RU2750639C1 - Замещенные спироандростен-17, 6'[1,3,4]тиадиазины, обладающие противовирусной активностью - Google Patents
Замещенные спироандростен-17, 6'[1,3,4]тиадиазины, обладающие противовирусной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2750639C1 RU2750639C1 RU2021111981A RU2021111981A RU2750639C1 RU 2750639 C1 RU2750639 C1 RU 2750639C1 RU 2021111981 A RU2021111981 A RU 2021111981A RU 2021111981 A RU2021111981 A RU 2021111981A RU 2750639 C1 RU2750639 C1 RU 2750639C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antiviral activity
- compounds
- thiadiazines
- androstenes
- antiviral
- Prior art date
Links
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 150000008334 thiadiazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 6
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- KLVQAIJZDCCJRZ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3,4-thiadiazine Chemical class C1SC=CN=N1 KLVQAIJZDCCJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 3
- 238000002495 two-dimensional nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701081 Equid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000230501 Equine herpesvirus sp. Species 0.000 description 2
- -1 N-phenylcarbamoyl Chemical group 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- 150000008338 1,3,4-thiadiazines Chemical class 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQWFQRTEDTAFD-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-n-phenyl-2-sulfanylideneacetamide Chemical compound NNC(=S)C(=O)NC1=CC=CC=C1 LJQWFQRTEDTAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108700022266 Human herpesvirus 4 SM Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000288960 Saguinus oedipus Species 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- JQVLCUIYHFHQPB-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-2-hydrazinyl-2-sulfanylideneacetamide Chemical compound NNC(=S)C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 JQVLCUIYHFHQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000001896 rotating frame Overhauser effect spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к замещённым спироандростен-17,6'[1,3,4]тиадиазинам общей формулы (1), в которой R=Η или F. Технический результат: получены новые соединения формулы (1), обладающие противовирусной активностью в отношении вирусов герпеса, с низкой клеточной токсичностью. 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к новым неописанным биологически активным соединениям, конкретно, к замещенным спироандростен-17,6'[1,3,4]тиадиазинам общей формулы:
где R=Η или F.
Предлагаемые соединения обладают противовирусной активностью в отношении вирусов герпеса и могут найти применение в медицине, ветеринарии и в биотехнологиях.
Ранее в литературе были описаны соединения, изомерные по структуре к заявляемым [Komendantova A.S., Scherbakov А.М., Komkov Α.V., Chertkova V.V., Gudovanniy Α.Ο., Chemoburova Ε.I., Sorokin D.V., Dzichenka Y.U., Shirinian V.Z., Volkova Υ.Α., Zavarzin I.V. Novel steroidal 1,3,4-thiadiazines: Synthesis and biological evaluation in androgen receptor-positive prostate cancer 22Rv1 cells // Bioorganic Chemistry. - 2019. - T. 91. - C. 103142] общей формулы:
где R=Η или F.
Однако эти изомерные соединения при испытании не проявили противоопухолевую активность, а противовирусная активность для них не известна.
Предлагаемые соединения являются новыми, неописанными соединения и отличаются от известных соединений стереохимией ОН-группы при атоме C16 стероидного фрагмента.
Известно, что в стероидах среди многочисленных изомеров биологическую активность часто проявляет только один из изомеров, тогда как остальные изомеры малоактивны или не активны вовсе, как и в случае соединений 2. Вирусные заболевания и вызываемые вирусами опухоли представляют одну из наиболее серьезных проблем современной медицины. Для лечения вирусных заболеваний применяют комбинации нескольких препаратов (часто используют одновременно 3-5 различных препаратов). Это необходимо а) для повышения эффективности лечения и б) для предупреждения появления новых лекарственно устойчивых патогенных вирусов, которые легко появляются при использовании монопрепаратов.
В связи с этим актуальной задачей является расширение арсенала противовирусных средств. Эта задача особенно актуальна и потому, что для лечения далеко не всех видов вирусных заболеваний существуют даже единичные препараты. В частности, вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), один из основных вирусов герпеса человека, был открыт более 50 лет назад как первый опухолевый вирус человека. Однако до сих пор не существует эффективной вакцины против ВЭБ, а его лечение ограничено использованием таких малоэффективных препаратов, как ацикловир.
