RU2747193C2

RU2747193C2 - Композиции, содержащие антитела к il6r, для лечения увеита и макулярного отека, и способы их применения

Info

Publication number: RU2747193C2
Application number: RU2018120106A
Authority: RU
Inventors: СУНДАРАМ Притхи Аавали СРИДХАРА; Рональ БЮГГАЖ; Карен В. ЧУ; ДИ ЖАНТИ Валери КОР; Кристин А. ЭРИКСОН; Доминик МЕРИ-МИНЬЯР; Рафаэль ВАРОНА; Роберт Л. ВИТТИ
Original assignee: Санофи Байотекнолоджи; Ридженерон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date: 2015-11-03
Filing date: 2016-11-03
Publication date: 2021-04-29
Also published as: SG10202004083UA; RU2018120106A; IL259064A; RU2018120106A3

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения увеита и макулярного отека у субъекта. Для лечения указанных заболеваний у субъекта применяют композицию, содержащую эффективное количество антитела, которое специфически связывает рецептор IL-6. Указанный субъект имеет уровень помутнения стекловидного тела (VH), равный 2 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше, или указанный субъект имеет толщину центральной области сетчатки (CRT) более 300 мкм. Антитело, которое специфически связывается с рецептором IL-6, содержит последовательность вариабельного участка тяжелой цепи под SEQ ID NO:2 и последовательность вариабельного участка легкой цепи под SEQ ID NO:3. Антитело вводят в дозе от 150 до 200 мг один раз в две недели. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения увеита и макулярного отека у указанного субъекта. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 16 табл., 1 пр.

Description

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой США с серийным номером 62/408391, поданной 14 октября 2016 г.; Европейской заявкой на патент с номером EP16306166.6, поданной 14 сентября 2016 г.; и предварительной заявкой США с серийным номером 62/250269, поданной 3 ноября 2015 г., каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области терапевтического лечения увеита и/или макулярного отека. Более конкретно настоящее изобретение относится к применению антагонистов рецептора интерлейкина-6 (IL-6R), таких как антитела к IL-6R, для лечения увеита.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Интерлейкин-6 является ключевым цитокином с широким диапазоном биологической активности, включая регуляцию иммунной реактивности, ответ острой фазы, воспаление, онкогенез и гемопоэз (Kishimoto T., The Cytokine Handbook, A. W. Thomson, Lotze, M.T., ed. (London: Academic Press). 2003 pp. 281-304). Было обнаружено, что сверхсинтез IL-6 играет патологическую роль при хронических воспалительных заболеваниях, в том числе ревматоидном артрите (RA). Также было неоднократно показано, что уровень IL-6 повышается в стекловидном теле пациентов с неинфекционным увеитом (Ongkosuwito et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998;39(13):2659-65; Perez et al., Ocul Immunol Inflamm. 2004;12(3):193-201; Yoshimura et al., PloS One. 2009;4(12):e8158; и Valentincic et al., Mol Vis. 2011;17:2003-10. Epub 2011 Jul 20).

IL-6 взаимодействует непосредственно с субъединицей IL-6Rα, а пара IL-6/IL-6Rα образует высокоаффинный комплекс с субъединицей гликопротеина 130 (gp130). IL6Rα также существует в растворимой форме, которая участвует в транссигнализации и способствует тому, что IL6 влияет на клетки, которые не экспрессируют IL6Rα, в том числе синовиальные клетки в суставе (Rose-John et al., J Leukoc Biol. 2006; 80(2), 227-36).

Сарилумаб (SAR153191), также обозначаемый как REGN88, разработан совместно Sanofi и Regeneron. Сарилумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело к IgG1-каппа с полностью человеческой последовательностью, направленной против альфа-субъединицы рецепторного комплекса IL-6 (IL-6Rα). Сарилумаб является эффективным и специфическим ингибитором передачи сигнала IL-6. В результате связывания IL-6Rα с высокой аффинностью сарилумаб блокирует связывание IL-6 и прерывает опосредованный цитокинами сигнальный каскад. Сарилумаб оценивается в клинических испытаниях 3 фазы для лечения RA. Кроме того, в настоящее время проводится предварительное исследование клинической эффективности лечения пациентов с неинфекционным средним, задним увеитом и панувеитом.

Интерлейкин-6 является основным элементом в этиологии ревматических состояний, и ингибирование передачи сигнала посредством него является важной частью механизма действия сарилумаба.

Провоспалительные цитокины, ассоциированные с RA, включают фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин-1 (IL-1) и IL-6. Интерлейкин-6 экспрессируется в большой части клеток в ревматоидной синовиальной оболочке, а повышенные уровни IL-6 обнаруживаются в сыворотке и синовиальной жидкости пациентов с RA. Повышенные уровни растворимого IL6R α также наблюдали при ряде воспалительных заболеваний, в том числе RA (Lipsky PE. Interleukin-6 and rheumatic diseases. Arthritis Res Ther. 2006;8 (Suppl 2): S4). Взаимодействие IL6 с растворимым IL6R α приводит к образованию комплексов, которые способны трансактивировать gp130, присутствующий на поверхностях ряда клеток, потенциально основной патогенный механизм при RA (Rose-John et al., J Leukoc Biol. 2006; 80(2), 227-36). IL6 расположен ниже по отношению к TNFα и IL-1 в каскадах воспалительных цитокинов и, таким образом, может представлять конечный общий путь передачи сигнала при широком диапазоне воспалительных процессов. Ревматоидный артрит представляет собой хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся устойчивым синовитом и прогрессирующей деструкцией хрящевой и костной ткани во многих суставах. Сопутствующие симптомы системного воспаления включают лихорадку, усталость, анемию, повышенные уровни реактантов острой фазы, как, например, скорость оседания эритроцитов (ESR) и уровень C-реактивного белка (CRP), и образование аутоантител, таких как ревматоидный фактор (RF) (Kishimoto T., The Cytokine Handbook, A. W. Thomson, Lotze, M.T., ed. (London: Academic Press). 2003 pp. 281-304).

Увеит представляет собой термин, используемый для описания группы внутриглазных воспалительных заболеваний, которые могут возникать в любом возрасте, однако преимущественно поражают пациентов из группы трудоспособного возраста (Nussenblatt et al., Ophthalmology 1985;92(4):467-471). Неифекционный увеит (NIU) может возникать в результате лежащего в основе воспалительного заболевания, аутоиммунного нарушения, опухоли или в результате повреждения глаза. В большинстве случаев причина остается неизвестной (например, идиопатический увеит) (Durrani et al., Br J Ophthalmol. 2004;88(9):1159-62).

Целью лечения NIU является контроль воспаления, предупреждение потери зрения и сведение к минимуму отдаленных осложнений заболевания и его лечение.

Системные кортикостероиды широко используются для контроля воспаления заднего сегмента, которое требует лечения, особенно в случае, когда оно ассоциировано с системным заболеванием, или в случае, когда присутствует двухстороннее заболевание глаз. Как было неоднократно показано, уровень IL-6 повышается в стекловидном теле пациентов с NIU (Ongkosuwito et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998;39(13):2659-65; Perez et al., Ocul Immunol Inflamm. 2004;12(3):193-201; Yoshimura et al., PloS One. 2009;4(12):e8158; Valentincic et al. Mol Vis. 2011;17:2003-10. Epub 2011 Jul 20), блокада передачи сигнала IL-6 посредством IL-6Ra с помощью сарилумаба может быть перспективной в качестве лечения данного заболевания.

Для усиления лечения увеита после подкожной инъекции сарилумаба пациентам эффективность мышиного суррогатного антитела к IL-6Rα (REGN844) исследовали в мышиной органоспецифической опосредованной T-лимфоцитами модели экспериментального аутоиммунного увеоретинита (EAU). В этом исследовании интраперитонеальное (IP) введение REGN844 мышам на уровне доз от 10 до 100 мг/кг через каждые два дня, начиная с 5-го дня после индукции EAU, приводило к дозозависимому ингибированию неинфекционного увеита, о чем свидетельствовало снижение толщины сетчатки, морфологические аномалии и инфильтрация воспалительных клеток, подтвержденные гистологическими измерениями и измерениями с помощью оптического когерентного томографа (OCT). Системное (интраперитонеальное) введение мышиного антитела к мышиному IL6R (REGN844) стабильно нормализует развитие витреоретинального воспаления в мышиной модели экспериментального аутоиммунного увеита (EAU) (Cao, J, et. al: Investigative Ophthalmology & Visual Science June 2013, Vol.54, 5193).

Макулярный отек включает патологическое подтекание и скопление жидкости из поврежденных кровеносных сосудов желтого пятна в расположенной поблизости сетчатке. Распространенной причиной макулярного отека является диабетическая ретинопатия. См. Bresnick 1986 Ophthalmology, 93(7): pages 989-97. Макулярный отек также может возникать после операции на глазах, в связи с возрастной дегенерацией желтого пятна или как следствие воспалительных заболеваний, которые поражают глаз. Фактически любое заболевание, которое разрушает кровеносные сосуды в сетчатке, может вызывать макулярный отек.

Сарилумаб (SAR153191), также известный как REGN88, оценивается для лечения ревматоидного артрита (RA) и для лечения неинфекционного среднего, заднего увеита или панувеита. Сарилумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело человека от каппа-изотипа иммуноглобулина G1 (IgG1), направленного против a-субъединицы рецептора интерлейкина-6 (IL6Rα). Сарилумаб связывает IL-6Rα человека и, как было показано, блокирует передачу сигнала посредством интерлейкина-6 (IL-6) и не индуцирует передачу сигнала в отсутствие IL-6. В анализах ex vivo сарилумаб не показал антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) или комплементзависимой цитотоксичности (CDC) в отношении соответствующих типов клеток, где связывание сарилумаба подтверждалось с помощью анализа с применением клеточного сортера с активацией флуоресценции (FACS).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

Один аспект настоящего изобретения предусматривает способ лечения увеита и/или макулярного отека у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение эффективного количества антитела, которое специфически связывает рецептор IL-6.

В различных вариантах осуществления антитело, которое специфически связывается с рецептором IL-6, содержит последовательность вариабельного участка тяжелой цепи под SEQ ID NO:2 и последовательность вариабельного участка легкой цепи под SEQ ID NO:3. В различных вариантах осуществления способа антитело представляет собой сарилумаб.

В различных вариантах осуществления способа субъект страдает от по меньшей мере одного симптома макулярного отека. В различных вариантах осуществления по меньшей мере один симптом выбран из группы, состоящей из: воспаления глаза, ухудшения зрения, ухудшения распознавания цветов, утолщения тканей и подтекания сосудов глаза. Например, субъект имеет нечеткое зрение. В различных вариантах осуществления состояние субъекта, страдающего от по меньшей мере одного симптома макулярного отека, улучшается после введения антитела.

В различных вариантах осуществления способа субъект страдает от кистозного макулярного отека. В различных вариантах осуществления способа субъект страдает от диабетической ретинопатии.

В различных вариантах осуществления макулярный отек представляет собой макулярный отек, вторичный по отношению к увеиту. Например, увеит выбран из группы, состоящей из среднего увеита, заднего увеита и панувеита.

В различных вариантах осуществления способа субъект имеет толщину центральной области сетчатки (CRT) более 300 мкм.

В различных вариантах осуществления состояние субъекта, страдающего от по меньшей мере одного симптома, улучшается после введения антитела. В различных вариантах осуществления симптом увеита выбран из группы, состоящей из: уровня помутнения стекловидного тела (VH), максимальной корригированной остроты зрения (BCVA), признаков воспаления глаза, подтекания сосудов сетчатки и воспаления в передней камере глаза.

В различных вариантах осуществления субъект страдает от по меньшей мере одного симптома макулярного отека и от по меньшей мере одного симптома увеита. В различных вариантах осуществления состояние субъекта, страдающего от обоих из этих симптомов, улучшается после введения антитела.

В различных вариантах осуществления способа субъекта ранее лечили кортикостероидом в течение по меньшей мере трех месяцев. Например, кортикостероид представляет собой преднизон. В различных вариантах осуществления преднизон вводили в количестве от 15 до 80 мг/день.

В различных вариантах осуществления способа субъекту вводили метотрексат. Например, метотрексат вводили в количестве от 6 до 25 мг/неделя.

В различных вариантах осуществления субъекту также вводили кортикостероид. Например, кортикостероид представляет собой преднизон. В различных вариантах осуществления способа преднизон вводят в количестве от 15 до 80 мг/день.

В различных вариантах осуществления способа субъекту вводят метотрексат. Например, метотрексат вводят в количестве от 6 до 25 мг/неделя.

В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается снижение уровня VH по 9-балльной шкале Miami на по меньшей мере 2 ступени или обеспечивается возможность снижения дозы кортикостероидов до менее чем 10 мг в день.

В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается снижение уровня VH по 9-балльной шкале Miami на по меньшей мере 2 ступени.

В различных вариантах осуществления через 16 недель обеспечивается возможность снижения дозы кортикостероидов, необходимой субъекту, до менее чем 10 мг в день.

В различных вариантах осуществления у субъекта наблюдается снижение CRT на более чем 20%, улучшение BCVA на более чем 10 букв, он демонстрирует снижение подтекания сосудов сетчатки и/или улучшение балла клинической оценки увеита. Например, оценочный балл рассчитывается с помощью обратной связи от субъекта и/или определяется с помощью оценки и/или процедуры врачом. Например, улучшение или снижение определяют относительно здорового субъекта, или контрольного значения или образца от субъекта, имеющего увеит и/или макулярный отек, до наличия состояния глаз.

В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается улучшение BCVA.

В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается нормализация CRT.

В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается нормализация подтекания сосудов сетчатки.

В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается улучшение балла клинической оценки.

В различных вариантах осуществления способа антитело вводят подкожно. В различных вариантах осуществления антитело вводят внутривенно.

В различных вариантах осуществления способа антитело вводят в количестве от приблизительного 150 мг до приблизительно 200 мг один раз в две недели. Например, антитело вводят подкожно.

В различных вариантах осуществления способа антитело вводят в количестве приблизительно 150 мг один раз в две недели. В различных вариантах осуществления способа антитело вводят в количестве приблизительно 200 мг один раз в две недели.

В различных вариантах осуществления способа антитело представляет собой тоцилизумаб. Например, тоцилизумаб вводят внутривенно в количестве от приблизительно 4 до приблизительно 8 мг/кг один раз в четыре недели. В различных вариантах осуществления тоцилизумаб вводят подкожно в количестве приблизительно 162 мг один раз в неделю или один раз в две недели.

Один аспект настоящего изобретения предусматривает антитело для применения в способе лечения увеита и/или макулярного отека у субъекта, где антитело специфически связывает рецептор IL-6, необязательно где субъект имеет уровень VH, равный 2 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше, или где субъект имеет CRT более 300 мкм.

Кроме того, настоящее раскрытие предусматривает способ лечения увеита у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение эффективного количества антитела, которое специфически связывает рецептор IL-6, где субъект имеет уровень VH, равный 2 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше, или где субъект имеет CRT более 300 мкм. Субъект может иметь уровень VH, равный 3, 4, 5, 6, 7 или 8 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше. Субъект может иметь уровень VH, равный 4 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше.

В различных вариантах осуществления увеит можно выбрать из группы, состоящей из среднего увеита, заднего увеита и панувеита. В различных вариантах осуществления увеит может представлять собой неинфекционный увеит. В различных вариантах осуществления увеит может быть системным или идиопатическим. Субъект может страдать от макулярного отека. В различных вариантах осуществления субъект может иметь CRT более 300 мкм. В различных вариантах осуществления субъект имеет другие признаки внутриглазного воспаления. В определенных конкретных вариантах осуществления другие признаки внутриглазного воспаления выбраны из группы, состоящей из периваскулярного уплотнения сосудов сетчатки и подтекания сосудов сетчатки.

В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от увеита в течение по меньшей мере трех месяцев.

В определенных вариантах осуществления по меньшей мере один симптом увеита у субъекта нормализуется. Симптом увеита можно выбрать из группы, состоящей из уровня VH, BCVA, макулярного отека, признаков воспаления глаза, подтекания сосудов сетчатки, CRT и воспаления в передней камере глаза. Например, симптом увеита (например, уровень VH) определяется в результате сравнения со здоровым индивидом без увеита и/или макулярного отека, или с контрольным значением или образцом от субъекта до наличия увеита и/или макулярного отека.

В некоторых конкретных вариантах осуществления субъекта лечили кортикостероидом в течение по меньшей мере трех месяцев. В конкретных вариантах осуществления кортикостероид представляет собой преднизон. В некоторых вариантах осуществления преднизон вводили в количестве от 15 до 80 мг/день.

В определенных конкретных вариантах осуществления субъекту также вводили метотрексат. В некоторых вариантах осуществления метотрексат вводили в количестве от 6 до 25 мг/неделя.

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят кортикостероид. В различных вариантах осуществления кортикостероидом может быть преднизон. В некоторых конкретных вариантах осуществления преднизон вводили в количестве от 15 до 80 мг/день.

В некоторых конкретных вариантах осуществления субъекту также вводят метотрексат. В различных вариантах осуществления метотрексат можно вводить в количестве от 6 до 25 мг/неделя.

В определенных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается снижение уровня VH по 9-балльной шкале Miami на по меньшей мере 2 ступени или обеспечивается возможность снижения дозы кортикостероидов до менее чем 10 мг в день. В определенных конкретных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается снижение уровня VH по 9-балльной шкале Miami на по меньшей мере 2 ступени. В некоторых вариантах осуществления через 16 недель обеспечивается возможность снижения дозы кортикостероидов, необходимой субъекту, до менее чем 10 мг в день.

В некоторых конкретных вариантах осуществления у субъекта наблюдается снижение CRT на более чем 20%, улучшение BCVA на более чем 10 букв, он демонстрирует снижение подтекания сосудов сетчатки и/или улучшение балла клинической оценки увеита. В определенных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается улучшение BCVA. В некоторых вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается нормализация CRT. В определенных конкретных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается нормализация подтекания сосудов сетчатки. В некоторых конкретных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается улучшение балла клинической оценки увеита.

В любом варианте осуществления антитело, которое специфически связывается с рецептором IL-6, может представлять собой антитело, которое содержит аминокислотную последовательность вариабельного участка тяжелой цепи под SEQ ID NO:2 и аминокислотную последовательность вариабельного участка легкой цепи под SEQ ID NO:3. В некоторых вариантах осуществления антитело вводят в количестве от приблизительно 150 мг до приблизительно 200 мг один раз в две недели. В различных вариантах осуществления антитело вводят в количестве приблизительно 150 мг один раз в две недели. В различных вариантах осуществления антитело вводят в количестве приблизительно 200 мг один раз в две недели. В некоторых конкретных вариантах осуществления антитело представляет собой сарилумаб.

В определенных вариантах осуществления антитело представляет собой тоцилизумаб. В определенных вариантах осуществления тоцилизумаб вводят внутривенно в количестве от приблизительно 4 до приблизительно 8 мг/кг один раз в четыре недели. В различных вариантах осуществления тоцилизумаб вводят подкожно в количестве приблизительно 162 мг один раз в неделю или один раз в две недели.

