RU2753523C2

RU2753523C2 - УЛУЧШЕННЫЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ИНДЕКС ИНГИБИТОРОВ ПРОТИВ ИММУННОЙ КОНТРОЛЬНОЙ ТОЧКИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ ЭКСТРАКТ PHY906, ЭКСТРАКТ Scutellaria baicalensis Georgi (S) ИЛИ СОЕДИНЕНИЕ ИЗ ТАКИХ ЭКСТРАКТОВ

Info

Publication number: RU2753523C2
Application number: RU2018145294A
Authority: RU
Inventors: Юнг-Чи ЧЭН; Лепин ЧЭНЬ
Original assignee: Йейл Юниверсити
Priority date: 2016-05-23
Filing date: 2017-05-23
Publication date: 2021-08-17
Also published as: KR20190018632A; US20250352598A1; RU2018145294A; WO2017205389A1; US20190192602A1; CA3024301A1; AU2017272098B2; EP3463329A1; KR20230091178A; ES3019570T3; JP2019519525A; CN109414422A; KR102821632B1; EP3463329A4; RU2018145294A3; CN118903271A; JP7158285B2; CN114668839A; AU2017272098A1; EP3463329B1

Abstract

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к набору для лечения рака и к способу лечения рака. Набор для лечения рака, где рак представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из меланомы, немелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточного рака, рака печени, рака толстой кишки, уротелиального рака мочевого пузыря и рака поджелудочной железы, включающий один или несколько ингибиторов иммунной контрольной точки, выбранных из группы, состоящей из терапевтически эффективных количеств анти-PD1 и анти-PD-L1, и по меньшей мере одну композицию на основе лекарственных растений, выбранную из группы, состоящей из (a) терапевтически эффективного количества водного растительного экстракта Scutellaria baicalensis (S), (b) терапевтически эффективного количества растительного экстракта PHY906, который включает водный растительный экстракт Scutellaria baicalensis (S), Glycyrrhiza uralensis (G), Paeonia lactiflora (P) и Ziziphus jujuba (Z). Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одной композиции на основе лекарственных растений, выбранной из группы, состоящей из (a) терапевтически эффективного количества водного растительного экстракта Scutellaria baicalensis (S), (b) терапевтически эффективного количества растительного экстракта PHY906, который включает водные растительные экстракты Scutellaria baicalensis (S), Glycyrrhiza uralensis (G), Paeonia lactiflora (P) и Ziziphus jujuba (Z), где субъекту дополнительно вводят один или несколько ингибиторов иммунной контрольной точки, выбранных из группы, состоящей из анти-PD1 и анти-PD-L1, где рак представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из меланомы, немелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточного рака, рака печени, рака толстой кишки, уротелиального рака мочевого пузыря и рака поджелудочной железы. Вышеописанный набор проявляет повышенный эффект, синергетический, в отношении лечения рака, выбранного из группы, состоящей из меланомы, немелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточного рака, рака печени, рака толстой кишки, уротелиального рака мочевого пузыря и рака поджелудочной железы. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 8 ил., 8 пр.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с 35 U.S.C. 119(e) согласно предварительной заявке на патент США No. 62/340164, поданной 23 мая 2016, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Постановление относительно финансируемого из федерального бюджета исследования или разработки

Настоящее изобретение было сделано при государственной поддержке по CA154295-01A1, присужденному Национальными институтами здравоохранения (NIH). Правительство обладает определенными правами на это изобретение.

Уровень техники

Многие опухоли могут уклониться от ответов иммунной системы, активируя коингибирующие пути, также известные как иммунные контрольные точки. Путь PDL-PD1 является одной из таких иммунных контрольных точек. Когда цитотоксические Т-клетки (CD8-позитивные) подходят к опухолевым клеткам, они секретируют интерферон-гамма (IFNγ), который повышающе регулирует экспрессию белка PD-L1 на поверхности опухолевой клетки. Взаимодействие между белками PD-L1 на мембране опухолевой клетки и белком PD1 на мембране Т-клеток может неактивно убивать действие Т-клетки, защищая опухоль от элиминации Т-клеткой. Было показано, что ингибирование пути PDL-PD1 является эффективным для ингибирования роста опухолевых клеток в немелкоклеточном раке легкого, меланоме и почечно-клеточном раке, например. К сожалению, известно, что одобренные FDA США ингибиторы PD1 и PD-L1 (такие как, но не ограничиваясь ими, пембролизумаб (KEYTRUDA®), ниволумаб (OPDIVO®), дурвалумаб (MEDI4736), атезолизумаб (TECENTRIQ®), и ипилимумаб (YERVOY®)) также вызывают тошноту, диарею, слабость, колит и рвоту, особенно в комбинации с анти-CTLA4 (см., например, фиг. 4).

PHY906 представляет собой экстракт растительной смеси на основе растительной смеси Huang Qin Tang, которая впервые была описана в китайских текстах 1800 лет назад и использовалась для лечения желудочно-кишечных симптомов. PHY906 состоит из четырех растений: Scutellaria baicalensis (S), Glycyrrhiza uralensis (G), Paeonia lactiflora (P) и Ziziphus jujuba (Z). PHY906 в настоящее время производится в соответствии с cGMP (текущая надлежащая производственная практика). В клинических испытаниях показано, что PHY906 повышает терапевтический показатель химиотерапии против рака.

Таким образом, существует неудовлетворенная потребность в новых композициях и способах лечения опухолей путем ингибирования пути PDL-PD1. В некоторых вариантах осуществления, такие методы должны усилить терапевтический индекс ингибиторов пути PDL-PD1 и не нарушать противораковую активность терапии против иммунной контрольной точки. Настоящее изобретение удовлетворяет эту неудовлетворенную потребность.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение включает набор, содержащий один или несколько ингибиторов иммунной контрольной точки и, по меньшей мере, одну композицию на основе лекарственных растений, выбранную из группы, состоящей из: (a) растительного экстракта Scutellaria baicalensis (S), его фракции или любого активного химического вещества, присутствующего в растительном экстракте или его фракции; (b) растительного экстракта PHY906, который включает растительные экстракты Scutellaria baicalensis (S), Glycyrrhiza uralensis (G), Paeonia lactiflora (P), и Ziziphus jujuba (Z), его фракции или любого активного химического вещества, присутствующего в растительном экстракте или его фракции; (c) растительного экстракта, включающего экстракт S, его фракции или любого активного химического вещества, присутствующего в растительном экстракте или его фракции; и (d) растительного экстракта, включающего комбинацию S, G, P и Z, его фракции или любого активного химического вещества, присутствующего в растительном экстракте или его фракции.

В некоторых вариантах осуществления наборов по изобретению (а) или (с) дополнительно включают растительный экстракт, его фракцию или любое активное химическое вещество, присутствующее в растительном экстракте или его фракции, полученный из по меньшей мере одного растения, выбранного из группы, состоящей из Glycyrrhiza uralensis (G), Paeonia lactiflora (P) и Ziziphus jujuba (Z).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор иммунной контрольной точки выбран из группы, состоящей из анти-PD1, анти-PD-L1 и анти-CTLA4. В других вариантах осуществления ингибитор иммунной контрольной точки выбран из группы, состоящей из ипилимумаба, пембролизумаба, ниволумаба, дурвалумаба и атезолизумаба.

В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения рака у субъекта, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одной композиции на основе лекарственных растений по изобретению и одного или нескольких ингибиторов иммунной контрольной точки, где рак представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из меланомы, немелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточного рака, рака печени, рака толстой кишки, уротелиального рака мочевого пузыря и рака поджелудочной железы. В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой меланому.

В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество композиции на основе лекарственных растений минимизирует или устраняет один или несколько побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта от ингибиторов иммунных контрольных точек, выбранных из группы, состоящей из тошноты, рвоты, слабости, колита и диареи.

В некоторых вариантах осуществления, композиция на основе лекарственных растений вводится субъекту перорально. В других вариантах осуществления, композиция на основе лекарственных растений вводится субъекту перорально в форме, выбранной из группы, состоящей из пилюли, таблетки, капсулы, супа, чая, концентрата, драже, жидкостей, капель и желатиновых капсул.

В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество композиции на основе лекарственных растений составляет от приблизительно 20 мг/день до приблизительно 2 г/день. В других вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество композиции на основе лекарственных растений составляет приблизительно 1600 мг/день. В еще других вариантах осуществления, композицию на основе лекарственных растений вводят два раза в день.

В некоторых вариантах осуществления, композицию на основе лекарственных растений вводят два раза в день в течение от приблизительно одной до приблизительно двух недель, с последующей приостановкой лечения в течение по меньшей мере одной недели.

В некоторых вариантах осуществления, композицию на основе лекарственных растений вводят в момент времени, выбранный из до, одновременно с и после введения одного или нескольких ингибиторов иммунной контрольной точки субъекту.

В некоторых вариантах осуществления субъектом является млекопитающее. В других вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека.

Краткое описание фигур

Следующее подробное описание конкретных вариантов осуществления изобретения станет более понятным при чтении в сочетании с прилагаемыми чертежами. Для иллюстрации изобретения на чертежах показаны конкретные варианты осуществления. Следует, однако, понимать, что изобретение не ограничивается точными схемами и структурами вариантов осуществления, показанных на чертежах.

