RU2760305C1 - 4-[(Пурин-6-ил)аминополиметиленкарбонил]-производные 3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина, обладающие противоопухолевой активностью - Google Patents
4-[(Пурин-6-ил)аминополиметиленкарбонил]-производные 3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина, обладающие противоопухолевой активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2760305C1 RU2760305C1 RU2021111826A RU2021111826A RU2760305C1 RU 2760305 C1 RU2760305 C1 RU 2760305C1 RU 2021111826 A RU2021111826 A RU 2021111826A RU 2021111826 A RU2021111826 A RU 2021111826A RU 2760305 C1 RU2760305 C1 RU 2760305C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzoxazine
- dihydro
- difluoro
- methyl
- solution
- Prior art date
Links
- BVHSAZFNVBBGNX-UHFFFAOYSA-N 7,8-difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical class C1=CC(F)=C(F)C2=C1NC(C)CO2 BVHSAZFNVBBGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 125000004542 purin-6-yl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1* 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 nitrogen-containing heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 18
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- GYDIJOOLTUOTQL-UHFFFAOYSA-N 15-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pentadecanoic acid Chemical compound C1(C=2C(C(N1CCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)=O)=CC=CC=2)=O GYDIJOOLTUOTQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 5
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- OSOIQJGOYGSIMF-UHFFFAOYSA-N cyclopentadecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCCCCCCC1 OSOIQJGOYGSIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- KKNSERPTIKUDGJ-UHFFFAOYSA-N 11-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)undecanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCCCCCCCC(=O)O)C(=O)C2=C1 KKNSERPTIKUDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDOUJNADNJHDOO-UHFFFAOYSA-N 15-aminopentadecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O LDOUJNADNJHDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N hexafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUNNJNGFVYTFPV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-N-(2-amino-7H-purin-6-yl)hexanamide Chemical class NC1=NC(=C2NC=NC2=N1)NC(CCCCCN)=O VUNNJNGFVYTFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 102100036250 GPI mannosyltransferase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 101001074618 Homo sapiens GPI mannosyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004115 adherent culture Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к 4-[(пурин-6-ил)аминополиметиленкарбонил]-производным 3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина общей формулы I. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине в качестве средств, обладающих противоопухолевой активностью. 2 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям, которые обладают противоопухолевой активностью и могут найти применение в медицине.
Распространенность онкологических заболеваний в мире колоссальна. Несмотря на имеющиеся успехи в области терапии опухолей, число зарегистрированных случаев рака увеличивается с каждым годом. По данным Международного агентства по изучению рака, в 2020 г. выявлено около 19,3 миллионов новых случаев заболевания раком; смертность от онкологических заболеваний достигла в 2020 г. 10 миллионов человек. Значительную долю в числе летальных случаев занимают рак легкого (18,0%), толстого кишечника и прямой кишки (9,4%), печени (8,3%), желудка (7,7%) и молочной железы (6,9%) [CA: Cancer J. Clin. 2021, doi 10.3322/caac.21660].
Создание новых средств для лечения онкологических заболеваний, в первую очередь наиболее летальных форм, представляет собой исключительно важную задачу. Получение новых соединений, обладающих высокой токсичностью в отношении опухолевых клеток и хорошо переносимых в терапевтических дозах, способно заложить основу для новых схем лечения онкологических заболеваний и содействовать снижению смертности от рака.
Пуринсодержащие соединения (например, нуклеиновые кислоты) играют важную роль в обмене веществ и жизнедеятельности клеток. Этим обусловлено то, что среди производных пурина обнаружено немало соединений, обладающих антинеопластической активностью. К производным пурина, используемым в клинической практике для лечения онкологических заболеваний, относятся меркаптопурин, кладрибин, клофарабин и другие.
В последние годы обнаружено, что некоторые производные пурина, имеющие в структуре остатки гетероциклических аминов (в том числе пиперазина, морфолина), обладают высокой токсичностью в отношении опухолевых клеток [Kucukdumlu A. et al. Acta Chim. Slov. 2020, 67, 70; Salas C.O. et al. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 161]. Среди производных пурина, содержащих остатки длинноцепочечных ω-аминоалкановых кислот, имеющих структурное сходство с соединениями общей формулы 1, известны соединения, обладающие заметной противоопухолевой активностью в опытах in vitro [Yang Z. et al. Патент WO 03/014296 A2 (приоритет 03.08.2001)], а также ингибиторы гистон-деацетилазы с антипролиферативной активностью [Liu R. et al. Bioorg. Med. Chem. 2016, 24, 1446].
Наиболее близким аналогом (прототипом) нашего технического решения являются амиды N-(2-аминопурин-6-ил)-6-аминокапроновой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью [Краснов В.П. и др. Патент RU 2015101582 (приоритет 21.01.2015)].
Задача предлагаемого изобретения - получение новой группы соединений, обладающих противоопухолевой активностью и низкой токсичностью, расширяющей арсенал известных противоопухолевых средств.
Техническим результатом данного изобретения является создание новой группы химических соединений - 4-[(пурин-6-ил)аминополиметиленкарбонил]-производных 3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина общей формулы 1.
Соединения формулы 1, их физико-химические характеристики, а также способ получения в литературе не описаны.
Соединения формулы 1 могут быть получены исходя из рацемического 3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина (2) и соответствующих ω-фталимидокислот 3a-c. Например, в результате ацилирования амина 2 кислотами 3a-c с использованием хлорангидридного метода синтезированы рацемические N-(6-фталимидополиметиленкарбонил) производные 3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина 5a-c. В результате удаления фталоильной защиты гидразинолизом и последующей реакции нуклеофильного замещения с 6-хлорпурином получены соответствующие конъюгаты пурина 1a-c (с общим выходом 28-46%, считая на две стадии).
