RU2745430C9 - Новые гидроксикислотные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents
Новые гидроксикислотные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDFInfo
- Publication number
- RU2745430C9 RU2745430C9 RU2018102361A RU2018102361A RU2745430C9 RU 2745430 C9 RU2745430 C9 RU 2745430C9 RU 2018102361 A RU2018102361 A RU 2018102361A RU 2018102361 A RU2018102361 A RU 2018102361A RU 2745430 C9 RU2745430 C9 RU 2745430C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- pyrimidin
- methyl
- group
- ethoxy
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 152
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 83
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 242
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 216
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 210
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 206
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 202
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 141
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 139
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 67
- -1 methoxyethoxy group Chemical group 0.000 claims description 61
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 26
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 26
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 21
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 19
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 17
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 10
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 claims description 9
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 claims description 9
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000006685 (C1-C6) polyhaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- TYJOJLOWRIQYQM-UHFFFAOYSA-L disodium;phenyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OC1=CC=CC=C1 TYJOJLOWRIQYQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2SC=CC2=C1 DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 14
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 abstract description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 abstract description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 abstract description 2
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 102
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 44
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 40
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 30
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-RWOPYEJCSA-N beta-D-mannose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-RWOPYEJCSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 6
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 6
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BICZJRAGTCRORZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(O)C=C1 BICZJRAGTCRORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 5
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 5
- MUKIFYQKIZOYKT-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(O)=C1 MUKIFYQKIZOYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HANITCXVWCBUEI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound BrC1=C(SC=2N=CN=C(C21)Cl)C2=CC=C(C=C2)F HANITCXVWCBUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBVFJYUDIWPVKD-IKGLYSPHSA-N [(2R,3R,4S,5S)-4,5-bis[(2-deuterioacetyl)oxy]-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl] 2-deuterioacetate Chemical compound C(C[2H])(=O)O[C@@H]1C(OC)O[C@@H]([C@H]([C@@H]1OC(C[2H])=O)OC(C[2H])=O)CO OBVFJYUDIWPVKD-IKGLYSPHSA-N 0.000 description 4
- JHDALIZZECJEBZ-ZJDVBMNYSA-N [(2r,3r,4s,5s,6s)-3,4,5,6-tetramethoxyoxan-2-yl]methanol Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H]1OC JHDALIZZECJEBZ-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- KNJLVTFMMSEFNG-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-chloro-3-methylphenoxy)-trimethylsilane Chemical compound BrC1=C(C(=C(O[Si](C)(C)C)C=C1)Cl)C KNJLVTFMMSEFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 2-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1I KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBKZGVNOJVYDTD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-3-methylphenol Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1C)Br)O WBKZGVNOJVYDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIDKBLUFACXVRN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-iodothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=C(I)S2 CIDKBLUFACXVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCAXSMPKSVVSEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-6-iodothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound BrC1=C(SC=2N=CN=C(C21)Cl)I KCAXSMPKSVVSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQYGTSPBLUKQIG-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound IC1=CC2=C(N=CNC2=O)S1 YQYGTSPBLUKQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 3
- HMIDDRQTTOXSEY-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(OCCN2CCN(CC2)C)C=CC(=C1C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound ClC1=C(OCCN2CCN(CC2)C)C=CC(=C1C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C HMIDDRQTTOXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYIFJILMXXNILN-CYBMUJFWSA-N ClC1=NC=CC(=N1)COC1=C(C=CC=C1)C[C@H](C(=O)OCC)O Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)COC1=C(C=CC=C1)C[C@H](C(=O)OCC)O NYIFJILMXXNILN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 101800004419 Cleaved form Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000704 aldohexosyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- VVQVEFPDYMABLQ-GFCCVEGCSA-N ethyl (2R)-2-acetyloxy-3-(2-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C(C)(=O)O[C@@H](C(=O)OCC)CC1=C(C=CC=C1)O VVQVEFPDYMABLQ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- VVQVEFPDYMABLQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyloxy-3-(2-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C(C)(=O)OC(C(=O)OCC)CC1=C(C=CC=C1)O VVQVEFPDYMABLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCO JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNRUMVKXCLEBE-JXVRESAISA-L (3r)-4-[[(e)-2-[5-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-oxidophosphoryl]-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCC1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C(C(C)C)C(\C=C\P([O-])(=O)C[C@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 LPNRUMVKXCLEBE-JXVRESAISA-L 0.000 description 2
- JGFRMUZQBVOJSV-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-chlorophenoxy)-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CC=C(Br)C=C1Cl JGFRMUZQBVOJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GONXBTYTMQIMRN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethoxypropan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCC(COC)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GONXBTYTMQIMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWVPFUBGJVBMT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-methoxyethoxymethyl)benzene Chemical compound COCCOCC1=CC=CC=C1Br JJWVPFUBGJVBMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)oxane Chemical compound BrCCOC1CCCCO1 GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMULWJYYYJUUFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-iodophenyl)methoxy]ethoxy]oxane Chemical compound IC1=C(C=CC=C1)COCCOC1OCCCC1 VMULWJYYYJUUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOEZYQBVVIPVSK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(3-iodophenyl)methoxy]ethoxy]oxane Chemical compound IC=1C=C(C=CC=1)COCCOC1OCCCC1 LOEZYQBVVIPVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTFZTLFXZKHQLJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)O BTFZTLFXZKHQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCFZRCYGSFCQFO-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-bromophenyl)methoxymethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1)COCC1OC(OC1)(C)C OCFZRCYGSFCQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710130420 Probable capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710204410 Scaffold protein Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHZMCEFGRRLLAP-UHFFFAOYSA-N [2-(bromomethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CBr RHZMCEFGRRLLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEWWJJQAFTXUIS-UHFFFAOYSA-N [3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methanol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(CO)=C1 ZEWWJJQAFTXUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZZBZWITJNATOD-UHFFFAOYSA-N [4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methanol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(CO)C=C1 GZZBZWITJNATOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940125880 compound 4j Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VVQVEFPDYMABLQ-LBPRGKRZSA-N ethyl (2S)-2-acetyloxy-3-(2-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C(C)(=O)O[C@H](C(=O)OCC)CC1=C(C=CC=C1)O VVQVEFPDYMABLQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AMZORBZSQRUXNC-UHFFFAOYSA-N o-Tolyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C AMZORBZSQRUXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 2
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- PPFCIQLFLNKUEA-TZEQMISMSA-N (1R,5S)-3-[(2S)-2-(tert-butylcarbamoylamino)-3,3-dimethylbutanoyl]-6,6-dimethyl-N-[(1R)-1-[(2S,6R)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.02,6]decan-4-yl]propyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide Chemical compound C([C@H]1OB(O[C@]11C)[C@@H](NC(=O)C2N(C[C@H]3[C@@H]2C3(C)C)C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)CC)C2C(C)(C)C1C2 PPFCIQLFLNKUEA-TZEQMISMSA-N 0.000 description 1
- WZCXOBMFBKSSFA-UHFFFAOYSA-N (2-iodophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1I WZCXOBMFBKSSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWIURZXHAPOJV-IXFZZGFDSA-N (2R,3S,4S,5S,6S)-2-(1-hydroxy-2,2,2-triphenylethyl)-6-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C([C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@@H]([C@@H](OC)O1)O)O)O)O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 SMWIURZXHAPOJV-IXFZZGFDSA-N 0.000 description 1
- KRIWIRSMQRQYJG-DLBZAZTESA-N (2s,3s)-3-[[7-(benzylamino)-3-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]amino]butane-1,2,4-triol Chemical compound C=1C(N[C@@H](CO)[C@H](O)CO)=NC2=C(C(C)C)C=NN2C=1NCC1=CC=CC=C1 KRIWIRSMQRQYJG-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- ZRHVXSBXNUJBGF-UHFFFAOYSA-N (5-bromopyrimidin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=NC=C(Br)C=N1 ZRHVXSBXNUJBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBXKUSNBCPPKRA-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10,13-pentaoxa-16-azacyclooctadecane Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCN1 NBXKUSNBCPPKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBWKQMCGTSWDPE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(F)C=C1 SBWKQMCGTSWDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOWUDHPKGOIDIX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethanamine Chemical compound CN1CCN(CCN)CC1 GOWUDHPKGOIDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZIPBJBQQPZLOR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LZIPBJBQQPZLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDFIDMCBDWNJQN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methoxyethoxymethyl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound COCCOCC1=CC=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 YDFIDMCBDWNJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZPLVCBMNLIZLC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methoxymethyl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound COCC1=CC=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UZPLVCBMNLIZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOJXMUSDYSKET-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound NCCOCCOCCOCCO ANOJXMUSDYSKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHVCSCFJSKSQK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(chloromethyl)pyrimidine Chemical compound ClCC1=CC=NC(Cl)=N1 HNHVCSCFJSKSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)ethanamine Chemical compound COCCNCCOC IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJZYVZNGKDTSFP-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1CNCCO1 OJZYVZNGKDTSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGCCNWSXJHGUNL-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(I)=C1 QGCCNWSXJHGUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDVKUHCDPPWNR-UHFFFAOYSA-N 3h-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC=NC2=C1C=CS2 JEDVKUHCDPPWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Cl VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 102000016904 Armadillo Domain Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014223 Armadillo Domain Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- HYWKXLPHAXNUAX-AZQVTIPCSA-N C(C)(=O)OC1[C@H](OC(C(C1OC(C)=O)OC(C)=O)OC(C)=O)COC1=CC=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound C(C)(=O)OC1[C@H](OC(C(C1OC(C)=O)OC(C)=O)OC(C)=O)COC1=CC=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C HYWKXLPHAXNUAX-AZQVTIPCSA-N 0.000 description 1
- MDAWJHUTHUSVMQ-NAKAGSEFSA-N C(C)(=O)OC1[C@H](OC(C(C1OC(C)=O)OC(C)=O)OC)COC1=CC(=CC=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound C(C)(=O)OC1[C@H](OC(C(C1OC(C)=O)OC(C)=O)OC)COC1=CC(=CC=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C MDAWJHUTHUSVMQ-NAKAGSEFSA-N 0.000 description 1
- RBCHELJZBOVUIE-NAKAGSEFSA-N C(C)(=O)OC1[C@H](OC(C(C1OC(C)=O)OC(C)=O)OC)COC1=CC=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound C(C)(=O)OC1[C@H](OC(C(C1OC(C)=O)OC(C)=O)OC)COC1=CC=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C RBCHELJZBOVUIE-NAKAGSEFSA-N 0.000 description 1
- RERYKJOPZSAACQ-UHFFFAOYSA-N CC1(OB(OC1(C)C)C1=C(C=CC=C1)COCCOC1OCCCC1)C Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C1=C(C=CC=C1)COCCOC1OCCCC1)C RERYKJOPZSAACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBQLSXBGJMKWCS-UHFFFAOYSA-N CC1(OB(OC1(C)C)C1=CC(=CC=C1)COCCOC1OCCCC1)C Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C1=CC(=CC=C1)COCCOC1OCCCC1)C IBQLSXBGJMKWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGUHSIIQMVRYDL-KUNTWMTDSA-N CC1(OB(OC1(C)C)C1=CC(=CC=C1)OC[C@@H]1OC(C(C(C1OC)OC)OC)OC)C Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C1=CC(=CC=C1)OC[C@@H]1OC(C(C(C1OC)OC)OC)OC)C MGUHSIIQMVRYDL-KUNTWMTDSA-N 0.000 description 1
- DYQDQTRLGGVSIW-KUNTWMTDSA-N CC1(OB(OC1(C)C)C1=CC=C(C=C1)OC[C@@H]1OC(C(C(C1OC)OC)OC)OC)C Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C1=CC=C(C=C1)OC[C@@H]1OC(C(C(C1OC)OC)OC)OC)C DYQDQTRLGGVSIW-KUNTWMTDSA-N 0.000 description 1
- YEWGHAJYWRWHDA-UHFFFAOYSA-N CC1(OCC(O1)COC1=C(C=CC=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C Chemical compound CC1(OCC(O1)COC1=C(C=CC=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C YEWGHAJYWRWHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNPDMVJSJBQRE-UHFFFAOYSA-N CC1(OCC(O1)COCC1=C(C=CC=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C Chemical compound CC1(OCC(O1)COCC1=C(C=CC=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C OGNPDMVJSJBQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQEYYZQUJQJENT-UHFFFAOYSA-N COCC(COC)OC1=CC=C(C=C1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 Chemical compound COCC(COC)OC1=CC=C(C=C1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QQEYYZQUJQJENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXIWIHXSLJYJPL-UHFFFAOYSA-N COCC(OC=1C=C(C=CC=1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)COC Chemical compound COCC(OC=1C=C(C=CC=1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)COC PXIWIHXSLJYJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMGIILLTXNKGTP-UHFFFAOYSA-N COCCOCCOC1=C(C=CC=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound COCCOCCOC1=C(C=CC=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C DMGIILLTXNKGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVTZGBKMNLVIAC-UHFFFAOYSA-N COCCOCCOCCOC1=C(C=CC=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound COCCOCCOCCOC1=C(C=CC=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C RVTZGBKMNLVIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 102100032373 Coiled-coil domain-containing protein 85B Human genes 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N D-mannonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000289632 Dasypodidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 102000002090 Fibronectin type III Human genes 0.000 description 1
- 108050009401 Fibronectin type III Proteins 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000868814 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 85B Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 1
- 244000018764 Nyssa sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000239226 Scorpiones Species 0.000 description 1
- 108010088160 Staphylococcal Protein A Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 102100025093 Zinc fingers and homeoboxes protein 2 Human genes 0.000 description 1
- TZQJJXUYNCFPAE-NEEFEODZSA-N [(2R,3R,4S,5S,6S)-3,5-diacetyloxy-2-(1-hydroxy-2,2,2-triphenylethyl)-6-methoxyoxan-4-yl] acetate Chemical compound C(C)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC)O[C@@H]([C@H]([C@@H]1OC(C)=O)OC(C)=O)C(O)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 TZQJJXUYNCFPAE-NEEFEODZSA-N 0.000 description 1
- FVUUWXVSSBFFPS-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methoxyethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound COCCOC1=CC=CC=C1B(O)O FVUUWXVSSBFFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQXBZMDDTQEGMT-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydroxyethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 KQXBZMDDTQEGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMZYOXJIDQOQJT-UHFFFAOYSA-N [5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=CC(CO)=C1 MMZYOXJIDQOQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYZNXDBSRVQBLZ-UHFFFAOYSA-N [5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]methanol Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C=1C=NC(=NC=1)CO)C UYZNXDBSRVQBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N ethyl glyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C=O DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- QXKAIJAYHKCRRA-UHFFFAOYSA-N l-lyxonate Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 108010025221 plasma protein Z Proteins 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000238 shellfish toxin Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R14, А и n являются такими, как определено в формуле изобретения. Изобретение относится также к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их. Соединения настоящего изобретения обладают очень ценными фармакологическими характеристиками в области апоптоза и онкологии. Апоптоз, или запрограммированная гибель клеток, является физиологическим процессом, который имеет решающее значение для эмбрионального развития и поддержания тканевого гомеостаза. 13 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл., 82 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новым гидроксикислотным производным, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
Соединения настоящего изобретения являются новыми и обладают очень ценными фармакологическими характеристиками в области апоптоза и онкологии.
