[go: up one dir, main page]

RU2758369C2 - Фармацевтическая композиция, включающая омега-3 жирную кислоту и гидроксипроизводное статина, и способы ее применения - Google Patents

Фармацевтическая композиция, включающая омега-3 жирную кислоту и гидроксипроизводное статина, и способы ее применения Download PDF

Info

Publication number
RU2758369C2
RU2758369C2 RU2017112737A RU2017112737A RU2758369C2 RU 2758369 C2 RU2758369 C2 RU 2758369C2 RU 2017112737 A RU2017112737 A RU 2017112737A RU 2017112737 A RU2017112737 A RU 2017112737A RU 2758369 C2 RU2758369 C2 RU 2758369C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydroxyatorvastatin
ethyl
pharmaceutical composition
patient
baseline
Prior art date
Application number
RU2017112737A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017112737A3 (ru
RU2017112737A (ru
Inventor
Джонатан РОУ
Original Assignee
Амарин Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Амарин Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед filed Critical Амарин Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед
Publication of RU2017112737A publication Critical patent/RU2017112737A/ru
Publication of RU2017112737A3 publication Critical patent/RU2017112737A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2758369C2 publication Critical patent/RU2758369C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к лечению сердечно-сосудистых заболеваний. Фармацевтическая композиция для перорального введения для снижения гидроперекисей липидов в клеточных мембранах включает 2,5-100 мг гидроксипроизводного аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли и масло, включающее омега-3 жирную кислоту, при этом омега-3 жирная кислота включает по меньшей мере 95 масс.% этилэйкозапентаеноата от всех присутствующих жирных кислот или по меньшей мере 95 масс.% этилдокозагексаеноата от всех присутствующих жирных кислот. Также раскрыты капсула для снижения гидроперекисей липидов в клеточных мембранах и способ снижения гидроперекисей липидов в клеточных мембранах у субъекта. Группа изобретений обеспечивает низкое образование гидроперекисей липидов в клеточных мембранах. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 9 ил., 1 пр.