Один аспект настоящего изобретения предусматривает антитело для применения в способе лечения увеита и/или макулярного отека у субъекта, где антитело содержит последовательность вариабельного участка тяжелой цепи под SEQ ID NO:2 и последовательность вариабельного участка легкой цепи под SEQ ID NO:3.

Кроме того, настоящее раскрытие также предусматривает способ лечения увеита у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела, где антитело содержит последовательность вариабельного участка тяжелой цепи под SEQ ID NO:2 и последовательность вариабельного участка легкой цепи под SEQ ID NO:3. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой сарилумаб.

В различных вариантах осуществления увеит можно выбрать из группы, состоящей из среднего увеита, заднего увеита и панувеита. В различных вариантах осуществления увеит может представлять собой неинфекционный увеит. Увеит может быть системным или идиопатическим.

В некоторых конкретных вариантах осуществления субъект имеет уровень VH, равный 2 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше. В определенных конкретных вариантах осуществления субъект имеет уровень VH, равный 3, 4, 5, 6, 7 или 8 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет уровень VH, равный 4 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше.

В определенных вариантах осуществления субъект страдает от макулярного отека. В определенных конкретных вариантах осуществления субъект имеет CRT более 300 мкм. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет другие признаки внутриглазного воспаления. В некоторых вариантах осуществления другие признаки внутриглазного воспаления выбраны из группы, состоящей из периваскулярного уплотнения сосудов сетчатки и подтекания сосудов сетчатки. В некоторых конкретных вариантах осуществления субъект страдает от увеита в течение по меньшей мере трех месяцев.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один симптом увеита у субъекта нормализуется. В различных вариантах осуществления симптом увеита можно выбрать из группы, состоящей из уровня VH, BCVA, макулярного отека, признаков воспаления глаза, CRT и воспаления в передней камере глаза.

В определенных вариантах осуществления субъекта лечили кортикостероидом в течение по меньшей мере трех месяцев. Например, кортикостероидом может быть преднизон. В некоторых вариантах осуществления преднизон вводили в количестве от 15 до 80 мг/день. В некоторых конкретных вариантах осуществления субъекту также вводили метотрексат. В конкретных вариантах осуществления метотрексат вводили в количестве от 6 до 25 мг/неделя.

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят кортикостероид. Кортикостероидом может быть преднизон. В некоторых конкретных вариантах осуществления преднизон вводили в количестве от 15 до 80 мг/день.

В некоторых конкретных вариантах осуществления субъекту также вводят метотрексат. В определенных вариантах осуществления метотрексат вводят в количестве от 6 до 25 мг/неделя.

В определенных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается снижение уровня VH по 9-балльной шкале Miami на по меньшей мере 2 ступени или обеспечивается возможность снижения дозы кортикостероидов до менее чем 10 мг в день. В определенных конкретных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается снижение уровня VH по 9-балльной шкале Miami на по меньшей мере 2 ступени. В некоторых вариантах осуществления через 16 недель обеспечивается возможность снижения дозы кортикостероидов, необходимой субъекту, до менее чем 10 мг в день. В некоторых конкретных вариантах осуществления у субъекта наблюдается снижение CRT на более чем 20%, улучшение BCVA на более чем 10 букв, он демонстрирует снижение подтекания сосудов сетчатки и/или улучшение балла клинической оценки увеита. В определенных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается улучшение BCVA. В определенных конкретных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается нормализация CRT. В некоторых вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается нормализация подтекания сосудов сетчатки. В некоторых конкретных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается улучшение балла клинической оценки увеита.

Один аспект настоящего изобретения предусматривает композицию для применения при лечении макулярного отека у субъекта, нуждающегося в этом, при этом композиция содержит эффективное количество антитела, которое специфически связывает рецептор IL-6.

В различных вариантах осуществления антитело, которое специфически связывается с рецептором IL-6, содержит последовательность вариабельного участка тяжелой цепи под SEQ ID NO: 2 и последовательность вариабельного участка легкой цепи под SEQ ID NO: 3. Например, антитело представляет собой сарилумаб.

В различных вариантах осуществления субъект страдает по меньшей мере от одного симптома макулярного отека, выбранного из группы, состоящей из: воспаления глаза, ухудшения зрения, ухудшения распознавания цветов, утолщения тканей и подтекания сосудов глаза. Например, макулярный отек представляет собой кистозный макулярный отек. В различных вариантах осуществления субъект страдает от диабетической ретинопатии. В различных вариантах осуществления макулярный отек является вторичным по отношению к увеиту. Например, увеит выбран из группы, состоящей из среднего увеита, заднего увеита и панувеита (или панувеита).

В различных вариантах осуществления субъект имеет CRT более 300 мкм.

В различных вариантах осуществления по меньшей мере один симптом макулярного отека у субъекта нормализуется после введения антитела.

В различных вариантах осуществления по меньшей мере один симптом увеита у субъекта нормализуется после введения антитела. В различных вариантах осуществления симптом увеита выбран из группы, состоящей из уровня VH, BCVA, признаков воспаления глаза, подтекания сосудов сетчатки, толщины центральной области сетчатки и воспаления в передней камере глаза.

В различных вариантах осуществления субъекта ранее лечили в течение определенного периода времени кортикостероидами. Например, период представляет собой по меньшей мере один месяц, два месяца или три месяца лечения кортикостероидом. В различных вариантах осуществления кортикостероид представляет собой преднизон. Например, преднизон вводили в количестве от 15 до 80 мг/день.

В различных вариантах осуществления субъекту также вводили метотрексат. Например, метотрексат вводили в количестве от 6 до 25 мг/неделя.

В различных вариантах осуществления субъекту также вводят кортикостероид. Например, кортикостероид представляет собой преднизон. В различных вариантах осуществления преднизон вводили в количестве от 15 до 80 мг/день.

В различных вариантах осуществления субъекту также вводят метотрексат. Например, метотрексат вводят в количестве от 6 до 25 мг/неделя.

В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается снижение уровня VH по 9-балльной шкале Miami на по меньшей мере 2 ступени или обеспечивается возможность снижения дозы кортикостероидов до менее чем 10 мг в день. В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается снижение уровня VH по 9-балльной шкале Miami на по меньшей мере 2 ступени. В различных вариантах осуществления через 16 недель обеспечивается возможность снижения дозы кортикостероидов, необходимой субъекту, до менее чем 10 мг в день. В различных вариантах осуществления у субъекта наблюдается снижение CRT на более чем 20%, улучшение BCVA на более чем 10 букв, он демонстрирует снижение подтекания сосудов сетчатки и/или улучшение балла клинической оценки увеита.

В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается улучшение BCVA. В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается нормализация CRT. В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается нормализация подтекания сосудов сетчатки. В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается улучшение балла клинической оценки.

В различных вариантах осуществления антитело вводят подкожно. В различных вариантах осуществления антитело вводят в количестве от приблизительно 150 до приблизительно 200 мг один раз в две недели. В различных вариантах осуществления антитело вводят в количестве приблизительно 150 мг один раз в две недели.

В различных вариантах осуществления антитело представляет собой тоцилизумаб. Например, тоцилизумаб вводят внутривенно в количестве от приблизительно 4 до приблизительно 8 мг/кг один раз в четыре недели. В различных вариантах осуществления тоцилизумаб вводят подкожно в количестве приблизительно 162 мг один раз в неделю или один раз в две недели.

Один аспект настоящего изобретения предусматривает композицию для применения при лечении увеита, где композиция содержит эффективное количество антитела, которое специфически связывает рецептор IL-6. В различных вариантах осуществления субъект имеет уровень VH, равный 2 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше, или где субъект имеет CRT более 300 мкм. Например, субъект имеет уровень VH, равный 3, 4, 5, 6, 7 или 8 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше. В различных вариантах осуществления субъект имеет уровень VH, равный 4 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше.

В различных вариантах осуществления увеит выбран из группы, состоящей из среднего увеита, заднего увеита и панувеита. В различных вариантах осуществления увеит представляет собой неинфекционный увеит. В различных вариантах осуществления увеит является системным или идиопатическим.

В различных вариантах осуществления субъект страдает от макулярного отека.

В различных вариантах осуществления субъект имеет CRT более 300 мкм. Например, CRT составляет приблизительно 350 мкм, 400 мкм, 450 мкм, 500 мкм, 550 мкм, 600 мкм, 650 мкм 700 мкм, 750 мкм, 800 мкм или более 800 мкм.

В различных вариантах осуществления субъект имеет другой признак или другой симптом внутриглазного воспаления. Например, другие признаки внутриглазного воспаления выбраны из группы, состоящей из периваскулярного уплотнения сосудов сетчатки и подтекания сосудов сетчатки.

В различных вариантах осуществления субъект страдает от увеита в течение по меньшей мере трех месяцев. Например, по меньшей мере один симптом увеита у субъекта нормализуется после применения композиции. В различных вариантах осуществления симптом увеита выбран из группы, состоящей из уровня VH, BCVA, макулярного отека, признаков воспаления глаза, подтекания сосудов сетчатки, CRT и воспаления в передней камере глаза.

В различных вариантах осуществления субъекта лечили кортикостероидом в течение по меньшей мере трех месяцев. Например, кортикостероид представляет собой преднизон. В различных вариантах осуществления преднизон вводили в количестве от 15 до 80 мг/день.

В различных вариантах осуществления субъекту вводят кортикостероид. Например, кортикостероид представляет собой преднизон. В различных вариантах осуществления преднизон вводили в количестве от 15 до 80 мг/день.

В различных вариантах осуществления у субъекта наблюдается снижение (например, более чем на 20%) CRT, повышение числа букв BCVA (например, более чем 10 букв BCVA), он демонстрирует снижение подтекания сосудов сетчатки и/или улучшение балла клинической оценки увеита. В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается улучшение BCVA. В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается нормализация CRT. В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается нормализация подтекания сосудов сетчатки.

В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается улучшение балла клинической оценки увеита.

В различных вариантах осуществления антитело, которое специфически связывается с рецептором IL-6, содержит последовательность вариабельного участка тяжелой цепи под SEQ ID NO: 2 и последовательность вариабельного участка легкой цепи под SEQ ID NO: 3.

В различных вариантах осуществления антитело вводят в количестве от приблизительно 150 мг до приблизительно 200 мг один раз в две недели. В различных вариантах осуществления антитело вводят в количестве приблизительно 150 мг один раз в две недели. В различных вариантах осуществления антитело вводят в количестве приблизительно 200 мг один раз в две недели.

В различных вариантах осуществления антитело представляет собой сарилумаб. В различных вариантах осуществления антитело представляет собой тоцилизумаб. Например, тоцилизумаб вводят внутривенно в количестве от приблизительно 4 до приблизительно 8 мг/кг один раз в четыре недели.

Один аспект настоящего изобретения предусматривает композицию для применения при лечении увеита у субъекта, нуждающегося в этом, при этом композиция содержит терапевтически эффективное количество антитела, где антитело содержит последовательность вариабельного участка тяжелой цепи под SEQ ID NO:2 и последовательность вариабельного участка легкой цепи под SEQ ID NO:3.

В различных вариантах осуществления антитело представляет собой сарилумаб.

В различных вариантах осуществления увеит выбран из группы, состоящей из среднего увеита, заднего увеита и панувеита.

В различных вариантах осуществления увеит представляет собой неинфекционный увеит. В различных вариантах осуществления увеит является системным или идиопатическим.

В различных вариантах осуществления субъект имеет уровень VH, равный 2 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше. В различных вариантах осуществления субъект имеет уровень VH, равный 3, 4, 5, 6, 7 или 8 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше. В различных вариантах осуществления субъект имеет уровень VH, равный 4 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше. В различных вариантах осуществления субъект страдает от макулярного отека. В различных вариантах осуществления субъект имеет CRT более 300 мкм.

В различных вариантах осуществления субъект имеет другие признаки внутриглазного воспаления.

Например, другие признаки внутриглазного воспаления выбраны из группы, состоящей из периваскулярного уплотнения сосудов сетчатки и подтекания сосудов сетчатки.

В различных вариантах осуществления субъект страдает от увеита в течение по меньшей мере трех месяцев.

В различных вариантах осуществления по меньшей мере один симптом увеита у субъекта нормализуется после применения композиции. В различных вариантах осуществления симптом увеита выбран из группы, состоящей из уровня VH, BCVA, макулярного отека, признаков воспаления глаза, CRT и воспаления в передней камере глаза.

В различных вариантах осуществления субъекту также вводили метотрексат.

Например, метотрексат вводили в количестве от 6 до 25 мг/неделя.

В различных вариантах осуществления у субъекта наблюдается снижение CRT на более чем 20%, улучшение BCVA на более чем 10 букв, он демонстрирует снижение подтекания сосудов сетчатки и/или улучшение балла клинической оценки увеита.

В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается улучшение BCVA. В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается нормализация CRT. В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается нормализация подтекания сосудов сетчатки. В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается улучшение балла клинической оценки увеита.

Один аспект настоящего изобретения предусматривает применение композиции для изготовления лекарственного препарата для лечения макулярного отека у субъекта, нуждающегося в этом, при этом композиция содержит эффективное количество антитела, которое специфически связывает рецептор IL-6.

В различных вариантах осуществления антитело, которое специфически связывается с рецептором IL-6, содержит последовательность вариабельного участка тяжелой цепи под SEQ ID NO:2 и последовательность вариабельного участка легкой цепи под SEQ ID NO:3. Например, антитело представляет собой сарилумаб.

В различных вариантах осуществления субъект страдает по меньшей мере от одного симптома макулярного отека, выбранного из группы, состоящей из: воспаления глаза, ухудшения зрения, ухудшения распознавания цветов, утолщения тканей и подтекания сосудов глаза. В различных вариантах осуществления по меньшей мере один симптом макулярного отека у субъекта нормализуется после введения антитела.

В различных вариантах осуществления субъект страдает от кистозного макулярного отека. В различных вариантах осуществления субъект страдает от диабетической ретинопатии. В различных вариантах осуществления макулярный отек представляет собой макулярный отек, вторичный по отношению к увеиту. Например, увеит выбран из группы, состоящей из среднего увеита, заднего увеита и панувеита.

В различных вариантах осуществления по меньшей мере один симптом макулярного отека и по меньшей мере один симптом увеита у субъекта нормализуется после введения антитела.

В различных вариантах осуществления субъекта ранее лечили кортикостероидом в течение по меньшей мере трех месяцев. Например, кортикостероид представляет собой преднизон.

В различных вариантах осуществления преднизон вводили в количестве от 15 до 80 мг/день.

В различных вариантах осуществления субъекту также вводят кортикостероид. Например, кортикостероид представляет собой преднизон. В различных вариантах осуществления преднизон вводят в количестве от 15 до 80 мг/день.

В различных вариантах осуществления антитело вводят подкожно.

В различных вариантах осуществления антитело вводят в количестве от приблизительно 150 до приблизительно 200 мг один раз в две недели. Например, антитело вводят в количестве приблизительно 150 мг один раз в две недели. В различных вариантах осуществления антитело вводят в количестве приблизительно 200 мг один раз в две недели.

Один аспект настоящего изобретения предусматривает применение антитела для изготовления лекарственного препарата для лечения увеита и/или макулярного отека у субъекта, где антитело специфически связывает рецептор IL-6, необязательно где субъект имеет уровень VH, равный 2 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше, или где субъект имеет CRT более 300 мкм.

Один аспект настоящего изобретения предусматривает применение композиции для изготовления лекарственного препарата для лечения увеита у субъекта, где композиция содержит эффективное количество антитела, которое специфически связывает рецептор IL-6, где субъект имеет уровень VH, равный 2 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше, или где субъект имеет CRT более 300 мкм.

В различных вариантах осуществления субъект имеет уровень VH, равный 3, 4, 5, 6, 7 или 8 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше.

В различных вариантах осуществления субъект имеет уровень VH, равный 4 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше.

В различных вариантах осуществления субъект страдает от макулярного отека, например, кистозного макулярного отека.

В различных вариантах осуществления субъект имеет другие признаки внутриглазного воспаления. Например, другие признаки внутриглазного воспаления выбраны из группы, состоящей из периваскулярного уплотнения сосудов сетчатки и подтекания сосудов сетчатки.

В различных вариантах осуществления по меньшей мере один симптом увеита у субъекта нормализуется. Например, симптом увеита выбран из группы, состоящей из уровня VH, BCVA, макулярного отека, признаков воспаления глаза, подтекания сосудов сетчатки, CRT и воспаления в передней камере глаза.

В различных вариантах осуществления через 16 недель у субъекта достигается снижение уровня VH по 9-балльной шкале Miami на по меньшей мере 2 ступени. В различных вариантах осуществления через 16 недель обеспечивается возможность снижения дозы кортикостероидов, необходимой субъекту, до менее чем 10 мг в день. В различных вариантах осуществления у субъекта наблюдается снижение CRT на более чем 20%, улучшение BCVA на более чем 10 букв, он демонстрирует снижение подтекания сосудов сетчатки и/или улучшение балла клинической оценки увеита.

В различных вариантах осуществления антитело, которое специфически связывается с рецептором IL-6, содержит последовательность вариабельного участка тяжелой цепи под SEQ ID NO:2 и последовательность вариабельного участка легкой цепи под SEQ ID NO:3.

Один аспект настоящего изобретения предусматривает применение антитела для изготовления лекарственного препарата для лечения увеита и/или макулярного отека у субъекта, где антитело содержит последовательность вариабельного участка тяжелой цепи под SEQ ID NO:2 и последовательность вариабельного участка легкой цепи под SEQ ID NO:3.

Один аспект настоящего изобретения предусматривает применение композиции для изготовления лекарственного препарата для лечения увеита у субъекта, нуждающегося в этом, где композиция содержит терапевтически эффективное количество антитела, где антитело содержит последовательность вариабельного участка тяжелой цепи под SEQ ID NO:2 и последовательность вариабельного участка легкой цепи под SEQ ID NO:3. В различных вариантах осуществления антитело представляет собой сарилумаб.

В различных вариантах осуществления субъект имеет уровень VH, равный 2 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше.

В различных вариантах осуществления субъект имеет уровень VH, равный 3, 4, 5, 6, 7 или 8 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше. В различных вариантах осуществления субъект имеет уровень VH, равный 4 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше.

В различных вариантах осуществления по меньшей мере один симптом увеита у субъекта нормализуется. В различных вариантах осуществления симптом увеита выбран из группы, состоящей из уровня VH, BCVA, макулярного отека, признаков воспаления глаза, CRT и воспаления в передней камере глаза.

В различных вариантах осуществления субъекта лечили кортикостероидом в течение по меньшей мере трех месяцев. Например, кортикостероид представляет собой преднизон.

Примеры вариантов осуществления по настоящему изобретению приведены ниже.

Вариант осуществления 1. Способ лечения увеита и/или макулярного отека у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение эффективного количества антитела, которое специфически связывает рецептор IL-6.