Апоптоз, или запрограммированная гибель клеток, является физиологическим процессом, который имеет решающее значение для эмбрионального развития и поддержания тканевого гомеостаза.
Гибель клеток по типу апоптоза вовлекает морфологические изменения, такие как конденсация ядра, фрагментация ДНК, а также биохимический феномен, такой как активация каспаз, что вызывает повреждение ключевых структурных компонентов клетки, таким образом вызывая ее разборку и смерть. Регуляция процесса апоптоза является комплексной и задействует активацию или репрессию нескольких внутриклеточных путей передачи сигналов (Cory S. и др., Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656).
Дерегулирование апоптоза вовлечено в определенные патологии. Повышенный апоптоз связан с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и ишемия. Наоборот, недостаточности осуществления апоптоза играют важную роль в развитии злокачественных новообразований и их резистентности к химиотерапии, при аутоиммунных заболеваниях, воспалительных заболеваниях и вирусных инфекциях. Следовательно, отсутствие апоптоза является одним из характерных фенотипических признаков злокачественного новообразования (Hanahan D. и др., Cell 2000, 100, 57-70).
Антиапоптотические белки семейства Bcl-2 связаны с многочисленными патологиями. Задействование белков семейства Bcl-2 описано для многочисленных типов злокачественных новообразований, таких как рак ободочной кишки, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак предстательной железы, хронический лимфоидный лейкоз, лимфома, миелома, острый миелоцитарный лейкоз, рак поджелудочной железы и т.д. Сверхэкспрессия антиапоптотических белков семейства Bcl-2 связана с онкогенезом, с устойчивостью к химиотерапии и с клиническим прогнозом пациентов, страдающих злокачественным новообразованием. В особенности, Mcl-1, член семейства антиапоптотических белков Bcl-2, сверхэкспрессируется при различных типах рака (Beroukhim R. и др., Nature 2010, 899-905). Таким образом, существует терапевтическая потребность в соединениях, которые ингибируют антиапоптотическую активность белков семейства Bcl-2.
Помимо того, что соединения настоящего изобретения являются новыми, они обладают проапоптотическими свойствами, что позволяет их применение при патологиях, в которые вовлечен дефект апоптоза, как, например, для лечения злокачественного новообразования и иммунопатологических и аутоиммунных заболеваний.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):
где:
♦ А представляет собой группу 
в которой 1 означает место присоединения к атому кислорода и 2 означает место присоединения к фенильному кольцу,
♦ R1 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (C1-С6)алкокси группу, -S-(C1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, гидрокси(C1-С6)алкильную группу, цианогруппу, -NR12R12', -Су5 или атом галогена,
♦ R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (C1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, гидрокси(C1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-С6)алкокси группу, -S-(C1-С6)алкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, -алкил(С0-С6)-NR10R10', -O-алкил(C1-С6)-NR10R10', -O-алкил(C1-С6)-R11, -C(O)-OR10, -O-C(O)-R10, -C(O)-NR10R10', -NR10-C(O)-R10', -NR10-C(O)-OR10', -алкил(C1-С6)-NR10-C(O)-R10', -SO2-NR10R10', -SO2-алкил(C1-С6),
или заместители одной из пар (R2, R3), (R3, R4), (R4, R5), когда они присоединены к двум расположенным рядом атомам углерода, вместе с атомами углерода, несущими их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, выбранной из линейной или разветвленной (C1-С6)алкильной группы, -NR12R12', -алкил(С0-С6)-Су1 или оксо,
♦ R6 представляет собой -O-алкил(C1-С6)-R11,
♦ R7 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (C1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (C1-С6)алкокси группу, -S-(C1-С6)алкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, -алкил(С0-С6)-NR10R10', -O-алкил(C1-С6)-NR10R10', -O-Cy1, -алкил(С0-С6)-Су1, -алкенил(С2-С6)-Су1, -алкинил(С2-С6)-Су1, -O-алкил(C1-С6)-R11, -С(O)-OR10, -O-С(O)-R10, -С(O)-NR10R10', -NR10-C(O)-R10', -NR10-C(O)-OR10', -алкил(C1-С6)-NR10-С(O)-R10', -SO2-NR10R10', -SO2-алкил(C1-С6),
♦ R8 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, группу -CHRaRb, арильную группу, гетероарильную группу, группу арилалкил(C1-С6) или группу гетероарилалкил(C1-С6),
♦ R9 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, -Су3, -алкил(C1-С6)-Су3, -алкенил(С2-С6)-Су3, -алкинил(С2-С6)-Су3, -Су3-Су4, -алкинил(С2-С6)-O-Су3, -Су3-алкил(С0-С6)-O-алкил(С0-С6)-Су4, атом галогена, цианогруппу, -C(O)-R13 или -C(O)-NR13R13',
♦ R10 и R10' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, -алкил(С0-C6)-Cy1,
или заместители пары (R10, R10') вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен 1-2 группами, представляющими собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, и при этом следует понимать, что один или несколько атомов углерода возможных заместителей могут быть дейтерированы,
♦ R11 представляет собой -Су5-алкил(С0-C6)-O-алкил(С0-C6)-Су6, -Су5-алкил(С0-C6)-Су6, -Су5-алкил(С0-C6)-NR12-алкил(С0-C6)-Су6,
♦ R12, R12', R13 и R13' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
♦ R14 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или гидрокси(C1-С6)алкильную группу,
♦ Ra представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
♦ Rb представляет собой группу -O-C(O)-O-Rc, группу -O-C(O)-NRcRc' или группу -O-P(O)(ORc)2,
♦ Rc и Rc' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, циклоалкильную группу, (C1-С6)алкокси(C1-С6)алкильную группу, (C1-С6)алкоксикарбонил(C1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (Rc, Rc') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен группой, представляющей собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
♦ Cy1, Су2, Су3, Су4 и Су5 независимо друг от друга представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
♦ Cy6 представляет собой 
или Су6 представляет собой гетероарильную группу, которая замещена группой, выбранной из -O-P(O)(OR20)2; -O-P(O)(O-)2; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; гидрокси; гидрокси(C1-С6)алкила; -(CH2)r-Y-(CH2)s-гетероциклоалкила; или -Y-(CH2)q-NR21R21',
♦ R15 представляет собой атом водорода; группу -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; линейную или разветвленную (C1-С6)алкокси(C1-С6)алкильную группу; группу -Y-(CH2)q-NR21R21'; или -(CH2)r-Y-(CH2)s-гетероциклоалкильную группу,
♦ R16 представляет собой атом водорода; гидроксигруппу; гидрокси(C1-С6)алкильную группу; -(CH2)r-Y-(CH2)s-гетероциклоалкильную группу; группу (CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2; группу -O-Р(O)(O-)2; группу -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; группу -(CH2)p-O-C(O)-NR22R23; или группу -Y-(CH2)q-NR21R21',
♦ R17 представляет собой атом водорода; группу -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; группу -O-P(O)(OR20)2; группу -O-Р(O)(O-)2; гидроксигруппу; гидрокси(C1-С6)алкильную группу; -(CH2)r-Y-(CH2)s-гетероциклоалкильную группу; группу -Y-(CH2)q-NR21R21'; или альдоновую кислоту,
♦ Х представляет собой группу -(CH2)s- или группу -С(O)-,
♦ Y представляет собой связь или атом кислорода,
♦ R18 представляет собой атом водорода или (C1-С6)алкокси(C1-С6)алкильную группу,
♦ R19 представляет собой атом водорода или гидрокси(C1-С6)алкильную группу,
♦ R20 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
♦ R21 и R21' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, или гидрокси(C1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (R21, R21') вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, представляющей собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
♦ R22 представляет собой (C1-С6)алкокси(C1-С6)алкильную группу, группу -(CH2)p-NR24R24' или группу -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20,
♦ R23 представляет собой атом водорода или (C1-С6)алкокси(C1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (R22, R23) вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-18 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу,
♦ R24 и R24' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (R24, R24') вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от одного до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, представляющей собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
♦ n означает целое число, равное 0 или 1,
♦ р означает целое число, равное 0, 1 или 2,
♦ q означает целое число, равное 1, 2, 3 или 4,
♦ r и s независимо означают целые числа, равные 0 или 1,
при условии, что R15, R16 и R17 не могут одновременно представлять собой атомы водорода и, когда R1 представляет собой метильную группу, R15 не может представлять собой метоксиэтокси группу,
при этом следует понимать, что:
- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную, инданильную или инденильную группу,
- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,
- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которая может включать конденсированные, мостиковые или спиро-кольцевые системы,
причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкокси группы могут быть замещены 1-5 группами, выбранными из необязательно замещенного линейного или разветвленного (C1-С6)алкила, необязательно замещенного линейного или разветвленного (С2-С6)алкенила, необязательно замещенного линейного или разветвленного (С2-С6)алкинила, необязательно замещенного линейного или разветвленного (C1-С6)алкокси, необязательно замещенного (C1-С6)алкил-S-,
гидрокси, оксо (или N-оксида, в соответствующих случаях), нитро, циано, -С(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', линейного или разветвленного (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси или галогена, при этом следует понимать, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, и при этом следует понимать, что один или несколько атомов углерода предшествующих возможных заместителей могут быть дейтерированы,
их энантиомерам, диастереоизомерам и атропоизомерам, и их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Из числа фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота и т.д.
Из числа фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.
Предпочтительно по меньшей мере одна группа, выбранная из R2, R3, R4 и R5, не представляет собой атом водорода.
