RU2749718C1 - Method for production of antioxidant preparation in form of tablet - Google Patents
Method for production of antioxidant preparation in form of tablet Download PDFInfo
- Publication number
- RU2749718C1 RU2749718C1 RU2020119498A RU2020119498A RU2749718C1 RU 2749718 C1 RU2749718 C1 RU 2749718C1 RU 2020119498 A RU2020119498 A RU 2020119498A RU 2020119498 A RU2020119498 A RU 2020119498A RU 2749718 C1 RU2749718 C1 RU 2749718C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- granulate
- mixture
- tablets
- antioxidant
- tablet
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- OXOPZJSRBKSRBY-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;4-ethyl-3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=CC=NC(O)=C1C OXOPZJSRBKSRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 claims abstract description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 6
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 6
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 abstract description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 abstract description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 abstract description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 abstract description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 abstract description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 50
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N calcium;octadecanoic acid Chemical compound [Ca].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- -1 Metostabil Chemical compound 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается способов получения препаратов антиоксидантного и мембранопротекторного действия с высоким содержанием действующего вещества.The invention relates to the field of chemical-pharmaceutical industry and medicine and relates to methods for producing preparations of antioxidant and membrane-protective action with a high content of active substance.
В настоящее время одним из наиболее перспективных направлений в терапии является поддержание адекватной деятельности эндогенной антиоксидантной системы - с помощью препаратов антиоксидантного и мембранопротекторного действия. Антиоксидантная терапия может быть показана при поражениях сосудов сердца и мозга, гипертонии, онкологических, нейродегенеративных, глазных заболеваниях, стрессах, невротических и болевых синдромах, остеоартрите, холецистите, панкреатите, воспалительных процессах, сахарном диабете, болезни почек, печени, при аллергических и иммунодефицитных состояниях. Поэтому создание синтетических антиоксидантов является несомненным достижением отечественной фармацевтической индустрии.Currently, one of the most promising directions in therapy is the maintenance of adequate activity of the endogenous antioxidant system - with the help of antioxidant and membrane-protective drugs. Antioxidant therapy can be indicated for lesions of the vessels of the heart and brain, hypertension, oncological, neurodegenerative, eye diseases, stress, neurotic and pain syndromes, osteoarthritis, cholecystitis, pancreatitis, inflammatory processes, diabetes mellitus, kidney disease, liver, in allergic and immunodeficient conditions ... Therefore, the creation of synthetic antioxidants is an undoubted achievement of the domestic pharmaceutical industry.
Особое место среди подобных препаратов занимает этилметилгидроксипиридина сукцинат. Этилметилгидроксипиридина сукцинат имеет широкий спектр фармакологической активности: является антигипоксическим, стресспротекторным, ноотропным, противосудорожным и анксиолитическим препаратом, ингибирующим свободнорадикальные процессы окисления липидов, повышает резистентность организма (и в частности мозга) к воздействию разных повреждающих факторов и к кислородзависимым патологическим состояниям (шок, гипоксия, ишемия, интоксикация алкоголем, антипсихотическими средствами и т.д.). В клинической практике препарат используют в форме раствора для инъекций, капсул и таблеток. Таблетки, содержащие в качестве активного начала этилметилгидроксипиридина сукцинат, выпускаются производителями под различными торговыми наименованиями: Мексидол, Метостабил, Мексиприм, Мексифин, Армадин и др., в дозировке, как правило, составляющей 0,125 г на таблетку (https://www.rlsnet.m/mnn_index_id_3049.htm#torgovye-nazvaniya).Ethylmethylhydroxypyridine succinate occupies a special place among such drugs. Ethylmethylhydroxypyridine succinate has a wide spectrum of pharmacological activity: it is an antihypoxic, stress-protective, nootropic, anticonvulsant and anxiolytic drug that inhibits free radical processes of lipid oxidation, increases the body's (and, in particular, the brain's) resistance to the effects of various damaging factors and to oxygen-dependent pathological conditions, hypoxic ischemia, alcohol intoxication, antipsychotic drugs, etc.). In clinical practice, the drug is used in the form of a solution for injection, capsules and tablets. Tablets containing ethylmethylhydroxypyridine succinate as an active principle are produced by manufacturers under various trade names: Mexidol, Metostabil, Mexiprim, Mexifin, Armadin, etc., at a dosage usually of 0.125 g per tablet (https: //www.rlsnet. m / mnn_index_id_3049.htm # torgovye-nazvaniya).
Однако пациенты с нарушениями эндогенной антиоксидантной системы страдают рядом патологических нарушений, и для таких пациентов требуется повышенная дозировка активного вещества. В настоящее время разработаны таблетки «Мексидол® ФОРТЕ 250», имеющие двойную дозировку действующего вещества в одной таблетке, покрытой оболочкой (https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_96306.htm#sostav).However, patients with disorders of the endogenous antioxidant system suffer from a number of pathological disorders, and such patients require an increased dosage of the active substance. Currently, tablets "Meksidol® FORTE 250" have been developed, which have a double dosage of the active substance in one coated tablet (https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_96306.htm#sostav).