Вариант осуществления 2. Способ по варианту осуществления 1, где субъект имеет уровень помутнения стекловидного тела (уровень VH), равный 2 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше.

Вариант осуществления 3. Способ по варианту осуществления 1 или 2, где субъект имеет толщину центральной области сетчатки (CRT) более 300 мкм.

Вариант осуществления 4. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где субъект имеет уровень VH, равный 3, 4, 5, 6, 7 или 8 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше.

Вариант осуществления 5. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где субъект имеет уровень VH, равный 4 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше.

Вариант осуществления 6. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где увеит выбран из группы, состоящей из среднего увеита, заднего увеита и панувеита.

Вариант осуществления 7. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где увеит представляет собой неинфекционный увеит.

Вариант осуществления 8. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где увеит является системным или идиопатическим.

Вариант осуществления 9. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где субъект страдает от макулярного отека.

Вариант осуществления 10. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где субъект имеет CRT более 300 мкм.

Вариант осуществления 11. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где субъект имеет другие признаки внутриглазного воспаления.

Вариант осуществления 12. Способ по варианту осуществления 11, где другие признаки внутриглазного воспаления выбраны из группы, состоящей из периваскулярного уплотнения сосудов сетчатки и подтекания сосудов сетчатки.

Вариант осуществления 13. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где субъект страдает от увеита в течение по меньшей мере трех месяцев.

Вариант осуществления 14. Способ по варианту осуществления 13, где по меньшей мере один симптом увеита и/или макулярного отека у субъекта нормализуется.

Вариант осуществления 15. Способ по варианту осуществления 14, где симптом увеита выбран из группы, состоящей из повышенного уровня VH, сниженной максимальной корригированной остроты зрения (BCVA), макулярного отека, признаков воспаления глаза, подтекания сосудов сетчатки, CRT и воспаления в передней камере глаза.

Вариант осуществления 16. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где субъекта лечили кортикостероидом в течение по меньшей мере трех месяцев.

Вариант осуществления 17. Способ по варианту осуществления 16, где кортикостероид представляет собой преднизон.

Вариант осуществления 18. Способ по варианту осуществления 17, где преднизон вводили в количестве от 15 до 80 мг/день.

Вариант осуществления 19. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где субъекту также вводили метотрексат.

Вариант осуществления 20. Способ по варианту осуществления 19, где метотрексат вводили в количестве от 6 до 25 мг/неделя.

Вариант осуществления 21. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где субъекту вводят кортикостероид.

Вариант осуществления 22. Способ по варианту осуществления 21, где кортикостероид представляет собой преднизон.

Вариант осуществления 23. Способ по варианту осуществления 22, где преднизон вводили в количестве от 15 до 80 мг/день.

Вариант осуществления 24. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где субъекту также вводят метотрексат.

Вариант осуществления 25. Способ по варианту осуществления 24, где метотрексат вводят в количестве от 6 до 25 мг/неделя.

Вариант осуществления 26. Способ по любому из вариантов осуществления 16-18 или 21-23, где через 16 недель субъект достигает:

- снижения уровня VH по 9-балльной шкале Miami на по меньше мере 2 ступени или

- снижения дозы кортикостероидов до менее 10 мг в день.

Вариант осуществления 27. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где через 16 недель у субъекта достигается снижение уровня VH по 9-балльной шкале Miami на по меньшей мере 2 ступени.

Вариант осуществления 28. Способ по любому из вариантов осуществления 16-18 или 21-23, где через 16 недель обеспечивается возможность снижения дозы кортикостероидов, необходимой субъекту, до менее чем 10 мг в день.

Вариант осуществления 29. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где у субъекта наблюдается:

- снижение CRT на более чем 20%,

- улучшение BCVA на более чем 10 букв,

- снижение подтекания сосудов сетчатки и/или

- улучшение балла клинической оценки увеита.

Вариант осуществления 30. Способ по варианту осуществления 29, где через 16 недель у субъекта достигается улучшение BCVA.

Вариант осуществления 31. Способ по варианту осуществления 29, где через 16 недель у субъекта достигается нормализация CRT.

Вариант осуществления 32. Способ по варианту осуществления 29, где через 16 недель у субъекта достигается нормализация подтекания сосудов сетчатки.

Вариант осуществления 33. Способ по варианту осуществления 29, где через 16 недель у субъекта достигается улучшение балла клинической оценки.

Вариант осуществления 34. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антитело, которое специфически связывается с рецептором IL-6, содержит последовательность вариабельного участка тяжелой цепи под SEQ ID NO:2 и последовательность вариабельного участка легкой цепи под SEQ ID NO:3.

Вариант осуществления 35. Способ по варианту осуществления 34, где антитело вводят в количестве приблизительно 200 мг раз в две недели.

Вариант осуществления 36. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, где антитело представляет собой сарилумаб.

Вариант осуществления 37. Способ по любому из вариантов осуществления 1-33, где антитело представляет собой тоцилизумаб.

Вариант осуществления 38. Способ по варианту осуществления 37, где тоцилизумаб вводят в количестве от 4 до 8 мг/кг.

Вариант осуществления 39. Способ лечения увеита и/или макулярного отека у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела, где антитело содержит последовательность вариабельного участка тяжелой цепи под SEQ ID NO:2 и последовательность вариабельного участка легкой цепи под SEQ ID NO:3.

Вариант осуществления 40. Способ по варианту осуществления 39, где антитело представляет собой сарилумаб.

Вариант осуществления 41. Способ по любому из вариантов осуществления 39 или 40, где увеит выбран из группы, состоящей из среднего увеита, заднего увеита и панувеита.

Вариант осуществления 42. Способ по любому из вариантов осуществления 39-41, где увеит представляет собой неинфекционный увеит.

Вариант осуществления 43. Способ по любому из вариантов осуществления 39-42, где увеит является системным или идиопатическим.

Вариант осуществления 44. Способ по любому из вариантов осуществления 39-43, где субъект имеет уровень VH, равный 2 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше.

Вариант осуществления 45. Способ по варианту осуществления 44, где субъект имеет уровень помутнения стекловидного тела (VH), равный 3, 4, 5, 6, 7 или 8 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше.

Вариант осуществления 46. Способ по варианту осуществления 44, где субъект имеет уровень помутнения стекловидного тела (VH), равный 4 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше.

Вариант осуществления 47. Способ по любому из вариантов осуществления 39-46, где субъект страдает от макулярного отека.

Вариант осуществления 48. Способ по любому из вариантов осуществления 39-47, где субъект имеет CRT более 300 мкм.

Вариант осуществления 49. Способ по любому из вариантов осуществления 39-48, где субъект имеет другие признаки внутриглазного воспаления.

Вариант осуществления 50. Способ по варианту осуществления 49, где другие признаки внутриглазного воспаления выбраны из группы, состоящей из периваскулярного уплотнения сосудов сетчатки и подтекания сосудов сетчатки.

Вариант осуществления 51. Способ по любому из вариантов осуществления 39-50, где субъект страдает от увеита в течение по меньшей мере трех месяцев.

Вариант осуществления 52. Способ по любому из вариантов осуществления 39-51, где по меньшей мере один симптом увеита у субъекта нормализуется.

Вариант осуществления 53. Способ по варианту осуществления 52, где симптом увеита выбран из группы, состоящей из повышенного уровня VH, сниженной BCVA, макулярного отека, признаков воспаления глаза, CRT и воспаления в передней камере глаза.

Вариант осуществления 54. Способ по любому из вариантов осуществления 39-53, где субъекта лечили кортикостероидом в течение по меньшей мере трех месяцев.

Вариант осуществления 55. Способ по варианту осуществления 54, где кортикостероид представляет собой преднизон.

Вариант осуществления 56. Способ по варианту осуществления 55, где преднизон вводят в количестве от 15 до 80 мг/день.

Вариант осуществления 57. Способ по любому из вариантов осуществления 39-56, где субъекту также вводили метотрексат.

Вариант осуществления 58. Способ по варианту осуществления 58, где метотрексат вводят в количестве от 6 до 25 мг/неделя.

Вариант осуществления 59. Способ по любому из вариантов осуществления 39-58, где субъекту вводят кортикостероид.

Вариант осуществления 60. Способ по варианту осуществления 59, где кортикостероид представляет собой преднизон.

Вариант осуществления 61. Способ по варианту осуществления 60, где преднизон вводят в количестве от 15 до 80 мг/день.

Вариант осуществления 62. Способ по любому из вариантов осуществления 39-61, где субъекту также вводят метотрексат.

Вариант осуществления 63. Способ по варианту осуществления 62, где метотрексат вводят в количестве от 6 до 25 мг/неделя.

Вариант осуществления 64. Способ по любому из вариантов осуществления 54-56 или 59-60, где через 16 недель субъект достигает:

- снижения уровня VH по 9-балльной шкале Miami на по меньше мере 2 ступени; или

Вариант осуществления 65. Способ по любому из вариантов осуществления 39-64, где через 16 недель у субъекта достигается снижение уровня VH по 9-балльной шкале Miami на по меньшей мере 2 ступени.

Вариант осуществления 66. Способ по любому из вариантов осуществления 54-56 или 59-60, где через 16 недель обеспечивается возможность снижения дозы кортикостероидов, необходимой субъекту, до менее чем 10 мг в день.

Вариант осуществления 67. Способ по любому из вариантов осуществления 39-66, где у субъекта наблюдается:

- снижение CRT на более чем 20%,

- улучшение BCVA на более чем 10 букв,

Вариант осуществления 68. Способ по варианту осуществления 67, где через 16 недель у субъекта достигается улучшение BCVA.

Вариант осуществления 69. Способ по варианту осуществления 67, где через 16 недель у субъекта достигается нормализация CRT.

Вариант осуществления 70. Способ по варианту осуществления 67, где через 16 недель у субъекта достигается снижение подтекания сосудов сетчатки.

Вариант осуществления 71. Способ по варианту осуществления 66, где через 16 недель у субъекта достигается улучшение балла клинической оценки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее раскрытие предусматривает фармацевтические композиции и способы применения этих композиций для лечения увеита и/или макулярного отека и нормализации по меньшей мере одного симптома одного или обоих из этих нарушений. Эти композиции предусматривают по меньшей мере одно антитело, которое специфически связывает рецептор интерлейкина-6 человека (hIL-6R), и необязательно по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, такое как метотрексат или кортикостероид.

Антитела к hIL-6R

Настоящее раскрытие предусматривает способы, которые предусматривают введение пациенту человеческого антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который связывается специфически с hIL-6R. Используемый в данном документе термин "hIL-6R" означает цитокиновый рецептор человека, который специфически связывает интерлейкин-6 человека (IL-6). В определенных вариантах осуществления антитело, которое вводят пациенту, специфически связывается с внеклеточным доменом hIL-6R.

Внеклеточный домен hIL-6R показан в аминокислотной последовательности под SEQ ID NO:1. Последовательность под SEQ ID NO: 1 представляет собой MVAVGCALLAALLAAPGAALAPRRCPAQEVARGVLTSLPGDSVTLTCPGVEPEDNATVHWVLRKPAAGSHPSRWAGMGRRLLLRSVQLHDSGNYSCYRAGRPAGTVHLLVDVPPEEPQLSCFRKSPLSNVVCEWGPRSTPSLTTKAVLLVRKFQNSPAEDFQEPCQYSQESQKFSCQLAVPEGDSSFYIVSMCVASSVGSKFSKTQTFQGCGILQPDPPANITVTAVARNPRWLSVTWQDPHSWNSSFYRLRFELRYRAERSKTFTTWMVKDLQHHCVIHDAWSGLRHVVQLRAQEEFGQGEWSEWSPEAMGTPWTESRSPPAENEVSTPMQALTTNKDDDNILFRDSANATSLPVQD.

Если конкретно не указано иное, термин "антитело", используемый в данном документе, следует понимать как охватывающий молекулы антител, которые содержат две тяжелые цепи иммуноглобулинов и две легкие цепи иммуноглобулинов (т. е. "молекулы полного антитела"), а также их антигенсвязывающие фрагменты. Термины "антигенсвязывающая часть" антитела, "антигенсвязывающий фрагмент" антитела и им подобные, используемые в данном документе, включают любой встречающийся в природе, получаемый ферментативным путем, синтетический или полученный с помощью методик генной инженерии полипептид или гликопротеин, который специфически связывает антиген с образованием комплекса. Антигенсвязывающие фрагменты антитела могут быть получены, например, из полных молекул антител с помощью любых подходящих стандартных методик, таких как протеолитическое расщепление или методики рекомбинации в генной инженерии, включающих манипуляцию с ДНК, кодирующей вариабельные и необязательно константные домены антител, и ее экспрессию. Такая ДНК известна и/или легко доступна, например, из коммерческих источников, библиотек ДНК (в том числе, например, библиотек "фаг-антитело"), или ее можно синтезировать. ДНК можно секвенировать, и с ней можно проводить химические манипуляции или манипуляции при помощи методик молекулярной биологии, например, для расположения одного или нескольких вариабельных и/или константных доменов в подходящей конфигурации или для введения кодонов, создания цистеиновых остатков, модификации, добавления или удаления аминокислот и т. д.

Неограничивающие примеры антигенсвязывающих фрагментов включают: (i) Fab-фрагменты; (ii) F(ab')2-фрагменты; (iii) Fd-фрагменты; (iv) Fv-фрагменты; (v) одноцепочечные молекулы Fv (scFv); (vi) dAb-фрагменты и (vii) минимальные распознающие единицы, состоящие из аминокислотных остатков, имитирующих гипервариабельный участок антитела (например, выделенный участок, определяющий комплементарность (CDR)). Другие сконструированные молекулы, такие как диатела, триатела, тетратела и миниантитела, также охвачены выражением "антигенсвязывающий фрагмент", как используется в данном документе.

Антигенсвязывающий фрагмент антитела, как правило, будет содержать по меньшей мере один вариабельный домен. Вариабельный домен может быть любого размера или аминокислотного состава и будет, как правило, содержать по меньшей мере один CDR, который прилегает к рамке считывания с одной или несколькими каркасными последовательностями или находится в ней. В антигенсвязывающих фрагментах, имеющих домен V_H, связанный с доменом V_L, домены V_H и V_L могут располагаться относительно друг друга в любом подходящем порядке. Например, вариабельный участок может быть димерным и содержать димеры V_H-V_H, V_H-V_L или V_L-V_L. Альтернативно, антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать мономерный домен VH или VL.

В определенных вариантах осуществления антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать по меньшей мере один вариабельный домен, ковалентно связанный по меньшей мере с одним константным доменом. Неограничивающие иллюстративные конфигурации вариабельных и константных доменов, которые можно обнаружить в антигенсвязывающем фрагменте антитела по настоящему изобретению, включают: (i) V_H-C_H1; (ii) V_H-C_H2; (iii) V_H-C_H3; (iv) V_H-C_H1-C_H2; (v) V_H-C_H1-C_H2-C_H3; (vi) V_H-C_H2-C_H3; (vii) V_H-C_L; (viii) V_L-C_H1; (ix) V_L-C_H2; (x) V_L-C_H3; (xi) V_L-C_H1-C_H2; (xii) V_L-C_H1-C_H2-C_H3; (xiii) V_L-C_H2-C_H3 и (xiv) V_L-C_L. В любой конфигурации вариабельных и константных доменов, в том числе любых иллюстративных конфигурациях, перечисленных выше, вариабельные и константные домены могут быть либо непосредственно связаны друг с другом, либо могут быть связаны при помощи целого или неполного шарнирного или линкерного участка. Шарнирный участок может состоять по меньшей мере из 2 (например, 5, 10, 15, 20, 40, 60 или более) аминокислот, которые приводят к образованию гибкой или полугибкой связи между прилегающими вариабельными и/или константными доменами в одной молекуле полипептида. Кроме того, антигенсвязывающий фрагмент антитела по настоящему изобретению может содержать гомодимер или гетеродимер (или другой мультимер) из любых конфигураций вариабельных и константных доменов, изложенных выше, в нековалентной ассоциации друг с другом и/или с одним или несколькими мономерными доменами V_H или V_L (например, при помощи дисульфидной(дисульфидных) связи(связей)).

Термин "специфически связывает" означает, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент образует комплекс с антигеном, который является сравнительно устойчивым в физиологических условиях. Специфическое связывание можно характеризовать при помощи константы диссоциации, составляющей по меньшей мере приблизительно 1×10^-6 M или менее. В других вариантах осуществления константа диссоциации составляет по меньшей мере приблизительно 1×10^-7 M, 1×10^-8 M или 1×10^-9 M. Способы определения того, связываются ли две молекулы специфически, являются общеизвестными в данной области и предусматривают, например, равновесный диализ, поверхностный плазмонный резонанс и т. п.

Как и в случае с целыми молекулами антител антигенсвязывающие фрагменты могут быть моноспецифическими или мультиспецифическими (например, биспецифическими). Мультиспецифический антигенсвязывающий фрагмент антитела будет, как правило, содержать по меньшей мере два различных вариабельных домена, где каждый вариабельный домен способен специфически связываться с отдельным антигеном или с другим эпитопом того же самого антигена. Любой формат мультиспецифических антител, в том числе форматы иллюстративных биспецифических антител, раскрытых в данном документе, могут быть адаптированы для применения в контексте антигенсвязывающего фрагмента антитела по настоящему изобретению при помощи стандартных методик, доступных в данной области.

В конкретных вариантах осуществления антитело или фрагмент антитела для применения в способе по настоящему изобретению может представлять собой мультиспецифическое антитело, которое может быть специфическим по отношению к различным эпитопам одного целевого полипептида или может содержать антигенсвязывающие домены, специфические по отношению к эпитопам более одного целевого полипептида. Иллюстративное антитело в биспецифическом формате, которое можно использовать в контексте настоящего изобретения, включает применение C_H3-домена первого иммуноглобулина (Ig) и C_H3-домена второго иммуноглобулина Ig, где C_H3-домены первого и второго Ig отличаются друг от друга по меньшей мере одной аминокислотой и где различие по меньшей мере в одну аминокислоту уменьшает связывание биспецифического антитела с белком A по сравнению с биспецифическим антителом, в котором отсутствует различие по аминокислотам. В одном варианте осуществления C_H3-домен первого Ig связывает белок A, а C_H3-домен второго Ig содержит мутацию, которая уменьшает или устраняет связывание белка A, такую как модификация H95R (нумерация экзонов согласно IMGT; нумерация H435R согласно EU). Второй C_H3 может дополнительно содержать модификацию Y96F (по IMGT; Y436F по EU). Дополнительные модификации, которые можно обнаружить в пределах второго C_H3, включают: D16E, L18M, N44S, K52N, V57M и V82I (по IMGT; D356E, L358M, N384S, K392N, V397M и V422I по EU) в случае с антителами IgG1; N44S, K52N и V82I (IMGT; N384S, K392N и V422I по EU) в случае с антителами IgG2 и Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q и V82I (по IMGT; Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q и V422I по EU) в случае с антителами IgG4. Варианты формата биспецифических антител, описанные выше, рассматриваются в объеме настоящего изобретения.

