RU2745953C2 - Способ получения (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида и его солей - Google Patents
Способ получения (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида и его солей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2745953C2 RU2745953C2 RU2018144557A RU2018144557A RU2745953C2 RU 2745953 C2 RU2745953 C2 RU 2745953C2 RU 2018144557 A RU2018144557 A RU 2018144557A RU 2018144557 A RU2018144557 A RU 2018144557A RU 2745953 C2 RU2745953 C2 RU 2745953C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- alkoxy
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединения формулы I или его соли. Способ включает следующие стадии: (a) обеспечение выделенного соединения формулы 13; (b) необязательно получение соли соединения формулы 13; (c) обработку соединения формулы 13 или его соли соединением формулы 14 или его солью с получением соединения формулы I; (d) необязательно получение соли соединения формулы I. В формуле 13 X представляет собой галоген, C1-С6 алкокси, С6-С10 арилокси или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с С=O соединения формулы 13, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С6 алкила, C1-С6 галогеналкила, галогена, CN, ОН, C1-С6 алкокси и NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из водорода и C1-С6 алкила. Предлагаемый способ позволяет более эффективно получать соединение формулы I. Изобретение относится также к способам получения соединения формулы 13. 3 н. и 24 з.п. ф-лы, 3 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 62/338359, поданной 18 мая 2016 г., которая включена в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
В настоящей заявке предложены способы и промежуточные соединения, подходящие для получения соединения формулы I
или его соли.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Соединение формулы I
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамид, представляет собой ингибитор киназы TRK. Соединение формулы I можно получать, как описано в документе WO 2010/048314, включенном в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. В примере 14A в документе WO 2010/048314 описана гидросульфатная соль соединения формулы I. Соединение также можно получать, как описано в заявке на патент США сер. №14/943014, поданной 16 ноября 2015 г., включенной в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
Существует потребность в альтернативных способах синтеза соединения формулы I. Такие альтернативные способы синтеза описаны в настоящей заявке.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы I
или его соли,
включающий:
(a) обработку соединения формулы 13
или его соли соединением формулы 14
или его солью с получением соединения формулы I;
и
(b) необязательно получение соли соединения формулы I;
где X представляет собой галоген, C1-C6 алкокси, C6-C10 арилокси или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O соединения формулы 13, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, галогена, CN, OH, C1-C6 алкокси и NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы I
или его соли,
включающий:
(a) выделение соединения формулы 13
(b) необязательно получение соли соединения формулы 13;
(c) обработку соединения формулы 13 или его соли соединением формулы 14
или его солью с получением соединения формулы I;
и
(d) необязательно получение соли соединения формулы I;
где X представляет собой галоген, C1-C6 алкокси, C6-C10 арилокси или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O соединения формулы 13, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, галогена, CN, OH, C1-C6 алкокси и NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила.
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы 13
или его соли в соответствии со способом, который включает
(a) обработку соединения формулы 11
или его соли системой для восстановления нитрогруппы с получением первой смеси;
и
(b) обработку первой смеси XC(O)Z с получением соединения формулы 13 или его соли,
где Z представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, C1-C6 алкокси, C6-C10 арилокси и 5-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O в XC(O)Z, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы,
состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, галогена, CN, OH, C1-C6 алкокси и NR5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила;
при условии, что, если Z представляет собой необязательно замещенный C1-C6 алкокси, необязательно замещенный C6-C10 арилокси или необязательно замещенный 5-членный гетероарил, то Z и X являются одинаковыми.
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы 11 или его соли в соответствии со способом, который включает обработку соединения формулы 10
или его соли соединением формулы 5
или его солью с получением соединения формулы 11 или его соли.
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы 10 или его соли в соответствии со способом, который включает обработку соединения формулы 19
или его соли кислотой в присутствии первого восстанавливающего агента с получением соединения формулы 10 или его соли,
где каждый из R3 и R4 независимо представляет собой C1-C4 алкил;
или R3 и R4 совместно с соединяющими их атомами образуют 5-7-членное кольцо.
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы 19 или его соли в соответствии со способом, который включает обработку
соединения формулы 17
системой реагентов, содержащих группу
с получением соединения формулы 19,
где каждый из R3 и R4 независимо представляет собой C1-C4 алкил;
или R3 и R4 совместно с соединяющими их атомами образуют 5-7-членное кольцо.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая 
, содержит металл или соединение металла. В некоторых вариантах реализации металл или соединение металла способно выступать в качестве агента переноса электронов.
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы 17 или его соли в соответствии со способом, который включает обработку соединения формулы 16
(R)-2-метилпропан-2-сульфинамидом
с получением соединения формулы 17.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание (i) соединения формулы I или его соли, полученного в соответствии с любым из способов, описанных в настоящей заявке, и (ii) фармацевтически приемлемого носителя с получением композиции.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы 13
или его соли в соответствии со способом, который включает
a) обработку соединения формулы 11
или его соли системой для восстановления нитрогруппы с получением первой смеси;
и
b) обработку первой смеси XC(O)Z с получением соединения формулы 13 или его соли,
где X представляет собой галоген, C1-C6 алкокси, C6-C10 арилокси или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O соединения формулы 13, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, галогена, CN, OH, C1-C6 алкокси и NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила; и
где Z представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, C1-C6 алкокси, C6-C10 арилокси и 5-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O в XC(O)Z, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, галогена, CN, OH, C1-C6 алкокси и NR5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила;
при условии, что, если Z представляет собой необязательно замещенный C1-C6 алкокси, необязательно замещенный C6-C10 арилокси или необязательно замещенный 5-членный гетероарил, то Z и X являются одинаковыми.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы 13 или его соли, включающий
a) выделение соединения формулы 12
или его соли;
b) обработку соединения формулы 12 XC(O)Z с получением соединения формулы 13 или его соли; и
c) необязательно выделение соединения формулы 13.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы 12 или его соли, включающий
a) обработку соединения формулы 11
системой для восстановления нитрогруппы с получением соединения формулы 12 или его соли; и
b) выделение соединения формулы 12 или его соли.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы 10 или его соли, включающий обработку соединения формулы 19
или его соли кислотой в присутствии первого восстанавливающего агента с получением соединения формулы 10 или его соли.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы 19 или его соли, включающий обработку соединения формулы 17
системой реагентов, содержащих группу
с получением соединения формулы 19.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы 17 или его соли, включающий обработку соединения формулы 16
(R)-2-метилпропан-2-сульфинамидом
с получением соединения формулы 17.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложено соединение формулы 19:
или его соль.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложено соединение формулы 17:
или его соль.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
ʺСистема для восстановления нитрогруппыʺ представляет собой любое вещество или множество веществ, способных превращать группу NO2 в группу NH2. Системы для восстановления нитрогруппы могут включать, например, гетерогенные системы, гомогенные системы, каталитические системы и некаталитические системы. Примеры систем для восстановления нитрогруппы включают системы, содержащие металл или соединение металла, такое как соль металла или оксид металла. Примеры таких металлов включают палладий, платину, родий, рутений, никель, медь, железо, олово и цинк. Примеры систем для восстановления нитрогруппы включают системы, содержащие кислоту. Такие системы, содержащие кислоту, также могут содержать металл или соединение металла, как описано в настоящей заявке. Примеры систем для восстановления нитрогруппы включают системы, содержащие H2. Примеры систем для восстановления нитрогруппы включают гидриды металлов, которые могут представлять собой, например, смешанные гидриды металлов. Примеры таких гидридов металлов включают LiAlH4, NaBH4, диизобутилалюминийгидрид (DIBAL) и т.п. Примеры систем для восстановления нитрогруппы включают системы, содержащие органическое соединение, способное обеспечивать получение водорода. Примером такого органического соединения, способного обеспечивать получение водорода, является циклогексен.
Более конкретные примеры систем для восстановления нитрогруппы представляют собой системы, содержащие Pd, Pd/C, никель Ренея, PtO2, Fe/кислота, Zn/кислота.
Термины ʺводородʺ и ʺHʺ в настоящей заявке применяют взаимозаменяемо.
Термин ʺгалогенʺ относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I).
Термин ʺалкилʺ относится к углеводородной цепи, которая может быть линейной или разветвленной цепью, содержащей указанное количество атомов углерода. Например, C1-6 указывает, что группа может содержать от 1 до 6 (включительно) атомов углерода. Примеры включают метил, этил, изопропил, трет-бутил, н-гексил.
Термин ʺгалогеналкилʺ относится к алкилу, в котором один или более атомов водорода заменен/заменены независимо выбранными галогенами.
Термин ʺалкоксиʺ относится к -O-алкильному радикалу (например, -OCH3).
Применяемый в настоящей заявке термин ʺарилʺ включает ароматический моноциклический или бициклический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 10 атомов углерода. Примеры арилов включают фенил и нафтил.
Термин ʺгетероарилʺ относится к ароматическому радикалу, содержащему 1-4 гетероатома. Примерами гетероатомов являются N, O и S. Примеры гетероарилов включают пиридил, пиримидинил, фуранил, тиофенил, пирролил, пиразолил, имидазолил и т.п.
Соль можно получать из соединения любым способом, известным специалисту в данной области. Соответственно, фраза ʺс получением соединения или его солиʺ включает варианты реализации, в которых получают соединение, а затем из соединения получают соль в соответствии со способом, известным специалисту в данной области.
Соединения, описанные в настоящей заявке, включают соединения, содержащие сульфоксидную группу, показанную, например, в структуре соединения 17 ниже:
Связь сера-кислород также можно визуально изображать в ионной форме. Так, например, соединение 17 также можно изображать, как представлено на структуре ниже:
Полагают, что во всем объеме настоящего описания указание конкретной структуры для соединения, содержащего сульфоксидную группу, охватывает все варианты изображения соединения, независимо от того, представлена ли связь сера-кислород в виде ионной связи, ковалентной связи, донорно-акцепторной связи или в любой другой форме, известной специалисту в данной области.
Следует понимать, что конкретные отличительные признаки изобретения, которые для ясности описываются в контексте отдельных вариантов реализации, также можно представлять в комбинации в одном варианте реализации. И, наоборот, различные отличительные признаки изобретения, которые для краткости описываются в контексте одного варианта реализации, также можно представлять отдельно или в любой подходящей подкомбинации.
Все комбинации вариантов реализации, относящихся к аспектам, описанным в настоящей заявке, конкретным образом включены в настоящее изобретение так же, как если бы каждая и любая комбинация была указана отдельно явным образом, если указанные комбинации охватывают возможные аспекты. Кроме того, все подкомбинации вариантов реализации, включенных в аспекты, описанные в настоящей заявке, а также все подкомбинации вариантов реализации, включенных во все другие аспекты, описанные в настоящей заявке, также конкретным образом включены в настоящее изобретение так же, как если бы каждая и любая подкомбинация всех вариантов реализации была указана явным образом в настоящей заявке.
Примеры вариантов реализации
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы I
или его соли,
включающий:
(a) обработку соединения формулы 13
или его соли соединением формулы 14
или его солью с получением соединения формулы I;
и
(b) необязательно получение соли соединения формулы I;
где X представляет собой галоген, C1-C6 алкокси, C6-C10 арилокси или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O соединения формулы 13, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, галогена, CN, OH, C1-C6 алкокси и NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила.