На фиг.1А-1G показаны графики и таблица, представляющие эффект PHY906 и анти-PD-L1 на рост подкожно имплантированных опухолей меланомы B16 у мышей B6. Введение было следующим образом: PHY906 (500 мг/кг, два раза в день, день 0 до дня 5) и/или анти-PD-L1 (150 мкг на животное, ИП, день 0 и день 4). Фиг. 1A-1E иллюстрируют относительный размер опухоли после различных режимов лечения. Фиг. 1A иллюстрирует результаты четырех возможных схем лечения. Фиг. 1B иллюстрирует контрольный эксперимент. Фиг. 1C иллюстрирует лечение только PHY906. Фиг. 1D иллюстрирует лечение только анти-PD-L1. Фиг. 1E иллюстрирует лечение как PHY906, так и анти-PD-L1. Фиг. 1F представляет собой таблицу, иллюстрирующую значимость данных, представленных на фиг. 1A-1E, где P <0,05 указывает на значимый результат. Фиг. 1G представляет собой график, иллюстрирующий относительное изменение массы тела при каждом из режимов лечения, представленных на фиг. 1В-1F.

На фиг. 2A-2F изображены графики, показывающие эффект PHY906 и анти-PD-L1 на рост опухолей имплантированной в мозг меланомы B16 у мышей B6. На фиг.2А изображен график, иллюстрирующий процент выживших мышей, несущих опухоли B16 в головном мозге, после лечения контролем, PHY906 (500 мг/кг, два раза в день, в дни 0 и 5), анти-PD-L1 (150 мкг на животное, ИП, в дни 0 и 4) или как PHY906, так и анти-PD-L1. Фиг. 2B представляет собой график, иллюстрирующий интенсивность люциферазы в опухоли (измеренную с использованием визуализации люциферазы) после лечения контролем. Фиг. 2С представляет собой график, иллюстрирующий интенсивность люциферазы в опухоли (измеренную с использованием визуализации люциферазы) после лечения PHY906. Фиг. 2D представляет собой график, иллюстрирующий интенсивность люциферазы в опухоли (измеренную с использованием визуализации люциферазы) после лечения анти-PD-L1. Фиг. 2E представляет собой график, иллюстрирующий интенсивность люциферазы в опухоли (измеренную с использованием визуализации люциферазы) после лечения PHY906 и анти-PD-L1. На фиг. 2F изображен график, иллюстрирующий изменение массы тела (грамм) при каждом из режимов лечения, представленных на фиг. 2B-2Е.

На фиг. 3 изображает график, иллюстрирующий эффекты PHY906 (500 мг/кг, два раза в день, в дни 0, 1, 2 и 3), анти-PD-L1 (150 мкг на животное, ИП, в день 0), PHY906+анти-PD-L1 и Scutellaria baicalensis (S, 500 мг/кг, два раза в день, в дни 0, 1, 2 и 3)+анти-PD-L1 на рост подкожно имплантированных опухолей меланомы B16 у мышей B6.

Фиг. 4 представляет собой таблицу, иллюстрирующую побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта одобренных терапевтических средств аутоиммунных контрольных точек (на основе материалов Larkin, et al., 2005, N. Engl. Med. 373:23-34).

Фиг. 5 представляет собой таблицу, иллюстрирующую негематологические токсичности для химиотерапии IFL на основе иринотекана у пациентов с распространенным колоректальным раком (на основе материалов Kummar, et al., 2011, Clin. Colorectal Cancer 10(2):85-96).

Фиг. 6A-6D представляют собой графики, показывающие эффекты только одного PHY906 и в комбинации с анти-PD-L1, анти-PD1 и анти-CTLA4 антителами против меланомы B16 in vivo. На фиг. 6A-6C, PHY906 вводили в дозе 500 мг/кг дважды в день и, в случае необходимости, анти-PD-L1 (фиг.6А, 150 мкг/животное), анти-PD1 (фиг.6B, 150 мкг/животное), и анти-CTLA4 (фиг.6C, 300 мкг/животное) вводили один раз каждые 3 дня. На фиг. 6D, PHY906 вводили в дозе 500 мг/кг или 1 г/кг дважды в день, как отмечалось, и вводили анти-PD1 (150 мкг/животное), и анти-CTLA4 (300 мкг/животное) один раз каждые 3 дня.

Фиг. 7A-7E представляют собой графики, показывающие эффект только одного PHY906 и в комбинации с антителом против PD1 на размер опухолей мышиной аденокарциномы печени Hepa 1-6. На фиг. 7А, PHY906 вводили в дозе 500 мг/кг дважды в день в течение 7 дней. Анти-PD1-антитело вводили в дозе 200 мкг/мышь один раз в начале эксперимента. На фиг.7В показано изменение размера опухоли, усредненное по нескольким экспериментам для каждого режима лечения на фиг. 7А. Фиг. 7C и 7D представляют собой графики, показывающие аналогичные эксперименты по фиг. 7А, где PHY906 вводили в дозе 500 мг/кг дважды в день в течение 7 дней, и антитело против PD1 вводили в дозе 70 мкг/мышь или 200 мкг/мышь один раз в начале эксперимента. На фиг.7Е показано изменение размера опухоли, усредненное по нескольким экспериментам для каждого режима лечения на фиг. 7С-7D.

Фиг. 8A и 8B представляют собой графики, показывающие эффект только одного PHY906 и в комбинации с анти-PD1-антителом на размер опухолей немелкоклеточного рака легкого CMT-167. На фиг. 8А, PHY906 вводили в дозе 500 мг/кг дважды в день в течение 7 дней, а анти-PD1 антитело вводили в дозе 200 мкг/мышь один раз в начале эксперимента. На фиг.8B показано изменение размера опухоли, усредненное по нескольким испытаниям для каждого режима лечения на фиг. 8А.

Подробное описание изобретения

Изобретение относится в одном аспекте к неожиданному открытию того, что любая из следующих композиций, или любые их комбинации, могут быть использованы для лечения меланомы и других видов рака в комбинации с одним или несколькими ингибиторами иммунной контрольной точки: (a) растительный экстракт Scutellaria baicalensis (S), его фракция или любое активное химическое вещество, присутствующее в растительном экстракте или его фракции; (b) растительный экстракт PHY906, который включает растительные экстракты Scutellaria baicalensis (S), Glycyrrhiza uralensis (G), Paeonia lactiflora (P), и Ziziphus jujuba (Z), его фракция или любое активное химическое вещество, присутствующее в растительном экстракте или его фракции; (c) растительный экстракт, включающий экстракт S, его фракция или любое активное химическое вещество, присутствующее в растительном экстракте или его фракции; и (d) растительный экстракт, включающий комбинацию S, G, P и Z, его фракция или любое активное химическое вещество, присутствующее в растительном экстракте или его фракции. В некоторых вариантах осуществления, эти растительные экстракты, или их выделенные фракции или активные химические вещества, присутствующие в них, могут вводиться субъекту, страдающему от рака, одновременно или в комбинации с ингибиторами иммунной контрольной точки. В некоторых вариантах осуществления, растительный экстракт включает водный экстракт, спиртовой экстракт, кислотный экстракт, основной экстракт или любые их комбинации.

Изобретение также относится к наборам, включающим фармацевтическую композицию, включающую один или несколько ингибиторов иммунной контрольной точки и любую из следующих композиций, или любые их комбинации: (a) растительный экстракт Scutellaria baicalensis (S), его фракцию или любое активное химическое вещество, присутствующее в растительном экстракте или его фракции; (b) растительный экстракт PHY906, который включает растительные экстракты Scutellaria baicalensis (S), Glycyrrhiza uralensis (G), Paeonia lactiflora (P), и Ziziphus jujuba (Z), его фракцию или любое активное химическое вещество, присутствующее в растительном экстракте или его фракции; (c) растительный экстракт, включающий экстракт S, его фракцию или любое активное химическое вещество, присутствующее в растительном экстракте или его фракции; и (d) растительный экстракт, включающий комбинацию S, G, P и Z, его фракцию или любое активное химическое вещество, присутствующее в растительном экстракте или его фракции.

Определения

Как используется в настоящем описании, каждый из следующих терминов имеет значение, связанное с ним в этом разделе.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, которое обычно понимается средним специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем описании, могут быть использованы на практике или испытаниях настоящего изобретения, описаны иллюстративные способы и материалы.

Как правило, используемая в настоящем описании номенклатура и лабораторные процедуры в фармакологии, химии природных соединений и органической химии являются хорошо известными и обычно применяемыми в данной области.

Как используется в настоящем описании, неопределенные артикли относятся к одному или более чем одному (то есть, по меньшей мере, одному) из грамматического объекта артикля. В качестве примера, «элемент» означает один элемент или более чем один элемент.

Как используется в настоящем описании термин «рак» определяется как заболевание, характеризующееся быстрым и неконтролируемым ростом аберрантных клеток. Раковые клетки могут распространяться местно или по кровотоку и лимфатической системе к другим частям тела. Примеры различных видов рака включают, но не ограничиваются ими, рак кости, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак кожи, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак почки, рак печени, рак головного мозга, лимфома, лейкоз, рак легких и тому подобное.