Более конкретно, соединения формулы (I), которым отдают предпочтение, являются соединениями, где n означает целое число, равное 1.
В другом варианте осуществления изобретения предпочтительными являются соединения формулы (I-а):
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R14 и А являются такими, как определено для формулы (I).
В предпочтительных соединениях изобретения R1 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или атом галогена. Более предпочтительно R1 представляет собой метильную группу, этильную группу, атом брома или атом хлора.
Атропоизомеры представляют собой стереоизомеры, возникающие из-за затрудненного вращения вокруг одинарной связи, где разности энергий вследствие пространственной деформации или других причин создают барьер для вращения, который является достаточно высоким для обеспечения выделения индивидуальных конформеров. В случае соединений в соответствии с изобретением, атропоизомеры имеют следующее строение:
Предпочтительным атропоизомером является (5Sa).
Предпочтительно R14 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, гидроксиметильную группу или гидроксиэтильную группу. Предпочтительно R14 представляет собой атом водорода.
Предпочтительно R2 представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу. Более предпочтительно R2 представляет собой метокси группу, гидроксигруппу, атом фтора, атом брома или атом хлора. Еще более предпочтительно R2 представляет собой атом хлора.
R3 предпочтительно представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу или -O-алкил(С1-С6)-NR10R10'. Предпочтительно R3 представляет собой -O-алкил(С1-С6)-NR10R10'.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения
где R1, R10 и R10' являются такими, как определено для формулы (I).
В предпочтительных соединениях изобретения
где R10 и R10' являются такими, как определено для формулы (I).
R4 и R5 предпочтительно представляют собой атом водорода.
В предпочтительном варианте осуществления заместители пары (R1, R5) являются одинаковыми и заместители пары (R2, R4) являются одинаковыми. В предпочтительных соединениях изобретения заместители пары (R1, R5) являются одинаковыми и представляют собой (С1-С6)алкильную группу, предпочтительно метильную группу, в то время как заместители пары (R2, R4) являются одинаковыми и представляют собой атом галогена, предпочтительно атом хлора, или атом водорода.
В предпочтительных соединениях изобретения
где R11 является таким, как определено для формулы (I).
R7 предпочтительно представляет собой атом водорода.
Предпочтительно R8 представляет собой атом водорода, группу -CHRaRb, необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу или группу гетероарилалкил(С1-С6). Предпочтительно Rg представляет собой группу -CHRaRb, в которой Ra представляет собой атом водорода или метильную группу и Rb представляет собой -O-С(O)-O-(С1-С8)алкильную группу; -0-С(0)-0-циклоалкильную группу; группу -O-C(O)-NRcRc', в которой Rc и Rc' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкильную группу, или заместители пары (Rc, Rc') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота; или группу -O-Р(O)(ОН)2. Предпочтительными группами R8 являются следующие: водород; метил; этил; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил; группа -CHRaRb, в которой Ra представляет собой метильную группу и Rb представляет собой группу -O-С(O)-O-СН2СН3 или группу -O-С(O)-N(СН3)2. Еще более предпочтительно R8 представляет собой водород.
В предпочтительных соединениях изобретения R9 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, ар ильную группу или гетероарильную группу. Предпочтительно R9 представляет собой линейную или разветвленную (C2-С6)алкинильную группу, арильную группу или гетероарильную группу. Более предпочтительно R9 представляет собой проп-1-ин-1-ильную группу, бут-1-ин-1-ильную группу, фенильную группу или фуран-2-ильную группу. В более предпочтительном варианте осуществления R9 представляет собой 4-(бензилокси)фенильную группу, 4-(пиридин-4-илметокси)фенильную группу, 4-фенилбут-1-ин-1-ильную группу, 4-фторфенильную группу или 5-фторфуран-2-ильную группу. Еще более предпочтительно R9 представляет собой 4-фторфенильную группу.
В предпочтительных соединениях изобретения R10 и R10' независимо друг от друга представляют собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или заместители пары (R10, R10') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу. Более предпочтительно R10 и R10' представляют собой метильную группу, или заместители пары (R10, R10') вместе образуют 4-метилпиперазинильную группу или 4-этилпиперазинильную группу. В более предпочтительном варианте осуществления заместители пары (R10, R10') вместе образуют 4-метилпиперазинильную группу. В другом предпочтительном варианте осуществления R10 и R10' представляют собой метильную группу.
Предпочтительно R11 представляет собой -Су5-алкил(С0-С6)-Су6. Более конкретно, r11 представляет собой -Су5-Су6.
Су5 предпочтительно представляет собой гетероарильную группу, в частности, пиримидинильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, пиразинильную группу или пиридинильную группу. Более предпочтительно Су5 представляет собой пиримидин-4-ильную группу, пиразол-5-ильную группу, триазол-5-ильную группу, пиразин-2-ильную группу или пиридин-4-ильную группу. В предпочтительных соединениях изобретения Су5 представляет собой пиримидин-4-ильную группу.
В другом варианте осуществления изобретения Су5 представляет собой гетероарильную группу, которая замещена необязательно замещенной линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой, необязательно замещенной линейной или разветвленной (С1-С6)алкокси группой, группой -NR'R'', или линейной или разветвленной (С1-С6)полигалогеналкильной группой, при этом следует понимать, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
Су6 предпочтительно представляет собой 3-пиридинильную группу, 4-пиридинильную группу, пиридазин-4-ильную группу, пиразин-2-ильную группу или пиримидин-4-ильную группу, при этом следует понимать, что эти гетероарильные группы замещены группой, выбранной из -O-P(O)(OR20)2; -O-Р(O)(O-)2; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; гидрокси(С1-С6)алкила; -(CH2)r-Y-(СН2)s-гетероциклоалкила; или -Y-(CH2)q-NR21R21'. Более предпочтительно Су6 представляет собой 5-(гидроксиметил)пиридин-3-ильную группу или 2-(гидроксиметил)пиримидин-4-ильную группу.
Предпочтительно R16 и R17 представляют собой атом водорода и R15 представляет собой группу -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу; группу -Y-(CH2)q-NR21R21'; или -(СН2)r-Y-(СН2)s-гетероциклоалкильную группу, где R18, R19, R20, R21, R21', Y, р, q, r и s являются такими, как определено для формулы (I).
В предпочтительных соединениях изобретения R15 и R17 представляют собой атом водорода и R16 представляет собой гидроксигруппу; гидрокси(С1-С6)алкильную группу; -(CH2)r-Y-(CH2)s-гетероциклоалкильную группу; группу -O-P(O)(OR20)2; Группу -O-Р(O)(O-)2; Группу -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; группу -(CH2)p-O-C(O)-NR22R23; группу (CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2; или группу -Y-(CH2)q-NR21R21', в которой R18, R19, R20, R21, R21', R22, R23, X, Y, р, q, r и s являются такими, как определено для формулы (I).
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения R15 и R16 представляют собой атом водорода и r17 представляет собой группу -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; группу -O-P(O)(OR20)2; группу -O-Р(O)(O-)2; гидроксильнуюгруппу; гидрокси(С1-С6)алькильную группу; -(CH2)r-Y-(CH2)s-гетероциклоалкильную группу; группу -Y-(CH2)q-NR21R21'; или альдоновую кислоту, в которой R18, R19, R20, R21, R21', Y, р, q, r и s являются такими, как определено для формулы (I).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения "гетероциклоалкил" согласно определению для R15, R16 и R17 представляет собой любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено 1-5 группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, гидрокси или гидрокси(С1-С6)алкила.
Предпочтительно R15 представляет собой группу -(CH2)p-O-CH2-СН(CH2OH)-ОН; Группу -(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H; группу -(СН2)р-O-(СН2-СН2-O)q-CH3; метоксиметильную группу; (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси группу; (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метоксиметильную группу; или группу -Y-(CH2)q-N(CH2-CH2-OH)2, в которой Y, р и q являются такими, как определено для формулы (I).
В предпочтительных соединениях изобретения R16 представляет собой гидроксигруппу; гидроксиметильную группу; (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси группу; группу -O-Р(O)(ОН)2; группу -(СН2)p-O-СН2-СН(CH2OH)-ОН; группу -(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H; группу -(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-CH3, где р и q являются такими, как определено для формулы (I); группу -O-СН(СН2-ОСН3)2; группу -CH2-O-C(O)-NR22R23, в которой R22 является таким, как определено для формулы (I) и R23 представляет собой атом водорода, или в которой R22 и R23 представляют собой (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу, или в которой заместители пары (R22, R23) вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-18 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, представляющей собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или гетероциклоалкил; группу -O-(CH2)2-NR21R21'; группу -CH2-NR21R21', в которой R21 и R21' являются такими, как определено для формулы (I); группу (СН2)r-O-Х-O-P(O)(OR20)2, в которой Х и r являются такими, как определено для формулы (I), и s означает целое число, равное 1; или -(CH2)r-Y-(CH2)s-гетероциклоалкильную группу, в которой Y представляет собой связь, r и s означают целые числа, равные 0, и гетероциклоалкильная группа представляет собой альдогексозу формулы:
где каждый R20 является независимым. Более предпочтительно гетероциклоалкильная группа представляет собой альдогексозу формулы:
где каждый R20 является независимым.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения R17 представляет собой гидроксигруппу; гидроксиметильную группу; гидроксиэтильную группу; группу -O-(CH2-CH2-O)q-CH3; группу -O-СН2-СН(СН2ОН)-ОН; группу -(CH2)p-O-(CH2-CH2-O)q-H; группу -O-Р(O)(ОН)2; группу -O-Р(O)(OH)2; группу -O-СН(СН2-ОСН3)2; группу -O-(CH2)2-NR21R21'; группу -CH2-NR21R21', в которой R21 и R21' являются такими, как определено для формулы (I); (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси группу; D-манноновую кислоту; или -(СН2)r-Y-(СН2)s-гетероциклоалкильную группу, в которой Y представляет собой связь, s означает целое число, равное 0, r является таким, как определено для формулы (I), и гетероциклоалкильная группа представляет собой альдогексозу формулы:
где каждый R20 является независимым. Более предпочтительно гетероциклоалкильная группа представляет собой альдогексозу формулы:
где каждый R20 является независимым.
Из числа предпочтительных соединений изобретения могут быть упомянуты:
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-гидроксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[4-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[2-(метоксиметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[(2-метоксиэтокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[(2-гидроксиэтокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-{[(2,2-диметил-1,3-Диоксолан-4-ил)метокси]метил}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[(2-гидроксиэтокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-Диметоксипропан-2-ил)окси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[(1,3-Диметоксипропан-2-ил)окси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота;
- метил 6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-α-D-маннопиранозид;
- метил 6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-2,3,4-три-O-метил-α-D-маннопиранозид;
- метил 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-α-D-маннопиранозид;
- метил 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-2,3,4-три-О-метил-α-D-маннопиранозид;
- 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-D-маннопираноза;
- 6-O-{2-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-D-манноновая кислота;
- 1,2-O-[(1R)-1-({4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]бензил}окси)этилиден]-β-D-маннопираноза;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[(α-D-маннопиранозилокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[2-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[(2,3-дигидроксипропокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(фосфоноокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота;
- 4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенилфосфат;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил} пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(15-гидрокси-3-оксо-2,7,10,13-тетраокса-4-азапентадец-1-ил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота;
- (2R)-3-(2-{[2-(3-{[(1,4'-бипиперидин-1'-илкарбонил)окси]метил}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}окси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамоил}окси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(диметиламино)этил]карбамоил}окси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамоил}окси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-3-[2-({2-[3-({[бис(2-метоксиэтил)карбамоил]окси}метил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-{[(1,4,7,10,13-пентаокса-16-азациклооктадекан-16-илкарбонил)окси]метил}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота;
- (2R)-3-(2-{[2-(3-{2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(пиперидин-1-ил)этил]карбамоил}окси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-
{3-[2-(диметиламино)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-3-(2-{[2-(4-{2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота;
- 4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенилфосфата динатриевая соль;
- 1-[(этоксикарбонил)окси]этил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропаноат;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2'-(гидроксиметил)-2,5'-бипиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота.
