % |
0,34 ± 1,90* 50,0 % 0 % |
3,28 ± 3,02* 50,0 % 0 % |
7,34 ± 2,93* 40,0 % 0 % |
| 3. | ЛТ | 20 Гр | 0,53 ± 0,12* 0 % 10 % |
0,81 ± 0,34* 0 % 40 % |
1,76 ± 0,47* 15,0 % 15,0 % |
3,20 ± 0,83* 25,0 % 10,0 % |
8,81 ± 2,02* 30,0 % 0 % |
| Контроль (K) | 2,97 ± 0,50 | 14,01 ± 2,05 | 20,73 ± 2,04 | 36,00 ± 3,85 | 65,31 ± 7,70 | ||
Примечание: уровень достоверной значимости по сравнению с контролем – * p < 0,050
Эффективность комбинированной терапии превышает лечебное воздействие монотерапии, проведенной при тех же условиях, что выражалось в увеличении процента животных с частичной и полной регрессией опухоли и значительным снижением коэффициента абсолютного прироста у животных с продолженным ростом опухоли при всех параметрах проведения опытов.
В контрольной группе по всем срокам исследования наблюдался прогрессирующий рост опухоли.
Проведенные исследования установили преимущество второй схемы лечения (ЛТ + ФДТ). Наиболее эффективной оказалось проведение опытов при использовании ЛТ и через 48 часов ФДТ (E = 300 Дж/см2, Ps = 0,48 Вт/см2) животных с саркомой М-1, что позволяет добиться выраженного положительного эффекта, заключающегося в ликвидации новообразования у 90% против 30% положительного эффекта у крыс, получающих только лучевую терапию и 40% - только ФДТ.
Предложенный способ лечения позволяет добиться выраженного положительного эффекта и ликвидировать новообразования, что имеет большое значение для развития комбинированного воздействия, как нового метода лечения рака.
Claims (1)
- Способ лечения перевивной соединительнотканной саркомы М-1 крыс при комбинированном воздействии фотодинамической терапии и лучевой терапии, отличающийся тем, что проводят комбинированное воздействие лучевой терапии и фотодинамической терапии по схеме: ЛТ + ФДТ, с интервалом времени 48 часов, сеанс ФДТ проводят с фотосенсибилизатором амидоаминхлорином е6 (ААХ), который вводят интраперитонеально в дозе 1,25 мг/кг массы животного, что при экстраполяции на дозу человека составляет 0,21 мг/кг, лекарственно-световой интервал между введением препарата и лазерным облучением составляет 3,0 часа, параметры лазерного воздействия: плотность энергии Е составляет 300 Дж/см2, а плотность мощности Ps равна 0,48 Вт/см2, при проведении лучевой терапии доза γ-излучения составляла 20 Гр.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021124400A RU2767272C2 (ru) | 2021-08-17 | 2021-08-17 | Способ лечения перевивной соединительнотканной саркомы м-1 крыс при комбинированном воздействии фотодинамической терапии и лучевой терапии |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021124400A RU2767272C2 (ru) | 2021-08-17 | 2021-08-17 | Способ лечения перевивной соединительнотканной саркомы м-1 крыс при комбинированном воздействии фотодинамической терапии и лучевой терапии |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021124400A RU2021124400A (ru) | 2021-10-01 |
| RU2021124400A3 RU2021124400A3 (ru) | 2021-12-08 |
| RU2767272C2 true RU2767272C2 (ru) | 2022-03-17 |
Family
ID=77999431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021124400A RU2767272C2 (ru) | 2021-08-17 | 2021-08-17 | Способ лечения перевивной соединительнотканной саркомы м-1 крыс при комбинированном воздействии фотодинамической терапии и лучевой терапии |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2767272C2 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2724480C2 (ru) * | 2019-07-18 | 2020-06-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации" (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) | Способ комбинированной лучевой и фотодинамической терапии |
| RU2737704C2 (ru) * | 2020-05-15 | 2020-12-02 | Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России) | Способ интраоперационной фотодинамической терапии в комбинированном лечении местно-распространенных сарком мягких тканей |
-
2021
- 2021-08-17 RU RU2021124400A patent/RU2767272C2/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2724480C2 (ru) * | 2019-07-18 | 2020-06-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации" (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) | Способ комбинированной лучевой и фотодинамической терапии |
| RU2737704C2 (ru) * | 2020-05-15 | 2020-12-02 | Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России) | Способ интраоперационной фотодинамической терапии в комбинированном лечении местно-распространенных сарком мягких тканей |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| TAKEDA K. et al. Photodynamic therapy with ATX-S10.Na(II) inhibits synovial sarcoma cell growth. Clin Orthop Relat Res. 2008, 466(7), pp. 1726-1733. * |