Description

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Сердечнососудистые заболевания являются одной из основных причин смерти в Соединенных Штатах и большинстве Европейских стран. Оценивают, что более чем 70 миллионов людей только в Соединенных Штатах страдают от сердечнососудистых заболеваний или расстройств, включающих, но не ограничиваясь, повышенное артериальное давление, ишемическую болезнь сердца, дислипидемию, застойную сердечную недостаточность и удар. Существует необходимость в улучшенном лечении сердечнососудистых заболеваний и расстройств.
СУЩНОСТЬ
В различных вариантах осуществления настоящее изобретение представляет фармацевтические композиции и способы применения таких композиций для лечения и/или предупреждения сердечнососудистых заболеваний. В одном варианте осуществления изобретения представляют фармацевтическую композицию, включающую статин или производное статина, например гидрокси-производное статина или его фармацевтически приемлемую соль, и омега-3 жирную кислоту. Термин "гидрокси-производное статина" в настоящем описании относится к родоначальному соединению статина (т.е. известному классу ингибиторов HMG-CoA редуктазы), имеющему, по меньшей мере, одну замещающую гидроксигруппу. В одном варианте осуществления изобретения гидроксильная группа присоединена к фенильному циклу родоначального статина.
В другом варианте осуществления изобретения обеспечивают фармацевтическую композицию, включающую гидрокси-производное статина или его фармацевтически приемлемой соли, и масло, включающее омега-3 жирные кислоты. В связанном варианте осуществления изобретения масло включает, по меньшей мере, 95% масс. эйкозапентаеновой кислоты или ее производного, например, этилэйкозопентаноата.
В различных вариантах осуществления изобретения гидрокси-производное статина выбирают из гидрокси-производного аторвастатина, мевастатина, питавастатина, правастатина, розувастатина, флувастатина, симвастатина, ловастатина, церивастатина и их фармацевтически приемлемых солей.
В других вариантах осуществления изобретения гидрокси-производное статина выбирают из орто или пара гидрокси-аторвастатина, п-гидроксиаторвастатина кальция, п-гидроксиаторвастатина динатрия, o-гидроксиаторвастатина кальция, o-гидроксиаторвастатина лактона, o-гидроксиаторвастатина-d5 кальция, o-гидроксиаторвастатина-d5 динатрия, o-гидроксиаторвастатина-d5 лактона, 2-гидроксиаторвастатина бинатрия, п-гидроксиаторвастатина лактона, п-гидроксиаторвастатина-d5 кальция, п-гидроксиаторвастатина-d5 лактона, и 4-гидроксиаторвастатина бинатрия.
В дополнительных вариантах осуществления изобретения масло включает одно или более из: (a) от около 0,2% до около 0,5% масс. этилоктадекатетраеноата, (b) от около 0,05% до около 0,20% масс. этилнонаекапентаеноата, (c) от около 0,2% до около 3% масс. этиларахидоната, (d) от около 0,3% до около 0,5% масс. этилэйкозатетраеноата, (e) от около 0,8% до около 0,25% масс. этилгенейкозапентаеноата, (f) от около 0,02% до около 0,1% масс. этил 17E-икозапентаеноата, (g) от около 0,02% до около 0,1% масс. этил 5-икозапентаноата, (h) от около 0,01% до около 0,15% масс. этил 5E,8E-икозапентаеноата, (i) от около 0,01% до около 0,15% масс. этил 8E,11E-икозапентаеноата, (j) от около 0,01% до около 0,15% масс. этил 5E,14E-икозапентаеноата, (k) от около 0,01% до около 0,15% масс. этил 5E,8E,11E,17E-икозапентаеноата, (1) не содержит или по существу не содержит этиликозагексаеноата, (m) не содержит или по существу не содержит этил 11Z-эйкозеноата, (n) не содержит или по существу не содержит этилдокозагексаеновой кислоты, и/или (o) от около 0,02% до около 0,1% этилнонадекапентаеноата.
В еще одном варианте осуществления изобретение представляет способ лечения сердечнососудистых заболеваний у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту композиции, как описано в настоящем описании. В одном варианте осуществления изобретения сердечнососудистым заболеванием является атеросклероз.
Указанные и другие варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны более подробно в настоящем описании ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1 показаны эффекты EPA, DHA и EPA/DHA в комбинации с аторвастатином, гидроксиметаболитом аторвастатина, симвастатином или розувастатином, на перекисное окисление липидов мембран.
На фиг.2 показаны эффекты EPA в комбинации с аторвастатином, o-гидроксиметаболитом аторвастатина, симвастатином или розувастатином на перекисное окисление липидов мембран.
На фиг.3 показаны эффекты DHA в комбинации с аторвастатином, o-гидроксиметаболитом аторвастатина, симвастатином или розувастатином на перекисное окисление липидов мембран.
На фиг.4 показаны эффекты EPA/DHA в комбинации с аторвастатином, o-гидроксиметаболитом аторвастатина, симвастатином или розувастатином на перекисное окисление липидов мембран.
На фиг.5 показаны эффекты аторвастатина, o-гидроксиметаболита аторвастатина, симвастатина или розувастатина, в комбинации с EPA, DHA или EPA/DHA на перекисное окисление липидов мембран.
На фиг.6 показаны эффекты аторвастатина в комбинации с EPA, DHA или EPA/DHA на перекисное окисление липидов мембран.
На фиг.7 показаны эффекты o-гидроксиметаболита аторвастатина в комбинации с EPA, DHA или EPA/DHA, на перекисное окисление липидов мембран.
На фиг.8 показаны эффекты симвастатина в комбинации с EPA, DHA или EPA/DHA на перекисное окисление липидов мембран.
На фиг.9 показаны эффекты розувастатина в комбинации с EPA, DHA или EPA/DHA на перекисное окисление липидов мембран.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Тогда как настоящее изобретение возможно осуществлять в различных формах, описание ниже нескольких вариантов осуществления изобретения сделано с пониманием, что настоящее описание должно рассматриваться как иллюстрация изобретения и не предназначено для ограничения изобретения конкретными проиллюстрированными вариантами осуществления. Заголовки представлены только для удобства и не должны расцениваться как ограничивающие изобретение каким-либо образом. Варианты осуществления изобретения, проиллюстрированные под любым заголовком, могут быть скомбинированы с вариантами осуществления изобретения, проиллюстрированными под любым другим заголовком.
Применение численных значений различных количественных показателей, представленных в настоящей заявке, если в целом не указано иначе, установлено как приближение, как будто минимальным и максимальным значениям в установленных диапазонах обоим предшествует слово "около". Также описание диапазонов представлено как непрерывный диапазон, включающий каждое значение между указанными минимальным и максимальным значениями, а также любыми диапазонами, которые могут быть образованы такими значениями. Также в настоящем описании описаны любое и все соотношения (и диапазоны таких соотношений), которые могут быть образованы путем деления описанных численных значений на любые другие описанные численные значения. Соответственно, специалист в области техники понимает, что множество таких соотношений, диапазонов и диапазонов соотношений могут быть однозначно получены из численных значений, представленных в настоящем описании, и во всех обстоятельствах такие соотношения, диапазоны и диапазоны соотношений представляют собой различные варианты осуществления настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую статин или гидрокси-производное статина или его фармацевтически приемлемую соль, и масло, включающее омега-3 жирную кислоту.
Гидрокси-производное статина
В одном варианте осуществления изобретения гидрокси-производное статина включает гидроксиаторвастатин следующей структуры:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления изобретения гидрокси-производное статина включает гидрокси-флувастатин следующей структуры:
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления изобретения гидрокси-производное статина включает гидрокси-ловастатин, например, следующей структуры:
Figure 00000003
(6’β-гидрокси-ловастатин) или
Figure 00000004
(3”-гидрокси-ловастатин) или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеперечисленного.
В другом варианте осуществления изобретения гидрокси-производное статина включает гидрокси-симвастатин, например, следующей структуры:
Figure 00000005
или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеперечисленного.
В другом варианте осуществления изобретения гидрокси-производное статина включает гидрокси-церивастатин, например, следующей структуры:
Figure 00000006
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления изобретения гидрокси-производное статина включает гидрокси-питавастатин, например, следующей структуры:
Figure 00000007
Figure 00000008
или фармацевтически приемлемую соль любого.
В других вариантах осуществления изобретения гидрокси-производное статина выбирают из орто или пара гидроксиаторвастатина и его солей, например, п-гидроксиаторвастатина кальция, п-гидроксиаторвастатина динатрия, o-гидроксиаторвастатина кальция, o-гидроксиаторвастатин лактона, o-гидроксиаторвастатин-d5 кальция, o-гидроксаторвастатин-d5 динатрия, o-гидроксиаторвастатин-d5 лактона, 2-гидроксиаторвастатин бинатрия, п-гидроксиаторвастатин лактона, п-гидроксиаторвастатин-d5 кальция, п-гидроксиаторвастатин-d5 лактона, и 4-гидроксиаторвастатина бинатрия. В других вариантах осуществления изобретения статин включает аторвастатин, симвастатин или розувастатин.
В различных вариантах осуществления композиция по изобретению включает статин, гидрокси-производное статина или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от около 0,01 мг до около 500 мг, от около 0,1 мг до около 250 мг, или от около 1 мг до около 100 мг, например, около 1 мг, около 5 мг, около 10 мг, около 15 мг, около 20 мг, около 25 мг, около 30 мг, около 35 мг, около 40 мг, около 45 мг, около 50 мг, около 60 мг, около 70 мг, около 80 мг, около 90 мг, около 100 мг, около 125 мг, около 150 мг, около 175 мг, около 200 мг, около 225 мг, около 250 мг, около 275 мг, около 300 мг, около 325 мг, около 350 мг, около 375 мг, около 400 мг, около 425 мг, около 450 мг, около 475 мг, или около 500 мг.
В различных вариантах осуществления композиции по изобретению включают и масло. В одном варианте осуществления изобретения масло включает жирную кислоту, например, омега-3 жирную кислоту. В другом варианте осуществления изобретения омега-3 жирная кислота включает эйкозапентаеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемый сложный эфир, производное, конъюгат или соль, или смеси любого из перечисленного, вместе называемого в настоящем описании как "EPA." Термин "фармацевтически приемлемый" в настоящем описании обозначает, что интересующее вещество не обладает неприемлемой токсичностью для пациента и не взаимодействует с другими компонентами композиции.
В другом варианте осуществления изобретения масло включает, по меньшей мере, около 95% масс. EPA. В одном варианте осуществления изобретения EPA включает все-цис эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновые кислоты. В другом варранте осуществлении изобретения EPA включает сложный эфир эйкозапентаеновой кислоты. В другом варианте осуществления изобретения EPA включает C1-C5 алкиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты. В другом варианте осуществления изобретения EPA включает этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, метиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, пропиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты или бутиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты. В еще одном варианте осуществления изобретения EPA включает этиловые эфиры все-цис эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислоты.
В другом варианте осуществления изобретения EPA находится в форме этил-EPA, EPA лития, моно-, ди- или триглицерида EPA или любого другого сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли EPA, или формы свободной кислоты EPA. EPA также может быть в форме 2-замещенного производного или другого производного, которое замедляет свою скорость окисления, но иным образом не меняет свое биологическое действие в какой-либо существенной степени.
В другом варианте осуществления изобретения масло включает докозагексаеновую кислоту (DHA) или ее производное, например, этил-DHA. В другом варианте осуществления изобретения масло включает, по меньшей мере, около 95% масс. DHA или ее производного, например, E-DHA.
В еще одном варианте осуществления изобретения масло содержит не более чем около 10%, не более чем около 9%, не более чем около 8%, не более чем около 7%, не более чем около 6%, не более чем около 5%, не более чем около 4%, не более чем около 3%, не более чем около 2%, не более чем около 1%, или не более чем около 0,5% масс. DHA или ее производного, такого как этил-DHA, если есть. В другом варианте осуществления изобретения композиция по изобретению по существу не содержит докозагексаеновой кислоты или ее производного. В еще одном варианте осуществления изобретения композиция, применимая в настоящем изобретении, не содержит докозагексаеновой кислоты или ее производного.
В одном варианте осуществления изобретения масло включает этилэйкозапентаноат и этил докозагексаеновую кислоту в молярном соотношении от около 1:1 до около 1,5:1, от около 1,1:1 до около 1,4:1, например, около 1,3:1.
В другом варианте осуществления изобретения масло содержит менее чем 10%, менее чем 9%, менее чем 8%, менее чем 7%, менее чем 6%, менее чем 5%, менее чем 4%, менее чем 3%, менее чем 2%, менее чем 1%, менее чем 0,5% или менее чем 0,25% по массе жирной кислоты, иной чем EPA. Иллюстративные примеры "жирной кислоты, иной, чем EPA" включают линоленовую кислоту (LA), арахидоновую кислоту (AA), докозагексаеновую кислоту (DHA), альфа-линоленовую кислоту (ALA), стеарадоновую кислоту (STA), эйкозатриеновую кислоту (ETA) и/или докозапентаеновую кислоту (DPA). В другом варианте осуществления изобретения масло, применимое в композиции по изобретению, содержит от около 0,1% до около 4%, от около 0,5% до около 3%, или от около 1% до около 2% по массе всех жирных кислот, иных чем этил-EPA и/или этил-DHA.
В другом варианте осуществления изобретения масло, применимое в композициях по изобретению, имеет одну или более следующих характеристик (a) этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты составляет, по меньшей мере, около 96%, по меньшей мере, около 97%, или, по меньшей мере, около 98%, по массе, всех присутствующих жирных кислот; (b) масло содержит не более чем около 4%, не более чем около 3%, или не более чем около 2%, по массе, всех жирных кислот, иных, чем этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты; (c) масло содержит не более чем около 0,6%, не более чем около 0,5%, или не более чем около 0,4% любой отдельной жирной кислоты, иной, чем этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты; (d) масло имеет рефрактивный индекс (20°C) от около 1 до около 2, от около 1,2 до около 1,8 или от около 1,4 до около 1,5; (e) композиция имеет специфический удельный вес (20°C) от около 0,8 до около 1,0, от около 0,85 до около 0,95 или от около 0,9 до около 0,92; (e) масло содержит не более чем около 20 ч/млн, не более чем около 15 ч/млн или не более чем около 10 ч/млн тяжелых металлов, (f) масло содержит не более чем около 5 ч/млн, не более чем около 4 ч/млн, не более чем около 3 ч/млн, или не более чем около 2 ч/млн мышьяка, и/или (g) масло имеет перекисное число не более чем около 5 мэкв/кг, не более чем около 4 мэкв/кг, не более чем около 3 мэкв/кг, или не более чем около 2 мэкв/кг.
В одном варианте осуществления изобретения масло включает, по меньшей мере, около 95% масс. этил эйкозапентаеноата (EPA-E), от около 0,2% до около 0,3% масс. этил октадекатетраеноата (ODTA-E), от около 0,05% до около 0,20% масс. этил нонэкапентаеноата (NDPA-E), от около 0,2% до около 0,4% масс этил арахидоната (AA-E), от около 0,3% до около 0,5% масс. этил эйкозатетраеноата (ETA-E), и от около 0,05% до около 0,15% этил генейкозапентаеноата (HPA-E).
В другом варианте осуществления изобретения масло включает, по меньшей мере, около 96% масс. этил эйкозапентаеноата, от около 0,22% до около 0,28% масс. этил октадекатетраеноата, от около 0,075% до около 0,15% масс. этил нонэкапентаеноата, от около 0,25% до около 0,35% масс. этил арахидоната, от около 0,3% до около 0,4% масс. этил эйкозатетраеноата (ETA-E), и от около 0,075% до около 0,15% этил генейкозапентаеноата (HPA-E).
В других вариантах осуществления изобретения масло включает одно или более из: (a) от около 0,2% до около 0,5% масс. этил октадекатетраеноата, (b) от около 0,05% до около 0,20% масс. этил нонаекапентаеноата, (c) от около 0,2% до около 3% масс. этил арахидоната, (d) от около 0,3% до около 0,5% масс. этил эйкозатетраеноата, (e) от около 0,8% до около 0,25% масс. этил генейкозапентаеноата, (f) от около 0,02% до около 0,1% масс. этил 17E-икозапентаеноата, (g) от около 0,02% до около 0,1% масс. этил 5-икозапентаноата, (h) от около 0,01% до около 0,15% масс. этил 5E,8E-икозапентаеноата, (i) от около 0,01% до около 0,15% масс. этил 8E,11E-икозапентаеноата, (j) от около 0,01% до около 0,15% масс. этил 5E,14E-икозапентаеноата, (k) от около 0,15% до около 0,15% масс. этил 5E,8E,11E,17E-икозапентаеноата, (1) не содержит или почти не содержит этил икозагексаеноата, (m) не содержит или почти не содержит этил 11Z-эйкозеноата, (n) не содержит или почти не содержит этил докозагексаеновой кислоты, и/или (o) от около 0,02% до около 0,1% этил нонадекапентаеноата. В других вариантах осуществления изобретения масло включает любой один или более, любые два или более, любые три или более, любые четыре или более, любые пять или более, любые шесть или более, любые семь или более, любые восемь или более, любые девять или более, любые десять или более, любые одиннадцать или более, любые двенадцать или более, любые тринадцать или более, любые четырнадцать или более или все пятнадцать из: (a)-(o) непосредственно выше.
В другом варианте осуществления изобретения масло включает, по меньшей мере, около 95% этил эйкозапентаеноата по массе, и от около 0,2% до около 3,5% этил арахидоната по массе.