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II):
где А является таким, как определено для формулы (I), в которой 1 означает место присоединения к атому хлора и 2 означает место присоединения к атому брома,
причем соединение формулы (II) подвергают сочетанию с соединением формулы (III):
где R6, R7, R14 и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, с получением соединения формулы (IV):
где R6, R7, R14; А и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk является таким, как определено выше,
соединение формулы (IV) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (V):
где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено для формулы (I), и RB1 и RB2 представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, или RB1 и RB2 вместе с атомами кислорода, несущими их, образуют необязательно метилированное кольцо,
с получением соединения формулы (VI):
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R14, А и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk является таким, как определено выше,
Alk-O-C(O)- сложноэфирную функцию соединения формулы (VI) гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую необязательно можно подвергнуть реакции со спиртом формулы R8'-OH или хлорированным соединением формулы R8'-Cl, где R8' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, группу -CHRaRb, арильную группу, гетероарильную группу, группу арилалкил(С1-С6) или группу гетероарилалкил(С1-С6), Ra и Rb являются такими, как определено для формулы (I),
с получением соединения формулы (I), которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения,
при этом следует понимать, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, некоторые группы (гидрокси, амино…) исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены, впоследствии лишены защиты и функционализированы, как того требует синтез.
Соединения формул (II), (III), (V), R8'-OH и R8'-Cl либо доступны для приобретения, либо могут быть получены специалистом в данной области техники с использованием обычных химических реакций, описанных в литературе.
Фармакологическое исследование соединений изобретения показало, что они обладают проапоптотическими свойствами. Способность ре активировать апоптотический процесс в раковых клетках представляет большой терапевтический интерес для лечения злокачественных новообразований и иммунопатологических и аутоиммунных заболеваний.
Более конкретно, соединения в соответствии с изобретением будут полезны для лечения хемо- или радиорезистентных злокачественных новообразований.
Из числа намеченных противоопухолевых терапий может быть упомянута, без какого-либо ограничения, терапия рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Из числа фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты более конкретно те, которые подходят для перорального, парентерального, назального, чрес- или транскожного, ректального, перлингвального, офтальмологического или респираторного введения, в особенности таблетки или драже, сублингвальные таблетки, саше, пакеты, капсулы, глоссеты, пастилки, суппозитории, кремы, мази, гели для кожи и питьевые или инъекционные ампулы.
Дозировка варьируется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы терапевтического показания, или каких-либо сопутствующих лечений, и находится в диапазоне от 0.01 мг до 1 г в 24 часа за одно или несколько введений.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации и их применению для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественного новообразования.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором EGFR, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором mTOR/PI3K, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором MEK, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором HER2, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором RAF, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором EGFR/HER2, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с таксаном, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором протеасом, иммуномодулятором или алкилирующим агентом, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.
Комбинацию соединения формулы (I) с противоопухолевым средством можно вводить одновременно или последовательно. Предпочтительным путем введения является пероральный, причем соответствующие фармацевтические композиции могут обеспечивать незамедлительное или отсроченное высвобождение активных компонентов. Кроме того, соединения комбинации можно вводить в виде двух отдельных фармацевтических композиций, каждая из которых содержит один из активных компонентов, или в виде одной фармацевтической композиции, в которой активные компоненты находятся в смеси.
Для лечения злокачественного новообразования соединения изобретения также можно применять в комбинации с радиотерапией.
В заключение, соединения изобретения могут быть связаны с моноклональными антителами или их фрагментами или связаны с каркасными белками, которые могут относиться или не относиться к моноклональным антителам.
Фрагменты антител следует понимать как фрагменты Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc типа или диатела, которые обычно имеют такую же специфичность связывания, что и антитело, из которого они происходят. В соответствии с настоящим изобретением, фрагменты антител изобретения могут быть получены исходя из антител с помощью методов, таких как переваривание ферментами, такими как пепсин или папаин, и/или посредством расщепления дисульфидных мостиков с помощью химического восстановления. Другим путем, фрагменты антител, включенных в настоящее изобретение, могут быть получены с использованием методик генетической рекомбинации, также хорошо известных специалисту в данной области техники, или даже посредством пептидного синтеза с помощью, например, автоматических пептидных синтезаторов, таких как те, которые поставляются компанией Applied Biosystems, и т.д.
Под каркасными белками, которые могут относиться или не относиться к моноклональным антителам, понимают белок, который содержит или не содержит укладку цепи иммуноглобулинов и который обеспечивает способность к связыванию, такую же, как и у моноклонального антитела. Специалисту в данной области техники известно, каким образом выбрать каркас белка. Более конкретно, известно, что должен быть выбран такой каркас, который будет демонстрировать несколько следующих отличительных признаков (Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187): хорошая филогенетическая консервативность, прочная архитектура с хорошо известной трехмерной молекулярной организацией (как, например, на основании кристаллографии или ЯМР), небольшой размер, отсутствие или лишь низкая степень посттрансляционных модификаций, простота получения, экспрессии и очистки. Таким каркасным белком может быть, без ограничения перечисленным, структура, выбранная из группы, состоящей из фибронектина и предпочтительно десятого домена фибронектина типа III (FNfn10), липокалина, антикалина (Skerra A., J. Biotechnol. 2001, 74(4):257-75), белка Z, производного из домена В стафилококкового белка А, тиоредоксина А или любого белка с повторяющимся доменом, таким как "анкириновый повтор" (Kohl и др., PNAS 2003, 100(4) 1700-1705), "армадилло повтор", "богатый лейцином повтор" или "тетратрикопептидный повтор". Также можно упомянуть каркас, производный из токсинов (как, например, токсины скорпиона, насекомых, растений или моллюсков) или белковых ингибиторов нейрональной синтазы оксида азота (PIN).
Следующие Синтезы и Примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его каким-либо образом.
Общие Методики
Все реагенты, полученные из коммерческих источников, использовали без дополнительной очистки. Безводные растворители получали из коммерческих источников и использовали без дополнительной сушки.
Флэш-хроматографию выполняли на приборе ISCO CombiFlash Rf 200i с предварительно заправленными силикагелевыми картриджами (RediSep® Rf Gold High Performance).
Тонкослойную хроматографию проводили на 5×10 см пластинах, покрытых силикагелем Merck Type 60 F254.
Нагревание микроволновым излучением выполняли в приборе Anton Parr MonoWave или СЕМ Discover®.
Операции очистки с помощью препаративной ВЭЖХ выполняли на системе Armen Spot Liquid Chromatography с Gemini-NX® 10 мкм С18, 250 мм × 50 мм в.д. колонкой, работая при скорости потока 118 мл⋅мин-1 с УФ детектированием на диодной матрице (210-400 нм), используя 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов, если не указано иное.
Аналитическая ЖХ-МС: Соединения настоящего изобретения характеризовали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии - масс-спектроскопии (ВЭЖХ-МС) на приборе Agilent HP 1200 с Agilent 6140 квадрупольным ЖХ/МС, работая с электрораспылительной ионизацией в режиме положительных или отрицательных ионов. Диапазон сканирования молекулярных масс составлял от 100 до 1350. Параллельное УФ-детектирование проводили на 210 нм и 254 нм. Образцы вводили в виде 1 мМ раствора в ACN, или в смеси ТГФ/Н2О (1:1) с помощью 5 мкл петлевого дозатора. ЖХМС анализы выполняли на двух приборах, один из которых работал с основными, а другой с кислыми элюентами.
Основная ЖХМС: Gemini-NX, 3 мкм, С18, 50 мм × 3.00 мм в.д. колонка при 23°С, при скорости потока 1 мл⋅мин-1, используя 5 мМ бикарбонат аммония (растворитель А) и ацетонитрил (растворитель В) с градиентом, начиная со 100%-ного растворителя А и завершая 100%-ным растворителем В в течение различных/определенных промежутков времени.
Кислая ЖХМС: ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1.8 мкм, 50 мм × 4.6 мм в.д. колонка при 40°С, при скорости потока 1 мл⋅мин-1, используя 0.02% об./об. водную муравьиную кислоту (растворитель А) и 0.02% об./об. муравьиную кислоту в ацетонитриле (растворитель В) с градиентом, начиная со 100%-ного растворителя А и завершая 100%-ным растворителем В в течение различных/определенных промежутков времени.
1H-ЯМР исследования выполняли на спектрометре Bruker Avance III 500 МГц и спектрометре Bruker Avance III 400 МГц, используя ДМСО-d6 или CDCl3 в качестве растворителя. 1Н ЯМР данные представлены в виде дельта-значений, приведенных в миллионных долях (м.д.), используя остаточный пик растворителя (2.50 м.д. для ДМСО-d6 и 7.26 м.д. для CDCl3) в качестве внутреннего стандарта. Картины расщепления обозначены в виде: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), quint (квинтет), m (мультиплет), br s (широкий синглет), dd (дублет дублетов), td (триплет дублетов), dt (дублет дублетов), ddd (дублет дублета дублетов).
Газовую хроматографию, комбинированную с масс-спектрометрией низкого разрешения, выполняли на газовом хроматографе Agilent 6850 и масс-спектрометре Agilent 5975С, используя 15 м × 0.25 мм колонку с 0.25 мкм покрытием HP-5MS и гелием в качестве газа-носителя. Источник ионов: EI+, 70 эВ, 230°С, квадруполь: 150°С, интерфейс: 300°С.
Данные МСВР определяли на приборе Shimadzu IT-TOF, температура источника ионов 200°С, ESI +/-, напряжение ионизации: (+-)4.5 кВ. Разрешение по массам мин. 10000.
Элементарные анализы выполняли на элементном анализаторе Thermo Flash ЕА 1112.
Перечень сокращений
Общая Методика I
Стадия А
1 экв. соединения Синтеза 1, 2 экв. подходящего производного бороновой кислоты, 2 экв. карбоната цезия и 0.1 экв. дихлорида бис(PPh3)палладия(II) помещали в колбу. Добавляли смесь 1,4-диоксана и воды (4:1, 10 мл/ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 60°С в атмосфере аргона до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли соляным раствором и рН доводили до 6 с помощью 2 М водного раствора HCl и затем экстрагировали с помощью ДХМ. Летучие компоненты из отделенной органической фазы упаривали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя ДХМ и метанол в качестве элюентов.
Стадия В
Полученное промежуточное соединение растворяли в смеси диоксан-вода 1:1 (10 мл/ммоль) и добавляли 10 экв. LiOH × H2O. Смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М водным раствором HCl и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 5 мМ водный раствор NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов. Собирали диастереоизомер, элюирующийся позже.
Общая Методика II
Стадия А
1 экв. соединения Синтеза 2 или 1 экв. соединения Синтеза 3, 2 экв. подходящего спирта (если не указано иное) и 2 экв. PPh3 растворяли в сухом толуоле (0.2 М для фенола). Добавляли 2 экв. ди-трет-бутил азодикарбоксилата и смесь перемешивали при 60°С под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, и сырое промежуточное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии, используя этилацетат и метанол в качестве элюентов.
Стадия В
Полученное промежуточное соединение растворяли в смеси диоксан-вода 1:1 (10 мл/ммоль) и добавляли 10 экв. LiOH × Н2О. Смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь разбавляли соляным раствором, нейтрализовали 2 М водным раствором HCl и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 5 мМ водный раствор NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов. Собирали диастереоизомер, элюирующийся позже.
Общая Методика III
Стадия А
К раствору 1 экв. соединения Синтеза 5 в сухом ацетонитриле (15 мл/ммоль) добавляли 1.5 экв. DSC и 3 экв. TEA и смесь перемешивали в течение одного часа при к.т. К полученной в результате смеси добавляли 2 экв. подходящего амина и дополнительно перемешивали в течение 1 часа при к.т. Реакционную смесь инжектировали непосредственно на силикагелевую колонку для флэш-хроматографии (160 г/ммоль, кондиционировали с помощью EtOAc) и хроматографировали с использованием EtOAc и МеОН (содержащего 1.2% NH3) в качестве элюентов.
Стадия В
Продукт Стадии А растворяли в смеси диоксан-вода (1:1, 10 мл/ммоль) и добавляли 10 экв. LiOH × Н2О. Смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь нейтрализовали 2 М раствором HCl и инжектировали непосредственно на RP18 колонку и хроматографировали с использованием 5 мМ водного раствора NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов. Собирали диастереомер, элюирующийся позже.
Общая Методика IV
Стадия А
1 экв. подходящего фенольного производного, 2 экв. подходящего спиртового производного и 2 экв. PPh3 растворяли в сухом толуоле (0.2 М для фенола) в атмосфере N2, затем добавляли 2 экв. ди-трет-бутил азодикарбоксилата и смесь перемешивали при 60°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов.