Различные составы твердых лекарственных форм мексидола и способы их получения защищены рядом патентов.Various compositions of solid dosage forms of Mexidol and methods for their preparation are protected by a number of patents.
Известен патент RU 2065299 С1, который раскрывает способ получения таблеток мексидола с целью устранения недостатков, присущих его инъекционной форме. Способ заключается в том, что мексидол, глину белую, крахмал картофельный, кислоту стеариновую, кальций стеариновокислый и тальк просеивают через сита соответствующих размеров. Смесь тщательно перемешивают, увлажняют 3% раствором метилцеллюлозы и гранулируют в грануляторе с диаметром отверстий в стенке стакана 2,5 мм. Гранулят сушат в сушильном шкафу при температуре 50°С. Высушенный гранулят регранулируют в грануляторе с диаметром отверстий в стенке стакана 1,5 мм, опудривают кислотой стеариновой, кальцием стеариновокислым и тальком и таблетируют на ротационном прессе двояковыпуклые таблетки диаметром 9 мм и средней массой 0,3 г. В установке псевдоожиженного слоя на таблетки-ядра наносят полимерную оболочку из водно-спиртового раствора метилцеллюлозы с добавками Твина 80 и диоксида титана. Полученные таблетки недостаточно стабильны при хранении.Known patent RU 2065299 C1, which discloses a method of obtaining tablets Mexidol in order to eliminate the disadvantages inherent in its injectable form. The method consists in the fact that mexidol, white clay, potato starch, stearic acid, calcium stearic acid and talc are sieved through sieves of appropriate sizes. The mixture is thoroughly mixed, moistened with 3% methylcellulose solution and granulated in a granulator with a diameter of 2.5 mm holes in the glass wall. The granulate is dried in a drying oven at a temperature of 50 ° C. The dried granulate is re-granulated in a granulator with a hole diameter in the glass wall of 1.5 mm, powdered with stearic acid, calcium stearic acid and talc, and biconvex tablets with a diameter of 9 mm and an average weight of 0.3 g are tableted on a rotary press. a polymer shell is applied from an aqueous-alcoholic solution of methylcellulose with the addition of Tween 80 and titanium dioxide. The tablets obtained are not sufficiently stable during storage.
Известен патент RU 2428177 С1, который раскрывает способ получения таблеток, содержащих мексидол, лактозы моногидрат, магния стеарат и натрий карбоксиметилцеллюлозу. Способ заключается в том, что в гранулятор-сушилку после предварительного просеивания загружают мексидол, лактозы моногидрат, натрий карбоксиметилцеллюлозы, компоненты перемешивают и обрабатывают путем нагревания и перемешивания на фильтрах входящим воздухом с температурой 60-65°С. После достижения температуры в слое продукта от 38 до 40°С подают увлажнитель и после окончания орошения сушат гранулят до остаточной влаги от 1,7 до 3,2%. Гранулят охлаждают, опудривают магния стеаратом. Из полученной массы готовят таблетки, которые затем покрывают оболочкой на основе пленкообразующей суспензии Опадрай II белого. Решение направлено на повышение стабильности при хранении.Known patent RU 2428177 C1, which discloses a method for producing tablets containing mexidol, lactose monohydrate, magnesium stearate and sodium carboxymethyl cellulose. The method consists in the fact that mexidol, lactose monohydrate, sodium carboxymethyl cellulose are loaded into the granulator-dryer after preliminary sifting, the components are mixed and processed by heating and stirring on filters with incoming air at a temperature of 60-65 ° C. After reaching the temperature in the product layer from 38 to 40 ° C, a humidifier is supplied, and after the end of irrigation, the granulate is dried to a residual moisture of 1.7 to 3.2%. The granulate is cooled, powdered with magnesium stearate. Tablets are prepared from the resulting mass, which are then coated with a film-forming suspension of Opadray II white. The solution aims to improve storage stability.