В некоторых вариантах реализации X представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации X представляет собой Cl. В некоторых вариантах реализации X представляет собой Br. В некоторых вариантах реализации X представляет собой I. В некоторых вариантах реализации X представляет собой C1-C6 алкокси. В некоторых вариантах реализации X представляет собой C6-C10 арилокси. В некоторых вариантах реализации X представляет собой фенокси. В некоторых вариантах реализации X представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O соединения формулы 13. В некоторых вариантах реализации X представляет собой имидазолил.
В некоторых вариантах реализации соединение формулы 13 или его соль находится в выделенной форме до обработки соединением формулы 14 или его солью.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы I
или его соли,
включающий:
(a) выделение соединения формулы 13
(b) необязательно получение соли соединения формулы 13;
(c) обработку соединения формулы 13 или его соли соединением формулы 14
или его солью с получением соединения формулы I;
и
(d) необязательно получение соли соединения формулы I;
где X представляет собой галоген, C1-C6 алкокси, C6-C10 арилокси или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O соединения формулы 13, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, галогена, CN, OH, C1-C6 алкокси и NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила.
В некоторых вариантах реализации X представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации X представляет собой Cl. В некоторых вариантах реализации X представляет собой Br. В некоторых вариантах реализации X представляет собой I. В некоторых вариантах реализации X представляет собой C1-C6 алкокси. В некоторых вариантах реализации X представляет собой C6-C10 арилокси. В некоторых вариантах реализации X представляет собой фенокси. В некоторых вариантах реализации X представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O соединения формулы 13. В некоторых вариантах реализации X представляет собой имидазолил.
В некоторых вариантах реализации соль соединения формулы I представляет собой гидросульфатную соль.
В некоторых вариантах реализации получение соли соединения формулы I включает обработку соединения формулы I кислотой с получением соли.
В некоторых вариантах реализации получение соли соединения формулы I включает обработку соли соединения формулы I кислотой с получением другой соли путем анионного обмена.
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы 13
или его соли в соответствии со способом, который включает
(a) обработку соединения формулы 11
или его соли системой для восстановления нитрогруппы с получением первой смеси;
и
(b) обработку первой смеси XC(O)Z с получением соединения формулы 13 или его соли,
где Z представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, C1-C6 алкокси, C6-C10 арилокси и 5-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O в XC(O)Z, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы,
состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, галогена, CN, OH, C1-C6 алкокси и NR5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила;
при условии, что, если Z представляет собой необязательно замещенный C1-C6 алкокси, необязательно замещенный C6-C10 арилокси или необязательно замещенный 5-членный гетероарил, то Z и X являются одинаковыми.
В некоторых вариантах реализации получение соединения формулы 13 включает:
получение соединения формулы 13 во второй смеси; и
выделение соединения формулы 13 из второй смеси.
В некоторых вариантах реализации первая смесь содержит соединение формулы 12
или его соль, и способы включают выделение соединения формулы 12 или его соли из первой смеси перед обработкой XC(O)Z.
В некоторых вариантах реализации соль соединения формулы 12 представляет собой фумаратную соль.
В некоторых вариантах реализации Z представляет собой галоген.
В некоторых вариантах реализации Z представляет собой хлор.
В некоторых вариантах реализации Z представляет собой бром.
В некоторых вариантах реализации Z представляет собой имидазолил.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы, которой обрабатывают соединение 11, представляет собой гетерогенную систему.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы представляет собой гомогенную систему.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы представляет собой каталитическую систему.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы представляет собой некаталитическую систему.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит металл или соединение металла, такое как соль металла или оксид металла.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит палладий, платину, родий, рутений, никель, медь, железо, олово или цинк.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит кислоту. В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы, содержащая кислоту, содержит металл или соединение металла.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит H2.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит гидрид металла. В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит смешанный гидрид металла. В некоторых вариантах реализации смешанный гидрид металла представляет собой LiAlH4, NaBH4 или диизобутилалюминийгидрид (DIBAL).
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит органическое соединение, способное обеспечивать получение водорода. В некоторых вариантах реализации органическое соединение, способное обеспечивать получение водорода, представляет собой циклогексен.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит Pd, Pd/C, никель Ренея, PtO2, Fe/кислота или Zn/кислота.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит Pd.
В некоторых вариантах реализации система для восстановления нитрогруппы содержит Pd/C.
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы 11 или его соли в соответствии со способом, который включает обработку соединения формулы 10
или его соли соединением формулы 5
или его солью с получением соединения формулы 11 или его соли.
В некоторых вариантах реализации соль соединения формулы 10 представляет собой малатную соль. В некоторых вариантах реализации соль соединения формулы 10 представляет собой D-малатную соль.
Соединение формулы 5 описано в заявке на патент США сер. № 14/943014, поданной 16 ноября 2015 г., включенной в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. Соединение формулы 5 можно получать следующим образом:
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы 10 или его соли в соответствии со способом, который включает
обработку соединения формулы 19
или его соли кислотой в присутствии первого восстанавливающего агента с получением соединения формулы 10 или его соли.
В некоторых вариантах реализации первый восстанавливающий агент представляет собой силан. В некоторых вариантах реализации первый восстанавливающий агент представляет собой триэтилсилан.
В некоторых вариантах реализации R3 и R4 в системе реагентов, содержащих группу
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит (i) 
, где Y представляет собой галоген, и (ii) второй восстанавливающий агент. В некоторых вариантах реализации второй восстанавливающий агент представляет собой йодид самария. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой Cl. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой Br. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой I.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит металл или соединение металла. В некоторых вариантах реализации металл или соединение металла способно выступать в качестве агента переноса электронов.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит Zn.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит Sn.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит Fe.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит Ge.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит Cu.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит соль Zn.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит соль Sn.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит соль Fe.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит соль Ge.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит соль Cu.
В некоторых вариантах реализации система реагентов, содержащая , содержит 
, где M представляет собой (i) M1, где M1 представляет собой одновалентный металл, или (ii) M2Y, где Y представляет собой галоген, и M2 представляет собой двухвалентный металл. В некоторых вариантах реализации M1 представляет собой литий. В некоторых вариантах реализации M2 представляет собой магний. В некоторых вариантах реализации M2 представляет собой Zn. В некоторых вариантах реализации M2 представляет собой Fe. В некоторых вариантах реализации M2 представляет собой Cu. В некоторых вариантах реализации M2 представляет собой Sn. В некоторых вариантах реализации M2 представляет собой Sm. В некоторых вариантах реализации M2 представляет собой Ge. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой Cl. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой Br. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой I.
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы 19 или его соли в соответствии со способом, который включает обработку соединения формулы 17
системой реагентов, содержащих группу
с получением соединения формулы 19.
В некоторых вариантах реализации способ получения соединения формулы I дополнительно включает получение соединения формулы 17 или его соли в соответствии со способом, который включает обработку соединения формулы 16
(R)-2-метилпропан-2-сульфинамидом
с получением соединения формулы 17.
В некоторых вариантах реализации обработку соединения формулы 16 (R)-2-метилпропан-2-сульфинамидом осуществляют в присутствии основания.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы 13
или его соли в соответствии со способом, который включает
a) обработку соединения формулы 11
или его соли системой для восстановления нитрогруппы с получением первой смеси;
и
b) обработку первой смеси XC(O)Z с получением соединения формулы 13 или его соли,
где X представляет собой галоген, C1-C6 алкокси, C6-C10 арилокси или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O соединения формулы 13, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, галогена, CN, OH, C1-C6 алкокси и NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила; и
где Z представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, C1-C6 алкокси, C6-C10 арилокси и 5-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O в XC(O)Z, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы,
состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, галогена, CN, OH, C1-C6 алкокси и NR5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила;
при условии, что, если Z представляет собой необязательно замещенный C1-C6 алкокси, необязательно замещенный C6-C10 арилокси или необязательно замещенный 5-членный гетероарил, то Z и X являются одинаковыми.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы 13 или его соли, включающий
(a) выделение соединения формулы 12
(b) обработку соединения формулы 12 XC(O)Z с получением соединения формулы 13 или его соли; и
(c) необязательно выделение соединения формулы 13,
где X представляет собой галоген, C1-C6 алкокси, C6-C10 арилокси или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O соединения формулы 13, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, галогена, CN, OH, C1-C6 алкокси и NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила; и
где Z представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, C1-C6 алкокси, C6-C10 арилокси и 5-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с C=O в XC(O)Z, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы,
состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, галогена, CN, OH, C1-C6 алкокси и NR5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила;
при условии, что, если Z представляет собой необязательно замещенный C1-C6 алкокси, необязательно замещенный C6-C10 арилокси или необязательно замещенный 5-членный гетероарил, то Z и X являются одинаковыми.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы 12 или его соли, включающий
a) обработку соединения формулы 11
системой для восстановления нитрогруппы с получением соединения формулы 12 или его соли; и
b) выделение соединения формулы 12 или его соли.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы 10 или его соли в соответствии со способом, который включает
обработку соединения формулы 19
или его соли кислотой в присутствии первого восстанавливающего агента с получением соединения формулы 10 или его соли.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы 19 или его соли в соответствии со способом, который включает обработку соединения формулы 17
системой реагентов, содержащих группу
с получением соединения формулы 19.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения соединения формулы 17 или его соли в соответствии со способом, который включает обработку соединения формулы 16
(R)-2-метилпропан-2-сульфинамидом
с получением соединения формулы 17.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложено соединение формулы 19:
или его соль.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложено соединение формулы 17:
или его соль.
В некоторых вариантах реализации в настоящей заявке предложен способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание (i) соединения формулы I или его соли, полученного в соответствии с любым из способов, описанных в настоящей заявке, и (ii) фармацевтически приемлемого носителя. Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его соль в качестве активного ингредиента, можно получать путем тщательного смешивания соединения формулы I или его соли с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными способами получения фармацевтических композиций. Носитель может находиться во множестве различных форм в зависимости от желаемого способа введения (например, перорального, парентерального). Таким образом, для жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, красители и т.п.; для твердых препаратов для перорального введения, таких как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п. Твердые препараты для перорального введения также можно покрывать веществами, такими как сахара, или они могут иметь кишечнорастворимую оболочку для регулирования основного места абсорбции. В случае парентерального введения носитель обычно состоит из стерильной воды, и можно добавлять другие ингредиенты для увеличения растворимости или консервации. Также с применением водных носителей совместно с подходящими добавками можно получать суспензии или растворы для инъекций.
Соединение формулы I или его соль можно вводить любым удобным способом, например, в желудочно-кишечный тракт (например, ректально или перорально), нос, легкие, мускулатуру или васкулатуру, или трансдермально или дермально. Соединение формулы I или его соль можно вводить в любой удобной форме для введения, например, в виде таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, спреев, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т.п. Такие композиции могут содержать компоненты, обычные для фармацевтических препаратов, например, разбавители, носители, модификаторы pH, подсластители, агенты-наполнители и другие активные агенты. Если парентеральное введение является желательным, композиции являются стерильными и находятся в форме раствора или суспензии, подходящей для инъекции или инфузии. Такие композиции образуют дополнительный аспект настоящего изобретения.
