[go: up one dir, main page]

RU2751770C2 - Композиции и способы лечения синдрома раздраженного кишечника - Google Patents

Композиции и способы лечения синдрома раздраженного кишечника Download PDF

Info

Publication number
RU2751770C2
RU2751770C2 RU2019101849A RU2019101849A RU2751770C2 RU 2751770 C2 RU2751770 C2 RU 2751770C2 RU 2019101849 A RU2019101849 A RU 2019101849A RU 2019101849 A RU2019101849 A RU 2019101849A RU 2751770 C2 RU2751770 C2 RU 2751770C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
independently
compositions
administration
icose
Prior art date
Application number
RU2019101849A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019101849A3 (ru
RU2019101849A (ru
Inventor
Махеш КАНДУЛА
Original Assignee
Селликс Био Прайвет Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селликс Био Прайвет Лимитед filed Critical Селликс Био Прайвет Лимитед
Publication of RU2019101849A3 publication Critical patent/RU2019101849A3/ru
Publication of RU2019101849A publication Critical patent/RU2019101849A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2751770C2 publication Critical patent/RU2751770C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы I, которые могут найти применение для предотвращения или лечения воспалительного заболевания кишечника. В формуле I R1 и R5 отсутствуют, R3 представляет собой
Figure 00000898
, каждый из R2, R4, R6 независимо представляет собой одно из значений, указанных ниже. Изобретение относится также к фармацевтической композиции и способу лечения воспалительного заболевания. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 пр.
Figure 00000899
формула I
Figure 00000900
Figure 00000901