| АБРАМОВА О.Б. и др. Эффективность фотодинамической терапии саркомы М-1 крыс с новым отечественным фотосенсебилизатором Фоторан Е6. Белые ночи 2019. * |
| КАПЛАН М.А. и др. Комбинированный метод воздействия (фотодинамическая терапия и лучевая терапия) на саркому М-1 крыс с использованием амидоаминхлорина. Российский биотерапевтический журнал. 2015, 14(4), стр. 79-85. * |
| КАПЛАН М.А. и др. Комбинированный метод воздействия (фотодинамическая терапия и лучевая терапия) на саркому М-1 крыс с использованием амидоаминхлорина. Российский биотерапевтический журнал. 2015, 14(4), стр. 79-85. АБРАМОВА О.Б. и др. Эффективность фотодинамической терапии саркомы М-1 крыс с новым отечественным фотосенсебилизатором Фоторан Е6. Белые ночи 2019. материалы V Петербургского международного онкологического форума: тезисы. Автономная некоммерческая научно-медицинская организация "Вопросы онкологии". Санкт-Петербург, 2019, стр. 39. СПИЧЕНКОВА И.С. и др. Комбинированная лучевая и фотодинамическая терапия экспериментальной опухоли саркомы М-1 у крыс. Российский биотерапевтический журнал. 2003, 2(4), стр. 31-35. TAKEDA K. et al. Photodynamic therapy with ATX-S10.Na(II) inhibits synovial sarcoma cell growth. Clin Orthop Relat Res. 2008, 466(7), pp. 1726-1733. * |
| материалы V Петербургского международного онкологического форума: тезисы. Автономная некоммерческая научно-медицинская организация "Вопросы онкологии". Санкт-Петербург, 2019, стр. 39. * |
| СПИЧЕНКОВА И.С. и др. Комбинированная лучевая и фотодинамическая терапия экспериментальной опухоли саркомы М-1 у крыс. Российский биотерапевтический журнал. 2003, 2(4), стр. 31-35. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2021124400A3 (ru) | 2021-12-08 |
| RU2021124400A (ru) | 2021-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Aebisher et al. | The use of photodynamic therapy in medical practice | |
| Kawczyk-Krupka et al. | Photodynamic therapy in colorectal cancer treatment: the state of the art in clinical trials | |
| Sheleg et al. | Photodynamic therapy with chlorin e6 for skin metastases of melanoma | |
| Kostron et al. | The interaction of hematoporphyrin derivative, light, and ionizing radiation in a rat glioma model | |
| Mathews et al. | The effects of ultra low fluence rate single and repetitive photodynamic therapy on glioma spheroids | |
| Kazemi et al. | Photodynamic therapy: a novel approach for head and neck cancer treatment with focusing on oral cavity | |
| RU2704202C1 (ru) | Способ фотодинамической терапии перевивной поверхностной солидной соединительнотканной саркомы м-1 крыс | |
| Thong et al. | Immune response against angiosarcoma following lower fluence rate clinical photodynamic therapy | |
| Chen et al. | The association and application of sonodynamic therapy and autophagy in diseases | |
| Moore et al. | Does photodynamic therapy have the necessary attributes to become a future treatment for organ-confined prostate cancer? | |
| CN102470239A (zh) | 使用光动力法治疗癌症 | |
| RU2767272C2 (ru) | Способ лечения перевивной соединительнотканной саркомы м-1 крыс при комбинированном воздействии фотодинамической терапии и лучевой терапии | |
| KR20130011162A (ko) | Ｐｄｔ를 이용한, 포유동물의 종양 또는 피부질환 치료방법 | |
| RU2763663C2 (ru) | Способ лечения перевивной соединительнотканной саркомы м-1 крыс при комбинированном воздействии фотодинамической терапии и лучевой терапии | |
| WO2010035268A2 (en) | Device for photodynamical therapy of cancer | |
| Harvey et al. | Killing tumor cells: the effect of photodynamic therapy using mono-L-aspartyl chlorine and NS-398 | |
| Tomio et al. | Effect of hematoporphyrin and red light on AH-130 solid tumors in rats | |
| Zaharieva et al. | Photodiagnostics and photodynamic treatment of stem cells cultivated from human glioblastoma tumors | |
| KR20120018234A (ko) | Ｐｄｔ를 이용한, 포유동물의 종양 또는 피부질환 치료방법 | |
| Stranadko et al. | 24 PHOTODYNAMIC THERAPY FOR SKIN CANCER WITH CHLORIN DERIVATIVES UNDER THE OUTPATIENT CONDITIONS | |
| RU2776449C1 (ru) | Способ фотодинамической терапии перевивной поверхностной солидной соединительнотканной саркомы м-1 крыс | |
| RU2383370C1 (ru) | Способ подавления роста опухолей | |
| Kaplan et al. | 23 PHOTODYNAMIC THERAPY IN COMBINED TREATMENT MODALITIES OF DISSEMINATED MELANOMA | |
| RU2774589C1 (ru) | Способ проведения фотодинамической терапии солидной карциномы Эрлиха мышей | |
| KR20090108069A (ko) | 광역학 치료를 이용한 바렛 식도의 치료 |