Для лечения заболеваний, вызванных вирусами герпеса, в частности, вирусом Эпштейна-Барра, в настоящее время не существует эффективных терапевтических методик ввиду отсутствия комплекса противовирусных препаратов. Преодолеть этот недостаток возможно только путем создания новых антивирусных средств для комплексной терапии герпесвирусных инфекций одновременно несколькими противовирусными препаратами. Наиболее близким к заявленным соединениям по свойствам в ряду стероидных структур является стероидный диуретик спиронолактон структурной формулы:
противовирусная активность которого была обнаружена недавно. Известно, что спиронолактон снижает выработку вируса Эпштейна-Барра in vitro [Verma D., Thompson J., Swaminathan S. Spironolactone blocks Epstein-Barr virus production by inhibiting EBV SM protein function // Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). - 2016. - T. 113, №13. - C. 3609-3614], а также он активен в отношении альфа-герпесвирусов лошадей [Thieulent С., Hue Ε.S., Sutton G., Fortier C., Dallemagne P., Zientara S., Munier-Lehmann H., Hans Α., Paillot R.., Vidalain P.-O., Pronost S. Identification of antiviral compounds against equid herpesvirus-1 using real-time cell assay screening: Efficacy of decitabine and valganciclovir alone or in combination // Antiviral Research. - 2020. -T. 183.-C. 104931].
Технической задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих противовирусной активностью в отношении вирусов герпеса.
Поставленная техническая задача достигается новыми 2'-(N-замещенными) производными 5'-метил-3β,16β-дигидроксиспироандрост-5-ен-17,6'[1,3,4]тиадиазинов общей формулы:
где R=Η или F, обладающих противовирусной активностью в отношении вирусов герпеса.
По результатам скрининга биологической активности предлагаемые соединения общей формулы 1 продемонстрировали антивирусную активность - ингибирование высвобождения вируса герпеса при минимальной цитотоксичности.
Предлагаемые соединения общей формулы 1 получают взаимодействием 16β,17β-эпокси-17-изопрегн-5-ен-3β-ол-20-она с тиогидразидами оксаминовой кислоты под действием n-толуолсульфокислоты при 40°С в течение 10 часов. Процесс протекает по следующей схеме:
где R=H (1a), F(1b).
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.
Пример 1. К раствору 330 мг 16β,17β-эпокси-17-изопрегн-5-ен-3β-ол-20-она (2) и 235 мг 2-гидразинил-N-фенил-2-тиоксоацетамида (R=Н) в сухом диоксане (15 мл) прибавили n-толуолсульфокислоту (20 мкл, 30 мол.%) при комнатной температуре. Реакционную смесь далее нагревали при 40°С в течение 10 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. По окончании реакции органический слой обрабатывали 5% водным раствором Na2CO3 (20 мл) и экстрагировали хлороформом (3×40 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. Полученный продукт (1а) очищали колоночной хроматографией: элюент - смесь петролейный эфир/этилацетат (3:1). Выход (3S,8R,9S,10R,13S,14S,16R,17R)-5'-метил-[2'-(N-фенилкарбамоил)]-3,16-дигидроксиспироандрост-5-ен-17,6'[1,3,4]-тиадиазина (1a) составил 305 мг (60%), чистота 98% (по ЯМР). Т.