Известен патент RU 2205640 С1, где описан способ получения таблеток мексидола. Способ заключается в том, что в смеситель загружают просеянные порошки мексидола, целлюлозы микрокристаллической, крахмала картофельного сухого, кислоты янтарной измельченной и натрия гликолята крахмала, смесь перемешивают в течение 5-10 минут, затем прибавляют порциями 7% раствор поливинилпирролидона низкомолекулярного, тщательно перемешивая массу после каждого прибавления. Влажную массу гранулируют через сито 20, гранулы сушат при 50-55°С в течение 1 часа. Сухие гранулы измельчают на грануляторе через сито с диаметром отверстий 1,25 мм. К сухому грануляту прибавляют магния стеариновокислый, коллидон и тальк, перемешивают смесь и таблетируют. Решение также направлено на повышение стабильности при хранении.Known patent RU 2205640 C1, which describes a method for producing Mexidol tablets. The method consists in the fact that sifted powders of Mexidol, microcrystalline cellulose, dry potato starch, crushed succinic acid and sodium starch glycolate are loaded into the mixer, the mixture is stirred for 5-10 minutes, then a 7% solution of low molecular weight polyvinylpyrrolidone is added in portions, thoroughly mixing the mass after each addition. The wet mass is granulated through a 20 mesh sieve, the granules are dried at 50-55 ° C for 1 hour. Dry granules are crushed on a granulator through a sieve with a hole diameter of 1.25 mm. Magnesium stearic acid, collidone and talc are added to the dry granulate, the mixture is stirred and tableted. The solution also aims to improve storage stability.
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения таблетированной формы с высоким содержанием действующего вещества в единичной дозированной форме.The object of the present invention is to provide a method for preparing a tablet form with a high active ingredient content in a unit dosage form.
Технический результат: повышение точности дозирования и улучшение технологических параметров прессования.EFFECT: increased dosing accuracy and improved technological parameters of pressing.
Достижение указанного результата позволит снизить значительную индивидуальную вариабельность концентраций, присущих известным формам Этилметилгидроксипиридина сукцината (http://www.fesmu.ru/elib/Article.aspx?id=36780), обеспечить благоприятный фармакокинетический профиль.Achieving this result will reduce the significant individual variability of concentrations inherent in the known forms of Ethylmethylhydroxypyridine succinate (http://www.fesmu.ru/elib/Article.aspx?id=36780), provide a favorable pharmacokinetic profile.
Этилметилгидроксипиридина сукцинат относится к легко растворимым в воде субстанциям и в способах получения его таблетированных форм, как правило, не требуется введения особых вспомогательных веществ типа солюбилизаторов или сурфактантов. Однако при попытках увеличения содержания активного вещества в таблетках с помощью обычных наполнителей неожиданно производители столкнулись с проблемами технологического характера.Ethylmethylhydroxypyridine succinate belongs to substances that are readily soluble in water, and methods for preparing its tablet forms, as a rule, do not require the introduction of special excipients such as solubilizers or surfactants. However, when trying to increase the active substance content of tablets using conventional excipients, manufacturers unexpectedly encountered technological problems.
Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией в связи с тем, что порошки активных и вспомогательных веществ обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др.Obtaining a tablet mixture that is homogeneous in composition is a very important and rather complicated technological operation due to the fact that powders of active and auxiliary substances have different physicochemical properties: dispersion, bulk density, moisture, fluidity, etc.
В основном при получении таблеток используют влажное гранулирование. При этом. Как правило, активное вещество смешивают с наполнителями и увлажняют связующим. Однако в случае высоких доз мексидола использование стандартных наполнителей типа лактозы или микрокристаллической целлюлозы со связующим типа метилцеллюлозы, обеспечивало хорошую распадаемость таблеток, но не обеспечивало подходящих компрессионных свойств.Basically, wet granulation is used in the preparation of tablets. Wherein. Typically, the active is mixed with fillers and moistened with a binder. However, in the case of high doses of Mexidol, the use of standard fillers such as lactose or microcrystalline cellulose with a binder such as methyl cellulose provided good disintegration of the tablets, but did not provide suitable compression properties.
В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого порошок прессуют в брикеты, которые затем размалывают, получая крупку, которую таблетируют, или порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют. Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции «опудривания» гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества. Подбор опудривающих агентов является важной технологической операцией. Например, введение одного стеарата магния может катализировать процессы окисления, что нежелательно в случае препаратов антиоксидантов.In some cases, if the medicinal substance decomposes in the presence of water, dry granulation is used. To do this, the powder is pressed into briquettes, which are then milled to obtain crumbs, which are tableted, or the powdery material is subjected to an initial compaction (compression) and a granulate is obtained, which is then tableted. Since the granules obtained after dry granulation have a rough surface, which complicates their further pouring out of the hopper during the tabletting process, and in addition, the granules can adhere to the matrix and punches of the tablet press, which causes, in addition to weight disturbance, flaws in the tablets, resort to the operation of "dusting" the granulate. This operation is carried out by free application of finely divided substances on the surface of the granules. Gliding and loosening substances are introduced into the tablet mass by dusting. The selection of dusting agents is an important technological operation. For example, the introduction of magnesium stearate alone can catalyze oxidation processes, which is undesirable in the case of antioxidant preparations.
При попытках решения вышеуказанных проблем было обнаружено, что возможна оптимизация технологии получения таблеток за счет подбора режимов гранулирования при использовании определенных вспомогательных веществ.When trying to solve the above problems, it was found that it is possible to optimize the technology for producing tablets by selecting the granulation modes with the use of certain excipients.