В других конкретных вариантах осуществления антитело представляет собой сарилумаб (SAR153191). Вариабельный участок тяжелой цепи сарилумаба содержит последовательность под SEQ ID NO:2.

Вариабельный участок легкой цепи сарилумаба содержит последовательность под SEQ ID NO:3.

"Нейтрализующее" или "блокирующее" антитело, как используется в данном документе, обозначает антитело, связывание которого с hIL-6R приводит к ингибированию биологической активности hIL-6. Такое ингибирование биологической активности hIL-6 можно оценить с помощью измерения одного или нескольких показателей биологической активности hIL-6, известной в данной области, такой как индуцированная hIL-6 клеточная активность и связывание hIL-6 с hIL-6R (см. примеры ниже).

Полностью человеческие моноклональные антитела к IL-6R могут содержать одну или несколько аминокислотных замен, вставок и/или делеций в каркасных участках и/или участках CDR вариабельных доменов тяжелой и легкой цепей по сравнению с соответствующими последовательностями зародышевой линии. Такие мутации можно легко определить посредством сравнения аминокислотных последовательностей, раскрытых в данном документе, с последовательностями зародышевой линии, доступными, например, из публичных баз данных последовательностей антител. Настоящее изобретение предусматривает антитела и их антигенсвязывающие фрагменты, полученные из любых аминокислотных последовательностей, раскрытых в данном документе, где одна или несколько аминокислот в пределах одного или нескольких каркасных участков и/или участков CDR обратно мутированы в соответствующий(соответствующие) остаток(остатки) зародышевой линии или в консервативную аминокислотную замену (природную или неприродную) соответствующего(соответствующих) остатка(остатков) зародышевой линии (такие изменения последовательностей называются в данном документе как "обратные мутации зародышевой линии"). Специалист в данной области, исходя из последовательностей вариабельных участков тяжелой и легкой цепей, раскрытых в данном документе, может легко получить множество антител и антигенсвязывающих фрагментов, которые содержат одну или несколько отдельных обратных мутаций зародышевой линии или их комбинации. В определенных вариантах осуществления все остатки каркасных участков и/или CDR в доменах VH и/или VL обратно мутированы в последовательность зародышевой линии. В других вариантах осуществления только определенные остатки обратно мутированы в последовательность зародышевой линии, например, мутированы только остатки, расположенные в первых 8 аминокислотах FR1 или в последних 8 аминокислотах FR4, или мутированы только остатки, расположенные в CDR1, CDR2 или CDR3. Кроме того, антитела по настоящему изобретению могут содержать любую комбинацию из двух или более обратных мутаций зародышевой линии в пределах каркасных участков и/или участков CDR, т. е. где определенные отдельные остатки мутированы обратно до последовательности зародышевой линии, в то время как определенные другие остатки, которые отличаются от последовательности зародышевой линии, сохраняются. Сразу после получения антитела и антигенсвязывающие фрагменты, которые содержат одну или несколько обратных мутаций зародышевой линии, могут быть легко протестированы в отношении одного или нескольких требуемых свойств, таких как улучшенная специфичность связывания, повышенная аффинность связывания, улучшенные или усиленные биологические антагонистические или агонистические свойства (в случае необходимости), сниженная иммуногенность и т. п. Антитела и антигенсвязывающие фрагменты, полученные при помощи этого общего способа, охвачены настоящим изобретением.

Термин "эпитоп" относится к антигенной детерминанте, которая взаимодействует со специфическим антигенсвязывающим сайтом в вариабельном участке молекулы антитела, известном как паратоп. Один антиген может иметь более одного эпитопа. Эпитопы могут быть конформационными или линейными. Конформационный эпитоп образован пространственно сближенными аминокислотами из различных сегментов линейной полипептидной цепи. Линейный эпитоп образован смежными аминокислотными остатками в полипептидной цепи. При определенных условиях эпитоп может включать фрагменты сахаридов, фосфорильных групп или сульфонильных групп антигена.

Антителом к hIL-6R может быть сарилумаб (SAR153191). В одном варианте осуществления сарилумаб определяется как антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи под SEQ ID NO:2 и вариабельный участок легкой цепи под SEQ ID NO:3.

Аминокислотная последовательность под SEQ ID NO: 2 представляет собой EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASRFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGRIGYADSVKGRFTISRDNAENSLFLQMNGLRAEDTALYYCAKGRDSFDIWGQGTMVTVSS.

Аминокислотная последовательность под SEQ ID NO: 3 представляет собой DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFASYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK.

В других вариантах осуществления сарилумаб определяется как антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:4, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:5.

Аминокислотная последовательность под SEQ ID NO: 4 представляет собой

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASRFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGRIGYADSVKGRFTISRDNAENSLFLQMNGLRAEDTALYYCAKGRDSFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK.

Аминокислотная последовательность под SEQ ID NO: 5 представляет собой

DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFASYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC. Антителом к hIL6R также может быть тоцилизумаб. Тоцилизумаб также известен как "гуманизированное антитело к PM-1" или "hMP1" и был получен в результате прививания участков, определяющих комплементарность (CDR), мышиного антитела PM-1 (Hirata et al., J. Immunology (1989) 143, 2900-2906) к человеческому антителу (международная заявка на патент WO 92/19759). В WO96/11020 показано, что гуманизированное антитело к PM1 является эффективным в животной модели ревматоидного артрита. Тоцилизумаб продается под торговым названием Актемра®.

Диапазоны дозировок

Как используется в данном документе, "вводимый от приблизительно X до приблизительно Y мг" означает, что указанное вещество вводят при любом значении в пределах указанного диапазона, включая конечные точки диапазона. Например, "доза антитела к hIL-6R, вводимая пациенту, составляет от 10 мг до 500 мг" предусматривает введение 10 мг антитела к hIL-6R, 500 мг антитела к hIL-6R и всех доз между ними.

Кортикостероиды

Кортикостероиды включают преднизон, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, кортизона ацетат, тиксокортола пивалат, преднизолон и метилпреднизолон. В соответствии с композициями и способами по настоящему раскрытию кортикостероиды можно вводить следующим образом. Кортикостероид можно вводить в количестве от 15 до 80 мг перорально ежедневно. В определенных вариантах осуществления кортикостероид можно вводить в количестве от 15 до 20, от 20 до 50 и от 35 до 80 мг в день. В других вариантах осуществления кортикостероид вводят по 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 или 80 мг в день. В соответствии с определенными вариантами осуществления кортикостероид представляет собой преднизон.

В соответствии с другими вариантами осуществления кортикостероид можно также выбирать из триамцинолона ацетонида, триамцинолонового спирта, мометазона, амцинонида, будезонида, дезонида, флуоцинонида, флуоцинолона ацетонида, галцинонида, бетаметазона, бетаметазона натрия фосфата, дексаметазона, дексаметазона натрия фосфата, флуокортолона, гидрокортизон-17-валерата, галометазона, алкометазона дипропионата, бетаметазона валерата, бетаметазона дипропионата, предникарбата, клобетазон-17-бутирата, клобетазол-17-пропионата, флуокортолона капроата, флуокортолона пивалата, флупреднидена ацетата, гидрокортизон-17-бутирата, гидрокотризон-17-ацепоната, гидрокортизон-17-бутепрата, циклезонида и предникарбата.

Метотрексат

Метотрексат можно вводить в количестве от 6 до 25 мг в неделю перорально или внутримышечно. В другом варианте осуществления метотрексат вводят в количестве от 6 до 25 мг/неделя перорально или внутримышечно для пациентов из Азиатско-Тихоокеанского региона или тех, которые происходят от лиц из Азиатско-Тихоокеанского региона. Азиатско-Тихоокеанский регион включает Тайвань, Южную Корею, Малайзию, Филиппины, Таиланд и Индию. В определенных вариантах осуществления метотрексат вводят в количестве от 6 до 12, от 10 до 15, от 15 до 20 и от 20 до 25 мг в неделю. В других вариантах осуществления метотрексат вводят по 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 мг в неделю.

Увеит

Увеит, как используется в данном документе, относится к любому внутриглазному воспалительному заболеванию или нарушению. См. "Taber's Cyclopedic Medical Dictionary", 1997 (18^е издание), под редакцией Clayton L. Thomas, M.D., M.PH., опубликованную F.A. Davis Company, Филадельфия, Пенсильвания. Различные типы увеита описаны ниже. Как структуры увеального тракта (например, радужка, ресничное тело и собственно сосудистая оболочка глаза), так и части, не относящиеся к увеальному тракту глаза (например, сетчатка и роговица), могут быть вовлечены в увеит. Увеит может включать ирит (т. е., воспаление радужки), циклит (т. е., воспаление ресничного тела), панувеит (т. е., воспаление всего увеально-сосудистого слоя глаза), задний увеит и передний увеит. Средний увеит, также называемый периферическим увеитом, сосредотачивается в области непосредственно позади радужки и хрусталика в области ресничного тела и плоской части ресничного тела и также называется "циклин" и "парспланит". См. также патент США с номером 9139646; патент США с номером 8895521 и публикацию патента США с номером 20090082288 A1, каждое из которых включено в данный документ во всей своей полноте. Увеит может быть острым (т. е., признаки и симптомы возникают внезапно и продолжаются в течение короткого периода времени, например, нескольких дней или недель) или может быть хроническим (т. е., начало является постепенным и продолжается дольше, чем острый увеит, например, в течение нескольких недель, месяцев или лет).

"Задний увеит" часто называется хориоретинитом, который является формой увеита, включающей воспаление собственно сосудистой оболочки глаза и сетчатки. См. также Suttorp-Schulten et al., 1996 Ocul Immunol Inflamm. 4(4): стр. 207-217. "Передний увеит", как используется в данном документе, обозначает идидоциклит, который является нарушением, характеризуемым воспалением радужки и ресничного тела и/или иритом. Передний увеит обычно приводит к симптомам, таким как боль, покраснение, фотофобия и снижение зрения. Признаки переднего увеита включают миоз зрачка и инъекции конъюнктивы, прилегающей к роговице, так называемое перилимбальное покраснение. См. также Gordon et al., 1998 J Clin Immunol. 18(4): pages 264-271. "Диффузный" увеит означает тип увеита, характеризуемого воспалением, включающем все части глаза, в том числе передние, средние и задние структуры. См. Huang et al., "Ocular Inflammatory Disease and Uveitis Manual: Diagnosis and Treatment".

Продукты воспаления (например, клетки, фибрин, избыточные белки) при воспалении глаз в различных вариантах осуществления могут находиться в жидких пространствах глаза. Например, продукты воспаления могут находиться в передней камере, задней камере и пространстве стекловидного тела.

Увеит может возникать после хирургического или травматического повреждения глаза; в виде компонента аутоиммунного нарушения (например, такого как ревматоидный артрит, болезнь Бехчета, саркоидоз и др.), отдельного иммуно-опосредованного нарушения глаз (такого как парспланит или иридоциклит), в виде заболевания, не ассоциированного с известными этиологиями, и после определенных системных заболеваний, которые вызывают отложение комплексов антитело-антиген в увеальных тканях. Увеит включает воспаление глаз, ассоциированное с болезнью Бехчета, саркоидозом, синдромом Вогта-Кояняги-Харада и др. В различных вариантах осуществления неинфекционный увеит возникает в отсутствие возбудителя инфекции.

Макулярный отек

"Макулярный отек", как используется в данном документе, означает накопление жидкости в пределах части желтого пятна сетчатки. Жидкость влияет на кровоснабжение желтого пятна и/или сетчатки, приводя к отрицательному влиянию на зрение. Симптомы макулярного отека включают ухудшение остроты зрения, микропсию, метаморфопсию, сниженное цветовое восприятие, а также центральную или парацентральную скотому. См. патент США с номером 6046223. Существуют различные виды макулярного отека, в том числе кистозный макулярный отек, который представляет собой нарушение, которое влияет на центральную часть сетчатки или желтое пятно. Кистозный макулярный отек часто диагностируется по наличию множественных кистоподобных (кистозных) областей жидкости, появляющихся в желтом пятне, которые вызывают набухание или отек. В различных вариантах осуществления субъект страдает от диабетической ретинопатии, которая может вызывать макулярный отек.

Введение с целью терапии и терапевтические составы

Способы, описанные в данном документе, предусматривают введение терапевтически эффективного количества антитела к hIL-6R субъекту. Используемая в данном документе фраза "терапевтически эффективное количество" означает дозу терапевтического средства, которая приводит к лечению увеита и/или макулярного отека. Используемый в данном документе термин "лечение" означает приведение к нормализации одного или нескольких симптомов, ассоциированных с увеитом и/или макулярным отеком, или приведение к биологическому эффекту (например, снижению уровня определенного биомаркера), который связан с лежащим(лежащими) в основе патологическим(патологическими) механизмом(механизмами), приводящими к состоянию или симптому(симптомам). Например, следующие симптомы или состояния ассоциированы с увеитом и макулярным отеком: повышенный уровень помутнения стекловидного тела (VH), сниженная максимальная корригированная острота зрения (BCVA), повышенные количества жидкости в желтом пятне, признаки воспаления глаза, подтекание сосудов сетчатки, повышенная толщина центральной области сетчатки (CRT) и воспаление глаз в передней камере. Более конкретно, симптомы, которые ассоциированы с макулярным отеком, включают нечеткое или неустойчивое зрение возле центра поля зрения, воспаление глаз, ухудшение зрения, ухудшение распознавания цветов, утолщение тканей и подтекание сосудов глаз. В определенных вариантах осуществления симптомы макулярного отека нормализуют в результате снижения количества избыточной жидкости в желтом пятне.

Помутнение стекловидного тела (VH)

Помутнение стекловидного тела будет оцениваться по 9-ступенчатой шкале Miami (от 0 до 8 степени) (см. Davis JL, et al. Am J Ophthalmol. 2010; 150(5): 637-41). Помутнение стекловидного тела представляет собой затемнение особенностей глазного дна клетками стекловидного тела и белковым эксудатом. Оно влияет на зрение более существенно, чем воспаление передней камеры и, таким образом, широко используется в качестве критерия эффективности для клинических испытаний, в том числе среднего, заднего увеита или панувеита.

BCVA (буквенная оценка ETDRS)

Остроту зрения (VA) можно оценить с помощью индекса BCVA, определяемого с помощью стандартизированного протокола исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS). Максимальную корригированную остроту зрения можно измерять при каждом визите.

Толщина центральной области сетчатки (CRT)

Толщину центральной области сетчатки (CRT) можно измерить с помощью спектральной доменной оптической когерентной томографии (SD-OCT). Спектральную доменную оптическую когерентную томографию можно выполнять с помощью стандартизированных методик.

Балл клинической оценки

Пациент может быть идентифицирован в качестве "активного" на основе одного из следующих критериев в начальный момент времени (индексная переменная) и оценен по этому параметру после лечения для определения того, достиг ли пациент "неактивного" состояния после лечения: VH, CRT и BCVA. Вторичные переменные: балл клинической оценки (CAS) [независимо от параметра для активности] -улучшено: I, без изменений: N, ухудшено: W.

Улучшено: балл I (улучшено) назначается для того, что считается клинически значимым улучшением. Балл N (без изменений) назначается, если изменение отсутствует или если изменение не считается клиническим важным. Балл W (ухудшено) назначается, если изменение приводит к кратковременному риску потери зрения участником исследования и требует завершения его участия в исследовании.

Индексная переменная	Активный	Неактивный
Клиническая оценка VH	>4	0
Клиническая оценка CRT	>=300	<300
Оценка BCVA	< 70	>=70

Если несколько переменных доступны для какого-либо типа увеита, то переменную с худшим статусом в начальный момент времени (клинической оценкой) можно выбрать в качестве индексной.

	Определение успеха
Клиническая оценка VH	2-ступенчатое снижение при исследовании глаз в соответствии с изменением от начального момента времени
Клиническая оценка CRT	Снижение CRT при исследовании глаз на >= 20% по сравнению с начальным моментом времени для пациентов с макулярным отеком
Передняя камера	2 балла
Оценка BCVA	BCVA при исследовании глаз - изменение в направлении увеличения от начального момента времени на >= 10 букв

Все признаки воспаления, отличные от индексной переменной для определенного пациента, могут рассматриваться в качестве вторичной переменной для пациента. Основные признаки воспаления, не выбранные в качестве индексной переменной, могут считаться вторичными переменными. Градация используется преимущественно в правилах прекращения лечения; улучшение вторичной переменной не относится к улучшению даже в том случае, если вторичная переменная является основным признаком воспаления (но не выбрана в качестве индексной переменной для этого пациента).

В определенных вариантах осуществления уровень VH снижен на 2 балла по 9-балльной шкале Miami. В соответствии с определенными вариантами осуществления уровень VH снижен на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 баллов по 9-балльной шкале Miami. В соответствии с определенными вариантами осуществления уровень VH снижен на 1-2, 1-3, 1-4, 2-4 или 3-5 баллов по 9-балльной шкале Miami.

В определенных вариантах осуществления BCVA повышается на 10 букв на карте EDTRS. В соответствии с другими вариантами осуществления BCVA повышается на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 букв на карте EDTRS. В соответствии с другими вариантами осуществления BCVA повышается на 5-15, 7-13 или 8-12 букв на карте EDTRS.

В других вариантах осуществления терапевтически эффективное количество снижает дозу кортикостероидов, вводимых пациенту. В определенных вариантах осуществления такая доза кортикостероида снижается до менее чем 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5 или 1 мг в день. В определенных вариантах осуществления кортикостероид представляет собой преднизон.

В соответствии со способами настоящего изобретения терапевтически эффективное количество антитела к hIL-6R, которое вводят пациенту, будет варьировать в зависимости от возраста и размера (например, массы тела или площади поверхности тела) пациента, а также пути введения и других факторов, хорошо известных специалистам в данной области. В определенных вариантах осуществления доза антитела к hIL-6R, вводимого пациенту, составляет от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг. Например, настоящее изобретение предусматривает способы, где приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 35 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 45 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 55 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 65 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 85 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 95 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 105 мг, приблизительно 110 мг, приблизительно 115 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 130 мг, приблизительно 135 мг, приблизительно 140 мг, приблизительно 145 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 155 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 165 мг, приблизительно 170 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 185 мг, приблизительно 190 мг, приблизительно 195 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 205 мг, приблизительно 210 мг, приблизительно 215 мг, приблизительно 220 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 230 мг, приблизительно 235 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 245 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 255 мг, приблизительно 260 мг, приблизительно 265 мг, приблизительно 270 мг, приблизительно 275 мг, приблизительно 280 мг, приблизительно 285 мг, приблизительно 290 мг, приблизительно 295 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 325 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 375 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 425 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 475 мг, приблизительно 500 мг или более антитела к hIL-6R вводят пациенту в неделю.