пл. 188-190°С.1H NMR (600 МГц, ДМСО-d6): δ 0.78 (ддд, J=4.8, 12.3, 15.5 Гц, 1Н, 9-СН), 0.85 (с, 3Н, 18-СН3), 0.87 (с, 3Н, 19-СН3), 0.86-0.98 (м, 2Н, 1-СН2, 12-СН2), 1.03-1.10 (м, 1H, 12-СН2), 1.17-1.40 (м, 4Н, 2-СН2, 8-СН, 11-СН2), 1.47-1.70 (м, 4Н, 1-СН2, 2-СН2, 7-СН2, 15-СН2), 1.78 (ддд, J=2.2, 10.4, 11.1 Гц, 1Н, 14-СН), 1.83-1.96 (м, 2Н, 7-СН2, 15-СН2), 2.04 (дд, J=8.7, 13.1 Гц, 1Н, 4-СН2), 2.12 (дд, J=5.0, 13.1 Гц, 1Н, 4-СН2), 2.47 (с, 3Н, СН3), 3.18-3.22 (м, 1Н, 3-СН), 4.55 (д, J=4.2 Гц, 1Н, 3-ОН), 5.22-5.26 (м, 2Н, 6-СН, 16-СН), 5.66 (д, J=4.8 Гц, 1Н, 16-ОН), 7.12 (т, J=7.8 Гц, 1Н, Ph), 7.34 (т, J=7.8 Гц, 2Н, Ph), 7.85 (д, J=7.8 Гц, 2Н, Ph), 10.5 (уш.с, 1Н, NH). 13С NMR (150.9 МГц, ДМСО-d6): δ 14.8 (18-СН3), 19.0 (19-СН3), 19.9 (11-СН2), 23.5 (СН3), 31.2 (8-СН), 31.2 (7-СН2), 31.3 (2-СН2), 33.7 (15-СН2), 34.6 (12-СН2), 35.9 (10-С), 36.6 (1-СН2), 42.0 (4-СН2), 46.0 (14-СН), 48.8 (9-СН), 51.2 (13-С), 62.2 (17-С), 69.9 (3-СН), 72.5 (16-СН), 119.9 (6-СН), 120.3 (2СН, Ph), 124.1 (СН, Ph), 128.6 (2СН, Ph), 137.9 (С, Ph), 141.2 (5-С), 152.9 (2'-С), 153.9 (5'-С), 160.0 (СО).
Спектр HRMS (ESI) для C29H38N3O3S ([M+H]+): вычислено 508.2628, найдено 508.2626.
Изомерная структура полученного соединения установлена с помощью 2D ЯМР спектров NOESY, HSQC и НМВС. Ниже приведена структурная формула соединения 1а, на которой показана корреляция протонов в 2D ЯМР спектрах для доказательства изомерной структуры.
Структурная формула соединения 1а:
Пример 2. Аналогично из 330 мг 16β,17β-эпокси-17-изопрегн-5-ен-3β-ол-20-она (2) и 255 мг N-(4-фторфенил)-2-гидразинил-2-тиоксоацетамида (R=F) получено 355 мг (выход 65%) (3S,8R,9S,10R,13S,14S,16R,17R)-5'-метил-[2'-(N-(4-фторфенил)карбамоил)]-3,16-дигидроксиспироандрост-5-ен-17,6'[1,3,4]тиадиазина (1b), чистота 98% (по ЯМР). Т.пл. 188-190°С. 1H NMR (600 МГц, ДМСО-d6): δ 0.78 (ддд, J=4.9, 12.4, 15.4 Гц, 1Н, 9-СН), 0.85 (с, 3Н, 18-СН3), 0.87 (с, 3Н, 19-СН3), 0.86-0.98 (м, 2Н, 1-СН2, 12-СН2), 1.03-1.10 (м, 1Н, 12-СН2), 1.17-1.40 (м, 4Н, 2-СН2, 8-СН, 11-СН2), 1.47-1.70 (м, 4Н, 1-СН2, 2-СН2, 7-СН2, 15-СН2), 1.79 (ддд, J=2.3, 10.4, 11.2 Гц, 1Н, 14-СН), 1.84-1.97 (м, 2Н, 7-СН2, 15-СН2), 2.04 (дд, J=8.7, 13.3 Гц, 1H, 4-СН2), 2.13 (дд, J=4.9, 13.3 Гц, 1Н, 4-СН2), 2.47 (с, 3Н, 21-СН3), 3.19-3.22 (м, 1Н, 3-СН), 4.50 (уш.с, 1Н, 3-ОН), 5.22-5.28 (м, 2Н, 6-СН, 16-СН), 5.67 (уш.с, 1H, 16-ОН), 7.18 (дд, J=8.4, 9.0 Гц, 2Н, Аг), 7.89 (dd, J=4.8, 8.4 Гц, 2Н, Ar), 10.6 (уш.с, 1Н, NH). 