Description

ПРИОРИТЕТ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на индийский патент №201641027529, поданной 11 августа 2016, полное содержание которой для всех целей включено в настоящую заявку посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее изобретение в целом относится к соединениям и композициям для лечения синдрома раздраженного кишечника (СРК). Более подробно, настоящее изобретение относится к лечению субъектов с помощью фармацевтически приемлемой дозы соединений, кристаллов, сольватов, энантиомеров, стереоизомеров, сложных эфиров, солей, гидратов, пролекарств или их смесей.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] По мнению гастроэнтерологов, синдром раздраженного кишечника (СРК) является «сложным» состоянием, включающим существенные психологические и психиатрические компоненты. Была показана связь между синдромом раздраженного кишечника (СРК) и гастроэзофагеальным рефлюксом, между гастроэзофагеальным рефлюксом и астмой, а также, относительно недавно, между СРК и гиперреактивностью бронхов (ГРБ). Такую связь трудно объяснить, поскольку она затрагивает две физиологические системы. Одно из возможных объяснений заключается в том, что желудочно-кишечные и респираторные симптомы первопричинного нарушения способны вызывать симптомы более чем в одной физиологической системе и приводить к косвенной связи между, казалось бы, несравнимыми состояниями. Существует ряд подтверждающих вероятных механизмов: один из них представляет собой генерализованное нарушение бронхиальной, желудочно-кишечной и другой гладкой мускулатуры.
[0004] Синдром раздраженного кишечнка (СРК или спастический колит (спастический толстый кишечник) представляет собой диагноз на основе симптомов, характеризующийся хронической болью в животе, дискомфортом, вздутием живота и изменением частоты и характера стула. Для СРК, являющегося функциональным расстройством кишечника, не выявлено органических причин. Могут преобладать диарея или запор, или они могут чередоваться. Ранее являющийся диагнозом исключения СРК теперь может быть диагностирован только на основе симптомов, при отсутствии «сигнальных» признаков, таких как начало заболевания в возрасте более 50 лет, потеря веса, значительная по объему гематохезия, системные признаки инфекции или колита, или воспалительное заболевание кишечника в семейном анамнезе. Наиболее вероятно возникновение СРК после инфекции (постинфекционный), стрессового события или наступления зрелости.
[0005] Некоторые состояния могут проявляться как СРК, включая целиакию, малабсорбацию фруктозы, легкие инфекции, паразитарные инфекции, такие как лямблиоз, некоторые воспалительные заболевания кишечника, малабсорбация желчных кислот, функциональный хронический запор, избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике и хроническая функциональная боль в животе. При СРК рутинные клинические исследования не выявляют никаких отклонений, хотя кишечник может быть более чувствителен к определенным раздражителям, таким как исследование с раздуванием баллона. Точная причина СРК неизвестна. Наиболее распространенная теория заключается в том, что СРК представляет собой нарушение взаимодействия между мозгом и желудочно-кишечным трактом, хотя также возможны отклонения в микрофлоре кишечника или иммунной системе.
[0006] В настоящее время в области техники существует потребность в новых композициях для лечения или отсрочки наступления синдрома раздраженного кишечника (СРК) и развития связанных с ним осложнений.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007] В настоящем изобретении предложены соединения, композиции, содержащие указанные соединения, и способы их применения для лечения, предотвращения и/или облегчения эффектов состояний, таких как синдром раздраженного кишечника (СРК).
[0008] В настоящем изобретении предложены композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли. Также в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы I или его промежуточных соединений и один или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей. Такие композиции могут применяться в лечении синдрома раздраженного кишечника (СРК) и связанных с ним осложнений.
Figure 00000001
[0009] Согласно конкретным вариантам реализации настоящее изобретение относится к соединениям и композициям формулы I, или их фармацевтически приемлемым солям,
Figure 00000002
и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, пролекарствам, энантиомерам и стереоизомерам;
[0010] Где,
каждый из R1, R3, R5 независимо представляет собой Н, D, СН3СО-, СН3, CD3CO-, отсутствует, представляет собой
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
каждый из R2, R4, R6 независимо представляет собой
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
n независимо равен 1, 2, 3, 4 или 5;
а независимо равен 2, 3 или 7;
каждый b независимо равен 3, 5 или 6;
е независимо равен 1, 2 или 6;
каждый из с и d независимо представляет собой Н, D, -ОН, -OD, C1-С6-алкил, -NH2 или -СОСН3.
[0011] Согласно конкретным вариантам реализации представлены соединения и композиции формулы II:
Figure 00000058
и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;
[0012] Где,
каждый R1, R3 независимо представляет собой Н, D, СН3СО-, СН3, CD3CO-, отсутствует, представляет собой
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
каждый R2, R4 независимо представляет собой D, OD,
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
n независимо равен 1, 2, 3, 4 или 5;
а независимо равен 2, 3 или 7;
каждый b независимо равен 3, 5 или 6;
е независимо равен 1, 2 или 6;
каждый c и d независимо представляет собой Н, D, -ОН, -OD, C1-С6-алкил, -NH2 или -СОСН3;
при условии присутствия
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
каждый i независимо представляет собой
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
[0013] Согласно конкретным вариантам реализации изобретения представлены соединения формулы III:
Figure 00000131
и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;
[0014] Где,
каждый R1, R3 независимо представляет собой Н, D, СН3СО-, СН3, CD3CO-, отсутствует или представляет собой
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
каждый R2, R4 независимо представляет собой D, OD,
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
n независимо равен 1, 2, 3, 4 или 5;
а независимо равен 2, 3 или 7;
каждый b независимо равен 3, 5 или 6;
е независимо равен 1, 2 или 6;
каждый с и d независимо представляет собой Н, D, -ОН, -OD, C1-С6-алкил, -NH2 или -СОСН3;
при условии присутствия
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
каждый i независимо представляет собой
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
[0015] Согласно определенным вариантам реализации изобретения представлены соединения формулы IV:
Figure 00000197
и ее фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;
[0016] Где,
каждый R1, R3, R5 независимо представляет собой Н, D, СН3СО-, СН3, CD3CO-, отсутствует, или представляет собой
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
каждый R2, R4 независимо представляет собой D, OD,
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
n независимо равен 1, 2, 3, 4 или 5;
а независимо равен 2, 3 или 7;
каждый b независимо равен 3, 5 или 6;
е независимо равен 1, 2 или 6;
каждый с и d независимо представляет собой Н, D, -ОН, -OD, C1-C6-алкил, -NH2 или -СОСН3;
при условии присутствия
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
каждый i независимо представляет собой
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
R6 независимо представляет собой D, OD, ОН или Н.
[0017] Согласно определенным вариантам реализации изобретения представлены соединения формулы V:
Figure 00000268
и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;
[0018] Где,
R1 независимо представляет собой Н, D, СН3СО-, СН3, CD3CO-, отсутствует, или представляет собой
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
R2 независимо представляет собой D, OD,
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
n независимо равен 1, 2, 3, 4 или 5;
а независимо равен 2, 3 или 7;
каждый b независимо равен 3, 5 или 6;
е независимо равен 1, 2 или 6;
каждый e и d независимо представляет собой Н, D, -ОН, -OD, C1-C6-алкил, -NH2 или -СОСН3;
при условии присутствия
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
каждый i независимо представляет собой
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
[0019] Согласно определенным вариантам реализации изобретения представлены соединения формулы VI:
Figure 00000337
и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, энантиомеры и стереоизомеры;
[0020] Где,
R1 независимо представляет собой Н, D, СН3СО-, СН3, CD3CO-, отсутствует, или представляет собой
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
Figure 00000345
Figure 00000346
R2 независимо представляет собой D, OD,
Figure 00000347
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000350
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000353
Figure 00000354
Figure 00000355
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Figure 00000359
Figure 00000360
Figure 00000361
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000365
Figure 00000366
Figure 00000367
Figure 00000368
Figure 00000369
Figure 00000370
Figure 00000371
Figure 00000372
Figure 00000373
Figure 00000374
Figure 00000375
Figure 00000376
Figure 00000377
Figure 00000378
Figure 00000379
Figure 00000380
Figure 00000381
Figure 00000382
Figure 00000383
Figure 00000384
Figure 00000385
Figure 00000386
Figure 00000387
Figure 00000388
Figure 00000389
Figure 00000390
Figure 00000391
Figure 00000392
тнезависимо равен 1, 2,3, 4 или 5;
а независимо равен 2, 3 или 7;
каждый b независимо равен 3, 5 или 6;
е независимо равен 1, 2 или 6;
каждый с и d независимо представляет собой Н, D, -ОН, -OD, C1-C6-алкил, -NH2 или -СОСН3;
при условии присутствия
Figure 00000393
Figure 00000394
Figure 00000395
Figure 00000396
каждый i независимо представляет собой
Figure 00000397
Figure 00000398
Figure 00000399
Figure 00000400
[0021] Согласно определенным вариантам реализации настоящее изобретение относится к соединениям и композициям формулы VII, или их фармацевтически приемлемым сольватам, гидратам или полиморфам,
Figure 00000401
с по меньшей мере одним соединением, представленным группой RH, или их смесям,
[0022] Где,
каждый R1, R3 независимо представляет собой Н, D, СН3СО-, СН3, CD3CO-, отсутствует, или представляет собой
Figure 00000402
Figure 00000403
Figure 00000404
Figure 00000405
Figure 00000406
Figure 00000407
Figure 00000408
Figure 00000409
Figure 00000410
каждый R2, R4 независимо представляет собой D, OD,
Figure 00000411
Figure 00000412
Figure 00000413
Figure 00000414
Figure 00000415
Figure 00000416
Figure 00000417
Figure 00000418
Figure 00000419
Figure 00000420
Figure 00000421
Figure 00000422
Figure 00000423
Figure 00000424
Figure 00000425
Figure 00000426
Figure 00000427
Figure 00000428
Figure 00000429
Figure 00000430
Figure 00000431
Figure 00000432
Figure 00000433
Figure 00000434
Figure 00000435
Figure 00000436
Figure 00000437
Figure 00000438
Figure 00000439
Figure 00000440
Figure 00000441
Figure 00000442
Figure 00000443
Figure 00000444
Figure 00000445
Figure 00000446
Figure 00000447
Figure 00000448
Figure 00000449
Figure 00000450
Figure 00000451
Figure 00000452
Figure 00000453
Figure 00000454
Figure 00000455
Figure 00000456
Figure 00000457
Figure 00000458
Figure 00000459
Figure 00000460
Figure 00000461
Figure 00000462
Figure 00000463
n независимо равен 1, 2, 3, 4 или 5;
а независимо равен 2, 3 или 7;
каждый b независимо равен 3, 5 или 6;
е независимо равен 1, 2 или 6;
каждый c и d независимо представляет собой Н, D, -ОН, -OD, C1-С6-алкил, -NH2 или -СОСН3;
при условии присутствия
Figure 00000464
Figure 00000465
Figure 00000466
Figure 00000467
каждый i независимо представляет собой
Figure 00000468
Figure 00000469
Figure 00000470
Figure 00000471
RH независимо представляет собой
Figure 00000472
Figure 00000473
Figure 00000474
Figure 00000475
[0023] Композиции формулы VII обычно представляют собой соединения в форме солей конъюгата мезаламина и соединения, представленного группой (RH), в которых фрагмент производного мезаламина является протонированным, а кислотный остаток, представленный RH, находится по меньшей мере частично в ионной форме. В некоторых случаях, однако, например, в зависимости от рН среды, указанная композиция может находиться в форме смеси конъюгата мезаламина и кислотных компонентов. В изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции формулы VII и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0024] Согласно определенным вариантам реализации настоящее изобретение относится к соединениям и композициям формулы VIII, или их фармацевтически приемлемым сольватам, гидратам или полиморфам,
Figure 00000476
с по меньшей мере одним соединением, представленным группой RH, или их смесям
[0025] Где.
каждый R1, R3 независимо представляет собой Н, D, СН3СО-, СН3, CD3CO-, отсутствует, или представляет собой
Figure 00000477
Figure 00000478
Figure 00000479
Figure 00000480
Figure 00000481
Figure 00000482
Figure 00000483
Figure 00000484
Figure 00000485
каждый R2, R4 независимо представляет собой D, OD,
Figure 00000486
Figure 00000487
Figure 00000488
Figure 00000489
Figure 00000490
Figure 00000491
Figure 00000492
Figure 00000493
Figure 00000494
Figure 00000495
Figure 00000496
Figure 00000497
Figure 00000498
Figure 00000499
Figure 00000500
Figure 00000501
Figure 00000502
Figure 00000503
Figure 00000504
Figure 00000505
Figure 00000506
n независимо равен 1, 2, 3, 4 или 5;
а независимо равен 2, 3 или 7;
каждый b независимо равен 3, 5 или 6;
е независимо равен 1, 2 или 6;
каждый c и d независимо представляют собой Н, D, -ОН, -OD, C1-Сб-алкил, -NH2 или -СОСН3;
при условии присутствия
Figure 00000507
Figure 00000508
каждый i независимо представляет собой
Figure 00000509
Figure 00000510
RH независимо представляет собой
Figure 00000511
[0026] Соединения формулы VIII обычно представляют собой соединения в форме солей конъюгата балсалазида и соединения, представленного (RH), в которых фрагмент производного балсалазида является протонированным, а кислотный остаток, представленный RH, находится по меньшей мере частично в ионной форме. В некоторых случаях, однако, например, в зависимости от рН среды, указанная композиция может находиться в форме смеси конъюгата балсалазида и кислотных компонентов. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции формулы VIII и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0027] Согласно определенным вариантам реализации настоящее изобретение относится к соединениям и композициям формулы IX или их фармацевтически приемлемым сольватам, гидратам или полиморфам,
Figure 00000512
с по меньшей мере одним соединением, представленным группой RH, или их смесям
[0028] Где,
R1 независимо представляет собой Н, D, СН3СО-, СН3, CD3CO-, отсутствует, или представляет собой
Figure 00000513
Figure 00000514
Figure 00000515
R2 независимо представляет собой D, OD,
Figure 00000516
Figure 00000517
Figure 00000518
Figure 00000519
Figure 00000520
Figure 00000521
Figure 00000522
Figure 00000523
Figure 00000524
Figure 00000525
Figure 00000526
Figure 00000527
Figure 00000528
Figure 00000529
Figure 00000530
Figure 00000531
n независимо равен 1, 2, 3, 4 или 5;
а независимо равен 2 ,3 или 7;
каждый b независимо равен 3, 5 или 6;
е независимо равен 1, 2 или 6;
каждый c и d независимо представляет собой Н, D, -ОН, -OD, C1-С6-алкил, -NH2 или -СОСН3;
при условии присутствия
Figure 00000532
каждый i независимо представляет собой
Figure 00000533
RH независимо представляет собой
Figure 00000534
Figure 00000535
Figure 00000536
[0029] Композиции формулы IX обычно представляют собой соединения в форме солей конъюгата 2-(диметиламино)-2-фенилбутан-1-ола и соединения, представленного (RH), в которых фрагмент производного 2-(диметиламино)-2-фенилбутан-1-ола является протонированным, а кислотный остаток, представленный RH, находится по меньшей мере частично в ионной форме. Однако, в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, указанная композиция может находиться в форме смеси конъюгата 2-(диметиламино)-2-фенилбутан-1-ола и кислотных компонентов. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции формулы IX и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0030] Согласно определенным вариантам реализации настоящее изобретение относится к соединениям и композициям формулы X или их фармацевтически приемлемым сольватам, гидратам или полиморфам,
Figure 00000537
с по меньшей мере одним соединением, представленным группой RH, или их смесям
[0031] Где,
R1, R3, R5 независимо представляет собой Н, D, СН3СО-, СН3, CD3CO-, отсутствует, или представляет собой
Figure 00000538
Figure 00000539
каждый R2, R4 независимо представляет собой D, OD,
Figure 00000540
Figure 00000541
Figure 00000542
Figure 00000543
Figure 00000544
Figure 00000545
Figure 00000546
Figure 00000547
Figure 00000548
Figure 00000549
Figure 00000550
Figure 00000551
Figure 00000552
Figure 00000553
Figure 00000554
Figure 00000555
Figure 00000556
Figure 00000557
Figure 00000558
Figure 00000559
Figure 00000560
Figure 00000561
Figure 00000562
Figure 00000563
Figure 00000564
Figure 00000565
n независимо равен 1, 2, 3, 4 или 5;
а независимо равен 2, 3 или 7;
каждый b независимо равен 3, 5 или 6;
е независимо равен 1, 2 или 6;
каждый с и d независимо представляет собой Н, D, -ОН, -OD, C1-С6-алкил, -NH2 или -СОСН3;
при условии присутствия
Figure 00000566
Figure 00000567
Figure 00000568
Figure 00000569
каждый i независимо представляет собой
Figure 00000570
Figure 00000571
Figure 00000572
RH независимо представляет собой
Figure 00000573
Figure 00000574
Figure 00000575
Figure 00000576
R6 независимо представляет собой D, OD, ОН, Н, CD3 или СОСН3.
[0032] Композиции формулы X обычно представляют собой соединения в форме солей конъюгата мебеверина и соединения, представленного (RH), в которых фрагмент производного мебеверина является протонированным, а кислотный остаток, представленный RH, находится по меньшей мере частично в ионной форме. В некоторых случаях, однако, например, в зависимости от рН среды, указанная композиция может находиться в форме смеси конъюгата мебеверина и кислотных компонентов. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции формулы X и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0033] Согласно определенным вариантам реализации настоящее изобретение относится к соединениям и композициям формулы XI или их фармацевтически приемлемым сольватам, гидратам или полиморфам,
Figure 00000577
с по меньшей мере одним соединением, представленным группой RH, или их смесям.
[0034] Где,
RH независимо представляет собой
Figure 00000578
Figure 00000579
Figure 00000580
Figure 00000581
[0035] Композиции формулы XI обычно представляют собой соединения в форме солей конъюгата нортримебутина и соединения, представленного (RH), в которых фрагмент производного нортримебутина является протонированным, а кислотный остаток, представленный RH, по меньшей мере частично находится в ионной форме. Однако, в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, композиция может находиться в форме смеси конъюгата нортримебутина и кислотных компонентов. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции формулы XI и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0036] Согласно определенным вариантам реализации настоящее изобретение относится к соединениям и композициям формулы XII или их фармацевтически приемлемым сольватам, гидратам или полиморфам,
Figure 00000582
с по меньшей мере одним соединением, представленным группой RH, или их смесям
[0037] Где,
R1 независимо представляет собой Н, D, СН3СО-, СН3, CD3CO-, отсутствует, или представляет собой
Figure 00000583
Figure 00000584
Figure 00000585
Figure 00000586
Figure 00000587
Figure 00000588
Figure 00000589
Figure 00000590
Figure 00000591
R2 независимо представляет собой D, OD,