В другом варианте осуществления изобретения EPA присутствует в композиции по изобретению в количестве от около 50 мг до около 5000 мг, от около 75 мг до около 2500 мг, или от около 100 мг до около 1000 мг, например, около 75 мг, около 100 мг, около 125 мг, около 150 мг, около 175 мг, около 200 мг, около 225 мг, около 250 мг, около 275 мг, около 300 мг, около 325 мг, около 350 мг, около 375 мг, около 400 мг, около 425 мг, около 450 мг, около 475 мг, около 500 мг, около 525 мг, около 550 мг, около 575 мг, около 600 мг, около 625 мг, около 650 мг, около 675 мг, около 700 мг, около 725 мг, около 750 мг, около 775 мг, около 800 мг, около 825 мг, около 850 мг, около 875 мг, около 900 мг, около 925 мг, около 950 мг, около 975 мг, около 1000 мг, около 1025 мг, около 1050 мг, около 1075 мг, около 1100 мг, около 1025 мг, около 1050 мг, около 1075 мг, около 1200 мг, около 1225 мг, около 1250 мг, около 1275 мг, около 1300 мг, около 1325 мг, около 1350 мг, около 1375 мг, около 1400 мг, около 1425 мг, около 1450 мг, около 1475 мг, около 1500 мг, около 1525 мг, около 1550 мг, около 1575 мг, около 1600 мг, около 1625 мг, около 1650 мг, около 1675 мг, около 1700 мг, около 1725 мг, около 1750 мг, около 1775 мг, около 1800 мг, около 1825 мг, около 1850 мг, около 1875 мг, около 1900 мг, около 1925 мг, около 1950 мг, около 1975 мг, около 2000 мг, около 2025 мг, около 2050 мг, около 2075 мг, около 2100 мг, около 2125 мг, около 2150 мг, около 2175 мг, около 2200 мг, около 2225 мг, около 2250 мг, около 2275 мг, около 2300 мг, около 2325 мг, около 2350 мг, около 2375 мг, около 2400 мг, около 2425 мг, около 2450 мг, около 2475 мг или около 2500 мг.
В другом варианте осуществления композиция по изобретению присутствует в капсуле, например, капсуле, содержащей желатин. В еще одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, от около 100 мг до около 2 г такой композиции присутствует в каждой капсуле.
Терапевтические методы
В одном варианте осуществления изобретения обеспечивают способ для лечения и/или предупреждения сердечнососудистых заболеваний, включающий введение композиции или композиций, как описано в настоящем описании, пациенту, нуждающемуся в этом. В другом варианте осуществления изобретение представляет способ для лечения и/или предупреждения сердечнососудистых заболеваний, включающий совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, первой фармацевтической композиции, включающей гидрокси-производное статина, и второй фармацевтической композиции, включающей масло, как указано в настоящем описании. Термины "совместное введение" и "ко-введение" в настоящем описании включают введение двух или более композиций, как части определенной схемы введения, когда композиции вводят последовательно, практически одновременно или отдельно.
Термин "сердечнососудистое заболевание" в настоящем описании относится к любому заболеванию или патологическому состоянию сердца или кровеносных сосудов (т.е. артерий и вен) или любого их симптома. Неограничивающие примеры сердечнососудистых заболеваний включают гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную дислипидемию, ишемическую болезнь сердца, сосудистые заболевания, удар, атеросклероз, аритмию, гипертонию, инфаркт миокарда и другие сердечнососудистые события.
Термин "лечение" в отношении данного заболевания и расстройства включает, но не ограничивается, ингибирование заболевания или расстройства, например, остановку развития заболевания или расстройства; облегчение заболевания или расстройства, например, вызывая обратное развитие заболевания или расстройства; или облегчение состояния, вызванного или возникающего в результате заболевания или расстройства, например, облегчения, предотвращения или лечения симптомов заболевания или расстройства. Термин "предупреждение" в отношении заданного заболевания или расстройства обозначает: предотвращение развития заболевания, если ничего не развилось, предотвращение заболевания или расстройства от развития у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию или расстройству, но которому еще не был поставлен диагноз расстройства или заболевания, и/или предупреждение развития заболевания/расстройства, если уже существует.
В одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение представляет способ лечения липидов крови, включающий введение пациенту или группе пациентов, нуждающимся в этом, фармацевтической композиции или композиций, как описано в настоящем описании. В другом варианте осуществления изобретения пациент или группа пациентов имеют гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную дислипидемию и/или очень высокий уровень триглицеридов.
В другом варианте осуществления изобретения пациент или группа пациентов, получающие лечение, имеют исходный уровень триглицеридов (или среднее или медиану базального уровня триглицеридов в случае группы пациентов), после еды или натощак от около 200 мг/дл до около 500 мг/дл. В другом варианте осуществления изобретения пациент или группа пациентов имеют исходный уровень Хс-ЛПНП (или среднее или медиану исходного уровня Хс-ЛПНП), несмотря на терапию статинами от около 40 мг/дл до около 100 мг/дл.
В другом варианте осуществления изобретения пациент или группа пациентов, получающие лечение в соответствии со способами изобретения, имеют индекс массы тела (ИМТ или средний ИМТ) не более чем около 45 кг/м2.
В одном варианте осуществления изобретения пациент или группы пациентов, получающие лечение в соответствии со способами изобретения, имеют натощак исходный абсолютный уровень в плазме свободных общих жирных кислот (или их среднее) не более чем около 300 нмоль/мл, не более чем около 250 нмоль/мл, не более чем около 200 нмоль/мл, не более чем около 150 нмоль/мл, не более чем около 100 нмоль/мл, или не более чем около 50 нмоль/мл.
В другом варианте осуществления изобретения пациент или группа пациентов, получающие лечение в соответствии со способами по изобретению, имеют натощак исходный абсолютный уровень в плазме свободных EPA (или его среднего в случае группы пациентов) не более чем около 0,70 нмоль/мл, не более чем около 0,65 нмоль/мл, не более чем около 0,60 нмоль/мл, не более чем около 0,55 нмоль/мл, не более чем около 0,50 нмоль/мл, не более чем около 0,45 нмоль/мл, или не более чем около 0,40 нмоль/мл. В другом варианте осуществления изобретения пациент или группа пациентов, получающие лечение в соответствии со способами по изобретению, имеют натощак исходный уровень в плазме (или его среднее) свободных EPA, выраженный как процент от общего количества свободных жирных кислот, не более чем около 3%, не более чем около 2,5%, не более чем около 2%, не более чем около 1,5%, не более чем около 1%, не более чем около 0,75%, не более чем около 0,5%, не более чем около 0,25%, не более чем около 0,2% или не более чем около 0,15%. В одном таком варианте осуществления изобретения уровень свободных EPA в плазме и/или уровень общих жирных кислот определяют перед началом лечения.
В другом варианте осуществления изобретения пациент или группа пациентов, получающие лечение в соответствии со способами по изобретению, имеют натощак исходный абсолютный уровень свободных ЕРА в плазме (или их среднее) не более чем около 1 нмоль/мл, не более чем около 0,75 нмоль/мл, не более чем около 0,50 нмоль/мл, не более чем около 0,4 нмоль/мл, не более чем около 0,35 нмоль/мл, или не более чем около 0,30 нмоль/мл.
В другом варианте осуществления изобретения пациент или группа пациентов, получающие лечение в соответствии со способами по изобретению, имеют натощак исходный уровень EPA в плазме, сыворотке или мембранах эритроцитов не более чем около 150 мкг/мл, не более чем около 125 мкг/мл, не более чем 100 мкг/мл, не более чем около 95 мкг/мл, не более чем около 75 мкг/мл, не более чем около 60 мкг/мл, не более чем около 50 мкг/мл, не более чем около 40 мкг/мл, не более чем около 30 мкг/мл, или не более чем около 25 мкг/мл.
В другом варианте осуществления изобретения способы по настоящему изобретению включают стадию измерения у пациента (или среднего группы пациентов) исходного профиля липидов перед началом лечения. В другом варианте осуществления изобретения способы по изобретению включают стадию определения пациента или группы пациентов, имеющих одно или более из следующего: исходное значение Хс не-ЛПВП- (или среднее значение) от около 200 мг/дл до около 400 мг/дл, например, по меньшей мере, около 210 мг/дл, по меньшей мере, около 220 мг/дл, по меньшей мере, около 230 мг/дл, по меньшей мере около 240 мг/дл, по меньшей мере, около 250 мг/дл, по меньшей мере, около 260 мг/дл, по меньшей мере, около 270 мг/дл, по меньшей мере, около 280 мг/дл, по меньшей мере, около 290 мг/дл, или, по меньшей мере, около 300 мг/дл; исходный уровень общего холестерина (или среднее значение) от около 250 мг/дл до около 400 мг/дл, например, по меньшей мере, около 260 мг/дл, по меньшей мере, около 270 мг/дл, по меньшей мере, около 280 мг/дл или, по меньшей мере, около 290 мг/дл; исходный уровень Хс-ЛОНП (или среднее значение) от около 140 мг/дл до около 200 мг/дл, например, по меньшей мере, около 150 мг/дл, по меньшей мере, около 160 мг/дл, по меньшей мере, около 170 мг/дл, по меньшей мере, около 180 мг/дл или, по меньшей мере, около 190 мг/дл; исходный уровень Хс-ЛПВП (или среднее значение) от около 10 до около 100 мг/дл, например, не более чем около 90 мг/дл, не более чем около 80 мг/дл, не более чем около 70 мг/дл, не более чем около 60 мг/дл, не более чем около 60 мг/дл, не более чем около 50 мг/дл, не более чем около 40 мг/дл, не более чем около 35 мг/дл, не более чем около 30 мг/дл, не более чем около 25 мг/дл, не более чем около 20 мг/дл, или не более чем около 15 мг/дл; и/или исходный уровень Хс-ЛПНП (или среднее значение) от около 30 до около 300 мг/дл, например, не менее чем около 40 мг/дл, не менее чем около 50 мг/дл, не менее чем около 60 мг/дл, не менее чем около 70 мг/дл, не менее чем около 90 мг/дл или не менее чем около 90 мг/дл.
В связанном варианте осуществления изобретения при лечении в соответствии с настоящим изобретением, например, в течение периода от около 1 до около 200 недель, от около 1 до около 100 недель, от около 1 до около 80 недель, от около 1 до около 50 недель, от около 1 до около 40 недель, от около 1 до около 20 недель, от около 1 до около 15 недель, от около 1 до около 12 недель, от около 1 до около 10 недель, от около 1 до около 5 недель, от около 1 до около 2 недель или около 1 недели, у пациента или группы пациентов проявляются один или более из следующих результатов:
(a) снижение уровня триглицеридов по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(b) снижение уровня Apo B по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(c) повышение уровня Хс-ЛПВП по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(d) отсутствие повышения уровня Хс-ЛПНП по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(e) снижение уровня Хс-ЛПНП по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(f) снижение уровня Хс не-ЛПВП по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(g) снижение уровня ЛОНП по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(h) увеличение уровня apo A-I по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(i) увеличение соотношения apo A-I/apo B по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(j) снижение уровня липопротеина a по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(k) снижение количества частиц ЛПНП по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(l) снижение размера ЛПНП по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(m) снижение остаточных частиц холестерина по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(n) снижение окисленных ЛПНП по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(o) снижение глюкозы плазмы натощак (ГПН) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(p) снижение гемоглобина Alc (HbAlc) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(q) снижение показателей гомеостатической модели инсулинорезистентности по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(r) снижение фосфолипазы А2, ассоциированной с липопротеином, по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(s) снижение внутриклеточных молекул адгезии-1 по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(t) снижение интерлейкина-2 по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(u) снижение ингибитора активатора плазминогена-1 по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(v) снижение высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(w) повышение EPA фосфолипидов сыворотки по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(x) повышение ЕРА мембран эритроцитов по сравнению с исходным или контролем плацебо;
и/или
(y) снижение или увеличение одного или более из содержания в фосфолипидах сыворотки и/или в эритроцитах докозагексаеновой кислоты (DHA), докозапентаеновой кислоты (DP A), арахидоновой кислоты (AA), пальмитиновой кислоты (PA), стеридоновой кислоты (SA) или олеиновой кислоты (OA) по сравнению с исходным или контролем плацебо.
В одном варианте осуществления изобретения способы по настоящему изобретению включают измерение исходного уровня одного или более маркеров, указанных в (a)-(y) выше перед введением пациенту или группе пациентов. В другом варианте осуществления изобретении способы включают введение композиции, как описано в настоящем изобретении, пациенту после того, как у пациента определены исходные уровни одного или более маркеров, указанных в (a)-(y), и впоследствии проведение дополнительных измерений указанного одного или более маркеров.
В другом варианте осуществления изобретения при лечении композицией по настоящему изобретению, например, в течение периода от около 1 до около 200 недель, от около 1 до около 100 недель, от около 1 до около 80 недель, от около 1 до около 50 недель, от около 1 до около 40 недель, от около 1 до около 20 недель, от около 1 до около 15 недель, от около 1 до около 12 недель, от около 1 до около 10 недель, от около 1 до около 5 недель, от около 1 до около 2 недель или около 1 недели, у пациента или группы пациентов проявлялись любые 2 или более из, любые 3 или более из, любые 4 или более из, любые 5 или более из, любые 6 или более из, любые 7 или более из, любые 8 или более из, любые 9 или более из, любые 10 или более из, любые 11 или более из, любые 12 или более из, любые 13 или более из, любые 14 или более из, любые 15 или более из, любые 16 или более из, любые 17 или более из, любые 18 или более из, любые 19 или более из, любые 20 или более из, любые 21 или более из, любые 22 или более из, любые 23 или более, любые 24 или более, или все 25 результатов (a)-(y), описанных непосредственно выше.
В другом варианте осуществления изобретения при лечении композицией по настоящему изобретению у пациента или группы пациентов проявляется один или более из следующих результатов:
(a) снижение уровня триглицеридов на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, по меньшей мере, около 55% или, по меньшей мере, около 75% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(b) менее чем 30% увеличение, менее чем 20% увеличение, менее чем 10% увеличение, менее чем 5% увеличение или отсутствие повышения уровня Хс не-ЛПВП или снижение уровня Хс не-ЛПВП на, по меньшей мере, около 1%, по меньшей мере, около 3%, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, по меньшей мере, около 55% или, по меньшей мере, около 75% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(c) повышение уровня Хс ЛПВП на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, по меньшей мере, около 55% или, по меньшей мере, около 75% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(d) менее чем 30% увеличение, менее чем 20% увеличение, менее чем 10% увеличение, менее чем 5% увеличение или отсутствие повышения уровня Хс ЛПНП или снижение уровня Хс ЛПНП на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, по меньшей мере, около 55%, по меньшей мере, около 55% или, по меньшей мере, около 75% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(e) снижение уровня Apo B на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%), по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, по меньшей мере, около 55% или, по меньшей мере, около 75% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(f) снижение уровня ЛОНП на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(g) повышение уровня apo A-I на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменения или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(h) повышение соотношения apo A-I/apo B на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(i) снижение уровня липопротеина (a) на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%o, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(j) снижение среднего количества частиц ЛПНП на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около, 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(k) увеличение среднего размера частиц ЛПНП на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(l) уменьшение остаточных частиц холестерина на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(m) снижение окисленных ЛПНП на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(n) снижение глюкозы плазмы натощак (ГПН) на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(o) снижение гемоглобина Alc (HbAlc) на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, или, по меньшей мере, около 50% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(p) снижение показателей гомеостатической модели инсулинорезистентности на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%0, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(q) снижение фосфолипазы А2, ассоциированной с липопротеином, на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(r) снижение внутриклеточных молекул адгезии-1 на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(s) снижение интерлейкина-2 на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей, мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(t) снижение ингибитора активатора плазминогена-1 на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(u) снижение высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP) на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, или, по меньшей мере, около 100% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(v) повышение EPA фосфолипидов сыворотки на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, по меньшей мере, около 100%, по меньшей мере, около 200% или, по меньшей мере, около 400% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(w) повышение ЕРА фосфолипидов сыворотки и/или мембран эритроцитов на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, по меньшей мере, около 100%, по меньшей мере, около 200%, или, по меньшей мере, около 400% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо;