13С NMR (150.9 МГц, ДМСО-d6): δ 14.8 (18-СН3), 19.0 (19-CH3), 20.0 (11-CH2), 23.5 (СН3), 31.1 (8-СН), 31.2 (7-CH2), 31.3 (2-CH2), 33.7 (15-CH2), 34.6 (12-CH2), 35.9 (10-С), 36.6 (1-СН2), 42.1 (4-СН2), 46.0 (14-СН), 48.8 (9-СН), 51.2 (13-С), 62.2 (17-С), 69.9 (3-СН), 72.5 (16-СН), 115.1 (д, JC-F=23.0 Гц, 2СН, Ar), 120.0 (6-СН), 122.3 (д, JC-F=6.9 Гц, 2СН, Ar), 134.4 (С, Ar), 141.2 (5-С), 152.8 (2'-С), 154.0 (5'-С), 158.5 (д, JC-F.=240.9 Гц, С, Ar), 160.0 (СО). Изомерная структура полученного соединения установлена аналогично примеру 1 с помощью 2D ЯМР спектров ROESY, HSQC и НМВС. Спектр HRMS (ESI) для C29H36FN3O3SNa ([M+Na]+): вычислено 548.2354, найдено 548.2345.
Испытания предлагаемых соединений на противовирусную активности.
Пример 3. Испытания противовирусной активности в отношении вируса Эпштейна-Барра.
Испытания противовирусной активности проводили непосредственно на клетках обезьяны (Saguinus oedipus) В95-8, продуцирующих вирус Эпштейна-Барра. Высвобождение вируса оценивали количественно путем измерения внеклеточной вирусной ДНК в среде для культивирования клеток методом ПНР. В таблице 1 представлены результаты испытаний через 14 дней после обработки культуры клеток предлагаемыми соединениями 1a (R=Н) и 1b (R=F), а также спиронолактоном в концентрации 25 мкМ по сравнению с контрольным опытом (культура клеток без добавления дополнительных веществ).
Таким образом, фторзамещенный 1b показал наибольшую эффективность ингибирования, которая на 14 день оказалась примерно на 50% выше по сравнению со спиронолактоном.
Пример 4. Испытания противовирусной активности в отношении вируса герпеса лошадей EHV-1.
Испытания противовирусной активности проводили непосредственно на клетках Vero с использованием вируса EHV-1 (Kentucky D). Культуры клеток обрабатывали соединениями 1а,b в концентрации 25 мкМ. Высвобождение вируса оценивали путем измерения внеклеточной ДНК в среде для культивирования клеток методом ПЦР. В таблице 2 представлены результаты испытаний через 7 дней после обработки культуры клеток предлагаемыми соединениями 1a (R=Н) и 1b (R=F) в концентрации 25 мкМ по сравнению с контрольным опытом. По результатам испытаний фторзамещенный 1b также оказался наиболее эффективным.
Пример 5. Испытания цитотоксичности.
Соединения 1а,b были протестированы на цитотоксичность на клетках В95-8 при концентрации 25 мкМ в течение 14 дней. Скорость роста клеток была одинаковой для протестированных соединений и контрольного опыта. Таким образом, соединения 1а,b не обладают клеточной токсичностью. Техническим результатом предлагаемого изобретения является получение новых химических соединений общей формулы 1, обладающих противовирусным действием в отношении вирусов герпеса, патогенных для человека (пример 3) и животных (пример 4) при низкой клеточной токсичности и высокой степени (эффективности) ингибирования, примерно на 50% выше по сравнению со спиронолактоном для соединеия 1b.
Claims (4)
1. Замещенные спироандростен-17,6'[1,3,4]тиадиазины общей формулы:
где R=Η или F.