Общая методика осуществления получения соединений 1a-c
Фталоил-аминокислоты 3a,b получают из соответствующих ω-аминокислот в соответствии с литературным методом [Tomar R. et al. Tetrahedron 2019, 75, 2447-2465].
К раствору циклопентадеканона (4,94 г, 22,0 ммоль) в муравьиной кислоте (25 мл) добавляют суспензию гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты (4,33 г, 33,0 ммоль) в муравьиной кислоте (25 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12-20 ч, затем выливают в 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывают водным раствором NaHCO3 (5 × 20 мл), водным раствором NaCl (3 × 20 мл), сушат MgSO4 и упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент этилацетат), получая лактам 15-аминопентадекановой кислоты (выход 74-82%).
Лактам 15-аминопентадекановой кислоты (4,09 г, 17,1 ммоль) растворяют в 6 н. HCl (150 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 19 ч, затем охлаждают до 20°C. Осадок отфильтровывают, суспендируют в 100 мл воды и нейтрализуют водным раствором NaHCO3. Осадок отфильтровывают и промывают на фильтре охлажденной смесью вода-ДМСО (1 : 1), получая 15-аминопентадекановую кислоту (4) (выход 55-65%).
Смесь 15-фталимидопентадекановой кислоты (4) (2,57 г, 10,0 ммоль) и фталевого ангидрида (1,48 г, 10,0 ммоль) нагревают в течение 2 ч при 170-190°C. Реакционную смесь охлаждают до 20-30°C, обрабатывают гексаном. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси вода-этанол, получая кислоту 3c (выход 67-75%).
К раствору N-фталоиламинокислоты 3a-c (3,90 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляют оксалилхлорид (0,82 мл, 9,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 15-25°C в течение 6 ч, затем упаривают досуха. Остаток растирают в сухом гексане, отфильтровывают и растворяют в дихлорметане (20 мл). Полученный раствор добавляют к раствору 3-метил-7,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазина (2) (0,72 г, 3,90 ммоль) и N,N-диэтиланилина (0,63 мл, 3,90 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 15-25°C в течение 6-48 ч, затем промывают водным раствором HCl (3 × 5 мл), насыщенным водным раствором NaCl (5 × 10 мл), водным раствором NaHCO3 (3 × 10 мл) и водой (3 × 10 мл). Органический слой отделяют, сушат MgSO4 и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент гексан-этилацетат или бензол-этилацетат), получая амиды 3a-c (выход 60-70%).
K раствору соответствующего амида 5a-c (1,91 ммоль) в этаноле (14 мл) добавляют гидразин гидрат (0,17 мл, 3,43 ммоль). Реакционную смесь кипятят в течение 80-140 мин, затем упаривают досуха. К остатку добавляют диэтиловый эфир (25 мл) и выдерживают в холоде в течение 12 ч. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (3 × 3 мл). Фильтрат упаривают досуха, остаток растворяют в н-бутаноле (4 мл). К раствору добавляют 6-хлорпурин (0,12 г, 0,80 ммоль) и раствор триэтиламина (0,19 мл, 1,35 ммоль) в н-бутаноле (4 мл). Реакционную смесь нагревают при 80-110°C в течение 10 ч, затем охлаждают и добавляют н-бутанол (4 мл). Раствор промывают водным раствором HCl (3 × 5 мл), насыщенным водным раствором NaCl (5 × 10 мл), водой (3 × 10 мл) и упаривают досуха. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент CHCl3-EtOH).
Полученные соединения анализируют следующими методами.
Температуры плавления определяют на приборе SMP3 (Barloworld Scientific, UK). Удельное вращение определяют на поляриметре Perkin Elmer 341. Элементный анализ проводят на анализаторе Perkin Elmer 2400 серии II. Спектры ЯМР 1H, 19F и 13C регистрируют на приборе Bruker Avance 500 (рабочая частота 500, 470 и 125 МГц соответственно) в (CD3)2SO с использованием тетраметилсилана и гексафторбензола в качестве внутренних стандартов. Спектры ЯМР 1H и 19F регистрируют при температуре 100°C (соединения 1a-c, 5a-с) или 25°C (соединения 3a-c, 4). Спектры ЯМР 13C регистрируют при температуре 25°C. Химические сдвиги приведены в миллионных долях (м.д.), константы спин-спинового взаимодействия (J) - в герцах.
Характеристики новых соединений 1a-c, 3c, 4, 5а-c приведены в примерах конкретного выполнения.
Примеры конкретного выполнения
Пример 1. Синтез 15-фталимидопентадекановой кислоты (3c).
Лактам 15-аминопентадекановой кислоты (стадия 1).
К раствору циклопентадеканона (4,94 г, 22,0 ммоль) в муравьиной кислоте (25 мл) добавляют суспензию гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты (4,33 г, 33,0 ммоль) в муравьиной кислоте (25 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, затем выливают в 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывают 5% раствором NaHCO3 (5 × 20 мл), насыщенным раствором NaCl (3 × 20 мл), сушат MgSO4 и упаривают. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент этилацетат). Выход 4,11 г (78%). Бесцветный порошок, 134-135°С (лит. т. пл. 134-135,5°С [J. Med. Chem. 1971, 14, 501]). Спектр ЯМР 1H: δ = 1,20-1,32 (м, 20 H, 10×CH2); 1,32-1,40 (м, 2 H, CH2); 1,45-1,55 (м, 2 H, CH2); 2,02-2,06 (м, 2 H, CH2CO); 3,04-3,12 (м, 2 H, CH2N); 7,72-7,80 (м, 1 H, NH) м. д. Найдено: C 75,26; H 12,21; N 5,85. Вычислено для C15H29NO (M 239,40): C 75,43; H 12,43; N 5,81.