Также в настоящей заявке предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его соль. Для получения фармацевтических композиций, предложенных в настоящей заявке, соединение формулы I или его соль в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными способами получения фармацевтических композиций, где носитель может находиться во множестве различных форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения, например, перорального или парентерального, такого как внутримышечное. При получении композиций в лекарственной форме для перорального введения можно применять любую обычную фармацевтическую среду. Таким образом, для жидких препаратов для перорального введения, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, глицерины, масла, циклодекстрины, спирты, например, этанол, ароматизаторы, консерванты, красители и т.п.; для твердых препаратов для перорального введения, таких как, например, порошки, капсулы, каплеты, гелевые капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п. Подходящие связующие вещества включают, без ограничений, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, подсластители на основе кукурузы, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Разрыхлители включают, без ограничений, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п.
Благодаря легкости введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную стандартную лекарственную форму для перорального введения, в случае которой, очевидно, применяют твердые фармацевтические носители. При необходимости таблетки при помощи обычных способов можно покрывать сахаром или кишечнорастворимым покрытием. В случае парентерального введения носитель обычно содержит стерильную воду, и можно добавлять другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости или консервации. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно применять подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Фармацевтические композиции, предложенные в настоящей заявке, содержат в стандартной лекарственной форме, например, таблетке, капсуле, порошке, форме для инъекции, форме, объемом с чайную ложку, и т.п., количество активного ингредиента, необходимое для доставки эффективной дозы, как описано выше.
Фармацевтические композиции, предложенные в настоящей заявке, содержат в стандартной лекарственной форме, например, таблетке, капсуле, суспензии, растворе, пакетике для разведения, порошке, форме для инъекций, форме для внутривенного введения, суппозитории, подъязычной/буккальной пленке, форме, объемом с чайную ложку, и т.п., от примерно 0,1-1000 мг или любого поддиапазона указанного диапазона, и их можно вводить в дозировке от примерно 0,01-300 мг/кг/день или любого поддиапазона указанного диапазона, предпочтительно от примерно 0,5-50 мг/кг/день или любого поддиапазона указанного диапазона. В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции, предложенные в настоящей заявке, содержат в стандартной лекарственной форме от примерно 25 мг до примерно 500 мг соединения, предложенного в настоящей заявке (например, от примерно 25 мг до примерно 400 мг, от примерно 25 мг до примерно 300 мг, от примерно 25 мг до примерно 250 мг, от примерно 25 мг до примерно 200 мг, от примерно 25 мг до примерно 150 мг, от примерно 25 мг до примерно 100 мг, от примерно 25 мг до примерно 75 мг, от примерно 50 мг до примерно 500 мг, от примерно 100 мг до примерно 500 мг, от примерно 150 мг до примерно 500 мг, от примерно 200 мг до примерно 500 мг, от примерно 250 мг до примерно 500 мг, от примерно 300 мг до примерно 500 мг, от примерно 400 мг до примерно 500 мг, от примерно 50 до примерно 200 мг, от примерно 100 до примерно 250 мг, от примерно 50 до примерно 150 мг). В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции, предложенные в настоящей заявке, содержат в стандартной лекарственной форме примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг, примерно 300 мг, примерно 400 мг или примерно 500 мг соединения, предложенного в настоящей заявке. Тем не менее, дозы могут варьироваться в зависимости от потребностей пациентов, тяжести состояния, подлежащего лечению, и применяемого соединения. В некоторых вариантах реализации дозы вводят один раз в день (QD) или два раза в день (BID).
Предпочтительно указанные композиции представлены в виде стандартных лекарственных форм, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, дозированные аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, формы для шприц-ручки или суппозитории; форм для перорального, парентерального, интраназального, подъязычного или ректального введения или форм для введения путем ингаляции или инсуфляции. Альтернативно, композицию можно представлять в форме, подходящей для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например, нерастворимую соль активного соединения, такую как деканоатную соль, можно адаптировать для получения депо-препарата для внутримышечной инъекции. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, соединение формулы I или его соль смешивают с фармацевтическим носителем, например, с обычными ингредиентами для получения таблеток, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальция фосфат или смолы, и другими фармацевтическими разбавителями, например, водой, с получением твердой композиции, содержащей соединение формулы I или его соль. Описание указанных предварительных композиций, как однородных, означает, что активный ингредиент распределен равномерно во всем объеме композиции, так что композицию можно легко разделять на одинаково эффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем указанную твердую предварительную композицию разделяют на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от 0,1 до примерно 1000 мг или любое количество или поддиапазон, входящие в указанный диапазон, активного ингредиента, предложенного в настоящей заявке. Таблетки или пилюли новой композиции можно покрывать или формировать иным образом для получения лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний компонент дозы, при этом последний представляет собой оболочку, покрывающую внутренний компонент. Два компонента можно разделять кишечнорастворимым слоем, который служит для предохранения от разрушения в желудке и позволяет внутреннему компоненту попадать в неизменном состоянии в двенадцатиперстную кишку или высвобождаться в замедленном режиме. В качестве таких кишечнорастворимых слоев или покрытий можно применять различные материалы, и такие материалы включают множество полимерных кислот и такие материалы, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которые можно включить новые композиции, представленные в настоящей заявке, для введения перорально или путем инъекции включают водные растворы, циклодекстрины, подходящие ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и природные смолы, такие как трагакант, аравийская камедь, альгинат, декстран, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин. Для парентерального введения желательными являются стерильные суспензии и растворы. Изотонические препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты, применяют, когда желательным является внутривенное введение.
Соединение формулы I или его соль можно вводить в интраназальной форме путем местного применения подходящих интраназальных устройств или при помощи трансдермальных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области. Для введения в форме трансдермальной системы доставки введение дозы, конечно, предпочтительно является непрерывным, а не прерывистым, на протяжении всего режима дозирования.
Для получения фармацевтических композиций, предложенных в настоящей заявке, соединение формулы I или его соль в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными способами получения фармацевтических композиций, где носитель может находиться во множестве различных форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения (например, перорального или парентерального). Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области. Описания некоторых из указанных фармацевтически приемлемых носителей можно найти в The Handbook of Pharmaceutical Excipients, опубликованном Американской фармацевтической ассоциацией и Фармацевтическим обществом Великобритании.
Способы составления фармацевтических композиций описаны в многочисленных публикациях, таких как Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, тома 1-3, под редакцией Либермана (Lieberman) с соавторами; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, тома 1-2, под редакцией Эйвиса (Avis) с соавторами; и Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, тома 1-2, под редакцией Либермана (Lieberman) с соавторами; опубликованных Marcel Dekker, Inc.
Соединения, предложенные в настоящей заявке, можно вводить в любой из перечисленных выше композиций и в соответствии с режимами дозирования, установленными в данной области, когда требуется лечение рака, боли, воспаления, нейродегенеративного заболевания или инфицирования трипаносомой крузи.
Суточная доза соединения формулы I или его соли может варьироваться в широком диапазоне от 1,0 до 10000 мг для взрослого человека в день или более или в пределах любого поддиапазона указанного диапазона. В случае перорального введения композиции предпочтительно представляют в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 миллиграмм активного ингредиента, для симптоматического регулирования дозы для пациента, подлежащего лечению. Эффективное количество лекарственного средства обычно соответствует уровню дозы от примерно 0,1 мг/кг до примерно 1000 мг/кг массы тела в день или в пределах любого поддиапазона указанного диапазона. Предпочтительно диапазон составляет от примерно 0,5 до примерно 500 мг/кг массы тела в день или любой поддиапазон указанного диапазона. Более предпочтительно от примерно 1,0 до примерно 250 мг/кг массы тела в день или любой поддиапазон указанного диапазона. Более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг массы тела в день или любой поддиапазон указанного диапазона. Например, диапазон может составлять от примерно 0,1 до примерно 50,0 мг/кг массы тела в день или любое количество или любой поддиапазон, входящие в указанный диапазон. В другом примере диапазон может составлять от примерно 0,1 до примерно 15,0 мг/кг массы тела в день или любой поддиапазон указанного диапазона. В другом примере диапазон может составлять от примерно 0,5 до примерно 7,5 мг/кг массы тела в день или любое количество в пределах указанного диапазона. Соединение формулы I или его соль можно вводить в режиме, составляющем от 1 до 4 раз в день, или в виде разовой суточной дозы.
Специалисты в данной области могут легко определить оптимальные дозы для введения, и дозы варьируются в зависимости от способа введения, силы препарата, способа введения и улучшения состояния заболевания. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, подлежащим лечению, включая возраст и вес пациента, режим питания и время введения, приводят к необходимости корректирования дозировок.
Примеры
Получение 10:
(R,E)-N-(2,5-Дифторбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (17): Соединение 16 и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,05 экв.) загружали в реактор, снабженный механической мешалкой, обратным холодильником и температурным датчиком J-Kem, в атмосфере N2. Добавляли ДХМ (3 мл/г 14) (эндотермический эффект от 22°C до примерно 5°C), а затем добавляли карбонат цезия (0,70 экв.) (экзотермический эффект до ~50°C). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч (медленно охлаждали до примерно 40°C). После завершения реакции (определяли при помощи ВЭЖХ) смесь фильтровали через целит. На подложке с целитом (0,3 мас. экв.) устанавливали равновесие при помощи ДХМ (1 мл/г 16) и реакционную смесь пропускали через подложку. Осадок на подложке с целитом промывали ДХМ (2×1 мл/г), и фильтрат частично концентрировали с получением остатка примерно от 0,5 до 1 мл/г ДХМ. Оранжевый раствор хранили при комнатной температуре (обычно в течение ночи) и применяли непосредственно в следующей реакции (предполагали 100% выход).
(R)-N-((R)-1-(2,5-Дифторфенил)-3-(1,3-диоксан-2-ил)пропил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (19): В реактор, снабженный верхнеприводной мешалкой, обратным холодильником, в атмосфере азота вносили стружки магния (2,0 экв.) и ТГФ (8 мл/г 17). Смесь нагревали до 40°C. В раствор добавляли DIBAL-H (25 мас.% в толуоле, 0,004 экв.) и суспензию грели при 40°C в течение 25 минут. К раствору Mg через капельную воронку по каплям добавляли раствор 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксана (18) (2 экв.) в ТГФ (4,6 мл/г 17). Температуру раствора поддерживали на уровне ≤ 55°C. Протекание реакции контролировали путем ГХ. После завершения реакции Гриньяра раствор охлаждали до -30°C и через капельную воронку по каплям добавляли 17 (1,0 экв., раствор в ДХМ). Температуру поддерживали на уровне между -30°C и -20°C и контролировали протекание реакции (завершение определяли при помощи ВЭЖХ). После завершения реакции суспензию (IT=-27,7°C) под вакуумом переносили в приготовленный и охлажденный (10°C) 10% водный раствор лимонной кислоты (11 мл/г 17). В процессе переноса температура смеси повышалась до 20°C. Раствор молочного цвета перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. К смеси добавляли МТБЭ (5,8 мл/г) и смесь переносили в делительную воронку. Разделяли слои и удаляли нижний водный слой. Органический слой промывали нас. раствором NaHCO3 (11 мл/г), а затем нас. раствором NaCl (5,4 мл/г). Органический слой отделяли и концентрировали до минимального объема путем вакуумной дистилляции. Добавляли МТБЭ (2 мл/г) и смесь повторно концентрировали до минимального объема. Наконец, добавляли МТБЭ с получением общей концентрации МТБЭ 2 мл/г (согласно ГХ отношение МТБЭ:ТГФ составляло примерно 9:1) и смесь, содержащую МТБЭ, нагревали до 50°C до полного растворения. Раствор МТБЭ охлаждали до примерно 35°C и порциями добавляли гептан. Добавляли первую порцию (2 мл/г) и смесь перемешивали с образованием твердого вещества в течение 1-2 ч, а затем добавляли остальное количество гептана (8 мл/г). Суспензию перемешивали в течение >1 ч. Твердые вещества собирали путем фильтрования через полипропиленовую фильтровальную ткань (PPFC) и промывали 10% раствором МТБЭ в гептане (4 мл/г). Влажное твердое вещество помещали на поддоны и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 55°C до постоянного веса (3101 г, 80,5%, плотное твердое вещество, 100a% и 100 мас.%).