2. Соединения общей формулы по п. 1, обладающие противовирусной активностью в отношении вирусов герпеса.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021111981A RU2750639C1 (ru) | 2021-04-27 | 2021-04-27 | Замещенные спироандростен-17, 6'[1,3,4]тиадиазины, обладающие противовирусной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021111981A RU2750639C1 (ru) | 2021-04-27 | 2021-04-27 | Замещенные спироандростен-17, 6'[1,3,4]тиадиазины, обладающие противовирусной активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2750639C1 true RU2750639C1 (ru) | 2021-06-30 |
Family
ID=76755846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021111981A RU2750639C1 (ru) | 2021-04-27 | 2021-04-27 | Замещенные спироандростен-17, 6'[1,3,4]тиадиазины, обладающие противовирусной активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2750639C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA018632B1 (ru) * | 2007-06-20 | 2013-09-30 | Бионейчэ Е.А. Лтд. | Нейростероидные соединения |
-
2021
- 2021-04-27 RU RU2021111981A patent/RU2750639C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA018632B1 (ru) * | 2007-06-20 | 2013-09-30 | Бионейчэ Е.А. Лтд. | Нейростероидные соединения |
Non-Patent Citations (5)
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111511722B (zh) | 一种制备噁拉戈利中间体的方法及其组合物 | |
| EP2334686B1 (en) | Cortistatin analogues and syntheses therof | |
| RU2769050C1 (ru) | Кристаллическая форма и солевая форма соединения пиридоимидазола и соответствующий способ получения | |
| DE69717044T2 (de) | Flavone-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen | |
| KR102388809B1 (ko) | 담즙산류를 제조하기 위한 방법 | |
| SU980627A3 (ru) | Способ получени N-десметилвинбластина, винкристина,N-десметиллейрозина,N-десметил-N-формиллейрозина, N-десметил-N-/этоксиметил/-винбластина,N-десметил-N-/этоксиметил/-лейрозина или их солей | |
| RU2750639C1 (ru) | Замещенные спироандростен-17, 6'[1,3,4]тиадиазины, обладающие противовирусной активностью | |
| CN115181112A (zh) | 6-溴代环淫羊藿素色满3,4-二酮类衍生物的合成及其抗肿瘤应用 | |
| CN107200748A (zh) | 含氟二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用 | |
| RU2620084C1 (ru) | Сульфаматы 2-этил-6-оксаэстра-1,3,5(10),8,14-пентаенов в качестве ингибиторов пролиферации опухолевых клеток MCF-7 | |
| RU2768824C1 (ru) | 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-дион и способ его получения | |
| WO2023202052A1 (zh) | 一种10-氧代十九烷二酸的制备方法 | |
| Earl et al. | Chemical investigations of citraconimide | |
| Anastasiou et al. | On the formation of homo‐azasteroidal esters of N, N‐bis (2‐chloroethyl) aminobenzoic acid isomers and their antitumor activity | |
| CN110072873B (zh) | 用于合成醋酸诺美孕酮的工业化方法 | |
| CN108101892B (zh) | 一种白杨素非天然氨基酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN115141244B (zh) | 一种鹅去氧胆酸甲泼尼龙酯化合物及其制备方法和用途 | |
| CN112920241B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi308及其制备方法和应用 | |
| RU2807870C1 (ru) | Фосфорил замещенные 3-кето-андрост-4-ен-[16,17-d]пиридазины и способ их получения | |
| Fonken | Cycloethylene Ketals of Δ4, 6-3-Ketosteroids | |
| CN117700412A (zh) | 一种昂拉地韦工艺杂质及其制备和检测方法 | |
| CN116925029B (zh) | 香豆素-哌嗪-二硫代氨基甲酸酯杂化物及其制备方法和应用 | |
| Nogrady | Potential Cytostatic Carbohydrate Derivatives. I. N-Mustard Urethans | |
| CN118206598B (zh) | 一种红景天苷衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN114907437B (zh) | 具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用 |