Согласно изобретению, использование двухстадийной грануляции, где в качестве опудривателя вводят смесь фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты, например, выбранной из магния стеарата, кальция стеарата, с тальком, карбоксиметилкрахмалом натрия и кремния диоксидом коллоидным позволяет увеличить точность дозирования в конечной форме.According to the invention, the use of a two-stage granulation, where a mixture of a pharmaceutically acceptable salt of stearic acid, for example, selected from magnesium stearate, calcium stearate, talc, sodium carboxymethyl starch and colloidal silicon dioxide, is administered as a dusting agent, makes it possible to increase the dosage accuracy in the final form.
С целью обеспечения высокой интенсивности процесса; уменьшения энергетических затрат и полной автоматизации процесса при разработке новой технологии был выбран метод гранулирования в кипящем (псевдоожиженом) слое.In order to ensure a high intensity of the process; reduction of energy costs and full automation of the process when developing a new technology, the method of granulation in a fluidized (fluidized) bed was chosen.
Таким образом, задача изобретения была решена новым способом получения форте формы этилметилгидроксипиридина сукцината - препарата антиоксидантного действия. Способ получения таблетированной формы этилметилгидроксипиридина сукцината - препарата антиоксидантного действия форте, характеризующийся тем, что получают гранулят методом гранулирования в кипящем (псевдоожиженом) слое из смеси предварительно просеянных субстанций этилметилгидроксипиридина сукцината, каолина, микрокристаллической целлюлозы и увлажнителя - 5-7% водного раствора повидона, опудривают гранулят смесью кремния диоксида коллоидного, кальция стеарата, талька, карбоксиметилкрахмала натрия, полученную смесь подвергают сухой грануляции с последующим прессованием в таблетки, содержащие 250-500 мг этилметилгидроксипиридина сукцината, нанесением на них оболочки распылением суспензии пленкообразователя на основе гипромеллозы.Thus, the problem of the invention was solved by a new method of obtaining the forte form of ethylmethylhydroxypyridine succinate, an antioxidant drug. A method of obtaining a tablet form of ethylmethylhydroxypyridine succinate - a preparation of antioxidant action forte, characterized by the fact that granulate is obtained by granulation in a boiling (fluidized) bed from a mixture of pre-sifted substances of ethylmethylhydroxypyridine succinate, kaolin, a microcrystalline moisturizer - 5-7% aqueous cellulose and granulate with a mixture of colloidal silicon dioxide, calcium stearate, talc, sodium carboxymethyl starch, the resulting mixture is subjected to dry granulation followed by pressing into tablets containing 250-500 mg of ethylmethylhydroxypyridine succinate, coating them with a spray coating of a suspension of a film former based on hypromellose.
Предпочтительно размер получаемых при сухом гранулировании смеси гранул составляет 1-1,5 мм.Preferably, the size of the granules obtained by dry granulation of the mixture of granules is 1-1.5 mm.
Предпочтительно суспензия пленкообразователя включает макрогол 6000, тальк, титана двуокись, гипромелозу Е6 и воду.Preferably, the film former suspension comprises macrogol 6000, talc, titanium dioxide, hypromellose E6 and water.
Предпочтительно смесь прессуют в таблетки с содержанием действующего вещества не менее 250 мг на таблетку, например, 250-500 мг. Предпочтительное содержание наполнителей может составлять: МКЦ от 38 до 42 мас. %, каолина -, 0.3-0.5 мас. %, предпочтительное содержание смеси опудривающих веществ - 6-8 мас. %.Preferably, the mixture is compressed into tablets with an active ingredient content of at least 250 mg per tablet, for example 250-500 mg. The preferred content of fillers can be: MCC from 38 to 42 wt. %, kaolin -, 0.3-0.5 wt. %, the preferred content of the mixture of dusting agents is 6-8 wt. %.
Новый способ позволил получить таблетированную форму с улучшенными фармакокинетическими параметрами и механическими свойствами.The new method made it possible to obtain a tablet form with improved pharmacokinetic parameters and mechanical properties.
Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована ниже представленными примерами.The possibility of carrying out the invention can be illustrated by the following examples.
Пример 1.Example 1.
Состав на одну таблетку Мексиприм-Форте 250 мг, покрытую оболочкой (представлен в Таблице 1).Composition per one coated tablet Mexiprim-Forte 250 mg (shown in Table 1).
Пример 2.Example 2.
Способ получения таблеток, содержащих действующее вещество в количестве 250 мг, покрытых пленочной оболочкойA method of obtaining tablets containing an active substance in an amount of 250 mg, film-coated
1. Приготовление увлажнителя.1. Preparation of the humidifier.