(R)-2-(2,5-Дифторфенил)пирролидина (R)-2-гидроксисукцинат (10): В колбу, содержащую 4:1 ТФК:вода (2,5 мл/г, предварительно смешанные и охлажденные до <35°C перед добавлением 19) добавляли (R)-N-((R)-1-(2,5-дифторфенил)-3-(1,3-диоксан-2-ил)пропил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (19) (1 экв.). Температура смеси повышалась от 34°C до 48°C, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество ТФК (7,5 мл/г), а затем в течение 5 минут добавляли триэтилсилан (3 экв.). Двухфазную смесь энергично перемешивали в атмосфере азота в течение 21 ч до завершения реакции (определяемого путем ГХ, <5% имина). Затем смесь концентрировали в вакууме до целевой массы ~10 кг (после концентрирования наблюдали массу 10,8 кг). Полученный концентрат переносили в делительную воронку и разбавляли МТБЭ (7,5 мл/г), а затем водой (7,5 мл/г). Слои разделяли. МТБЭ слой повторно экстрагировали 1 М раствором HCl (3 мл/г). Слои разделяли, и водные слои объединяли в круглодонной колбе с ДХМ (8 мл/г). Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли 40% раствор NaOH для регулирования pH до ≥12 (примерно 0,5 мл/г; температура изменялась от 24°C до 27°C, фактический pH составлял 13), и слои разделяли в делительной воронке. Водный слой два раза повторно экстрагировали ДХМ (2×4 мл/г). Органические слои концентрировали в вакууме (на роторном испарителе) до маслянистой жидкости (<0,5 мл/г) и добавляли EtOH (1 мл/г в расчете на продукт). Желтый раствор снова концентрировали до маслянистой жидкости (скорректированный выход 81%, с 3% EtOH, 0,2% имина и 99,7% э.и. согласно хиральной ВЭЖХ).
Получение соли: к раствору (R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидина 10 (1 экв.) в EtOH (15 мл/г) добавляли D-(+)-яблочную кислоту (1 экв.). Суспензию нагревали до 70°C в течение 30 минут (полное растворение происходило до достижения 70°C), а затем медленно охлаждали до комнатной температуры (в смесь вносили затравку, когда температура составляла <40°C). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и на следующее утро охлаждали до <5°C. Суспензию перемешивали при <5°C в течение 2 ч, фильтровали (PPFC), промывали холодным EtOH (2×2 мл/г) и сушили (50-55°C) под вакуумом с получением продукта в виде белого твердого вещества (96% от потенциального 91% выхода, продукт представлял собой сольват или полусольват EtOH).
Получение соединения формулы I:
(R)-5-(2-(2,5-Дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3-нитропиразоло[1,5-a]пиримидин (11): Соединение 5 и 10 (1,05 экв.) вносили в реактор, снабженный механической мешалкой и температурным датчиком J-Kem, в атмосфере N2. Добавляли EtOH и ТГФ (4:1, 10 мл/г 5) и смесь охлаждали до 15-25°C. Добавляли триэтиламин (3,5 экв.) и внутренняя температура обычно повышалась с 17,3 до 37,8°C. Реакционную смесь нагревали до 50-60°C и выдерживали при указанной температуре в течение 7 ч. После завершения реакции (определяли при помощи ВЭЖХ) добавляли воду (12 мл/г 5), поддерживая температуру в диапазоне 50-60°C. Источник тепла убирали и суспензию медленно охлаждали до 21°C в течение двух часов. После перемешивания при ~21°C в течение 2 ч суспензию центрифугировали и осадок промывали водой (3×3 мл/г 5). Твердое вещество переносили на поддоны для сушки и выдерживали в вакуумном сушильном шкафу при 50-55°C с получением 11.
Pt/C гидрирование (R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амина фумарата (12-фумарата): В реактор Parr вносили 11 (1,0 экв.), 5% Pt/C ~50 мас.% воды (2 мол.% Pt/Johnson Matthey B103018-5 или Sigma Aldrich 33015-9) и MeOH (8 мл/г). Суспензию перемешивали в атмосфере водорода при 25-30 фунт/кв. дюйм (0,17-0,21 МПа) и температуру поддерживали на уровне ниже 65°C в течение ~8 ч. После завершения реакции (определяли при помощи ВЭЖХ) реакционную смесь охлаждали до 15-25°C и атмосферу водорода заменяли атмосферой азота. Реакционную смесь последовательно фильтровали через 2-микронный мешочный фильтр и 0,2-микронный линейный фильтр. Фильтрат из реакции Pt/C гидрирования переносили в реактор в атмосфере азота при механическом перемешивании, а затем вносили МТБЭ (8 мл/г) и фумаровую кислоту (1,01 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч, и твердые вещества образовывались через ~15 мин. Смесь охлаждали до температуры от -10 до -20°C и перемешивали в течение 3 ч. Суспензию фильтровали (PPFC), промывали МТБЭ (~2,5 мл/г) и твердые вещества сушили под вакуумом при 20-25°C и продувке азотом с получением беловатого твердого вещества (83% выход).
Фенил-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-3,3a-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбамат (13): К раствору 12-фумарата (1,0 экв.) в 2-MeТГФ (15 мл/г) с температурой от 5 до 15°C добавляли раствор карбоната калия (2,0 экв.) в воде (5 мл/г), а затем фенилхлорформиат (1,22 экв.) (в течение 22 мин, наблюдали экзотермический эффект от 7°C до 11°C). Смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем реакция завершалась (определяли при помощи ВЭЖХ). Перемешивание прекращали и удаляли водный слой. Органический слой промывали солевым раствором (5 мл/г) и концентрировали под вакуумом и при нагревании до 40°C до примерно 5 мл/г 2-MeТГФ. К раствору 2-MeТГФ добавляли гептан (2,5 мл/г), а затем затравку (20 мг, 0,1 мас.%). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч (до образования твердого вещества), а затем добавляли оставшееся количество гептана (12,5 мл/г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем твердые вещества собирали путем фильтрования (PPFC), промывали 4:1 смесью гептаны:MeТГФ (2×2 мл/г) и сушили с получением 13 (96%).
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-Дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида гидросульфат: В колбу, содержащую 13 (1,0 экв.), добавляли раствор (S)-пирролидин-3-ола (1,1 экв.) в EtOH (10 мл/г). Смесь грели при 50-60°C в течение 5 ч, контролировали протекание реакции (завершение определяли при помощи ВЭЖХ), а затем смесь охлаждали до 20-35°C. После достижения температуры <35°C реакционную смесь фильтровали через тонкопористый фильтр (0,2 микрон) в чистый реакционный сосуд и смесь охлаждали до температуры от -5 до 5°C. В течение 40 минут добавляли серную кислоту (1,0 экв.), температура повышалась до 2°C, и в смесь вносили затравку. Образовывалось твердое вещество, и смесь перемешивали при температуре от -5 до 5°C в течение 6,5 ч. Добавляли гептан (10 мл/г) и смесь перемешивали в течение 6,5 ч. Суспензию фильтровали (PPFC), промывали 1:1 смесью EtOH:гептаны (2×2 мл/г) и сушили (под вакуумом при температуре окружающей среды) с получением соединения формулы I (92,3%).
Получение гидросульфатной соли соединения формулы I:
Концентрированную серную кислоту (392 мл) добавляли к раствору 3031 г (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида в 18322 мл EtOH с получением гидросульфатной соли. В раствор вносили затравку в виде 2 г гидросульфата (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение по меньшей мере 2 часов с получением суспензии гидросульфатной соли. Добавляли гептан (20888 г) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение по меньшей мере 60 мин. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали 1:1 смесью гептан/EtOH. Затем твердые вещества сушили под вакуумом при температуре окружающей среды (температура сушильного шкафа составляла 15° Цельсия).
Высушенную гидросульфатную соль (6389 г из 4 объединенных навесок) добавляли в 5:95 мас./мас. раствор вода/2-бутанон (общая масса 41652 г). Смесь грели при примерно 68° Цельсия при перемешивании до массовой доли этанола примерно 0,5% с получением суспензии. Суспензию фильтровали, и осадок на фильтре промывали 5:95 мас./мас. раствором вода/2-бутанон. Затем твердые вещества сушили под вакуумом при температуре окружающей среды (температура сушильного шкафа составляла 15° Цельсия) с получением кристаллической формы гидросульфата (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида.
Claims (67)
1. Способ получения соединения формулы I
или его соли, включающий:
(a) обеспечение выделенного соединения формулы 13
(b) необязательно получение соли соединения формулы 13;
(c) обработку соединения формулы 13 или его соли соединением формулы 14
или его солью с получением соединения формулы I; и
(d) необязательно получение соли соединения формулы I;
где X представляет собой галоген, C1-С6 алкокси, С6-С10 арилокси или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с С=O соединения формулы 13, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С6 алкила, C1-С6 галогеналкила, галогена, CN, ОН, C1-С6 алкокси и NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из водорода и C1-С6 алкила.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что X представляет собой С6-С10 арилокси.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что X представляет собой фенокси.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий получение соединения формулы 13
или его соли в соответствии со способом, который включает
(a) обработку соединения формулы 11
или его соли системой для восстановления нитрогруппы с получением первой смеси; и
(b) обработку первой смеси XC(O)Z с получением соединения формулы 13 или его соли, где Z представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, C1-С6 алкокси, С6-С10 арилокси и 5-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с С=O в XC(O)Z, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С6 алкила, C1-С6 галогеналкила, галогена, CN, ОН, C1-С6 алкокси и NR5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из водорода и C1-С6 алкила;
при условии, что если Z представляет собой необязательно замещенный C1-С6 алкокси, необязательно замещенный С6-С10 арилокси или необязательно замещенный 5-членный гетероарил, то Z и X являются одинаковыми.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что способ включает:
получение соединения формулы 13 во второй смеси; и
выделение соединения формулы 13 из второй смеси.
6. Способ по п. 4 или 5, отличающийся тем, что первая смесь содержит соединение формулы 12
или его соль, и способы включают выделение соединения формулы 12 или его соли из первой смеси перед обработкой XC(O)Z.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что соль соединения формулы 12 представляет собой фумаратную соль.
8. Способ по п. 6 или 7, отличающийся тем, что Z представляет собой галоген, 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с С=O в XC(O)Z.
9. Способ по п. 6 или 7, отличающийся тем, что Z представляет собой хлор, бром или имидазолил.
10. Способ по любому из пп. 4-9, отличающийся тем, что система для восстановления нитрогруппы содержит металл, соль металла или оксид металла.
11. Способ по любому из пп. 4-9, отличающийся тем, что система для восстановления нитрогруппы содержит палладий, платину, родий, рутений, никель, медь, железо, олово или цинк.
12. Способ по любому из пп. 4-9, отличающийся тем, что система для восстановления нитрогруппы содержит кислоту.
13. Способ по любому из пп. 4-9, отличающийся тем, что система для восстановления нитрогруппы содержит гидрид металла или смешанный гидрид металла.