15-Аминопентадекановая кислота (4) (стадия 2).
Раствор лактама 15-аминопентадекановой кислоты (4,09 г, 17,1 ммоль) в 6 н. HCl (150 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 19 ч, затем охлаждают до 20°C. Осадок отфильтровывают, суспендируют в 100 мл воды и добавляют 5% раствор NaHCO3 до pH 6. Осадок отфильтровывают и промывают на фильтре охлажденной смесью вода-ДМСО (1:1). Выход 2,64 г (60%). Бесцветный порошок, т. пл. 180-181°С (лит. т. пл. 180-182°С [Eur. J. Org. Chem. 1999, 87]). Спектр ЯМР 1H: δ = 1,26-1,42 (м, 20 H, 10×CH2); 1,57-1,66 (м, 2 H, CH2); 1,66-1,74 (м, 2 H, CH2); 2,33-2,39 (м, 2 H, 2×H-2); 3,02-3,10 (м, 2H, 2×H-15). Найдено: C 70,16; H 12,01; N 5,32. Вычислено для C15H31NO2 (M 257,42): C 69,99; H 12,14; N 5,44.
15-Фталимидопентадекановая кислота (3c) (стадия 3).
Смесь 15-фталимидопентадекановой кислоты (4) (2,57 г, 10,0 ммоль) и фталевого ангидрида (1,48 г, 10,0 ммоль) нагревают в течение 2 ч при 180°C. Реакционную смесь охлаждают до 20°C, обрабатывают гексаном. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси вода-этанол. Выход 2,75 г (71%). Бесцветный порошок, т. пл. 95-96 °С. Спектр ЯМР 1H: δ = 1,16-1,30 (м, 20 H, 10×CH2); 1,42-1,52 (м, 2 H, CH2); 1,52-1,63 (м, 2 H, CH2); 2,13-2,22 (м, 2 H, 2×H-2); 3,52-3,59 (м, 2 H, 2×H-15); 7,80-7,90 (м, 4 H, Phth); 11,96 (с, 1 H, CO2H) м. д. Спектр ЯМР 13C: δ = 24,5; 26,2; 27,8; 28,4; 28,5; 28,7; 28,8; 28,9 (2С); 29,0 (2C); 33,6; 37,3; 122,9 (2С); 131,6 (2С); 134,3 (2С); 167,9 (2С); 174,5. Найдено: C 71,37; H 8,81; N 3,75. Вычислено для C23H33NO4 (M 387,52): C 71,29; H 8,58; N 3,61.
Пример 2. Синтез соединения 1a из кислоты 3a.
(RS)-3,4-Дигидро-3-метил-4-(11-фталимидоундеканоил)-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазин (5a) (стадия 1).
К раствору 11-фталимидоундекановой кислоты (3a) (1,29 г, 3,90 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляют оксалилхлорид (0,82 мл, 9,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 15-25°C в течение 6 ч, затем упаривают досуха. Остаток растирают в сухом гексане, отфильтровывают и растворяют в дихлорметане (20 мл). Полученный раствор добавляют к раствору 3-метил-7,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазина (2) (0,72 г, 3,90 ммоль) и N,N-диэтиланилина (0,63 мл, 3,90 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при 20°C в течение 48 ч, затем промывают 4 н. HCl (3 × 5 мл), насыщенным водным раствором NaCl (5 × 10 мл), 5% раствором NaHCO3 (3 × 10 мл) и водой (3 × 10 мл). Органический слой отделяют, сушат MgSO4 и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент бензол-этилацетат от 95 : 5 к 9 : 1). Выход 1,26 г (65%). Бесцветный порошок, т. пл. 87-88°С. Спектр ЯМР 1H: δ = 1,12 (д, J = 6,9 Гц, 3 H, Me бензоксазин); 1,20-1,35 (м, 12 H, 6×CH2); 1,52-1,66 (м, 4 H, 4×CH2); 2,42-2,48 (м, 1 H, H-2B ундеканоил, перекрывание с сигналом ДМСО); 2,57 (д. т, J = 15,9, 7,3 Гц, 1 H, H-2A ундеканоил); 3,54-3,60 (м, 2H, 2×H-11 ундеканоил); 4,13 (д. д, J = 10,9, 2,8 Гц, 1 H, H-2B бензоксазин); 4,33 (д. д, J = 10,9, 1,5 Гц, 1 H, H-2A бензоксазин); 4,73 (к. д. д, J = 7,0, 2,8, 1,5 Гц, 1 H, H-3 бензоксазин); 6,84 (д. д. д, J = 9,9, 9,8, 8,2 Гц, 1 H, H-6 бензоксазин); 7,52-7,58 (м, 1 H, H-5 бензоксазин); 7,76-7,86 (м, 4 H, Phth) м.д. Спектр ЯМР 13C: δ = 15,1; 24,6; 26,1; 27,8; 28,4; 28,5; 28,6; 33,4; 37,3; 44,8; 69,8; 106,7 (д, J = 17,9 Гц); 119,2; 121,8; 122,9 (2С); 131,5 (2С); 134,3 (2С); 135,7 (д, J = 7,8 Гц); 138,9 (д. д, J = 243,3, 15,4 Гц); 146,5 (д. м, J = 242,5 Гц); 167,8 (2С); 170,9 м.д. Спектр ЯМР 19F: δ = 1,97 (д. д. д, J = 20.9, 8.2, 2.4 Гц, 1F, F-8); 20,00-20,15 (м, 1 F, F-7) м.д. Найдено: C 67,25; H 6,70; F 7,31; N 5,51. Вычислено для C28H32F2N2O4 (M 498,57): C 67,45; H 6,47; F 7,62; N 5,62.