В различных вариантах осуществления антитело к hIL-6R вводят в количестве от 100 до 200 мг один раз в неделю. В одном варианте осуществления антитело к hIL-6R вводят по 100 мг один раз в неделю. В одном варианте осуществления антитело к hIL-6R вводят по 150 мг один раз в неделю. В одном варианте осуществления антитело к hIL-6R вводят по 200 мг один раз в неделю. В одном варианте осуществления антитело к hIL-6R вводят в количестве от 100 до 150 мг один раз в неделю. В другом варианте осуществления антитело к hIL-6R вводят в количестве от 100 до 200 мг один раз в две недели. В другом варианте осуществления антитело к hIL-6R вводят в количестве от 150 до 200 мг один раз в две недели. В других вариантах осуществления антитело к hIL-6R вводят в количестве от приблизительно 100 до приблизительно 150 мг один раз в неделю. В других вариантах осуществления антитело к hIL-6R вводят в количестве приблизительно 100, 150 или 200 мг один раз в две недели. В одном варианте осуществления антитело к hIL-6R вводят по 100 мг один раз в две недели. В одном варианте осуществления антитело к hIL-6R вводят по 150 мг один раз в две недели. В одном варианте осуществления антитело к hIL-6R вводят по 200 мг один раз в две недели. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления антитело к hIL-6R вводят подкожно. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления антителом к hIL-6R является сарилумаб.

В одном варианте осуществления антитело к hIL-6R вводят в количестве от приблизительно 100 до приблизительно 150 мг один раз в неделю. В другом варианте осуществления антитело к hIL-6R вводят в количестве от приблизительно 100 до приблизительно 200 мг один раз в две недели. В другом варианте осуществления антитело к hIL-6R вводят в количестве от приблизительно 150 до приблизительно 200 мг один раз в две недели. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления антитело к hIL-6R вводят подкожно. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления антителом к hIL-6R является сарилумаб.

В одном варианте осуществления антитело к hIL-6R вводят в количестве приблизительно 162 мг один раз в неделю. В другом варианте осуществления антитело к hIL-6R вводят в количестве приблизительно 162 мг один раз в две недели. В другом варианте осуществления антитело к hIL-6R вводят по 162 мг один раз в неделю. В другом варианте осуществления антитело к hIL-6R вводят по 162 мг один раз в две недели. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления антитело к hIL-6R вводят подкожно. В соответствии с некоторыми из этих вариантов осуществления антителом к hIL-6R является тоцилизумаб.

Количество антитела к hIL-6R, которое вводят пациенту, можно выражать в миллиграммах антитела на килограмм массы тела пациента (т. е. мг/кг). Например, способы по настоящему изобретению предусматривают введение антитела к hIL-6R пациенту в суточной дозе от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг или от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг массы тела пациента. В определенных вариантах осуществления антителом к hIL6R является тоцилизумаб, и его вводят в количестве от приблизительно 4 мг/кг до приблизительно 8 мг/кг. В других вариантах осуществления антителом к hIL6R является тоцилизумаб, и его вводят в количестве от 4 мг/кг до 8 мг/кг. В некоторых из этих вариантов осуществления тоцилизумаб вводят внутривенно.

Способы по настоящему изобретению предусматривают введение многократных доз антитела к hIL-6R пациенту в течение определенного промежутка времени. Например, антитело к hIL-6R можно вводить приблизительно 1-5 раз в день, приблизительно 1-5 раз в неделю, приблизительно 1-5 раз в месяц или приблизительно 1-5 раз в год. В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают введение первой дозы антитела к hIL-6R пациенту в первой временной точке с последующим введением по меньшей мере второй дозы антитела к hIL-6R пациенту во второй временной точке. В определенных вариантах осуществления первая и вторая дозы могут содержать одинаковое количество антитела к hIL-6R. Например, каждая из первой и второй доз может содержать от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг или от приблизительно 100 мг до приблизительно 150 мг антитела. Интервал между первой и второй дозами может составлять от приблизительно нескольких часов до нескольких недель. Например, вторая временная точка (т. е. время, когда вводят вторую дозу) может располагаться через от приблизительно 1 часа до приблизительно 7 недель после первой временной точки (т. е. времени, когда вводят первую дозу). В соответствии с определенными иллюстративными вариантами осуществления настоящего изобретения вторая временная точка может располагаться через приблизительно 1 час, приблизительно 4 часа, приблизительно 6 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 24 часа, приблизительно 2 дня, приблизительно 3 дня, приблизительно 4 дня, приблизительно 5 дней, приблизительно 6 дней, приблизительно 7 дней, приблизительно 2 недели, приблизительно 4 недели, приблизительно 6 недель, приблизительно 8 недель, приблизительно 10 недель, приблизительно 12 недель, приблизительно 14 недель или более после первой временной точки. В определенных вариантах осуществления вторая временная точка располагается через приблизительно 1 неделю или приблизительно 2 недели. Вторую и последующие дозы можно вводить пациенту аналогичным образом в течение курса лечения.

Как используется в данном документе, "приблизительно" означает по меньшей мере на 5% больше или меньше от значения. Например, приблизительно 100 мг означало бы диапазон от 95 до 105 мг.

Настоящее изобретение предусматривает способы применения терапевтических композиций, содержащих антитела к IL-6R или их антигенсвязывающие фрагменты и необязательно одно или несколько дополнительных терапевтических средств. Терапевтические композиции по настоящему изобретению будут вводить с подходящими носителями, наполнителями и другими средствами, которые включают в составы для обеспечения улучшенных переноса, доставки, переносимости и им подобных. Множество подходящих составов можно найти в справочнике, известном химикам-фармацевтам: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания. Эти составы включают, например, порошки, пасты, мази, желе, воски, масла, липиды, везикулы, содержащие (катионные или анионные) липиды (такие как LIPOFECTIN™), конъюгаты ДНК, безводные абсорбционные пасты, эмульсии типа "масло в воде" и "вода в масле", эмульсии карбовакс (полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой), полужидкие гели и полужидкие смеси, содержащие карбовакс. См. также Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.

Доза может варьировать в зависимости от массы субъекта, которому будут осуществлять введение, целевого заболевания, состояний, пути введения и им подобных. Известны различные системы доставки, и их можно использовать для введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, к примеру инкапсулирование в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, опосредованный рецепторами эндоцитоз (см., например, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Способы введения предусматривают без ограничения внутрикожные, внутримышечные, интраперитонеальные, внутривенные, подкожные, интраназальные, эпидуральные и пероральные пути. Композицию можно вводить любым удобным способом, например инфузией или болюсной инъекцией, абсорбцией через эпителиальные или кожно-слизистые покровы (например, слизистую ротовой полости, слизистую прямой кишки и кишечника и т. д.) и можно вводить совместно с другими биологически активными средствами. Введение может быть системным или местным. Антитело к hIL-6R можно вводить подкожно.

Фармацевтическую композицию также можно доставлять в пузырьке, в частности, в липосоме (см. Langer (1990) Science 249:1527-1533). В определенных ситуациях фармацевтическую композицию можно доставлять в системе с контролированным высвобождением, например, с применением насоса или полимерных материалов. В другом варианте осуществления систему с контролируемым высвобождением можно поместить вблизи от мишени для композиции, при этом требуется лишь часть системной дозы.

Инъекционные препараты могут включать лекарственные формы для внутривенных, подкожных, внутрикожных и внутримышечных инъекций, для местного введения, капельного введения и т. п. Эти инъекционные препараты можно получать при помощи широко известных способов. Например, инъекционные формы можно получать, например, растворением, суспендированием или эмульгированием антитела или его соли, описанных выше, в стерильной водной среде или масляной среде, обычно используемых для инъекций. Водной средой для инъекций, является, например, физиологический солевой раствор, изотонический раствор, содержащий глюкозу и другие вспомогательные средства и т. п., которые можно использовать в комбинации с подходящим растворителем, таким как спирт (например, этанол), многоатомный спирт (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), неионогенное поверхностно-активное вещество [например, полисорбат 80, HCO-50 (полиоксиэтиленовый (50 моль) аддукт гидрогенизированного касторового масла)] и т. п. В качестве масляной среды используют, например, кунжутное масло, арахисовое масло и т. п., которые можно использовать в комбинации с растворителем, таким как бензилбензоат, бензиловый спирт и т. п. Приготовленным таким способом инъекционным составом можно наполнить подходящую ампулу.

Преимущественно фармацевтические композиции для перорального или парентерального применения, описанные выше, получают в лекарственных формах в стандартной дозе, подходящей для подбора дозы активных ингредиентов. Такие лекарственные формы в стандартной дозе включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, инъекции (ампулы), суппозитории и др. Количество содержащегося антитела к hIL-6R, как правило, составляет от приблизительно 100 до приблизительно 200 мг на лекарственную форму для подкожного введения.

В соответствии со способами, раскрытыми в данном документе, антитело к hIL-6R (или фармацевтический состав, содержащий антитело) можно вводить пациенту с помощью любого приемлемого устройства или механизма. Например, введение можно выполнять с помощью шприца и иглы или с помощью шприца-ручки многоразового использования и/или автоинжекторного устройства доставки. Способы по настоящему изобретению предусматривают применение многочисленных шприцев-ручек многоразового использования и/или автоинжекторных устройств доставки для введения антитела к hIL-6R (или фармацевтического состава, содержащего антитело). Примеры таких устройств включают без ограничения AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Вудсток, Великобритания), шприц-ручку DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Бургдорф, Швейцария), шприц-ручку HUMALOG MIX 75/25™, шприц-ручку HUMALOG™, шприц-ручку HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Индианаполис, Индиана), NOVOPEN™ I, II и III (Novo Nordisk, Копенгаген, Дания), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Копенгаген, Дания), шприц-ручку BD™ (Becton Dickinson, Франклин-Лэйкс, Нью-Джерси), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ и OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Франкфурт, Германия), при этом упомянуты лишь несколько из них. Примеры устройств для доставки в виде шприца-ручки многоразового использования и/или автоинжекторных устройств доставки, используемых при подкожном введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают без ограничения шприц-ручку SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk) и KWIKPEN™ (Eli Lilly), автоинжектор SURECLICK™ (Amgen, Таузанд-Окс, Калифорния), PENLET™ (Haselmeier, Штутгарт, Германия), EPIPEN (Dey, L.P.) и шприц-ручку HUMIRA™ (Abbott Labs, Норт-Чикаго, Иллинойс), при этом упомянуты лишь несколько из них.

Применение микроинфузора для доставки антитела к hIL-6R (или фармацевтической композиции, содержащей антитело) пациенту также предусмотрено в данном документе. Используемый в данном документе термин "микроинфузор" означает устройство для подкожной доставки, разработанное для медленного введения больших объемов (например, до приблизительно 2,5 мл или более) терапевтического состава в течение длительного периода времени (например, приблизительно 10, 15, 20, 25, 30 или более минут). См., например, U.S. 6629949; US 6659982; и Meehan et al., J. Controlled Release 46:107-116 (1996). Микроинфузоры являются особенно полезными для доставки больших доз терапевтических белков, содержащихся в растворах с высокой концентрацией (например, приблизительно 100, 125, 150, 175, 200 или более мг/мл) и/или вязких растворах.

Группа пациентов

В определенных вариантах осуществления способы и композиции, описанные в данном документе, предусмотрены для особых групп пациентов. Эти группы включают субъектов, которые имеют уровень помутнения стекловидного тела (VH), равный 2 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше. В других вариантах осуществления субъекты в этой группе имеют уровень VH более чем 3, 4, 5, 6, 7 или 8. В соответствии с другими вариантами осуществления субъекты в этой группе имеют уровень VH более чем 4 по 9-ступенчатой шкале Miami.

В других вариантах осуществления субъекты в этой группе имеют макулярный отек. В определенных вариантах осуществления субъект с макулярным отеком имеет CRT более 300 мкм.

В других вариантах осуществления субъекты в этой группе имеют другие признаки внутриглазного воспаления, такие как периваскулярное уплотнение сосудов сетчатки и подтекание сосудов сетчатки.

В соответствии с определенными вариантами осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают выбор пациента, который проявляет любую из вышеупомянутых характеристик, и введение пациенту антитела к IL-6R, как описано в других разделах данного документа.

Виды комбинированной терапии

Настоящее изобретение предусматривает способы лечения увеита и/или макулярного отека, которые предусматривают назначение пациенту, нуждающемуся в этом, такого лечения антителом к hIL-6R. В определенных вариантах осуществления антитело к hIL-6 вводят в виде "монотерапии" или одного терапевтического средства. В альтернативных вариантах осуществления антитело к hIL-6 вводят в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством. Примеры дополнительных терапевтических средств, которые можно вводить в комбинации с антителом к hIL-6R при практическом осуществлении способов настоящего изобретения включают без ограничения кортикостероиды и любое другое соединение, известное для лечения, предупреждения или нормализации увеита и/или макулярного отека у субъекта-человека. Конкретные неограничивающие примеры дополнительных терапевтических средств, которые можно вводить в комбинации с антителом к hIL-6R в контексте способа по настоящему изобретению, включают без ограничения метотрексат и преднизон. В способах настоящего изобретения дополнительное(дополнительные) терапевтическое(терапевтические) средство(средства) можно вводить одновременно или последовательно с антителом к hIL-6R. Например, в случае одновременного введения можно изготовить фармацевтический состав, который содержит как антитело к hIL-6R, так и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство. Количество дополнительного терапевтического средства, которое вводят в комбинации с антителом к hIL-6R при практическом осуществления способов по настоящему изобретению, можно легко определить с помощью стандартных способов, известных и легко доступных в данной области.

Раскрытие настоящего изобретения предусматривает фармацевтические композиции, содержащие любое из следующего.

Композицию, содержащую от 100 до 200 мг сарилумаба (SAR153191), подлежащего введению один раз в две недели, и от 15 до 80 мг преднизона, подлежащего введению каждый день.

Композицию, содержащую приблизительно 200 мг сарилумаба (SAR153191), подлежащего введению один раз в две недели, и от 15 до 80 мг преднизона, подлежащего введению каждый день.

Композицию, содержащую от 100 до 150 мг сарилумаба (SAR153191), вводимого один раз в две недели, от 15 до 80 мг преднизона, подлежащего введению каждый день, и от 6 до 25 мг метотрексата, подлежащего введению один раз в неделю.

Композицию, содержащую от 100 до 200 мг сарилумаба (SAR153191), вводимого один раз в две недели, от 15 до 80 мг преднизона, подлежащего введению каждый день, и от 6 до 25 мг метотрексата, подлежащего введению один раз в неделю.

Раскрытие настоящего изобретения предусматривает способы нормализации симптомов, ассоциированных с увеитом, предусматривающие любое из следующего.

Способ, предусматривающий введение от 100 до 200 мг сарилумаба (SAR153191) один раз в две недели и от 15 до 80 мг в день субъекту, нуждающемуся в этом.

Способ, предусматривающий введение приблизительно 200 мг сарилумаба (SAR153191) один раз в две недели и от 15 до 80 мг в день преднизона субъекту, нуждающемуся в этом.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Антитело к IL6R является эффективным при лечении увеита и/или макулярного отека у человека

Выполняли исследование для оценки эффективности и безопасности сарилумаба, вводимого подкожно один раз в две недели (q2w) у пациентов с неинфекционным средним, задним увеитом и панувеитом.

Исследование представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельно-групповое исследование. Рандомизация представляла собой 2:1 (сарилумаб:плацебо), и пациентов разделяли в соответствии со скринингом уровня помутнения стекловидного тела (VH) (VH=4 и от VH<4), макулярным отеком (да, нет) и этиологией увеита (системный и идиопатический).

Первичными целями была оценка эффективности 200 мг сарилумаба q2w на неделе 16 у пациентов с неинфекционным увеитом (NIU); изменения максимальной корригированной остроты зрения (BCVA); безопасности подкожного сарилумаба у пациентов с NIU; изменения макулярного отека; изменения других признаков воспаления глаз; влияния на подтекание сосудов сетчатки; влияния сарилумаба на снижение сопутствующей иммуносупрессорной терапии на неделе 16; изменения воспаления в передней камере глаза; фармакокинетики (PK) сарилумаба у пациентов с NIU и иммуногенности противолекарственного антитела (ADA). Также оценивали влияние сывороточных биомаркеров воспаления, таких как высокочувствительный C-реактивный белок (hs-CRP) и сывороточный амилоид A (SAA); влияние лежащего в основе системного заболевания, при необходимости; влияние сарилумаба на заболевания глаз на неделе 52; влияние сарилумаба на снижение сопутствующей иммуносупрессорной терапии на неделе 52 и характеристики увеита при ухудшении симптомов.

Исследование включало 2 периода.

• Основной период лечения (часть A). При включении пациент должен был уже находиться на лечении преднизоном или эквивалентным стероидом (в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом); сарилумаб или плацебо добавляли к текущей терапии. После 2 инъекций исследуемого препарата (визит 4), при подтверждении улучшения во время по меньшей мере 2 последовательных оценок, постепенное ослабление фоновой терапии начинали после предварительно определенных правил. Клинические оценки (эффективности и безопасности) выполняли через каждые две недели, в течение 16 недель;

• Дополнительный период лечения (часть B). Если пациент завершал часть A и его определяли как респондера, то он или она продолжал(продолжала) то же самое двойное слепое исследование до завершения 1 года (последняя инъекция на неделе 50). Клинические оценки (эффективности и безопасности) выполняли через каждые 4 недели.

Кроме того, были 2 дополнительные возможности.

• Периоды лечения в открытом режиме (часть C). В любое время во время части A пациенты, испытывающие ухудшение симптомов, или те, которых определяли как нереспондеров на неделе 16, могли по усмотрению исследователя и в странах-участницах, где эта процедура была приемлемой, продолжать лечение в открытом режиме сарилумабом в части C. Пациентов лечили в течение до 34 дополнительных недель (до 18 дополнительных инъекций). Выполняли оценки эффективности и безопасности.

• Необязательное геномное дополнительное исследование для организации банка ДНК и РНК в целях предложения поискового исследования пациентам.

Планировали рандомизировать примерно 57 пациентов (принятие мощности 80% для сравнения 59% ожидаемого ответа при лечении сарилумабом и 20% ожидаемого ответа при лечении плацебо).

Пациенты с неинфекционным средним, задним увеитом или панувеитом с острым заболеванием или недавним острым (активность в предыдущие 3 месяца) заболеванием. Пациенты планировали получать кортикостероид в качестве моноиммуносупрессорной терапии или в комбинации с метотрексатом. Не разрешали другой иммуносупрессорной терапии. Пациенты должны были получать преднизон для перорального применения (≥15 мг и <80 мг/день [или эквивалентный кортикостероид для перорального применения]) в качестве моноиммуносупрессорной терапии или в комбинации с метотрексатом (MTX) (≤ 25 мг/неделя) перорально или эквивалентным образом внутривенно, внутримышечно или подкожно.

Первичной конечной точкой была доля пациентов на неделе 16 с (1) по меньшей мере 2-ступенчатым снижением подтвержденного VH (по 9-балльной шкале Miami) в исследуемом глазу или (2) доза преднизона или эквивалентного кортикостероида для перорального применения <10 мг/день на неделе 16. Другие точки эффективности на неделе 16 включали изменение от начального момента времени толщины центральной области сетчатки (CRT), максимальной корригированной остроты зрения, дозы кортикостероидов, подтекания сосудов сетчатки (FA) (исследовательские) и балл клинической эффективности (исследовательские).