Стадия В
1 экв. фенольного производного, полученного на Стадии А, растворяли в сухом ТГФ. Раствор охлаждали до -78°С под аргоном и затем по каплям добавляли 1.2 экв. nBuLi (1.6М в гексане). Спустя 15 минут по каплям добавляли 1.5 экв. 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана. Охлаждающую баню удаляли и смеси давали медленно нагреться до к.т. Затем смесь гасили раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов.
Общая Методика V
1 экв. соединения Синтеза 1, 3 экв. подходящего производного бороновой кислоты, 4.5 экв. карбоната цезия и 0.15 экв. дихлорида бис(PPh3)палладия(II) в диоксане (30 мл/ммоль) и воде (15 мл/ммоль) перемешивали в атмосфере N2 при 60°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь охлаждали до к.т., затем добавляли 20 экв. LiOH × Н2О (832 мг/ммоль) и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли соляным раствором, значение рН доводили до 6, используя 1М раствор HCl, затем смесь фильтровали и осадок промывали диоксаном. Летучие компоненты фильтрата упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов.
Синтез 1: этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[(2-хлорпиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноат
Стадия А: 6-йод-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он
В 2 л круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружали раствор 433 мл уксусной кислоты, 13 мл серной кислоты и 87 мл воды. К нагретому до 60°С перемешиваемому раствору в течение 1 часа добавляли 69.3 г 3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (0.46 моль), 51.9 г йодной кислоты (0.23 моль) и 104 г йода (0.41 моль). Полученную в результате суспензию охлаждали до к.т., отфильтровывали, промывали смесью уксусной кислоты и воды (5:1) и затем диэтиловым эфиром. Полученное в результате бежевое кристаллическое твердое вещество сушили на воздухе с получением 6-йод-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.57 (br s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.65 (s, 1Н)
13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6) δ 168.3, 155.9, 146.1, 130.8, 126.7, 76.4
Стадия В: 4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин
В 1 л круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником и CaCl2-трубкой загружали 113 мл оксихлорида фосфора и 35 мл N,N-диметиланилина (0.29 моль). К смеси в течение 5 минут порциями добавляли 75.54 г 6-йод-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (из Стадии А) (0.27 моль). Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 1 часа. Полученную в результате суспензию охлаждали до 10°С, фильтровали и промывали гексаном. Сырой продукт добавляли к ледяной воде и перемешивали в течение 10 минут, отфильтровывали, промывали холодной водой, диэтиловым эфиром и сушили на воздухе с получением 4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина в виде бежевого кристаллического твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8.89 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н)
13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6) δ 172.3, 152.9, 151.9, 131.1, 128.9, 86.5
Стадия С: 5-бром-4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин
В 1 л круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, термометром и барботажным устройством, загружали 600 мл MeCN. Добавляли 84.9 г 4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина (из Стадии В) (0.29 моль), 50.9 г NBS (0.29 моль) и 8.5 мл комплекса тетрафторборная кислота - диэтиловый эфир. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 часов. К смеси тремя порциями добавляли дополнительные 22.9 г (0.12 моль) NBS. После охлаждения суспензии до 0°С и перемешивания в течение еще 1 часа осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и сушили на воздухе с получением 5-бром-4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина в виде бежевого кристаллического твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.88 (s, 1Н)
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6) δ 171.3, 152.9, 152.3, 126.0, 112.4, 92.9
Стадия D: 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин
75.08 г 5-бром-4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина (из Стадии С) (200 ммоль), 53.63 г 2-(4-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (240 ммоль), 130 г карбоната цезия (400 ммоль), 2.245 г Pd(OAc)2 (10 ммоль) и 8.50 г tBuXPhos (20 ммоль) помещали в 2 л колбу. Добавляли 600 мл ТГФ и 200 мл воды и смесь затем перемешивали в течение ночи при 70°С в атмосфере аргона. ТГФ упаривали и затем продукт собирали с помощью фильтрования. Сырой продукт подвергали действию ультразвука в 250 мл MeCN и снова отфильтровывали. Затем 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин кристаллизовали из смеси EtOH/ТГФ (2:1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.02 (s, 1Н), 7.80-7.77 (m, 2Н), 7.47-7.43 (m, 2Н)
Стадия Е: [2-(бромметил)фенил]ацетат
60.07 г 2-метилфенилацетата (400 ммоль) и 106.8 г NBS (600 ммоль) помещали в 1 л колбу. Добавляли 500 мл циклогексана и затем при интенсивном перемешивании в течение 30 минут добавляли 3.284 г AIBN (20 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения, затем охлаждали до к.т. Осадок отфильтровывали и промывали циклогексаном. Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт использовали на Стадии В без дополнительной очистки.
Стадия F: этил 2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат
23.10 г безводного LiCl (545 ммоль) и 65.36 г безводного ZnCl2 (479.6 ммоль) помещали в 2 л колбу, затем сушили при 160°С при давлении 0.1 мм Hg в течение 1 часа. После охлаждения до к.т., в атмосфере аргона добавляли 26.49 г магниевой стружки (1090 ммоль) и 1 л сухого, предварительного охлажденного (0°С) ТГФ. Полученную в результате смесь погружали в ледяную баню и затем перемешивали в течение 30 минут.
100 г [2-(бромметил)фенил]ацетата (из Стадии Е) (~ 436 ммоль) растворяли в 120 мл сухого ТГФ и добавляли к предварительно охлажденной неорганике в течение 15 минут. После добавления реагента полученную в результате смесь перемешивали в течение 45 минут, поддерживая температуру в диапазоне 0-5°С. К смеси в течение 5 минут добавляли 64.82 мл этил 2-оксоацетата (654 ммоль, 50% в толуоле) и полученную в результате смесь перемешивали в течение еще 15 минут.
Оставшуюся неорганику из смеси удаляли путем фильтрования и затем к фильтрату добавляли 500 мл МеОН. Эту смесь перемешивали до тех пор, пока не завершилась внутримолекулярная миграция ацетильной группы от фенольного кислорода к алкильному кислороду. К смеси добавляли 30 мл уксусной кислоты, затем летучие компоненты упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 350 мл воды и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO3 и соляным раствором, и затем сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 100 мл гексана и смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Образовавшиеся белые кристаллы собирали с помощью фильтрования и промывали гексаном с получением этил 2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата-(рац). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.53 (s, 1Н), 7.06 (t, 1Н), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1Н), 4.05 (q, 2Н), 3.06 (dd, 1Н), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3Н), 1.09 (t, 3Н)
Стадия G: этил (2R)-2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат и этил (2S)-2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноат
Энантиомеры этил 2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (из Стадии F) разделяли с помощью хиральной хроматографии. Колонка: OD; Элюенты: гептан/EtOH; энантиомер, элюирующийся раньше, собирали в качестве этил (2S)-2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата с 99.8% ее, и энантиомер, элюирующийся позже, собирали в качестве этил (2R)-2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата с 99.9% ее.
Стадия Н: (4-бром-2-хлорфенокси)-триметилсилан
20.8 г 4-бром-2-хлорфенола (100 ммоль) растворяли в 150 мл сухого ТГФ, затем добавляли 24.2 г HMDS (150 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в атмосфере аргона в течение 1.5 часа, затем концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, который использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): 7.49 (d, 1Н), 7.23 (dd, 1Н), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
Стадия I: 4-бром-2-хлор-3-метилфенол
48 мл раствора nBuLi в гексанах (2.5М, 120 ммоль) при -78°С в атмосфере аргона по каплям добавляли к раствору 12.1 г сухого DIPA (120 ммоль) в 250 мл сухого ТГФ. Смесь перемешивали в течение 30 минут при такой же температуре и затем по каплям добавляли 28.0 г (4-бром-2-хлорфенокси)-триметилсилана (из Стадии Н) (100 ммоль). Спустя 2.5 часа по каплям добавляли 21.3 г MeI (150 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили 100 мл раствора NH4OH и 200 мл раствора NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную в результате темную массу несколько раз нагревали в колбе с обратным холодильником с чистым гексаном (аликвоты 150-150 мл) и декантировали, оставляя черную смолу. Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с получением 19.0 г 4-бром-2-хлор-3-метилфенола, причем сырой продукт использовали далее без дополнительной очистки. 1H ЯМР (200 МГц, CDCl3): 7.32 (d, 1Н), 6.76 (d, 1Н), 5.62 (s, 1Н), 2.49 (s, 3H)
Стадия J: (4-бром-2-хлор-3-метилфенокси)-триметилсилан
20.8 г HMDS (129 ммоль) добавляли к раствору 19.0 г 4-бром-2-хлор-3-метилфенола (из Стадии I) (86.0 ммоль) в 150 мл сухого ТГФ. Смесь перемешивали при 85°С под баллонным аргоном в течение 1.5 часа и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный (4-бром-2-хлор-3-метилфенокси)-триметилсилан использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (200 МГц, CDCl3): 7.30 (d, 1Н), 6.63 (d, 1Н), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)
Стадия К: 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол
Раствор 25.2 г (4-бром-2-хлор-3-метилфенокси)-триметилсилана (из Стадии J) (86.0 ммоль) в 250 мл сухого ТГФ охлаждали до -78°С под аргоном и затем по каплям добавляли 38 мл раствора "BuLi в гексанах (2.5М, 94.6 ммоль). Спустя 5 минут по каплям добавляли 19.2 г 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (103 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и смеси давали медленно нагреться до к.т. Затем смесь добавляли к 200 мл раствора NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и пропускали через набивку силикагеля, используя гексан и EtOAc в качестве элюентов. Сырой продукт перекристаллизовывали из смеси EtOAc и гексана с получением 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 10.40 (s, 1Н), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)
Стадия L: 1-[2-[2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазин
10.0 г 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (из Стадии K) (37.2 ммоль), 8.7 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (60.3 ммоль) и 15.8 г PPh3 (60.3 ммоль) растворяли в 100 мл сухого толуола и затем по каплям добавляли 27 мл диэтилазодикарбоксилата (60.3 ммоль, 40% раствор в толуоле). Смесь перемешивали при 50°С под аргоном в течение 1.5 часа. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении и добавляли 100 мл Et2O. Осажденные белые кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью Et2O. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя CHCl3 и МеОН в качестве элюентов. Полученное в результате светло-коричневое масло кристаллизовали из гексана с получением 1-[2-[2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазина в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
Стадия M: этил (2R)-2-ацетокси-3-[2-[(2-хлорпиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноат
9.06 г этил (2R)-2-ацетокси-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (из Стадии G, 36 ммоль), 7.12 г 2-хлор-4-(хлорметил)пиримидина (44 ммоль), 5.97 г K2CO3 (44 ммоль) и 1.22 г KI (1.22 ммоль) помещали в 250 мл колбу. Добавляли 70 мл ДМФА и смесь перемешивали при к.т. в атмосфере N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем реакционную смесь разбавляли водой и затем экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением этил (2R)-2-ацетокси-3-[2-[(2-хлорпиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноата. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8.86 (d, 1Н), 7.69 (d, 1H), 7.25 (td, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (td, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.07 (qm, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)
Стадия N: этил (2R)-3-[2-[(2-хлорпиримидин-4-ил)метокси]фенил]-2-гидроксипропаноат
8.568 г этил (2R)-2-ацетокси-3-[2-[(2-хлорпиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропаноата (из Стадии M) (23 ммоль) растворяли в 100 мл этанола, затем добавляли 1.8 мл раствора этилата натрия (1.0М в этаноле) и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенную органику сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением этил (2R)-3-[2-[(2-хлорпиримидин-4-ил)метокси]фенил]-2-гидроксипропаноата. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8.84 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.19 (dm, 1H), 7.00 (dm, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 1.11 (t, 3H)
Стадия О: соединение Синтеза 1