(x) снижение или увеличение одного или более из DHA, DPA, AA, PA и/или OA фосфолипидов сыворотки и/или эритроцитов на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%, по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%, по меньшей мере, около 50%, по меньшей мере, около 55% или, по меньшей мере, около 75% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным или контролем плацебо; и/или
(y) снижение общего холестерина на, по меньшей мере, около 5%, по меньшей мере, около 10%, по меньшей мере, около 15%, по меньшей мере, около 20%, по меньшей мере, около 25%», по меньшей мере, около 30%, по меньшей мере, около 35%, по меньшей мере, около 40%, по меньшей мере, около 45%», по меньшей мере, около 50%, по меньшей мере, около 55% или, по меньшей мере, около 75% (фактическое % изменение или среднее % изменение) по сравнению с исходным.
В одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение включает измерение исходных уровней одного или более маркеров, указанных в (a)-(y) перед введением пациенту или группе пациентов. В другом варианте осуществления изобретения способы включают введение композиции, как описано в настоящем описании, пациенту после определения исходного уровня одного или более маркеров, указанных в (a)-(y), и впоследствии получения второго измерения одного или более маркеров, которые измеряли исходно, для сравнения с ними.
В другом варианте осуществления изобретения при лечении композицией по настоящему изобретению, например в течение периода от около 1 до около 200 недель, от около 1 до около 100 недель, от около 1 до около 80 недель, от около 1 до около 50 недель, от около 1 до около 40 недель, от около 1 до около 20 недель, от около 1 до около 15 недель, от около 1 до около 12 недель, от около 1 до около 10 недель, от около 1 до около 5 недель, от около 1 до около 2 недель или около 1 недели, у пациента или группы пациентов имеют место любые 2 или более из, любые 3 или более из, любые 4 или более из, любые 5 или более из, любые 6 или более из, любые 7 или более из, любые 8 или более из, любые 9 или более из, любые 10 или более из, любые 11 или более из, любые 12 или более из, любые 13 или более из, любые 14 или более из, любые 15 или более из, любые 16 или более из, любые 17 или более из, любые 18 или более из, любые 19 или более из, любые 20 или более из, любые 21 или более из, любые 22 или более из, любые 23 или более из, любые 24 или более из, или все 25 или более из исходов (a)-(y), описанных непосредственно выше.
Параметры (a)-(y) могут быть измерены в соответствии с любой клинически приемлемой методологией. Например, триглицериды, общий холестерин, Хс ЛПВП и сахар крови натощак могут быть взяты из сыворотки и проанализированы с использованием стандартных фотометрических методик. Тг ЛОНП, Хс ЛПНП и Хс ЛОНП могут быть рассчитаны или определены с использованием фракционирования липопротеинов сыворотки путем препаративного ультрацентрифугирования и последующего количественного анализа посредством рефрактометрии или путем методики аналитического ультрацентрифугирования. Apo Al, Apo B и hsCRP могут быть определены из сыворотки с использованием стандартных нефелометрических методик. Липопротеин (a) может быть определен из сыворотки с использованием методик турбодиметрического иммуноанализа. Количество частиц ЛПНП и размер частиц могут быть определены с использованием ядерно-магнитно резонансной (ЯМР) спектрометрии. Остаточные липопротеины и ЛПНП-фосфолипаза A2 могут быть определены из ЭДТА плазмы или сыворотки, соответственно, с использованием методик ферментативной иммуносепарации. Уровни окисленных ЛПНП, внутриклеточных молекул адгезии-1 и интерлейкина-2 могут быть определены из сыворотки с использованием стандартных методик ферментативного иммуноанализа. Такие методики описаны подробно в стандартных руководствах, например Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company.
В одном варианте осуществления изобретения пациент или группа пациентов голодали в течение до 12 часов перед сбором образцов крови, например, около 10 часов.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет способ лечения или предупреждения первичной гиперхолестеринемии и/или смешанной дислипидемии (Типы IIa и IIb по Фредериксону) у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту одной или более композиций, как описано в настоящем описании. В связанном варианте осуществления настоящее изобретение представляет способ снижения уровня триглицеридов у пациента или пациентов, когда монотерапия статином или ниацином с длительным высвобождением расценивается неадекватной (гиперлипидемия типа IV по Фредериксону).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет способ лечения или предупреждения риска повторного нефатального инфаркта миокарда у пациента с инфарктом миокарда в анамнезе, включающий введение пациенту одной или более композиций, как описано в настоящем описании.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет способ лечения, замедления прогрессирования или обеспечения обратного развития атеросклероза у пациента, нуждающегося в этом, одной или более композициями, как описано в настоящем описании.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет способ ингибирования окисления липопротеинов у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, одной или более композиций, как описано в настоящем описании.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет способ захвата свободных радикалов у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, одной или более композиций, как описано в настоящем описании.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет способ ингибирования хелатирования ионов металлов липопротеинов у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, одной или более композиций, как описано в настоящем описании.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет способ лечения или предупреждения очень высоких уровней триглицеридов сыворотки (например, гиперлипидемии типов IV и V) у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту одной или более композиций, как описано в настоящем описании.
В одном варианте осуществления композицию по изобретению вводят пациенту в количестве, достаточном для обеспечения суточной дозы этил-эйкозапентаеноата от около 1 мг до около 10000 мг, от около 25 до около 5000 мг, от около 50 до около 3000 мг, от около 75 мг до около 2500 мг или от около 100 мг до около 1000 мг, например, около 75 мг, около 100 мг, около 125 мг, около 150 мг, около 175 мг, около 200 мг, около 225 мг, около 250 мг, около 275 мг, около 300 мг, около 325 мг, около 350 мг, около 375 мг, около 400 мг, около 425 мг, около 450 мг, около 475 мг, около 500 мг, около 525 мг, около 550 мг, около 575 мг, около 600 мг, около 625 мг, около 650 мг, около 675 мг, около 700 мг, около 725 мг, около 750 мг, около 775 мг, около 800 мг, около 825 мг, около 850 мг, около 875 мг, около 900 мг, около 925 мг, около 950 мг, около 975 мг, около 1000 мг, около 1025 мг, около 1050 мг, около 1075 мг, около 1100 мг, около 1025 мг, около 1050 мг, около 1075 мг, около 1200 мг, около 1225 мг, около 1250 мг, около 1275 мг, около 1300 мг, около 1325 мг, около 1350 мг, около 1375 мг, около 1400 мг, около 1425 мг, около 1450 мг, около 1475 мг, около 1500 мг, около 1525 мг, около 1550 мг, около 1575 мг, около 1600 мг, около 1625 мг, около 1650 мг, около 1675 мг, около 1700 мг, около 1725 мг, около 1750 мг, около 1775 мг, около 1800 мг, около 1825 мг, около 1850 мг, около 1875 мг, около 1900 мг, около 1925 мг, около 1950 мг, около 1975 мг, около 2000 мг, около 2025 мг, около 2050 мг, около 2075 мг, около 2100 мг, около 2125 мг, около 2150 мг, около 2175 мг, около 2200 мг, около 2225 мг, около 2250 мг, около 2275 мг, около 2300 мг, около 2325 мг, около 2350 мг, около 2375 мг, около 2400 мг, около 2425 мг, около 2450 мг, около 2475 мг или около 2500 мг.
В другом варианте осуществления композицию по изобретению вводят пациенту в количестве, достаточном для обеспечения суточной дозы гидрокси-производного статина от около 0,01 мг до около 500 мг, от около 0,1 мг до около 250 мг, или от около 1 мг до около 100 мг, например от около 1 мг до около 5 мг, около 10 мг, около 15 мг, около 20 мг, около 25 мг, около 30 мг, около 35 мг, около 40 мг, около 45 мг, около 50 мг, около 60 мг, около 70 мг, около 80 мг, около 90 мг, около 100 мг, около 125 мг, около 150 мг, около 175 мг, около 200 мг, около 225 мг, около 250 мг, около 275 мг, около 300 мг, около 325 мг, около 350 мг, около 375 мг, около 400 мг, около 425 мг, около 450 мг, около 475 мг, или около 500 мг.
В другом варианте осуществления изобретения, любые способы, описанные в настоящем описании, используются в лечении пациента или пациентов, которые получают традиционную западную диету. В одном варианте осуществления изобретения способы по изобретению включают стадию определения пациента, как потребителя западного питания или потребителя рационального питания, и затем лечения пациента, если пациент расценивается как потребитель западной диеты. Термин "западная диета" в настоящем описании относится, в общем, к обычной диете, состоящей из, по процентному отношению общих калорий, от около 45% до около 50% углеводов, от около 35% до около 40% жира, и от около 10% до около 15% белка. Западная диета может альтернативно или дополнительно быть охарактеризована относительно высоким потреблением красного и обработанного мяса, сладостей, очищенных злаков и десертов, например, более чем 50%, более чем 60% или более чем 70% общей калорийности поступает из указанных источников.
В другом варианте осуществления изобретения, любые способы, описанные в настоящем описании, используют в лечении пациента или пациентов, которые потребляют менее чем (фактически или в среднем) около 150 г, менее чем около 125 г, менее чем около 100 г, менее чем около 75 г, менее чем около 50 г, менее чем около 45 г, менее чем около 40 г, менее чем около 35 г, менее чем около 30 г, менее чем около 25 г, менее чем около 20 г или менее чем около 15 г рыбы в сутки.
В другом варианте осуществления изобретения любые способы, описанные в настоящем описании, используют в лечении пациента или пациентов, которые потребляют менее чем (фактически или в среднем) около 10 г, менее чем около 9 г, менее чем около 8 г, менее чем около 7 г, менее чем около 6 г, менее чем около 5 г, менее чем около 4 г, менее чем около 3 г, менее чем около 2 г в сутки омега-3 жирных кислот из пищевых источников.
В другом варианте осуществления изобретения любой из способов, описанных в настоящем описании, используют в лечении пациента или пациентов, которые потребляют менее чем (фактически или в среднем) около 2,5 г, менее чем около 2 г, менее чем около 1,5 г, менее чем около 1 г, менее чем около 0,5 г, менее чем около 0,25 г, или менее чем около 0,2 г в сутки EPA и DHA или их производных из пищевых источников.
В одном варианте осуществления изобретения композицию, описанную в настоящем описании, вводят пациенту один или два раза в сутки. В другом варианте осуществления изобретения 1, 2, 3 или 4 капсулы, каждая содержащая от около 500 мг до около 1 г композиции, как описано в настоящем описании, вводят пациенту ежедневно. В другом варианте осуществления изобретения 1 или 2 капсулы, каждая содержащая около 1 г композиции, как описано в настоящем описании, дают пациенту утром, например между около 5 утра и около 11 утра, и 1 или 2 капсулы, содержащие каждая около 1 г композиции, как описано в настоящем описании, дают пациенту вечером, например, между около 5 вечера и около 11 вечера.
В другом варианте осуществления изобретения композиции, применимые в соответствии со способами по изобретению, вводят орально. Термины "вводимые орально" или "оральное введение" в настоящем описании включают любую форму доставки терапевтического средства или его композиции пациенту, где средство или композицию помещают в полость рта пациента, проглатывается ли средство или композиция или нет. Следовательно, "оральное введение" включает буккальное и сублингвальное, а также пищеводное введение. В одном варианте осуществления изобретения композиция присутствует в капсуле, например мягкой желатиновой капсуле.
Композиция для применения в соответствии с изобретением, может быть рецептирована в виде разовой дозы или множества доз. Термины "стандартная лекарственная форма” или "разовая дозировка" в настоящем описании относятся к части фармацевтической композиции, которая содержит количество терапевтического средства, подходящее для разового эффекта для обеспечения терапевтического эффекта. Такие стандартные лекарственные формы можно вводить от одной до множества (т.е. от 1 до около 10, от 1 до 8, от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 2) раз в сутки, или столько раз, сколько необходимо для получения терапевтического ответа.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет применение любой композиции, описанной в настоящем описании, для лечения от умеренной до выраженной гипертриглицеридемии у пациента, нуждающегося в этом, включающее: обеспечение пациента, имеющего базальный уровень триглицеридов натощак от около 500 мг/дл до около 1500 мг/дл и введение пациенту фармацевтической композиции, как описано в настоящем описании. В одном варианте осуществления изобретения композиция включает от около 1 г до около 4 г этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты, где композиция практически не содержит докозагексаеновой кислоты.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Эксперимент проводили для исследования EPA, DHA, EPA + DHA с и без определенных статинов и производных статинов (например, аторвастатин, розувастатин, симвастатин и гидроксиаторвастатин) в моделях мембран, обогащенных PUFA и холестерином в степени, которая воспроизводит заболевание или высокий риск СС состояний (т.е. гиперхолестеринемия).
EPA и DHA исследовали отдельно в фиксированной концентрации 10,0 мкМ или в комбинации 5,65 мкМ и 4,35 мкМ (EPA и DHA, соответственно), что является молярным соотношением 1,3:1. Отдельные и комбинированные эффекты таких средств на образование перекисей липидов (LOOH) исследовали в молярных соотношениях холестерина к фосфолипидам (C/P) 0,5:1, 1,0:1 и 1.5:1. Уровни гидроперекисей липидов также измеряли для EPA, DPH и EPA/DPH в мембранах, обогащенных холестерином, полученных в отсутствие и в присутствии статина.
1,2-дилинолеил-3-sn-фосфатидилхолин (DLPC) получали от Avanti Polar Lipids (Alabaster, AL) и хранили в хлороформе (25 мг/мл) при -80°C до применения. Холестерин получали и хранили в хлороформе (10 мг/мл) при -20°C. Реагент CHOD-йодид краситель (запас) получали в соответствии с методикой, модифицированной от El-Saadani et al. (El-Saadani M, Esterbauer H, El-Sayed M, Goher M, Nassar AY, Jurgens G. A spectrophotometric assay for lipid peroxides in serum lipoproteins using commercially available reagent. J Lipid Res 1989;30:627-30), состоящий из 0,2 M K2HPО4, 0,12 M KI, 0,15 мМ NaN3, 10 мкМ молибдата аммония, и 0,1 г/л хлорида бензалкония. Перед использованием в эксперименте реагент CHOD активировали добавлением 24 мкМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), 20 мкМ бутилированного гидрокситолуола (BHT), и 0,2% Triton X-100. Статин получали в этаноле непосредственно перед использованием в эксперименте и добавляли вместе с компонентами липидами, содержащими фиксированные количества EPA, DPH или EPA/DPH, в эквимолярных уровнях. Соединения и липиды добавляли в комбинации во время получения образца мембран для обеспечения полного включения в липидные бислои.
Образцы мембран, состоящие из DLPC ± холестерин с молярными с соотношениями холестерина к фосфолипидам (C/P), варьирующимся от 0,5 до 1,5, получали, как указано далее. Компоненты липидов (в хлороформе) переносили в 13×100 мм тестируемые пробирки и сушили в постоянном потоке газообразного азота при перемешивании вортексом. Липид сушили совместно с EPA, DPH или EPA/DPH, полученными в отсутствие или в присутствии статина в эквимолярных количествах.
Остаточный растворитель удаляли сушкой в течение минимум 3 ч в вакууме. После сушки каждый мембранный образец ресуспендировали в дифракционном буфере (0,5 мМ HEPES, 154 мM NaCl, pH 7,3) для получения конечной концентрации фосфолипидов 1,0 мг/мл. Многослойные пузырьки (MLV) образовывались путем перемешивания вортексом в течение 3 минут при температуре окружающей среды. Bangham AD, Standish MM, Watkins JC. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids. J Mol Biol 1965;13:238-52. Непосредственно после получения исходных MLV аликвоты каждого мембранного образца получают для анализа исходного (0 ч) перекисного окисления.
Все образцы липидных мембран подвергали зависимому от времени автоокислению путем инкубации при 37°C в незакрытой, встряхиваемой водяной бане. Небольшие аликвоты каждого образца удаляли с интервалами 24 ч и смешивали с 1,0 мл активного реагента CHOD-йодистого красителя. Для обеспечения спектрофотометрических значений с оптимальным диапазоном поглощения, объемные образцы, полученные для измерения образования перекисей липидов, регулировали по протяженности перекисного окисления и диапазона между 100 и 10 мкл. Тестируемые образцы непосредственно покрывали фольгой и инкубировали при комнатной температуре в течение >4 ч в отсутствие света. Поглощение измеряли относительно контроля CHOD при 365 нм с использованием спектрофотометра Beckman DU-640.
CHOD колориметрический анализ основан на окислении йодида (I) гидроперекисями липидов (LOOH) и протекает в соответствии со следующей схемой реакции:
LOOH + 2Н+ + 3I-→ LOH + H2O + I3 -
Количество аниона трийодида (I3 -), высвобожденного в указанной реакции, является четко пропорциональным количеству гидроперекисей липидов, присутствующих в образце мембран. Значение молярной поглощаемости (ε) I3 - составило 2,46×104M-1см-1 при 365 нм.
Как показано на фиг.1, EPA, DHA и EPA/DHA плюс гидроксиаторвастатин проявляли достоверно более низкое образование гидроперекисей липидов по сравнению с контролем.
Как показано на фиг.2, EPA плюс гидроксиаторвастатин проявляли достоверно более низкое образование гидроперекисей липидов по сравнению с EPA + аторвастатин, EPA + симвастатин или EPA + розувастатин.
Как показано на фиг.3, DHA плюс гидроксиаторвастатин проявляли достоверно более низкое образование гидроперекисей липидов по сравнению с DHA + аторвастатин, DHA + симвастатин или DHA + розувастатин.
Как показано на фиг.4, EPA/DHA плюс гидроксиаторвастатин проявляли достоверно более низкое образование гидроперекисей липидов чем EPA DHA плюс аторвастатин.
Как показано на фиг.5, EPA, DHA и EPA/DHA плюс гидроксиаторвастатин или розувастатин проявляли достоверно более низкое образование гидроперекисей липидов по сравнению с контролем.