В одном аспекте термины «совместно вводимый» и «совместное введение» в отношении субъекта относятся к введению субъекту соединения и/или композиции по изобретению вместе с соединением и/или композицией, которые также могут лечить или предотвращать заболевание или нарушение, предусмотренные в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, совместно вводимые соединения и/или композиции вводят отдельно или в любой комбинации в рамках одного терапевтического подхода. Совместно вводимое соединение и/или композиция могут быть составлены в любых комбинациях в виде смесей твердых веществ и жидкостей в различных твердых, гелевых и жидких лекарственных формах и в виде раствора.

Как используется в настоящем описании, термин «экстракт» относится к концентрированному препарату или раствору соединения или лекарственного средства, полученного из природного источника, такого как лекарственное растение или другой растительный материал. Экстракты могут быть получены с помощью ряда процессов, включая замачивание растения в растворе, или сушку и измельчение растения в порошок и растворение порошка в растворе. Экстракт может быть дополнительно сконцентрирован путем удаления части растворителя после растворения количества желаемого соединения в растворе. Экстракт также может быть профильтрован или центрифугирован для удаления любого твердого вещества из раствора.

Фраза «ингибирование», как используется в настоящем описании, означает уменьшение молекулы, реакции, взаимодействия, экспрессии, стабильности, функции или активности гена и/или белка с помощью измеряемого количества или полное предотвращение. Ингибиторы представляют собой соединения, которые, например, связываются с, частично или полностью блокируют стимуляцию, снижают, предотвращают, задерживают активацию, инактивируют, десенсибилизируют или понижают, стабильность, экспрессию, функцию и активность белка или гена, например, антагонисты.

Как используется в настоящем описании, термин «фармацевтическая композиция» или «композиция» относится к смеси по меньшей мере одного соединения, полезного в рамках изобретения, с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения субъекту.

Как используется в настоящем описании, термин «фармацевтически приемлемый» относится к материалу, такому как носитель или разбавитель, который не подавляет биологическую активность или свойства соединения, полезного в изобретении, и является относительно нетоксичным, то есть материал может быть введен субъекту, не вызывая нежелательных биологических эффектов или взаимодействия неблагоприятным образом с любым из компонентов композиции, в которой он содержится.

Как используется в настоящем описании, термин «фармацевтически приемлемый носитель» означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, стабилизатор, диспергирующее средство, суспендирующее средство, разбавитель, эксципиент, загуститель, растворитель или материал для инкапсулирования, способствующие переносу или транспортировке соединения, полезного в рамках изобретения, внутри или к субъекту, так что оно может выполнять свою предполагаемую функцию. Как правило, такие конструкции переносятся или транспортируются из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции, включая соединение, полезное в рамках изобретения, и безвредным для субъекта. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этилаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; поверхностно-активные вещества; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы; и другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах. Как используется в настоящем описании, «фармацевтически приемлемый носитель» также включает любые и все покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты и замедляющие поглощение агенты, и тому подобное, которые являются совместимыми с активностью соединения, полезного в рамках изобретения, и являются физиологически приемлемыми для субъекта. В композиции также могут быть включены дополнительные активные соединения. «Фармацевтически приемлемый носитель» может дополнительно включать фармацевтически приемлемую соль соединения, полезного в рамках изобретения. Другие дополнительные ингредиенты, которые могут быть включены в фармацевтические композиции, используемые в практике изобретения, известны в данной области и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Как используется в настоящем описании, фраза «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли вводимого соединения, полученной из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот и оснований, включая неорганические кислоты, неорганические основания, органические кислоты, неорганические основания, их сольваты, гидраты и клатраты. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примеры неорганических кислот включают сульфат, гидросульфат, хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, карбоновую, серную и фосфорную кислоты (включая гидрофосфат и дигидрофосфат). Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из алифатического, циклоалифатического, ароматического, аралифатического, гетероциклического, карбонового и сульфонового классов органических кислот, примеры которых включают муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую, пировиноградную, аспарагиновую, глутаминовую, бензойную, антраниловую, 4-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую (памовую), метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, пантотеновую, трифторметансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, п-толуолсульфоновую, сульфаниловую, циклогексиламиносульфоновую, стеариновую, альгиновую, β-гидроксимасляную, салициловую, галактаровую и галактуроновую кислоту. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений по изобретению включают, например, соли металлов, включая соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов и переходных металлов, такие как соли кальция, магния, калия, натрия и цинка. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли также включают органические соли, полученные из основных аминов, таких как, например, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N метилглюкамин) и прокаин. Все эти соли могут быть получены из соответствующего соединения путем осуществления взаимодействия, например, подходящей кислоты или основания с соединением.

Термины «фармацевтически эффективное количество» и «эффективное количество» относятся к нетоксичному, но достаточному количеству средства для обеспечения желаемого биологического результата. Таким результатом может быть уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или нарушения или любое другое требуемое изменение биологической системы. Соответствующее эффективное количество в любом отдельном случае может быть определено специалистом в данной области с использованием обычных экспериментов. Под «фармацевтическим составом» также подразумевается, что носитель, растворитель, эксципиент(ы) и/или соль должны быть совместимы с активным ингредиентом состава (например, соединение по изобретению). Специалистам в данной области понятно, что термины «фармацевтический состав» и «фармацевтическая композиция», как правило, взаимозаменяемы и они используются таким образом для целей настоящей заявки.

Как используется в настоящем описании, термин ʺPHY906ʺ относится к композиции на основе лекарственных растений, содержащей Glycyrrhiza uralensis Fisch (G), Paeonia lactiflora Pall (P), Scutellaria baicalensis Georgi (S) и Ziziphus jujuba Mill (Z). PHY906 может относиться, например, к конкретной композиции, содержащей S, G, P и Z в соотношении 3:2:2:2, полученной в соответствии со стандартной операционной процедурой.

Как используется в настоящем описании, термин «предотвращать», «предупреждение» или «предотвращающий» относится к любому способу для частичного или полного предотвращения или задержки начала одного или нескольких симптомов или признаков заболевания, нарушения и/или состояния, например, рака. Предупреждение приводит к тому, что клинические симптомы заболевания не развиваются, то есть ингибирует наступление заболевания, у субъекта, который может быть подвержен болезненному состоянию или предрасположен к болезненному состоянию, но еще не испытывает или не проявляет симптомов болезненного состояния. Профилактика может быть назначена субъекту, который не проявляет признаков заболевания, нарушения и/или состояния.

Как используется в настоящем описании, термин «субъект», «пациент» или «индивидуум», которому предполагается введение, включает, но не ограничивается ими, людей (т.е. мужчин или женщин любой возрастной группы, например, педиатрического пациента (например, младенцец, ребенок, подросток) или взрослого пациента (например, молодые люди, взрослые среднего возраста или взрослые старшего возраста)) и/или других приматов (например, яванский макак, макак-резус); млекопитающих, включая коммерчески значимых млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, кошки и/или собаки; и/или птиц, включая коммерчески значимых птиц, таких как цыплята, утки, гуси, перепела и/или индейки.

Как используется в настоящем описании, термин «терапевтически эффективное количество» представляет собой количество соединения по изобретению, которое при введении пациенту лечит, минимизирует и/или улучшает симптом заболевания или нарушения. Количество соединения по изобретению, которое составляет «терапевтически эффективное количество», будет варьироваться в зависимости от соединения, состояния заболевания и его тяжести, возраста пациента, подлежащего лечению, и тому подобного. Терапевтически эффективное количество может быть определено обычным способом специалистом в данной области с учетом его собственных знаний и настоящего раскрытия.

Как используется в настоящем описании, термин «лечить» или «лечение» определяется как применение или введение терапевтического средства, то есть соединения, полезного в рамках изобретения (отдельно или в комбинации с другим фармацевтическим средством), субъекту, или применение или введение терапевтического средства к выделенной ткани или клеточной линии от субъекта (например, для диагностики или применения ex vivo), который имеет рак, симптом рака или вероятность развития рака, с целью лечения, исцеления, облегчения, ослабления, изменения, устранения, улучшения, снижения или поражения рака, симптомов рака или вероятности развития рака. Такое лечение может быть специально адаптировано или модифицировано на основе знаний, полученных в области фармакогеномики.

Диапазоны: в настоящем раскрытии различные аспекты изобретения могут быть представлены в формате диапазона. Следует понимать, что описание в формате диапазонов ипользуется просто для удобства и краткости и не должно истолковываться как жесткое ограничение объема изобретения. Соответственно, описание диапазона следует рассматривать как конкретно раскрытые все возможные поддиапазоны, а также отдельные числовые значения в пределах этого диапазона. Например, описание диапазона, такого как от 1 до 6, следует рассматривать как содержащее конкретно раскрытые поддиапазоны, такие как от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3 до 6 и т.д., а также отдельные и частичные числовые значения в этом диапазоне, например, 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3 и 6. Это применяется независимо от ширины диапазона.