Исследуемые пациенты

В общей сложности рандомизировали 58 пациентов: 38 пациентов в группе сарилумаба и 20 пациентов в группе плацебо. Всех 58 пациентов подвергали воздействию IMP (исследуемого лекарственного препарата) и включали в группу mITT (модифицированную для лечения). В целях ясности группа mITT включает всех рандомизированных пациентов, которые получали по меньшей мере одну инъекцию IMP. В общей сложности 28 (73,7%) пациентов в группе сарилумаба и 13 (65,0%) в группе плацебо завершили основной период лечения (часть A); одного пациента в группе плацебо не включали в группу завершивших курс лечения в результате не поддающейся оценке первичной конечной точки эффективности (оценка VH) на неделе 16.

Демографические данные и характеристики пациентов в начальный момент времени были сбалансированы среди групп лечения (таблица 1). Следует отметить, что число пациентов с макулярным отеком (определенным как CRT =300 мкм) было ниже в группе сарилумаба по сравнению с группой плацебо (21 [55,3%] по сравнению с 13 [65,0%] соответственно).

Таблица 1. Описание факторов стратификации (как документально подтверждено в базе данных IVRS) -страта уровня VH в рандомизированной группе на основе подтвержденного значения при скрининге

	Плацебо (N=20)	SAR153191, 200 мг, q2w (N=38)	Всего (N=58)
Уровень помутнения стекловидного тела (J Davis/9-ступенчатая шкала Miami) [n(%)]
Число	20	38	58
VH<4	17 (85,0%)	32 (84,2%)	49 (84,5%)
VH>=4	3 (15,0%)	6 (15,8%)	9 (15,5%)

Этиология увеита [n(%)]
Число	20	38	58
Идиопатический	13 (65,0%)	25 (65,8%)	38 (65,5%)
Системный	7 (35,0%)	13 (34,2%)	20 (34,5%)

Макулярный отек [n(%)]
Число	20	38	58
Да	13 (65,0%)	21 (55,3%)	34(58,6%)
Нет	7 (35,0%)	17 (44,7%)	24 (41,4%)

Страта макулярного отека основана на медиане подтвержденного значения CRT, автоматически измеренного с помощью компьютерной программы устройства при скрининге.

Медианная доза кортикостероидов в начальный момент времени составляла 20 мг/день. Из 58 пациентов один (1,7%) имел дозу кортикостероидов в начальный момент времени меньше 15 мг/день, 45 (77,6%) имели дозу кортикостероидов в начальный момент времени, составляющую 15 или 20 мг/день, 12 (20,7%) имели дозу кортикостероидов в начальный момент времени, составляющую 20 или 40 мг/день, и 0 пациентов имели дозу кортикостероидов более чем 40 мг/день. Кроме того, большинство, 55 (94,8%) пациентов, имели активное заболевание в начальный момент времени, и у 29 (50%) пациентов был панувеит.

Медианное время от постановки первого диагноза составляло 17,92 месяца (1,49 года) и было выше в группе плацебо (24,02 месяца) по сравнению с группой сарилумаба (17,58 месяца).

В начальный момент времени число пациентов с подтвержденным VH < 4 было выше в группе сарилумаба (49 пациентов [86,0%]) по сравнению с группой плацебо (17 пациентов [85,0%]). Медианная подтвержденная CRT в начальный момент времени была ниже в группе сарилумаба (298,0 мкм) по сравнению с группой плацебо (308,0 мкм). Также процент пациентов с макулярным отеком (определенным как CRT ≥300 мкм) был ниже в группе сарилумаба по сравнению с группой плацебо (т. е. 18 пациентов [48,6%] в случае группы сарилумаба по сравнению с 14 пациентами [70,0%] в случае группы плацебо соответственно). См. таблицу 2.

Таблица 2. Подтвержденная оценка глаз в начальный момент времени для исследуемого глаза - рандомизированная группа

	Плацебо (N=20)		SAR153191, 200 мг, q2w (N=38)		Всего (N=58)
Помутнение стекловидного тела (J Davis/9-ступенчатая шкала Miami)
Число	20		37		57
0	6 (30,0%)		13 (35,1%)		19 (33,3%)
1	9 (45,0%)		14 (37,8%)		23 (40,4%)
2	2 (10,0%)		2 (5,4%)		4 (7,0%)
3	0		3 (8,1%)		3 (5,3%)
4	1 (5,0%)		2 (5,4%)		3 (5,3%)
5	1 (5,0%)		2 (5,4%)		3 (5,3%)
6	0		1 (2,7%)		1 (1,8%)
7	0		0		0
8	1 (5,0%)		0		1 (1,8%)

VH<4	17 (85,0%)		32 (86,5%)		49 (86,0%)
VH≥4	3 (15,0%)		5 (13,5%)		8 (14,0%)

Помутнение стекловидного тела (J Davis/7-ступенчатая шкала Miami)
Число	20		37		57
0	6 (30,0%)		13 (35,1%)		19 (33,3%)
1	9 (45,0%)		14 (37,8%)		23 (40,4%)
2	2 (10,0%)		5 (13,5%)		7 (12,3%)
3	1 (5,0%)		2 (5,4%)		3 (5,3%)
4	1 (5,0%)		2 (5,4%)		3 (5,3%)
5	0		1 (2,7%)		1 (1,8%)
6	1 (5,0%)		0		1 (1,8%)

VH<3	17 (85,0%)		32 (86,5%)		49 (86,0%)
VH≥3	3 (15,0%)		5 (13,5%)		8 (14,0%)

Толщина центральной области сетчатки (автоматическое измерение на основе SD-OCT) (мкм)
Число	20		37		57
Среднее значение (SD)	308,9 (53,1)		341,6 (149,6)		330,2 (124,9)
Медианное значение	308,0		298,0		303,0
Q1: Q3.	271,0: 338,0		273,0: 340,0		273,0: 339,0
Минимум: максимум	223: 432		148: 992		148: 992

CRT<300	6 (30,0%)		19 (51,4%)		25 (43,9%)
CRT≥300	14 (70,0%)		18 (48,6%)		32 (56,1%)
Толщина центральной области сетчатки (CRT) (измерение ручным способом) (мкм)
Число		20		37		57
Среднее значение (SD)		217,2 (64,8)		248,4 (165,1)		237,4 (138,5)
Медианное значение		195,3		194,0		194,0
Q1: Q3		170,5: 255,8		173,5: 226,0		171,5: 248,5
Минимум: максимум		125: 380		94: 927		94: 927

CRT<300		18 (90,0%)		30 (81,1%)		48 (84,2%)
CRT≥300		2 (10,0%)		7 (18,9%)		9 (15,8%)

(SD: стандартное отклонение)

Оценки глаз, проведенные исследователем с VH<4 и VH <3 в начальный момент времени, описаны в следующей таблице 3. В общей сложности 14 (24,1%) пациентов имели VH=4; 9 пациентов ([23,7%]) идентифицировали в группе сарилумаба и 5 пациентов ([25,0%]) идентифицировали в группе плацебо). Число пациентов с BCVA=70 букв в начальный момент времени было ниже в группе сарилумаба по сравнению с группой плацебо (т. е., 23 пациента [60,5%] в группе сарилумаба по сравнению с 16 пациентами [80,0%] в группе плацебо соответственно). Большинство пациентов (55 пациентов; 94,8%) характеризовалось патологической флуоресцентной ангиографией (FA) в начальный момент времени. См. таблицу 3.

Таблица 3. Оценка глаз, проведенная исследователем в начальный момент времени для исследуемого глаза - рандомизированная группа

	Плацебо (N=20)	SAR153191, 200 мг, q2w (N=38)	Всего (N=58)
Помутнение стекловидного тела (J Davis/9-ступенчатая шкала Miami)
Число	20	38	58
0	4 (20,0%)	7 (18,4%)	11 (19,0%)
1	3 (15,0%)	10 (26,3%)	13 (22,4%)
2	5 (25,0%)	6 (15,8%)	11 (19,0%)
3	3 (15,0%)	6 (15,8%)	9 (15,5%)
4	3 (15,0%)	5 (13,2%)	8 (13,8%)
5	2 (10,0%)	1 (2,6%)	3 (5,2%)
6	0	2 (5,3%)	2 (3,4%)
7	0	1 (2,6%)	1 (1,7%)
8	0	0	0

VH<4	15 (75,0%)	29 (76,3%)	44 (75,9%)
VH≥4	5 (25,0%)	9 (23,7%)	14 (24,1%)

Помутнение стекловидного тела (J Davis/7-ступенчатая шкала Miami)
Число	20	38	58
0	4 (20,0%)	7 (18,4%)	11 (19,0%)
1	3 (15,0%)	10 (26,3%)	13 (22,4%)
2	8 (40,0%)	12 (31,6%)	20 (34,5%)
3	3 (15,0%)	5 (13,2%)	8 (13,8%)
4	2 (10,0%)	1 (2,6%)	3 (5,2%)
5	0	3 (7,9%)	3 (5,2%)
6	0	0	0

VH<3	15 (75,0%)	29 (76,3%)	44 (75,9%)
VH≥3	5 (25,0%)	9 (23,7%)	14 (24,1%)

Толщина центральное области сетчатки (CRT), измеренная с помощью SD-OCT (мкм)
Число	20	38	58
Среднее значение (SD)	302,3 (60,1)	329,8 (154,1)	320,3 (129,6)
Медианное значение	299,5	288,0	296,5
Q1: Q3.	262,5: 333,5	254,0: 337,0	255,0: 335,0
Минимум: максимум	205: 432	153: 1048	153: 1048

CRT<300	10 (50,0%)	21 (55,3%)	31 (53,4%)
CRT≥300	10 (50,0%)	17 (44,7%)	27 (46,6%)

Максимальная корригированная острота зрения (буквенная оценка ETDRS)
Число	20	38	58
Среднее значение (SD)	74,5 (13,4)	70,4 (14,6)	71,8 (14,2)
Медианное значение	79,0	73,5	75,0
Q1: Q3.	74,0: 83,0	63,0: 80,0	64,0: 81,0
Минимум: максимум	35: 88	24: 93	24: 93

BCVA <70 букв	4 (20,0%)	15 (39,5%)	19 (32,8%)
BCVA ≥70 букв	16 (80,0%)	23 (60,5%)	39 (67,2%)

Флуоресцентная ангиография (FA)
Число	20	38	58
Нормальные	1 (5,0%)	2 (5,3%)	3 (5,2%)
Патологические	19 (95,0%)	36 (94,7%)	55 (94,8%)

Передняя камера (клетки)
Число	20	38	58
0	15 (75,0%)	28 (73,7%)	43 (74,1%)
+0,5	3 (15,0%)	4 (10,5%)	7 (12,1%)
+1	2 (10,0%)	5 (13,2%)	7 (12,1%)
+2	0	1 (2,6%)	1 (1,7%)
+3	0	0	0

Патология радужки/зрачка (покраснение)
Число	20	38	58
Нормальные	16 (80,0%)	33 (86,8%)	49 (84,5%)
Патологические	4 (20,0%)	5 (13,2%)	9 (15,5%)

Стекловидное тело (клетки)
Число	20	38	58
0	2 (10,0%)	7 (18,4%)	9 (15,5%)
+0,5	3 (15,0%)	7 (18,4%)	10 (17,2%)
+1	7 (35,0%)	14 (36,8%)	21 (36,2%)
+2	8 (40,0%)	8 (21,1%)	16 (27,6%)
+3	0	2 (5,3%)	2 (3,4%)

Внутриглазное давление (IOP) в мм рт. ст.
Число	20	38	58
Среднее значение (SD)	16,3 (4,3)	15,0 (3,4)	15,4 (3,7)
Медианное значение	16,5	15,0	16,0
Q1: Q3.	13,0: 18,5	13,0: 17,0	13,0: 18,0
Минимум: максимум	9: 26	8: 24	8: 26

Эритема век
Число	20	38	58
0	20 (100%)	38 (100%)	58 (100%)
+0,5	0	0	0
+1	0	0	0
+2	0	0	0
+3	0	0	0

Эритема век
Число	20	38	58
0	20 (100%)	38 (100%)	58 (100%)
+0,5	0	0	0
+1	0	0	0
+2	0	0	0
+3	0	0	0

Гиперемия конъюнктивы
Число	20	38	58
0	20 (100%)	37 (97,4%)	57 (98,3%)
+0,5	0	0	0
+1	0	1 (2,6%)	1 (1,7%)
+2	0	0	0
+3	0	0	0

Отек конъюнктивы
Число	20	38	58
0	20 (100%)	38 (100%)	58 (100%)
+0,5	0	0	0
+1	0	0	0
+2	0	0	0
+3	0	0	0

Субконъюнктивальное кровоизлияние
Число	20	38	58
0	20 (100%)	37 (97,4%)	57 (98,3%)
+0,5	0	0	0
+1	0	1 (2,6%)	1 (1,7%)
+2	0	0	0
+3	0	0	0

Отек роговицы
Число	20	38	58
0	20 (100%)	38 (100%)	58 (100%)
+0,5	0	0	0
+1	0	0	0
+2	0	0	0
+3	0	0	0

Окрашивание/эрозия роговицы
Число	20	38	58
0	20 (100%)	38 (100%)	58 (100%)
+0,5	0	0	0
+1	0	0	0
+2	0	0	0
+3	0	0	0

Покраснение передней камеры
Число	20	36	56
0	15 (75,0%)	30 (83,3%)	45 (80,4%)
+0,5	0	0	0
+1	2 (10,0%)	6 (16,7%)	8 (14,3%)
+2	3 (15,0%)	0	3 (5,4%)
+3	0	0	0
+4	0	0	0

Статус хрусталика
Число	20	38	58
Факичный	17 (85,0%)	29 (76,3%)	46 (79,3%)
Псевдофакичный	3 (15,0%)	9 (23,7%)	12 (20,7%)
Афакичный	0	0	0

Помутнение хрусталика для факичных глаз
Число	17	29	46
1	12 (70,6%)	25 (86,2%)	37 (80,4%)
2	5 (29,4%)	4 (13,8%)	9 (19,6%)
3	0	0	0

Зрительный нерв (отношение чаша/диск)
Число	20	38	58
Среднее значение (SD)	0,190 (0,121)	0,208 (0,142)	0,202 (0,134)
Медианное значение	0,200	0,200	0,200
Q1: Q3.	0,100: 0,300	0,100: 0,300	0,100: 0,300
Минимум: максимум	0,00: 0,30	0,00: 0,80	0,00: 0,80

9-балльную шкалу изменяют до 7-ступенчатой шкалы в результате объединения слайдов 2 и 3 в виде одной стадии и слайдов 6 и 7 в виде одной стадии согласно рекомендациям FDA.

Следует отметить, что расхождения наблюдали между оценками исследователя и подтвержденными оценками в случае VH. Подтвержденная оценка в случае VH была менее тяжелой, чем оценка исследователя у свыше 52,6% из группы пациентов. Кроме того, был процент пациентов, которые имели разницу в два балла или больше между обеими оценками. Таким образом, включали дополнительный анализ чувствительности для первичной конечной точки с помощью значений VH при оценке исследователем. Различий между оценками исследователя и подтвержденными оценками в случае CRT не наблюдали у 55,2% пациентов, и подтвержденная оценка в случае CRT была менее тяжелой, чем оценка исследователя у 12 (20,7%) пациентов.

Дозировка и длительность

Воздействие инъекций было эквивалентным в обеих группах со средним значением 14,1 недели воздействия инъекции IMP в течение 16 недель части A. Общая комплаентность также была эквивалентной в обеих группах; все 58 пациентов получали по меньшей мере 80% теоретической дозы.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Первичная конечная точка эффективности

Анализ первичной конечной точки (доля пациентов с 2-ступенчатым снижением VH или дозой кортикостероидов < 10 мг/день на неделе 16) был основан на подверженном значении VH. Результаты анализа первичной конечной точки представлены в таблице 4.

Доля пациентов с 2-ступенчатым снижением VH или дозой кортикостероидов < 10 мг/день была выше в группе сарилумаба (46,1%) по сравнению с группой плацебо (30,0%), однако разница не была статистически значимой (p=0,2354).

Первичную конечную точку эффективности выбирали для оценки эффективности сарилумаба в снижении воспаления глаза, ассоциированного с увеитом. Предполагали включение пациентов со значительным индексом VH, для которых снижение значения VH было необходимым. В конечном итоге привлеченная группа характеризовалась менее высокими значениями VH, поскольку пациентов с высоким VH лечили сопутствующими иммуносупрессорными препаратами, которые не разрешали в настоящем исследовании.

Дополнительные конечные точки (такие как BCVA) намечали при оценке эффективности сарилумаба по функциональным параметрам.

Сравнение долей респондеров между 2 группами лечения выполняли для каждого полного набора данных с помощью критерия Кохрана-Мантеля-Хенселя (CMH) при 2-стороннем уровне альфа 0,10.

Таблица 4. Первичный анализ эффективности - группа mITT

Плацебо SAR153191

(N=20) 200 мг, q2w

(N=38)

Пациенты со снижением VH≥2 или дозой кортикостероидов <10 мг/день на неделе 16

Объединенная оценка для доли респондеров (%) 30,0

46,1

Сравнение с плацебо

Объединенная оценка для отношения шансов 2,1

90% CI (от 0,8 до 5,6)

p-значение 0,2354

Примечание: метод множественного восстановления использовали для указания на отсутствующие значения в группе mITT (начальные значения=13480, 26960; число подстановок=100).

Объединенную оценку доли респондеров получали в результате усреднения всей доли респондеров из различных восстановленных наборов данных. Объединенную оценку для отношения шансов получали в результате объединения логарифмического преобразования отношения шансов из анализов CMH различных восстановленных наборов данных с помощью формулы Рубина и затем обратного преобразования объединенной оценки.

Анализ CMH корректировали для уровня VH фактора стратификации рандомизации (VH >= 4 и VH<4).

Статус респондера определяли с помощью подтвержденного VH и значений кортикостероидов во временном окне недели 16.

Таблица 5. Компоненты первичных конечных точек эффективности в соответствии со статусом респондеров - группа mITT

	Плацебо (N=20)		SAR153191 200 мг, q2w (N=38)
Респондеры	6	(30,0%)	17	(44,7%)
Снижение VH ≥2 на неделе 16	2	(10,0%)	6	(15,8%)
Доза кортикостероидов <10 мг/день на неделе 16	5	(25,0%)	16	(42,1%)
Нереспондеры	13	(65,0%)	20	(52,6%)
Не завершили основной период лечения (часть A) в результате отсутствия эффективности	6	(30,0%)	6	(15,8%)
Отсутствие снижения VH ≥2 и дозы кортикостероидов ≥10 мг/день на неделе 16	6	(30,0%)	11	(28,9%)
Отсутствие снижения VH ≥2 и отсутствие дозы кортикостероидов на неделе 16	0		3	(7,9%)
Нереспондер в соответствии с медицинским освидетельствованием	1	(5,0%)	0

VH являются подтвержденными значениями VH во временном окне недели 16. Значения кортикостероидов основаны на временном окне недели 16.