Claims (14)

1. Фармацевтическая композиция для перорального введения для снижения гидроперекисей липидов в клеточных мембранах, включающая (a) от 2,5 мг до 100 мг гидроксипроизводного аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли и (b) масло, включающее омега-3 жирную кислоту, при этом омега-3 жирная кислота включает по меньшей мере 95 масс.% этилэйкозапентаеноата от всех присутствующих жирных кислот или по меньшей мере 95 масс.% этилдокозагексаеноата от всех присутствующих жирных кислот.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где масло включает по меньшей мере 95 масс.% этилэйкозапентаеноата.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где масло включает по меньшей мере 95 масс.% этилдокозагексаеновой кислоты.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где масло включает этилэйкозапентаеноат и этилдокозагексаеновую кислоту.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где гидроксипроизводное аторвастатина выбирают из орто- или пара-гидроксиаторвастатина и его фармацевтически приемлемых солей.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где гидроксипроизводное аторвастатина или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из o-гидроксиаторвастатина, п-гидроксиаторвастатина, п-гидроксиаторвастатина кальция, п-гидроксиаторвастатина динатрия, o-гидроксиаторвастатина кальция, o-гидроксиаторвастатина лактона, o-гидроксиаторвастатин-d5 кальция, o-гидроксиаторвастатин-d5 динатрия, o-гидроксиаторвастатин-d5 лактона, 2-гидроксиаторвастатина бинатрия, п-гидроксиаторвастатина лактона, п-гидроксиаторвастатин-d5 кальция, п-гидроксиаторвастатин-d5 лактона и 4-гидроксиаторвастатина бинатрия.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая токоферол в количестве от около 0,1 масс.% до около 0,3 масс.%.
8. Капсула для снижения гидроперекисей липидов в клеточных мембранах, включающая фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-7.
9. Капсула по п. 8, в которой содержится от около 0,5 г до около 2 г фармацевтической композиции.
10. Способ снижения гидроперекисей липидов в клеточных мембранах у субъекта, нуждающегося в этом, включающий пероральное введение пациенту композиции, включающей (a) от 2,5 мг до 100 мг гидроксипроизводного аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли и (b) масло, включающее омега-3 жирную кислоту, включающую по меньшей мере 95 масс.% этилэйкозапентаеноата от всех присутствующих жирных кислот или по меньшей мере 95 масс.% этилдокозагексаеноата от все присутствующих жирных кислот.
11. Способ по п. 10, где масло включает по меньшей мере 95 масс.% этилэйкозапентаеноата.
12. Способ по п. 10, где масло включает по меньшей мере 95 масс.% этилдокозагексаеновой кислоты.
13. Способ по п. 10, где гидроксипроизводное аторвастатина или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из орто- или пара-гидроксиаторвастатина и его фармацевтически приемлемых солей.
14. Способ по п. 10, где гидроксипроизводное аторвастатина или его фармацевтически приемлемую соль выбирают из o-гидроксиаторвастатина, п-гидроксиаторвастатина, п-гидроксиаторвастатина кальция, п-гидроксиаторвастатина динатрия, o-гидроксиаторвастатина кальция, o-гидроксиаторвастатина лактона, o-гидроксиаторвастатин-d5 кальция, o-гидроксиаторвастатин-d5 динатрия, o-гидроксиаторвастатин-d5 лактона, 2-гидроксиаторвастатина бинатрия, п-гидроксиаторвастатина лактона, п-гидроксиаторвастатин-d5 кальция, п-гидроксиаторвастатин-d5 лактона и 4-гидроксиаторвастатина бинатрия.
RU2017112737A 2009-09-23 2010-09-23 Фармацевтическая композиция, включающая омега-3 жирную кислоту и гидроксипроизводное статина, и способы ее применения RU2758369C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24508609P 2009-09-23 2009-09-23
US61/245,086 2009-09-23

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012116079/15A Division RU2012116079A (ru) 2009-09-23 2010-09-23 Фармацевтическая композиция, включающая омега-3 жирную кислоту и гидроксипроизводное статина и способы ее применения

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017112737A RU2017112737A (ru) 2019-01-25
RU2017112737A3 RU2017112737A3 (ru) 2020-06-25
RU2758369C2 true RU2758369C2 (ru) 2021-10-28

Family

ID=43757162

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012116079/15A RU2012116079A (ru) 2009-09-23 2010-09-23 Фармацевтическая композиция, включающая омега-3 жирную кислоту и гидроксипроизводное статина и способы ее применения
RU2017112737A RU2758369C2 (ru) 2009-09-23 2010-09-23 Фармацевтическая композиция, включающая омега-3 жирную кислоту и гидроксипроизводное статина, и способы ее применения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012116079/15A RU2012116079A (ru) 2009-09-23 2010-09-23 Фармацевтическая композиция, включающая омега-3 жирную кислоту и гидроксипроизводное статина и способы ее применения

Country Status (14)

Country Link
US (3) US20110071176A1 (ru)
EP (1) EP2480248B1 (ru)
KR (1) KR101798670B1 (ru)
AU (2) AU2010298222B2 (ru)
BR (2) BR112012006692B8 (ru)
CA (1) CA2775339C (ru)
ES (1) ES2554657T3 (ru)
IN (1) IN2012DN03314A (ru)
MX (1) MX2012003555A (ru)
NZ (1) NZ599061A (ru)
RU (2) RU2012116079A (ru)
SG (1) SG10201405994UA (ru)
WO (1) WO2011038122A1 (ru)
ZA (1) ZA201202263B (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010028067A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Amarin Corporation Plc Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
MX2011007393A (es) 2009-01-12 2011-10-06 Biokier Inc Composicion y metodo para el tratamiento de la diabetes.
US9314444B2 (en) 2009-01-12 2016-04-19 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of NASH
US9006288B2 (en) 2009-01-12 2015-04-14 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
DK2424356T3 (en) 2009-04-29 2017-12-04 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PROCEDURES FOR USING SAME
EP4008327A1 (en) 2009-04-29 2022-06-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
NZ597193A (en) 2009-06-15 2014-01-31 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
JP2013505936A (ja) 2009-09-23 2013-02-21 バイオキアー・インコーポレイテッド 糖尿病の治療のための組成物および方法
ES2554657T3 (es) 2009-09-23 2015-12-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Composición farmacéutica que comprende ácido graso omega-3 y derivado hidroxi de una estatina y métodos de uso de la misma
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
WO2012074930A2 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Amarin Pharma, Inc. Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
WO2013070735A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
AU2013207368A1 (en) 2012-01-06 2014-07-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-CRP) in a subject
JP6399655B2 (ja) 2012-01-06 2018-10-03 オムセラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 遊離酸型のオメガ−３多価不飽和脂肪酸のｄｐａ濃縮組成物
RU2645075C2 (ru) 2012-05-07 2018-02-15 Омтера Фармасьютикалс, Инк. Композиции статинов и омега-3 жирных кислот
US20130324607A1 (en) * 2012-06-05 2013-12-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypercholesterolemia
NZ737380A (en) 2012-06-29 2019-05-31 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
KR101752700B1 (ko) * 2014-08-13 2017-07-03 한국유나이티드제약 주식회사 오메가-3 지방산 에스테르 및 스타틴계 약물을 포함하는 경구용 복합제제
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
WO2018213663A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
CN111991386A (zh) 2018-09-24 2020-11-27 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 降低受试者的心血管事件的风险的方法
CN116350616A (zh) 2019-11-12 2023-06-30 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 降低心房纤颤和/或心房扑动受试者心血管事件风险的方法
KR20240012390A (ko) 2021-04-21 2024-01-29 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 심부전의 위험을 감소시키는 방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060211763A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-21 Abdel Fawzy Treatment with Statin and Omega-3 Fatty Acids and a Combination Product Thereof
US20070104779A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-10 Rongen Roelof M Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof
RU2302248C2 (ru) * 2005-08-30 2007-07-10 Федеральное государственное унитарное предприятие Тихоокеанский научно-исследовательский рыбохозяйственный центр Средство, обладающее липидкорригирующими, гипокоагуляционными и антиоксидантными свойствами