(RS)-3,4-Дигидро-3-метил-4-[11-(пурин-6-иламино)ундеканоил]-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазин (1a) (стадия 2).
K раствору амида 5a (0,95 г, 1,91 ммоль) в этаноле (14 мл) добавляют гидразин гидрат (0,17 мл, 3,43 ммоль). Реакционную смесь кипятят в течение 120 мин, затем упаривают досуха. К остатку добавляют диэтиловый эфир (25 мл) и выдерживают при температуре -16°C в течение 12 ч. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (3 × 3 мл). Фильтрат упаривают досуха, остаток растворяют в н-бутаноле (4 мл). К раствору добавляют 6-хлорпурин (0,12 г, 0,80 ммоль) и раствор триэтиламина (0,19 мл, 1,35 ммоль) в н-бутаноле (4 мл). Реакционную смесь нагревают при 80-110°C в течение 10 ч, затем охлаждают и добавляют н-бутанол (4 мл). Раствор промывают 4 н. HCl (3 × 5 мл), насыщенным раствором NaCl (5 × 10 мл), водой (3 × 10 мл) и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент CHCl3-EtOH). Выход 0,41 г (47%). Светло-желтый порошок, т. пл. 74-75°С. Спектр ЯМР 1H: δ = 1,12 (д, J = 6,9 Гц, 3 H, Me бензоксазин); 1,22-1,38 (м, 12 H, 6×CH2); 1,52-1,66 (м, 4 H, 4×CH2); 2,42-2,48 (м, 1 H, H-2B ундеканоил, перекрывание с сигналом ДМСО); 2,52-2,62 (м, 1H, H-2A ундеканоил); 3,52-3,60 (м, 2 H, 2×H-11 ундеканоил); 4,13 (д. д, J = 10,9, 2,9 Гц, 1 H, H-2B бензкосазин); 4,33 (д. д, J = 10,9, 1,4 Гц, 1 H, H-2A бензкосазин); 4,74 (к. д. д, J = 6,8, 2,7, 1,4 Гц, 1 H, H-3 бензоксазин); 6,84 (д. д. д, J = 9,8, 9,8, 8,3 Гц, 1 H, H-6 бензкосазин); 6,94 (уш. с, 1 H, NH-6 пурин); 7,53-7,58 (м, 1 H, H-5 бензоксазин); 7,95 (с, 1 H, H-8 пурин); 8,15 (с, 1 H, H-2 пурин); 12,42 (уш. с, 1 Н, NH-9 пурин) м.д. Спектр ЯМР 13C: δ = 15,1; 24,6; 26,4; 28,5; 28,7 (2C); 28,8; 28,9; 29,1; 33,4; 39,5 (перекрывание с сигналом ДМСО-d 6 ); 44,6; 69,9; 106,7 (д, J = 17,9 Гц); 118,6; 119,2; 121,8; 135,7 (д. д, J = 9,7, 2,5 Гц); 138,4; 138,9 (д. д, J = 243,4, 15,4 Гц); 146,5 (д. м, J = 242,5 Гц); 149,3; 152,3; 154,5; 171,0 м.д. Спектр ЯМР 19F: δ = 1,98 (д. д. д, J = 21,0, 8,2, 2,4 Гц, 1 F, F-8); 20,02-20,16 (м, 1 F, F-7) м.д. Найдено: C 60,33; H 6,35; F 8,51; N 18,58. Вычислено для C23H28F2N6O2 (M 458,51): C 60,25; H 6,16; F 8,29; N 18,33.
Пример 3. Аналогично примеру 2 из соединения 3b получают соединение 1b через промежуточное соединение 5b.
(RS)-3,4-Дигидро-3-метил-4-(12-фталимидододеканоил)-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазин (5b).
Выход 1,40 г (70%). Бесцветный порошок, т. пл. 63-64°С. Спектр ЯМР 1H: δ = 1,12 (д, J = 6,9 Гц, 3 H, Me бензоксазин); 1,20-1,33 (м, 14 H, 7×CH2); 1,53-1,65 (м, 4 H, 4×CH2); 2,43-2,50 (м, 1 H, H-2B додеканоил, перекрывание с сигналом ДМСО); 2,57 (д. т, J = 15,6, 7,3 Гц, 1 H, H-2A додеканоил); 3,43-3,60 (м, 2 H, 2×H-12 додеканоил); 4,13 (д. д, J = 10.9, 2.9 Гц, 1 H, H-2B бензоксазин); 4,33 (д. д, J = 10,9, 1,4 Гц, 1 H, H-2A бензоксазин); 4,74 (к.д. д, J = 6,9, 2,7, 1,5, 1 H, H-3 бензоксазин); 6,84 (д. д. д, J = 9,8, 9,7, 8,3, 1 H, H-6 бензоксазин); 7,52-7,60 (м, 1 H, H-5 бензоксазин); 7,77-7,85 (м, 4 H, Phth) м. д. Спектр ЯМР 13C: δ = 15,1; 24,6; 26,1; 27,8; 28,4; 28,5; 28,7 (2C); 28,8 (2С); 33,4; 37,3; 44,9; 69,8; 106,7 (д, J = 17,9 Гц); 119,2; 121,8; 122,9 (2С); 131,5 (2С); 134,3 (2С); 135,7 (д. д, J = 9,7, 2,5 Гц); 138,9 (д. д, J = 243,3, 15,4 Гц); 146,5 (д. м, J = 241,9 Гц); 167,8 (2С); 171,0 м. д. Спектр ЯМР 19F: δ = 1,97 (д. д. д, J = 21,1, 8,2, 2,3 Гц, 1 F, F-8); 20,02-20,16 (м, 1 F, F-7) м. д. Найдено: C 67,89; H 6,64; F 7,50; N 5,26. Вычислено для C29H34F2N2O4 (M 512,60): C 67,95; H 6,69; F 7,41; N 5,47.