Результаты анализа чувствительности 2-ступенчатого снижения VH или дозы кортикостероидов <10 мг/день с учетом отсутствующего статуса респонедера в качестве нереспондера было аналогичным первичному анализу(см. таблицу 6).

Также рассчитывали компоненты для доли пациентов с 2-ступенчатым или большим снижением VH или дозой преднизона или эквивалентного кортикостероида для перорального применения <10 мг/день на неделе 16 с учетом отсутствующего статуса респондера в качестве нереспондера.

Таблица 6. Анализ чувствительности: доля пациентов с по меньшей мере 2-ступенчатым снижением подтвержденного VH или дозой преднизона или эквивалентного кортикостероида для перорального применения <10 мг/день на неделе 16 с учетом отсутствующего статуса респондера в виде нереспондера - mITT

	Плацебо (N=20)	SAR153191, 200 мг, q2w (N=38)
Пациенты со снижением VH≥2 или дозой кортикостероидов <10 мг/день на неделе 16
Респондеры [n(%)]	6 (30,0%)	17 (44,7%)
Сравнение с плацебо
Обычное отношение шансов		2
90% точный CI		(0,6 до 6,2)
Точное p-значение		0,3893

Примечание: Обычное отношение шансов получают из анализа CMH, скорректированного для уровня VH фактора стратификации рандомизации (VH >= 4 и VH<4). Двусторонний доверительный интервал (CI) и p-значения на основе точного стратифицированного критерия (Gart 1971).

Пациентов с отсутствующим статусом респондера на неделе 16 считали нереспондерами.

Другие ключевые конечные точки эффективности

При оценке исследователя доля пациентов с 2-ступенчатым снижением VH или дозой кортикостероидов < 10 мг/день была номинально значимо выше (p=0,0372) в группе сарилумаба (64,0%) по сравнению с плацебо (35,0%). См. таблицу 7. Также рассчитывали компоненты для доли пациентов с 2-ступенчатым или большим снижением VH или дозой преднизона или эквивалентного кортикостероида для перорального применения <10 мг/день на неделе 16 на основе значений оценки исследователем. См. таблицу 8.

Таблица 7. Анализ чувствительности: доля пациентов с 2-ступенчатым или большим снижением VH на основе оценки исследователем или доза преднизона или эквивалентного кортикостероида для перорального применения < 10 мг/день на неделе 16 - группа mITT

SAR153191,

Плацебо 200 мг, q2w

(N=20) (N=38)

Объединенная оценка для доли респондеров (%) 35,0

64,0

Сравнение с плацебо

Объединенная оценка для отношения шансов 3,7

90% CI (от 1,3 до 10,4)

95% CI (от 1,1 до 12,6)

p-значение

0,0372

Статус респондера определяли с помощью VH на основе оценки исследователя и значений кортикостероидов во временном окне недели 16.

Таблица 8. Компоненты анализа чувствительности: доля пациентов с 2-ступенчатым или большим снижением VH на основе оценки исследователем или доза преднизона или эквивалентного кортикостероида для перорального применения < 10 мг/день на неделе 16 - группа mITT


	Плацебо (N=20)		SAR153191 200 мг, q2w (N=38)
Респондеры	7	(35,0%)	23	(60,5%)
Снижение VH ≥2 на неделе 16	4	(20,0%)	16	(42,1%)
Доза кортикостероидов <10 мг/день на неделе 16	5	(25,0%)	16	(42,1%)
Нереспондеры	13	(65,0%)	13	(34,2%)
Не завершили основной период лечения (часть A) в результате отсутствия эффективности	6	(30,0%)	6	(15,8%)
Отсутствие снижения VH ≥2 и дозы кортикостероидов ≥10 мг/день на неделе 16	6	(30,0%)	5	(13,2%)
Отсутствие снижения VH ≥2 и отсутствие дозы кортикостероидов на неделе 16	0		2	(5,3%)
Нереспондер в соответствии с медицинским освидетельствованием	1	(5,0%)	0

Значения VH основаны на оценке исследователя во временном окне недели 16.

Значения кортикостероидов основаны на временном окне недели 16.

Ключевые вторичные конечные точки эффективности

Изменение подтвержденного VH от начального момента времени

Статистически значимую разницу в случае изменения подтвержденного VH от начального момента времени наблюдали между группами сарилумаба и плацебо. Изменение средних значений, определенных методом LS, подтвержденного VH от начального момента времени до недели 16 было большим в группе сарилумаба (-0,87) по сравнению с группой плацебо (-0,13) с разницей средних значений, определенных с помощью метода LS, по сравнению с плацебо -0,74 (90% CI: от -1,223 до -0,262); p= 0,0127. См. таблицу 9.

Таблица 9. Вторичные конечные точки эффективности - изменение подтвержденного VH от начального момента времени - группа mITT

Помутнение стекловидного тела (J Davis/9-ступенчатая шкала Miami)		Плацебо (N=20)			SAR153191, 200 мг, q2w (N=38)
Начальный момент времени
Число		20			38
Среднее значение (SD)		1,7 (2,0)			1,4 (1,6)
Медианное значение		1,0			1,0
Минимум: максимум		0: 7			0: 7

Неделя 16
Число		13			28
Среднее значение (SD)		1,4 (1,6)			0,7 (0,9)
Медианное значение		1,0			0,0
Минимум: максимум		0: 6			0: 4

Изменение от начального момента времени
Число		13			28
Среднее значение (SD)		-0,1 (1,5)			-0,9 (1,4)
Медианное значение		0,0			-1,0
Минимум: максимум		-4: 1			-5: 1

Среднее значение, определенное с помощью метода LS (SE) ^a	-0,1 (0,23)			-0,9 (0,16)
90% CI	(-0,519 до 0,267)			(-1,146 до -0,592)

Разница средних значений, определенных с помощью метода LS (SE), по сравнению с плацебо^a				-0,7 (0,29)
90% CI				(-1,223 до -0,262)
95% CI				(-1,319 до -0,166)
р-значение			0,0127
CI: доверительный интервал; MMRM: смешанная модель для повторных измерений; среднее значение, определенное с помощью метода LS: среднее значение, определенное с помощью метода наименьших квадратов с применением смешанной модели. Примечание: лишь пациентов, которые имели подтвержденный VH, определенный в начальный момент времени и после начального момента времени, включали в анализ изменения от начального момента времени. ^aMодель МMRM с группами лечения, визитами и взаимодействием визитов в зависимости от группы лечения в качестве фиксированных категорийных эффектов, а также фиксированной непрерывной ковариаты подтвержденного VH в начальный момент времени. Неструктурную корреляционную матрицу использовали для моделирования ошибок на уровне одного и того же пациента.

Предварительные выводы о помутнении стекловидного тела

Лишь 7 пациентов в этой группе характеризовались VH>=4 в начальный момент времени. Как правило, было тяжелее включить тяжелых пациентов в это исследование, поскольку стандарт лечения пациентов с тяжелым заболеванием включает нескольких сопутствующих иммуносупрессорных видов терапии, которые запрещали в настоящем исследовании. Кроме того, отмечали несоответствия определения VH, исходя из оценок до лечения между исследователем и независимым экспертом. На неделе 16 доля пациентов с 2-ступенчатым снижением VH согласно оценке исследователя или дозой кортикостероидов < 10 мг/день была

значимо выше в группе сарилумаба (64,0%) по сравнению с группой плацебо (35,0%) (OR: 3,7 (90% CI: от 1,3 до 10,4, p=0,0372). Кроме того, изменения VH согласно подтвержденной оценке были статистически значимо выше по сравнению с группой плацебо) (разница средних значений, определенных с помощью LS, по сравнению с плацебо -0,74 (90% CI: от -1,223 до -0,262, p= 0,0127).

Доза преднизона или кортикостероида для перорального применения

На неделе 12 после 5 инъекций сарилумаба наблюдали заметную разницу в дозе кортикостероидов для перорального применения по сравнению с группой плацебо.

Изменение средних значений, определенных с помощью метода LS, в дозе преднизона или кортикостероида для перорального применения, от начального момента времени до недели 16, было выше в группе сарилумаба (-11,20 мг/день) по сравнению с группой плацебо (-7,85 мг/день), однако без статистически значимой разницы.

Подтвержденная толщина центральной области сетчатки

Изменение средних значений, определенных с помощью метода LS, подтвержденной CRT от начального момента времени до недели 16 снижалось в большей степени в группе сарилумаба (-35,4 мкм) по сравнению с группой плацебо (-8,9 мкм) с разницей средних значений, определенных с помощью метода LS, в отношении плацебо -26,5 (90% CI: от -50,41 до -2,68) (p=0,0683). Поскольку 8 пациентов в этом исследовании характеризовались очень высокими значениями CRT в начальный момент времени, которые имели более высокую способность к нормализации (таблица 10), модель MMRM, которую планировали в SAP в отношении групп mITT, была не подходящей для соответствия изменению подтвержденной CRT (как подтверждено с помощью графиков на основе стьюдентизированных остатков). Анализ, оценивающий изменение от начального момента времени подтвержденной CRT в группе mITT, за исключением пациентов с высокой CRT в начальный момент времени, также выполняли и подробно представляли в таблице 10. За исключением пациентов с высокой CRT в начальный момент времени, изменение средних значений, определенных с помощью метода LS, подтвержденной CRT от начального момента времени до недели 16 было меньшим в группе сарилумаба (-5,27 мкм) и было большим в группе плацебо (1,79 мкм) с разницей средних значений, определенных с помощью метода LS, по сравнению с плацебо -7,06 (90% CI: от -22,022 до 7,904) (p=0,4328). Изменение средних значений, определенных с помощью метода LS, подтвержденной CRT от начального момента времени до недели 16 снижалось в группе сарилумаба (-6,4%) по сравнению с отсутствием изменения в группе плацебо с разницей средних значений, определенных с помощью метода LS, в отношении плацебо -6,4% (90% CI: от -12,374 до -0,350) (p=0,0825) (таблица 10).

Таблица 10. Изменение от начального момента времени подтвержденной CRT - группа mITT за исключением пациентов с высоким значением CRT в начальный момент времени

Толщина центральной области сетчатки (CRT) (автоматическое измерение на основе SD-OCT) (мкм)	Плацебо (N=20)	SAR153191, 200 мг, q38)
Начальный момент времени
Число	20	38
Среднее значение (SD)	306,1 (58,9)	338,4 (155,5)
Медианное значение	306,5	293,0
Минимум: максимум	214: 432	153: 1048
Неделя 16
Число	14	24
Среднее значение (SD)	299,2 (60,4)	292,7 (74,1)
Медианное значение	294,5	291,00
Минимум: максимум	211: 429	153: 576
Изменение от начального момента времени
Число	14	24
Среднее значение (SD)	1,54 (14,36)	-7,27 (17,97
Медианное значение	-1,72	-4,15
Минимум: максимум	-12,0: 41,6	-48,3: 21,9
Среднее значение, определенное с помощью метода LS (SE)a	0,0 ( 2,90)	-6,4 ( 2,15)
90% CI	( -4,923 до 4,934)	( -10,008 до -2,705)
Разница средних значений, определенных с помощью метода LS (SE), по сравнению с плацебо^a		-6,4 ( 3,55)
90% CI		( -12,374 до -0,350)
р-значение		0,0825

CI: доверительный интервал; MMRM: смешанная модель для повторных измерений; среднее значение, определенное с помощью метода LS: среднее значение, определенное с помощью метода наименьших квадратов, рассчитанное с применением смешанной модели. Примечание: включали только пациентов, которые имеют подтвержденную CRT (автоматическое измерение исходя из SD-OCT), оцененные в начальный момент времени и после исходного уровня.

a модель MMRM с группами лечения, стратами рандомизации уровня VH (<4, >=4), визитами и взаимодействием визитов в зависимости от группы лечения в качестве фиксированных

категорийных эффектов, а также непрерывной ковариаты CRT в начальный момент времени (автоматическое измерение исходя из SD-OCT).

Неструктурную корреляционную матрицу использовали для моделирования ошибок на уровне одного и того же пациента.

Внутригрупповые средние, определенные с помощью метода LS, и стандартные ошибки (SE) рассчитывали с помощью весов, равных наблюдаемой части пациентов в уровнях переменных страт: уровне VH (<4, >=4) в исследуемой группе.

Высокое значение CRT в начальный момент времени определяется как CRT в начальный момент времени >= 432 на основании описания распределения CRT в начальный момент времени.

Максимальная корригированная острота зрения

BCVA остается наиболее клинически значимым функциональным параметром при лечении увеита. Другие важные переменные (VH, CRT, результаты FA) остаются критическими маркерами воспаления для демонстрации эффективности новых видов лечения. На неделе 10 после 4 инъекций сарилумаба наблюдали статистически значимое улучшение BCVA (таблица 11).

Наблюдали статистически значимую разницу изменения BCVA от начального момента времени до недели 16. Изменение средних значений BCVA, определенных с помощью метода LS, от начального момента времени до недели 16 было значимо большим в группе сарилумаба (8,51) по сравнению с группой плацебо (3,87) с разницей средних значений, определенных с помощью метода LS, по сравнению с плацебо 4,65 (90% CI: от 1,091 до 8,201); p= 0,0333. Среднее повышение в группе сарилумаба составило 8,93 буквы (почти 2 строки на карте ETDRS) по сравнению с 3,60 буквами в группе плацебо.

Таблица 11. Вторичные конечные точки эффективности - изменение от начального момента времени BCVA - группа mITT

Максимальная корригированная острота зрения (буквенная оценка ETDRS)	Плацебо (N=20)	SAR153191, 200 мг, q2w. (N=38)
Начальный момент времени
Число	20	38
Среднее значение (SD)	74,50 (13,4)	70,37 (14,6)
Медианное значение	79,0	73,5
Минимум: максимум	35: 88	24: 93
Неделя 16
Число	15	29
Среднее значение (SD)	75,8 (12,0)	79,5 (10,6)
Медианное значение	79,0	80,0
Минимум: максимум	55: 95	52: 100
Изменение от начального момента времени
Число	15	29
Среднее значение (SD)	3,60 (6,5)	8,93 (9,9)
Медианное значение	4,0	7,0
Минимум: максимум	-9,0: 20,0	-5,0: 45,0
Среднее значение, определенное с помощью метода LS (SE)a	3,5 (1,84)	9,3 (1,36)
90% CI	(0,32 до 6,59)	(6,97 до 11,61)
Разница средних значений, определенных с помощью метода LS (SE), по сравнению с плацебо^a		5,8 (2,26)
90% CI		(1,99 до 9,67)
95% CI		(1,21 до 10,46)
р-значение		0,0153

CI: доверительный интервал; MMRM: смешанная модель для повторных измерений; среднее значение, определенное с помощью метода LS: среднее значение, определенное с помощью метода наименьших квадратов, рассчитанное с применением смешанной модели. Примечание: включали только пациентов, которые имеют подтвержденную BCVA, оцененную в начальный момент времени и после исходного уровня.

категорийных эффектов, а также непрерывной ковариаты BCVA в начальный момент времени.

Предварительные выводы о BCVA и CRT

На неделе 16 пациенты в группе сарилумаба характеризовались статистически значимым улучшением BCVA по сравнению с плацебо (разница средних значений, определенных с помощью метода LS, по сравнению с плацебо 5,8 (90% CI:1,99-9,67, p=0,0153). Среднее снижение подтвержденной CRT (например, при макулярном отеке) было номинально выше, в группе сарилумаба по сравнению с группой плацебо (разница средних значений, определенных с помощью метода LS, по сравнению с плацебо 5,8 (90% CI: от 1,99 до 9,67); p=0,0153).

Балл для клеток передней камеры

Воспалительную активность в передней камере качественно определяли с помощью количественного определения клеток и белков в водянистой влаге (эффект Тиндаля или классификация SUN). Процент пациентов с баллом для клеток передней камеры=0 или с по меньшей мере 2-ступенчатым снижением был аналогичным как для группы сарилумаба, так и для группы плацебо, 86,2% и 86,7% соответственно. Результаты анализа чувствительности, учитывающие пациентов с отсутствующими данными на неделе 16 в качестве нереспондеров, были аналогичными исходному анализу.

Процент пациентов с дозой преднизона ≤5 мг/день (или эквивалентного кортикостероида) на неделе 16

Доля пациентов с дозой преднизона ≤5 мг/день (или эквивалентного кортикостероида) на неделе 16 была аналогичной в группе сарилумаба и плацебо, 41,4% и 40,0% соответственно. Результаты анализа чувствительности, учитывающие пациентов с отсутствующими данными на неделе 16 в качестве нереспондеров, были аналогичными исходному анализу.

Также анализировали среднее изменение дозы преднизона или кортикостероида для перорального применения от начального момента времени в окнах визитов в течение основного периода лечения.

Процент пациентов с 2-ступенчатым снижением помутнения стекловидного тела на основе 7-балльной шкалы Miami на неделе 16

Доля пациентов с 2-ступенчатым снижением VH на основе 7-балльной шкалы Miami была выше в группе сарилумаба (21,4%) по сравнению с группой плацебо (7,7%), однако разница не была статистически значимой (p=0,3164). Результаты анализа чувствительности, учитывающие пациентов с отсутствующими данными на неделе 16 в качестве нереспондеров, были аналогичными исходному анализу.

Исследовательские конечные точки эффективности

В конце расширенного периода лечения (неделя 52) процент респондеров (2-ступенчатое или большее снижение подтвержденного помутнения стекловидного тела или доза преднизона <10 мг/день [или эквивалентного кортикостероида для перорального применения]), нереспондеров и пациентов, для которых ответ нельзя было определить, был аналогичным для обеих групп лечения (таблица 12). 2-ступенчатое или большее снижение наблюдали в случае 7,9% пациентов в группе сарилумаба по сравнению с группой плацебо.

Пациенты, которые испытывали ухудшение, или таковые, определяемые как нереспондеры на неделе 16, могли продолжать лечение сарилумабом в периоде открытого режима, части C. Из 21 пациента, которые вступили в открытую фазу, 8 (38,1%) имели дозу кортикостероида <10 мг/день на неделе +36 и считались респондерами.