Следующие аббревиатуры используются в настоящем описании:

cGMP - текущая надлежащая производственная практика

G - Glycyrrhiza uralensis Fisch, также известная как Китайская солодка

IFNγ - интерферон-гамма

P - Paeonia lactiflora Pall, также известный как Китайский пион

S - Scutellaria baicalensis Georgi, также известный как Шлемник байкальский или щиток

Z - Ziziphus jujube Mill, также известный как унаби или китайский финик

Композиции

Настоящее изобретение относится к соединениям и композициям для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления, композиции по изобретению являются полезными для лечения меланомы и других видов рака, снижая токсичность желудочно-кишечного тракта, вызванную анти-PD-L1, анти-PD1 или анти-CTLA4, не влияя на их противоопухолевую активность.

В некоторых вариантах осуществления, композиции включают растительный экстракт Scutellaria baicalensis (S), его фракцию или любое активное химическое вещество, присутствующее в растительном экстракте или его фракции.

В некоторых вариантах осуществления, композиции включают растительный экстракт PHY906, который включает растительные экстракты Scutellaria baicalensis (S), Glycyrrhiza uralensis (G), Paeonia lactiflora (P), и Ziziphus jujuba (Z), его фракцию или любое активное химическое вещество, присутствующее в растительном экстракте или его фракции.

В некоторых вариантах осуществления, композиции включают растительный экстракт, содержащий экстракт S, его фракцию или любое активное химическое вещество, присутствующее в растительном экстракте или его фракции.

В некоторых вариантах осуществления, композиции включают растительный экстракт, включающий комбинацию S, G, P и Z, его фракцию или любое активное химическое вещество, присутствующее в растительном экстракте или его фракции. В других неограничивающих вариантах осуществления, композиции включают растительный экстракт, включающий комбинацию S, G, P и Z, его фракцию или любое активное химическое вещество, присутствующее в растительном экстракте или его фракции, где растения S, G, P и Z находятся в соотношении примерно 3:2:2:2. В еще неограничивающих вариантах осуществления растительный экстракт представляет собой PHY906.

В некоторых вариантах осуществления, композиции включают растительный экстракт, включающий комбинацию G, P и Z, его фракцию или любое активное химическое вещество, присутствующее в растительном экстракте или его фракции.

В некоторых вариантах осуществления, композиции включают один или несколько ингибиторов иммунной контрольной точки.

В некоторых вариантах осуществления, композиции дополнительно включают один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

В некоторых вариантах осуществления, один или несколько ингибиторов иммунной контрольной точки выбраны из группы, состоящей из анти-PD1, анти-PD-L1 и анти-CTLA4. В других вариантах осуществления, ингибитор иммунной контрольной точки выбран из группы, состоящей из ипилимумаба (YERVOY®), который нацелен на CTLA4, пембролизумаба (KEYTRUDA®) и ниволумаба (OPDIVO®), которые нацелены на PD1, и дурвалумаба и атезолизумаба (TECENTRIQ®), которые нацелены на PD-L1.

Способы лечения

Настоящее изобретение включает способы лечения рака у субъекта, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по изобретению. В некоторых вариантах осуществления, способ включает введение субъекту, по меньшей мере, одного, выбранного из группы, состоящей из: (a) растительного экстракта Scutellaria baicalensis (S), его фракции или любого активного химического вещества, присутствующего в растительном экстракте или его фракции; (b) растительного экстракта PHY906, который включает растительные экстракты Scutellaria baicalensis (S), Glycyrrhiza uralensis (G), Paeonia lactiflora (P), и Ziziphus jujuba (Z), его фракции или любого активного химического вещества, присутствующего в растительном экстракте или его фракции; (c) растительного экстракта, включающего экстракт S, его фракции или любого активного химического вещества, присутствующего в растительном экстракте или его фракции; и (d) растительного экстракта, включающего комбинацию S, G, P и Z, его фракции или любого активного химического вещества, присутствующего в растительном экстракте или его фракции. В других вариантах осуществления, способ включает совместное введение одного или нескольких ингибиторов иммунной контрольной точки субъекту.

В некоторых вариантах осуществления, один или несколько ингибиторов иммунной контрольной точки выбраны из группы, состоящей из анти-PD1, анти-PD-L1 и анти-CTLA4. В других вариантах осуществления, ингибитор иммунной контрольной точки выбран из, но не ограничиваясь ими, группы, состоящей из ипилимумаба (YERVOY®), который нацелен на CTLA4, пембролизумаба (KEYTRUDA®) и ниволумаба (OPDIVO®), которые нацелены на PD1, и дурвалумаба и атезолизумаба (TECENTRIQ®), которые нацелены на PD-L1.

В некоторых вариантах осуществления, один или несколько растительных экстрактов вводят субъекту перорально. В других вариантах осуществления, один или несколько растительных экстрактов вводят в одной или нескольких формах, выбранных из группы, состоящей из пилюли, таблетки, капсулы, супа, чая, концентрата, драже, жидкостей, капель и желатиновых капсул.

В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество одного или нескольких растительных экстрактов составляет от приблизительно 20 мг/день до приблизительно 2 г/день, в некоторых вариантах осуществления приблизительно 100 мг/день до приблизительно 2 г/день, и в других вариантах осуществления приблизительно 1,6 г/день.

В некоторых вариантах осуществления, растительные экстракты по изобретению можно вводить два раза в день в дозах приблизительно 800 мг (то есть 800 мг два раза в день или 1600 мг/день). В некоторых вариантах осуществления, растительные экстракты вводят один или два раза в день в течение от приблизительно 1 до приблизительно 2 недель. В некоторых вариантах осуществления, растительные экстракты вводят в течение от приблизительно 1 до приблизительно 2 недель с последующей приостановкой лечения в течение одной или нескольких недель.

В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество растительных экстрактов противодействует одному или нескольким побочным эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта от ингибиторов иммунных контрольных точек. В некоторых неограничивающих вариантах осуществления побочные эффекты представляют собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из тошноты, рвоты, слабости, колита и диареи.

В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из, но необязательно ограниченной ими, меланомы, немелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточного рака, рака печени, рака толстой кишки, уротелиального рака мочевого пузыря и рака поджелудочной железы.

В некоторых вариантах осуществления, растительные экстракты и один или несколько ингибиторов иммунной контрольной точки проявляют синергический эффект. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество ингибитора иммунной контрольной точки ниже, чем при введении как части способов по изобретению, по сравнению с тем, когда его вводят отдельно. В других вариантах осуществления, терапевтически эффективный курс лечения с ингибитором иммунной контрольной точки короче, чем при введении как части способов по изобретению, по сравнению с тем, когда его вводят отдельно. В еще других вариантах осуществления, уменьшение опухоли и/или ингибирующее действие на опухоль ингибитора иммунной контрольной точки больше, чем при введении как части способов по изобретению, по сравнению с тем, когда его вводят отдельно.

В некоторых вариантах осуществления, субъект представляет собой млекопитающее. В других вариантах осуществления субъект представляет собой человека.

Введение/Дозировка/Лекарственные формы

Режим введения может влиять на то, что составляет эффективное количество. Терапевтические составы могут вводиться субъекту до или после начала заболевания или нарушения, предусмотренного в изобретении. Кроме того, несколько раздельных доз, а также отсроченные во времени дозы могут вводиться ежедневно или последовательно, или доза может вводиться непрерывно или может быть болюсной инъекцией. Кроме того, дозы терапевтических составов могут быть пропорционально увеличены или уменьшены, на что указывают потребности терапевтической или профилактической ситуации.

Введение композиций по настоящему изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку, может быть осуществлено с использованием известных процедур в дозах и в течение периодов времени, эффективных для лечения заболевания или нарушения, предусмотренных в изобретении. Эффективное количество терапевтического соединения, необходимое для достижения терапевтического эффекта, может варьироваться в зависимости от таких факторов, как состояние заболевания или нарушения у пациента; возраст, пол и масса пациента; и способность терапевтического соединения лечить заболевание или нарушение, предусмотренное в изобретении. Режимы дозирования могут быть скорректированы для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Например, несколько разделенных доз можно вводить ежедневно, или доза может быть пропорционально уменьшена, на что указывают потребности терапевтической ситуации. Неограничивающий пример эффективного диапазона доз терапевтического соединения по изобретению составляет от приблизительно 1 до 1000 мг/кг массы тела/день. Фармацевтические композиции, пригодные для осуществления изобретения, можно вводить для доставки дозы от 1 нг/кг/день и 100 мг/кг/день. Специалист в данной области может изучить соответствующие факторы и сделать определение относительно эффективного количества терапевтического соединения без излишнего экспериментирования.

Фактические уровни доз активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению могут варьироваться таким образом, чтобы получить количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения желаемого терапевтического ответа у конкретного пациента, композиции и способа введения, без токсичности для пациента.

В частности, выбранный уровень доз зависит от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, время введения, скорость выведения соединения, продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения или вещества, используемые в комбинации с соединением, возраст, пол, массу, состояние, общее состояние здоровья и предшествующую историю болезни пациента, подлежащего лечению, и подобные факторы, хорошо известные в медицинских областях.

Лечащий врач, например, врач или ветеринар, имеющий среднюю квалификацию в данной области, может легко определить и прописать эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с доз соединений по изобретению, применяемых в фармацевтической композиции, при уровнях ниже, чем уровень, требуемый для того, чтобы достичь требуемого терапевтического действия, и постепенно увеличивать дозу до тех пор, пока не будет достигнуто требуемое действие.