Полученный со склада повидон гранулировщик отвешивает на весах в емкость. В реактор из мерника отмеривают воду, очищенную, комнатной температуры. Отвешенный повидон, из емкости переносят в реактор и перемешивают, включая мешалку, перемешивание продолжают до полного растворения. Раствор должен быть бесцветным или со слегка желтоватым оттенком и прозрачным.The povidone received from the warehouse is weighed by the granulator on a scale into a container. Purified water at room temperature is measured into the reactor from a measuring vessel. Weighed povidone is transferred from the container to the reactor and stirred, including a stirrer, stirring is continued until complete dissolution. The solution should be colorless or slightly yellowish and transparent.
2. Просеивание сырья.2. Screening of raw materials.
ЭМГПС (Этилметилгидроксипиридина сукцинат), микрокристаллическую целлюлозу МКЦ, Primogel (КМК натрия) и каолин гранулировщик просеивает на вибросите с сеткой в емкости. Полученные просевы гранулировщик в закрытых и этикетированных приемных емкостях передает на стадию ТП 3 для получения гранулята. Отсевы собирают и отправляют в отвал.EMHPS (Ethylmethylhydroxypyridine succinate), microcrystalline cellulose MCC, Primogel (KMC sodium) and kaolin the granulator sifts on a vibrating sieve with a grid in a container. The granulator transfers the obtained sieves in closed and labeled receiving containers to the TP 3 stage to obtain the granulate. Screenings are collected and sent to the dump.
Кремния диоксид коллоидный, кальция стеарат и тальк гранулировщик просеивает на вибросите. Просеивание порошков ведут раздельно, очищая сито после каждого вида сырья. Полученные просевы в приемных емкостях передают на стадию ТП 3 для получения массы для таблетирования. Отсевы собирают в емкости и отправляют в отвал.Colloidal silicon dioxide, calcium stearate and talc are sieved by the granulator on a vibrating sieve. Sifting of powders is carried out separately, cleaning the sieve after each type of raw material. The resulting screenings in the receiving containers are transferred to the TP 3 stage to obtain a mass for tableting. Screenings are collected in containers and sent to the dump.
3. Гранулирование.3. Granulation.
Гранулирование и сушка гранулята осуществляют на установке «псевдоожиженного» слоя LD-120. Гранулировщик на весах вручную, совком, отвешивает полученный с операции «Просев сырья» ЭМГПС и загружает его в емкость сушилки - гранулятор. Туда же он загружает каолин и МКЦ. Продуктовую емкость устанавливают в сушилку-гранулятор. Заливают из емкости в дозатор сушилки-гранулятора раствор повидона полученный с операции 1. «Приготовление увлажнителя».Granulation and drying of the granulate is carried out in a "fluidized" bed LD-120. The granulator on the scales manually, with a scoop, weighs the EMGPS obtained from the operation "Screening of raw materials" and loads it into the dryer container - the granulator. He also loads kaolin and MCC there. The product container is installed in a granulator dryer. Pour from the container into the dispenser of the granulator-dryer the povidone solution obtained from operation 1. "Preparation of the humidifier".
Подсоединяют заземление к загрузочной емкости, открывают кран подачи пара и включают аппарат.Connect the ground to the loading container, open the steam supply valve and turn on the apparatus.
4. Опудривание и калибровка гранулята.4. Dusting and calibration of the granulate.
Опудривание.Dusting.
Опудривание гранулята производится в LD-120 сразу после получения гранулята.Dusting of the granulate is carried out in LD-120 immediately after receiving the granulate.
Взвешивают необходимое количество кремния диоксида коллоидного, кальция стеарата, талька, Primogel. Вручную перемешивают гранулят и опудривающие вещества.Weigh the required amount of colloidal silicon dioxide, calcium stearate, talc, Primogel. Mix the granulate and dusters by hand.
Запускают процесс смешивания.The mixing process is started.
Сухое гранулирование.Dry granulation.
В целях улучшения однородности таблетмассы гранулят подвергают сухому гранулированию. Для этого гранулят из емкости сушилки - гранулятора LD 120 совком выгружают в гранулятор горизонтального типа с установленной сеткой с диаметром отверстий 1,5 мм. Полученный после сухого гранулирования гранулят собирают в емкости передают на операцию «Таблетирование».In order to improve the uniformity of the tablet mass, the granulate is subjected to dry granulation. To do this, the granulate from the container of the LD 120 granulator is discharged with a scoop into a horizontal granulator with an installed mesh with a hole diameter of 1.5 mm. The granulate obtained after dry granulation is collected in containers and transferred to the "Tabletting" operation.
5. Таблетирование.5. Tabletting.
Таблетирование проводят на таблетпрессе ротационного типа Kilian Е 150+.Tabletting is carried out on a rotary tablet press Kilian E 150+.