Таблица 12. Компоненты доли пациентов с 2-ступенчатым или большим снижением VH или дозы преднизона или эквивалентного кортикостероида для перорального применения < 10 мг/день на неделе 52 (окончание расширенного периода лечения) -группа mITT

	Плацебо (N=20)	SAR153191, 200 мг, q2w (N=38)
Респондеры	6 (30,0%)	11 (28,9%)
Снижение VH ≥2 на неделе 52 и доза кортикостероидов <10 мг/день на неделе 52	0	3 (7,9%)
Доза кортикостероидов <10 мг/день на неделе 52	6 (30,0%)	8 (21,1%)

Нереспондеры	8 (40,0%)	16 (42,1%)
Не завершили основной период лечения (часть A) в результате отсутствия эффективности	6 (30,0%)	6 (15,8%)
Не завершили общий период лечения в результате отсутствия эффективности	0	5 (13,2%)
Отсутствие снижения VH ≥2 и дозы кортикостероидов ≥10 мг/день на неделе 52	1 (5,0%)	1 (2,6%)
Отсутствие снижения VH ≥2 и отсутствие дозы кортикостероидов на неделе 52	0	2 (5,3%)
Нереспондер в соответствии с медицинским освидетельствованием	1 (5,0%)	2 (5,3%)

Статус респондера нельзя определить	6 (30,0%)	11 (28,9%)
Завершили основной период лечения (часть A), но не вошли в часть C	5 (25,0%)	6 (15,8%)
Не завершили основной период лечения (часть A) в результате другой причины, чем отсутствие эффективности	1 (5,0%)	4 (10,5%)
Не завершили общий период лечения в результате другой причины, чем отсутствие эффективности	0	1 (2,6%)

Общий период исследования состоит в данном документе из основного и дополнительного периода лечения (часть A+часть B)

Часть C является открытым периодом лечения.

Анализ выполняли с применением значений во временном окне недели 52.

Изменение от начального момента времени помутнения стекловидного тела на неделе 52 (неделя +36 для части C)

Разница изменения подтвержденного VH от начального момента времени, которую наблюдали на неделе 16, сохранялась до недели 52 в случае пациентов, которые вступили в расширенный период лечения. Изменение подтвержденного VH (в соответствии с 9-ступенчатой шкалой Miami) на неделе 52 составляло -1,1 в группе сарилумаба и -0,4 в группе плацебо.

Пациенты в открытом периоде характеризовались меньшим снижением VH, чем таковые, которые получали сарилумаб в расширенном периоде. Изменения подтвержденного VH (в соответствии с 9-ступенчатой шкалой Miami) от начального момента времени не наблюдали на неделе +36 и максимальное изменение (-0,4) наблюдали на неделе 28 или последующих неделях.

Процент пациентов с дозой преднизона ≤5 мг/день или <10 мг/день (или эквивалентного кортикостероида для перорального применения) на неделе 52 (неделя +36 для части C)

Большинство пациентов в расширенном периоде лечения имели дозу преднизона ≤5 мг/день, и она была аналогичной для групп сарилумаба и плацебо, 85,7% и 87,5% соответственно. В открытом периоде процент пациентов с дозой преднизона <10 мг/день составлял 61,5%, и таковой с ≤5 мг/день составлял 53,8%.

Процент пациентов с баллом в передней камере=0 или 2-ступенчатым снижением балла на неделе 52 (неделя +36 для части C)

На неделе 52 процент пациентов, которые были респондерами (балл в передней камере=0 или по меньшей мере 2-ступенчатое снижение индекса), был меньше для группы сарилумаба, чем для группы плацебо. Из 21 пациента, которые получали сарилумаб в открытом периоде, 12 (57,1%) были респондерами. Описательную статистику баллов в клетках передней камеры, распределенную в окнах визитов, анализировали для основного и расширенного периодов и для открытого периода.

Изменение от начального момента времени максимальной корригированной остроты зрения на неделе 52 (неделя +36 для части C)

Разница изменения BCVA от начального момента времени до недели 16 сохранялась до недели 52 для пациентов, которые вступали в расширенный период лечения. Данные показывают, что изменение BCVA на неделе 52 было большим в группе сарилумаба по сравнению с группой плацебо.

Пациенты в открытом периоде характеризовались повышением BCVA, при этом изменение BCVA от начального момента времени составляло 4,5 букв ETDRS на неделе +36 и максимальное изменение (5,9 букв ETDRS) наблюдали на неделе +28.

Изменение от начального момента времени центральной области сетчатки (автоматически генерируемой компьютерной программой устройства, на основе централизованной спектральной доменной оптической когерентной томографии на неделе 52 (неделя +36 для части C)

Нормализация подтвержденной CRT, которую наблюдали в случае пациентов в группе сарилумаба на неделе 16, сохранялась до недели 52. Среднее изменение от начального момента времени подтвержденной CRT не неделе 52 составляло -71,1 мкм в группе сарилумаба по сравнению с -3,4 мкм. Однако следует отметить, что пациенты, которые продолжали участвовать в исследовании в расширенном периоде, считались респондерами в конце основного периода лечения.

Нормализацию подтвержденной CRT также наблюдали в случае пациентов в открытом периоде. Данные показывают, что среднее изменение от начального момента времени подтвержденной CRT на неделе +36 составляло -37,5 мкм.

Анализ данных эффективности

На неделе 16 доля пациентов с 2-ступенчатым снижением VH согласно подтвержденной оценке или дозой кортикостероидов < 10 мг/день была выше в группе сарилумаба (46,1%) по сравнению с группой плацебо (30,0%), однако разница не была статистически значимой (p=0,2354).

На неделе 16 доля пациентов с 2-ступенчатым снижением VH согласно оценке исследователя или дозой кортикостероидов < 10 мг/день была выше в группе сарилумаба (64,0%) по сравнению с группой плацебо (35,0%; номинальное значение p=0,0372). Другие анализы чувствительности, использующие наблюдаемый случай и учитывающие отсутствующий статус респондера в качестве нереспондера, приводили к аналогичным результатам, что и первичный анализ.

Результаты вторичных конечных точек эффективности показали статистически значимые различия подтвержденного VH, BCVA, подтвержденной CRT и изменения CRT от начального момента времени на неделе 16.

• Изменение средних значений, определенных методом LS, подтвержденного VH от начального момента времени до недели 16 было большим в группе сарилумаба (-0,9) по сравнению с группой плацебо (-0,1) с разницей средних значений, определенных с помощью метода LS, в отношении плацебо -0,7 (90% CI: от -1,223 до -0,262); p=0,0127.

• Изменение среднего значения BCVA, определенного с помощью метода LS, от начального момента времени до недели 16 было значимо большим в группе сарилумаба (9,3) по сравнению с группой плацебо (3,5) с разницей средних значений, определенных с помощью метода LS, в отношении плацебо 5,8 (90% CI: от 1,99 до 9,67); p=0,0153.

• Изменение средних значений, определенных с помощью метода LS, подтвержденной CRT от начального момента времени до недели 16 снижалось в большей степени в группе сарилумаба (-35,4 мкм) по сравнению с группой плацебо (-8,9 мкм) с разницей средних значений, определенных с помощью метода LS, в отношении плацебо -26,5 (90% CI: от -50,41 до -2,68); p=0,0683.

• Изменение средних значений, определенных с помощью метода LS, подтвержденной CRT от начального момента времени до недели 16 снижалось в группе сарилумаба (-6,4%) по сравнению с отсутствием изменения в группе плацебо (0,0%) с разницей средних значений, определенных с помощью метода LS, в отношении плацебо -6,4% (90% CI: от -12,374 до -0,350); p=0,0825.

За исключением пациентов с высоким исходным уровнем CRT подтвержденная CRT снижалась на неделе 16 в группе сарилумаба и подтвержденная CRT возрастала в группе плацебо. Эти данные приводили к разнице средних значений, определенных с помощью метода LS, сарилумаба в отношении плацебо -7,06 (90% CI: от -2,022 до 7,904; p=0,4328). Как наблюдалось, анализ вторичных конечных точек балла в клетках передней камеры и доли пациентов с дозой преднизона ≤5 мг/день (или эквивалентным кортикостероидом) на неделе 16 не приводит к статистически значимой разнице между группами лечения сарилумабом и плацебо.

Анализ исследовательских конечных точек показал, что различия изменения подтвержденной VH от начального момента времени, изменения BCVA от начального момента времени и изменения CRT от начального момента времени, которые наблюдали на неделе 16, сохранялись на неделе 52. Вторичный фармакодинамический анализ показал, что уровни как hs-CRP, так и SAA снижались от недели 4 в группе сарилумаба по сравнению с группой плацебо и что супрессия сохранялась до недели 52.

Первичный и вторичный анализы пациентов через 52 недели

В таблицах 13-16 показано распределение пациентов, лежащая в основе этиология пациентов, анализируемых в настоящем исследовании, и характеристики заболевания в начальный момент времени.

Таблица 13. Распределение пациентов

	Плацебо	Сарилумаб	Все рандомизи-рованные
Рандомизированные и получавшие лечение	20 (100%)	38 (100%)	58 (100%)
Завершили лечение на неделе 16	13 (65,0%)	28 (73,7%)	41 (70,7%)
Завершили лечение на неделе 52	7 (35,0%)	12 (31,6%)	19 (32,8%)
Вошли в открытое исследование	11 (55,0%)	10 (26,3%)	21 (36,2%)
Выбыли из исследования	2 (10,0%)	16 (68,4%)	18 (31,0%)
Нежелательное явление	1 (5,0%)	5 (13,2%)	6 (9,67%)
Недостаточная эффективность	1 (5,0%)	7 (18,4%)	8 (13,8%)
Другие причины	0	4 (2,6%)	4

Таблица 14. Характеристики заболеваний в начальный момент времени

	Плацебо, q2 wks (n=20)	Сарилумаб, q2 wks (n=20)	Все рандомизированные (n=58)
Недавно активное заболевание, n (%)	1 (5,0%)	2 (5,3%)	3 (5,2%)
Активное заболевание, n (%)	19 (95,0%)	36 (94,7%)	55 (94,8%)
Анатомическая локализация
Средний увеит	5 (25,0%)	7 (18,4%)	12 (20,7%)
Задний увеит	2 (10,0%)	12 (31,6%)	14 (24,1%)
Панувеит	12 (60,0%)	17 (44,7%)	29 (50,0%)
Время с начала первого диагноза
Месяцы (SD)	55,5 (71,9)	39,1 (58,1)	44,7 (62,9)
Минимум: максимум	0,6: 300,3	0,0: 286,7	0,0: 300,3

Таблица 15. Характеристики заболевания - лежащая в основе этиология

	Плацебо, q2 wks (n=20)	Сарилумаб, q2 wks (n=20)	Все рандомизированные (n=58)
Идиопатический, n (%)	13 (65%)	25 (65,8%)	38 (65,5%)
Болезнь Бехчета	4 (20%)	6 (15,8%)	10 (17,2%)
Саркоидоз	2 (10%)	2 (5,3%)	4 (6,9%)
Псориаз	0	1 (2,5%)	1 (1,7%)
Ревматоидный артрит	0	1 (2,6%)	1 (1,7%)
Синдром Вогта-Кояняги-Харада	1 (5,0%)	1 (2,6%)	1 (1,7%)
Васкулит неясной этиологии	0	2 (5,0%)	2 (3,4%)

Таблица 16. Характеристики заболеваний в начальный момент времени

	Плацебо, q2 wks (n=20)	Сарилумаб, q2 wks (n=20)		Все рандомизированные (n=58)
Помутнение стекловидного тела согласно оценке исследователя
Среднее значение (SD)	2,2 (1,6)		2,2 (1,9)	2,2(1,8)
Минимум: максимум	0:5		0:7	0:7
VH ≥ 2, n (%)	13 (65%)		21 (55,3%)	34 (58,6%)
Среднее значение (SD)	3,2 (1,1)		3,5 (1,5)	3,2 (1,1)
CRT (мкм) (центр чтения)
Среднее значение (SD)	306 (58,9)		338 (155,5)	327 (130,8)
Минимум: максимум	214: 432		153: 1048	153,0: 1048
CRT ≥300 мкм, n (%)	11 (55,0%)		18 (47,4%)	29 (50,0%)
Среднее значение (SD)	346 (42,3)		432 (181,5)	400 (149,7)
BCVA (букв ETDRS)
Среднее значение (SD)	74,5 (13,5)		70,4 (14,6)	71,8 (14,2)
Минимум: максимум	35,0: 88,0		24,0: 93,0	24,0: 93,0

Данные показывают, что все из VH, BCVA и CRT нормализовались у пациентов, получавших лечение сарилумабом в течение 16 недель по сравнению с пациентами, получавшими лечение плацебо. На неделе 52 группа сарилумаба продолжала характеризоваться преимуществом по сравнению с группой плацебо; особенно по отношению к нормализации CRT у пациентов с явным макулярным отеком в начальный момент времени. Данные, описанные в данном документе, указывают, что сарилумаб был эффективным в повышении BCVA и устранении макулярного отека у пациентов с тяжелым увеитом.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> SANOFI BIOTECHNOLOGY

REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.

<120> КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА К IL6R, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ УВЕИТА И

МАКУЛЯРНОГО ОТЕКА, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

<130> 585328: SA9-185PC

<140>

<141>

<150> 62/408,391

<151> 2016-10-14

<150> EP 16306166.6

<151> 2016-09-14

<150> 62/250,269

<151> 2015-11-03

<160> 5

<170> PatentIn версия 3.5

<210> 1

<211> 358

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 1

Met Val Ala Val Gly Cys Ala Leu Leu Ala Ala Leu Leu Ala Ala Pro

1 5 10 15

Gly Ala Ala Leu Ala Pro Arg Arg Cys Pro Ala Gln Glu Val Ala Arg

20 25 30

Gly Val Leu Thr Ser Leu Pro Gly Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Pro

35 40 45

Gly Val Glu Pro Glu Asp Asn Ala Thr Val His Trp Val Leu Arg Lys

50 55 60

Pro Ala Ala Gly Ser His Pro Ser Arg Trp Ala Gly Met Gly Arg Arg

65 70 75 80

Leu Leu Leu Arg Ser Val Gln Leu His Asp Ser Gly Asn Tyr Ser Cys

85 90 95

Tyr Arg Ala Gly Arg Pro Ala Gly Thr Val His Leu Leu Val Asp Val

100 105 110

Pro Pro Glu Glu Pro Gln Leu Ser Cys Phe Arg Lys Ser Pro Leu Ser

115 120 125

Asn Val Val Cys Glu Trp Gly Pro Arg Ser Thr Pro Ser Leu Thr Thr

130 135 140

Lys Ala Val Leu Leu Val Arg Lys Phe Gln Asn Ser Pro Ala Glu Asp

145 150 155 160

Phe Gln Glu Pro Cys Gln Tyr Ser Gln Glu Ser Gln Lys Phe Ser Cys

165 170 175

Gln Leu Ala Val Pro Glu Gly Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Val Ser Met

180 185 190

Cys Val Ala Ser Ser Val Gly Ser Lys Phe Ser Lys Thr Gln Thr Phe

195 200 205

Gln Gly Cys Gly Ile Leu Gln Pro Asp Pro Pro Ala Asn Ile Thr Val

210 215 220

Thr Ala Val Ala Arg Asn Pro Arg Trp Leu Ser Val Thr Trp Gln Asp

225 230 235 240

Pro His Ser Trp Asn Ser Ser Phe Tyr Arg Leu Arg Phe Glu Leu Arg

245 250 255

Tyr Arg Ala Glu Arg Ser Lys Thr Phe Thr Thr Trp Met Val Lys Asp

260 265 270

Leu Gln His His Cys Val Ile His Asp Ala Trp Ser Gly Leu Arg His

275 280 285

Val Val Gln Leu Arg Ala Gln Glu Glu Phe Gly Gln Gly Glu Trp Ser

290 295 300

Glu Trp Ser Pro Glu Ala Met Gly Thr Pro Trp Thr Glu Ser Arg Ser

305 310 315 320

Pro Pro Ala Glu Asn Glu Val Ser Thr Pro Met Gln Ala Leu Thr Thr

325 330 335

Asn Lys Asp Asp Asp Asn Ile Leu Phe Arg Asp Ser Ala Asn Ala Thr

340 345 350

Ser Leu Pro Val Gln Asp

355

<210> 2

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 2

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 3

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<400> 3

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 4

<211> 446

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<400> 4

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

115 120 125

Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu

180 185 190

Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr

195 200 205

Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 5

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<400> 5

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<---

Claims

1. Применение композиции, содержащей эффективное количество антитела, которое специфически связывает рецептор IL-6, для лечения увеита у субъекта, нуждающегося в этом,

где субъект имеет уровень помутнения стекловидного тела (VH), равный 2 по 9-ступенчатой шкале Miami или больше, или

где субъект имеет толщину центральной области сетчатки (CRT) более 300 мкм,

где антитело, которое специфически связывается с рецептором IL-6, содержит последовательность вариабельного участка тяжелой цепи под SEQ ID NO:2 и последовательность вариабельного участка легкой цепи под SEQ ID NO:3,

где антитело вводят в дозе от 150 до 200 мг один раз в две недели.

2. Применение по п. 1, где доза антитела составляет 150 или 200 мг один раз в две недели.

3. Применение по п. 1 или 2, где увеит выбран из группы, состоящей из среднего увеита, заднего увеита, панувеита, неинфекционного увеита, системного увеита и идиопатического увеита.

4. Применение по любому из пп. 1-3, где субъект подвергался лечению кортикостероидом в течение по меньшей мере трех месяцев.

5. Применение по п. 4, где кортикостероид представляет собой преднизон.

6. Применение по п. 5, где доза преднизона составляет от 15 до 80 мг/день.

7. Применение по любому из пп. 4-6, где субъект также подвергался лечению метотрексатом.

8. Применение по любому из пп. 1-7, где через 16 недель у субъекта достигается снижение уровня VH по 9-балльной шкале Miami на по меньшей мере 2 ступени или обеспечивается возможность снижения дозы кортикостероидов до менее чем 10 мг в день.

9. Применение по любому из пп. 1-8, где антитело представляет собой сарилумаб.

10. Применение композиции, содержащей эффективное количество антитела, которое специфически связывает рецептор IL-6, для лечения макулярного отека у субъекта, нуждающегося в этом,

где антитело, которое специфически связывается с рецептором IL-6, содержит последовательность вариабельного участка тяжелой цепи под SEQ ID NO:2 и последовательность вариабельного участка легкой цепи под SEQ ID NO:3;

где доза антитела составляет от 150 до 200 мг один раз в две недели.

11. Применение по п. 10, где доза антитела составляет 150 или 200 мг один раз в две недели.

12. Применение по п. 10 или 11, где субъект страдает от по меньшей мере одного симптома макулярного отека, выбранного из группы, состоящей из воспаления глаза, ухудшения зрения, ухудшения распознавания цветов, утолщения тканей и подтекания сосудов глаза; или где макулярный отек является вторичным по отношению к увеиту макулярным отеком.

13. Применение по любому из пп. 10-12, где субъект ранее подвергался лечению кортикостероидом в течение по меньшей мере трех месяцев.

14. Применение по п. 13, где кортикостероид представляет собой преднизон.

15. Применение по п. 14, где доза преднизона составляет от 15 до 80 мг/день.

16. Применение по любому из пп. 10-15, где субъект также подвергался лечению метотрексатом.

17. Применение по любому из пп. 10-16, где через 16 недель у субъекта достигается снижение уровня VH по 9-балльной шкале Miami на по меньшей мере 2 ступени или обеспечивается возможность снижения дозы кортикостероидов до менее чем 10 мг в день.

18. Применение по любому из пп. 10-17, где антитело представляет собой сарилумаб.