Family Cites Families (326)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527784B2 (en) 1978-05-26 1983-03-24 Bang, Hans Olaf Dr. Treatment of thromboembolic conditions withall-z)-5, 8, 11, 14, 17-eicosapentaenoic acid
US4377526A (en) 1981-05-15 1983-03-22 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid and its esters
CA1239587A (en) 1983-10-24 1988-07-26 David Rubin Combined fatty acid composition for lowering blood cholestrol and triglyceride levels
US4526902A (en) 1983-10-24 1985-07-02 Century Laboratories, Inc. Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions
JPS6135356A (ja) 1984-07-27 1986-02-19 Nippon Oil & Fats Co Ltd 血液脂質脂肪酸の分析方法
EP0347509A1 (en) 1988-06-21 1989-12-27 Century Laboratories Inc. A process of extraction and purification of polyunsaturated fatty acids from natural sources
US4920098A (en) 1986-09-17 1990-04-24 Baxter International Inc. Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases
AU602376B2 (en) 1986-12-26 1990-10-11 Sagami Chemical Research Center Process for production of eicosapentaenoic acid
JPS63185390A (ja) 1987-01-27 1988-07-30 Suntory Ltd 藻類によるエイコサペンタエン酸の製造方法
US5252333A (en) 1987-04-27 1993-10-12 Scotia Holdings Plc Lithium salt-containing pharmaceutical compositions
US5198468A (en) 1987-06-24 1993-03-30 Efamol Holdings Plc Essential fatty acid composition
US4843095A (en) 1987-08-07 1989-06-27 Century Laboratories, Inc. Free fatty acids for treatment or propyhlaxis of rheumatoid arthritis arthritis
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
CA1338683C (en) 1988-09-13 1996-10-29 Efamol Holdings Plc Fatty acid therapy and compositions
GB2223943A (en) 1988-10-21 1990-04-25 Tillotts Pharma Ag Oral disage forms of omega-3 polyunsaturated acids
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
JP2839276B2 (ja) 1989-01-23 1998-12-16 日本分光工業株式会社 超臨界流体抽出・分離方法及び装置
GB8906369D0 (en) 1989-03-20 1989-05-04 Tisdale Michael J Eicosapentaenoic acid
US5457130A (en) 1989-03-20 1995-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Eicosapentaenoic acid used to treat cachexia
DK95490D0 (da) 1990-04-18 1990-04-18 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af triglycerid og triglyceridsammensaetning
CA2043615C (en) 1990-06-04 2001-08-14 Kazuhiko Hata Method of producing eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof
GB9012651D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Efamol Holdings Essential fatty acid treatment
JP3103588B2 (ja) 1990-11-16 2000-10-30 持田製薬株式会社 リポプロテイン（ａ）低下剤
SE9101642D0 (sv) 1991-05-30 1991-05-30 Kabi Pharmacia Ab Phospholipids
US5215630A (en) 1991-06-04 1993-06-01 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof by fractional distillation
WO1993003450A1 (en) 1991-07-30 1993-02-18 North Carolina State University Method and apparatus for measuring blood lipoprotein levels by nmr spectroscopy
DE4133694C2 (de) 1991-10-11 1993-10-07 Fresenius Ag Verwendung einer Emulsion mit mehrfach ungesättigten Fettsären zur i.v.-Verabreichung zur Behandlung von Hauterkrankungen
JP3400466B2 (ja) 1991-10-28 2003-04-28 日本水産株式会社 高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法
JPH0649479A (ja) 1992-07-28 1994-02-22 Maruha Corp ω−３不飽和脂肪酸系化合物の安定化法
US5888541A (en) 1992-08-21 1999-03-30 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
GB9217780D0 (en) 1992-08-21 1992-10-07 Efamol Holdings Fatty acid treatment
JPH0692847A (ja) 1992-09-11 1994-04-05 Mochida Pharmaceut Co Ltd 骨粗鬆症治療剤
WO1994010125A1 (en) 1992-10-27 1994-05-11 Sandoz Ltd. Glycerin derivatives and uses thereof
GB9300125D0 (en) 1993-01-06 1993-03-03 Scotia Holdings Plc Compositions containing esters of unsaturated fatty acids
WO1994028891A1 (en) 1993-06-04 1994-12-22 Martek Biosciences Corporation Method of treating coronary vascular disease using docosahexaenoic acid
GB9318611D0 (en) 1993-09-08 1993-10-27 Sandoz Nutrition Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JP3325995B2 (ja) 1994-02-28 2002-09-17 ミサワホーム株式会社 パネル接合構造
GB9403857D0 (en) 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
GB9404483D0 (en) 1994-03-08 1994-04-20 Norsk Hydro As Refining marine oil compositions
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5760081A (en) 1994-05-10 1998-06-02 The General Hospital Corporation Omega 3 fatty acids in the prevention of ventricular fibrillation
JP3368100B2 (ja) 1994-06-02 2003-01-20 キヤノン株式会社 静電荷像現像用トナー
AU711482B2 (en) 1994-06-28 1999-10-14 Scotia Holdings Plc Compositions for treatment of diabetic complications
IT1274734B (it) 1994-08-25 1997-07-24 Prospa Bv Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti
JP2780154B2 (ja) 1995-02-17 1998-07-30 株式会社ヤクルト本社 ヨーグルト
JPH0840981A (ja) 1995-03-24 1996-02-13 Nissui Pharm Co Ltd エイコサペンタエノイルグリセライド
MY118354A (en) 1995-05-01 2004-10-30 Scarista Ltd 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds
GB9509764D0 (en) 1995-05-15 1995-07-05 Tillotts Pharma Ag Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids
JPH0959206A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Nippon Oil & Fats Co Ltd エイコサペンタエン酸およびエイコサペンタエン酸エステルの製造方法
GB9519661D0 (en) 1995-09-27 1995-11-29 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
US5763496A (en) 1995-11-27 1998-06-09 The Research Foundation Of State University Of New York Prevention of atherosclerosis using NADPH oxidase inhibitors
WO1997039759A2 (en) 1996-04-24 1997-10-30 Brigham And Women's Hospital Omega-3 fatty acids and omega-3 phosphatidylcholine in the treatment of bipolar disorder
US6077828A (en) 1996-04-25 2000-06-20 Abbott Laboratories Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia
US6248398B1 (en) 1996-05-22 2001-06-19 Applied Materials, Inc. Coater having a controllable pressurized process chamber for semiconductor processing
TW425285B (en) 1996-06-10 2001-03-11 Viva America Marketing Inc Fish oil and garlic nutritive supplement
US5861399A (en) 1996-07-17 1999-01-19 Heart Care Partners Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function
US20020055539A1 (en) 1996-10-02 2002-05-09 Bockow Barry I. Compositions and methods for treating cardiovascular conditions
DK0956013T3 (da) 1996-10-11 2003-08-04 Scarista Ltd Farmaceutisk præparat indeholdende eicosapentaensyre og/eller stearidonsyre
DK0843972T3 (da) 1996-11-20 2002-12-02 Nutricia Nv Næringsmiddelsammensætning, der indeholder fedtstoffer til behandling af stofskiftesygdomme
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69825173T2 (de) 1997-10-30 2005-08-25 Morishita Jintan Co. Ltd. Doppelschichtige kapsel von ungesättigten fettsäuren oder deren derivate und verfahren zu deren herstellung
IL135154A (en) * 1997-11-25 2005-05-17 Warner Lambert Co Inhbition of lipoprotein oxidation
CA2313024C (en) 1997-12-10 2008-06-03 Severson, Mary L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
NZ500703A (en) 1998-11-04 2001-06-29 F Preparation of food-grade marine edible oils by treatment with silica, vacuum steam deodorisation and addition of a herb extract
US20020055529A1 (en) 1998-12-02 2002-05-09 Bisgaier Charles Larry Method for treating alzheimer's disease
GB9901809D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
CA2260397A1 (en) 1999-01-29 2000-07-29 Atlantis Marine Inc. Method of converting rendered triglyceride oil from marine sources into bland, stable food oil
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6193999B1 (en) 1999-03-01 2001-02-27 Banner Pharmacaps, Inc. Gum acacia substituted soft gelatin capsules
ES2206195T3 (es) 1999-03-03 2004-05-16 Eurovita A/S Productos farmaceuticos, suplementos alimentarios y composiciones cosmeticas que comprenden un acido graso y jengibre.
ATE361676T2 (de) 1999-03-04 2007-06-15 Suntory Ltd Verwendung von docosapentsaeure enthaltendem material
US20020054871A1 (en) 1999-04-12 2002-05-09 Yadong Huang Methods and compositions for use in the treatment of hyperlipidemia
JP2001025519A (ja) 1999-05-11 2001-01-30 Mamiya Op Co Ltd ゴルフクラブ用シャフト
US7112609B2 (en) 1999-06-01 2006-09-26 Drugtech Corporation Nutritional supplements
US6207699B1 (en) 1999-06-18 2001-03-27 Richard Brian Rothman Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving
CA2311974A1 (en) 1999-06-28 2000-12-28 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Processes of selectively separating and purifying eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids or their esters
GB9916536D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Scarista Limited Nutritional or pharmaceutical compositions
ATE394941T1 (de) 1999-07-28 2008-05-15 Swiss Caps Rechte & Lizenzen Präparat zur verwendung als medikament und/oder nahrungsmittelergänzung
EP1211955A1 (en) 1999-08-30 2002-06-12 Ocean Nutrition Canada Ltd. A nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels
JP4170542B2 (ja) 1999-11-18 2008-10-22 日油株式会社 高度不飽和脂肪酸誘導体の製造方法及び高純度エイコサペンタエン酸誘導体
EP1125914A1 (en) 2000-02-14 2001-08-22 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Process for separating and purifying eicosapentaenoic acid or its ester
KR100873585B1 (ko) 2000-03-17 2008-12-11 아지노모토 가부시키가이샤 당뇨병성 합병증용 약제
EP1157692B1 (en) 2000-05-22 2005-10-05 Pro Aparts - Investimentos E Consultoria Lda Composition of fatty acids containing at least 80% by weight of EPA and DHA or their derivatives and its pharmaceutical use
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
GB0016045D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Laxdale Limited Therapeutic combinations of fatty acids
GB0016452D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Kilgowan Limited Vitamin K and essential fatty acids
JP4391673B2 (ja) 2000-08-08 2009-12-24 花王株式会社 油脂組成物
CA2419406A1 (en) * 2000-08-15 2002-02-21 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations of torcetrapib and atorvastatin or hydroxy derivatives for the treatment of atherosclerosis, angina and low hdl levels
US6383482B1 (en) 2000-08-24 2002-05-07 Vitacost.Com, Inc. Weight loss composition containing green tea, hydroxycitric acid, 5-hydroxytryptophan, glucomannan, picolinate and lactobacillus
GB0101198D0 (en) 2001-01-17 2001-02-28 Scherer Technologies Inc R P Ingestible compositions containing an odoriferous oil
US7534419B2 (en) 2001-01-19 2009-05-19 Depuy Mitek, Inc. Methods of diagnosis and treatment of osteoporosis
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
GB0111282D0 (en) 2001-05-09 2001-06-27 Laxdale Ltd Potentiation of therapeutic effects of fatty acids
CZ299784B6 (cs) 2001-05-30 2008-11-26 Laxdale Limited Lécivo obsahující EPA a ubichinon pro lécení non-Hodgkinova lymfomu, psychiatrických a neurologických chorob
US20120214771A1 (en) 2001-07-27 2012-08-23 Fontini Sampalis Compositions for treatment of cardiometabolic disorders
ITMI20012384A1 (it) 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
AU2002352726A1 (en) 2001-11-15 2003-06-10 Galileo Laboratories, Inc. Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
US20040018248A1 (en) * 2001-11-29 2004-01-29 Adrianne Bendich Composition containing statins and calcium for improved cardiovascular health
ITMI20020269A1 (it) 2002-02-12 2003-08-12 Victorix Assets Ltd Uso di steri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 in pazienti con insufficienza cardiaca
JP2003306690A (ja) 2002-02-18 2003-10-31 Nooburu:Kk 多価不飽和脂肪酸含有油脂組成物
US20030166614A1 (en) 2002-03-01 2003-09-04 Harrison Stanley F. Method for reducing cholesterol and triglycerides
AU2003229993B2 (en) 2002-05-03 2008-07-24 Pronova Biopharma Norge As Use of EPA and DHA in secondary prevention
US8895059B2 (en) 2002-06-05 2014-11-25 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Reduction of cross-linking gelatin in gelatin capsules
CA2390820A1 (en) 2002-06-17 2003-12-17 St. Vincent's Hospital Sydney Limited Methods of diagnosis, prognosis and treatment of cardiovascular disease
US20040001874A1 (en) 2002-06-24 2004-01-01 Vital Living, Inc. Safe and effective nutritional supplement formulations and associated regimens adapted to prevent and/or treat targeted diseases or medical or health conditions, and related methods
CA2491445A1 (en) 2002-07-02 2004-01-15 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for reduction of inflammatory symptoms and/or biomarkers in female subjects
US20060211761A1 (en) * 2002-07-08 2006-09-21 Yatendra Kumar Hmg-coa-reductase inhibitors
US20080200453A1 (en) 2002-07-29 2008-08-21 Cincotta Anthony H Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists
KR100956404B1 (ko) 2002-08-20 2010-05-06 교와 가부시키가이샤 연질캡슐제
US7511131B2 (en) 2002-11-13 2009-03-31 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US8017651B2 (en) 2002-11-22 2011-09-13 Bionexus, Ltd. Compositions and methods for the treatment of HIV-associated fat maldistribution and hyperlipidemia
EP1571195A4 (en) 2002-11-22 2009-08-26 Nippon Suisan Kaisha Ltd EXTERNAL COMPOSITION WITH HIGHLY UNSATURATED FATTY ACID OR ITS SALT OR ESTER
GB0228079D0 (en) 2002-12-02 2003-01-08 Laxdale Ltd Huntington's Disease
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
GB0301701D0 (en) 2003-01-24 2003-02-26 Ensay Ltd Psoriasis and Eicosapentaenoic acid
MXPA05008216A (es) 2003-01-31 2005-10-05 Procter & Gamble Medios para mejorar la apariencia del tejido queratinoso mamifero.
CA2515293C (en) 2003-02-07 2012-03-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Eicosapentaenoic acid for use in improving prognosis in the treatment of subarachnoid hemorrhage
CA2516333C (en) 2003-02-21 2011-08-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for reducing side effects in ribavirin / interferon combination therapy
JP2006519244A (ja) 2003-03-05 2006-08-24 ゾルファイ　ファーマスーティカルズ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング 糖尿病患者の治療におけるω−３−脂肪酸の使用
JP2006520335A (ja) 2003-03-18 2006-09-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 脂肪酸とアミノ酸を含有する組成物
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US6846942B2 (en) 2003-05-20 2005-01-25 David Rubin Method for preparing pure EPA and pure DHA
US7205329B2 (en) 2003-05-30 2007-04-17 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 activity
EP1637134A4 (en) 2003-06-20 2010-01-27 Mochida Pharm Co Ltd COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF VARICES
US20050042214A1 (en) 2003-07-15 2005-02-24 Gershwin M. Eric Discovery of the microorganism that causes the human autoimmune disease, primary biliary cirrhosis
WO2005009412A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Wockhardt Limited Oral compositions for treatment of diseases
WO2005047480A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 E.I. Dupont De Nemours And Company Delta-15 desaturases suitable for altering levels of polyunsaturated fatty acids in oleaginous plants and yeast
ITMI20032247A1 (it) 2003-11-19 2005-05-20 Tiberio Bruzzese Interazione di derivati polari di composti insaturi con substrati inorganici
SE0303513D0 (sv) 2003-12-19 2003-12-19 Pronova Biocare As Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof
EP1711173A2 (en) 2003-12-31 2006-10-18 Igennus Limited Formulation containing an eicosapentaenoic acid or an ester thereof and a triterpene or ester thereof
IL159729A0 (en) 2004-01-06 2004-06-20 Doron I Friedman Non-aqueous composition for oral delivery of insoluble bioactive agents
GB0403247D0 (en) 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
US7022713B2 (en) 2004-02-19 2006-04-04 Kowa Co., Ltd. Hyperlipemia therapeutic agent
EP1591114A1 (en) 2004-03-12 2005-11-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Use of metformin and orlistat for the treatment or prevention of obesity
US20050215640A1 (en) 2004-03-26 2005-09-29 Baxter Jeffrey H HMB compositions and uses thereof
US7923043B2 (en) 2004-03-30 2011-04-12 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Method for protecting humans against superficial vasodilator flush syndrome
US20050244367A1 (en) 2004-05-03 2005-11-03 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen
WO2005114190A2 (en) 2004-05-19 2005-12-01 Ppd Biomarker Discovery Sciences, Llc Methods of identifying biomarkers
TW200613009A (en) 2004-06-11 2006-05-01 Ono Pharmaceutical Co Capsule having chewing stability
GB0413729D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
GB0413730D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
ITRM20040395A1 (it) 2004-08-03 2004-11-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione comprendente statine e acidi grassi omega 3.
US7642287B2 (en) * 2004-08-06 2010-01-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
WO2006017627A2 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Barry Sears Dietary compositions comprising docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid and use thereof for treating insulin resistance
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
CA2577345C (en) 2004-08-18 2013-02-19 Hiroki Ueshima Jelly composition
WO2006026469A2 (en) 2004-08-25 2006-03-09 Essentialis, Inc. Pharmaceutical formulations of potassium atp channel openers and uses thereof
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
WO2006035416A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Sigmoid Biotechnologies Limited Minicapsule formulations
EP1833313A2 (en) 2004-10-15 2007-09-19 Corporation Limited Photonz Compositions containing high omega-3 and low saturated fatty acid levels
FR2878747B1 (fr) 2004-12-03 2007-03-30 Pierre Fabre Medicament Sa Utilisation d'acide(s) gras omega-3 pour le traitement de l'hypercholesterolemie causee par un traitement anti-retroviral chez les patients infectes par le vih
US20070191467A1 (en) 2004-12-06 2007-08-16 Reliant Pharmaceutical, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for lipid therapy
JP2008522970A (ja) 2004-12-06 2008-07-03 レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 脂質療法用のオメガ−３脂肪酸類及び異常脂質血症薬剤
US20090239927A1 (en) 2004-12-06 2009-09-24 George Bobotas Statin and Omega-3 Fatty Acids For Lipid Therapy
CN101098690A (zh) 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
US20060135610A1 (en) 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
GB2421909A (en) 2004-12-23 2006-07-12 Laxdale Ltd Pharmaceutical compositions comprising EPA and methods of use
JP4954714B2 (ja) 2005-01-04 2012-06-20 持田製薬株式会社 脂肪毒性の改善剤
US20080200707A1 (en) 2005-01-04 2008-08-21 Mochida-Pharmaceuticals Pharmaceutical Co., Ltd. Lipotoxicity Relieving Agent
US20090233843A1 (en) 2005-01-10 2009-09-17 Cortendo Invest Ab Methods and compositions for treating diabetes, metabolic syndrome and other conditions
US20060172012A1 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Finley John W Anti-inflammatory supplement compositions and regimens to reduce cardiovascular disease risks
US20060189682A1 (en) 2005-02-02 2006-08-24 Payne Joseph E Water soluble prodrugs of COX-2 inhibitors