Массу для таблетирования засыпают в бункер и приступают к прессованию. После настройки массы таблетки проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы, прочность на излом, прочность на «Истирание» распадаемость, растворение. Кондиционные таблетки собирают в емкости и передают на стадию «Покрытие оболочкой».The mass for tabletting is poured into the hopper and starts pressing. After adjusting the weight, the tablets are checked for quality indicators: appearance, average weight, deviation from the average weight, fracture strength, abrasion strength, disintegration, dissolution. Conditioned tablets are collected in containers and transferred to the "Coating" stage.
6. Покрытие таблеток оболочкой. Приготовление суспензии-пленкообразователя6. Coating of tablets with a shell. Preparation of a film-forming suspension
В подготовленную ступку отвешивают на весах необходимые количества талька и титана двуокиси. Перед началом покрытия в ступке пестиком растирают навески талька и двуокиси титана, в подготовленную тару отмеривают необходимое количество воды очищенной и постепенно добавляют воду в ступку, перемешивая пестиком, до получения однородной суспензии. В емкость с мешалкой и дозирующим устройством через сито из нержавеющей стали процеживают предварительно приготовленные растворы ГПМЦ и ПЭГ-6000, суспензию талька и двуокиси титана. Включают мешалку, повернув кран емкости с мешалкой и дозирующим устройством, и устанавливают обороты мешалки до образования воронки. Перемешивание продолжают до получения однородной суспензии белого цвета. Далее подсоединяют шланг дозирующего устройства (перистальтического насоса) к верхнему штуцеру емкости. Получают однородную суспензию белого цвета. Покрытия ядер таблеток оболочкойThe required amounts of talc and titanium dioxide are weighed into a prepared mortar on a balance. Before the start of the coating, weighed portions of talc and titanium dioxide are ground in a mortar with a pestle, the required amount of purified water is measured into the prepared container, and water is gradually added to the mortar, stirring with a pestle, until a homogeneous suspension is obtained. Pre-prepared solutions of HPMC and PEG-6000, suspension of talc and titanium dioxide are filtered into a container with a stirrer and a dosing device through a stainless steel sieve. The stirrer is turned on by turning the valve of the container with the stirrer and the dosing device, and the stirrer speed is set until a funnel is formed. Stirring is continued until a uniform white suspension is obtained. Next, connect the hose of the dosing device (peristaltic pump) to the upper fitting of the container. A homogeneous white suspension is obtained. Coating of tablet cores with a shell
Взвешивают на весах одну технологическую серию таблеток-ядер и загружают их в котел установки. Определяют среднюю массу таблеток на аналитических весах.One technological series of core tablets is weighed on the scales and loaded into the boiler of the installation. Determine the average weight of the tablets on an analytical balance.
Интенсивность распыления раствора из форсунок контролируется визуально.The intensity of spray solution from the nozzles is controlled visually.
При завершении работы отключается распыление, отключается подача входящего воздуха и исходящий воздух, а также нагрев входящего воздуха. Штатив с пистолетами выдвигают.At the end of the job, spraying is turned off, the supply of incoming air and outgoing air, and heating of the incoming air is turned off. The pistol tripod is extended.
Затем таблетки обкатывают (глянцуют) в течение 5 минут.Then the tablets are rolled in (glossy) for 5 minutes.
Таблетки выгружают в пластиковые емкости и взвешивают. На пластиковые емкости наклеиваются идентификационные этикетки с указанием названия продукта, номера серии и массы таблеток, загруженных в одну конкретную емкость.The tablets are discharged into plastic containers and weighed. Plastic containers are labeled with identification labels indicating the product name, batch number and weight of tablets loaded into one specific container.
7. Упаковка.7. Packaging.
Расфасовка таблеток в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлоридной пленки марки ЭП-73 или аналогичной и фольги алюминиевой печатной лакированной марки ФГПЛ А5Т с другой стороны.Packaging of tablets in a blister strip made of EP-73 or similar PVC film and FGPL A5T printed aluminum foil on the other side.
Таблетки имеют высокую прочность. Прочность на излом составляет не менее 5 кг, прочность на истирание не менее 99,6%.The tablets are of high strength. Fracture strength is at least 5 kg, abrasion strength is at least 99.6%.
Пример 3.Example 3.
Изучение однородности и точности дозирования.Study of the uniformity and accuracy of dosing.
Для определения количественного содержания активного вещества в таблетках «Мексикор-форте» был использован метод УФ-спектрофотометрии. В качестве аналитической длины волны для количественного определения и однородности дозирования таблеток использовали длину волны 247 нм. Данный метод требует использования РСО, относительная ошибка определения составляет 1,8%.To determine the quantitative content of the active substance in the "Mexicor-forte" tablets, the method of UV spectrophotometry was used. A wavelength of 247 nm was used as the analytical wavelength for quantification and tablet dosage uniformity. This method requires the use of RSO, the relative determination error is 1.8%.