В конкретных вариантах осуществления предпочтительно формулировать соединение в единичной дозированной форме для облегчения введения и единообразия дозировки. Единичная дозированная форма, как используется в настоящем описании, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве унифицированных доз для пациентов, подлежащих лечению; причем каждая единица содержит предопределенное количество терапевтического соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Единичные дозированные формы по изобретению диктуются и непосредственно зависят от (а) уникальных характеристик терапевтического соединения и конкретного терапевтического действия, которое нужно достичь, и (b) ограничений, присущих в данной области смешивания/формулирования такого терапевтического соединение для лечения заболевания или нарушения, предусмотренного в изобретении.

В некоторых вариантах осуществления, композиции по изобретению составлены с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей. В других вариантах осуществления, фармацевтические композиции по изобретению содержат терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. В еще других вариантах осуществления, соединение по изобретению является единственным биологически активным средством (то есть способным лечить рак) в композиции. В еще других вариантах осуществления, соединение по изобретению является единственным биологически активным средством (то есть способным лечить рак) в терапевтически эффективных количествах в композиции.

Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и тому подобное), их подходящие смеси и растительные масла. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, за счет использования материалов покрытий, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и за счет использования поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может быть достигнуто различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, аскорбиновой кислотой, тимеросалом и тому подобными. Во многих случаях предпочтительным будет включение в композицию изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия, полиспиртов, таких как маннит и сорбит. Пролонгированная абсорбция инъекционных композиций может быть обеспечена путем включения в композицию агентов, которые замедляют абсорбцию, например, моностеарат алюминия или желатин.

В некоторых вариантах осуществления, композиции по изобретению вводят пациенту в дозах, которые варьируются от одного до пяти раз в день или более. В других вариантах осуществления, композиции по изобретению вводят пациенту в диапазоне доз, которые включают, но не ограничиваются ими, один раз в день, каждые два дня, каждые три дня до одного раза в неделю и один раз в две недели. Специалистам в данной области будет вполне очевидно, что частота введения различных комбинированных композиций по изобретению варьируется от индивидуума к индивидууму в зависимости от многих факторов, включая, но не ограничиваясь ими, возраст, заболевание или нарушение, подлежащее лечению, пол, общее состояние здоровья и другие факторы. Таким образом, изобретение не должно толковаться как ограниченное каким-либо конкретным режимом дозирования, и точная дозировка и композиция, которые должны вводиться любому пациенту, определяются лечащим врачом с учетом всех других факторов, касающихся пациента.

Соединения и/или композиции по изобретению для введения могут находиться в интервале от приблизительно 1 мг до приблизительно 10000 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 9500 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 9000 мг, от приблизительно 75 мг до приблизительно 8500 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 7500 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 7000 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 6000 мг, от приблизительно 500 мг до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 4000 мг, от приблизительно 1000 мг до приблизительно 3000 мг, от приблизительно 1000 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 2000 мг и любые и все целые или частичные приращения между ними. В некоторых вариантах осуществления, доза соединений и/или композиций по изобретению составляет приблизительно 800 мг.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к упакованной фармацевтической композиции, содержащей контейнер, содержащий терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, отдельно или в сочетании со вторым фармацевтическим средством; и инструкции по применению соединения для лечения, предотвращения или уменьшения одного или нескольких симптомов заболевания или нарушения, предусмотренных в изобретении.

Составы могут использоваться в смесях с обычными эксципиентами, то есть с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими веществами-носителями, подходящими для перорального, парентерального, назального, внутривенного, подкожного, энтерального или любого другого подходящего способа введения, известного в данной области. Фармацевтические препараты могут быть стерилизованы и, при необходимости, смешаны со вспомогательными средствами, например, лубрикантами, консервантами, стабилизаторами, смачивающими агентами, эмульгаторами, солями для воздействия на осмотическое давление, буферами, красителями, вкусовыми и/или ароматическими веществами и тому подобное. Их также можно комбинировать, если желательно, с другими активными средствами.

Пути введения любой из композиций по изобретению включают пероральный, назальный, ректальный, интравагинальный, парентеральный, буккальный, сублингвальный или местный. Соединения для использования в изобретении могут быть составлены для введения любым подходящим способом, таким как пероральное или парентеральное, например, трансдермальное, трансмукозальное (например, сублингвальное, лингвальное, трансбуккальное, трансуретральное, вагинальное (например, транс- и перивагинальное), интраназальное и трансректальное), внутрипузырное, внутрилегочное, интрадуоденальное, внутрижелудочное, интратекальное, подкожное, внутримышечное, интрадермальное, интраперитонеальное, внутриартериальное, внутривенное, внутрибронхиальное, ингаляционное и местное введение.

Подходящие композиции и лекарственные формы включают, например, таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, желатиновые капсулы, троше, дисперсии, суспензии, растворы, сиропы, гранулы, шарики, трансдермальные пластыри, гели, порошки, пеллеты, болтушки, пастилки, крема, пасты, пластыри, лосьоны, диски, суппозитории, жидкие спреи для назального или перорального введения, сухой порошок или аэрозольные препараты для ингаляции, композиции и составы для внутрипузырного введения и тому подобное. Следует понимать, что лекарственные формы и композиции, которые будут полезны в настоящем изобретении, не ограничиваются конкретными лекарственными формами и композициями, которые описаны в настоящем документе.

Пероральное введение

Для перорального применения особенно подходят супы, чаи, концентраты, таблетки, драже, жидкости, капли, суппозитории или капсулы, каплеты и желатиновые капсулы. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из инертных, нетоксичных фармацевтически эксципиентов, которые пригодны для изготовления таблеток. Такие эксципиенты включают, например, инертный разбавитель, такой как лактоза; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал; связующие агенты, такие как крахмал; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Таблетки могут быть непокрытыми или они могут быть покрыты известными методами для изящества или для задержки высвобождения активных ингредиентов. Лекарственные формы для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным разбавителем.

Для перорального введения соединения по изобретению могут быть в виде таблеток или капсул, полученных обычными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие агенты (например, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, кукурузный крахмал, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); лубриканты (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтегранты (например, натрия крахмала гликолят); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). При желании таблетки могут быть покрыты с использованием подходящих способов и материалов для покрытия, таких как системы для пленочного покрытия OPADRY™, доступные от Colorcon, West Point, Pa. (например, OPADRY™ OY Type, OYC Type, Organic Enteric OY-P Type, Aqueous Enteric OY-A Type, OY-PM Type и OPADRY™ White, 32K18400). Жидкие препараты для перорального введения может быть в форме растворов, сиропов или суспензий. Жидкие препараты могут быть получены обычными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сорбитовый сироп, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгатор (например, лецитин или аравийская камедь); неводные носители (например, миндальное масло, масляные эфиры или этиловый спирт); и консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).

Методы гранулирования хорошо известны в фармацевтической области для модификации исходных порошков или других сыпучих материалов активного ингредиента. Порошки обычно смешивают со связующим материалом в более крупные постоянные свободно текущие агломераты или гранулы, называемой «грануляция». Например, процессы «влажного» гранулирования с использованием растворителя обычно характеризуются тем, что порошки объединяют со связующим веществом и увлажняют водой или органическим растворителем в условиях, приводящих к образованию влажной гранулированной массы, из которой растворитель затем выпаривают.

Гранулирование из расплава обычно заключается в использовании материалов, которые являются твердыми или полутвердыми при комнатной температуре (то есть имеют относительно низкое размягчение или диапазон температур плавления) для содействия гранулированию порошкообразных или других материалов, практически, в отсутствие добавленной воды или других жидких растворителей. Низкоплавкие твердые вещества, при нагревании до температуры в диапазоне температур плавления, сжижаются, чтобы действовать как связующая или гранулирующая среда. Сжиженное твердое вещество распределяется по поверхности порошкообразных материалов, с которыми он контактирует, и при охлаждении образует твердую гранулированную массу, в которой исходные материалы связаны вместе. Полученные гранулы из расплава можно затем подавать в таблеточный пресс или инкапсулировать для получения лекарственной формы для перорального применения. Гранулирование из расплава улучшает скорость растворения и биодоступность активного (то есть лекарственного средства) путем образования твердой дисперсии или твердого раствора.

В патенте США No. 5169645 раскрыты непосредственно сжимаемые воскосодержащие гранулы, обладающие улучшенными скользящими свойствами. Гранулы получают, когда воски смешивают в расплаве с некоторыми добавками, улучшающими текучесть, с последующим охлаждением и гранулированием смеси. В некоторых вариантах осуществления, только сам воск плавится в комбинации расплава воска(ов) и добавок, и в других случаях плавятся и воск(и) и добавки.

Настоящее изобретение также включает многослойную таблетку, включающую слой, обеспечивающий отсроченное высвобождение одного или нескольких соединений по изобретению, и дополнительный слой, обеспечивающий немедленное высвобождение лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, предусмотренного в изобретении. При использовании воск/рН-чувствительной полимерной смеси, может быть получена нерастворимая в желудке композиция, в которую включен активный ингредиент, обеспечивающая его отсроченное высвобождение.