14. Способ по любому из пп. 4-9, отличающийся тем, что система для восстановления нитрогруппы содержит LiAlH4, NaBH4 или диизобутилалюминийгидрид (DIBAL).
15. Способ по любому из пп. 4-9, отличающийся тем, что система для восстановления нитрогруппы содержит H2.
16. Способ по любому из пп. 4-9, отличающийся тем, что система для восстановления нитрогруппы содержит органическое соединение, способное обеспечивать получение водорода.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что система для восстановления нитрогруппы содержит циклогексен.
18. Способ по любому из пп. 4-9, отличающийся тем, что система для восстановления нитрогруппы содержит Pd, Pd/C, никель Ренея, Pt/C, PtO2, Fe/кислота или Zn/кислота.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что система для восстановления нитрогруппы содержит Pt/C.
20. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий получение соединения формулы 11 или его соли в соответствии со способом, который включает обработку соединения формулы 10
или его соли соединением формулы 5
или его солью с получением соединения формулы 11 или его соли.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что соль соединения формулы 10 представляет собой малатную соль.
22. Способ по п. 20 или 21, отличающийся тем, что соль соединения формулы 10 представляет собой D-малатную соль.
23. Способ по любому из пп. 1-22, в котором X представляет собой фенокси, Z представляет собой хлор и XC(O)Z представляет собой фенилхлорформиат.
24. Способ по любому из пп. 1-23, дополнительно содержащий стадию смешивания соединения формулы I или его соли и фармацевтически приемлемого носителя с получением фармацевтической композиции.
25. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что соль соединения формулы I представляет собой гидросульфатную соль.
26. Способ получения соединения формулы 13
или его соли в соответствии со способом, который включает
a) обработку соединения формулы 11
или его соли системой для восстановления нитрогруппы с получением первой смеси; и
b) обработку первой смеси XC(O)Z с получением соединения формулы 13 или его соли,
где X представляет собой галоген, C1-С6 алкокси, С6-С10 арилокси или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с С=O соединения формулы 13, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С6 алкила, C1-С6 галогеналкила, галогена, CN, ОН, C1-С6 алкокси и NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из водорода и C1-С6 алкила, и
где Z представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, C1-С6 алкокси, С6-С10 арилокси и 5-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с С=O в XC(O)Z, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С6 алкила, C1-С6 галогеналкила, галогена, CN, ОН, C1-С6 алкокси и NR5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из водорода и C1-С6 алкила;
при условии, что если Z представляет собой необязательно замещенный C1-С6 алкокси, необязательно замещенный С6-С10 арилокси или необязательно замещенный 5-членный гетероарил, то Z и X являются одинаковыми.
27. Способ получения соединения формулы 13 или его соли, включающий
а) обработку соединения формулы 12
XC(O)Z с получением соединения формулы 13 или его соли; и выделение соединения формулы 13;
где X представляет собой галоген, C1-С6 алкокси, С6-С10 арилокси или 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с С=O соединения формулы 13, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С6 алкила, C1-С6 галогеналкила, галогена, CN, ОН, C1-С6 алкокси и NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из водорода и C1-С6 алкила, и
где Z представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена, C1-С6 алкокси, С6-С10 арилокси и 5-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота, непосредственно связанный с С=O в XC(O)Z, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С6 алкила, C1-С6 галогеналкила, галогена, CN, ОН, C1-С6 алкокси и NR5R6, где каждый из R5 и R6 независимо выбран из водорода и C1-С6 алкила;
при условии, что если Z представляет собой необязательно замещенный C1-С6 алкокси, необязательно замещенный С6-С10 арилокси или необязательно замещенный 5-членный гетероарил, то Z и X являются одинаковыми.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662338359P | 2016-05-18 | 2016-05-18 | |
| US62/338,359 | 2016-05-18 | ||
| PCT/US2017/033257 WO2017201241A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-05-18 | Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-y l)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018144557A RU2018144557A (ru) | 2020-06-18 |
| RU2018144557A3 RU2018144557A3 (ru) | 2020-06-18 |
| RU2745953C2 true RU2745953C2 (ru) | 2021-04-05 |
Family
ID=58794189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018144557A RU2745953C2 (ru) | 2016-05-18 | 2017-05-18 | Способ получения (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида и его солей |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11214571B2 (ru) |
| EP (2) | EP3800189B1 (ru) |
| JP (1) | JP7443057B2 (ru) |
| KR (1) | KR102566858B1 (ru) |
| CN (1) | CN110049987B (ru) |
| AU (1) | AU2017268371B2 (ru) |
| CA (1) | CA3024603A1 (ru) |
| CL (1) | CL2018003264A1 (ru) |
| CO (1) | CO2018013015A2 (ru) |
| DK (2) | DK3800189T3 (ru) |
| ES (2) | ES2836222T3 (ru) |
| FI (1) | FI3800189T3 (ru) |
| HR (2) | HRP20201984T1 (ru) |
| HU (2) | HUE053643T2 (ru) |
| IL (1) | IL262964B (ru) |
| LT (2) | LT3800189T (ru) |
| MX (1) | MX392604B (ru) |
| PE (1) | PE20190437A1 (ru) |
| PL (2) | PL3458456T3 (ru) |
| PT (2) | PT3800189T (ru) |
| RS (2) | RS64698B1 (ru) |
| RU (1) | RU2745953C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201810245WA (ru) |
| SI (2) | SI3800189T1 (ru) |
| UA (1) | UA127826C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017201241A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201808534B (ru) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS53350B (sr) | 2008-09-22 | 2014-10-31 | Array Biopharma, Inc. | Supstituisana jedinjenja imidazo[1,2-b]piridazina kao inhibitori trk kinaze |
| PT2725028T (pt) | 2008-10-22 | 2016-08-31 | Array Biopharma Inc | Compostos de pirazolo[1,5-]pirimidina substituídos como intermediários na síntese de inibidores de cinase trk |
| AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
| HUE044025T2 (hu) | 2010-05-20 | 2019-09-30 | Array Biopharma Inc | Makrociklusos vegyületek mint TRK-kináz inhibitorok |
| FI3699181T3 (fi) | 2014-11-16 | 2023-03-28 | Array Biopharma Inc | Kiteinen muoto (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-diluorifenyyli)-pyrrolidin-1-yyli)-pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-3-yyli)-3-hydroksipyrrolidiini-1-karboksamidivetyysulfaatista |
| EP3368039A1 (en) | 2015-10-26 | 2018-09-05 | The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
| RS65987B1 (sr) | 2016-04-04 | 2024-10-31 | Loxo Oncology Inc | Tečne formulacije (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida |
| US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
| EP3800189B1 (en) | 2016-05-18 | 2023-06-28 | Loxo Oncology, Inc. | Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
| JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
| JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
| FI3661935T3 (fi) * | 2017-08-11 | 2023-01-13 | Kinaasin estäjinä käyttökelpoiset pyratsolipyrimidiinit | |
| CN109232582B (zh) * | 2018-11-28 | 2021-02-05 | 安礼特（上海）医药科技有限公司 | 拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用 |
| CN112457231A (zh) * | 2019-09-09 | 2021-03-09 | 上海医药工业研究院 | 一种拉罗替尼（Larotrectinib）中间体的消旋化方法 |
| CN110804059B (zh) * | 2019-09-30 | 2024-03-12 | 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 | 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用 |
| CN111138437B (zh) * | 2019-12-04 | 2021-03-05 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途 |
| CN112624950A (zh) * | 2020-12-10 | 2021-04-09 | 北京蓝博特科技有限公司 | 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 |
| WO2022168115A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Mylan Laboratories Limited | A process for the preparation of larotrectinib or its salts |
| CN113444070A (zh) * | 2021-07-28 | 2021-09-28 | 深圳市真味生物科技有限公司 | 一种由手性叔丁基亚磺酰胺合成手性尼古丁的制备方法 |
| CN115872905B (zh) * | 2021-09-29 | 2024-08-09 | 凯特立斯（深圳）科技有限公司 | 一种拉罗替尼中间体的制备方法 |
| WO2024023836A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Mylan Laboratories Limited | Polymorphic form of larotrectinib sulfate |
| EP4382529A1 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-12 | Bayer Consumer Care AG | A process for preparing pure (3s)-pyrrolidin-3-ol and pure (3s)-pyrrolidin-3-ol hydrochloride |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008139599A (ru) * | 2006-03-07 | 2010-04-20 | Эррэй Биофарма Инк. (Us) | Гетеробициклические производные пиразола и способы их применения |
| RU2523544C2 (ru) * | 2008-10-22 | 2014-07-20 | Эррэй Биофарма Инк. | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ ТРК КИНАЗЫ |
Family Cites Families (270)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ234143A (en) | 1989-06-28 | 1991-10-25 | Mcneil Ppc Inc | Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents |
| GB9212308D0 (en) * | 1992-06-10 | 1992-07-22 | Ici Plc | Therapeutic compositions |
| NZ276885A (en) | 1993-11-30 | 1999-08-30 | Searle & Co | Substituted pyrazolyl-benzenesulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US5877016A (en) | 1994-03-18 | 1999-03-02 | Genentech, Inc. | Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors |
| US5844092A (en) | 1994-03-18 | 1998-12-01 | Genentech, Inc. | Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors |
| US5430021A (en) | 1994-03-18 | 1995-07-04 | Pharmavene, Inc. | Hydrophobic drug delivery systems |
| US6458811B1 (en) | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
| CA2206201A1 (en) | 1996-05-29 | 1997-11-29 | Yoshiaki Isobe | Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use |
| JP3898296B2 (ja) | 1996-08-28 | 2007-03-28 | ポーラ化成工業株式会社 | ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬 |
| US6248740B1 (en) | 1997-04-25 | 2001-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed pyridazine derivatives, their production and use |
| UA67825C2 (ru) | 1999-01-21 | 2004-07-15 | Брістол-Майерс Сквібб Ко. | КОМПЛЕКС ИНГИБИТОРА RAS-ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗЫ И ПРОСТОГО СУЛЬФОБУТИЛОВОГО ЭФИРА 7-b-ЦИКЛОДЕКСТРИНА ИЛИ 2-ГИДРОКСИПРОПИЛ-b-ЦИКЛОДЕКСТРИНА, КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИТОРА RAS-ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ |
| UA74546C2 (en) | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
| US6534085B1 (en) | 1999-09-23 | 2003-03-18 | Bioresponse L.L.C. | Phytochemicals for promoting weight loss |
| PL208113B1 (pl) | 2000-06-22 | 2011-03-31 | Genentech Inc | Agonistyczne przeciwciało monoklonalne anty-trkC, mysie agonistyczne przeciwciało monoklonalne, ludzkie agonistyczne przeciwciało monoklonalne, wyizolowana cząsteczka kwasu nukleinowego kodująca mysie agonistyczne przeciwciało monoklonalne, wyizolowana cząsteczka kwasu nukleinowego kodująca ludzkie przeciwciało anty-trkC, cząsteczka kwasu nukleinowego, linia komórek gospodarza, linia komórek hybrydomy, przeciwciało wytwarzane przez tę linię komórek hybrydomy, wyizolowana cząsteczka kwasu nukleinowego i wektor zawierający tę cząsteczkę kwasu nukleinowego, przeciwciało, polipeptyd, kompozycja |
| GB0028575D0 (en) | 2000-11-23 | 2001-01-10 | Elan Corp Plc | Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins |
| GB0121919D0 (en) * | 2001-09-11 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CA2432008A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Astrazeneca Ab | Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands |
| TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
| WO2002096458A1 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Genentech, Inc. | Anti-ngf antibodies for the treatment of various disorders |
| US7101572B2 (en) | 2001-12-07 | 2006-09-05 | Unilab Pharmatech, Ltd. | Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition |
| US20030199525A1 (en) | 2002-03-21 | 2003-10-23 | Hirst Gavin C. | Kinase inhibitors |
| MXPA04010441A (es) | 2002-04-23 | 2005-02-14 | Shionogi & Co | Derivado de pirazolo[1,5-a]pirimidina e inhibidor de nad(p)h oxidasa que contiene el mismo. |
| US7449488B2 (en) | 2002-06-04 | 2008-11-11 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| US6982253B2 (en) | 2002-06-05 | 2006-01-03 | Supergen, Inc. | Liquid formulation of decitabine and use of the same |
| ITMI20021620A1 (it) | 2002-07-23 | 2004-01-23 | Novuspharma Spa | Composto ad ativita' antitumorale |
| JP4024624B2 (ja) | 2002-08-26 | 2007-12-19 | 富士通株式会社 | 半導体装置の製造方法及び製造装置 |
| DK1537116T3 (da) | 2002-09-04 | 2010-09-27 | Schering Corp | Pyrazolopyrimidiner egnede til behandling af cancersygdomme |
| US8580782B2 (en) | 2002-09-04 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US7196078B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corpoartion | Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US7119200B2 (en) | 2002-09-04 | 2006-10-10 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US7262199B2 (en) | 2002-12-11 | 2007-08-28 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| AU2003299651A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Merck And Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| GB0303910D0 (en) | 2003-02-20 | 2003-03-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US7514446B2 (en) | 2003-02-20 | 2009-04-07 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds |
| WO2004082458A2 (en) | 2003-02-21 | 2004-09-30 | The Johns Hopkins University | Tyrosine kinome |
| JP2004277337A (ja) | 2003-03-14 | 2004-10-07 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 |
| US20070179161A1 (en) | 2003-03-31 | 2007-08-02 | Vernalis (Cambridge) Limited. | Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine |
| JP2006522744A (ja) | 2003-04-11 | 2006-10-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | グルココルチコイド受容体アゴニスト療法に伴う副作用を最小化するための、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤およびグルココルチコイド受容体アゴニストを使用する併用療法 |
| US20060094699A1 (en) | 2003-04-11 | 2006-05-04 | Kampen Gita Camilla T | Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy |
| EP1615697A2 (en) | 2003-04-11 | 2006-01-18 | Novo Nordisk A/S | New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof |
| KR20060011977A (ko) | 2003-04-28 | 2006-02-06 | 가르파마 컴퍼니 리미티드 | 갈렉틴 9 유도 인자 |
| PA8603801A1 (es) | 2003-05-27 | 2004-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la quinazolina |
| JP2005008581A (ja) | 2003-06-20 | 2005-01-13 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
| EA009517B1 (ru) | 2003-06-27 | 2008-02-28 | Байер Кропсайенс Аг | Пиразолопиримидины |
| TWI503328B (zh) | 2003-07-15 | 2015-10-11 | Amgen Inc | 作為選擇性神經生長因子（ｎｇｆ）通道抑制劑之人類抗-ｎｇｆ中和抗體 |
| US7491794B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
| EP1682564A1 (en) | 2003-10-27 | 2006-07-26 | Genelabs Technologies, Inc. | METHODS FOR PREPARING 7-(2 -SUBSTITUTED-s-D-RIBOFURANO SYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO 2,3-D|PYRIMIDINE DERIVATIVES |
| MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
| RU2006122853A (ru) | 2003-11-28 | 2008-01-10 | Новартис АГ (CH) | Производные диарилмочевины для лечения заболеваний, зависимых от протеинкиназы |
| CA2549869C (en) | 2003-12-18 | 2015-05-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents |
| PT1696920E (pt) | 2003-12-19 | 2015-01-14 | Plexxikon Inc | Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret |
| WO2005068424A1 (en) | 2004-01-20 | 2005-07-28 | Cell Therapeutics Europe S.R.L. | Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors |
| US20050222171A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-10-06 | Guido Bold | Organic compounds |
| WO2005099363A2 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-27 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis |
| CN1938311A (zh) | 2004-03-30 | 2007-03-28 | 因特蒙公司 | 作为病毒复制抑制剂的大环化合物 |
| GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PE20060664A1 (es) | 2004-09-15 | 2006-08-04 | Novartis Ag | Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa |
| MX337817B (es) | 2004-11-04 | 2011-11-04 | Vertex Pharma | Pirazolo [1,5-a] pirimidinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasas. |
| JO3088B1 (ar) | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
| DE102005003687A1 (de) | 2005-01-26 | 2006-07-27 | Sphingo Tec Gmbh | Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation |
| AU2006215394B2 (en) | 2005-02-16 | 2009-10-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CN101119996A (zh) | 2005-02-16 | 2008-02-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 化学化合物 |
| PT1869049E (pt) | 2005-03-21 | 2009-05-26 | Lilly Co Eli | Compostos de imidazopiridazina |
| JP2008540335A (ja) | 2005-04-27 | 2008-11-20 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ピラゾリル・ピリミジン誘導体の疼痛治療における使用 |
| US20080287437A1 (en) | 2005-05-16 | 2008-11-20 | Astrazeneca Ab | Pyrazolylaminopyrimidine Derivatives Useful as Tyrosine Kinase Inhibitors |
| CN100406650C (zh) | 2005-06-05 | 2008-07-30 | 徐斌 | 一种抗特大变位的模块式梳型桥梁伸缩缝装置 |
| ITRM20050290A1 (it) | 2005-06-07 | 2006-12-08 | Lay Line Genomics Spa | Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato. |
| PL1893612T3 (pl) | 2005-06-22 | 2012-01-31 | Plexxikon Inc | Pochodne pirolo-[2,3-b]pirydyny jako inhibitory kinazy białkowej |
| US20070025540A1 (en) | 2005-07-07 | 2007-02-01 | Roger Travis | Call center routing based on talkativeness |
| NZ565059A (en) | 2005-07-25 | 2011-08-26 | Intermune Inc | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitus C virus replication |
| US20100216798A1 (en) | 2005-07-29 | 2010-08-26 | Astellas Pharma Inc | Fused heterocycles as lck inhibitors |
| CN101232871A (zh) | 2005-08-03 | 2008-07-30 | 伊士曼化工公司 | 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯粉末及其制备方法 |
| US20070191306A1 (en) | 2005-08-17 | 2007-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD |
| WO2007024680A1 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Amgen Inc. | Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators |
| HRP20140218T4 (hr) | 2005-08-25 | 2017-06-16 | Creabilis Therapeutics S.P.A. | Polimerni konjugati k-252a i njihovi derivati |
| WO2007025090A2 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase |
| DE102005042742A1 (de) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US20070078136A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
| US20070082900A1 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Schering Corporation | Methods for inhibiting protein kinases |
| CA2624500A1 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| BRPI0617274A2 (pt) | 2005-10-11 | 2011-07-19 | Intermune Inc | compostos e métodos para a inibição de replicação viral de hepatite c |
| ATE519757T1 (de) | 2005-10-11 | 2011-08-15 | Centre Nat Rech Scient | 3 hydroxyflavon-derivate zur erkennung und quantifizierung von zell-apoptosen |
| CA2626742A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Exelixis, Inc. | Pyrazolo-pyrimidines as casein kinase ii (ck2) modulators |
| WO2007057399A2 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer with indole derivatives |
| GB0524436D0 (en) | 2005-11-30 | 2006-01-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20070166336A1 (en) | 2005-12-13 | 2007-07-19 | David Delmarre | Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions |
| US8399442B2 (en) | 2005-12-30 | 2013-03-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| US20080108611A1 (en) | 2006-01-19 | 2008-05-08 | Battista Kathleen A | Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors |
| US20090227598A1 (en) | 2006-01-24 | 2009-09-10 | Buser-Doepner Carolyn A | Ret Tyrosine Kinase Inhibition |
| KR100846988B1 (ko) | 2006-03-06 | 2008-07-16 | 제일약품주식회사 | 신규한 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물 |
| MX2008012422A (es) | 2006-03-27 | 2008-10-09 | Nerviano Medical Sciences Srl | Derivados de furano y tiofeno, pirrol substituido con pirimidinil y piridil como inhibidores de cinasa. |
| GB0606805D0 (en) | 2006-04-04 | 2006-05-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT2024372E (pt) | 2006-04-26 | 2010-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivado de tieno[3,2-d]pirimidina útil como inibidor de pi3k |
| CA2652442C (en) | 2006-05-18 | 2014-12-09 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for thyroid cancer |
| EP1873157A1 (en) | 2006-06-21 | 2008-01-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
| TW201345908A (zh) | 2006-07-05 | 2013-11-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶化合物 |
| US8044049B2 (en) | 2006-08-04 | 2011-10-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic derivative and use thereof |
| WO2008016131A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compound |
| US7531539B2 (en) | 2006-08-09 | 2009-05-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
| AU2007292924A1 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Biogen Idec Ma Inc. | IRAK modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder |
| US20110195072A1 (en) | 2006-09-12 | 2011-08-11 | Anne Boulay | Non-neuroendocrine cancer therapy |
| MX2009003185A (es) | 2006-09-29 | 2009-04-03 | Novartis Ag | Pirazolopirimidinas como inhibidores de lipido cinasa pi3k. |
| CN101522682A (zh) | 2006-10-30 | 2009-09-02 | 诺瓦提斯公司 | 作为抗炎剂的杂环化合物 |
| CN101600718B (zh) | 2006-11-06 | 2013-07-03 | 特雷罗药物股份有限公司 | 咪唑并[1,2-b]哒嗪和吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途 |
| WO2008079909A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators |
| PE20121126A1 (es) | 2006-12-21 | 2012-08-24 | Plexxikon Inc | Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa |
| JP2010514695A (ja) | 2006-12-21 | 2010-05-06 | プレキシコン，インコーポレーテッド | キナーゼ調節のための化合物および方法およびそのための適応症 |
| US7820684B2 (en) | 2007-03-01 | 2010-10-26 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising salts of a protein kinase inhibitor and methods of using same |
| US20080234267A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Karen Elizabeth Lackey | Compounds and Methods of Treatment |
| US20080234262A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Wyeth | Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
| US20080255153A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-16 | Biovitrum Ab (Publ) | New compounds |
| WO2008124323A1 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Array Biopharma Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors |
| JP5160637B2 (ja) | 2007-05-04 | 2013-03-13 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦＲキナーゼインヒビターとしての化合物および組成物 |
| WO2008155421A2 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones |
| AU2008273889B2 (en) | 2007-07-09 | 2012-03-08 | Astrazeneca Ab | Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases |
| BRPI0814423B1 (pt) | 2007-07-17 | 2022-04-19 | Plexxikon, Inc | Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
| AU2008279776B2 (en) | 2007-07-19 | 2013-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors |
| US8299057B2 (en) | 2007-07-20 | 2012-10-30 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors |
| WO2009017838A2 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Exelixis, Inc. | Combinations of jak-2 inhibitors and other agents |
| MY161564A (en) | 2007-08-10 | 2017-04-28 | Regeneron Pharma | High affinity human antibodies to human nerve growth factor |
| WO2009052145A1 (en) | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Wyeth | Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
| JP2011501760A (ja) | 2007-10-23 | 2011-01-13 | ノバルティス アーゲー | 呼吸器疾患の処置のためのｔｒｋｂ抗体の使用 |
| US20110046127A1 (en) | 2007-11-08 | 2011-02-24 | Paolo Pevarello | Imidazopyridazines for Use as Protein Kinase Inhibitors |
| CA2706946A1 (en) | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Schering Corporation | 2-fluoropyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
| WO2009071480A2 (en) | 2007-12-04 | 2009-06-11 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
| AU2009205937B2 (en) | 2008-01-17 | 2013-02-07 | Novartis Ag | Improved anti-TrkB antibodies |
| US20090227556A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-09-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives |
| WO2009109547A1 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Ucb Pharma, S.A. | Pharmaceutical solutions, process of preparation and therapeutic uses |
| KR100963051B1 (ko) | 2008-03-14 | 2010-06-09 | 광동제약 주식회사 | 입자크기가 조절된 술포데히드로아비에트산을 함유한쓴맛이 저감된 경구용 액상 조성물 |
| EP2254886B1 (en) | 2008-03-28 | 2016-05-25 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | 3,4-dihydro-2h-pyrazino[1,2-a]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US20090275622A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Prasoona Linga | Nizatidine formulations |
| EP2300469B1 (en) | 2008-05-13 | 2015-06-24 | Novartis AG | Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors |
| PE20091846A1 (es) | 2008-05-19 | 2009-12-16 | Plexxikon Inc | DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS |
| WO2009143018A2 (en) | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| KR101257158B1 (ko) | 2008-05-23 | 2013-04-23 | 노파르티스 아게 | 단백질 티로신 키나제 억제제로서의 퀴놀린 및 퀴녹살린의 유도체 |
| EP2313411A1 (en) | 2008-06-10 | 2011-04-27 | Plexxikon, Inc. | 5h-pyrr0l0 [2,3-b]pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor |
| WO2010012733A1 (en) | 2008-07-29 | 2010-02-04 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Use of a cdk inhibitor for the treatment of glioma |
| WO2010031816A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | 3,4 DIHYDRO-2H-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-ONE DERIVATIVES |
| RS53350B (sr) | 2008-09-22 | 2014-10-31 | Array Biopharma, Inc. | Supstituisana jedinjenja imidazo[1,2-b]piridazina kao inhibitori trk kinaze |
| BRPI0914404A2 (pt) | 2008-10-31 | 2019-03-06 | Genentech Inc | "compostos, composição farmacêutica e método para tratar ou atenuar a gravidade de uma doença ou condição responsiva à inibição da atividade jak quinase em um paciente" |
| WO2010058006A1 (en) | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Cdk inhibitor for the treatment of mesothelioma |
| JO3265B1 (ar) | 2008-12-09 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض |
| PL2881402T3 (pl) | 2009-02-12 | 2017-10-31 | Cell Signaling Technology Inc | Ekspresja zmutowanej ROS w ludzkim raku wątroby |
| WO2010111527A1 (en) | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Plexxikon, Inc. | Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use |
| US8546413B2 (en) | 2009-06-15 | 2013-10-01 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
| AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
| WO2011084486A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-14 | Epitherix, Llc | 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| WO2011092120A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | 6,7- dihydroimidazo [1,5-a] pyrazin-8 (5h) - one derivatives as protein kinase modulators |
| ES2594927T3 (es) | 2010-02-18 | 2016-12-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Métodos para prevenir las metástasis cancerosas |
| CA2795776A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Caris Life Sciences Luxembourg Holdings, S.A.R.L. | Circulating biomarkers for disease |
| US8383793B2 (en) | 2010-04-15 | 2013-02-26 | St. Jude Children's Research Hospital | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors |
| TWI619713B (zh) | 2010-04-21 | 2018-04-01 | 普雷辛肯公司 | 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 |
| HUE044025T2 (hu) | 2010-05-20 | 2019-09-30 | Array Biopharma Inc | Makrociklusos vegyületek mint TRK-kináz inhibitorok |
| EP2580322B1 (en) | 2010-06-09 | 2018-01-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | A mek 1 mutation conferring resistance to raf and mek inhibitors |
| EP3333188B1 (en) | 2010-08-19 | 2022-02-09 | Zoetis Belgium S.A. | Anti-ngf antibodies and their use |
| UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| JP2014005206A (ja) | 2010-10-22 | 2014-01-16 | Astellas Pharma Inc | アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物 |
| EP3434691A1 (en) | 2010-12-01 | 2019-01-30 | AlderBio Holdings LLC | Anti-ngf compositions and use thereof |
| EP2668188B1 (en) | 2011-01-26 | 2016-05-18 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
| RU2591191C2 (ru) | 2011-01-26 | 2016-07-10 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Трициклические пирроло производные, способ их получения и их применение в качестве ингибиторов киназы |
| CN103517710B (zh) | 2011-02-07 | 2017-05-31 | 普莱希科公司 | 用于激酶调节的化合物 |
| BR112013021537B1 (pt) | 2011-02-24 | 2021-08-10 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados de tiazolilpenil-benzenosulfonamido como inibidores da quinase |
| GEP20156285B (en) | 2011-02-25 | 2015-05-11 | Aierem Elelsi | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| WO2012139930A1 (en) | 2011-04-11 | 2012-10-18 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
| WO2012143248A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinase inhibitors |
| JP6396210B2 (ja) | 2011-05-12 | 2018-09-26 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤として活性な置換インダゾール誘導体 |
| UA114711C2 (uk) | 2011-05-13 | 2017-07-25 | Еррей Біофарма Інк. | Сполуки піролідинілсечовини й піролідинілтіосечовини як інгібітори кінази trka |
| US8912200B2 (en) | 2011-07-28 | 2014-12-16 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Alkynyl substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinases inhibitors |
| EP2788350B1 (en) | 2011-10-07 | 2017-12-06 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | 4-ALKYL SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS |
| WO2013050446A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-11 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS |
| WO2013059740A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Foundation Medicine, Inc. | Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
| MX2014005632A (es) | 2011-11-14 | 2014-10-17 | Tesaro Inc | Modulacion de ciertas cinasas de tirosina. |
| MX356401B (es) | 2011-12-12 | 2018-05-21 | Dr Reddys Laboratories Ltd | Pirazol[1,5-a]piridina sustituida como inhibidores de la cinasa del receptor de tropomiosina (trk). |
| US8377946B1 (en) | 2011-12-30 | 2013-02-19 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
| WO2013161919A1 (ja) | 2012-04-26 | 2013-10-31 | 小野薬品工業株式会社 | Ｔｒｋ阻害化合物 |
| JP2013226108A (ja) | 2012-04-27 | 2013-11-07 | Astellas Pharma Inc | 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法 |
| NZ716487A (en) | 2012-05-23 | 2017-01-27 | Nerviano Medical Sciences Srl | Process for the preparation of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide |
| TWI585088B (zh) | 2012-06-04 | 2017-06-01 | 第一三共股份有限公司 | 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物 |
| ES2600628T3 (es) | 2012-06-28 | 2017-02-10 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Composición líquida de racecadotril |
| RU2679130C2 (ru) | 2012-07-11 | 2019-02-06 | Блюпринт Медсинс Корпорейшн | Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов |
| EP3550031A1 (en) | 2012-07-24 | 2019-10-09 | Pharmacyclics, LLC | Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) |
| EP2689778A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-29 | Pierre Fabre Medicament | Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain |
| RU2666538C2 (ru) | 2012-08-02 | 2018-09-11 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Замещенные пирролы, активные в качестве ингибиторов киназ |
| CA2882759C (en) | 2012-08-31 | 2018-11-20 | The Regents Of The University Of Colorado | Detection of the ntrk1-mprip gene fusion for cancer diagnosis |
| ES2726605T3 (es) | 2012-09-07 | 2019-10-08 | Exelixis Inc | Inhibidores de MET, VEGFR y RET para usar en el tratamiento del adenocarcinoma de pulmón |
| US20140084039A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Electro Scientific Industries, Inc. | Method and apparatus for separating workpieces |
| JP2014082984A (ja) | 2012-10-23 | 2014-05-12 | Astellas Pharma Inc | 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法 |
| EP2914621B1 (en) | 2012-11-05 | 2023-06-07 | Foundation Medicine, Inc. | Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
| AU2013337264B2 (en) | 2012-11-05 | 2018-03-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel fusion molecules and uses thereof |
| CN104870446B (zh) | 2012-11-07 | 2019-08-13 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 取代的嘧啶基和吡啶基吡咯并吡啶酮类、其制备方法及其作为激酶抑制剂的用途 |
| WO2014078378A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| US9822118B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-21 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| US9790178B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-10-17 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| WO2014078328A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| US9790210B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-10-17 | Array Biopharma Inc. | N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| EP2922844B1 (en) | 2012-11-13 | 2018-01-10 | Array Biopharma, Inc. | N-pyrrolidinyl, n'-pyrazolyl- urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| WO2014078331A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| US9809578B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-07 | Array Biopharma Inc. | Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors |
| HRP20161613T1 (hr) | 2012-11-13 | 2017-01-13 | Array Biopharma, Inc. | Tvari bicikličke ureje, tioureje, gvanidina i cijanogvanidina korisne za liječenje boli |
| US9981959B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-05-29 | Array Biopharma Inc. | Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| US20150290233A1 (en) | 2012-11-29 | 2015-10-15 | Yeda Research And Development Co.Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Methods of preventing tumor metastasis, treating and prognosing cancer and identifying agents which are putative metastasis inhibitors |
| US9447135B2 (en) | 2012-12-14 | 2016-09-20 | University Of Kentucky Research Foundation | Semi-synthetic mithramycin derivatives with anti-cancer activity |
| US9127055B2 (en) | 2013-02-08 | 2015-09-08 | Astellas Pharma Inc. | Method of treating pain with anti-human NGF antibody |
| EP2960234B1 (en) | 2013-02-19 | 2018-12-19 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Trk-inhibiting compound |
| WO2014130975A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Bastian Boris C | Fusion polynucleotides and fusion polypeptides associated with cancer and particularly melanoma and their uses as therapeutic and diagnostic targets |
| US20140243332A1 (en) | 2013-02-27 | 2014-08-28 | Oregon Health & Science University | Methods of treating cancers characterized by aberrent ros1 activity |
| ES2900301T3 (es) | 2013-03-15 | 2022-03-16 | Novartis Ag | Biomarcadores asociados con la inhibición de BRM |
| US8937071B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-01-20 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compounds as rearranged during transfection (RET) inhibitors |
| WO2014152777A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Insight Genetics, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancers resistant to ros1 inhibitors |
| EP2968551B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-05 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Fusion proteins and methods thereof |
| ES3042844T3 (en) | 2013-03-15 | 2025-11-24 | Univ Leland Stanford Junior | Identification and use of circulating nucleic acid tumor markers |
| US9499522B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-22 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
| US10072298B2 (en) | 2013-04-17 | 2018-09-11 | Life Technologies Corporation | Gene fusions and gene variants associated with cancer |
| CN118910253A (zh) | 2013-04-17 | 2024-11-08 | 生命技术公司 | 与癌症相关的基因融合体和基因变异体 |
| JP6397897B2 (ja) | 2013-05-14 | 2018-09-26 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法及びキナーゼ阻害剤としてのその使用 |
| RU2015149937A (ru) | 2013-05-30 | 2017-07-06 | Плексксикон Инк. | Соединения для модулирования киназы и показания к их применению |
| TWI610923B (zh) | 2013-07-11 | 2018-01-11 | Betta Pharmaceuticals Co Ltd | 酪氨酸蛋白激酶調節劑及其應用方法 |
| WO2015012397A1 (ja) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | 公益財団法人がん研究会 | Ｎｔｒｋ３融合体の検出法 |
| WO2015017528A1 (en) | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Blueprint Medicines Corporation | Pik3c2g fusions |
| EP3027655B1 (en) | 2013-07-30 | 2019-08-21 | Blueprint Medicines Corporation | Ntrk2 fusions |
| WO2015039006A1 (en) | 2013-09-16 | 2015-03-19 | The General Hospital Corporation | Methods of treating cancer |
| US9334263B2 (en) | 2013-10-17 | 2016-05-10 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
| SG11201602937UA (en) | 2013-10-17 | 2016-05-30 | Blueprint Medicines Corp | Compositions useful for treating disorders related to kit |
| KR20160065986A (ko) | 2013-10-24 | 2016-06-09 | 조지타운 유니버시티 | 암 치료용 방법 및 조성물 |
| EP3060560A1 (en) | 2013-10-25 | 2016-08-31 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
| WO2015064621A1 (ja) | 2013-10-29 | 2015-05-07 | 公益財団法人がん研究会 | 新規融合体及びその検出法 |
| US9695165B2 (en) | 2014-01-15 | 2017-07-04 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
| CN110317214B (zh) | 2014-01-24 | 2022-11-22 | 特普医药公司 | 作为蛋白质激酶的调节剂的二芳基巨环 |
| WO2015120136A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-08-13 | VM Oncology LLC | Compositions of compounds and uses thereof |
| TWI672141B (zh) | 2014-02-20 | 2019-09-21 | 美商醫科泰生技 | 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子 |
| WO2015161277A1 (en) | 2014-04-18 | 2015-10-22 | Blueprint Medicines Corporation | Met fusions |
| US20170044622A1 (en) | 2014-04-18 | 2017-02-16 | Blueprint Medicines Corporation | Pik3ca fusions |
| RU2719489C2 (ru) | 2014-05-15 | 2020-04-17 | Эррэй Биофарма Инк. | 1-((3S,4R)-4-(3-ФТОРФЕНИЛ)-1-(2-МЕТОКСИЭТИЛ)ПИРРОЛИДИН-3-ИЛ)-3-(4-МЕТИЛ-3-(2-МЕТИЛПИРИМИДИН-5-ИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-5-ИЛ)МОЧЕВИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА TrkA КИНАЗЫ |
| WO2015183836A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Brian Haynes | Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions |
| WO2015183837A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Brian Haynes | Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions |
| WO2015184443A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | The Regents Of The University Of Colorado | Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy |
| WO2015191666A2 (en) | 2014-06-10 | 2015-12-17 | Blueprint Medicines Corporation | Raf1 fusions |
| EP3155118A1 (en) | 2014-06-10 | 2017-04-19 | Blueprint Medicines Corporation | Pkn1 fusions |
| US10370723B2 (en) | 2014-07-17 | 2019-08-06 | Blueprint Medicines Corporation | TERT fusions |
| US10370725B2 (en) | 2014-07-17 | 2019-08-06 | Blueprint Medicines Corporation | FGR fusions |
| WO2016011147A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Blueprint Medicines Corporation | Prkc fusions |
| AU2015296010A1 (en) | 2014-08-01 | 2017-02-02 | Pharmacyclics Llc | Biomarkers for predicting response of DLBCL to treatment with a BTK inhibitor |
| US9688680B2 (en) | 2014-08-04 | 2017-06-27 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
| TWI560185B (en) | 2014-08-18 | 2016-12-01 | Ono Pharmaceutical Co | Acid addition salt of trk inhibitor compound |
| CA2964367C (en) | 2014-10-14 | 2024-01-30 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
| AU2015345054B2 (en) | 2014-11-14 | 2020-03-05 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | 6-amino-7-bicyclo-7-deaza-purine derivatives as protein kinase inhibitors |
| FI3699181T3 (fi) | 2014-11-16 | 2023-03-28 | Array Biopharma Inc | Kiteinen muoto (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-diluorifenyyli)-pyrrolidin-1-yyli)-pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-3-yyli)-3-hydroksipyrrolidiini-1-karboksamidivetyysulfaatista |
| EP3221700B1 (en) | 2014-11-18 | 2022-06-22 | Blueprint Medicines Corporation | Prkacb fusions |
| AU2015365587B2 (en) | 2014-12-15 | 2020-07-23 | Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused ring heteroaryl compounds and their use as TRK inhibitors |
| IL302102A (en) | 2015-05-20 | 2023-06-01 | Dana Farber Cancer Inst Inc | shared neoantigens |
| EP3303382A4 (en) | 2015-05-29 | 2018-12-19 | Ignyta, Inc. | Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells |
| MX2017015461A (es) | 2015-06-01 | 2018-08-15 | Loxo Oncology Inc | Métodos para diagnosticar y tratar el cáncer. |
| AU2015101722A4 (en) | 2015-06-19 | 2016-05-19 | Macau University Of Science And Technology | Oncogenic ros1 and alk kinase inhibitor |
| US9782400B2 (en) | 2015-06-19 | 2017-10-10 | Macau University Of Science And Technology | Oncogenic ROS1 and ALK kinase inhibitor |
| GB201511546D0 (en) | 2015-07-01 | 2015-08-12 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers |
| JP6871903B2 (ja) | 2015-07-02 | 2021-05-19 | ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＴｕｒｎｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | プロテインキナーゼのモジュレーターとしてのキラルジアリール大環状分子 |
| EP3368039A1 (en) | 2015-10-26 | 2018-09-05 | The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
| WO2017127835A2 (en) | 2016-01-22 | 2017-07-27 | The Medicines Company | Aqueous formulations and methods of preparation and use thereof |
| JPWO2017155018A1 (ja) | 2016-03-11 | 2019-01-17 | 小野薬品工業株式会社 | Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療剤 |
| CA3019661A1 (en) | 2016-04-04 | 2017-10-12 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
| US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
| RS65987B1 (sr) | 2016-04-04 | 2024-10-31 | Loxo Oncology Inc | Tečne formulacije (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida |
| CA3021445A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-10-26 | Exelixis, Inc. | Triple negative breast cancer treatment method |
| WO2017201156A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Duke University | Method of treating kras wild-type metastatic colorectal cell carcinoma using cabozantinib plus panitumumab |
| EP3800189B1 (en) | 2016-05-18 | 2023-06-28 | Loxo Oncology, Inc. | Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
| JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
| JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
| US20190247398A1 (en) | 2017-10-26 | 2019-08-15 | Array Biopharma Inc. | Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor |
| WO2019191659A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Loxo Oncology, Inc. | Treatment of trk-associated cancers |
-
2017
- 2017-05-18 EP EP20208218.6A patent/EP3800189B1/en active Active
- 2017-05-18 RU RU2018144557A patent/RU2745953C2/ru active
- 2017-05-18 MX MX2018014116A patent/MX392604B/es unknown
- 2017-05-18 CA CA3024603A patent/CA3024603A1/en active Pending
- 2017-05-18 PL PL17726442T patent/PL3458456T3/pl unknown
- 2017-05-18 PT PT202082186T patent/PT3800189T/pt unknown
- 2017-05-18 CN CN201780030470.4A patent/CN110049987B/zh active Active
- 2017-05-18 LT LTEP20208218.6T patent/LT3800189T/lt unknown
- 2017-05-18 RS RS20230571A patent/RS64698B1/sr unknown
- 2017-05-18 SI SI201731380T patent/SI3800189T1/sl unknown
- 2017-05-18 FI FIEP20208218.6T patent/FI3800189T3/fi active
- 2017-05-18 DK DK20208218.6T patent/DK3800189T3/da active
- 2017-05-18 HU HUE17726442A patent/HUE053643T2/hu unknown
- 2017-05-18 SI SI201730551T patent/SI3458456T1/sl unknown
- 2017-05-18 DK DK17726442.1T patent/DK3458456T3/da active
- 2017-05-18 AU AU2017268371A patent/AU2017268371B2/en active Active
- 2017-05-18 RS RS20201498A patent/RS61463B1/sr unknown
- 2017-05-18 PE PE2018002807A patent/PE20190437A1/es unknown
- 2017-05-18 WO PCT/US2017/033257 patent/WO2017201241A1/en not_active Ceased
- 2017-05-18 PT PT177264421T patent/PT3458456T/pt unknown
- 2017-05-18 JP JP2019512951A patent/JP7443057B2/ja active Active
- 2017-05-18 HR HRP20201984TT patent/HRP20201984T1/hr unknown
- 2017-05-18 LT LTEP17726442.1T patent/LT3458456T/lt unknown
- 2017-05-18 ES ES17726442T patent/ES2836222T3/es active Active
- 2017-05-18 ES ES20208218T patent/ES2952056T3/es active Active
- 2017-05-18 UA UAA201812601A patent/UA127826C2/uk unknown
- 2017-05-18 KR KR1020187036701A patent/KR102566858B1/ko active Active
- 2017-05-18 PL PL20208218.6T patent/PL3800189T3/pl unknown
- 2017-05-18 EP EP17726442.1A patent/EP3458456B1/en active Active
- 2017-05-18 HR HRP20230704TT patent/HRP20230704T1/hr unknown
- 2017-05-18 SG SG11201810245WA patent/SG11201810245WA/en unknown
- 2017-05-18 HU HUE20208218A patent/HUE063877T2/hu unknown
- 2017-05-18 US US16/302,312 patent/US11214571B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-12 IL IL262964A patent/IL262964B/en active IP Right Grant
- 2018-11-16 CL CL2018003264A patent/CL2018003264A1/es unknown
- 2018-11-30 CO CONC2018/0013015A patent/CO2018013015A2/es unknown
- 2018-12-18 ZA ZA2018/08534A patent/ZA201808534B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008139599A (ru) * | 2006-03-07 | 2010-04-20 | Эррэй Биофарма Инк. (Us) | Гетеробициклические производные пиразола и способы их применения |
| RU2523544C2 (ru) * | 2008-10-22 | 2014-07-20 | Эррэй Биофарма Инк. | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ ТРК КИНАЗЫ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2745953C2 (ru) | Способ получения (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида и его солей | |
| AU2004253889B2 (en) | Phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor | |
| WO2005072530A1 (en) | Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor | |
| EP3404032B1 (en) | Process for making benzoxazepin compounds | |
| HK1250159A1 (zh) | Brk抑制性化合物 | |
| HUP0103466A2 (hu) | Foszfo-diészteráz-4 gátló hatású helyettesített 1,8-naftiridin-4(1H)-on származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JP6768674B2 (ja) | 新規ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途 | |
| UA130123C2 (uk) | Способи одержання трициклічних сполук serd, що мають заміщений фенільний або піридинільний фрагмент | |
| US20140336196A1 (en) | Phosphoric acid salts of sitagliptin | |
| HK40011277B (en) | Process for the preparation of a compound and salts thereof | |
| HK40011277A (en) | Process for the preparation of a compound and salts thereof | |
| US20020065291A1 (en) | Amine salts of an integrin receptor antagonist | |
| CA2700599A1 (fr) | Derives des pyrazolo-pyrazines comme inhibiteurs de proteines g | |
| BR112018073504B1 (pt) | Processo para preparar (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)- pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida e sais da mesma |