Показатели однородности дозирования определяют согласно фармакопейной статье ОФС.1.4.2.0008.15.Dosage uniformity indicators are determined in accordance with the pharmacopoeial monograph of the General Pharmacopoeia Monograph 1.4.2.0008.15.
Целью испытания на однородность дозирования является контроль равномерности распределения действующего вещества по отдельно взятым единицам дозированной лекарственной формы. Результаты этого испытания позволяют количественно оценить показатели, характеризующие разброс в содержании действующего вещества по отдельно взятым единицам испытуемого дозированного препарата. От испытуемой серии препарата отбирают случайным образом пробу в количестве 30 единиц, из них в произвольном порядке отбирают 10 единиц для проведения первого этапа испытания. В каждой из отобранных единиц определяют содержание действующего вещества по способу 1 или 2. Оставшиеся 20 единиц лекарственной формы сохраняют для проведения второго этапа испытания. В каждой из 10 отобранных единиц испытуемого препарата (n=10) определяют содержание действующего вещества. Каждый из полученных результатов выражают в процентах (xi) от номинального содержания действующего вещества в одной дозе (i - номер единицы препарата по порядку проведения анализа). Для каждой из 10 отобранных единиц испытуемого препарата (n=10) определяют массу (wi) непосредственно или по разности масс заполненной и полностью опорожненной упаковки (массу нетто) с точностью взвешивания ±0,0002 г. С использованием полученных результатов в каждой из 10 единиц препарата вычисляют содержание действующего вещества в процентах (xi) от номинального значения:The purpose of the dosage uniformity test is to control the uniformity of distribution of the active substance in individual dosage units. The results of this test make it possible to quantify the indicators characterizing the spread in the content of the active substance for individual units of the tested dosage preparation. A sample of 30 units is taken randomly from the tested batch of the drug, 10 units are randomly selected from them for the first stage of the test. In each of the selected units, the content of the active substance is determined according to method 1 or 2. The remaining 20 units of the dosage form are saved for the second stage of the test. In each of the 10 selected units of the test drug (n = 10), the content of the active substance is determined. Each of the results obtained is expressed as a percentage (xi) of the nominal content of the active substance in one dose (i is the number of the drug unit in the order of the analysis). For each of the 10 selected units of the test drug (n = 10), determine the mass (w i ) directly or by the difference between the masses of the filled and completely empty package (net weight) with a weighing accuracy of ± 0.0002 g. Using the results obtained in each of 10 units of the drug calculate the content of the active substance as a percentage (xi) of the nominal value:
где i - номер единицы препарата по порядку взвешивания;where i is the number of the unit of the preparation in the order of weighing;
wi - масса нетто единицы испытуемого препарата;w i is the net mass of a unit of the tested drug;
А - содержание действующего вещества в единице испытуемого препарата, полученное, как указано в разделе «Количественное определение», и выраженное в процентах от номинального значения.A is the content of the active substance in the unit of the tested drug, obtained as indicated in the section "Quantitative determination", and expressed as a percentage of the nominal value.
Содержание лекарственного вещества в одной таблетке может отклоняться не более чем на +/-15% от среднего содержания и ни в одной таблетке не должно превышать +/-15%. Если из 10 испытанных таблеток 2 таблетки имеют отклонения содержания лекарственного вещества более чем на +/-15% от среднего, определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Отклонение в содержании лекарственного вещества ни в одной из 20 таблеток не должно превышать более чем +/-15% от среднего.The content of the medicinal substance in one tablet may deviate by no more than +/- 15% from the average content and in any tablet should not exceed +/- 15%. If, out of 10 tablets tested, 2 tablets have deviations in the drug substance content by more than +/- 15% from the average, determine the drug substance content in each of the remaining 20 tablets. The deviation in the content of the medicinal substance in any of the 20 tablets should not exceed more than +/- 15% of the average.
Результаты исследования отклонения содержания ЭМГПС приведены в Таблице 2.The results of the study of the deviation of the content of EMHPS are shown in Table 2.
Исследования индивидуальных значений концентрации мексидола (нг/мл) в плазме крови испытуемых после применения препарата. Всего в исследование были включены 19 здоровых добровольцев (мужчины в возрасте в среднем 22,6±0,3 лет, массой тела -70,35±2,30 кг). Таблетку принимали один раз натощак. Определение концентрации действующего вещества проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. В анализе использована субстанция ЭМГПС (ФСП 42-8890-07). Индивидуальные значения концентрации определяли в течение 8 часов каждый час. аксимальная концентрация достигалась в плазме через 1 ч±0.1 и составила 136±12 нг/мл. Стандартное отклонение от среднего составило от 7,40 нг/мл до 12,3 нг/мл.Studies of individual values of the concentration of mexidol (ng / ml) in the blood plasma of subjects after application of the drug. In total, 19 healthy volunteers were included in the study (men aged 22.6 ± 0.3 years on average, weighing 70.35 ± 2.30 kg). The tablet was taken once on an empty stomach. The concentration of the active substance was determined by high performance liquid chromatography with mass spectrometric detection. The analysis used the substance EMHPS (FSP 42-8890-07). Individual concentration values were determined for 8 hours every hour. The maximum concentration in plasma was reached after 1 h ± 0.1 and amounted to 136 ± 12 ng / ml. The standard deviation from the mean ranged from 7.40 ng / ml to 12.3 ng / ml.