Парентеральное введение

Как используется в настоящем описании, ʺпарентеральное введениеʺ фармацевтической композиции включает любой способ введения, характеризующийся физическим нарушением целостности ткани субъекта и введение фармацевтической композиции через нарушение в ткани. Таким образом, парентеральное введение включает, но не ограничивается этим, введение фармацевтической композиции посредством инъекции композиции, посредством нанесения композиции через хирургический разрез, посредством нанесения композиции через нехирургическую рану, проникающую через ткань, и тому подобное. В частности, предполагается, что парентеральное введение включает, но не ограничивается этим, подкожную, внутривенную, интраперитонеальную, внутримышечную, интрастернальную инъекцию и методики инфузии почечным диализом.

Составы фармацевтической композиции, подходящей для парентерального введения, включают активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, таким как стерильная вода или стерильный изотонический физиологический раствор. Такие композиции могут быть получены, упакованы или проданы в форме, подходящей для болюсного введения или для непрерывного введения. Инъекционные составы могут быть приготовлены, упакованы или проданы в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах или в многодозовых контейнерах, содержащих консервант. Лекарственные формы для парентерального введения включают, но не ограничиваются этим, суспензии, растворы, эмульсии в масляных или водных носителях, пасты и имплантируемые лекарственные формы с замедленным высвобождением или биоразлагаемые лекарственные формы. Такие композиции могут дополнительно содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, включая, но не ограничиваясь ими, суспендирующие, стабилизирующие или диспергирующие агенты. В одном варианте лекарственной формы для парентерального введения, активный ингредиент предоставляется в сухой (то есть в виде порошка или гранул) форме для восстановления подходящим носителем (например, стерильной апирогенной водой) до парентерального введения восстановленной композиции.

Фармацевтические композиции могут быть получены, упакованы или проданы в виде стерильной инъекционной водной или масляной суспензии или раствора. Эта суспензия или раствор может быть получена в соответствии с известным уровнем техники и может содержать, в дополнение к активному ингредиенту, дополнительные ингредиенты, такие как диспергирующие агенты, смачивающие агенты или суспендирующие агенты, описанные в настоящем документе. Такие стерильные инъекционные препараты могут быть получены с использованием нетоксичного парентерально-приемлемого разбавителя или растворителя, такого как вода или 1,3-бутандиол, например. Другие приемлемые разбавители и растворители включают, но не ограничиваются ими, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия и жирные масла, такие как синтетические моно- или диглицериды. Другие пригодные лекарственные формы для парентерального введения, включают те, которые содержат активный ингредиент в микрокристаллической форме, в липосомальном препарате или в качестве компонента системы биоразлагаемого полимера. Композиции для замедленного высвобождения или имплантации могут включать фармацевтически приемлемые полимерные или гидрофобные материалы, такие как эмульсия, ионообменная смола, труднорастворимый полимер или труднорастворимая соль.

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением и системы доставки лекарственного средства

В некоторых вариантах осуществления, лекарственные формы по настоящему изобретению могут быть, но не ограничены ими, кратковременного действия, быстродействующими, а также контролируемыми, например, лекарственные формы с замедленным высвобождением, отсроченным высвобождением и пульсирующим высвобождением.

Термин замедленное высвобождением используется в его общепринятом смысле для обозначения лекарственной формы, которая обеспечивает постепенное высвобождение лекарственного средства в течение длительного периода времени и которая может, хотя и не обязательно, приводить по существу к постоянным уровням в крови лекарственного средства в течение длительного периода времени. Период времени может составлять до месяца или более и должен составлять высвобождение, которое больше, чем такое же количество средства, вводимого в болюсной форме.

Для замедленного высвобождения, соединения могут быть сформулированы с использованием подходящего полимера или гидрофобного материала, который обеспечивает свойства замедленного высвобождения для соединений. Таким образом, соединения, полезные в способах по изобретению, можно вводить в форме микрочастиц, например, путем инъекции или в форме пластин или дисков путем имплантации.

В одном варианте осуществления изобретения соединения по изобретению вводят пациенту отдельно или в сочетании с другим фармацевтическим средством с использованием лекарственной формы с замедленным высвобождением.

Термин отсроченное высвобождение используется в настоящем документе в его общепринятом смысле для обозначения лекарственной формы, которая обеспечивает начальное высвобождение лекарственного средства после некоторой задержки после введения лекарственного средства и которая может, хотя и не обязательно, включать задержку от приблизительно 10 минут до приблизительно 12 часов.

Термин пульсирующее высвобождение используется в настоящем документе в его общепринятом смысле для обозначения лекарственной формы, которая обеспечивает высвобождение лекарственного средства таким образом, чтобы получить импульсные профили плазмы лекарственного средства после введения лекарственного средства.

Термин немедленное высвобождение используется в его общепринятом смысле для обозначения лекарственной формы, которая обепечивает высвобождение лекарственного средства сразу после введения лекарственного средства.

Как используется в настоящем описании, кратковременное действие относится к любому промежутку времени до и включая приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часа, приблизительно 3 часа, приблизительно 2 часа, приблизительно 1 час, приблизительно 40 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 10 минут или приблизительно 1 минуту и любые или все их целые или частичные приращения после введения лекарственного средства после введения лекарственного средства.

Как используется в настоящем описании, быстродействующее относится к любому промежутку времени до и включая приблизительно 8 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 4 часа, приблизительно 3 часа, приблизительно 2 часа, приблизительно 1 час, приблизительно 40 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 10 минут или приблизительно 1 минуту и любые и все их целые или частичные приращения после введения лекарственного средства.

Дозировки

Терапевтически эффективное количество или доза соединения по настоящему изобретению зависит от возраста и массы пациента, текущего состояния здоровья пациента и прогрессирования заболевания или нарушения, предусмотренного в изобретении. Специалист в данной области может определить соответствующие дозы в зависимости от этих и других факторов.

Подходящая доза соединения по настоящему изобретению может находиться в интервале от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 5000 мг в день, таком как, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1000 мг, например, от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг, например, от примерно 5 мг до примерно 250 мг в день. Дозу можно вводить в виде одной дозы или в нескольких дозах, например от 1 до 5 или более раз в день. При использовании нескольких доз количество каждой дозы может быть одинаковым или различным. Например, доза 1 мг в день может быть введена как две дозы по 0,5 мг приблизительно с 12-часовым интервалом между дозами.

Понятно, что количество соединения, дозированного в день, можно вводить, в неограничивающих примерах, каждый день, через день, каждые 2 дня, каждые 3 дня, каждые 4 дня или каждые 5 дней. Например, с введением через день, дозу 5 мг в день можно начать вводить в понедельник с первой последующей дозой 5 мг в день, вводимой в среду, второй последующей дозой 5 мг в день, вводимой в пятницу, и так далее.

В случае, когда состояние пациента улучшается, по усмотрению врача введение ингибитора по изобретению необязательно дается непрерывно; альтернативно, дозу вводимого лекарственного средства временно снижают или временно приостанавливают в течение определенного периода времени (то есть «лекарственные каникулы»). Продолжительность лекарственных каникул необязательно варьируется от 2 дней до 1 года, включая только в качестве примера, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 12 дней, 15 дней, 20 дней, 28 дней, 35 дней, 50 дней, 70 дней, 100 дней, 120 дней, 150 дней, 180 дней, 200 дней, 250 дней, 280 дней, 300 дней, 320 дней, 350 дней или 365 дней. Снижение дозы во время лекарственных каникул включает от 10% до 100%, включая только в качестве примера, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100%.

После улучшения состояния пациента в случае необходимости вводится поддерживающая доза. Впоследствии дозу или частоту введения, или и то и другое, снижают в зависимости от заболевания или нарушения до уровня, при котором улучшенное заболевание сохраняется. В некоторых вариантах осуществления, пациенты нуждаются в интермиттирующей терапии на длительной основе при любом рецидиве симптомов и/или инфекции.

Соединения для использования в способе по изобретению, могут быть сформулированы в виде стандартной лекарственной формы. Термин «стандартная лекарственная форма» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичной дозы для пациентов, подвергающихся лечению, причем каждая единица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, необязательно в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем. Стандартная лекарственная форма может быть для единичной суточной дозы или одной из нескольких суточных доз (например, от 1 до 5 или более раз в день). При использовании суточной дозы, разделенной на несколько приемов, стандартная лекарственная форма может быть одинаковой или различной для каждой дозы.

Токсичность и терапевтическую эффективность таких схем лечения необязательно определяют у экспериментальных животных, включая, но не ограничиваясь этим, определение LD₅₀ (доза, летальная для 50% популяции) и ED₅₀ (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Отношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами является терапевтическим индексом, который выражается как отношение между LD₅₀ и ED₅₀. Данные, полученные в результате исследований на животных, необязательно используются при составлении диапазона доз для применения у человека. Дозировка таких соединений предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED₅₀ с минимальной токсичностью. Доза может варьироваться в пределах этого диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого способа введения.