(RS)-3,4-Дигидро-3-метил-4-[12-(пурин-6-иламино)додеканоил]-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазин (1b). Выход 0,27 г (66%). Светло-желтый порошок, т. пл. 62-63°С. Спектр ЯМР 1H: δ = 1,12 (д, J = 6,9 Гц, 3 H, Me бензоксазин); 1,20-1,40 (м, 14 H, 7×CH2); 1,53-1,65 (м, 4 H, 2×CH2); 2,42-2,50 (м, 1 H, H-2B додеканоил, перекрывание с сигналом ДМСО); 2,53-2,62 (м, 1 H, H-2A додеканоил); 3,51-3,62 (м, 2 H, 2×H-12 додеканоил); 4,13 (д. д, J = 10,9, 2,7 Гц, 1 H, H-2B бензоксазин); 4,33 (д, J = 11,0 Гц, 1 H, H-2A бензоксазин); 4,70-4,78 (м, 1 H, H-3 бензоксазин); 6,84 (д. д. д, J = 9,8, 9,7, 8,4 Гц, 1 H, H-6 бензоксазин); 6,94 (уш. с, 1 H, N6H пурин); 7,50-7,60 (м, 1 H, H-5 бензоксазин); 7,94 (с, 1 H, H-8 пурин); 8,14 (с, 1 H, H-2 пурин); 12,49 (уш. с, 1 H, N9H пурин) м. д. Спектр ЯМР 13C: δ = 15,1; 24,6; 26,4; 28,5; 28,8 (2C); 28,9 (2C); 29,0; 29,1; 33,4; 40,0 (перекрывание с сигналом ДМСО-d 6 ); 44,7; 69,9; 106,8 (д, J = 17,9 Гц); 118,7; 119,3; 121,8; 135,7 (д, J = 8,4 Гц); 138,4; 138,9 (д. д, J = 243,4, 15,4 Гц); 146,5 (д. м, J = 240,4 Гц); 149,3; 152,3; 154,4; 171,0 м. д. Спектр ЯМР 19F: δ = 1,98 (д. д. д, J = 21,0, 8,3, 1,9 Гц, 1 F, F-8); 20,00-20,20 (м, 1 F, F-7). Найдено: C 62,29; H 6,75; F 7,51; N 17,01. Вычислено для C26H34F2N6O2 (M 500,59): C 62,38; H 6,85; F 7,59; N 16,79.
Пример 4. Аналогично примеру 2 из соединения 3c получают соединение 1c через промежуточное соединение 5c.
(RS)-3,4-Дигидро-3-метил-4-(15-фталимидопентадеканоил)-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазин (5c). Выход 1,30 г (60%). Бесцветный порошок, т. пл. 86-87°С. Спектр ЯМР 1H: δ = 1,12 (д, J = 6,9 Гц, 3 H, Me бензоксазин); 1,20-1,34 (м, 20 H, 10×CH2); 1,54-1,65 (м, 4 H, 2×CH2); 2,42-2,50 (м, 1 H, H-2B пентадеканоил, перекрывание с сигналом ДМСО); 2,57 (д. т, J = 15,8, 7,2 Гц, 1 H, H-2A пентадеканоил); 3,54-3,60 (м, 2 H, 2×H-15 пентадеканоил); 4,13 (д. д, J = 10,9, 3,0 Гц, 1 H, H-2B бензоксазин); 4,33 (д. д, J = 10,9, 1,5 Гц, 1 H, H-2A бензоксазин); 4,74 (к. д. д, J = 6,8, 2,7, 1,5 Гц, 1 H, H-3 бензоксазин); 6,84 (д. д. д, J = 9,8, 9,8, 8,3 Гц, 1 H, H-6 бензоксазин); 7,52-7,58 (м, 1 H, H-5 бензоксазин); 7,78-7,85 (м, 4 H, Phth) м. д. Спектр ЯМР 13C: δ = 15,1; 24,6; 26,1; 27,8; 28,4; 28,5; 28,7 (2С); 28,8 (2С); 28,9 (3С); 33,4; 37,3; 44,7; 69,9; 106,7 (д, J = 17,9 Гц); 119,2; 121,8; 122,9 (2С); 131,5 (2С); 134,3 (2С); 135,7 (д, J = 8,5 Гц); 138,9 (д. д, J = 243,4, 15,4 Гц); 146,5 (д. м, J = 239,3 Гц); 167,9 (2С); 171,0 м. д. Спектр ЯМР 19F: δ = 1,99 (д. д. д, J = 21,0, 8,3, 2,3 Гц, 1 F, F-8); 20,00-20,18 (м, 1 F, F-7) м. д. Найдено: C 69,37; H 7,39; F 6,78; N 4,84. Вычислено для C32H40F2N2O4 (M 554,68): C 69,29; H 7,27; F 6,85; N 5,05.
(RS)-3,4-Дигидро-3-метил-4-[15-(пурин-6-иламино)пентадеканоил]-7,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин (1c). Выход 0,20 г (46%). Светло-желтый порошок, т. пл. 65-66°С. Спектр ЯМР 1H: δ = 1,12 (д, J = 6,9 Гц, 3 H, Me бензоксазин); 1,20-1,40 (м, 20 H, 10×CH2); 1,52-1,70 (м, 4 H, 2×CH2); 2,40-2,50 (м, 1 H, H-2B пентадеканоил, перекрывание с сигналом ДМСО); 2,53-2,63 (м, 1 H, H-2A пентадеканоил); 3,55-3,65 (м, 2 H, м, 2×H-15 пентадеканоил); 4,13 (д. д, J = 11,0, 2,8 Гц, 1 H, H-2B бензоксазин); 4,33 (д. д, J = 10,9, 1,4 Гц, 1 H, H-2A бензоксазин); 4,74 (к. д. д, J = 6,9, 2,6, 1,4 Гц, 1 H, H-3 бензоксазин); 6,84 (д. д. д, J = 9,8, 9,8, 8,3 Гц, 1 H, H-6 бензоксазин); 7,50-7,58 (м, 1 H, H-5 бензоксазин); 7,61 (уш. с, 1 H, N6H пурин); 8,08 (с, 1 H, H-8 пурин); 8,23 (с, 1 H, H-2 пурин) м. д. (сигнал N9H пурина не проявляется). Спектр ЯМР 13C: δ = 15,1; 24,6; 26,3; 28,5; 28,7; 28,8; 28,9 (6С); 33,4; 40,3 (перекрывание с сигналом ДМСО-d 6 ); 44,8; 69,9; 106,8 (д, J = 17,9 Гц); 116,3; 119,3; 121,8; 135,7 (д, J = 8,6 Гц); 139,0 (д. д, J = 243,4, 15,4 Гц); 140,0; 146,5 (д. м, J = 239,3 Гц); 149,4; 150,5; 153,0; 171,0 м. д. Спектр ЯМР 19F: δ = 2,00 (д. д. д, J = 21,0, 8,2, 2,2 Гц, 1 F, F-8); 20,00-20,22 (м, 1F, F-7) м. д. Найдено: C 63,81; H 7,37; F 6,67; N 15,36. Вычислено для C29H40F2N6O2×0,2H2O (M 546,28): C 63,76; H 7,45; F 6,96; N 15,38.
Биологическая активность
Новые соединения исследованы в федеральном государственном бюджетном учреждении «Национальный медицинский исследовательский центр имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Москва) и в Центре биологических исследований и биоинженерии центральной научно-исследовательской лаборатории федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» (г. Томск).
Изучение противоопухолевой активности в опытах in vitro соединений проводились с использованием МТТ-теста на моделях линий клеток:
- A549 (карцинома легкого человека (немелкоклеточный рак));
- SK-BR-3 (аденокарцинома молочной железы человека);
- SNU-1 (карцинома желудка человека);
- Jurkat (острый Т-лимфобластный лейкоз);
- СТ-26 (колоректальная карцинома мыши);
- MDA-MB231 (аденокарцинома молочной железы человека);
- 4Т1 (карцинома молочной железы мыши);
- COLO201 (колоректальная аденокарцинома человека);
- HepG2 (гепатоцеллюлярная карцинома человека);
- WI-38 (фибробласты легкого человека, здоровые клетки).
Клеточные линии A549, SK-BR-3, SNU-1, WI-38, CT-26, MDA-MB231, 4T1 и HepG2 являются адгезионными клеточными культурами. Клеточные линии Jurkat и COLO201 являются частично адгезионными и частично суспензионными культурами.
МТТ-тест основан на способности дегидрогеназ живых метаболически активных клеток восстанавливать бесцветный водорастворимый 3-(4,5-метилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил тетразолия бромид (МТТ) в нерастворимый формазан. Оптическая плотность растворенных в органических растворителях (например, диметилсульфоксиде) кристаллов формазана пропорциональна количеству метаболически активных клеток, что является адекватным показателем жизнеспособности клеток в культуре. Данный метод позволяет оценить специфическую гибель клеток, вызванную тем или иным цитотоксическим агентом.
Клетки культивировали при 37°C в атмосфере, содержащей 5% CO2. Состав полных питательных сред для культивирования каждой из исследуемых клеточных линий представлен в табл. 1.
Для открепления с флаконов адгезионных культур использовали раствор Трипсин-ЭДТА (ПанЭко). Подсчитывали клетки в камере Горяева.
Для постановки МТТ-теста клетки в полной питательной среде (200 мкл для культур A549, SK-BR-3, SNU-1, Jurkat и WI-38 или 90 мкл для культур CT-26, MDA-MB231, 4T1, COLO201, HepG2) рассаживали в плоскодонные планшеты по 10 тыс. клеток на лунку (культуры A549, SK-BR-3, SNU-1, WI-38, CT-26, MDA-MB231, 4T1, HepG2) или по 20 тыс. на лунку (культуры Jurkat, COLO201).
На первом этапе эксперимента через сутки в лунки с клетками добавляли препараты в конечных концентрациях от 1×10−4 до 1×10−10 моль/л (культуры A549, SK-BR-3, SNU-1, Jurkat и WI-38) или от 1×10−3 до 1×10−8 моль/л (культуры CT-26, MDA-MB231, 4T1, COLO201, HepG2), растворенные в ДМСО (концентрация ДМСО в лунках в итоге составляла 1%). В контрольные лунки добавляли ДМСО в той же концентрации, что и в опытных лунках, и полную питательную среду. В качестве неспецифического положительного контроля в соответствующие лунки вносили по 10 мкл 0,1% раствора детергента Тритон Х-100.
После внесения тестируемых соединений планшеты с клетками инкубировали в течение 72 ч в атмосфере 5% CO2. После инкубирования из лунок удаляли питательную среду (в случае клеточных линий SNU-1, Jurkat и COLO201 предварительно выполняли центрифугирование планшетов при 1500 об/мин в течение 6 мин) и вносили в каждую лунку раствор MTT-реагента [3-(4,5-метилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил тетразолия бромида] в полной питательной среде до конечной концентрации 0,5 мг/мл. Планшеты термостатировали при 37°C в течение 2 ч (в случае культур CT-26, MDA-MB231, 4T1, COLO201, HepG2) или 4 ч (в случае культур A549, SK-BR-3, SNU-1, Jurkat, WI-38), затем удаляли надосадочную жидкость и растворяли осадок формазана в ДМСО. Оптическую плотность раствора в каждой лунке измеряли при длине волны 540 нм и референсной длине волны 650 нм. Величина поглощения прямо пропорциональна числу живых клеток.
На втором этапе исследования для более точного определения IC50 (концентрации, вызывающей гибель 50% клеток) оценивали цитотоксический эффект субстанций в концентрациях, близких к найденной на 1 этапе IC50.
Исследование цитотоксической активности каждого вещества в отношении клеток каждой линии проводили в трех параллелях; для расчета IC50 использовали среднее значение. Определение жизнеспособности клеток в диапазоне значения IC50 проводили в двух параллелях.
Расчет жизнеспособности клеток после инкубации в присутствии тестируемых соединений выполняли в отношении жизнеспособности клеток в контрольных экспериментах. Процентное содержание жизнеспособных клеток (ЖС, %) рассчитывали по формуле (1):
где ОПТО/ПС - оптическая плотность растворов в лунках, содержавших исследуемые соединения;
ОПК - оптическая плотность растворов в контрольных лунках, не содержавших исследуемых соединений.
Обработку экспериментальных данных проводили с использованием программных пакетов GraphPad Prism 5.0, GraphPad Prism 7 (GraphPad Software, Inc., США) и Microsoft Office Excel. Для всех данных применяли описательную статистику. Нормальность распределения данных проверяли с использованием теста Шапиро-Уилкса. Согласно руководству по проведению доклинических исследований, новое потенциальное противоопухолевое соединение считается цитотоксически активным, если его IC50 ≤ 1×10−4 моль/л [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая (под ред. А.Н. Миронова). - М.: Гриф и К, 2013. - 944 с.].
Инкубация опухолевых клеток различных линий в присутствии соединений 1a-c в течение 72 ч приводит к выраженному цитотоксическому эффекту. Наиболее высокую чувствительность к исследуемым веществам среди клеточных линий, использованных в эксперименте, проявили клетки линии карциномы молочной железы мыши 4Т1, карциномы желудка человека SNU-1 и острого Т-лимфобластного лейкоза Jurkat. Наибольшую активность проявляло соединение 1a. Клеточная линия нормальных фибробластов (WI-38) менее чувствительна к действию соединений 1a-c в концентрации 1×10−4 моль/л по сравнению с большинством опухолевых клеточных линий.
В таблице 2 представлены значения IC50 для соединений 1a-c в отношении клеток различных опухолевых линий, а также фибробластов человека WI-38, рассчитанные на основании данных МТТ-теста, в диапазоне концентраций близких к IC50.
Сравнение значений IC50 показывает, что исследуемые пуринил-производные (RS)-ω-аминоалканоил-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксзаина, в особенности соединения 1a и 1b, обладают выраженным цитотоксическим действием в отношении клеток тестируемых линий. Токсичность в отношении большинства культур опухолевых клеток в экспериментах превосходила токсичность в отношении нормальных клеток (фибробласты легкого человека WI-38). Клеточная линия нормальных фибробластов WI-38 оказалась менее чувствительной к наиболее высокой исследованной концентрации 1×10−4 моль/л, чем опухолевые клеточные линии (21 % выживших клеток против 6-8%).
Таким образом, установлена высокая цитотоксическая активность соединений 1a-c в отношении клеток опухолевых линий CT-26, MDA-MB231, 4T1, COLO201, HepG2. Рассчитанное значение IC50 для всех тестируемых веществ составляет 4,9×10−7÷9,9×10−5 моль/л. Установлено, что наибольшей чувствительностью к соединениям 1a-c среди изученных клеточных линий обладает линия карциномы молочной железы мыши 4Т1 (IC50 ≤ 2,3×10−6 моль/л), колоректальной аденокарциномы человека COLO201 (IC50 ≤ 3,5×10−6 моль/л), рака желудка SNU-1 (IC50 ≤ 6,0×10−6 моль/л), гепатоцеллюлярной карциномы человека HepG2 (IC50 ≤ 9,7×10−6 моль/л) и Т-лимфобластного лейкоза Jurkat (IC50 ≤ 5,2×10−5 моль/л).
Производные пурина общей формулы 1, содержащие остаток 3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксзаина и остатки ω-аминоалкановых кислот в качестве линкера, обладают высокой цитотоксической активностью. В исследовании использовали клеточные линии опухолей человека (рак легкого, рак молочной железы, рак желудка, лейкоз) и клеточную линию нормальной ткани (фибробласты легкого). IC50 в отношении широкого круга культур опухолевых клеток не превышают 1×10−4 моль/л. Показано, что фибробласты менее чувствительны к действию тестируемых соединений в концентрации 1×10−4 моль/л, чем опухолевые клетки. Установлено, что клеточные линии обладают разной чувствительностью к исследованным веществам (высокочувствительными являются клеточные линии карциномы молочной железы мыши 4Т1, колоректальной аденокарциномы человека COLO201, гепатоцеллюлярной карциномы человека HepG2, рака желудка SNU-1 и Т-клеточного лейкоза Jurkat).