CN101189011A (zh) 2005-02-17 2008-05-28 默克公司 治疗动脉粥样硬化、脂质异常和相关状况的方法
US20100254951A1 (en) 2005-02-22 2010-10-07 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Nerve Regeneration Promoting Agent
CA2570763C (en) 2005-07-08 2011-08-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing onset of cardiovascular events
CN101495106A (zh) 2005-07-18 2009-07-29 瑞莱恩特医药品有限公司 用基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和ω-3脂肪酸进行的治疗及其组合产品
RU2290185C1 (ru) 2005-07-26 2006-12-27 Дмитрий Николаевич Мясников Композиция для нормализации липидного обмена и снижения массы тела и способ её получения
WO2007016256A2 (en) 2005-07-28 2007-02-08 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Treatment with dihydropyridine calcium channel blockers and omega-3 fatty acids and a combination product thereof
ITMI20051560A1 (it) 2005-08-10 2007-02-11 Tiberio Bruzzese Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6
US7405302B2 (en) 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP1948168A4 (en) * 2005-10-28 2010-10-06 Numerate Inc COMPOSITIONS AND TREATMENTS FOR INHIBITING KINASE AND / OR HMG-COA REDUCTASE
US20070105793A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Curt Hendrix Compositions and methods using nicotinic acid for treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia nd cardiovascular disease
CA2628305C (en) 2005-11-11 2014-05-06 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Jelly composition
WO2007058523A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 N.V. Nutricia Composition with docosapentaenoic acid
BRPI0520669A2 (pt) 2005-11-21 2009-06-02 Teva Pharma dosagem farmacêutica que reduz o efeito do alimento encontrado para administração de atorvastatina
EP1968567B1 (en) 2005-12-20 2014-06-18 Cenestra, Llc Omega 3 fatty acid formulations
DK1800675T3 (da) 2005-12-23 2011-09-05 Nutricia Nv Sammensætninger omfattende polyumættede fedtsyrer, proteiner og mangan og/eller molybdæn og nucleosider/nucleotider til behandling af demens
US20070265340A1 (en) 2006-01-05 2007-11-15 Shalwitz Robert A Treatment of fatty liver
EP1905424A3 (en) 2006-02-02 2008-04-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles
CA2571462C (en) 2006-02-07 2013-08-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing recurrence of stroke
JP2010517931A (ja) 2006-02-14 2010-05-27 インターセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒ媒介性の疾患または状態の予防または治療用のｆｘｒリガンドとしての胆汁酸誘導体
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
JP5628480B2 (ja) 2006-03-09 2014-11-19 グラクソスミスクライン エルエルシー 医薬成分を含有するコーティングカプセル
WO2007128801A1 (en) 2006-05-08 2007-11-15 Novartis Ag Combination of organic compounds
ES2500063T3 (es) 2006-05-31 2014-09-29 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composición para prevenir la aparición de acontecimiento cardiovascular en paciente con riesgo múltiple
US20070292501A1 (en) 2006-06-05 2007-12-20 Udell Ronald G Chewable soft gelatin capsules
JP5658876B2 (ja) 2006-07-05 2015-01-28 フォトンズ コーポレーション リミテッド 大規模従属栄養培養領域にて産生される超高純度ｅｐａと極性脂質
WO2008012329A2 (en) 2006-07-28 2008-01-31 V. Mane Fils Seamless capsules containing high amounts of polyunsaturated fatty acids and a flavouring component
CN101553221A (zh) 2006-10-10 2009-10-07 瑞莱恩特医药品有限公司 用于降低APO-B水平的抑制素和ω-3脂肪酸
US20080085911A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for reduction of apo-b levels
EP2083622A4 (en) 2006-10-18 2009-12-09 Reliant Pharmaceuticals Inc METHODS OF USING OMEGA-3 FATTY ACIDS TO REDUCE LP-PLA2 RATES
US20080306154A1 (en) 2006-11-03 2008-12-11 My Svensson Treatment and prevention of major adverse cardiovascular events or major coronary evens by administering Omega-3 fatty acids
US20080125490A1 (en) 2006-11-03 2008-05-29 My Svensson Treatment and prevention of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease by administering Omega-3 Fatty Acids
ES2524320T3 (es) 2007-01-17 2014-12-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composición para la prevención o el tratamiento de enfermedad asociada con trombo o émbolo
CA2676485A1 (en) 2007-01-23 2008-07-31 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of insulin resistance, diabetes, and diabetes-associated dyslipidemia
US20080185198A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Steven Mark Jones Next generation hybrid III parallel/series hybrid system
DK2121576T3 (en) 2007-02-15 2016-02-15 Ct De Rech Sur Les Biotechnologies Marine Polyunsaturated fatty acid monoglycerides, derivatives, and uses thereof
US20100055175A1 (en) 2007-03-06 2010-03-04 James Nugent Soft gelatin capsule shells containing oil soluble flavoring and methods of making the same
WO2008115529A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising omega-3 fatty acids and cetp inhibitors
WO2008145170A1 (de) 2007-05-31 2008-12-04 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum konfigurieren einer automatisierungsanlage
US20080299187A1 (en) 2007-06-01 2008-12-04 Joar Opheim Substances for Reducing Occurence of Major Cardiac Events in Humans
ES2748934T3 (es) 2007-06-29 2020-03-18 Takeda Pharmaceuticals Co Cápsula sin costura
EP2205231A1 (en) 2007-10-01 2010-07-14 NeuroSearch A/S Pharmaceutical compositions of 5-hydr0xytrypt0phan and serotonin-enhancing compound
CA2708527C (en) 2007-12-20 2016-06-14 Abbott Laboratories Stable nutritional powder
US8361534B2 (en) 2007-12-20 2013-01-29 Abbott Laboratories Stable nutritional powder
NZ600720A (en) 2008-01-10 2012-12-21 Takeda Pharmaceutical A Seamless Capsule For A Liquid Pharmaceutical Composition
US20090182049A1 (en) 2008-01-16 2009-07-16 Joar Arild Opheim Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypertriglyceridemia and Hypercholesterolemia in Humans
BRPI0912749A2 (pt) 2008-05-15 2017-05-23 Pronova Biopharma Norge As processo de óleo de krill.
CA2724983A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing cardiovascular event in high-risk patient
WO2009151125A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 持田製薬株式会社 肝障害の診断及び治療
US20110082119A1 (en) 2008-06-13 2011-04-07 Takashi Yano Prophylactic/ameliorating or therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis
WO2009154230A1 (ja) 2008-06-17 2009-12-23 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎の予防／改善・治療薬
CN102088978B (zh) 2008-07-07 2013-12-18 持田制药株式会社 血脂异常症的改善或治疗药
WO2010028067A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Amarin Corporation Plc Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
JPWO2010038796A1 (ja) 2008-09-30 2012-03-01 持田製薬株式会社 Ｃ型肝炎治療剤
WO2010040012A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Martek Biosciences Corporation Compositions and methods for reducing triglyceride levels
US20120035105A1 (en) 2009-01-09 2012-02-09 Sdg, Inc. Insulin Therapies for the Treatment of Diabetes, Diabetes Related Ailments, and/or Diseases or Conditions Other Than Diabetes or Diabetes Related Ailments
CA2750561C (en) 2009-01-26 2017-10-10 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for silencing apolipoprotein c-iii expression
ES2426132T3 (es) 2009-02-10 2013-10-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Uso del éster etílico del ácido eicosapentaenoico para tratar la hipertrigliceridemia
KR102118478B1 (ko) 2009-03-09 2020-06-04 바스프 에이에스 지방산 오일 혼합물 및 계면활성제를 포함하는 조성물, 및 이의 방법 및 용도
US8241672B2 (en) 2009-03-11 2012-08-14 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
WO2010117951A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 The Regents Of The University Of California Inhibitors of soluble epoxide hydrolase to inhibit or prevent niacin-induced flushing
EP4008327A1 (en) 2009-04-29 2022-06-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
DK2424356T3 (en) 2009-04-29 2017-12-04 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PROCEDURES FOR USING SAME
EP2433630A4 (en) 2009-05-22 2014-01-08 Mochida Pharm Co Ltd SELF-EMULSIFIABLE COMPOSITION OF FATTY ACID 3
NZ597193A (en) 2009-06-15 2014-01-31 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
RU2402326C1 (ru) 2009-06-22 2010-10-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ДНЦ ФПД СО РАМН) Способ коррекции инсулинорезистентности при метаболическом синдроме
US8557275B2 (en) 2009-07-23 2013-10-15 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to alleviate joint pain using a mixture of fish oil and fish oil derived, choline based, phospholipid bound fatty acid mixture including polyunsaturated EPA and DHA
EP2473045B1 (en) 2009-09-01 2016-08-17 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
ES2554657T3 (es) 2009-09-23 2015-12-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Composición farmacéutica que comprende ácido graso omega-3 y derivado hidroxi de una estatina y métodos de uso de la misma
ES2661812T3 (es) 2009-10-16 2018-04-04 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composiciones
JP5758298B2 (ja) 2009-10-16 2015-08-05 持田製薬株式会社 非アルコール性脂肪肝炎関連マーカー
AU2011204277B2 (en) 2010-01-08 2015-12-24 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty Acid Fumarate Derivatives and their uses
US20110178105A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans
CA2792090C (en) 2010-03-04 2019-05-14 Amarin Pharma, Inc. Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
US8846321B2 (en) 2010-03-12 2014-09-30 President And Fellows Of Harvard College Association of levels of HDL-cholesterol apolipoprotein CIII with the risk of coronary heart disease and cardiovascular events
US8663704B2 (en) 2010-04-30 2014-03-04 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to improve blood lipid profiles and optionally reduce low density lipoprotein (LDL) per-oxidation in humans
US20130156892A1 (en) 2010-05-05 2013-06-20 St. Giles Foods Limited Edible compositions and methods of manufacturing edible compositons
JP5829607B2 (ja) 2010-06-30 2015-12-09 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の配合製剤
AR082930A1 (es) 2010-09-08 2013-01-16 Pronova Biopharma Norge As Composiciones que comprenden una mezcla oleosa de acidos grasos, un tensioactivo y una estatina
US10557856B2 (en) 2010-09-24 2020-02-11 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Biomarkers of renal injury
WO2012054555A2 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Glycomark, Inc. Improved identification of pre-diabetes using a combination of mean glucose and 1,5-anhydroglucitol markers
JP5960603B2 (ja) 2010-11-09 2016-08-02 持田製薬株式会社 血糖値上昇抑制剤
WO2012074930A2 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Amarin Pharma, Inc. Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
EP2502506A1 (en) 2011-03-21 2012-09-26 Abbott Laboratories Methods for improving bone health in infants using long chain polyunsaturated fatty acids
KR101310710B1 (ko) 2011-03-23 2013-09-27 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물
US20120264824A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
SG194671A1 (en) 2011-04-27 2013-12-30 Isis Pharmaceuticals Inc Modulation of apolipoprotein ciii (apociii) expression
CN103957903A (zh) 2011-09-15 2014-07-30 翁特拉制药公司 用于治疗、逆转、抑制或预防对抗血小板治疗的耐受性的方法和组合物
WO2013070735A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
JPWO2013089157A1 (ja) 2011-12-12 2015-04-27 独立行政法人国立循環器病研究センター オリゴヌクレオチド、およびオリゴヌクレオチドを有効成分として含有する高脂血症治療剤
AU2013207368A1 (en) 2012-01-06 2014-07-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-CRP) in a subject
WO2013136277A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Unimark Remedies Ltd. Pharmaceutical compositions for treatment of cardiovascular diseases
ES2741560T3 (es) 2012-03-30 2020-02-11 Micelle Biopharma Inc Composiciones de ésteres de ácidos grasos omega-3
RU2645075C2 (ru) 2012-05-07 2018-02-15 Омтера Фармасьютикалс, Инк. Композиции статинов и омега-3 жирных кислот
US9700538B2 (en) 2012-05-15 2017-07-11 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cardiovascular disease primary prevention agent for patients having high blood levels of high-sensitivity C-reactive protein
IN2014DN09931A (ru) 2012-05-30 2015-08-14 Clariant Int Ltd
US20130324607A1 (en) 2012-06-05 2013-12-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypercholesterolemia
US20140080850A1 (en) 2012-06-05 2014-03-20 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising an omega-3 fatty acid and a hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
WO2013192109A1 (en) 2012-06-17 2013-12-27 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
US20150157593A1 (en) 2012-06-29 2015-06-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing ldl-p
NZ737380A (en) 2012-06-29 2019-05-31 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy
RU2020125675A (ru) 2012-06-29 2020-09-16 Амарин Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед Способы лечения педиатрического метаболического синдрома
US20140005265A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating hypertriglyceridemia
US20140004183A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating cardiovascular disease in statin-tolerant subjects
JP6196225B2 (ja) 2012-09-28 2017-09-13 持田製薬株式会社 糖尿病新規発症低減用組成物
EP2719382A1 (en) 2012-10-12 2014-04-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Ethyl Eicosapentanoate and Pharmaceutical Compositions Comprising Ethyl Eicosapentanoate as an Active Ingredient for Use in the Treatment of Non-Alcoholic Steatohepatitis
WO2014057522A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140213648A1 (en) 2012-12-31 2014-07-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of increasing epa blood levels
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US20140221358A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and diazoxide and methods of use thereof
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US20140221676A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
US20140221452A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and 5-htp and methods of use thereof
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US20140242216A1 (en) 2013-02-24 2014-08-28 Mead Johnson Nutrition Company Amino Acid And Protein Hydrolysate Based Formulas With A Stable Emulsion System
US20140249214A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of warfarin and ethyl eicosapentaenoate
US20140249225A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidative modification of membrane polyunsaturated fatty acids
WO2014134466A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited. Co-administration of atorvastatin and ethyl eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20140249220A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for reducing a fatty acid desaturation index in a subject in need thereof
US9661874B2 (en) 2013-03-11 2017-05-30 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional compositions containing structured fat globules and uses thereof
US20140255537A1 (en) 2013-03-11 2014-09-11 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional Compositions Containing an Enriched Lipid Fraction and Uses Thereof
US20140275252A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating traumatic brain injury
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271907A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and krill oil and methods of use thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
SG11201507288UA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Mochida Pharm Co Ltd Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US10441560B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US20140322314A1 (en) 2013-04-29 2014-10-30 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 Fatty Acid Formulations for Use as Pharmaceutical Treatment
US20140357717A1 (en) 2013-06-04 2014-12-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
WO2015008849A1 (ja) 2013-07-18 2015-01-22 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の自己乳化組成物
HK1222551A1 (zh) 2013-07-18 2017-07-07 持田制药株式会社 ω-3脂肪酸的自乳化组合物
WO2015021141A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating a cardiovascular disorder in a subject on apo-c3 modulating therapy
US20150051282A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating a cardiovascular disorder and/or joint pain in a subject on glucosamine therapy
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US20150073050A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of omeprazole and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
WO2015053379A1 (en) 2013-10-07 2015-04-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
WO2015066512A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
PT3129018T (pt) 2014-04-11 2020-01-15 Cymabay Therapeutics Inc Tratamento de nafld e nash
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
WO2016019223A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Western Michigan University Research Foundation Self-supported electronic devices
WO2016117621A1 (ja) 2015-01-21 2016-07-28 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の自己乳化組成物
SG11201705938TA (en) 2015-01-21 2017-08-30 Mochida Pharm Co Ltd SELF-EMULSIFYING COMPOSITION OF ω-3 FATTY ACID
US20180028480A1 (en) 2015-03-02 2018-02-01 Richard Preston Mason Methods of reducing or preventing oxidative modification of membrane polyunsaturated fatty acids
US20170151202A1 (en) 2015-09-09 2017-06-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
RS61403B1 (sr) 2016-07-29 2021-02-26 Kowa Co Postupci prevencije kardiovaskularnih događaja u populacijama sa dislipidemijom sa rezidualnim rizikom
WO2018213663A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
US20190054058A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of Treating or Preventing Bone Loss
US20190054054A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods reducing or preventing oxidation of high density lipoprotein (HDL)
US20190209506A1 (en) 2018-01-09 2019-07-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of ldl or lipid membranes in a subject in need thereof
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
US20190275057A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides in a Subject with Reduced Kidney Function and Diabetes Mellitus
EP3836914A4 (en) 2018-08-17 2022-05-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited METHODS OF REDUCING THE NEED FOR PERIPHERAL ARTERIAL REVASCULARIZATION IN A SUBJECT TREATED WITH STATINS
CN111991386A (zh) 2018-09-24 2020-11-27 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 降低受试者的心血管事件的风险的方法
AU2019346108A1 (en) 2018-09-26 2021-04-29 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing diseases and/or disorders caused by exposure to air pollution
CA3126718A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a statin-treated subject by increasing serum and plasma epa and dpa levels