Таким образом, можно сделать вывод о низкой вариабельности препарата.Thus, it can be concluded that the drug variability is low.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020119498A RU2749718C1 (en) | 2020-06-11 | 2020-06-11 | Method for production of antioxidant preparation in form of tablet |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020119498A RU2749718C1 (en) | 2020-06-11 | 2020-06-11 | Method for production of antioxidant preparation in form of tablet |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2749718C1 true RU2749718C1 (en) | 2021-06-16 |
Family
ID=76377510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020119498A RU2749718C1 (en) | 2020-06-11 | 2020-06-11 | Method for production of antioxidant preparation in form of tablet |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2749718C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2205640C1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Экофарминвест" | Stable mexidol-containing pharmaceutical composition |
| EP2241310A2 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-20 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Modified release formulations of emoxypine |
| RU2411035C2 (en) * | 2008-09-24 | 2011-02-10 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственная фирма "Mikpoхiм" | Modified release 6-methyl-2-ethyl-hydroxypyridine succinate dosage form |
| RU2428177C1 (en) * | 2010-02-12 | 2011-09-10 | Мераб Георгиевич Пация | Pharmaceutical medication |
-
2020
- 2020-06-11 RU RU2020119498A patent/RU2749718C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2205640C1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Экофарминвест" | Stable mexidol-containing pharmaceutical composition |
| RU2411035C2 (en) * | 2008-09-24 | 2011-02-10 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственная фирма "Mikpoхiм" | Modified release 6-methyl-2-ethyl-hydroxypyridine succinate dosage form |
| EP2241310A2 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-20 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Modified release formulations of emoxypine |
| RU2428177C1 (en) * | 2010-02-12 | 2011-09-10 | Мераб Георгиевич Пация | Pharmaceutical medication |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1715893B1 (en) | Direct compression formulation and process | |
| US7361676B2 (en) | Solid preparation containing single crystal form | |
| Gohel et al. | Preparation and assessment of novel coprocessed superdisintegrant consisting of crospovidone and sodium starch glycolate: a technical note | |
| KR101641517B1 (en) | Solid pharmaceutical formulations comprising BIBW 2992 | |
| EA013425B1 (en) | Rapid dissolution formulation of a calcium receptor-active compound | |
| NZ564102A (en) | Stable fixed-dose unitary formulations containing tenofovir, a surfactant, efavirenz and emtricitabine | |
| EP2895150A1 (en) | Methods for making pharmaceutical solid dosage forms of spray-dried dispersions | |
| Osman et al. | Comparative Physicochemical evaluation of starch extracted from pearl millet seeds grown in Sudan as a pharmaceutical excipient against maize and potato starch, using paracetamol as a model drug | |
| RU2749718C1 (en) | Method for production of antioxidant preparation in form of tablet | |
| CN103251594B (en) | Repaglinide/metformin combo tablet | |
| US20060240101A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| Ofori-Kwakye et al. | Formulation and quality evaluation of two conventional release tablet formulations | |
| RU2712445C1 (en) | Method of producing an antioxidant agent in the form of a tablet with prolonged effect | |
| US20100034885A1 (en) | Formulations containing glimepiride and/or its salts | |
| CN110946834A (en) | Tofacitinib citrate tablet and preparation process thereof | |
| RU2441651C1 (en) | Method for production of clozapine pharmaceutical composition in form of tablets and pharmaceutical composition | |
| Wasekar et al. | Formulation and evaluation of controlled release metoprolol succinate matrix tablet using natural waxes for the management of hypertension | |
| JP2006176496A (en) | Solid agent and method for producing the same | |
| CN107441051A (en) | A kind of propafenone hydrochloride microplate and preparation method thereof | |
| Pattanayak et al. | Formulation and development of sustained release bilayer tablet for biphasic drug release: A novel approach in management of diabetes | |
| Shah et al. | Formulation development and in vitro characterization of triple layer tablet containing amlodipine besylate, rosuvastatin calcium and hydrochlorothiazide. | |
| RU2123330C1 (en) | Method of preparing a preparation tabletted form | |
| EP2554164B1 (en) | Pharmaceutical formulation based on ibuprofen and codeine having having improved stability | |
| Jamanadas et al. | Design and Evaluation of Controlled Release Drug Delivery System of Generic Drug | |
| Avadhuta Pragathi et al. | FORMULATION AND EVALUATION OF VALSARTAN SR MATRIX TABLETS |