Специалисты в данной области техники обнаружат или смогут установить, используя не более чем обычные эксперименты, многочисленные эквиваленты конкретных процедур, вариантов осуществления, формулы изобретения и примеров, описанных здесь. Считается, что такие эквиваленты входят в объем настоящего изобретения и охватываются прилагаемой формулой изобретения. Например, следует понимать, что изменения условий реакции, включая, но не ограничиваясь ими, время реакции, размер/объем реакционной смеси и экспериментальные реагенты с принятыми в данной области альтернативами и с использованием не более, чем обычных экспериментов, входят в объем настоящей заявки.

Следует понимать, что везде, где в настоящем описании указаны значения и диапазоны, описание в формате диапазона представлено просто для удобства и краткости и не должно истолковываться как жесткое ограничение объема изобретения. Соответственно, все значения и диапазоны, охватываемые этими значениями и диапазонами, должны быть включены в объем настоящего изобретения. Более того, все значения, которые попадают в эти диапазоны, а также верхние или нижние пределы диапазона значений, также рассматриваются настоящей заявкой. Следует учитывать, что описание диапазона должно конкретно раскрывать все возможные поддиапазоны, а также отдельные числовые значения в пределах этого диапазона и, при необходимости, частичные целые числа численных значений в пределах диапазонов. Например, описание диапазона, такого как от 1 до 6, следует рассматривать как конкретное раскрытые поддиапазонов, таких как от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3 до 6 и т.д., так же как отдельные числа в пределах этого диапазона, например, 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3 и 6. Это используется независимо от ширины диапазона.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют аспекты настоящего изобретения. Однако они никоим образом не ограничивают идеи или раскрытия настоящего изобретения, как изложено в настоящем описании.

Примеры

Изобретение будет теперь описано со ссылкой на следующие примеры. Эти примеры приводятся только с целью иллюстрации, и изобретение никоим образом не должно истолковываться как ограничивающееся этими примерами, а скорее должно толковаться как охватывающее любые и все варианты, которые становятся очевидными в результате идеи, представленной в настоящем описании.

Материалы и методы

Клетки меланомы мыши B16 B10, включающие люциферазу, использовали для получения опухоли (вводили подкожно или в мозг) у мышей C57BL6. Во всем эксперименте использовали мышиное моноклональное анти-PD-L1 (клон 10B5) (150 мкг/мышь). В экспериментах использовали водный экстракт PHY906 (500 мг/кг, два раза в день).

Клетки меланомы мыши B16 B10, включающие люциферазу, имплантировали подкожно (10⁶ клеток на мышь) или в мозг (10³ клеток на мышь) мышам C57BL6. Лечение начинали через 6 дней после имплантации опухоли. Мышиное моноклональное анти-PD-L1 (клон 10B5) (150 мкг/мышь каждые 3 дня) использовали во всем эксперименте. Водный экстракт PHY906 давали перорально мышам 500 мг/кг, два раза в день: ежедневно с подкожно введенной опухолью B16; от 6-9 дней и 13-16 дней с опухолью головного мозга B16. Отбирали мышей с размерами опухоли 150-300 мм³. Объем опухоли оценивали по формуле (длина × ширина²)/2. Для визуализации люциферазы, люциферин 25 мг/кг вводили каждой мыши, и визуализацию люциферазы регистрировали с использованием системы визуализации IVIS.

Пример 1: Получение растительных экстрактов

PHY906 состоит из традиционного экстракта вытяжкой горячей водой четырех растений, Scutelleria baicalensis Georgi (S), Paeonia lactiflora Pall. (P), Glycyrrhiza uralensis Fisch. (G), и Ziziphus jujuba Mill (Z), в соотношении 3:2:2:2, соответственно, и получали в соответствии со стандартной последовательностью операции. Этот экстракт содержит сложную смесь нескольких фитохимических веществ с множеством биологических и фармакологических свойств. В это время невозможно идентифицировать подмножество соответствующих биологически активных фитохимических веществ из всей смеси. Поэтому заявители использовали химические и биологические показатели высокого уровня для характеристики продукта PHY906.

Исходные ингредиенты PHY906 предварительно выбирали для соответствия жестким требованиям, установленным PhytoCeutica для принятия производителем растительных экстрактов Sun Ten Pharmaceuticals на Тайване. Экстракт PHY906 состоит из более чем 75% низкомолекулярных фитохимических соединений менее 1000 а.е.м., 10% макромолекулярных компонентов, включая белок, нуклеиновую кислоту, сложные углеводы и 5% воды. Кроме того, 10% по массе эксципиента нерастворимой целлюлозы добавляют во время стадии сушки распылением при изготовлении. Тяжелые металлы (Pb, Hg, Cd, As) составляют все менее 0,5 части на миллион, с ртутью и кадмием меньше чем 0,03 части на миллион, как было обнаружено измерениями атомного поглощения. Уровни пестицидов (BHC, DDT, PCNB) составляют менее 0,2 части на миллион согласно LC-MS или GC-MS. Общее количество бактерий составляет 260 КОЕ/г, в то время как виды E. coli и Salmonella не обнаружены. Более 90% по массе PHY906, исключая содержание воды (5%) и нерастворимый эксципиент крахмал (10%), можно повторно экстрагировать. Конечный жидкий экстракт PHY906 (100 мг/мл) стабилен в течение 18 часов при комнатной температуре, и правильно хранящийся нерасфасованный сухой экстракт (в герметической упаковке, светонепроницаемой и 4°C), остается стабильным более трех лет. Более подробную информацию о PHY906 можно найти в: Lam W, Bussom S, Guan F, Jiang Z, Zhang W, Gullen EA, Liu SH, Cheng YC, 2010, ʺThe Four-Herb Chinese Medicine PHY906 Reduces Chemotherapy-Induced Gastrointestinal Toxicityʺ, Sci. Transl. Med. 2(45):45ra59.

Пример 2: Ингибирующая активность роста опухоли подкожной меланомы растительных экстрактов PHY906

Исследовали эффект PHY906 и анти-PD-L1 на рост подкожно имплантированных опухолей меланомы B16 у мышей B6.

Оценивали комбинированный эффект PHY906 и PD-L1 на рост имплантированной подкожно или в мозг опухоли меланомы B16 у мышей B6.

Как PHY906 (500 мг/кг, два раза в день, день 0 до дня 5; фиг. 1C) так и анти-PD-L1 (150 мкг на животное, ИП (интраперитонеальное), день 0 и день 4; фиг. 1D) показали значительное (P<0,005) ингибирование роста подкожно имплантированной опухоли меланомы B16 у мышей B6. Анти-PD-L1 плюс лечение PHY906 показали более значительное ингибирование роста опухоли B16, чем только анти-PD-L1 (фиг. 1A и 1D).

Не все животные ответили на лечение анти-PD-L1 (фиг. 1D). Однако комбинированное лечение анти-PD-L1 плюс PHY906 показало ингибирующее действие на рост опухолей B16 для всех животных (фиг. 1A и 1E). С точки зрения токсичности для животных, потеря массы и значительные показатели крови (лейкоциты, эритроциты и тромбоциты) не были обнаружены в любой группе лечения (фиг. 1G).

В заключение, только PHY906 показал эффект против меланомы in vivo. Кроме того, комбинированная терапия анти-PD-L1 плюс PHY906 показала большую активность против меланомы, чем только один анти-PD-L1.

Пример 3: Ингибирующая активность роста опухоли меланомы, имплантированной в мозг, растительных экстрактов PHY906

Исследовали эффект PHY906 и анти-PD-L1 на рост опухолей меланомы B16, имплантированных в мозг, у мышей B6.

Метастаз в головной мозг обычно встречается при меланоме. Таким образом, исследовали комбинированный эффект PHY906 и PD-L1 на рост опухоли меланомы B16, имплантированной в мозг, у мышей B6. Результаты показали, что только один PHY906 не увеличивал время выживания у животных с имплантацией опухоли B16 в мозге. Кроме того, только анти-PD-L1 продлевал выживаемость животных с имплантацией опухоли B16 в мозге. Измерение люциферазы показало, что анти-PD-L1 уменьшает рост опухоли B16 в головном мозге (фиг. 2A-2E). Комбинация анти-PD-L1 плюс PHY906 не изменила медиану выживаемость для животного, несущего опухоль B16 в головном мозге, по сравнению с только одним анти-PD-L1 (фиг. 2A). С точки зрения токсичности для животных, в любой группе лечения потеря массы не была обнаружена (фиг. 2F). В заключение, PHY906 не уменьшает активность против меланомы B16 анти-PD-L1 в мозге.

Пример 4: Ингибирующая активность роста опухоли подкожной меланомы растительных экстрактов PHY906 и S

Был исследован эффект выделенного S, PHY906 и анти-PD-L1 на рост подкожно имплантированной опухоли меланомы B16 у мышей B6.

Исследовали эффекты комбинированной терапии PHY906 плюс анти-PD-L1, и S плюс анти-PD-L1 на рост подкожно имплантированной опухоли меланомы B16 у мышей B6. Как показано на фиг. 3, только S имело сопоставимый эффект с PHY906 с точки зрения усиления противоопухолевой активности анти-PD-L1 и повышения терапевтической активности анти-PD-L1.