17.18 г 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина (из Стадии D, 50 ммоль) и 18.52 г этил (2R)-3-[2-[(2-хлорпиримидин-4-ил)метокси]фенил]-2-гидроксипропаноата (из Стадии N, 55 ммоль) растворяли в 250 мл сухого ТГФ, затем добавляли 48.87 г Cs2CO3 (150 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в атмосфере N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь охлаждали до к.т., затем добавляли 2.17 г 1-[2-[2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазина (из Стадии L, 55 ммоль), 560 мг AtaPhos (2.5 ммоль) и 250 мл Н2О и смесь перемешивали под азотом при 70°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь разбавляли EtOAc и соляным раствором. После разделения фаз водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт отделяли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc и МеОН (содержащий 1.2% NH3) в качестве элюентов. Соединение Синтеза 1 получали в виде смеси атропоизомеров.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8.87 (dd, 1Н), 8.60 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.29-4.11 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.15-2.15 (br s, 8H), 3.13 (dd, 2H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)
(M+2H)2+ = 416.1197
Синтез 2: этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(3-гидроксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат
Используя Общую Методику I, Стадия А, и 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол в качестве подходящего производного бороновой кислоты, соединение Синтеза 2 получали в виде смеси диастереоизомеров.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.65 (br s, 1Н), 8.95 (d, 1Н), 8.58 (s, 1Н), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.57 (d, 1Н), 7.33 (d, 1Н), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.3 (t, 1Н), 7.24-7.14 (m, 4H), 7.05 (d, 1Н), 6.94-6.90 (dm, 1Н), 6.78-6.73 (tm, 1Н), 6.30 (dd, 1Н), 5.51 (dd, 1Н), 5.30 (d, 1Н), 5.24 (d, 1Н), 4.26-4.00 (m, 4H), 3.17 (dd, 1Н), 2.76 (br s, 2H), 2.58 (dd, 1Н), 2.42 (br s, 3H), 3.00-2.30 (br s, 8H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)
(M+2H)2+ = 445.1524
Синтез 3: этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-(4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат
Используя Общую Методику I, Стадия А, и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол в качестве подходящего производного бороновой кислоты, соединение Синтеза 3 получали в виде смеси диастереоизомеров.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10.01 (s, 1Н), 8.86 (d, 1Н), 8.58 (s, 1Н), 8.24 (d, 2H), 7.46 (d, 1Н), 7.33 (d, 1Н), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, 1Н), 6.87 (d, 2H), 6.74 (t, 1Н), 6.29 (d, 1Н), 5.52 (dd, 1Н), 5.26 (d, 1Н), 5.20 (d, 1Н), 4.19 (br s, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.16 (dd, 1Н), 3.03-2.41 (m, 13H), 2.56 (dd, 1Н), 1.86 (s, 3H), 1.05 (t, 3H)
(M+2H)2+ = 445.1517
Синтез 4а: 2-[2-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Используя Общую Методику IV, 2-йодфенол в качестве подходящего фенола и (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол в качестве подходящего спирта, получали соединение Синтеза 4а.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.50 (dd, 1Н), 7.41 (tm, 1Н), 6.98 (d, 1Н), 6.93 (td, 1Н), 4.37-4.31 (m, 1Н), 4.08-4.02 (m, 2H), 4.03 (dd, 1Н), 3.96 (dd, 1Н), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)
Синтез 4b: 2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Используя Общую Методику IV, 2-йодфенол в качестве подходящего фенола и 2-(2-метоксиэтокси)этанол в качестве подходящего спирта, получали соединение Синтеза 4b.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.48 (dm, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.26 (s, 12H)
Синтез 4с: 2-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Используя Общую Методику IV, 2-йодфенол в качестве подходящего фенола и 2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этанол в качестве подходящего спирта, получали соединение Синтеза 4с. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.48 (dm, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.71-3.39 (m, 8H), 3.22 (s, 3H), 1.26 (s, 12H)
Синтез 4d: 2-[2-(2-метоксиэтоксиметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Стадия А: 1-бром-2-(2-метоксиэтоксиметил) бензол
К 20 мл 2-метоксиэтанола (672 ммоль, 20 экв) при 0°С небольшими порциями добавляли 4.03 г гидрида натрия (100.8 ммоль, 60% в масле, 3 экв.). После 30 минут перемешивания добавляли 8.40 г 1-бром-2-(бромметил)бензола (33.6 ммоль, 1 экв.), затем реакционную смесь снимали с охлаждающей бани и дополнительно перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и соляным раствором. После экстрагирования органическую фазу промывали соляным раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением 1-бром-2-(2-метоксиэтоксиметил)бензола. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.60 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.63 (dd, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.27(s, 3H)
Стадия В: соединение Синтеза 4d
Продукт из Стадия А превращали в подходящий сложный эфир бороновой кислоты, используя Общую Методику IV, Стадия В, с получением соединения Синтеза 4d. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.80 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.66 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)
Синтез 4е: 4,4,5,5-тетраметил-2-[2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтоксиметил)фенил]-1,3,2-диоксаборолан
Стадия А: 2-[2-[(2-йодфенил)метокси]этокси]тетрагидропиран
К раствору 2.34 г (2-йодфенил)метанола (10 ммоль, 1 экв.) в 25 мл сухого ДМФА при 0°С небольшими порциями добавляли 440 мг гидрида натрия (11 ммоль, 60% в масле, 1.1 экв.). После 30 минут перемешивания добавляли 2.5 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана (12 ммоль, 1.2 экв.), затем реакционную смесь снимали с охлаждающей бани и дополнительно перемешивали при 50°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и соляным раствором. После экстрагирования органическую фазу промывали соляным раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением 2-[2-[(2-йодфенил)метокси]этокси]тетрагидропирана. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 4H)
Стадия В: соединение Синтеза 4е
К раствору 1.0 г продукта из Стадия А (2.76 ммоль, 1 экв.) в 15 мл сухого ТГФ при 0°С в течение 2 минут добавляли 4.24 мл раствора iPrMgCl × LiCl (5.52 ммоль, 1.3М в ТГФ, 2 экв.). После 10 минут перемешивания добавляли 1.40 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (6.9 ммоль, 2.5 экв.) и затем смесь перемешивали при 0°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и соляным раствором. После экстрагирования органическую фазу промывали соляным раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 4е. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.80 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.68 (t, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.76-3.64 (m, 3Н), 3.54-3.49 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.69-1.52 (m, 4H)
Синтез 4f: 2-[2-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метоксиметил]фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Стадия А: 4-[(2-бромфенил)метоксиметил]-2,2-диметил-1,3-диоксолан
К раствору 1.3 мл (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола (11 ммоль, 1.1 экв) в 25 мл сухого ДМФА при 0°С небольшими порциями добавляли 440 мг гидрида натрия (11 ммоль, 60% в масле, 1.1 экв.). После 30 минут перемешивания добавляли 2.5 г 1-бром-2-(бромметил)бензола (10 ммоль; 1 экв.), затем реакционную смесь снимали с охлаждающей бани и перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и соляным раствором. После экстрагирования органическую фазу промывали соляным раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-[(2-бромфенил)метоксиметил]-2,2-диметил-1,3-диоксолана. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.55 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 4.65 (dd, 2H), 4.36 (qui, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)
Стадия В: соединение Синтеза 4f
Продукт из Стадия А превращали в подходящий сложный эфир бороновой кислоты, используя Общую Методику IV, Стадия В, с получением соединения Синтеза 4f. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.68 (dd, 2H), 4.20 (qui, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.30 (s, 12H), 1.26 (s, 3H)
Синтез 4g: 4,4,5,5-тетраметил-2-[3-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтоксиметил)фенил]-1,3,2-диоксаборолан
Стадия А: 2-[2-[(3-йодфенил)метокси]этокси]тетрагидропиран
К раствору 2.34 г (3-йодфенил)метанола (10 ммоль, 1 экв.) в 25 мл сухого ДМФА при 0°С небольшими порциями добавляли 440 мг гидрида натрия (11 ммоль, 60% в масле, 1.1 экв.). После 30 минут перемешивания добавляли 2.5 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана (12 ммоль, 1.2 экв.), затем реакционную смесь снимали с охлаждающей бани и перемешивали при 50°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и соляным раствором. После экстрагирования органическую фазу промывали соляным раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением 2-[2-[(3-йодфенил)метокси]этокси]тетрагидропирана. МС (EI, 70 эВ) m/z (% относительная интенсивность, [ион]): 85 (100), 217 (57), 233 (15), 278 (15), 362(1)
Стадия В: соединение Синтеза 4g
К раствору 1.0 г продукта из Стадия А (2.76 ммоль, 1 экв.) в 15 мл сухого ТГФ при 0°С в течение 2 минут добавляли 4.24 мл раствора iPrMgCl × LiCl (5.52 ммоль, 1.3М в ТГФ, 2 экв.). После 10 минут перемешивания добавляли 1.40 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (6.9 ммоль, 2.5 экв.), затем смесь перемешивали при 0°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и соляным раствором. После экстрагирования органическую фазу промывали соляным раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 4g. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.79 (s, 1Н), 7.75 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 3H), 3.55-3.48 (m, 1H), 1.94-1.47 (m, 6H), 1.37 (s, 12H)
Синтез 4h: 2-[3-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
К раствору 880 мг (4 ммоль, 1 экв.) 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола и 1371 мг (5.0 ммоль, 1.25 экв.) [2-метокси-1-(метоксиметил)этил] 4-метилбензолсульфоната в 16 мл ДМФА добавляли 1954 мг (6.0 ммоль, 1.5 экв.) карбоната цезия и смесь перемешивали при 75°С в течение 16 часов, затем при 85°С в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 25 мл соляного раствора, и смесь экстрагировали 3×25 мл этилацетата. Объединенный органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 4h. МСВР: рассчитано для C17H27BO5: 322.1952; найдено: 323.2025 (М+Н)
Синтез 4i: 2-[4-[2-метокси-1-(метоксиметил)этокси]фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
К раствору 880 мг (4 ммоль, 1.0 экв.) 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола и 1371 мг (5.0 ммоль, 1.25 экв.) [2-метокси-1-(метоксиметил)этил] 4-метилбензолсульфоната в 16 мл ДМФА добавляли 1954 мг (6.0 ммоль, 1.5 экв.) карбоната цезия и смесь перемешивали при 75°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 25 мл соляного раствора и смесь экстрагировали 3×25 мл этилацетата. Объединенный органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 4i. МСВР: рассчитано для С17Н27ВО5: 322.1952; найдено: 323.2036 (М+Н)
Синтез 4j: [(2R)-4,5-диацетокси-6-метокси-2-[[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]тетрагидропиран-3-ил] ацетат
Стадия А: метил 2,3,4-три-O-ацетил-α-D-маннопиранозид
2.25 г (4 ммоль) метил 2,3,4-три-O-ацетил-6-трифенилметил-α-D-маннопиранозида при 85°С растворяли в 30 мл уксусной кислоты, затем добавляли 15 мл воды и смесь перемешивали при 90°С в течение 1 часа. Смесь охлаждали до к.т., затем выливали в ледяной соляной раствор. Смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов с получением метил 2,3,4-три-O-ацетил-α-D-маннопиранозида. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 5.11-5.03 (m, 3Н), 4.85 (t, 1Н), 4.73 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42 (m, 1Н), 3.33 (s, 3H), 2.11-1.91 (s, 9Н)
Стадия В: соединение Синтеза 4j
Исходя из метил 2,3,4-три-O-ацетил-α-D-маннопиранозида и 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола, используя Общую Методику IV, Стадия А, получали соединение Синтеза 4j. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 7.31 (t, 1Н), 7.26 (m, 1Н), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 1Н), 5.25 (t, 1Н), 5.12 (m, 1Н), 5.11 (m, 1Н), 4.79 (d, 1H), 4.13 (dd, 1Н), 4.05 (dd, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.15-1.92 (s, 9Н), 1.29 (s, 12Н)
Синтез 4k: 4,4,5,5-тетраметил-2-[3-[[(2S)-3,4,5,6-тетраметокситетрагидропиран-2-ил]метокси]фенил]-1,3,2-диоксаборолан
Стадия А: метил-6-трифенилметил 2,3,4-три-О-метил-α-D-маннопиранозид
К раствору 8.08 г (18.51 ммоль) метил 6-трифенилметил-α-D-маннопиранозида в 150 мл ДМФА при 0°С по частям добавляли 2.89 г гидрида натрия (60% в минеральном масле, 72.2 ммоль, 3.9 экв.) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Затем при 0°С по каплям добавляли 5.20 мл MeI (11.8 г, 83.3 ммоль, 4.5 экв.) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли 10 мл МеОН, перемешивали в течение 15 минут и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли 200 мл воды и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов с получением метил-6-трифенилметил 2,3,4-три-O-метил-α-D-маннопиранозида. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 7.44-7.23 (m, 15Н), 4.85 (d, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.48 (m, 1Н), 3.39 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.33 (dd, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 (t, 1Н), 3.23 (dd, 1Н), 3.11 (s, 3H), 3.1 (dd, 1Н)