Figure 00000592
Figure 00000593
Figure 00000594
Figure 00000595
Figure 00000596
Figure 00000597
Figure 00000598
Figure 00000599
Figure 00000600
Figure 00000601
Figure 00000602
Figure 00000603
Figure 00000604
Figure 00000605
Figure 00000606
Figure 00000607
Figure 00000608
Figure 00000609
Figure 00000610
Figure 00000611
Figure 00000612
Figure 00000613
Figure 00000614
Figure 00000615
Figure 00000616
Figure 00000617
Figure 00000618
Figure 00000619
Figure 00000620
Figure 00000621
Figure 00000622
Figure 00000623
Figure 00000624
Figure 00000625
Figure 00000626
Figure 00000627
Figure 00000628
Figure 00000629
Figure 00000630
Figure 00000631
Figure 00000632
Figure 00000633
n независимо равен 1, 2, 3, 4 или 5;
а независимо равен 2, 3 или 7;
каждый b независимо равен 3, 5 или 6;
е независимо равен 1, 2 или 6;
каждый c и d независимо представляет собой Н, D, -ОН, -OD, C1-С6-алкил, -NH2 или -СОСН3;
при условии присутствия
Figure 00000634
Figure 00000635
Figure 00000636
Figure 00000637
каждый i независимо представляет собой
Figure 00000638
Figure 00000639
Figure 00000640
Figure 00000641
RH независимо представляет собой
Figure 00000642
Figure 00000643
Figure 00000644
Figure 00000645
Figure 00000646
Figure 00000647
[0038] Композиции формулы XII обычно представляют собой соединения в форме солей конъюгата сульфасалазина и соединения, представленного (RH), в которых фрагмент производного сульфасалазина находится частично в ионной форме, а основный фрагмент, представленный RH, находится по меньшей мере в протонированный форме. Однако, в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, указанная композиция может находиться в форме смеси конъюгата сульфасалазина и основных компонентов. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции формулы XII и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0039] Согласно определенным вариантам реализации настоящее изобретение относится к соединениям и композициям формулы XIII, или их фармацевтически приемлемым сольватам, гидратам или полиморфам,
Figure 00000648
с по меньшей мере одним соединением, представленным группой RH, или их смесям,
[0040] Где,
R1, R3 независимо представляет собой Н, D, СН3СО-, СН3, CD3CO-, отсутствует, или представляет собой
Figure 00000649
Figure 00000650
Figure 00000651
Figure 00000652
Figure 00000653
Figure 00000654
Figure 00000655
Figure 00000656
Figure 00000657
каждый R2, R4 независимо представляет собой D, OD,
Figure 00000658
Figure 00000659
Figure 00000660
Figure 00000661
Figure 00000662
Figure 00000663
Figure 00000664
Figure 00000665
Figure 00000666
Figure 00000667
Figure 00000668
Figure 00000669
Figure 00000670
Figure 00000671
Figure 00000672
Figure 00000673
Figure 00000674
Figure 00000675
Figure 00000676
Figure 00000677
Figure 00000678
Figure 00000679
Figure 00000680
Figure 00000681
Figure 00000682
Figure 00000683
Figure 00000684
Figure 00000685
Figure 00000686
Figure 00000687
Figure 00000688
Figure 00000689
Figure 00000690
Figure 00000691
Figure 00000692
Figure 00000693
Figure 00000694
Figure 00000695
Figure 00000696
Figure 00000697
Figure 00000698
Figure 00000699
Figure 00000700
Figure 00000701
n независимо равен 1, 2, 3, 4 или 5;
а независимо равен 2, 3 или 7;
каждый b независимо равен 3, 5 или 6;
е независимо равен 1, 2 или 6;
каждый c и d независимо представляет собой Н, D, -ОН, -OD, C1-С6-алкил, -NH2 или -СОСН3;
при условии присутствия
Figure 00000702
Figure 00000703
Figure 00000704
Figure 00000705
каждый i независимо представляет собой
Figure 00000706
Figure 00000707
Figure 00000708
Figure 00000709
RH независимо представляет собой
Figure 00000710
Figure 00000711
Figure 00000712
Figure 00000713
[0041] Композиции формулы XIII обычно представляют собой соединения в форме солей конъюгата олсалазина и соединения, представленного (RH), в которых фрагмент производного олсалазина находится в частично ионизированной форме, а основный остаток, представленный RH, находится по меньшей мере в протонированной форме. Однако, в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, указанная композиция может находиться в форме смеси конъюгата олсалазина и основных компонентов (RH). В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции формулы XIII и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0042] Согласно определенным вариантам реализации настоящее изобретение относится к соединениям и композициям формулы XIV или их фармацевтически приемлемым сольватам, гидратам и полиморфам,
Figure 00000714
с по меньшей мере одним соединением, представленным группой RH, или их смесям, [0043] Где,
R1, R3 независимо представляет собой Н, D, CH3CO-, СН3, CD3CO-, отсутствует, или представляет собой
Figure 00000715
Figure 00000716
каждый R2, R4 независимо представляет собой D, OD,
Figure 00000717
Figure 00000718
Figure 00000719
Figure 00000720
Figure 00000721
Figure 00000722
Figure 00000723
Figure 00000724
n независимо равен 1, 2, 3, 4 или 5;
а независимо равен 2,3 или 7;
каждый b независимо равен 3, 5 или 6;
е независимо равен 1, 2 или 6;
каждый c и d независимо представляет собой Н, D, -ОН, -OD, C1-С6-алкил, -NH2 или -СОСН3;
при условии присутствия
Figure 00000725
каждый i независимо представляет собой
Figure 00000726
Figure 00000727
RH независимо представляет собой
Figure 00000728
Figure 00000729
[0044] Композиции формулы XIV обычно представляют собой соединения в форме солей конъюгата балсалазида и соединения, представленного (RH), в которых фрагмент производного балсалазида находится в частично ионизированной форме, и основный остаток, представленный RH, находится по меньшей мере в протонированной форме. Однако, в некоторых случаях, например, в зависимости от рН среды, указанная композиция может находиться в форме смеси конъюгата балсалазида и основных компонентов (RH). В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие композиции формулы XIV и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
[0045] Согласно определенным вариантам реализации изобретения соединения формулы XV представлены как:
Figure 00000730
и их фармацевтически приемлемыми солями, гидратами, сольватами, пролекарствами, энантиомерами и стереоизомерами;
[0046] Где,
R1, R3 независимо представляет собой Н, D, СН3СО-, СН3, CD3CO-, отсутствует, или представляет собой
Figure 00000731
Figure 00000732
каждый R2, R4 независимо представляет собой D, OD,
Figure 00000733
Figure 00000734
Figure 00000735
Figure 00000736
Figure 00000737
Figure 00000738
Figure 00000739
Figure 00000740
n независимо равен 1, 2, 3, 4 или 5;
а независимо равен 2,3 или 7;
каждый b независимо равен 3, 5 или 6;
е независимо равен 1, 2 или 6;
каждый с и d независимо равен Н, D, -ОН, -OD, C1-С6-алкил, -NH2 или -СОСН3; при условии присутствия
Figure 00000741
Figure 00000742
каждый i независимо представляет собой
Figure 00000743
Figure 00000744
[0047] В настоящей заявке также предложен набор, содержащий любую из фармацевтических композиций, раскрытых в настоящей заявке. Указанный набор может включать инструкции для применения для лечения синдрома раздраженного кишечника (СРК) или связанных с ним осложнений.
[0048] Настоящая заявка также раскрывает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и любую из композиций согласно настоящей заявке. Согласно некоторым аспектам фармацевтическая композиция представлена в виде лекарственной формы для системного применения, перорального применения, с замедленным высвобождением, для парентерального применения, для инъекций, для подкожного применения или трансдермального применения.
[0049] Дополнительно в настоящей заявке предложены наборы, содержащие фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке. Указанные наборы могут включать инструкции для применения для лечения синдрома раздраженного кишечника (СРК) или связанных с ним осложнений.
[0050] Композиции, описанные в настоящей заявке, применяются по нескольким назначениям. Например, в настоящей заявке предложены способы лечения пациента, страдающего от воспалительного заболевания кишечника, заболеваний желудочно-кишечного тракта, синдрома раздраженного кишечника (СРК) или связанных осложнений, проявляющихся в виде метаболических или генетических состояний или нарушений, синдрома раздраженного кишечника (СРК), хронических заболеваний или нарушений; нейродегенеративных нарушений, гепатологических, раковых, респираторных, гематологических, ортопедических, сердечнососудистых, почечных, кожных, сосудистых или офтальмологических осложнений.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0051] На фигуре 1 показан ЯМР спектр соединения 1-(октаноилокси)этил 2-(додеканоилокси)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)бензоата.
[0052] На фигуре 2 показан ЯМР спектр соединения 1-(октаноилокси)этил 2-(додеканоилокси)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)бензоата.
[0053] На фигуре 3 показан ЯМР спектр соединения 1-(октаноилокси)этил 5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-инкоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)-2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаеноил)окси)бензоата.
[0054] На фигуре 4 показан ЯМР спектр соединения 1-(октаноилокси)этил 5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)-2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаеноил)окси)бензоата.
[0055] На фигуре 5 показан ЯМР спектр соединения 1-(октаноилокси)этил 5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)-2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаеноил)окси)бензоата.
[0056] На фигуре 6 показан ЯМР спектр соединения 5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)-2-(октаноилокси)бензойной кислоты.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
[0057] Следующие термины и фразы, используемые в настоящей заявке, соответствуют значениям, представленным ниже. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, соответствуют значениям, обычно подразумеваемым средним специалистом в области техники.
[0058] Соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемых солей. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемых сложных эфиров (т.е., метиловых и этиловых сложных эфиров кислот формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII, формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV или формулы XV, используемых в качестве пролекарств). Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть сольватированы, т.е. гидратированы. На сольватацию может оказывать влияние процесс получения, или она может происходить, например, вследствие гигроскопических свойств изначально безводного соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII, формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV или формулы XV (гидратация).
[0059] Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по природе или последовательности связывания их атомов или расположению их атомов в пространстве, называются «изомерами». Изомеры, которые различаются расположением их атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Диастереомеры представляют собой стереоизомеры с противоположной конфигурацией при одном или более хиральных центрах, которые не являются энантиомерами. Стереоизомеры, имеющие один или более центров асимметрии, которые не являются совпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга, называются «энантиомерами». При наличии в соединении центра асимметрии, например, если атом углерода связан с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией центра или центров асимметрии и описывается правилами R- и S-последовательности Кана-Ингольда-Прелога, или с учетом того, как указанная молекула вращает плоскость поляризованного света, и обозначают как правовращающий или левовращающий (т.е. как (+) или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде отдельного энантиомера, либо в виде их смеси. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется «рацемической смесью».
[0060] Используемый в настоящей заявке термин «метаболическое состояние» относится к врожденным нарушениям обмена веществ (или генетическим метаболическим состояниям) и представляет собой генетические нарушения, возникающие в результате дефекта одного или более метаболических путей; в частности, нарушается функция фермента, и она является либо недостаточной, либо полностью отсутствует.
[0061] Используемый в настоящей заявке термин «полиморф» является хорошо известным в области техники и относится к одной кристаллической структуре заявленного соединения.
[0062] Фразы «парентеральное введение» и «вводят парентерально», используемые в настоящей заявке, относятся к путям введения, отличным от энтерального и местного введения, таким как инъекции, и включают, но не ограничивается указанными, внутривенные, внутримышечные, внутриплевральные, внутрисосудистые, внутриперикардиальные, внутриартериальные, интратекальные, внутрисуставные, внутриглазные, внутрисердечные, внутрипочечные, внутрибрюшинные, транстрахеальные, подкожные, внутрикожные, интраартикулярные, субкапсулярные, субарахноидальные, внутриспинальные и интрастемальные инъекции и инфузии.
[0063] Термин «пациент», «субъект» или «хозяин», которого лечат заявленным способом, может означать либо человека, либо не являющееся человеком животное, такое как приматы, млекопитающие и позвоночные.
[0064] Фраза «фармацевтически приемлемый» является хорошо известной в области техники. Согласно определенным вариантам реализации изобретения указанный термин включает композиции, полимеры и другие вещества и/или дозированные формы, которые с медицинской точки зрения являются подходящими для применения при введении в контакт с тканями млекопитающих, людей и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соизмеримого с разумным соотношением пользы и риска.
[0065] Фраза «фармацевтически приемлемый носитель» является хорошо известной в области техники и включает, например, фармацевтически приемлемые вещества, композиции или наполнители, такие как жидкие или твердые наполнители, разбавители, растворители или инкапсулирующие вещества, участвующие в переносе или транспортировке любой заявленной композиции, от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть «приемлемым», то есть, должен быть совместим с другими ингредиентами заявленной композиции и не должен наносить вред пациенту. Согласно определенным вариантам реализации изобретения фармацевтически приемлемый носитель является апирогенным. Некоторые примеры веществ, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этил олеат и этиллаурат; (13) агар; (14) забуферивающие агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновая кислота; (16) апирогенная вода; (17) изотонический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) растворы фосфатного буфера; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, включенные в фармацевтические лекарственные формы.
[0066] Подразумевается, что термин «пролекарство» включает соединения, которые в физиологических условиях превращаются в терапевтически активные агенты согласно настоящему изобретению. Традиционный способ получения пролекарства заключается во включении выбранных фрагментов, которые гидролизуются в физиологических условиях, для обнаружения желаемой молекулы. Согласно другим вариантам реализации изобретения превращение указанного пролекарства происходит под действием ферментативной активности животного-хозяина.
[0067] Термин «профилактическое или терапевтическое» лечение является хорошо известным в области техники и включает введение в организм хозяина одной или более заявленных композиций. Если указанные композиции вводят до клинических проявлений нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), то лечение является профилактическим,
т.е. оно защищает организм хозяина от развития нежелательного состояния, тогда как если указанные композиции вводят после проявления нежелательного состояния, лечение является терапевтическим (т.е. оно направлено на ослабление, улучшение или стабилизацию существующего нежелательного состояния или его побочных эффектов).
[0068] Термин «прогнозирование», используемый в настоящей заявке, относится к оценке вероятности заболеваний, при которых у пациента будут обнаружены аномалии или осложнения и/или терминальная стадия заболевания кишечника или кишечной недостаточности и/или будет констатирована смерть (т.е. летальный исход) в пределах определенного временного интервала (прогнозного интервала) в будущем. Летальный исход может быть вызван поражением центральной нервной системы или осложнением. Указанный прогнозный интервал - это интервал, в течение которого у субъекта развивается одно или более из указанных осложнений в соответствии с прогнозируемой вероятностью. Прогнозный интервал может представлять собой весь оставшийся период продолжительности жизни субъекта при анализе способом согласно настоящему изобретению.
[0069] Термин «лечение» является хорошо известным в области техники и включает предотвращение возникновения заболевания, нарушения или состояния у животного, которое может быть предрасположено к указанному заболеванию, нарушению и/или состоянию, но у него оно еще не было диагностировано; ингибирование указанного заболевания, нарушения или состояния, например, препятствование его развитию; и облегчение указанного заболевания, нарушения или состояния, например, вызывая регресс такого заболевания, нарушения и/или состояния. Лечение заболевания или состояния включает облегчение по меньшей мере одного симптома конкретного заболевания или состояния даже в случае, если не затронута его патофизиологическая первопричина, как, например, лечение метаболического синдрома и нарушений, связанных с диабетом, включает такие как воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника (СРК) включает такие как целиакия, малабсорбция фруктозы, легкие инфекции, паразитические инфекции, такие как лямблиоз, некоторые воспалительные заболевания кишечника, малабсорбция желчных кислот, функциональный хронический запор, избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике и хроническая функциональная боль в животе, и другие связанные заболевания или любые другие медицинские состояния, является хорошо понятным в области техники и включает введение композиции, которая снижает частоту или отсрочивает начало симптомов медицинского состояния у субъекта относительно субъекта, который не получает композиции. У субъекта, путем введения агента, даже если такой агент не лечит причину состояния. Термин «процесс лечения», «лечить» или «лечение» в контексте настоящей заявки включает лечебное, предупредительное (например, профилактическое), вспомогательное и паллиативное лечение.
[0070] Термин «терапевтически эффективное количество» является хорошо известным в данной области техники. В определенных вариантах реализации указанный термин относится к количеству соли или композиции, раскрытой в настоящей заявке, которое дает некоторый желаемый эффект при разумном соотношении пользы и риска, применимом к любому терапевтическому лечению. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный термин относится к тому количеству, которое необходимо или достаточно для устранения или уменьшения медицинских симптомов в течение периода времени. Указанное эффективное количество может варьироваться в зависимости от таких факторов, как заболевание или состояние, которое лечат, конкретные конструкты для нацеливания, предназначенные для введения, размер субъекта или тяжесть заболевания или состояния. Специалист в данной области техники может эмпирическим путем определить эффективное количество конкретной композиции без необходимости проведения излишних экспериментов.
[0071] В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, приготавливают таким образом, чтобы указанные композиции доставлялись пациенту в терапевтически эффективном количестве как часть профилактического или терапевтического лечения. Желаемое количество композиции для введения пациенту будет зависеть от скорости всасывания, инактивации и выведения лекарственного средства, а также от скорости доставки солей и композиции из заявленных композиций. Следует отметить, что величины дозы также могут варьироваться в зависимости от тяжести состояния, которое необходимо облегчить. Кроме того, следует понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозирования с течением времени следует корректировать в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным мнением специалиста, вводящего или контролирующего введение композиции. Обычно дозирование определяют с применением методик, известных специалисту в данной области техники.
[0072] Кроме того, оптимальная концентрация и/или содержание или количества любой конкретной соли или композиции можно откорректировать для того, чтобы учесть изменения в параметрах лечения. Такие параметры лечения включают клиническое применение препарата, например, участок тела, подлежащий лечению, тип пациента, например, пациент-человек или пациент, не являющийся человеком, взрослый пациент или ребенок, и природу заболевания или состояния.
[0073] В некоторых вариантах реализации дозировку композиций, предложенных в настоящей заявке, можно определить с учетом концентраций в плазме терапевтической композиции или других инкапсулированных материалов. Например, можно применять максимальную концентрацию в плазме (Смакс) и площадь под кривой зависимости концентрация в плазме-время в период времени от 0 до бесконечности.
[0074] В случае, когда термин «замедленное высвобождение» используют в отношении фармацевтической композиции или другого вещества, то данный термин является хорошо известным в данной области техники. Например, заявленная композиция, которая высвобождает вещество с течением времени, может проявлять характеристики замедленного высвобождения в отличие от введения болюсного типа, при котором доступным с биологической точки зрения становится одновременно все количество вещества. Например, в конкретных вариантах реализации при контакте с жидкостями организма, включая кровь, спинномозговую жидкость, слизистую секрецию, лимфу или тому подобные, одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ могут подвергаться постепенному или отсроченному разложению (например, посредством гидролиза) с сопутствующим высвобождением любого содержащегося в них вещества, например, терапевтической и/или биологически активной соли и/или композиции, в течение длительного или продолжительного периода времени (по сравнению с высвобождением из болюса). Это высвобождение может приводить к пролонгированной доставке терапевтически эффективных количеств любых из раскрытых в настоящей заявке терапевтических агентов.
[0075] Термины «системное введение», «вводимый системно», «периферическое введение», «вводимые периферически» являются хорошо известными в данной области техники и включают введение заявленной композиции, терапевтического или другого вещества в участок тела, удаленный от пораженного очага, который лечат. Введение агента для лечения заболевания, даже в случае, если указанный агент впоследствии распределяется системно, может быть обозначено термином «локальное» или «местное» или «региональное» введение, которое отлично от непосредственного введения в центральную нервную систему, например, путем подкожного ведения, так что указанный агент попадает в центральную нервную систему пациента и, таким образом, подвергается метаболизму и другим подобным процессам.
[0076] Термин «терапевтически эффективное количество» является хорошо известным в данной области техники. В определенных вариантах реализации указанный термин относится к количеству соли или композиции, раскрытой в настоящей заявке, которое дает некоторый желаемый эффект при разумном соотношении пользы и риска, применимом к любому терапевтическому лечению. В определенных вариантах реализации указанный термин относится к тому количеству, которое необходимо или достаточно для устранения или уменьшения медицинских симптомов в течение периода времени. Указанное эффективное количество может варьироваться в зависимости от таких факторов, как заболевание или состояние, которое лечат, конкретные конструкты для нацеливания, предназначенные для введения, размер субъекта или тяжесть заболевания или состояния. Специалист в данной области техники может эмпирическим путем определить эффективное количество конкретной композиции без необходимости проведения излишних экспериментов.
[0077] В настоящем изобретении также предложены пролекарства композиций, раскрытых в настоящей заявке, а также фармацевтически приемлемые соли указанных пролекарств.
[0078] В настоящей заявке также раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и композицию соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII, формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV или формулы XV может быть приготовлена для системного или местного, или перорального применения. Указанная фармацевтическая композиция также может быть приготовлена для перорального применения, применения в виде перорального раствора, инъекции, подкожного введения или трансдермального введения. Указанная фармацевтическая композиция может дополнительно содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый стабилизатор, разбавитель, поверхностно-активное вещество, наполнитель, связующее вещество и смазывающее вещество.
[0079] Согласно многим вариантам реализации изобретения фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, включают раскрытые соединения и композиции (Формула I и Формула II), которые необходимо доставить в количестве, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII или формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV или формулы XV или композиции как части профилактического или терапевтического лечения. Желаемая концентрация соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VII, формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV или формулы XV или их фармацевтически приемлемых солей зависит от скорости всасывания, инактивации и выведения лекарственного средства, а также от скорости доставки солей и композиции из заявленных композиций. Следует отметить, что величины дозировки также могут варьироваться в зависимости от тяжести состояния, которое необходимо облегчить. Кроме того, следует понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозирования с течением времени следует корректировать в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным мнением специалиста, вводящего или контролирующего введение композиции. Обычно дозирование определяют с применением методик, известных специалисту в данной области техники.
[0080] Кроме того, оптимальная концентрация и/или содержание или количества любого конкретного соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VII, формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV или формулы XV могут быть откорректированы с учетом изменений в параметрах лечения. Такие параметры лечения включают клиническое применение препарата, например, участок тела, подлежащий лечению, тип пациента, например, пациент-человек или пациент, не являющийся человеком, взрослый ли это пациент или ребенок, и природу заболевания или состояния.
[0081] Концентрация и/или количество любого из соединений формулы I, формулы П, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII, формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV или формулы XV могут быть с легкостью определены с помощью обычного скрининга на животных, например, крысах, путем скрининга диапазона концентраций и/или количеств предлагаемого вещества с применением соответствующих анализов. Также доступны известные способы для анализа локальных концентраций в тканях, скорости диффузии солей или композиций и локального кровотока до и после введения терапевтических лекарственных форм, раскрытых в настоящей заявке. Одним из таких способов является микродиализ, рассмотренный в публикации Т.Е. Robinson et al., 1991, microdialysis in the neurosciences. Techniques, volume 7, Chapter 1. Способы, рассмотренные Робинсоном, можно вкратце применить следующим образом. Зонд (loop) для микродиализа размещают in situ в исследуемом животном. Диализирующая жидкость прокачивается через указанный зонд. Когда соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII или формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV или формулы XV, как, например, соединения, раскрытые в настоящей заявке, вводят при помощи инъекции рядом с зондом, высвобожденные лекарственные средства накапливаются в диализате пропорционально своим концентрациям в локальных тканях. Тем самым прогресс в процессе диффузии солей или композиций можно определить с помощью подходящих процедур калибровки, применяя известные концентрации солей или композиций.
[0082] Согласно определенным вариантам реализации изобретения дозировка заявленных соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII, формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV или формулы XV, описанных в настоящей заявке, может быть определена с учетом концентраций в плазме терапевтической композиции или других инкапсулированных веществ. Например, можно применять максимальную концентрацию в плазме (Смакс) и площадь под кривой концентрация в плазме-время в период времени от 0 до бесконечности.
[0083] В целом при осуществлении способов, подробно описанных в настоящей заявке, эффективная дозировка для соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII, формулы VIII, формулы IX, формулы Х находится в диапазоне от примерно 0,01 мг/кг/день до примерно 100 мг/кг/день в виде целой или дробных доз, например от 0,01 мг/кг/день до примерно 50 мг/кг/день в виде целой или дробных доз. Соединения формулы I могут быть введены в дозе. Например, меньшей, чем 0,2 мг/кг/сутки, 0,5 мг/кг/сутки, 1,0 мг/кг/сутки, 5 мг/кг/сутки, 10 мг/кг/сутки, 20 мг/кг/сутки, 30 мг/кг/сутки или 40 мг/кг/сутки. Соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII, или формулы VIII, формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV или формулы XV также можно вводить пациенту-человеку в дозе, например, находящейся в интервале между 0,1 мг и 1000 мг, между 5 мг и 80 мг или меньшей чем 1,0, 9,0, 12,0, 20,0, 50,0, 75,0, 100, 300, 400, 500, 800, 1000, 2000, 5000 мг в день. Согласно определенным вариантам реализации предложенные в настоящей заявке композиции вводят в количестве, которое составляет менее 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, или 10% соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII, формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV или формулы XV, необходимым для получения того же терапевтического эффекта.
[0084] Эффективное количество соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII, формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV или формулы XV, описанных в настоящей заявке, относится к количеству указанных солей или композиций, способному замедлять или предотвращать течение заболевания.
[0085] Эффективное количество может быть достаточным для предотвращения, лечения, облегчения, улучшения, прекращения, задержки, замедления или обращения прогрессирования, или снижения тяжести осложнений, возникающих в результате повреждения или демиелинизации нерва и/или повышенных реакционно-способных окислительно-нитрозативных соединений и/или нарушений в гомеостазе нейротрансмиттеров у пациента, с риском возникновения таких осложнений. Как таковые, указанные способы включают как терапевтическое (острое) так и/или профилактическое (превентивное) применение в соответствующих случаях. Количество и продолжительность введения композиций, разумеется, будет зависеть от субъекта, который лечат, степени тяжести заболевания, пути введения и решения лечащего врача. Таким образом, в свете различий от пациента к пациенту, приведенные выше дозировки являются ориентировочными и лечащий врач может подбирать дозировки лекарственного средства для достижения лечения, которое он считает целесообразным для пациента. При подборе желаемой интенсивности лечения лечащий врач должен учитывать различные факторы, такие как возраст пациента, наличие ранее существовавшего заболевания, а также наличие других заболеваний.
[0086] Композиции, предложенные в настоящей заявке, можно вводить субъекту, нуждающемуся в лечении, различными путями, включая пероральное, местное, парентеральное, например, внутривенное, подкожное или интрамедуллярное введение. Кроме того, композиции можно вводить назально, в виде ректального суппозитория, или применяя «мгновенный» (flash) состав, т.е. позволяющий лекарственному средству растворяться во рту без необходимости применять воду. Кроме того, композиции можно вводить субъекту, нуждающемуся в лечении, при помощи дозированных форм с контролируемым высвобождением, путем сайт-специфичной доставки лекарственного средства, трансдермальной доставки лекарственного средства, доставки лекарственного средства посредством пластыря (активного/пассивного), при помощи стереотаксической инъекции или наночастиц.
[0087] Композиции можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями, либо в однократных, либо в многократных дозах. Подходящие фармацевтические носители, наполнители и разбавители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, получаемые путем объединения композиций и фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей, затем легко вводят в виде различных лекарственных форм, таких как таблетки, порошки, таблетки для рассасывания, сиропы, растворы для инъекций и тому подобное. Такие фармацевтические композиции могут, если это желательно, содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие вещества, вспомогательные вещества и тому подобное. Таким образом, для целей перорального введения, таблетки, содержащие различные вспомогательные вещества, такие как L-аргинин, цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, можно применять наряду с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторыми сложными силикатами, совместно со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и камедь. Кроме того, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, обычно являются подходящими для применения для таблетирования. Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах. Подходящие для этих целей вещества включают лактозу или молочный сахар и полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. В случае, если для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, в них основной активный ингредиент может быть объединен с различными подсластителями или ароматизаторами, подкрашивающими агентами или красителями и, если это желательно, эмульгирующими или суспендирующими агентами совместно с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их комбинациями. Композиции соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII или формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV или формулы XV могут также содержать энтеросолюбильное покрытие, содержащее различные вспомогательные вещества, хорошо известные в фармацевтической области.
[0088] Для парентерального введения могут быть получены растворы композиций в (например) кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильном водном растворе. В случае, если это необходимо, такие водные растворы следует подходящим образом забуферить, и жидкий разбавитель сначала следует сделать изотоничным при помощи достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Такие конкретные водные растворы являются особенно подходящими для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. В связи с этим все используемые стерильные водные среды легко доступны для получения стандартными методами, известными специалистам в данной области техники.
[0089] Лекарственные формы, например, таблетки, могут содержать, например, от 10 до 100, от 50 до 250, от 150 до 500 мг, или от 350 до 800 мг, например, 10, 50, 100, 300, 500, 700, 800 мг соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII, формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV или формулы XV, раскрытых в настоящей заявке, например, соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII, формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV или формулы XV или фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII, формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV или формулы XV.
[0090] В целом композицию, описанную в настоящей заявке, можно вводить перорально или парентерально (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно или интрамедуллярно). Местное применение также можно быть назначено в случае, когда, например, пациент страдает желудочно-кишечным расстройством, которое препятствует пероральному введению, или когда лекарственное средство лучше наносить на поверхность ткани или органа, что определяет лечащий врач. Локализованное применение также может быть назначено в случае, когда, например, когда желательна высокая доза в ткани-мишени или в органе-мишени. Для буккального введения активная композиция может быть представлена в форме таблеток или таблеток для рассасывания, приготовленных традиционным способом.
[0091] Вводимая дозировка будет зависеть от характера неврологического заболевания; типа хозяина, получающего лечение, включая его возраст, состояние здоровья и вес; типа сопутствующего лечения, если таковое имеется; частоты лечения и терапевтического индекса.
[0092] В качестве примера уровни дозировки вводимых активных ингредиентов составляют: внутривенно - от 0,1 до примерно 200 мг/кг; внутримышечно - от 1 до примерно 500 мг/кг; перорально - от 5 до примерно 1000 мг/кг; при интраназальных инсталляциях - от 5 до примерно 1000 мг/кг; и для аэрозоля - от 5 до примерно 1000 мг/кг массы тела хозяина.
[0093] В пересчете на концентрацию активный ингредиент может присутствовать в композиции согласно настоящему изобретению для применения местно на коже, интраназально, фаринго-ларингеально, бронхиально, интравагинально, ректально или через глаза в концентрации от примерно 0,01 до примерно 50% масс./масс. композиции; предпочтительно от примерно 1 до примерно 20% масс./масс. композиции; и для парентерального применения в концентрации от примерно 0,05 до примерно 50% масс./об. композиции и предпочтительно от примерно 5 до примерно 20% масс./об.
[0094] Композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно представлены для введения людям и животным в виде единичных дозированных форм, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, суппозитории, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, стерильные растворы суспензий для непарентерального введения и пероральные растворы или суспензии для перорального введения и тому подобное, содержащих подходящие количества активного ингредиента. Для перорального введения можно получить либо жидкие, либо твердые единичные дозированные формы.
[0095] Как обсуждалось выше, ядро таблетки содержит один или более гидрофильных полимеров. Подходящие гидрофильные полимеры включают, но не ограничиваются указанными, набухающие в воде производные целлюлозы, полиалкиленгликоли, термопластичные полиалкиленоксиды, акриловые полимеры, гидроколлоиды, глины, желирующие крахмалы, набухающие поперечно-сшитые полимеры и их смеси. Примеры подходящих набухающих в воде производных целлюлозы включают, но не ограничиваются указанными, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поперечно-сшитую гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксиизопропилцеллюлозу, гидроксибутилцеллюлозу, гидроксифенилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС), гидроксипентилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилбутилцеллюлозу и гидроксипропилэтилцеллюлозу и их смеси. Примеры подходящих полиалкиленгликолей включают, но не ограничиваются указанными, полиэтиле нгликоль. Примеры подходящих термопластичных полиалкиленоксидов включают, но не ограничиваются указанными, поли(этилен оксид). Примеры подходящих акриловых полимеров включают, но не ограничиваются указанными, сополимер калий метакрилативинилбензола, полиметилметакрилат, поперечно-сшитые высокомолекулярные гомополимеры и сополимеры акриловой кислоты, такие как коммерчески доступные от компании Noveon Chemicals под товарным знаком CARBOPOL™. Примеры подходящих гидроколлоидов включают, но не ограничиваются указанными, альгинаты, агар, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, каппа-каррагинан, йота-каррагинан, тару, гуммиарабик, трагакант, пектин, ксантановую камедь, геллановую камедь, мальтодекстрин, галактоманнан, пусстулан, ламинарин, склероглюкан, гуммиарабик, инулин, пектин, желатин, велан, рамсан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан и их смеси. Примеры подходящих глин включают, но не ограничиваются указанными, смектиты, такие как бентонит, каолин и лапонит; магния трисиликат; магний алюминий силикат и их смеси. Примеры подходящих желирующих крахмалов включают, но не ограничиваются указанными, гидролизированные кислотой крахмалы, набухающие крахмалы, такие как натрий крахмал гликолят и его производные, и их смеси. Примеры подходящих набухающих поперечно-сшитых полимеров включают, но не ограничиваются указанными, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, поперечно-сшитый агар и поперечно-сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу и их смеси.
[0096] Носитель может содержать одно или более подходящих для состава таблетки вспомогательных веществ. Примеры подходящих вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются указанными, наполнители, адсорбенты, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, глиданты, модифицирующие высвобождение вспомогательные вещества, суперразрыхлители, антиоксиданты и их смеси.
[0097] Подходящие связующие вещества включают, но не ограничиваются указанными, сухие связующие вещества, такие как поливинилпирролидон и гидроксипропилметилцеллюлоза; влажные связующие вещества, такие как водорастворимые полимеры, включая гидроколлоиды, такие как камедь, альгинаты, агар, гуаровую камедь, камедь бобов рожкового дерева, каррагинан, карбоксиметилцеллюлозу, тару, гуммиарабик, трагакант, пектин, ксантан, геллан, желатин, мальтодекстрин, галактоманнан, пусстулан, ламинарин, склероглюкан, инулин, велан, рамсан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан, поливинилпирролидон, целлюлозы, сахарозы и крахмалы и их смеси. Подходящие разрыхлители включают, но не ограничиваются указанными, натрий крахмал гликолят, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.
[0098] Подходящие смазывающие вещества включают, но не ограничиваются указанными, длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицериды, воски и их смеси. Подходящие глиданты включают, но не ограничиваются указанным, коллоидный диоксид кремния. Подходящие модифицирующие высвобождение вспомогательные вещества включают, но не ограничиваются указанными, нерастворимые пищевые материалы, рН-зависимые полимеры и их смеси.
[0099] Подходящие нерастворимые пригодные в пищу вещества для применения в качестве модифицирующих высвобождение вспомогательных веществ, включают, но не ограничиваются указанными, нерастворимые в воде полимеры и гидрофобные вещества с низкой температурой плавления, их сополимеры и их смеси. Примеры подходящих нерастворимых в воде полимеров включают, но не ограничиваются указанными, этилцеллюлозу, поливиниловые спирты, поливинилацетат, поликапролактоны, ацетатцеллюлозу и ее производные, акрилаты, метакрилаты, сополимеры акриловой кислоты, их сополимеры и их смеси. Подходящие гидрофобные вещества с низкой температурой плавления включают, но не ограничиваются указанными, жиры, сложные эфиры жирных кислот, фосфолипиды, воски и их смеси. Примеры подходящих жиров включают, но не ограничиваются указанными, гидрогенизированные растительные масла, такие как, например, масло какао, гидрогенизированное пальмовое масло, гидрогенизированное хлопковое масло, гидрогенизированное подсолнечное масло и гидрогенизированное соевое масло, свободные жирные кислоты и их соли и их смеси. Примеры подходящих сложных эфиров жирных кислот включают, но не ограничиваются указанными, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, моно-, ди- и триглицериды, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилмоностерат, глицерилтристеарат, глицерилтрилаурилат, глицерилмиристат, ГликоВоск-932, лауроилмакрогол-32-глицериды, стеароилмакрогол-32-глицериды и их смеси. Примеры подходящих фосфолипидов включают фосфотидилхолин, фосфотидилсерен, фосфотидилэнозитол, фосфотидную кислоту и их смеси. Примеры подходящих восков включают, но не ограничиваются указанными, карнаубский воск, спермацетный воск, пчелиный воск, канделильский воск, шеллачный воск, микрокристаллический воск и парафиновый воск; жиросодержащие смеси, такие как шоколад, и их смеси. Примеры суперразрыхлителей включают, но не ограничиваются указанными, кроскармецеллюлозу натрия, натрий крахмал гликолят и поперечно-сшитый повидон (кросповидон). Согласно одному из вариантов реализации ядро таблетки содержит вплоть до примерно 5 процентов от своей массы такого суперразрыхлителя.
[00100] Примеры антиоксидантов включают, но не ограничиваются указанными, токоферолы, аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия, бутилгидрокситолуол, бутилир о ванный гидроксианизол, этилендиаминтетрауксусную кислоту и соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, и их смеси. Примеры консервантов включают, но не ограничиваются указанными, лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту, и их смеси.
[00101] Согласно одному варианту реализации изобретения толщина покрытия с немедленным высвобождением составляет по меньшей мере 50 микрон, как, например, от примерно 50 микрон до примерно 2500 микрон; например, от примерно 250 микрон до примерно 1000 микрон. Согласно варианту реализации плотность покрытия с немедленным высвобождением обычно составляет примерно более 0,9 г/см3, что измеряют по массе и объему этого конкретного слоя.
[00102] Согласно одному варианту реализации покрытие с немедленным высвобождением содержит первую часть и вторую часть, при этом по меньшей мере одна из частей содержит второй фармацевтически активный агент. Согласно одному варианту реализации указанные части контактируют друг с другом по центральной оси таблетки. Согласно одному варианту реализации первая часть содержит первый фармацевтически активный агент, а вторая часть содержит второй фармацевтически активный агент.
[00103] Согласно одному варианту реализации первая часть содержит первый фармацевтически активный агент, а вторая часть второй фармацевтически активный агент. Согласно одному из вариантов реализации одна из частей содержит третий фармацевтически активный агент. Согласно одному из вариантов реализации одна из частей содержит вторую часть того же самого фармацевтически активного агента с немедленным высвобождением, который содержится и в ядре таблетки.
[00104] В одном из вариантов реализации внешнюю часть покрытия получают в виде сухой смеси веществ до добавления к покрытому оболочкой ядру таблетки. Согласно другому варианту реализации внешняя часть покрытия содержится в высушенном грануляте, содержащем фармацевтически активный агент.
[00105] Лекарственные формы с различными механизмами высвобождения лекарственного средства, описанными выше, можно объединить в конечную дозированную форму, содержащую одну или множественные единицы доз. Примеры множественных единиц доз включают многослойные таблетки, капсулы, содержащие таблетки, микроносители или гранулы в твердой или жидкой форме. Обычно лекарственные формы с немедленным высвобождением включают прессованные таблетки, гели, пленки, покрытия, жидкости и частицы, которые можно инкапсулировать, например, в желатиновую капсулу. Многие из способов получения покрытий, нанесения покрытий или включения лекарственных средств известны в данной области техники.
[00106] Дозировка с немедленным высвобождением, единица дозы дозированной формы, т.е. таблетка, множество микроносителей, гранул или частиц, содержащих лекарственное средство, или внешний слой дозированной формы с покрытым ядром содержат терапевтически эффективное количество активного агента с традиционными фармацевтическими вспомогательными веществами. Единица дозирования с немедленным высвобождением может содержать или не содержать покрытие, может быть или не быть смешана с единицей (или единицами) дозирования с отсроченным высвобождением (как в инкапсулированной смеси содержащих лекарственное средство гранул, частиц или микроносителей с немедленным высвобождением и содержащих лекарственное средство гранул или микроносителей с отсроченным высвобождением).
[00107] Лекарственные формы с продленным высвобождением в целом получают в виде диффузионных или осмотических систем, например, как это описано в «Remington-The Science and Practice of Pharmacy», 20th. Ed., Lippincott Williams &Wilkins, Baltimore, Md., 2000). Диффузионная система обычно состоит из одного из двух типов устройств, резервуара и матрицы, которые хорошо известны и описаны в области техники. Матричные устройства в целом получают путем прессования лекарственного средства с медленно растворяющимся полимерным носителем до формы таблетки.
[00108] Часть с немедленным высвобождением можно добавить к системе с продленным высвобождением путем либо нанесения слоя с немедленным высвобождением на поверхность ядра с продленным высвобождением, применяя способы для нанесения покрытия или прессования, либо применяя системы со множеством единиц доз, такие как капсулы, содержащие микроносители с немедленным и продленным высвобождением.
[00109] Лекарственные формы с отсроченным высвобождением получают, покрывая твердую лекарственную форму пленкой полимера, который нерастворим в кислой среде желудка, но растворим в нейтральной среде тонкого кишечника. Единицы дозирования с отсроченным высвобождением можно получить, например, путем покрытия лекарственного средства или содержащей лекарственное средство композиции выбранным материалом для покрытия. Указанная содержащая лекарственное средство композиция может представлять собой таблетку для включения в капсулу, таблетку для применения в качестве внутреннего «ядра» для дозированной формы с покрытым ядром или представлять собой множество содержащих лекарственное средство микроносителей, частиц или гранул для включения либо в таблетку, либо в капсулу.
[00110] Дозированная форма с импульсным высвобождением представляет собой форму, которая моделирует профиль многократного дозирования без повторного дозирования, и обычно позволяет по меньшей мере вдвое уменьшить частоту дозирования по сравнению с лекарственным средством, представленным в виде традиционной дозированной формы (например, в виде раствора или традиционной твердой дозированной формы с незамедлительным высвобождением). Профиль с импульсным высвобождением характеризуется периодом времени с отсутствием высвобождения (время задержки) или уменьшенным высвобождением, а затем быстрым высвобождением лекарственного средства.
[00111] Каждая дозированная форма содержит терапевтически эффективное количество активного агента. Согласно одному варианту реализации дозированных форм, которые моделируют график дозирования дважды в день, от приблизительно 30% масс. до 70% масс., предпочтительно от 40% масс. до 60% масс., от общего количества активного агента в дозированной форме высвобождается при начальном выбросе, и соответственно от приблизительно 70% масс. до 3,0% масс., предпочтительно от 60% масс. до 40% масс. от общего количества активного агента в дозированной форме высвобождается при втором выбросе. Для дозированных форм, моделирующих график дозирования дважды в день, второй выброс предпочтительно происходит через приблизительно от 3 до менее чем 14 часов, и более предпочтительно через приблизительно 5-12 часов после введения.
[00112] Другая дозированная форма включает прессованную таблетку или капсулу, содержащую единицу дозирования с лекарственным средством с немедленным высвобождением, единицу дозирования с отсроченным высвобождением и необязательно вторую единицу дозирования с отсроченным высвобождением. В таких дозированных формах единица дозирования с немедленным высвобождением содержит множество микроносителей, гранул или частиц, которые высвобождают лекарственное средство по существу сразу же после перорального введения, обеспечивая начальную дозу. Единица дозирования с отсроченным высвобождением содержит множество микроносителей или гранул, покрытых оболочкой, которые высвобождают лекарственное средство через приблизительно 3-14 часов после перорального введения, обеспечивая вторую дозу.
[00113] Для целей трансдермального (например, местного) применения могут быть приготовлены разбавленные стерильные водные или частично водные растворы (обычно в концентрации приблизительно от 0,1% до 5%), в остальном совпадающую с указанными выше парентеральными растворами.
[00114] Способы получения различных фармацевтических композиций, содержащих определенное количество одного или более соединений формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII, формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV или формулы XV или другие активные агенты, известны или будут очевидны специалистам в области техники в свете раскрытия настоящего изобретения. Примеры способов получения фармацевтических композиций можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995).
[00115] Кроме того, согласно определенным вариантам реализации заявленные композиции согласно настоящей заявке могут быть лиофилизированы или подвергнуты сушке с помощью другой подходящей методики, такой как распылительная сушка. Заявленные композиции могут быть введены однократно или разделены на несколько меньших доз для введения через различные интервалы времени в частичной зависимости от скорости высвобождения композиций и желательной дозировки.
[00116] Лекарственные формы, подходящие для применения в способах, предложенных в настоящей заявке, включают лекарственные формы, подходящие для перорального, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), ректального, вагинального введения, введения в виде аэрозоля и/или парентерального введения. Указанные лекарственные формы для удобства могут быть представлены в виде единичной дозированной формы и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Количество заявленной композиции, которое может быть скомбинировано с носителем для получения одной дозы, может варьироваться в зависимости от субъекта, которого лечат, и конкретного пути введения.
[00117] Способы получения указанных лекарственных форм или композиций включают стадию объединения заявленной композиции с носителем и необязательно с одним или более дополнительных ингредиентов. В целом лекарственные формы получают путем равномерного и тесного объединения заявленной композиции с жидкими носителями или мелкоизмельченными твердыми носителями или с ними обоими, и затем, при необходимости, формирования продукта.
[00118] Соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII, формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII, формулы XIII, формулы XIV или формулы XV, описанные в настоящей заявке, могут быть введены в виде ингаляционных или аэрозольных лекарственных форм. Указанные ингаляционные и аэрозольные лекарственные формы могут содержать один или более активных агентов, таких как адъюванты, диагностические агенты, агенты для визуализации или терапевтические агенты, подходящие для ингаляционной терапии. Конечная аэрозольная лекарственная форма может, например, содержать 0,005-90% масс./масс., например, 0,005-50%, 0,005-5% масс./масс. или 0,01-1,0% масс./масс., лекарственного средства от общей массы состава.
[00119] В твердых дозированных формах для перорального применения (капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах и т.п.), заявленная композиция находится в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или любым из следующего: (1) наполнителей или удешевляющих добавок, таких как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и/или кремниевая кислота; (2) связующих веществ, таких как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или камедь; (3) увлажнителей, таких как глицерин; (4) разрыхлителей, таких как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые диоксиды кремния и карбонат натрия; (5) замедляющих растворение агентов, таких как парафин; (6) веществ, ускоряющих адсорбцию, таких как соединения четвертичного аммония; (7) смачивающих агентов, таких как, например, ацетиловый спирт и моностеарат глицерина; (8) адсорбентов, таких как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающих веществ, таких как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и (10) красителей. В случае капсул, таблеток и пилюль, указанные фармацевтические композиции могут также содержать забуферивающие агенты. Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, применяя лактозу или молочные сахара, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и тому подобное.
[00120] Жидкие дозированные формы для перорального применения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо заявленных композиций указанные жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, традиционно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, кукурузное, арахисовое, подсолнечное, соевое, оливковое, касторовое и кунжутные масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси.
[00121] Суспензии в дополнение к заявленным композициям могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтилен сорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, и их смеси.
[00122] Лекарственные формы для ректального или вагинального применения могут представлять собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания заявленной композиции с одним или более подходящими носителями, не вызывающими раздражения, включающими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, причем указанные суппозитории являются твердыми при комнатной температуре, но при температуре тела становятся жидкими и, таким образом, плавятся в соответствующей полости тела и высвобождают инкапсулированные соединение(я) и композицию(и). Лекарственные формы, подходящие для вагинального применения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или лекарственные формы в виде спрея, содержащие носители, которые известны в области техники как подходящие.
[00123] Дозированные формы для транс дермального применения включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляторы. Заявленная композиция может быть смешана в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться. Указанные комплексы для трансдермального применения могут включать липофильные и гидрофильные группы для достижения желаемых растворимости в воде и транспортных свойств.
[00124] Мази, пасты, кремы и гели в дополнение к заявленным композициям могут содержать другие носители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка, или их смеси. Порошки и спреи в дополнение к заявленным композициям могут содержать вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смеси указанных соединений. Спреи дополнительно могут содержать общепринятые пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
[00125] В области техники известны способы доставки композиции или композиций с помощью трансдермальных пластырей. Примеры пластырей и способов доставки с помощью пластырей описаны в патентах США No. 6,974,588, 6,564,093, 6,312,716, 6,440,454, 6,267,983, 6,239,180, и 6,103,275.
[00126] Согласно другому варианту реализации изобретения трансдермальный пластырь может содержать: лист подложки, содержащий композитную пленку, сформированную из композиции смолы, содержащей 100 масс. частей поливинилхлорид-полиуретанового композита и 2-10 масс. частей стирол-этилен-бутилен-стирольного сополимера, первый адгезивный слой с одной стороны из композитной пленки и полиалкилентерефталатной пленки, приклеенной к одной стороне композитной пленки с помощью первого адгезивного слоя, первичный слой, который содержит насыщенную полиэфирную смолу и сформирован на поверхности полиалкилентерефталатной пленки; и второй адгезивный слой, содержащий блок-сополимер стирол-диен-стирол, содержащий фармацевтический агент, нанесенный на первичный слой. Способ изготовления упомянутого выше листа подложки включает приготовление указанной выше композиции смолы, формование композиции смолы в композитную пленку согласно календарному методу, и затем прикрепление полиалкилентерефталатной пленки на поверхность указанной композитной пленки с одной стороны при помощи адгезивного слоя, тем самым образуется указанный лист подложки для субстрата и формируется первичный слой, со держащий насыщенную полиэфирную смолу на внешней поверхности указанной полиалкилентерефталатной пленки.
[00127] Другой тип пластырей содержит включение лекарственного средства непосредственно в фармацевтически приемлемое связывающее вещество и ламинирование указанного содержащего лекарственное средство связывающего вещества на подходящем поддерживающем элементе, например, на полиэфирной поддерживающей мембране. Лекарственное средство должно присутствовать в концентрации, которая не будет влиять на адгезивные свойства, и в тоже время доставлять требуемую терапевтическую дозу.
[00128] Трансдермальные пластыри могут быть пассивными или активными. Доступные в настоящее время пассивные Трансдермальные системы для доставки лекарственных средств, такие как никотиновые, эстрогеновые и нитроглицериновые пластыри, доставляют лекарственные средства, представляющие собой малые молекулы. Многие из разработанных в последнее время белковых и пептидных лекарственных средств являются слишком большими для доставки с помощью пассивных тренсдермальных пластырей и могут быть доставлены с помощью таких технологий, как технология электрического сопровождения (ионтофорез) для лекарственных средств, представляющих собой макромолекулы.
[00129] Ионтофорез представляет собой метод, используемый для усиления потока ионизированных веществ через мембраны при применении электрического тока. Один пример мембраны для ионтофореза приведен в патенте США №5080646 Theeuwes. Основными механизмами, при помощи которых ионтофорез усиливает транспортировку молекул через кожу, являются (а) отталкивание заряженного иона от электрода с таким же зарядом, (b) электроосмос, конвективное движение растворителя, которое происходит в заряженной поре в ответ на преимущественное прохождение противоионов при воздействии электрического поля, или (с) увеличение проницаемости кожи вследствие применения электрического тока.
[00130] В некоторых случаях может быть желательным введение в форме набора, который может включать емкость для содержания отдельных композиций, такую как порциальный флакон или порциальный фольгированный пакет. Обычно указанный набор содержит инструкции для применения отдельных компонентов. Форма набора особенно эффективна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводить в виде различных дозированных форм (например, пероральных и парентеральных), с различными интервалами дозирования, или когда титр отдельных компонентов комбинации задается лечащим врачом.
[00131] Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко применяются для упаковки фармацевтических единичных дозированных форм (таблеток, капсул и т.п.). Блистерные упаковки обычно состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого фольгой из пластикового материала, который может быть прозрачным.
[00132] Способы и композиции для лечения синдрома раздраженного кишечника. Помимо прочего в настоящем изобретении предложен способ лечения синдрома раздраженного кишечника, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения Формулы I:
Figure 00000745
и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, пролекарств, энантиомеров и стереоизомеров;
[00133] Где,
каждый R1, R3, R5 независимо представляет собой Н, D, CH3CO-, CH3, CD3CO-, отсутствует, или представляет собой
Figure 00000746
Figure 00000747
Figure 00000748
Figure 00000749
Figure 00000750
Figure 00000751
Figure 00000752
Figure 00000753
Figure 00000754
или
Figure 00000755
каждый R2, R4, R6 независимо представляет собой
Figure 00000756
Figure 00000757
Figure 00000758
Figure 00000759
Figure 00000760
Figure 00000761
Figure 00000762
Figure 00000763
Figure 00000764
Figure 00000765
Figure 00000766
Figure 00000767
Figure 00000768
Figure 00000769
Figure 00000770
Figure 00000771
Figure 00000772
Figure 00000773
Figure 00000774
Figure 00000775
Figure 00000776
Figure 00000777
Figure 00000778
Figure 00000779
Figure 00000780
Figure 00000781
Figure 00000782
Figure 00000783
Figure 00000784
Figure 00000785
Figure 00000786
Figure 00000787
Figure 00000788
Figure 00000789
Figure 00000790
Figure 00000791
Figure 00000792
Figure 00000793
Figure 00000794
Figure 00000795
Figure 00000796
Figure 00000797
Figure 00000798
Figure 00000799
Figure 00000800
Figure 00000801
Figure 00000802
n независимо равен 1, 2, 3, 4 или 5;
а независимо равен 2, 3 или 7;
каждый b независимо равен 3, 5 или 6;
е независимо равен 1, 2 или 6;
каждый c и d независимо представляют собой Н, D, -ОН, -OD, C1-С6-алкил, -NH2 или -СОСН3.
[00134] Способы и композиции для лечения синдрома раздраженного кишечника. Среди прочего в настоящей заявке предложен способ лечения синдрома раздраженного кишечника, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения Формулы II:
Figure 00000803
и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, пролекарств, энантиомеров и стереоизомеров;
[00135] Где,
каждый R1, R3 независимо представляет собой Н, D, СН3СО-, СН3, CD3CO-, отсутствует, или представляет собой
Figure 00000804
Figure 00000805
Figure 00000806
Figure 00000807
Figure 00000808
Figure 00000809
Figure 00000810
Figure 00000811
Figure 00000812
каждый R2, R4 независимо представляет собой D, OD,
Figure 00000813
Figure 00000814
Figure 00000815
Figure 00000816
Figure 00000817
Figure 00000818
Figure 00000819
Figure 00000820
Figure 00000821
Figure 00000822
Figure 00000823
Figure 00000824
Figure 00000825
Figure 00000826
Figure 00000827
Figure 00000828
Figure 00000829
Figure 00000830
Figure 00000831
Figure 00000832
Figure 00000833
Figure 00000834
Figure 00000835
Figure 00000836
Figure 00000837
Figure 00000838
Figure 00000839
Figure 00000840
Figure 00000841
Figure 00000842
Figure 00000843
Figure 00000844
Figure 00000845
Figure 00000846
Figure 00000847
Figure 00000848
Figure 00000849
Figure 00000850
Figure 00000851
Figure 00000852
Figure 00000853
Figure 00000854
Figure 00000855
Figure 00000856
Figure 00000857
Figure 00000858
Figure 00000859
Figure 00000860
Figure 00000861
Figure 00000862
Figure 00000863
Figure 00000864
Figure 00000865
Figure 00000866
Figure 00000867
n независимо равен 1, 2, 3, 4 или 5;
а независимо равен 2, 3 или 7;
каждый b независимо равен 3, 5 или 6;
е независимо равен 1, 2 или 6;
каждый c и d независимо представляет собой Н, D, -ОН, -OD, C1-С6-алкил, -NH2 или -СОСН3;
при условии присутствия
Figure 00000868
Figure 00000869
Figure 00000870
Figure 00000871
каждый i независимо представляет собой
Figure 00000872
Figure 00000873
Figure 00000874
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
[00136] Примеры путей синтеза, подходящих для получения соединений формулы I и формулы II представлены в примере ниже и обобщены в схеме 1, схеме 2 и схеме 3, соответственно:
Схема-1:
Получение 1-(октаноилокси)этил 2-(додеканоилокси)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)бензоата (CLX-SYN-G3-C04)
Figure 00000875
Figure 00000876
Получение соединения 2 [(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаеновая кислота]:
Figure 00000877
Методика:
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-этил икоза-5,8,11,14,17-пентаеноат (1, 50 г, 0,151 моль) растворяли в метаноле (1000 мл) и добавляли водный раствор NaOH (60,5 г, 1,513 моль, 200 мл H2O). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции летучие соединения выпаривали при пониженном давлении на роторном вакуумном испарителе. Полученное неочищенное вещество разбавляли водой (200 мл) и подкисляли 3N HCI, экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2×100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухости. Методом очистки на силикагеле (20% EtOAc в гексане) получали соединение 2 (38 г, выход 83,12%); Масс (масса к заряду, m/z): 301 (М-Н).
Этап-2:
Получение (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаеноил хлорида (3):
Figure 00000878
Методика:
К раствору соединения 2 (10 г, 0,033 моль) в DCM (40 мл) добавляли оксалил хлорид (4,32 мл, 0,049 моль) при 0°С, добавляли 1 каплю DMF. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакции смесь концентрировали в атмосфере N2. Полученный неочищенный продукт 3 (10 г) использовали на следующем этапе без дополнительного очищения.
Этап-3:
Получение соединения 5 [2-гидрокси-5-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидобензойная кислота]:
Figure 00000879
Методика:
К раствору 5-амино-2-гидроксибензойной кислоты (4, 5,06 г, 0,033 моль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли триэтиламин (13,8 мл, 0,099 моль) и соединение 3 при 0°С. Смесь продолжали перемешивать в течение 1 ч при этой же температуре. После завершения реакции подкисляли 2N HCl и отделяли органический слой, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухости. Очистка путем перекристаллизации в гексане позволяла получить соединение 5 (5 г, выход 34,7%); Масс (масса к заряду, m/z): 438,5 (М+Н).
Этап-4:
Получение соединения-6 [1-йодэтил октаноат]:
Figure 00000880
Методика:
Часть-А: К перемешиваемому раствору октановой кислоты (10 г, 0,069 моль) в дихлорметане (60 мл), по каплям добавляли 1-2 капли DMF, а затем по каплям добавляли оксалил хлорид (9,0 мл, 0,103 моль, 1,5 экв.) при 0°С в атмосфере N2 в течение 20 мин и перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч летучие вещества концентрировали в атмосфере азота с получением октаноил хлорида [неочищенного].
Часть-В: К перемешиваемому раствору йодида натрия (10,3 г, 0,069 моль, 1 экв.) в ацетонитриле (70 мл) при 0°С добавляли ацетальдегид (3,88 мл, 0,069 моль), а затем добавляли вышеуказанный хлорангидрид [Часть-А] и перемешивали смесь в течение дополнительных 2 ч при 0-5°С. После завершения реакции (наблюдали с помощью ТЖХ) смесь выливали с ледяную воду (100 мл) и экстрагировали гексаном (2×200 мл). Объединенные органические экстракты промывали 5% водным раствором тиосульфата натрия (2×50 мл), 5% раствором бикарбоната натрия (50 мл) и затем солевым раствором (2×50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухости с получением неочищенного соединения 6 в виде масла (10 г, 48,5%). Использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап-5:
Получение 1-(октаноилокси)этил 2-гидрокси-5-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидобензоата (CLX-SYN-G3-C03):
Figure 00000881
Методика:
К перемешиваемому раствору соединения 5 (5 г, 0,011 моль, 1 экв.) в этилацетате (110 мл) по каплям добавляли триэтиламин (1,98 мл, 0,0133 моль, 2 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 2 мин, а затем йодид натрия (0,342 г, 0,002 моль) и соединение-6 (5,09 г, 0,011 моль). Затем температуру реакционной смеси поднимали до 50°С и продолжали перемешивать в течение ночи. После завершения реакции (наблюдаемого с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухости. Методом очистки на силикагеле (10% EtOAc в гексане) получали соединение 1 (5,2 г, выход 75,3% с чистотой 98,18% с помощью ЖХ-МС) в виде жидкости светло-желтого цвета. 1H-ЯМР (CDCl3): δ 10,4 (s, 1H), 8,00 (S, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,18-7,05 (m, 2Н), 6,88 (d, 1H), 5,40 (m, 10Н), 2,82 (m, 8Н), 2,38 (m, 4Н), 2,20 (m, 2Н), 2,10 (m, 2Н), 1,82 (m, 2Н), 1,40-1,20 (m, 12Н), 1,00 (t, 3Н), 0,9 (m, 6Н); Масс: 608,5 [М+Н].
Этап-6:
Получение 1-(октаноилокси)этил 2-(додеканоилокси)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)бензоата (CLX-SYN-G3-С04)
Figure 00000882
[00137] К раствору додекановой кислоты (3,30 г, 16,45 ммоль) в DCM (100 мл) при 0°С добавляли оксалил хлорид (2,12 мл, 1,5 экв.) с каплей DMF. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, реакционную смесь концентрировали в атмосфере азота и неочищенный продукт добавляли к раствору 1-(октаноилокси)этил 2-гидрокси-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаеномида)бензоата; соединения 1 (10 г, 16,45 ммоль, 1 экв), триэтиламина (6,49 мл, 3 экв) в DCM (100 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После того, как с помощью ТСХ было показано завершение реакции, смесь подкисляли 2N HCl (40 мл). Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш хроматографии (силикагель) и элюировали 20% EtOAC в гексане. Полученный в результате продукт дополнительно очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 1-(октаноилокси)этил 2-(додеканоилокси)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)бензоата (3,32 г, 25,54%) в виде жидкости коричневого цвета.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,16 (s, 1Н), 8,15 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,35 (m, 10H), 2,79-2,74 (m, 8H), 2,56-2,49 (m, 4H), 2,32 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,53 (m, 2H), 1,49 (d, J=5,2 Гц, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,24 (m, 20H), 0,90 (t, J=7,6 Гц, 3H), 0,83 (m, 6H); ВЭЖХ чистота: 98,70%, Macc: 788,5 [М-Н].
Схема-2:
Получение 1-(октаноилокси)этил 5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)-2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаеноил)окси)бензоат (CLX-SYN-G3-C05)
Figure 00000883
[00138] К раствору (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислоты (4,98 г, 16,45 ммоль) в DCM (100 мл) при 0°С добавляли оксалил хлорид (2,12 мл, 1,5 экв.) с каплей DMF. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали в атмосфере азота и неочищенный продукт добавляли к раствору 1-(октаноилокси)этил 2-гидрокси-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо) бензоата, соединения 1 (10 г, 16,45 ммоль, 1 экв.), триэтиламина (6,49 мл, 3 экв.) в DCM (100 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После того, как с помощью ТСХ было зафиксировано окончание реакции, смесь подкисляли 2N HCl (40 мл). Органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш хроматографии (силикагель) и элюировали 20% EtOAC в гексане. Полученный в результате продукт дополнительно очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 1-(октаноилокси)этил 5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)-2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаеноил)окси)бензоата (2,85 г, 19,41%) в виде жидкости темно-коричневого цвета.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,16 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,39-5,25 (m, 20H), 2,81 (m, 14H), 2,55 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,15-1,98 (m, 8H), 1,67 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,48 (d, J=5,2 Гц, 3H), 1,22 (m, 10H), 0,90 (t, J=6,8 Гц, 6H), 0,83 (m, 3H); Масс.: 890,6 [М-Н].
Схема 3:
Figure 00000884
Этап-1: Получение (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислоты
Figure 00000885
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-этил икоза-5,8,11,14,17-пентаеноат 100,0 г (0,30 моль, 1,0 экв.) растворяли в метаноле (2000 мл) и добавляли водный раствор NaOH (гидроксид натрия 121,0 г (3,02 моль, 10,0 экв.) в воде 400 мл, 4,0 об.). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции летучие компоненты выпаривали при пониженном давлении, пока оставшаяся реакционная масса не достигнет 4,0 об. Полученное неочищенное вещество подкисляли 3N HCl для того, чтобы получить рН 1. Водный слой экстрагировали этил ацетатом (4×300 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2×200 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухости. Полученный сироп использовали для следующей реакции. Выход: 80,0 г (87,4%), Чистота: 97-99%.
Этап-2: Получение (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаеноил хлорида
Figure 00000886
К раствору (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-икозапентаеновой кислоты 100,0 г (0,33 моль, 1,0 экв.) и диметил формамида 2,0 мл (0,02 об.) в DCM (400 мл, 4,0 об.) добавляли оксалил хлорид 42,4 мл (0,49 моль, 1,5 экв.) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции смесь концентрировали в атмосфере азота. Полученный (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаеноил хлорид использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. Выход: 106,0 г (100,0%).
Этап-3: Получение 2-гидрокси-5-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидобензойной кислоты
Figure 00000887
К раствору 5-аминосалициловой кислоты 100,0 г (0,653 моль, 1,0 экв.) в дихлорметане 800,0 мл (8,0 об.), добавляли триэтиламин 91,0 мл (0,653 моль, 1,0 экв.) при 25°С. (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаеноил хлорид 209,5 г (0,653 моль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане 200,0 мл (2,0 об.) и полученный раствор добавляли к указанной выше реакционной массе при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч при 25°С. После завершения реакции реакционную массу концентрировали и растворяли в метаноле (1500,0 мл) и охлаждали до 10-15°С. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (600,0 мл) и реакционную массу перемешивали в течение 2 ч при 25°С. После завершения реакции реакционную массу подкисляли 2N HCl и экстрагировали этилацетатом, слой этилацетата высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Очистка методом перекристаллизации в н-гептане позволяла получить 2-гидрокси-5-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидобензойную кислоту. Выход: 185,25 г (65,0%).
Этап-4: Получение октаноил хлорида
Figure 00000888
К раствору октановой кислоты 100,0 г (0,693 моль, 1,0 экв.) и диметил формамида 2,0 мл (0,02 об.) в дихлорметане 600,0 мл (6,0 об.) добавляли оксалил хлорид 90,0 мл (1,049 моль, 1,5 экв.) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции смесь концентрировали в атмосфере азота. Полученный (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаеноил хлорид использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. Выход: 112,8 г (100,0%).
Этап-5: Получение 5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)-2-(октаноилокси)бензойной кислоты
Figure 00000889
К раствору 2-гидрокси-5-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидобензойной кислоты 3,0 г (0,007 моль, 1,0 экв.) в этилацетате 30,0 мл (10,0 об.), добавляли триэтиламин 1,8 мл (0,012 моль, 1,9 экв.) при 25°С. Медленно добавляли октаноил хлорид 1,33 г (0,008 моль, 1,2 экв.) при 0°С. Реакционную массу перемешивали в течение 16 ч при 25°С. После завершения реакции реакционную массу концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии с использованием 0-2% метанола в дихлорметане. Выход: 2,1 г (54,0%).
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[00139] В настоящем изобретении помимо прочего предложены композиции и способы для лечения синдрома раздраженного кишечника (СРК) и его осложнений. Хотя были описаны конкретные варианты реализации заявленного изобретения, указанное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Многие варианты систем и способов согласно настоящему описанию будут очевидны для специалиста в данной области техники после ознакомления с настоящим описанием. Полный объем заявленных систем и способов должен быть определен посредством ссылки на формулу изобретения, наряду с полным объемом эквивалентов, и на указанное описание, наряду с такими вариациями.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
[00140] Все публикации и патенты, упомянутые в настоящей заявке, включая перечисленные выше статьи, полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки как если бы каждая отдельная публикация или патент была напрямую или косвенно указана для включения посредством ссылки. В случае разногласий, настоящая заявка, включая любые определения из настоящего описания, будет иметь преимущественную силу.

Claims (21)

1. Соединение формулы I
Figure 00000890
формула I,
где R1 и R5 отсутствуют,
R3 представляет собой
Figure 00000891
,
каждый из R2, R4, R6 независимо представляет собой
Figure 00000892
Figure 00000893
или
Figure 00000894
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение выбрано из
Figure 00000895
1-(октаноилокси)этил 2-(додеканоилокси)-5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)бензоата
или
Figure 00000896
1-(октаноилокси)этил 5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)-2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаеноил)окси)бензоата.
3. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения воспалительного заболевания кишечника, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, приготовленная для перорального введения, с отсроченным или замедленным высвобождением, для трансмукозального введения, введения в виде сиропа, местного, парентерального введения, инъекции, подкожного введения, введения в виде перорального раствора, ректального введения, буккального введения или трансдермального введения.
5. Способ лечения воспалительного заболевания, включающий введение пациенту, страдающему от воспалительного заболевания кишечника, соединения формулы I, включающего
Figure 00000897
1-(октаноилокси)этил 5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенамидо)-2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаеноил)окси)бензоат.
RU2019101849A 2016-08-11 2017-04-19 Композиции и способы лечения синдрома раздраженного кишечника RU2751770C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201641027529 2016-08-11
IN201641027529 2016-08-11
PCT/IB2017/052233 WO2018029545A1 (en) 2016-08-11 2017-04-19 Compositions and methods for the treatment of irritable bowel syndrome

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019101849A3 RU2019101849A3 (ru) 2020-09-11
RU2019101849A RU2019101849A (ru) 2020-09-11
RU2751770C2 true RU2751770C2 (ru) 2021-07-16

Family

ID=61163212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019101849A RU2751770C2 (ru) 2016-08-11 2017-04-19 Композиции и способы лечения синдрома раздраженного кишечника

Country Status (14)

Country Link
US (2) US11078154B2 (ru)
EP (1) EP3481383B1 (ru)
JP (1) JP2019524796A (ru)
KR (1) KR20190039723A (ru)
CN (1) CN109640965A (ru)
AU (1) AU2017308801B2 (ru)
CA (1) CA3031893A1 (ru)
IL (1) IL264467B (ru)
MX (1) MX387330B (ru)
NZ (1) NZ750126A (ru)
RU (1) RU2751770C2 (ru)
SG (2) SG11201900588YA (ru)
WO (1) WO2018029545A1 (ru)
ZA (1) ZA201900466B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111655700B (zh) * 2018-02-02 2023-07-18 勃林格殷格翰国际有限公司 作为饥饿素o-酰基转移酶(goat)抑制剂的噁二唑并吡啶衍生物
CN113398112A (zh) * 2021-06-17 2021-09-17 西南医科大学 FA介导的BBA/CM-β-CD靶向递药系统、制备方法及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2414476C2 (ru) * 2005-05-27 2011-03-20 Антиб Терапьютикс Инк. Производные 4- или 5-аминосалициловой кислоты
WO2013175357A2 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
US20160120839A1 (en) * 2013-05-15 2016-05-05 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5080646A (en) 1988-10-03 1992-01-14 Alza Corporation Membrane for electrotransport transdermal drug delivery
CN1044364C (zh) * 1993-06-26 1999-07-28 河南师范大学 一种治疗肠炎和溃疡性结肠炎的药物及其制备工艺
IL113459A (en) 1995-04-23 2000-07-16 Electromagnetic Bracing System Electrophoretic cuff apparatus
US6239180B1 (en) 1995-11-08 2001-05-29 The Regents Of The University Of California Transdermal therapeutic device and method with capsaicin and capsaicin analogs
EP0968711B9 (en) 1997-10-28 2008-05-28 Bando Chemical Industries, Ltd. Dermatological patch sheet and process for producing base sheet therefor
US6103275A (en) 1998-06-10 2000-08-15 Nitric Oxide Solutions Systems and methods for topical treatment with nitric oxide
DE19827732A1 (de) 1998-06-22 1999-12-23 Rottapharm Bv Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie
US6312716B1 (en) 1999-05-10 2001-11-06 Peierce Management Llc Patch and method for transdermal delivery of bupropion base
US6974588B1 (en) 1999-12-07 2005-12-13 Elan Pharma International Limited Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs
CN101365428B (zh) * 2006-01-05 2012-08-29 威洛克塞斯药物股份公司 可负载崩解片剂
NZ590179A (en) * 2008-07-08 2012-12-21 Catabasis Pharmaceuticals Inc Fatty acid acetylated salicylates, diflunisal or triflusal and their uses
PL2416770T3 (pl) * 2009-04-06 2017-06-30 Crearene Ltd. Roztwory do hemodializy i dializy otrzewnowej zawierające jeden lub więcej związków kreatyny
IT1400119B1 (it) * 2010-05-24 2013-05-17 Sofar Spa Nuovi derivati della mesalazina, processo di sintesi ed uso nel trattamento di malattie infiammatorie intestinali.
WO2014091384A2 (en) * 2012-12-12 2014-06-19 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2414476C2 (ru) * 2005-05-27 2011-03-20 Антиб Терапьютикс Инк. Производные 4- или 5-аминосалициловой кислоты
WO2013175357A2 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
US20160120839A1 (en) * 2013-05-15 2016-05-05 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease

Also Published As

Publication number Publication date
RU2019101849A3 (ru) 2020-09-11
CN109640965A (zh) 2019-04-16
EP3481383A4 (en) 2020-03-18
US20190177267A1 (en) 2019-06-13
IL264467A (en) 2019-02-28
MX2019001360A (es) 2019-06-03
US20220162156A1 (en) 2022-05-26
MX387330B (es) 2025-03-18
US11078154B2 (en) 2021-08-03
NZ750126A (en) 2022-07-01
KR20190039723A (ko) 2019-04-15
IL264467B (en) 2021-09-30
AU2017308801B2 (en) 2022-03-10
WO2018029545A1 (en) 2018-02-15
AU2017308801A1 (en) 2019-02-07
ZA201900466B (en) 2020-06-24
CA3031893A1 (en) 2018-02-15
RU2019101849A (ru) 2020-09-11
EP3481383A1 (en) 2019-05-15
SG11201900588YA (en) 2019-02-27
SG10202101247QA (en) 2021-03-30
JP2019524796A (ja) 2019-09-05
EP3481383B1 (en) 2023-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104583182A (zh) 用于治疗粘膜炎的组合物和方法
CN110099681A (zh) 用于治疗口腔干燥症的组合物和方法
CN104364241A (zh) 抑制碳酸酐酶活性的组合物和方法
WO2014091384A2 (en) Compositions and methods for the treatment of mucositis
CA2973178A1 (en) Bupivacaine derivatives and their use in the treatment of inflammation and pain
WO2015033279A1 (en) Compositions and methods for the treatment of homocystinuria
RU2751770C2 (ru) Композиции и способы лечения синдрома раздраженного кишечника
US9096537B1 (en) Compositions and methods for the treatment of mucositis
US20220162171A1 (en) Compositions and methods for the treatment of gastrointestinal polyps
JP2015527309A (ja) 中等度から重度の疼痛の治療のための組成物及び方法
JP2015521174A (ja) 糖尿病の治療のための組成物および方法
WO2015028957A2 (en) Compounds and methods for the treatment of respiratory diseases
US20150087697A1 (en) Compositions and methods for the treatment of muscle pain
US9309233B2 (en) Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders
US20150087670A1 (en) Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US20190023660A1 (en) Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
WO2014147541A2 (en) Compositions and methods for the treatment of peptic ulcers and gastrointestinal diseases
WO2017208088A2 (en) Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
US9227974B2 (en) Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
CA2976187A1 (en) Benzydamine salts and compositions thereof useful for the treatment of mucositis
WO2014118649A2 (en) Compositions and methods for the treatment of cardiovascular diseases
US20150087674A1 (en) Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2015022613A1 (en) Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
WO2015001499A2 (en) Compositions and methods for the treatment of irritable bowel syndrome and the associated abdominal cramping
WO2015008205A2 (en) Compositions and methods for the treatment of respiratory diseases