Claims (3)
- 4-[(Пурин-6-ил)аминополиметиленкарбонил]-производные 3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина общей формулы I
- ,
- обладающие противоопухолевой активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021111826A RU2760305C1 (ru) | 2021-04-26 | 2021-04-26 | 4-[(Пурин-6-ил)аминополиметиленкарбонил]-производные 3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина, обладающие противоопухолевой активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021111826A RU2760305C1 (ru) | 2021-04-26 | 2021-04-26 | 4-[(Пурин-6-ил)аминополиметиленкарбонил]-производные 3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина, обладающие противоопухолевой активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2760305C1 true RU2760305C1 (ru) | 2021-11-23 |
Family
ID=78719527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021111826A RU2760305C1 (ru) | 2021-04-26 | 2021-04-26 | 4-[(Пурин-6-ил)аминополиметиленкарбонил]-производные 3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина, обладающие противоопухолевой активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2760305C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003014296A2 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Zhenhua Yang | A group of novel anti-cancer compounds with specific structure |
| FR2851248B1 (fr) * | 2003-02-18 | 2005-04-08 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation |
| RU2599577C2 (ru) * | 2015-01-21 | 2016-10-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук | Амиды n-(2-аминопурин-6-ил)-6-аминокапроновой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью, и способ их получения |
| RU2644351C1 (ru) * | 2016-11-15 | 2018-02-09 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) | (3S)-4-[6-(Пурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2Н-[1,4]бензоксазин и (3R)-4-[6-(Пурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2Н-[1,4]бензоксазин, обладающие противовирусной активностью |
-
2021
- 2021-04-26 RU RU2021111826A patent/RU2760305C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003014296A2 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Zhenhua Yang | A group of novel anti-cancer compounds with specific structure |
| FR2851248B1 (fr) * | 2003-02-18 | 2005-04-08 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation |
| RU2599577C2 (ru) * | 2015-01-21 | 2016-10-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук | Амиды n-(2-аминопурин-6-ил)-6-аминокапроновой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью, и способ их получения |
| RU2644351C1 (ru) * | 2016-11-15 | 2018-02-09 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) | (3S)-4-[6-(Пурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2Н-[1,4]бензоксазин и (3R)-4-[6-(Пурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2Н-[1,4]бензоксазин, обладающие противовирусной активностью |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KRASNOV V.P. ET AL., Mendeleev Communications, 25, 2015, pp.412-414. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1634881A1 (en) | Harmine derivatives, intermediates used in their preparation, preparation processes and use thereof | |
| Rakesh et al. | Xanthone conjugated amino acids as potential anticancer and DNA binding agents: molecular docking, cytotoxicity and SAR studies | |
| WO2012111818A1 (ja) | 蛍光プローブ | |
| Sridhar et al. | Synthesis, evaluation and molecular modelling studies of 2-(carbazol-3-yl)-2-oxoacetamide analogues as a new class of potential pancreatic lipase inhibitors | |
| CN102675389B (zh) | 5-碘-4-硫-2’-脱氧尿苷及衍生物及其合成方法 | |
| JP2021514967A (ja) | ピリジノイミダゾール系化合物の結晶型、塩型及びその製造方法 | |
| Afroz et al. | Synthesis, characterization and biological screening of sulfonamides derived form 2-phenylethylamine. | |
| JP2023512471A (ja) | Ｐｄｅ３／ｐｄｅ４二重阻害剤の結晶及びその使用 | |
| Sridhar et al. | Design, synthesis, biological evaluation and molecular modelling studies of conophylline inspired novel indolyl oxoacetamides as potent pancreatic lipase inhibitors | |
| Dobrikov et al. | Enantiopure antituberculosis candidates synthesized from (−)-fenchone | |
| RU2760305C1 (ru) | 4-[(Пурин-6-ил)аминополиметиленкарбонил]-производные 3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2H-[1,4]бензоксазина, обладающие противоопухолевой активностью | |
| Zhang et al. | Synthesis of neplanocin F analogues as potential antiviral agents | |
| Underwood et al. | A new synthetic route to nucleotide adducts derived from N-acetylated and unacetylated 4-aminobiphenyl | |
| Svirčev et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of thiazole bioisosteres of goniofufurone through in vitro antiproliferative activity and in vivo toxicity | |
| CN105131082A (zh) | 环肽类化合物及其应用 | |
| Madacsi et al. | Aromatic sulfonamides containing a condensed piperidine moiety as potential oxidative stress-inducing anticancer agents | |
| JP7252417B2 (ja) | Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのベンゾピラゾール化合物の塩形、結晶形及びその製造方法 | |
| Yu et al. | Design, synthesis and bioactivities of TAR RNA targeting β-carboline derivatives based on Tat–TAR interaction | |
| Zoatier et al. | N-(benzazol-2-yl)-2-substituted phenylacetamide derivatives: Design, synthesis and biological evaluation against MCF7 breast cancer cell line | |
| CN119735591A (zh) | 负载荧光基团的含硒小分子及其制备方法和应用 | |
| CN107266407B (zh) | 一种响应硝基还原酶杀灭肿瘤细胞的光敏感靶向抗肿瘤前药及其制备方法与应用 | |
| Liu et al. | Novel spiro [pyrrolidine-2, 3′-quinoline]-2′-one derivatives containing piperazine fragment as potential chitin synthase inhibitors and antifungal agents: Design, synthesis and biological evaluation | |
| CN111196791B (zh) | 一种手性γ-丁内酯衍生物及其合成方法和应用 | |
| US11479570B2 (en) | Pentafluorophosphate derivative, its uses and an appropriate manufacturing method | |
| CN113929639A (zh) | 一类以gstp1为靶点的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用 |