Стадия В: метил 2,3,4-три-O-метил-α-D-маннопиранозид
1.914 г метил-6-трифенилметил 2,3,4-три-O-метил-α-D-маннопиранозида (4.0 ммоль) растворяли в 30 мл уксусной кислоты при 85°С, затем добавляли 15 мл воды и смесь перемешивали при 90°С в течение 1 часа. Смесь охлаждали до к.т. и выливали в ледяной соляной раствор. Смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов с получением метил 2,3,4-три-O-метил-α-D-маннопиранозида. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 4.72 (d, 1Н), 4.63 (br s, 1Н), 3.56 (dd, 1Н), 3.54 (dd, 1Н), 3.47 (dd, 1Н), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.22 (m, 1Н)
Стадия С: соединение Синтеза 4k
Исходя из метил 2,3,4-три-O-метил-α-D-маннопиранозида и 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола, используя Общую Методику IV, Стадия А, получали соединение Синтеза 4k. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 7.31 (dd, 1H), 7.25 (dm, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.09 (dm, 1H), 4.77 (d, 1Н), 4.14 (dd, 1Н), 4.09 (dd, 1Н), 3.60 (m, 1H), 3.59 (dd, 1Н), 3.41 (t, 1H), 3.38 (dd, 1Н), 3.37 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.29 (s, 12Н)
Синтез 4l: [(2R)-4,5-диацетокси-6-метокси-2-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]тетрагидропиран-3-ил] ацетат
Исходя из метил 2,3,4-три-O-ацетил-α-D-маннопиранозида (из Синтеза 4j, Стадия А) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола, используя Общую Методику IV, Стадия А, получали соединение Синтеза 4l. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 7.60(m, 2Н), 6.92 (m, 2Н), 5.23 (t, 1Н), 5.13 (dd, 1Н), 5.11 (dd, 1Н), 4.80 (d, 1H), 4.14 (dd, 1Н), 4.06 (dd, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.14-1.92 (s, 9Н), 1.27 (s, 12Н)
Синтез 4m: 4,4,5,5-тетраметил-2-[4-[[(2S)-3,4,5,6-тетраметокситетрагидропиран-2-ил]метокси]фенил]-1,3,2-диоксаборолан
Исходя из метил 2,3,4-три-O-метил-α-D-маннопиранозида (из Синтеза 4j, Стадия А) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола, используя Общую Методику IV, Стадия А, получали соединение Синтеза 4m. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 7.61 (m, 2Н), 6.96 (m, 2Н), 4.77 (d, 1Н), 4.16 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1Н), 3.61 (m, 1Н), 3.60 (d, 1Н), 3.38 (m, 2Н), 3.37-3.28 (s, 12Н), 1.27 (s, 12Н)
Синтез 4n: [(2R)-4,5,6-триацетокси-2-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]тетрагидропиран-3-ил] ацетат
Стадия А: 1,2,3,4-тетра-O-ацетил-α/β-D-маннопираноза
2.36 г 1,2,3,4-тетра-O-ацетил-6-трифенилметил-α/β-D-маннопиранозы (4.0 ммоль) растворяли в 30 мл уксусной кислоты при 65°С, затем добавляли 15 мл воды и смесь перемешивали при 65°С в течение 1 часа. Смесь охлаждали до к.т. и выливали в ледяной соляной раствор. Смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов с получением 1,2,3,4-тетра-O-ацетил-α/β-D-маннопиранозы. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 6.06-5.97 (d, 1H), 5.20-5.06 (t, 1Н), 5.31-5.18 (dd, 1H), 5.35-5.14 (dd, 1Н), 4.89-4.87 (t, 1H), 3.84-3.74 (m, 1Н), 3.52-3.34 (m, 2Н), 2.20-1.90 (s, 12Н)
Стадия В: соединение Синтеза 4n
Исходя из 1,2,3,4-тетра-O-ацетил-α/β-D-маннопиранозы и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола, используя Общую Методику IV, Стадия А, соединение Синтеза 4n получали в виде смеси стереоизомеров. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 7.60 (m, 2Н), 6.91 (m, 2Н), 6.15-6.00 (d, 1Н), 5.43-5.15 (m, 3H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.14-4.00 (m, 2Н), 2.19-1.92 (s, 12Н), 1.27 (s, 12Н)
Синтез 4о: [(3R,4S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метокси]тетрагидропиран-2-ил]метилацетат
и
Синтез 4р: [(2R,3aS,6R,7S)-6,7-диацетокси-2-метил-2-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метокси]-5,6,7,7а-тетрагидро-3aH-[1,3]диоксоло[4,5-b]пиран-5-ил]метилацетат
Стадия А: 1-бром-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-α/β-D-маннопираноза
1 мл уксусного ангидрида добавляли к 30 мл HBr в уксусной кислоте (33%) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 часов. Смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор 7.50 г 1,2,3,4,6-пента-O-ацетил-α/β-D-маннопиранозы (19.2 ммоль) в 30 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов, затем при к.т. в течение 16 часов. Смесь охлаждали до 0°С и выливали на 100 мл смеси лед-вода. Смесь разбавляли 120 мл ДХМ и затем фазы разделяли. Органический слой промывали ледяной водой, насыщенным раствором NaHCO3 и снова водой. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-бром-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-α/β-D-маннопиранозы. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 6.77 (d, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.35 (dd, 1Н), 5.23 (t, 1H), 4.17 (m, 1Н), 4.25 (dd, 1Н), 4.08 (dd, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)
Стадия В: соединения Синтезов 4о и 4р
К раствору 819 мг [4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метанола (3.50 ммоль, 1 экв.), 2015 мг 1-бром-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-α/β-D-маннопиранозы (4.90 ммоль, 1.4 экв.), 467 мг s-коллидина (3.85 ммоль, 1.1 экв.) в 100 мл ДХМ при -78°С по каплям добавляли 1708 мг трифторметансульфоната серебра (6.65 ммоль, 1.9 экв.) в 15 мл толуола и смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 минут. Смеси давали медленно нагреться до к.т. (3 часа) и затем перемешивали в течение 10 часов. Смесь фильтровали через набивку целита и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 4о в качестве продукта, элюирующегося первым. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 7.69 (m, 2Н), 7.39 (m, 2H), 5.15-5.10 (m, 3H), 4.96 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.96 (m, 1H), 2.12-1.91 (s, 12H), 1.29 (s, 12H);
и соединения Синтеза 4p в качестве продукта, элюирующегося позже. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 7.63 (m, 2Н), 7.31 (m, 2Н), 5.68 (d, 1Н), 5.32 (dd, 1Н), 5.05 (t, 1H), 4.59 (d, 1h) 4.54 (dd, 1Н), 4.53 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.01-1.97 (s, 9H), 1.70 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
Синтез 4q: [5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]метанол
113 мг (5-бромпиримидин-2-ил)метанола (0.6 ммоль) и 609 мг 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (2.4 ммоль) растворяли в 6 мл диоксана, затем добавляли 353 мг КОАс (3.6 ммоль) и 66 мг PdCl2×dppf (0.09 ммоль). Смесь перемешивали под азотом при 60°С в течение 2 часов. Полученную в результате смесь использовали без дальнейшей обработки. МС (М+Н): 237.1
Синтез 5: этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-[3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат
Используя Общую Методику I, Стадия А, и [3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метанол в качестве подходящего сложного эфира бороновой кислоты, соединение Синтеза 5 получали в виде смеси диастереоизомеров. МС: [М+Н]+=903.2
Пример 1: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-гидроксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 2, используя Общую Методику I, Стадия В, получали Пример 1. МСВР: рассчитано для C46H42ClFN6O6S: 860.2559; найдено: 431.1349 (М+2Н)2+
Пример 2: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 3, используя Общую Методику I, Стадия В, получали Пример 2. МСВР: рассчитано для C46H42ClFN6O6S: 860.2559; найдено: 431.1371 (М+2Н)2+
Пример 3: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 1 и [3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил] метанола, используя Общую Методику I получали Пример 3. МСВР: рассчитано для C47H44ClFN6O6S: 874.2715; найдено: 438.141 (М+2Н)2+
Пример 4: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[4-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 1 и [4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил] метанола, используя Общую Методику I получали Пример 4. МСВР: рассчитано для C47H44ClFN6O6S: 874.2715; найдено: 438.1449 (М+2Н)2+
Пример 5: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси] фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4а, используя Общую Методику I, получали Пример 5. МСВР: рассчитано для C52H52ClFN6O8S: 974.324; найдено: 488.1698 (М+2Н)2+
Пример 6: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4b, используя Общую Методику I, получали Пример 6. МСВР: рассчитано для C51H52ClFN6O8S: 962.324; найдено: 482.1695 (М+2Н)2+
Пример 7: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4с, используя Общую Методику I, получали Пример 7. МСВР: рассчитано для C53H56ClFN6O9S: 1006.3502; найдено: 504.1828 (М+2Н)2+
Пример 8: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[2-(метоксиметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 1 и [2-(метоксиметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, используя Общую Методику I получали Пример 8. МСВР: рассчитано для C48H46ClFN6O7S: 888.2872; найдено: 445.1518 (М+2Н)2+
Пример 9: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[(2-метоксиэтокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4d, используя Общую Методику I, получали Пример 9. МСВР: рассчитано для C50H50ClFN6O7S: 932.3134; найдено: 467.164 (М+2Н)2+
Пример 10: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[(2-гидроксиэтокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Исходили из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4е, используя Общую Методику I, причем после завершения реакции на Стадия В значение рН доводили до 1 с помощью 2 М водного раствора HCl и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь нейтрализовали 10% водным раствором К2СО3, разбавляли соляным раствором и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 5 мМ водный раствор NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов. Собирали диастереоизомер, элюирующийся позже, с получением Примера 10. МСВР: рассчитано для C49H48N6O7FSCl: 918.2978; найдено: 460.1572 (М+2Н)2+
Пример 11: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси] фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-{[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]метил}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4f, используя Общую Методику I, получали Пример 11. МСВР: рассчитано для C53H54ClFN6O8S: 988.3397; найдено: 495.1762 (М+2Н)2+
Пример 12: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[(2-гидроксиэтокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Исходили из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4g, используя Общую Методику I, причем после завершения реакции на Стадия В значение рН доводили до 1 с помощью 2 М водного раствора HCl и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь нейтрализовали 10% водным раствором К2СО3, разбавляли соляным раствором и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 5 мМ водный раствор NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов. Собирали диастереоизомер, элюирующийся позже, с получением Примера 12. МСВР: рассчитано для C49H48ClFN6O7S: 918.2978; найдено: 460.1556 (М+2Н)2+
Пример 13: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4h, используя Общую Методику I, получали Пример 13. МСВР: рассчитано для C51H52ClFN6O8S: 962.324; найдено: 482.1694 (М+2Н)2+
Пример 14: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси] фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4i, используя Общую Методику I, получали Пример 14. МСВР: рассчитано для C51H52ClFN6O8S: 962.324; найдено: 482.1678 (M+2H)2+
Пример 15: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Исходили из соединения Синтеза 3 и (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола, используя Общую Методику II, причем после завершения реакции на Стадия В значение рН доводили до 1 с помощью 2 М водного раствора НС1 и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь нейтрализовали 10% водным раствором K2CO3, разбавляли соляным раствором и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 5 мМ водный раствор NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов. Собирали диастереоизомер, элюирующийся позже, с получением Примера 15. МСВР: рассчитано для C49H48N6O8FSCl: 934.2927; найдено: 468.1531 (М+2H)2+
Пример 16: метил 6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-α-D-маннопиранозид
Исходя из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4j, используя Общую Методику, V получали Пример 16. МСВР: рассчитано для C53H54ClFN6O11S: 1036.3243; найдено: 519.1696 (М+2H)2+
Пример 17: метил 6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-2,3,4-три-О-метил-α-D-маннопиранозид
Исходя из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4k, используя Общую Методику I,получали Пример 17. МСВР: рассчитано для C56H60ClPFN6O11S: 1078.3713; найдено: 540.1936 (М+2H)2+
Пример 18: метил 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-α-D-маннопиранозид
Исходя из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4l, используя Общую Методику, V получали Пример 18. МСВР: рассчитано для C53H54ClFN6O11S: 1036.3243; найдено: 519.1714 (M+2H)2+
Пример 19: метил 6-0-{4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-2,3,4-три-О-метил-α-D-маннопиранозид
Исходя из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4m, используя Общую Методику, I получали Пример 19. МСВР: рассчитано для C56H60ClFN6O11S: 1078.3713; найдено: 540.1925 (M+2H)2+
Пример 20: 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-D-маннопираноза
и
Пример 21: 6-O-{2-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-D-манноновая кислота