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060211763A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-21 Abdel Fawzy Treatment with Statin and Omega-3 Fatty Acids and a Combination Product Thereof
RU2302248C2 (ru) * 2005-08-30 2007-07-10 Федеральное государственное унитарное предприятие Тихоокеанский научно-исследовательский рыбохозяйственный центр Средство, обладающее липидкорригирующими, гипокоагуляционными и антиоксидантными свойствами
US20070104779A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-10 Rongen Roelof M Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Lins R.L. et. al. Pharmacokinetics of atorvastatin and its metabolites after single and multiple dosing in hypercholesterrolaemic haemodialysis patients // Nwphrol Dial Transplant, 18, 2003, р.967-976. *

Also Published As

Publication number Publication date
US10493058B2 (en) 2019-12-03
IN2012DN03314A (ru) 2015-10-23
RU2012116079A (ru) 2013-10-27
EP2480248A4 (en) 2013-05-15
EP2480248A1 (en) 2012-08-01
ZA201202263B (en) 2013-06-26
US20150265574A1 (en) 2015-09-24
RU2017112737A3 (ru) 2020-06-25
CA2775339A1 (en) 2011-03-31
WO2011038122A1 (en) 2011-03-31
NZ599061A (en) 2014-05-30
SG10201405994UA (en) 2014-10-30
BR122019016628B1 (pt) 2021-02-23
AU2010298222B2 (en) 2017-01-05
BR112012006692B1 (pt) 2021-04-13
AU2016269422B2 (en) 2018-07-26
US20110071176A1 (en) 2011-03-24
BR112012006692B8 (pt) 2021-05-25
AU2010298222A1 (en) 2012-04-19
CA2775339C (en) 2017-03-28
EP2480248B1 (en) 2015-09-02
BR112012006692A2 (pt) 2017-02-21
BR122019016628B8 (pt) 2021-07-27
ES2554657T3 (es) 2015-12-22
AU2016269422A1 (en) 2016-12-22
MX2012003555A (es) 2012-07-03
KR101798670B1 (ko) 2017-11-16
RU2017112737A (ru) 2019-01-25
KR20120083408A (ko) 2012-07-25
US11007173B2 (en) 2021-05-18
US20200093790A1 (en) 2020-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2758369C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая омега-3 жирную кислоту и гидроксипроизводное статина, и способы ее применения
US10973797B2 (en) Methods of reducing apolipoprotein c-III
US20220323394A1 (en) Compositions and Methods for Lowering Triglycerides Without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US11052063B2 (en) Methods of reducing RLP-C
US20140080850A1 (en) Pharmaceutical composition comprising an omega-3 fatty acid and a hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
US20140249214A1 (en) Co-administration of warfarin and ethyl eicosapentaenoate

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant