RU2765464C1 - Method for producing piperidine-4,4-dicarboxylic acid esters - Google Patents
Method for producing piperidine-4,4-dicarboxylic acid esters Download PDFInfo
- Publication number
- RU2765464C1 RU2765464C1 RU2021114265A RU2021114265A RU2765464C1 RU 2765464 C1 RU2765464 C1 RU 2765464C1 RU 2021114265 A RU2021114265 A RU 2021114265A RU 2021114265 A RU2021114265 A RU 2021114265A RU 2765464 C1 RU2765464 C1 RU 2765464C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- piperidine
- bis
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
- ZVYNEIVHNNYCSE-UHFFFAOYSA-N piperidine-4,4-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1(C(O)=O)CCNCC1 ZVYNEIVHNNYCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- -1 Sialyl-Lewis X tetrasaccharide Chemical class 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 10
- HTFKGBZWPKAKEX-UHFFFAOYSA-N dimethyl piperidine-4,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1(C(=O)OC)CCNCC1 HTFKGBZWPKAKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CQMZUNWMFJLKNY-UHFFFAOYSA-N diethyl piperidine-4,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CCNCC1 CQMZUNWMFJLKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 4
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- IGTQMGOJALZYTC-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(trimethylsilyloxy)ethenamine Chemical compound C[Si](C)(C)ON(C=C)O[Si](C)(C)C IGTQMGOJALZYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical class OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVFWSVOQGGAMGB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[bis(trimethylsilyloxy)amino]pent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CCC(=C)N(O[Si](C)(C)C)O[Si](C)(C)C XVFWSVOQGGAMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1 VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YHHKEXPNBPDPOW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2-bromoethyl)ethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCNCCBr YHHKEXPNBPDPOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHWCAUEPAUFHZ-UHFFFAOYSA-N 3,6-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CCN=C1 LPHWCAUEPAUFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIGUVXFURDGQKZ-UQTBNESHSA-N alpha-Neup5Ac-(2->3)-beta-D-Galp-(1->4)-[alpha-L-Fucp-(1->3)]-beta-D-GlcpNAc Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@]3(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O NIGUVXFURDGQKZ-UQTBNESHSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical class C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ROFVJSWBDQUQGW-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1CCNCC1 ROFVJSWBDQUQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007154 radical cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к области органической химии и фармакологии, к производным пиперидин-4,4-дикарбоновых кислот, а именно способу получения эфиров пиперидин-4,4-дикарбоновых кислот общей формулыThe present invention relates to the field of organic chemistry and pharmacology, to derivatives of piperidine-4,4-dicarboxylic acids, namely, a method for obtaining esters of piperidine-4,4-dicarboxylic acids of the general formula
R1, R2=Н, C1-C4-алкил, бензил, арил, либо CH2CH2CO2Alk; R3=Н, С1-С4-алкил, R4=С1-С4-алкил, или их солей. Соединения общей формулы I используются или могут быть использованы как ключевые полупродукты в синтезе фармакологически активных субстанций для лечения таких заболеваний как рак, рассеянный склероз, СПИД, сердечно-сосудистые заболевания и др.R 1 , R 2 =H, C 1 -C 4 -alkyl, benzyl, aryl, or CH 2 CH 2 CO 2 Alk; R 3 =H, C 1 -C 4 -alkyl, R 4 =C 1 -C 4 -alkyl, or their salts. Compounds of general formula I are used or can be used as key intermediates in the synthesis of pharmacologically active substances for the treatment of such diseases as cancer, multiple sclerosis, AIDS, cardiovascular diseases, etc.
Пиперидиновый цикл составляет основу многих лекарственных препаратов и природных соединений (P. Goel et al, "Recent advancement of piperidine moiety in treatment of cancer- A review", Eur. J. Med. Chem., 2018, 157, 480). TV-незамещенные пиперидины, ввиду наличия реакционноспособной вторичной амино-группы, активно используются как полупродукты в синтезе фармакологически активных соединений (S. Kallstrom et al, "Synthesis of pharmaceutical" active compounds containing a disubstituted piperidine framework", Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 601).The piperidine cycle forms the basis of many drugs and natural compounds (P. Goel et al, "Recent advancement of piperidine moiety in treatment of cancer- A review", Eur. J. Med. Chem., 2018, 157, 480). TV-unsubstituted piperidines, due to the presence of a reactive secondary amino group, are actively used as intermediates in the synthesis of pharmacologically active compounds (S. Kallstrom et al, "Synthesis of pharmaceutical" active compounds containing a disubstituted piperidine framework", Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 601).
В литературе описаны примеры использования отдельных представителей соединений общей формулы I. Так, в статье (A. Toepfer et al, "Piperidine carboxylic acid derivatives as sialyl Lewis X mimetics", Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1311) диэтиловый эфир пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты формулыExamples of the use of individual representatives of the compounds of general formula I are described in the literature. piperidine-4,4-dicarboxylic acid diethyl ester of the formula
используется в качестве предшественника в синтезе миметиков тетрасахарида Сиалил-Льюис X, который играет жизненно важную роль в процессах распознавания "клетка-клетка". Синтетические миметики тетрасахарида Сиалил-Льюис X рассматриваются в качестве потенциальных противораковых соединений.is used as a precursor in the synthesis of Sialyl-Lewis X tetrasaccharide mimetics, which plays a vital role in cell-to-cell recognition processes. Synthetic mimetics of the Sialyl-Lewis X tetrasaccharide are being considered as potential anti-cancer compounds.
В патенте (DE 19537334 А1) соединение Ia используется как предшественник в синтезе аналогов природных лигандов селектинов-трансмембранных гликопротеинов, которые играют важную роль в воспалительных процессах и прогрессировании некоторых видов рака. Производные углеводов, содержащие остаток соединения Ia предлагаются в качестве прототипов препаратов для терапии или профилактики заболеваний, которые связаны с избыточной и опосредованной селектиновыми рецепторами адгезией клеток, например, ревматизма, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как реперфузионные повреждения, ишемия или инфаркт.In the patent (DE 19537334 A1) compound Ia is used as a precursor in the synthesis of analogues of natural ligands of selectin-transmembrane glycoproteins, which play an important role in inflammatory processes and the progression of certain types of cancer. Carbohydrate derivatives containing a compound Ia residue are proposed as prototype drugs for the therapy or prevention of diseases that are associated with excessive and selectin receptor-mediated cell adhesion, such as rheumatism, cardiovascular diseases such as reperfusion injury, ischemia or infarction.
В патентах (WO 2004083167 Al, JP 2006083133 А и JP 2006083137 А) описано использование соединения Ia в качестве билдинг-блока в синтезе ингибиторов митоген-активируемой протеинкиназы (MEK), предназначенных для лечения рака.The patents (WO 2004083167 Al, JP 2006083133 A and JP 2006083137 A) describe the use of compound Ia as a building block in the synthesis of mitogen-activated protein kinase (MEK) inhibitors for the treatment of cancer.
Известно применение соединения Ia качестве реагента для модификации тритерпеноидов, производных бетулиновой кислоты (WO 2015157483 А1). Полученные авторами производные, содержащие остаток соединения Ia проявляют выраженную активность как ингибиторы созревания вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).It is known to use compound Ia as a reagent for the modification of triterpenoids, derivatives of betulinic acid (WO 2015157483 A1). The derivatives obtained by the authors containing the residue of compound Ia exhibit pronounced activity as inhibitors of the maturation of the human immunodeficiency virus (HIV).
В заявке (WO 2008152149 А1) соединение Ia используется в качестве предшественника в синтезе агонистов сфингозин-1-фосфатного рецептора 1 (S1P1). Гибридные гетероциклические соединения, содержащие остаток соединения Ia, представляют интерес в качестве прототипов препаратов для лечения отторжения трансплантата, рассеянного склероза, спазма сосудов коронарных артерий, синусовой тахикардии, астмы, рака молочной железы и печени (S.Е. Gardell et al, "Emerging medicinal roles for lysophospholipid signaling", Trends Mol. Med., 2006, 12, 65).In the application (WO 2008152149 A1) compound Ia is used as a precursor in the synthesis of sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P1) agonists. Hybrid heterocyclic compounds containing a residue of compound Ia are of interest as prototype drugs for the treatment of transplant rejection, multiple sclerosis, coronary artery spasm, sinus tachycardia, asthma, breast and liver cancer (S.E. Gardell et al, "Emerging medicinal roles for lysophospholipid signaling", Trends Mol. Med., 2006, 12, 65).
В заявке (WO 2012109108 Al) для создания модуляторов (агонистов и антагонистов) вышеупомянутого сфингозин-1-фосфатного рецептора 1 (S1P1) использован диметиловый эфир пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты формулыIn the application (WO 2012109108 Al) for the creation of modulators (agonists and antagonists) of the aforementioned sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P1), piperidine-4,4-dicarboxylic acid dimethyl ester of the formula
В литературе описано несколько способов получения эфиров пиперидин-4,4-дикарбоновых кислот общей формулы I. В статье (A. Toepfer et al, "Piperidine carboxylic acid derivatives as sialyl Lewis X mimetics", Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1311) соединение la получено в четыре стадии из коммерчески доступного диэтаноламина. На первой стадии из диэтаноламина получают гидробромид бис(2-бромэтил)амина V, после чего производится постановка защитной бензоилоксикарбонильной группы на атом азота, затем образующийся продукт VI вводится в циклизацию с диэтилмалонатом с получением пиперидина VII. На заключительной стадии производится удаление бензоилоксикарбонильной группы в условиях каталитического гидрирования на палладиевом катализаторе Pd/C. Общий выход продукта Ia из диэтаноламина-30%. Процесс протекает по следующей схеме:The literature describes several methods for the preparation of piperidine-4,4-dicarboxylic acid esters of general formula I. In the article (A. Toepfer et al, "Piperidine carboxylic acid derivatives as sialyl Lewis X mimetics", Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997 , 7, 1311) compound la was prepared in four steps from commercially available diethanolamine. At the first stage, bis(2-bromoethyl)amine hydrobromide V is obtained from diethanolamine, after which a protective benzoyloxycarbonyl group is placed on the nitrogen atom, then the resulting product VI is introduced into cyclization with diethylmalonate to obtain piperidine VII. At the final stage, the benzoyloxycarbonyl group is removed under the conditions of catalytic hydrogenation on a Pd/C palladium catalyst. The total yield of product Ia from diethanolamine is 30%. The process proceeds as follows:
Похожая многостадийная схема использована в заявке (WO 2008152149 А1), однако в качестве ближайшего предшественника Ia здесь используется соответствующее N-бензильное производное VIII как показано ниже. Процесс протекает по следующей схеме:A similar multi-step scheme is used in the application (WO 2008152149 A1), however, the corresponding N-benzyl derivative VIII is used here as the closest precursor of Ia as shown below. The process proceeds as follows:
Главным недостатком вышеупомянутых способов является необходимость использования защитной (бензоилоксикарбонильной или бензильной) группы, постановка и удаление которых на атом азота амино-группы требуют проведения дополнительных ресурсо- и энергозатратных операций и использования дополнительных реагентов, которые не входят в состав продукта. В результате этого снижается выход целевого соединения Ia, увеличивается стоимость его производства и образуется большое количество побочных продуктов, которые необходимо отделять и утилизировать. Кроме того, эти способы не применимы к способу получения эфиров пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты I, содержащих заместители у атомов углерода пиперидинового цикла (R1≠Н и/или R2≠Н и/или R3≠Н) ввиду недоступности необходимых С-замещенных предшественников.The main disadvantage of the above methods is the need to use a protective (benzoyloxycarbonyl or benzyl) group, the setting and removal of which on the nitrogen atom of the amino group require additional resource- and energy-consuming operations and the use of additional reagents that are not part of the product. As a result, the yield of the target compound Ia decreases, the cost of its production increases, and a large amount of by-products is formed, which must be separated and disposed of. In addition, these methods are not applicable to the method of obtaining esters of piperidine-4,4-dicarboxylic acid I containing substituents at the carbon atoms of the piperidine ring (R 1 ≠H and/or R 2 ≠H and/or R 3 ≠H) due to unavailability the necessary C-substituted precursors.
В патенте (CN 101525313) и статье (Skinner et al, "Spiro-1'-benzenesulfonylpiperidine-4',5-barbituric Acid and Related Derivatives of Isonipecotic Acid", J. Am. Chem. Soc, 1955, 77, 2248) описан способ гидробромида пиперидина la (продукт Ia⋅HBr) из диэтаноламина путем его сульфонирования, конденсации бис-сульфоната IX с диэтилмалоновым эфиром в присутствии гидрида натрия с последующим удалением бенсульфамидной группы из продукта X действием бромоводорода в уксусной кислоте. Общий выход соли Ia⋅HBr из диэтаноламина составил 66%. Процесс протекает по следующей схеме:In patent (CN 101525313) and article (Skinner et al, "Spiro-1'-benzenesulfonylpiperidine-4',5-barbituric Acid and Related Derivatives of Isonipecotic Acid", J. Am. Chem. Soc, 1955, 77, 2248) describes a method for piperidine hydrobromide la (product Ia⋅HBr) from diethanolamine by its sulfonation, condensation of bis-sulfonate IX with diethylmalonic ether in the presence of sodium hydride, followed by removal of the benzulfamide group from product X by the action of hydrogen bromide in acetic acid. The total yield of salt Ia⋅HBr from diethanolamine was 66%. The process proceeds as follows:
Как и рассмотренные выше способы, этот способ имеет недостаток, связанный с необходимостью использования защитной (фенилсульфонатной группы) на атоме азота амино-группы. Это приводит к необходимости использования дополнительных токсичных реагентов и понижению экологичности процесса ввиду образования побочных продуктов на стадиях постановки и удаления защитных групп, и, как следствие, увеличивает стоимость производства продукта Ia⋅HBr. Кроме того, этот способ не применим к получению других соединений общей формулы I с R1≠Н и/или R2≠Н и/или R3≠Н ввиду отсутствия необходимых С-замещенных производных бис-сульфоната IX. Известен способ получения диметилового эфира пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты (Iб), описанный в заявке (WO 2012109108 А1). Способ заключается в трансформации пиперидин-4-карбоновой кислоты в N-трет(бутоксикарбонил)-замещенное производное XI под действием ди(трет-бутил)дикарбоната в присутствии триэтиламина, с последующей обработкой соединения XI диизопропиламидом лития и метилхлорформиатом. Образующийся продукт XII превращается в целевое соединение Iб, действием трифторуксусной кислоты. Выход продукта Iб-52%. Процесс протекает по следующей схеме:Like the methods discussed above, this method has the disadvantage of requiring the use of a protective (phenylsulfonate group) on the nitrogen atom of the amino group. This leads to the need to use additional toxic reagents and a decrease in the environmental friendliness of the process due to the formation of by-products at the stages of setting and removing protective groups, and, as a result, increases the cost of production of the Ia⋅HBr product. In addition, this method is not applicable to the preparation of other compounds of general formula I with R 1 ≠H and/or R 2 ≠H and/or R 3 ≠H due to the absence of the necessary C-substituted derivatives of bis-sulfonate IX. A known method for producing dimethyl ester of piperidine-4,4-dicarboxylic acid (Ib), described in the application (WO 2012109108 A1). The method consists in the transformation of piperidine-4-carboxylic acid into N-tert(butoxycarbonyl)-substituted derivative XI by the action of di(tert-butyl)dicarbonate in the presence of triethylamine, followed by treatment of compound XI with lithium diisopropylamide and methyl chloroformate. The resulting product XII is converted into the target compound Ib by the action of trifluoroacetic acid. Product yield Ib-52%. The process proceeds as follows:
Этот способ также включает стадии постановки и удаления защитной группы (трет-бутоксикарбонильной) на атоме азота, протекающие с выходами 75% и 90%, соответственно, что заметно снижает общую выход продукта Iб и эффективность синтеза. Практическая значимость этого способа для получения препаративных количеств продукта Iб также ограничена необходимостью поддержания глубоко отрицательных температур (-78°С) на второй стадии процесса. Кроме того, в литературе не известно примеров применения этого способа для получения других соединений общей формулы I с R1≠Н и/или R2≠Н и/или R3≠Н.This method also includes the steps of setting up and removing the protective group (tert-butoxycarbonyl) on the nitrogen atom, proceeding in 75% and 90% yields, respectively, which significantly reduces the overall yield of product Ib and the synthesis efficiency. The practical significance of this method for obtaining preparative quantities of product Ib is also limited by the need to maintain deeply negative temperatures (-78°C) in the second stage of the process. In addition, no examples of the application of this method to obtain other compounds of general formula I with R 1 ≠H and/or R 2 ≠H and/or R 3 ≠H are known in the literature.
Наиболее близким по характеру химических превращений к предлагаемому изобретению является способ получения диметилового эфира 2-метилпиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты формулыThe closest in the nature of chemical transformations to the proposed invention is a method for producing dimethyl ester of 2-methylpiperidine-4,4-dicarboxylic acid of the formula
(Iв)-единственного известного С-замещенного представителя соединений общей формулы I (R1=Me, R2, R3=Н, R4=Me)-описанный в статье (S. Kim et al, "Novel radical cyclizations of alkyl azides. A new route to N-Heterocycles", J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 5521). Данный способ заключается в восстановительной циклизации линейного азида XIII под действием системы (Me3Si)3SiH/азобисизобутиронитрил в кипящем бензоле. Процесс протекает по следующей схеме:(Ic) - the only known C-substituted representative of the compounds of general formula I (R 1 =Me, R 2 , R 3 =H, R 4 =Me) - described in the article (S. Kim et al, "Novel radical cyclizations of alkyl azides. A new route to N-Heterocycles", J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 5521). This method consists in the reductive cyclization of linear azide XIII under the action of the system (Me 3 Si) 3 SiH/azobisisobutyronitrile in boiling benzene. The process proceeds as follows:
Однако с помощью указанного способа соединение Iв было получено с низким выходом (20%) в качестве побочного продукта, в то время как основным продуктом был соответствующий 2,5-дигидропиридин XIV (выход 56%). Исходное соединение XIII не является коммерчески доступным. Еще одним недостатком описанного метода синтеза соединения Iв является необходимость использования стехиометрических количеств дорогостоящего восстановителя-трис(триметилсилил)силана. Эти обстоятельства делают невозможным практическое применение этого способа для получения продукта Iв. Кроме того, в литературе не известны другие азиды типа XIII, которые могли бы служить предшественниками эфиров пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты общей формулы I отличных от продукта Iв. Как видно из приведенных литературных данных, известные способы получения эфиров пиперидин-4,4-дикарбоновых кислот общей формулы I и их солей имеют общие недостатки, связанные с низкой селективностью и эффективностью, невысокими выходами продуктов, необходимостью использования дополнительных стадий введения и удаления защитных групп, образованием большого числа побочных продуктов. Эти способы не являются универсальными и применимы только для очень узкого круга исходных соединений. Это иллюстрируется наличием в литературе только трех представителей соединений типа I (продукты Ia, Iб и Iв), несмотря на высокую практическую значимость этого класса соединений. Представляется весьма вероятным, что в применениях, описанных в патентах (DE 19537334 Al, WO 2008152149 Al, WO 2004083167 Al, JP 2006083133 A, JP 2006083137 A, WO 2015157483 А1 и WO 2012109108 А1), замена соединений Ia и Iб на их аналоги, содержащие заместители R1≠Н и/или R2≠Н и/или R3≠Н в пиперидиновом цикле, позволит улучшить фармакологический профиль получаемых на основе соединений Ia и Iб фармацевтических субстанций. Технической задачей предлагаемого изобретения является повышение выходов целевых продуктов общей формулы I, а также расширение ассортимента получаемых соединений.However, using this method, compound Ic was obtained in low yield (20%) as a by-product, while the main product was the corresponding 2,5-dihydropyridine XIV (56% yield). The starting compound XIII is not commercially available. Another disadvantage of the described method for the synthesis of compound Ic is the need to use stoichiometric amounts of an expensive reducing agent, tris(trimethylsilyl)silane. These circumstances make it impossible for the practical application of this method to obtain the product Iv. In addition, no other type XIII azides are known in the literature that could serve as precursors for piperidine-4,4-dicarboxylic acid esters of the general formula I other than the product Ic. As can be seen from the literature data, the known methods for the preparation of esters of piperidine-4,4-dicarboxylic acids of the general formula I and their salts have common disadvantages associated with low selectivity and efficiency, low product yields, the need to use additional stages of introduction and removal of protective groups, the formation of a large number of by-products. These methods are not universal and are applicable only to a very narrow range of starting compounds. This is illustrated by the presence in the literature of only three representatives of type I compounds (products Ia, Ib, and Ic), despite the high practical significance of this class of compounds. It seems very likely that in the applications described in patents (DE 19537334 Al, WO 2008152149 Al, WO 2004083167 Al, JP 2006083133 A, JP 2006083137 A, WO 2015157483 A1 and WO 2012109108 A1), the replacement of their analogues Ia and, Ib) containing substituents R 1 ≠H and/or R 2 ≠H and/or R 3 ≠H in the piperidine ring will improve the pharmacological profile of pharmaceutical substances obtained on the basis of compounds Ia and Ib. The technical objective of the invention is to increase the yields of the target products of General formula I, as well as expanding the range of compounds obtained.
Поставленная задача достигается предложенным способом получения эфиров пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты общей формулыThe task is achieved by the proposed method for obtaining esters of piperidine-4,4-dicarboxylic acid of the general formula
где R1 и R2=Н, С1-С4- алкил, бензил, арил, либо CH2CH2CO2Alk; R3=Н или С1-С4-алкил, R4=С1-С4-алкил, или их солей, заключающимся в том, что соответствующие эфиры 2-(оксиминоалкил)малонатов общей формулыwhere R 1 and R 2 =H, C 1 -C 4 - alkyl, benzyl, aryl, or CH 2 CH 2 CO 2 Alk; R 3 \u003d H or C 1 -C 4 -alkyl, R 4 \u003d C 1 -C 4 -alkyl, or their salts, which consists in the fact that the corresponding esters of 2-(oximinoalkyl) malonates of the general formula
где R1 и R4 имеют вышеуказанные значения, обрабатывают соответствующими N,N-бис(силокси)енаминами общей формулыwhere R 1 and R 4 have the above meanings, treated with the corresponding N,N-bis(siloxy)enamines of the general formula
где R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, в присутствии азотистого основания при пониженной температуре в среде апротонного растворителя, полученные при этом 2,2-бис(оксиминоалкил)малонаты общей формулыwhere R 2 and R 3 have the above meanings, in the presence of a nitrogenous base at low temperature in an aprotic solvent medium, the 2,2-bis (oxyminoalkyl) malonates of the general formula obtained in this case
где R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, гидрируют водородом при повышенной температуре и повышенном давлении водорода в присутствии металлического катализатора в среде низкомолекулярного спирта. Предложенный новый способ получения соединений общей формулы I заключается в последовательности следующих двух химических стадий: 1) превращения 2-(оксиминоалкил)малонатов II в 2,2-бис(оксиминоалкил)малонаты IV с использованием бис(силокси)енаминов III; 2) восстановительной циклизации 2,2-бис(оксиминоалкил)малонатов IV в эфиры пиперидин-4,4-дикарбоновых кислот I. Процесс протекает по следующей общей схеме:where R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the above meanings, hydrogenated with hydrogen at elevated temperature and elevated hydrogen pressure in the presence of a metal catalyst in a low molecular weight alcohol medium. The proposed new method for obtaining compounds of general formula I consists in the sequence of the following two chemical steps: 1) conversion of 2-(oxyminoalkyl)malonates II to 2,2-bis(oxyminoalkyl)malonates IV using bis(siloxy)enamines III; 2) reductive cyclization of 2,2-bis(oxyminoalkyl)malonates IV to piperidine-4,4-dicarboxylic acid esters I. The process proceeds according to the following general scheme:
В качестве азотистого основания на первой стадии используют, например, диазабициклоундецен (ДБУ) либо родственные амидиновые и гуанидиновые основания, в качестве металлического катализатора на второй стадии используют преимущественно никель Ренея, в качестве апротонного растворителя используют, например, диэтиловый эфир, а в качестве низкомолекулярного спирта используют, например, метанол или этанол. Первую стадию процесса-получение бис-оксимов IV-необходимо проводить при пониженной температуре, преимущественно от 0 до -30°С. При нормальной температуре (комнатной) выход продуктов IV заметно снижается из-за осмоления реакционной смеси.Diazabicycloundecene (DBU) or related amidine and guanidine bases are used as a nitrogenous base in the first stage, for example, Raney nickel is used as a metal catalyst in the second stage, for example, diethyl ether is used as an aprotic solvent, and low molecular weight alcohol use, for example, methanol or ethanol. The first stage of the process, the preparation of bis-oximes IV, must be carried out at a reduced temperature, preferably from 0 to -30°C. At normal temperature (room temperature), the yield of products IV decreases markedly due to resinification of the reaction mixture.
Вторую стадию процесса-каталитическое гидрирование бис-оксимов IV в пиперидины I - необходимо проводить в автоклаве при повышенной температуре, например, при 40-70°С, и давлении водорода от 20 до 60 атм. Снижение температуры процесса до комнатной и давления водорода до атмосферного приводит к понижению выхода продукта из-за неполной конверсии бис-оксимов IV.The second stage of the process, the catalytic hydrogenation of bis-oximes IV to piperidines I, must be carried out in an autoclave at an elevated temperature, for example, at 40-70°C, and a hydrogen pressure of 20 to 60 atm. Reducing the process temperature to room temperature and the hydrogen pressure to atmospheric pressure leads to a decrease in the product yield due to incomplete conversion of bis-oximes IV.
При необходимости соединения общей формулы I могут быть переведены в соответствующие аммонийные соли действием любой сильной минеральной кислоты, например, хлороводорода.If necessary, the compounds of general formula I can be converted into the corresponding ammonium salts by the action of any strong mineral acid, for example, hydrogen chloride.
Разработанный способ обладает выраженными достоинствами по сравнению с описанными в литературе способами. Во-первых, он позволяет более эффективно получать известные эфиры пиперидин-4,4-дикарбоновых кислот типа I без использования лишних стадий постановки и удаления защитных групп на атом азота амино-группы с высоким выходом, например, до 72% для соединения Ia и до 51% для соединения 1в. Во-вторых, в основе предложенного процесса получения соединений общей формулы I лежит реакция гидрирования на гетерогенном катализаторе, использующая в качестве единственного реагента дешевый, возобновляемый и экологически чистый восстановитель-водород. Каталитические процессы значительно легче реализовать в промышленных масштабах, чем некаталитические. В-третьих, разработанным способом могут быть синтезированы ранее не известные эфиры пиперидин-4,4-дикарбоновых кислот общей формулы I, содержащие различные заместители в пиперидиновом цикле. Это позволяет расширить ассортимент новых замещенных эфиров пиперидин-4,4-дикарбоновых кислот общей формулы I для дальнейшего создания на их основе лекарственных препаратов различного назначения. Исходными веществами для предлагаемого способа получения эфиров пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты общей формулы I являются N,N-бис(силокси)енамины III и 2-(оксиминоалкил)малонаты II, которые могут быть синтезированы из коммерчески доступных реагентов по описанным в литературе методикам в граммовых и килограммовых количествах как показано на схемах ниже.The developed method has significant advantages over those described in the literature. Firstly, it makes it possible to more efficiently obtain the known type I piperidine-4,4-dicarboxylic acid esters without using unnecessary steps of setting up and removing protective groups on the nitrogen atom of the amino group in high yield, for example, up to 72% for compound Ia and up to 51% for compound 1c. Secondly, the proposed process for obtaining compounds of general formula I is based on the hydrogenation reaction on a heterogeneous catalyst, using a cheap, renewable and environmentally friendly reducing agent hydrogen as the only reagent. Catalytic processes are much easier to implement on an industrial scale than non-catalytic ones. Thirdly, previously unknown esters of piperidine-4,4-dicarboxylic acids of general formula I containing various substituents in the piperidine ring can be synthesized using the developed method. This makes it possible to expand the range of new substituted esters of piperidine-4,4-dicarboxylic acids of the general formula I for further development of drugs for various purposes on their basis. The starting materials for the proposed method for producing piperidine-4,4-dicarboxylic acid esters of general formula I are N,N-bis(siloxy)enamines III and 2-(oxyminoalkyl)malonates II, which can be synthesized from commercially available reagents described in the literature methods in gram and kilogram quantities as shown in the diagrams below.
N,N-Бис(силокси)енамины III получают двойным силилированием алифатических нитросоединений триметилсилилбромидом в присутствии триэтиламина с количественными выходами (A.D. Dilman et al, "Novel Convenient Method for the Synthesis of N,N-Bis(trimethylsilyloxy)enamines" Synthesis 1998, 181 и A.D. Dilman et al, "Synthesis of N,N-bis(silyloxy)enamines with a functionalized double bond" J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 2000, 2926).N,N-Bis(siloxy)enamines III are prepared by double silylation of aliphatic nitro compounds with trimethylsilyl bromide in the presence of triethylamine in quantitative yields (AD Dilman et al, "Novel Convenient Method for the Synthesis of N,N-Bis(trimethylsilyloxy)enamines" Synthesis 1998, 181 and AD Dilman et al, "Synthesis of N,N-bis(silyloxy)enamines with a functionalized double bond" J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 2000, 2926).
2-(Оксиминоалкил)малонаты II получают одним из двух способов, описанных ниже.2-(Oxyminoalkyl)malonates II are prepared by one of the two methods described below.
Способ 1. Взаимодействие малоновых эфиров с N,N-бис(силокси)енаминами III (А.V. Ustinov et al, "Chemistry of N,N-bis(silyloxy)enamines. 4. Study of the reactions of N,N-bis(silyloxy)enamines with 1,3-diones", Russian Chemical Bulletin, 2002, 51, 1455) по следующей схеме:Method 1. Interaction of malonic esters with N,N-bis(silyloxy)enamines III (A.V. Ustinov et al, "Chemistry of N,N-bis(silyloxy)enamines. 4. Study of the reactions of N,N- bis(silyloxy)enamines with 1,3-diones", Russian Chemical Bulletin, 2002, 51, 1455) according to the following scheme:
Способ 2. Взаимодействие малоновых эфиров с α-галогенкетонами с последующим оксимированием образующихся кетонов (P.-F. Мао et al, "Cu(OAc)2-Triggered Cascade Reaction of Malonate-Tethered Acyl Oximes with Indoles, Indole-2-alcohols, and Indole-2-carboxamides", Organic Letters, 2019, 21, 3153) по следующей схеме:Method 2. Interaction of malonic esters with α-haloketones followed by oximation of the formed ketones and Indole-2-carboxamides", Organic Letters, 2019, 21, 3153) as follows:
Разработанный способ получения эфиров пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты общей формулы I принципиальным образом отличается от известных в литературе тем, что позволяет осуществлять модулярную сборку целевых соединений I, содержащих заместители при углеродных атомах пиперидинового цикла, без использования защитных групп на атоме азота. Универсальность и новизна разработанного метода демонстрируется тем, что большинство полученных и описанных в настоящем патенте производных пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты общей формулы I ранее не были известны.The developed method for the preparation of piperidine-4,4-dicarboxylic acid esters of the general formula I differs fundamentally from those known in the literature in that it allows the modular assembly of target compounds I containing substituents at the carbon atoms of the piperidine ring without the use of protective groups on the nitrogen atom. The versatility and novelty of the developed method is demonstrated by the fact that most of the derivatives of piperidine-4,4-dicarboxylic acid of general formula I obtained and described in this patent were not previously known.
Реакции, используемые в предлагаемом способе получения соединений общей формулы I, в литературе не описаны. Найденный способ каталитического превращения бис-оксимов IV в соединения общей формулы I являются ключевым, новым, неописанным в литературе.The reactions used in the proposed method for obtaining compounds of general formula I are not described in the literature. The found method for the catalytic conversion of bis-oximes IV into compounds of general formula I is a key, new, undescribed in the literature.
Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна» и «изобретательский уровень».Thus, the claimed invention meets the criteria of "novelty" and "inventive step".
Техническим результатом предлагаемого изобретения является создание эффективного и универсального способа получения эфиров пиперидин-4,4-дикарбоновой кислоты общей формулы I, с высоким выходом для известных соединений, например, до 72% для соединения Ia и до 51% для соединения Iв, а также расширение ассортимента получаемых новых соединений общей формулы I в том числе симметрично- и несимметрично-замещенных, несущих группы R1, R2, R3 в пиперидиновом цикле отличные от водорода. Следует отметить, что предлагаемый способ, в отличие от известных вообще в литературе аналогов, позволяет упростить технологию получения продуктов I за счет: 1) использования каталитического гидрирования вместо некаталитического восстановления на ключевой стадии синтеза; 2) отказа от использования дополнительных стадий постановки и удаления защитных групп на атоме азота пиперидинового кольца.The technical result of the invention is the creation of an effective and universal method for obtaining esters of piperidine-4,4-dicarboxylic acid of general formula I, with a high yield for known compounds, for example, up to 72% for compound Ia and up to 51% for compound Ib, as well as expanding the range of obtained new compounds of general formula I, including symmetrically and unsymmetrically substituted, bearing groups R 1 , R 2 , R 3 in the piperidine ring other than hydrogen. It should be noted that the proposed method, unlike analogues known in general in the literature, makes it possible to simplify the technology for obtaining products I due to: 1) the use of catalytic hydrogenation instead of non-catalytic reduction at the key stage of synthesis; 2) refusal to use additional stages of setting up and removing protective groups on the nitrogen atom of the piperidine ring.
Изобретение иллюстрируется примерами, не ограничивающими его объем.The invention is illustrated by non-limiting examples.
Пример 1. Получение диметил пиперидин-4,4-дикарбоксилата (Iб) и его гидрохлорида Iб⋅HClExample 1. Obtaining dimethyl piperidine-4,4-dicarboxylate (Ib) and its hydrochloride Ib⋅HCl
1) К охлажденному до 0°С раствору диметил 2-(2-(гидроксиимино)этил)малоната IIa (2.5 г, 13.2 ммоль) в диэтиловом эфире (120 мл) при интенсивном перемешивании добавляют диазабициклоундецен (2.0 мл, 13.2 ммоль). Смесь перемешивают при этой температуре в течение 15 минут, затем охлаждают до -30°С и по каплям прибавляют 1 М раствор О-(триметилсилил)-N-((триметилсилил)окси)-N-винилгидроксиламина IIIa в CH2Cl2 (14.6 мл, 14.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -30°С в течение 2 часов, отогревают до комнатной температуры и добавляют метанол (20 мл) и фторид аммония (2.0 г, 54.1 ммоль). Полученную смесь перемешивают 15 минут и переносят в делительную воронку, содержащую этилацетат (250 мл) и насыщенный водный раствор карбоната натрия (250 мл), и интенсивно встряхивают. Отделенную водную фазу промывают этилацетатом (3 раза по 100 мл), объединенную органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мл) и высушивают от остатков воды выдерживанием над безводным сульфатом натрия. Раствор упаривают при пониженном давлении, получая в остатке сырой диметил 2,2-бис(2-(гидроксиимино)этил)малонат IVa в виде желтоватого масла. Для получения продукта аналитической чистоты его очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент петролейный эфир/этилацетат = 2:1). Получают 2.57 г (выход 79%) смеси EIZ-изомеров диметил 2,2-бис(2-(гидроксиимино)этил)малоната IVa. Бесцветное масло. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9.54 и 9.29 (2 уш. с, 2Н), 7.36, 7.40, 6.81 и 6.76 (т, J=6.1 Гц; т, J=6.1 Гц; т, J=5.4 Гц; т, J=5.5 Гц, 2Н), 3.78, 3.77 и 3.76 (3 с, 6Н), 3.00 и 2.82 (д, J=5.5 Гц и д, J=6.1 Гц, 4Н). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 170.4, 170.2, 170.0, 147.2, 147.1, 146.9, 146.7, 55.2, 54.8, 54.1, 53.2, 33.8, 33.2, 29.3, 28.9. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 247.0930 (МН+); рассчитано для [C9H15N2O6]+ 47.0925.1) To a solution of dimethyl 2-(2-(hydroxyimino)ethyl)malonate IIa (2.5 g, 13.2 mmol) cooled to 0°C in diethyl ether (120 ml) was added diazabicycloundecene (2.0 ml, 13.2 mmol) with vigorous stirring. The mixture is stirred at this temperature for 15 minutes, then cooled to -30°C and a 1 M solution of O-(trimethylsilyl)-N-((trimethylsilyl)oxy)-N-vinylhydroxylamine IIIa in CH 2 Cl 2 (14.6 ml, 14.6 mmol). The reaction mixture was stirred at -30°C for 2 hours, warmed to room temperature and methanol (20 ml) and ammonium fluoride (2.0 g, 54.1 mmol) were added. The resulting mixture was stirred for 15 minutes and transferred to a separating funnel containing ethyl acetate (250 ml) and saturated aqueous sodium carbonate solution (250 ml) and shaken vigorously. The separated aqueous phase is washed with ethyl acetate (3 x 100 ml), the combined organic phase is washed with saturated aqueous sodium chloride solution (500 ml) and dried from residual water by standing over anhydrous sodium sulfate. The solution was evaporated under reduced pressure to leave crude dimethyl 2,2-bis(2-(hydroxyimino)ethyl)malonate IVa as a yellowish oil. To obtain a product of analytical purity, it is purified by column chromatography on silica gel (eluent petroleum ether/ethyl acetate = 2:1). 2.57 g (yield 79%) of a mixture of EIZ isomers of dimethyl 2,2-bis(2-(hydroxyimino)ethyl)malonate IVa are obtained. Colorless oil. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.54 and 9.29 (2 br. s, 2H), 7.36, 7.40, 6.81 and 6.76 (t, J=6.1 Hz; t, J=6.1 Hz; t, J=5.4 Hz; t, J=5.5 Hz, 2H), 3.78, 3.77 and 3.76 (3 s, 6H), 3.00 and 2.82 (d, J=5.5 Hz and d, J=6.1 Hz, 4H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 170.4 , 170.2, 170.0, 147.2, 147.1, 146.9, 146.7, 55.2, 54.8, 54.1, 53.2, 33.8, 33.2, 29.3, 28.9. High resolution mass spectrum (ESI): m/z 247.0930 (MH + ); calculated for [C 9 H 15 N 2 O 6 ] + 47.0925.
2) Раствор диметил 2,2-бис(2-(гидроксиимино)этил)малоната IVa (0.75 г, 3.0 ммоль) в метаноле (10 мл) помещают в стальной автоклав и добавляют суспензию катализатора никеля Ренея (около 500 мг) в метаноле (10 мл). Смесь гидрируют с интенсивным перемешиванием при 50°С и давлении водорода 40 атм до полной конверсии исходного диоксима IVa (3 часа). Полученный раствор отфильтровывают от катализатора и концентрируют при пониженном давлении, получая в остатке сырой диметил пиперидин-4,4-дикарбоксилат Iб в виде желтоватого масла. Для получения продукта аналитической чистоты его очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат/метанол -2:1). Получают 0.45 г (выход 73%) диметил пиперидин-4,4-дикарбоксилата 16. Общий выход 16 на 2 стадии составляет 58%. Бесцветное масло. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3.73 (с, 6Н), 2.92-2.76 (м, 4Н), 2.11-2.00 (м, 4Н), 1.92-1.76 (уш. с, 1Н). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 171.8, 53.8, 52.7, 43.4, 31.9. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 202.1078 (МН+); рассчитано для [C9H16NO4]+ 202.1074.2) A solution of dimethyl 2,2-bis(2-(hydroxyimino)ethyl)malonate IVa (0.75 g, 3.0 mmol) in methanol (10 ml) is placed in a steel autoclave and a suspension of Raney nickel catalyst (about 500 mg) in methanol ( 10 ml). The mixture is hydrogenated with vigorous stirring at 50°C and a hydrogen pressure of 40 atm until complete conversion of the original dioxime IVa (3 hours). The resulting solution is filtered off the catalyst and concentrated under reduced pressure to give crude dimethyl piperidine-4,4-dicarboxylate Ib as a yellowish oil. To obtain a product of analytical purity, it is purified using silica gel column chromatography (eluent ethyl acetate/methanol -2:1). 0.45 g (yield 73%) of dimethyl piperidine-4,4-dicarboxylate 16 is obtained. The total yield of 16 in 2 steps is 58%. Colorless oil. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.73 (s, 6H), 2.92–2.76 (m, 4H), 2.11–2.00 (m, 4H), 1.92–1.76 (br. s, 1H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ 171.8, 53.8, 52.7, 43.4, 31.9. High Resolution Mass Spectrum (ESI): m/z 202.1078 (MH + ); calculated for [C 9 H 16 NO 4 ] + 202.1074.
3) К раствору диметил пиперидин-4,4-дикарбоксилата 1б (0.4 г, 2.0 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) при комнатной температуре добавляют 4 М раствор хлороводорода в диоксане (1.0 мл). Выпавшему осадку гидрохлорида 1б⋅HCl дают отстояться, после чего его отделяют от раствора, промывают диэтиловым эфиром (3×10 мл) и высушивают в вакууме до постоянной массы. Получают 0.43 г (выход 90%) гидрохлорида диметил пиперидин-4,4-дикарбоксилата 1б⋅HCl в виде твердого белого вещества. Тпл=128°С. 1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ 3.82 (с, 6Н), 3.33-3.22 (м, 4Н), 2.44-2.32 (м, 4Н). Элементный анализ: найдено, %: С, 45.32; Н 6.47; N 5.98. Вычислено для C9H16CINO4, %: С, 45.48; Н, 6.79; N,5.89.3) To a solution of dimethyl piperidine-4,4-dicarboxylate 1b (0.4 g, 2.0 mmol) in diethyl ether (10 ml) at room temperature was added a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane (1.0 ml). The precipitated hydrochloride 1b⋅HCl is allowed to settle, after which it is separated from the solution, washed with diethyl ether (3×10 ml) and dried in vacuum to constant weight. 0.43 g (90% yield) of dimethyl piperidine-4,4-dicarboxylate hydrochloride 1b⋅HCl is obtained in the form of a white solid. T pl =128°C. 1 H NMR (300 MHz, D 2 O) δ 3.82 (s, 6H), 3.33-3.22 (m, 4H), 2.44-2.32 (m, 4H). Elemental analysis: found, %: С, 45.32; H 6.47; N 5.98. Calculated for C 9 H 16 CINO 4 , %: C, 45.48; H, 6.79; No. 5.89.
Пример 2. Получение диэтил пиперидин-4,4-дикарбоксилата (Ia)Example 2 Preparation of diethyl piperidine-4,4-dicarboxylate (Ia)
Аналогично примеру 1, с тем отличием, что стадия 2 проводилась при 40°С и давлении водорода 20 атм в этаноле, из диэтил 2-(2-(гидроксиимино)этил)малоната Пб и 0-(триметилсилил)-N-((триметилсилил)окси)-N-винилгидроксиламина IIIa получено соединение 1а с выходом 72%. Бесцветное масло. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6.26-5.88 (уш., 1Н), 4.18 (кв, J=7.1 Гц, 4Н), 3.04 (т, J=5.5 Гц, 4Н), 2.22 (т, J=5.5 Гц, 4Н), 1.22 (т, J=7.1 Гц, 6Н). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 170.22, 61.90, 52.37, 41.94, 29.24, 14.08. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 230.1392 (МН+); рассчитано для [C11H20NO4]+ 230.1387.Analogously to example 1, with the difference that stage 2 was carried out at 40°C and a hydrogen pressure of 20 atm in ethanol, from diethyl 2-(2-(hydroxyimino)ethyl)malonate Pb and 0-(trimethylsilyl)-N-((trimethylsilyl )oxy)-N-vinylhydroxylamine IIIa, compound 1a was obtained in 72% yield. Colorless oil. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.26-5.88 (br., 1H), 4.18 (q, J=7.1 Hz, 4H), 3.04 (t, J=5.5 Hz, 4H), 2.22 (t, J =5.5 Hz, 4H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 6H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ 170.22, 61.90, 52.37, 41.94, 29.24, 14.08. High resolution mass spectrum (ESI): m/z 230.1392 (MH + ); calculated for [C 11 H 20 NO 4 ] + 230.1387.
Пример 3. Получение диметил 2-метилпиперидин-4,4-дикарбоксилата и его гидрохлорида 1в⋅HClExample 3 Preparation of dimethyl 2-methylpiperidine-4,4-dicarboxylate and its hydrochloride 1c⋅HCl
Аналогично примеру 1, с тем отличием, что стадия 1 проводилась при 0°С, из диметил 2-(2-(гидроксиимино)этил)малоната II и N-(проп-1-ен-2-ил)-O-(триметилсилил)-N-((триметилсилил)окси)гидрокси-амина IIIб получено соединение Iв с выходом 51%. Бесцветное масло. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5.47-4.79 (уш., 1 Н), 3.80 (с, 3Н), 3.75 (с, 3Н), 3.40-3.23 (м, 1Н), 3.17-2.99 (м, 1Н), 2.90 (тд, J=13.1, 2.5 Гц, 1H), 2.46 (д, J=14.1 Гц, 2Н), 2.24-2.07 (м, 1Н), 1.89 (дд, J=14.1, 12.0 Гц, 1Н), 1.39 (д, J=6.4 Гц, 3Н). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 216.1234 (МН+); рассчитано для [C10H18NO4]+ 216.1230.Analogously to example 1, with the difference that stage 1 was carried out at 0°C, from dimethyl 2-(2-(hydroxyimino)ethyl)malonate II and N-(prop-1-en-2-yl)-O-(trimethylsilyl )-N-((trimethylsilyl)oxy)hydroxy-amine IIIb, compound Ic was obtained in 51% yield. Colorless oil. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.47-4.79 (br. , 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.40-3.23 (m, 1H), 3.17-2.99 (m , 1Н), 2.90 (td, J=13.1, 2.5 Hz, 1H), 2.46 (d, J=14.1 Hz, 2Н), 2.24-2.07 (m, 1Н), 1.89 (dd, J=14.1, 12.0 Hz, 1Н), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 3Н). High resolution mass spectrum (ESI): m/z 216.1234 (MH + ); calculated for [C 10 H 18 NO 4 ] + 216.1230.
Аналогично примеру 1 из соединения Iв был получен гидрохлорид Iв⋅HCl с выходом 95%. Твердое белое вещество. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3.84 (с, 3Н), 3.77 (с, 3Н), 3.56-3.46 (м, 1H), 3.39-3.28 (м, 1H), 3.10 (тд, J=13.7, 3.0 Гц, 1Н), 2.72-2.56 (м, 2Н), 2.18-2.04 (м, 1Н), 1.95 (дд, J=14.9, 12.6 Гц, 1Н), 1.37 (д, J=6.5 Гц, 3Н). Элементный анализ: найдено, %: С, 47.72; Н, 7.21; N, 5.56. Вычислено для C10H18ClNO4, %: С, 47.85; Н, 7.02; N, 5.44.Similarly to example 1, hydrochloride Ib⋅HCl was obtained from compound Ic with a yield of 95%. Solid white matter. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.39-3.28 (m, 1H), 3.10 (td, J=13.7 , 3.0 Hz, 1H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.95 (dd, J=14.9, 12.6 Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.5 Hz, 3H) . Elemental analysis: found, %: С, 47.72; H, 7.21; N, 5.56. Calculated for C 10 H 18 ClNO 4 , %: С, 47.85; H, 7.02; N, 5.44.
Пример 4. Получение диметил цис-2,6-диметилпиперидин-4,4-дикарбоксилата (Iг)Example 4 Preparation of dimethyl cis-2,6-dimethylpiperidine-4,4-dicarboxylate (Ig)
Аналогично примеру 1, с тем отличием, что стадия 1 проводилась при 0°С, из диметил 2-(2-(гидроксиимино)пропил)малоната IIв и N-(проп-1-ен-2-ил)-O-(триметилсилил)-N-((триметилсилил)окси)гидрокси-амина IIIб получено соединение Iг с выходом 38%. Желтоватое масло. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4.12-3.83 (уш. с, 1Н), 3.71 (с, 3Н), 3.67 (с, 3Н), 2.90-2.71 (м, 2Н), 2.28 (д, J =13.0 Гц, 2Н), 1.55-1.38 (дд, J=13.0, 12.5 Гц, 2Н), 1.12 (д, J=6.2 Гц, 6Н). 13С ЯМР (76 МГц, CDCl3) δ 171.8, 171.2, 54.4, 52.8, 52.7, 48.8, 37.8, 21.9. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 230.1390 (МН+); рассчитано для [C11H20NO4]+ 230.1387.Analogously to example 1, with the difference that stage 1 was carried out at 0°C, from dimethyl 2-(2-(hydroxyimino)propyl)malonate IIc and N-(prop-1-en-2-yl)-O-(trimethylsilyl )-N-((trimethylsilyl)oxy)hydroxy-amine IIIb, compound Id was obtained in 38% yield. Yellowish oil. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.12-3.83 (br. s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.90-2.71 (m, 2H), 2.28 (d, J =13.0 Hz, 2H), 1.55-1.38 (dd, J=13.0, 12.5 Hz, 2H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 6H). 13 C NMR (76 MHz, CDCl 3 ) δ 171.8, 171.2, 54.4, 52.8, 52.7, 48.8, 37.8, 21.9. High resolution mass spectrum (ESI): m/z 230.1390 (MH + ); calculated for [C 11 H 20 NO 4 ] + 230.1387.
Пример 5. Получение диметил 2-фенилпиперидин-4,4-дикарбоксилата (Iд)Example 5 Preparation of dimethyl 2-phenylpiperidine-4,4-dicarboxylate (Id)
Аналогично примеру 1 из диметил 2-(2-(гидроксиимино)-2-фенилэтил)малоната IIг и O-(триметилсилил)-N-((триметилсилил)окси)-N-винилгидроксиламина IIIa получено соединение Iд с выходом 46%. Бесцветное масло. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.45-7.27 (м, 5Н), 3.82 (с, 3Н), 3.76 (дд, J=11.7, 2.5 Гц, 1Н), 3.70 (с, 3Н), 3.18 (ддд, J=12.4, 4.5, 2.5 Гц, 1Н), 2.87 (тд, J=12.4, 2.5 Гц, 1Н), 2.49 (дт, J=13.3, 2.5 Гц, 1Н), 2.38 (д кв, J=13.4, 2.4 Гц, 1Н), 1.99 (тд, J=13.4, 4.5 Гц, 1Н), 1.95-1.85 (уш. м, 1Н), 1.86 (дд, J=13.3, 11.7 Гц, 1Н). 13С ЯМР (76 МГц, CDCl3) δ 172.1, 171.4, 143.8, 128.7, 127.7, 126.8, 58.2, 54.6, 52.9, 52.8, 44.0, 39.2, 30.9. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 278.1383 (МН+); рассчитано для [C15H20NO4]+ 278.1387.Analogously to example 1, compound Id was obtained from dimethyl 2-(2-(hydroxyimino)-2-phenylethyl)malonate IId and O-(trimethylsilyl)-N-((trimethylsilyl)oxy)-N-vinylhydroxylamine IIIa with a yield of 46%. Colorless oil. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.45-7.27 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (dd, J=11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.18 ( ddd, J=12.4, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 2.87 (td, J=12.4, 2.5 Hz, 1H), 2.49 (dt, J=13.3, 2.5 Hz, 1H), 2.38 (d q, J=13.4 , 2.4 Hz, 1H), 1.99 (td, J=13.4, 4.5 Hz, 1H), 1.95-1.85 (br. m, 1H), 1.86 (dd, J=13.3, 11.7 Hz, 1H). 13 C NMR (76 MHz, CDCl3) δ 172.1, 171.4 , 143.8, 128.7, 127.7, 126.8, 58.2, 54.6, 52.9, 52.8, 44.0, 39.2, 30.9. High resolution mass spectrum (ESI): m/z 278.1383 (MH + ); calculated for [C 15 H 20 NO 4 ] + 278.1387.
Пример 6. Получение диметил 3-метилпиперидин-4,4-дикарбоксилата (Iе)Example 6 Preparation of dimethyl 3-methylpiperidine-4,4-dicarboxylate (Ie)
Аналогично примеру 1, с тем отличием, что стадия 2 проводилась при давлении водорода 20 атм, из диметил 2-(2-(гидроксиимино)этил)малоната IIa и N-(проп-1-ен-1-ил)-O-(триметилсилил)-N-((триметилсилил)окси)гидроксиамина IIIв получено соединение Iе с выходом 35%. Желтоватое масло. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5.9-5.7 (уш. с, 1Н), 3.76 (с, 3Н), 3.75 (с, 3Н), 3.14 (дд, J=13.2, 3.8 Гц, 1Н), 3.05 (м, 1Н), 2.89-2.74 (м, 1Н), 2.82 (дд, J=13.2, 7.4 Гц, 1Н), 2.50 (м, 1Н), 2.29 (ддд, J=14.3, 7.9, 3.7 Гц, 1Н), 2.09 (ддд, J=14.3, 7.9, 3.7 Гц, 1Н), 1.07 (д, J=7.1 Гц, 3Н). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 216.1228 (МН+); рассчитано для [C10H18NO4]+ 216.1230.Analogously to example 1, with the difference that stage 2 was carried out at a hydrogen pressure of 20 atm, from dimethyl 2-(2-(hydroxyimino)ethyl)malonate IIa and N-(prop-1-en-1-yl)-O-( trimethylsilyl)-N-((trimethylsilyl)oxy)hydroxyamine IIIc compound Ie was obtained in 35% yield. Yellowish oil. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.9-5.7 (br. s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.14 (dd, J=13.2, 3.8 Hz, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.89-2.74 (m, 1H), 2.82 (dd, J=13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.29 (ddd, J=14.3, 7.9, 3.7 Hz, 1Н), 2.09 (ddd, J=14.3, 7.9, 3.7 Hz, 1Н), 1.07 (d, J=7.1 Hz, 3Н). High resolution mass spectrum (ESI): m/z 216.1228 (MH + ); calculated for [C 10 H 18 NO 4 ] + 216.1230.
Пример 7. Получение диметил 2-(3-метокси-3-оксопропил)пиперидин-4,4-дикарбоксилата (Iж)Example 7 Preparation of dimethyl 2-(3-methoxy-3-oxopropyl)piperidine-4,4-dicarboxylate (Ig)
Аналогично примеру 1, с тем отличием, что стадия 1 проводилась при 0°С, а стадия 2 при давлении водорода 60 атм, из диметил 2-(2-(гидроксиимино)этил)малоната IIa и метил 4-(бис((триметилсилил)окси)амино)пент-4-еноата IIIг получено соединение Iж с выходом 21%. Желтоватое масло. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3.76 (с, 3Н), 3.71 (с, 3Н), 3.67 (с, 3Н), 3.11-2.99 (м, 1Н), 2.69 (тд, J=13.0, 2.6 Гц, 1H), 2.58 (м, 1Н), 2.48-2.24 (м, 4Н), 1.81-1.43 (2 м, 4Н), 1.41-1.22 (уш. м, 1Н). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 288.1431 (МН+); рассчитано для [C13H22NO6]+ 288.1442.Analogously to example 1, with the difference that stage 1 was carried out at 0°C, and stage 2 at a hydrogen pressure of 60 atm, from dimethyl 2-(2-(hydroxyimino)ethyl)malonate IIa and methyl 4-(bis((trimethylsilyl) hydroxy)amino)pent-4-enoate IIId, compound Ig was obtained in 21% yield. Yellowish oil. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.69 (td, J=13.0, 2.6 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.48–2.24 (m, 4H), 1.81–1.43 (2 m, 4H), 1.41–1.22 (br. m, 1H). High resolution mass spectrum (ESI): m/z 288.1431 (MH + ); calculated for [C 13 H 22 NO 6 ] + 288.1442.
Пример 8. Получение диметил 2-бензилпиперидин-4,4-дикарбоксилата (Iз)Example 8 Preparation of dimethyl 2-benzylpiperidine-4,4-dicarboxylate (Ih)
Аналогично примеру 1 с тем отличием, что стадия 2 проводилась при температуре 70°С, из диметил 2-(2-(гидроксиимино)этил)малоната IIa и N-(3-фенилпроп-1-ен-2-ил)-O-(триметилсилил)-N-((триметилсилил)окси)гидроксиламин IIIд получено соединение Iз с выходом 46%. Желтоватое масло. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.37-7.20 (м, 5Н), 3.77 (с, 3Н), 3.73 (с, 3Н), 3.06-2.94 (м, 1Н), 2.88-2.76 (м, 1Н), 2.69-2.56 (м, 2Н), 2.46-2.29 (м, 2Н), 2.20-2.03 (м, 1Н), 1.87 (тд, J=13.1, 4.5 Гц, 1Н), 1.61 (дд, J=13.2, 11.2 Гц, 1Н). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 292.1544 (МН+); рассчитано для [C16H22NO4]+ 292.1543.Analogously to example 1 with the difference that stage 2 was carried out at a temperature of 70°C, from dimethyl 2-(2-(hydroxyimino)ethyl)malonate IIa and N-(3-phenylprop-1-en-2-yl)-O- (trimethylsilyl)-N-((trimethylsilyl)oxy)hydroxylamine IIId compound Ih was obtained in 46% yield. Yellowish oil. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.37-7.20 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.88-2.76 (m, 1H ), 2.69-2.56 (m, 2H), 2.46-2.29 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.87 (td, J=13.1, 4.5 Hz, 1H), 1.61 (dd, J=13.2 , 11.2 Hz, 1Н). High Resolution Mass Spectrum (ESI): m/z 292.1544 (MH + ); calculated for [C 16 H 22 NO 4 ] + 292.1543.
Пример 9. Получение диметил 2-(3-метоксифенил)пиперидин-4,4-дикарбоксилата (Iи)Example 9 Preparation of dimethyl 2-(3-methoxyphenyl)piperidine-4,4-dicarboxylate (Ii)
Аналогично примеру 1 с тем отличием, что стадия 2 проводилась при давлении водорода 30 атм, из диметил 2-(2-(гидроксимино)-2-(3-метоксифенил)этил)малоната IIд и O-(триметилсилил)-N-((триметилсилил)окси)-N-винилгидроксиламина IIIa получено соединение Iи с выходом 44%. Бесцветное масло. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.37-7.29 (м, 2Н), 7.27 (т, J=6.3 Гц, 1Н), 7.00 (дд, J=7.4, 2.0 Гц, 1Н), 3.85 (с, 3Н), 3.82 (с, 3Н), 3.79 (дд, J=11.0, 1.9 Гц, 1Н), 3.71 (с, 3Н), 3.15 (м, 1Н), 2.85 (м, 1Н), 2.50 (дд, J=13.5, 1.9 Гц, 1Н), 2.38 (м, 1H), 2.21-2.10 (уш., 1Н), 2.00 (м, 1Н), 1.87 (дд, J=13.5, 11.0 Гц, 1Н). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 308.1499 (МН+); рассчитано для [C66H22NO5]+ 308.1493.Analogously to example 1 with the difference that stage 2 was carried out at a hydrogen pressure of 30 atm, from dimethyl 2-(2-(hydroxyimino)-2-(3-methoxyphenyl)ethyl)malonate IId and O-(trimethylsilyl)-N-(( trimethylsilyl)oxy)-N-vinylhydroxylamine IIIa, compound I was obtained in 44% yield. Colorless oil. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.37-7.29 (m, 2H), 7.27 (t, J=6.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=7.4, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3Н), 3.82 (s, 3Н), 3.79 (dd, J=11.0, 1.9 Hz, 1Н), 3.71 (s, 3Н), 3.15 (m, 1Н), 2.85 (m, 1Н), 2.50 (dd, J =13.5, 1.9 Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.21-2.10 (br., 1H), 2.00 (m, 1H), 1.87 (dd, J=13.5, 11.0 Hz, 1H). High Resolution Mass Spectrum (ESI): m/z 308.1499 (MH + ); calculated for [C 66 H 22 NO 5 ] + 308.1493.
Пример 10. Получение диметил 2-(3-метоксифенил)пиперидин-4,4-дикарбоксилата (Iи)Example 10 Preparation of dimethyl 2-(3-methoxyphenyl)piperidine-4,4-dicarboxylate (Ii)
Аналогично примеру 1 с тем отличием, что стадия 2 проводилась при давлении водорода 30 атм из диметил 2-(2-(гидроксиимино)этил)малоната IIa и метил 4-(бис((триметилсилил)окси)амино)пент-4-еноата IIIе получено соединение Iк с выходом 25%. Бесцветное масло. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4.98-4.54 (уш., 1Н), 4.20 (кв, J=7.2 Гц, 2Н), 3.73 (с, 3Н), 3.69 (с, 3Н), 3.12-3.00 (м, 1Н), 2.67 (м, 1H), 2.58 (м, 1Н), 2.48-2.19 (м, 4Н), 1.80-1.44 (2 м, 4Н), 1.33 (т, J=7.2 Гц, 3Н). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 302.1597 (МН+); рассчитано для [C14H24NO6]+ 302.1599.Analogously to example 1 with the difference that stage 2 was carried out at a hydrogen pressure of 30 atm from dimethyl 2-(2-(hydroxyimino)ethyl)malonate IIa and methyl 4-(bis((trimethylsilyl)oxy)amino)pent-4-enoate IIIe Compound Ik was obtained in 25% yield. Colorless oil. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.98-4.54 (br., 1H), 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.48-2.19 (m, 4H), 1.80-1.44 (2 m, 4H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H) . High Resolution Mass Spectrum (ESI): m/z 302.1597 (MH + ); calculated for [C 14 H 24 NO 6 ] + 302.1599.
Claims (15)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021114265A RU2765464C1 (en) | 2021-05-20 | 2021-05-20 | Method for producing piperidine-4,4-dicarboxylic acid esters |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021114265A RU2765464C1 (en) | 2021-05-20 | 2021-05-20 | Method for producing piperidine-4,4-dicarboxylic acid esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2765464C1 true RU2765464C1 (en) | 2022-01-31 |
Family
ID=80214606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021114265A RU2765464C1 (en) | 2021-05-20 | 2021-05-20 | Method for producing piperidine-4,4-dicarboxylic acid esters |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2765464C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2014653A1 (en) * | 2007-06-15 | 2009-01-14 | Bioprojet | Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists |
| WO2012109108A1 (en) * | 2011-02-07 | 2012-08-16 | Biogen Idec Ma Inc. | S1p modulating agents |
-
2021
- 2021-05-20 RU RU2021114265A patent/RU2765464C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2014653A1 (en) * | 2007-06-15 | 2009-01-14 | Bioprojet | Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists |
| WO2012109108A1 (en) * | 2011-02-07 | 2012-08-16 | Biogen Idec Ma Inc. | S1p modulating agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Alexander Toepfer и др.: "PIPERIDINE CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS SIALYL LEWIS X MIMETICS", 1997, 7(10), с.1311-1316. doi:10.1016/s0960-894x(97)00213-8. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101874557B1 (en) | Method of preparing an inhibitor of cytochrome p450 monooxygenase, and intermediates involved | |
| EP3342777B1 (en) | Benzyl compound | |
| DE69717974T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING GANCICLOVIR DERIVATIVES | |
| EP3730497B1 (en) | Novel alkyl diphenylmethane protection agent | |
| KR101294432B1 (en) | 3-alkyl-5-(4-alkyl-5-oxo-tetrahydrofuran-2-yl)pyrrolidin-2-one derivatives as intermediates in the synthesis of renin inhibitors | |
| AU2005279351A1 (en) | Alternative synthesis of renin inhibitors and intermediates thereof | |
| KR20120128667A (en) | A process for the preparation of lacosamide | |
| RU2765464C1 (en) | Method for producing piperidine-4,4-dicarboxylic acid esters | |
| TWI386395B (en) | Stereoselective synthesis of piperidine derivatives | |
| US10414720B2 (en) | Process for the preparation of lacosamide | |
| CN116120204B (en) | Method for synthesizing N-NO compound | |
| US7268228B2 (en) | Optically active aziridine-2-carboxylate derivatives and a process for preparing them | |
| JP5704763B2 (en) | Production of trans-4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid derivative | |
| Berestovitskaya et al. | 3-(Het) arylglutamic acid hydrochlorides: synthesis and structure | |
| US6388083B2 (en) | Process for the synthesis of (2S)-phenyl-3-piperidone | |
| US6423845B1 (en) | Process and intermediates to a tetrahydro-[1,8]- Naphthyridine | |
| KR101859586B1 (en) | Process for the preparation of lacosamide or its analogues | |
| Shiina et al. | A Facile Synthesis of Carboxamides by Dehydration Condensation Between Free Carboxylic Acids and Amines Using O, O'-Di (2-pyridyl) Thiocarbonate as a Coupling Reagent | |
| KR20090107045A (en) | Process for preparing piperidinyl-substituted urea compounds | |
| EP0612740B1 (en) | Methods of producing pantothenic acid derivative and its starting materials for producing the same | |
| KR100566896B1 (en) | Method for preparing optically active 5,6-dioxopiperazine-2-carboxylic acid derivative | |
| WO2025008772A2 (en) | Improved manufacturing process and intermediates for a pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compound and use thereof | |
| FR2790472A1 (en) | CYCLOBUTENE-3, 4-DIONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF | |
| KR101691353B1 (en) | Manufacturing method for Bortezomib and new intermediate thereof | |
| JP2005104860A (en) | Synthesis of cyclic nonprotein-constituting amino acid |