Пример 5: Методы фракционирования экстракта

В некоторых вариантах осуществления изобретения, экстракты по изобретению (которые включают водные экстракты и другие экстракты растворителя) могут быть дополнительно подвергнуты обработке в выделенные фракции, которые могут быть использованы в способах лечения по изобретению. Ниже приводятся неограничивающие примеры:

Твердофазный метод экстракции

Растительный водный экстракт или другой экстракт растворителя (1 мл, 100 мг/мл) пропускают через Discovery® DSC-18 SPE Tube bed wt. 1 г. Связанные химические вещества элюировали последовательно, используя 1 мл воды, 10% этанола, 30% этанола, 50% этанола, 70% этанола и 100% этанола. Различные фракции сушили в вакууме с образованием осадка. Высушенный осадок повторно растворяли до 1 мл с использованием воды. Повторно растворенный раствор рассматривается как «эквивалент 100 мг/мл» исходного входного растительного водного экстракта для дальнейших экспериментов.

Жидкофазная хроматография-масс-спектрометрия (LC-MS)

Хроматографическое разделение выполняли на колонке ZORBAX-SBC18 (100 мм × 2,1 мм внутренний диаметр, 3,5 мкм, Agilent, Palo Alto, CA). Подвижная фаза А представляет собой воду с 0,05% (об./об.) муравьиной кислотой и подвижная фаза В представляет собой ацетонитрил. Скорость потока жидкости устанавливают равной 0,3 мл/мин и температуру колонки поддерживают при 30°C. Подвижная фаза состоит из линейных градиентов 0,05% (об./об.) муравьиной кислоты (А) и ацетонитрила (В). Используемая хроматографическая система состоит из серии Agilent 1200 HPLC, включая насос для двухкомпонентных смесей (модель G1312B), вакуумный дегазатор (модель G1379B), автодозатор (модель G1367C) и колоночный термостат (модель G1316B). Массы химических веществ определяли с помощью масс-спектрометра Applied Biosystems Sciex 4000 Q-trap® (Applied Biosystems Sciex; Foster, CA). Сбор данных осуществляли с помощью программного обеспечения Analyst 1.4.2® на компьютере DELL.

Пример 6: Ингибирующая активность роста меланомы B16 PHY906 с анти-PD-L1, анти-PD1 и анти-CTLA4 антителами

Эффект одного только PHY906 и в комбинации с анти-PD-L1, анти-PD1 и анти-CTLA4 антителами против меланомы B16, in vivo, тестировали путем введения дозы 500 мг/кг PHY906 два раза в день (фиг.6А-6D), анти-PD-L1 (фиг.6A, 150 мкг/животное, один раз каждые 3 дня), анти-PD1 (фиг.6B/6D, 150 мкг/животное, один раз каждые 3 дня), анти-CTLA4 (фиг. 6C/6D, 300 мкг животное, один раз каждые 3 дня) или комбинации двух или более из этих доз.

Комбинация анти-PD-L1 и PHY906 имеет большое действие на препятствие росту опухолей в мышиных моделях (фиг. 6A). Комбинация анти-PD1 и PHY906 имеет более сильное действие, чем по отдельности. Комбинация анти-CTLA4 и PHY906, по-видимому, не оказывала сильного влияния на ингибирование роста опухоли, однако комбинация анти-PD1, анти-CTLA4 и PHY906 продемонстрировала очень сильный эффект, полностью ингибирующий рост опухоли у некоторых субъектов.

Пример 7: Ингибирующая активность в отношении опухоли аденокарциномы печени мыши Hepa 1-6 PHY906 с анти-PD1 антителами

Эффект PHY906 отдельно и в комбинации с анти-PD1 антителами против опухолей мышиной аденокарциномы печени Hepa 1-6 in vivo тестировали путем введения: дозы 500 мг/кг PHY906 два раза в день, дозы 70 или 200 мкг анти-PD1 антител на мышь один раз в начале эксперимента или комбинацию обоих терапий. Было обнаружено, что лечение по отдельности или PHY906, или анти-PD1 препятствует росту опухоли по сравнению с мышами, получавшими плацебо. Кроме того, лечение комбинацией обоих PHY906 и анти-PD1 дало гораздо более сильный эффект ингибирования опухоли. Эксперименты повторяли и эффективность комбинированной терапии была воспроизводимой.

Пример 8: Ингибирующая активность в отношении опухоли немелкоклеточного рака легкого CMT-167 PHY906 с анти-PD1 антителами

Эффект PHY906 отдельно и в комбинации с анти-PD1 антителами против опухолей немелкоклеточного рака легкого CMT-167 in vivo тестировали путем введения: дозы 500 мг/кг PHY906 два раза в день, дозы 200 мкг анти-PD1 антител на мышь один раз в начале эксперимента или комбинации обоих терапий. Было обнаружено, что, хотя оба лечения по отдельности препятствовали росту опухоли, комбинация PHY906 и анти-PD1 продемонстрировала гораздо большее ингибирующее действие на рост опухолей немелкоклеточного рака легкого.

Раскрытия каждого патента, патентной заявки и публикации, цитируемые в настоящем документе, настоящим включены в настоящее описание в качестве ссылки во всей полноте. Хотя настоящее изобретение раскрыто со ссылкой на конкретные варианты осуществления, очевидно, что другие варианты осуществления и варианты настоящего изобретения могут быть разработаны специалистами в данной области техники без отхода от истинной сущности и объема изобретения. Прилагаемая формула изобретения должна толковаться как включающая все такие варианты осуществления и эквивалентные варианты.

Claims

1. Набор для лечения рака, где рак представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из меланомы, немелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточного рака, рака печени, рака толстой кишки, уротелиального рака мочевого пузыря и рака поджелудочной железы, включающий:

один или несколько ингибиторов иммунной контрольной точки, выбранных из группы, состоящей из терапевтически эффективных количеств анти-PD1 и анти-PD-L1, и

по меньшей мере одну композицию на основе лекарственных растений, выбранную из группы, состоящей из

(a) терапевтически эффективного количества водного растительного экстракта Scutellaria baicalensis (S);

(b) терапевтически эффективного количества растительного экстракта PHY906, который включает водный растительный экстракт Scutellaria baicalensis (S), Glycyrrhiza uralensis (G), Paeonia lactiflora (P) и Ziziphus jujuba (Z).

2. Набор по п. 1, где (а) дополнительно включает растительный экстракт, полученный из по меньшей мере одного растения, выбранного из группы, состоящей из Glycyrrhiza uralensis (G), Paeonia lactiflora (P) и Ziziphus jujuba (Z).

3. Набор по п. 1, где ингибитор иммунной контрольной точки выбран из группы, состоящей из ипилимумаба, пембролизумаба, ниволумаба, дурвалумаба и атезолизумаба.

4. Набор по п. 1, дополнительно включающий один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

5. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одной композиции на основе лекарственных растений, выбранной из группы, состоящей из

(b) терапевтически эффективного количества растительного экстракта PHY906, который включает водные растительные экстракты Scutellaria baicalensis (S), Glycyrrhiza uralensis (G), Paeonia lactiflora (P) и Ziziphus jujuba (Z);

где субъекту дополнительно вводят один или несколько ингибиторов иммунной контрольной точки, выбранных из группы, состоящей из анти-PD1 и анти-PD-L1,

где рак представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из меланомы, немелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточного рака, рака печени, рака толстой кишки, уротелиального рака мочевого пузыря и рака поджелудочной железы.

6. Способ по п. 5, где (а) дополнительно включает растительный экстракт, который получен из по меньшей мере одного растения, выбранного из группы, состоящей из Glycyrrhiza uralensis (G), Paeonia lactiflora (P) и Ziziphus jujuba (Z).

7. Способ по п. 5, где ингибитор иммунной контрольной точки выбран из группы, состоящей из ипилимумаба, пембролизумаба, ниволумаба, дурвалумаба и атезолизумаба.

8. Способ по п. 5 или 6, где терапевтически эффективное количество композиции на основе лекарственных растений минимизирует или устраняет один или несколько побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта от ингибиторов иммунных контрольных точек, выбранных из группы, состоящей из тошноты, рвоты, слабости, колита и диареи.

9. Способ по п. 5 или 6, где рак представляет собой меланому.

10. Способ по п. 5 или 6, где композиция на основе лекарственных растений вводится субъекту перорально.

11. Способ по п. 10, где композиция на основе лекарственных растений вводится субъекту перорально в форме, выбранной из группы, состоящей из пилюли, таблетки, капсулы, супа, чая, концентрата, драже, жидкостей, капель и желатиновых капсул.

12. Способ по п. 5 или 6, где терапевтически эффективное количество композиции на основе лекарственных растений составляет от 20 мг/день до 2 г/день.

13. Способ по п. 12, где терапевтически эффективное количество композиции на основе лекарственных растений составляет 1600 мг/день.

14. Способ по п. 5 или 6, где композицию на основе лекарственных растений вводят два раза в день.

15. Способ по п. 14, где композицию на основе лекарственных растений вводят два раза в день в течение от одной до двух недель с последующей приостановкой лечения в течение по меньшей мере одной недели.

16. Способ по п. 5 или 6, где композицию на основе лекарственных растений вводят в момент времени, выбранный из до, одновременно с и после введения одного или нескольких ингибиторов иммунной контрольной точки субъекту.

17. Способ по п. 5, где субъектом является млекопитающее.

18. Способ по п. 17, где млекопитающее представляет собой человека.