Исходя из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4n, используя Общую Методику V, Пример 20 получали в виде соединения, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C52H52ClFN6O11S: 1022.3087; найдено: 512.1611 (M+2Н)2+
Пример 21 получали в виде соединения, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C52H52ClFN6O12S: 1038.3036; найдено: 520.1604 (М+2Н)2+
Пример 22: 1,2-O-[(1R)-1-({4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]бензил}окси)этилиден]-β-D-маннопираноза
Исходя из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4о, используя Общую Методику V, получали Пример 22. МСВР: рассчитано для C55H56ClFN6O12S: 1078.335; найдено: 1079.343 (М+Н)+
Пример 23: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[(α-D-маннопиранозилокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси] фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4р, используя Общую Методику V, получали Пример 23. МСВР: рассчитано для C53H54ClFN6O11S: 1036.3243; найдено: 519.1682 (М+2H)2+
Пример 24: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 1 и [4-(2-гидроксиэтил)фенил]бороновой кислоты, используя Общую Методику I получали Пример 24. МСВР: рассчитано для C48H46N6O6FSCl: 888.2872; найдено: 445.1512 (М+2H)2+
Пример 25: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[2-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Исходили из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4а, используя Общую Методику I, причем после завершения реакции на Стадия В значение рН доводили до 1 с помощью 2 М водного раствора HCl и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь нейтрализовали 10% водным раствором K2CO3, разбавляли соляным раствором и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 5 мМ водный раствор NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов. Собирали диастереоизомер, элюирующийся позже, с получением Примера 25. МСВР: рассчитано для C49H48ClFN6O8S: 934.2927;
найдено: 468.1536 (М+2H)2+
Пример 26: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Стадия А: этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-[[2-[2-(2-метоксиэтокси) фенил]пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат
Раствор 1.01 г этил (2R)-3-[2-[(2-хлорпиримидин-4-ил)метокси]фенил]-2-гидроксипропаноата (из Синтеза 1, Стадия Е) (3 ммоль, 1 экв.), 1.17 г [2-(2-метоксиэтокси)фенил]бороновой кислоты (6 ммоль, 2 экв.), 2.93 г карбоната цезия (9 ммоль, 3 экв.) и 210 мг Pd(PPh3)2Cl2 в 30 мл смеси диоксан/Н2О (1:1) перемешивали при 70°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и соляным раствором. После экстрагирования органическую фазу промывали соляным раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением этил (2R)-2-гидрокси-3-[2-[[2-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноата в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.92 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.40-4.32 m, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 1.18 (t, 3H)
Стадия В: этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат
Суспензию 995 мг продукта, полученного на Стадии А, (2.2 ммоль, 1.1 экв.) 687 мг 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина (из Синтеза 1, Стадия D) (2 ммоль, 1 экв.) и 1.95 г карбоната цезия (6 ммоль, 3 экв.) в 10 мл сухого ТГФ перемешивали при 70°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и соляным раствором. После экстрагирования органическую фазу промывали соляным раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноата. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.90 (d, 1Н), 8.62 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 5.79 (dd, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 3H), 3.33 (dd, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)
Стадия С: этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]пирим.идин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат
К раствору 760 мг продукта, полученного на Стадии В, (1 ммоль, 1 экв.) в 10 мл сухого ДХМ при к.т. по каплям добавляли 1 мл BBr3 (1 ммоль, 1М в ДХМ, 1 экв.), затем смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и соляным раствором. После экстрагирования органическую фазу промывали соляным раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением этил (2R)-2-[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноата. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8.99 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 5H), 6.98 (7, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 4.41 (t, 2H), 4.29 (q, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.72 (dd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 1.28 (t, 3H)
Стадия D: этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат
К раствору 200 мг продукта Стадии С (0.27 ммоль, 1 экв.) в 4 мл смеси диоксан/Н2О (1:1) добавляли 127 мг 1-[2-[2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазина (из Синтеза 1, Стадия L) (0.32 ммоль, 1.2 экв.), 3.1 мг Pd(OAc)2 (0.05 экв.), 11 мг AtaPhos (0.1 экв.) и 262 мг карбоната цезия (0.8 ммоль, 3 экв.) и смесь перемешивали при 70°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и соляным раствором. После экстрагирования органическую фазу промывали соляным раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/MeOH (содержащий 1.2% NH3) в качестве элюентов с получением этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил] пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноата. МС: [М+Н]+=933.2
Стадия Е: Пример 26
К раствору 120 мг продукта Стадии D (0.13 ммоль) в 4 мл смеси диоксан/Н2О (1:1) добавляли 100 мг LiOH × Н2О (2.6 ммоль, 20 экв.) и смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь нейтрализовали 2 М раствором HCl и затем инжектировали непосредственно на RP18 колонку, используя 5 мМ водный раствор NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов. Собирали диастереоизомер, элюирующийся позже, с получением Примера 26. МСВР: рассчитано для C48H46ClFN6O7S: 904.2821; найдено: 453.1496 (M+2H)2+
Пример 27: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[(2,3-дигидроксипропокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Исходили из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4f, используя Общую Методику I, причем после завершения реакции на Стадия В значение рН доводили до 1 с помощью 2 М водного раствора HCl и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь нейтрализовали 10% водным раствором K2CO3, разбавляли соляным раствором и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 5 мМ водный раствор NH4CO3 и MeCN в качестве элюентов. Собирали диастереоизомер, элюирующийся позже, с получением Примера 27. МСВР: рассчитано для C50H50ClFN6O8S: 948.3083; найдено: 475.1621 (М+2H)2+
Пример 28: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(фосфоноокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
К ТГФ раствору 444 мг соединения Синтеза 2 (0.5 ммоль, 1 экв.) и 210 мкл TEA (1.5 ммоль, 3 экв.) в 5 мл сухого ТГФ при к.т.по каплям добавляли 140 мкл (1.5 ммоль, 3 экв.) POCl3. После 15 минут перемешивания добавляли 5 мл гидроксида натрия (10 ммоль, 2М раствор в воде) и затем смесь перемешивали при 50°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь инжектировали непосредственно на предварительно кондиционированную (EtOAc/МеОН [содержащий 1.2% МН3] - 80/20) 220 г силикагелевую колонку для флэш-хроматографии, используя смеси EtOAc/МеОН (содержащий 1.2% NH3) в качестве элюентов с градиентным методом, получая желаемый продукт в виде смеси диастереоизомеров. Диастереоизомеры разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 50 мМ водный раствор MH4HCO3 и МеОН в качестве элюентов. Собирали диастереоизомер, элюирующийся позже, в качестве Примера 28. МСВР: рассчитано для C46H43N6O9FPSCl: 940.2222; найдено: 471.1194 (М+2H)2+
Пример 29: 4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенилфосфат
К ТГФ раствору 444 мг соединения Синтеза 3 (0.5 ммоль, 1 экв.) и 210 мкл TEA (1.5 ммоль, 3 экв.) в 5 мл сухого ТГФ при к.т.по каплям добавляли 140 мкл (1.5 ммоль, 3 экв.) POCl3. После 15 минут перемешивания добавляли 5 мл гидроксида натрия (10 ммоль, 2М в воде) и затем смесь перемешивали при 50°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь инжектировали непосредственно на предварительно кондиционированную (EtOAc/МеОН [содержащий 1.2% МН3] - 80/20) 220 г силикагелевую колонку для флэш-хроматографии, используя смеси EtOAc/МеОН (содержащий 1.2% МН3) в качестве элюентов с градиентным методом, получая желаемый продукт в виде смеси диастереоизомеров. Собирали диастереоизомер, элюирующийся позже, в качестве Примера 29 после лиофилизации. МСВР: рассчитано для C46H43N6O9FPSCl: 940.2222; найдено: 471.1188 (М+2H)2+
Пример 30: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Стадия А: этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-[3-[2-(n-толилсулъфонилокси)этокси]фенил]пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат
К ДМФА раствору 178 мг соединения Синтеза 2 (0.2 ммоль) добавляли 195 мг карбоната цезия (0.6 ммоль) и 222 мг 2-(n-толилсульфонилокси)этил4-метилбензолсульфоната (0.6 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и соляным раствором. После экстрагирования органическую фазу промывали соляным раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc и МеОН (содержащий 1.2% NH3) в качестве элюентов с получением этил (2R)-2-[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси-3-[2-[[2-[3-[2-(n-толилсульфонилокси)этокси]фенил]пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноата. МС: [М+Н]+=1087.2
Стадия В: Пример 30
К раствору 120 мг продукта Стадии А (0.11 ммоль) в 4 мл смеси диоксан/Н2О (1:1) добавляли 92 мг LiOH×Н2О (2.2 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь нейтрализовали 2 М раствором HCl и затем инжектировали непосредственно на RP18 колонку, используя 5 мМ водный раствор NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов. Собирали диастереоизомер, элюирующийся позже, с получением Примера 30. МСВР: рассчитано для C48H46ClFN6O7S: 904.2821; найдено: 453.1475 (М+2Н)2+
Пример 31: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 3 и 2-(2-метоксиэтокси)этанола, используя Общую Методику II получали Пример 31. МСВР: рассчитано для C51H52N6O8FSCl: 962.324; найдено: 482.1703 (М+2Н)2+
Пример 32: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси] фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 3 и 10 экв. 2-(2-гидроксиэтокси)этанола, используя Общую Методику II получали Пример 32. МСВР: рассчитано для C50H50N6O8FSCl: 948.3083; найдено: 475.1613 (М+2Н)2+
Пример 33: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 3 и 2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этанола, используя Общую Методику II получали Пример 33. МСВР: рассчитано для C53H56N6O9FSCl: 1006.3502; найдено: 504.183 (М+2Н)2+
Пример 34: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-{2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси] фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 3 и 2-(диметиламино)этанола, используя Общую Методику II получали Пример 34. МСВР: рассчитано для C50H51N7O6FSCl: 931.3294; найдено: 466.6709 (М+2Н)2+
Пример 35: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-{2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 2 и (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола, используя Общую Методику II получали Пример 35. МСВР: рассчитано для C52H52N6O8FSCl: 974.324; найдено: 488.1677 (М+2Н)2+
Пример 36: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(15-гидрокси-3-оксо-2,7,10,13-тетраокса-4-азапентадец-1-ил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 5 и 2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси]этанола в качестве подходящего амина, используя Общую Методику III получали Пример 36. МСВР: рассчитано для C56H61ClFN7O11S: 1093.3822; найдено: 547.7006 (М+2Н)2+
Пример 37: (2R)-3-(2-{[2-(3-{[(1,4'-бипиперидин-1'-илкарбонил)окси]метил}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 5 и 1-(4-пиперидил)пиперидина в качестве подходящего амина, используя Общую Методику III получали Пример 37. МСВР: рассчитано для C58H62ClFN8O7S: 1068.4135; найдено: 1069.419 (М+Н)+
Пример 38: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 2 и 10 экв. 2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этанола, используя Общую Методику II получали Пример 38. МСВР: рассчитано для C52H54ClFN6O9S: 992.3345; найдено: 497.1748 (М+2Н)2+
Пример 39: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 2 и 10 экв. 2-(2-гидроксиэтокси)этанола, используя Общую Методику II получали Пример 39. МСВР: рассчитано для C50H50ClFN6O8S: 948.3083; найдено: 475.1604 (М+2Н)2+
Пример 40: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 2 и 2-(2-метоксиэтокси)этанола, используя Общую Методику II получали Пример 40. МСВР: рассчитано для C51H52ClFN6O8S: 962.324; найдено: 482.1675 (М+2Н)2+
Пример 41: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}окси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 5 и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанамина в качестве подходящего амина, используя Общую Методику III получали Пример 41. МСВР: рассчитано для C55H59ClFN9O7S: 1043.3931; найдено: 522.7052 (М+2Н)2+
Пример 42: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамоил}окси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 5 и 2-морфолиноэтанамина в качестве подходящего амина, используя Общую Методику III, получали Пример 42. МСВР: рассчитано для C54H56ClFN8O8S: 1030.3615; найдено: 516.1871 (М+2Н)2+
Пример 43: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(диметиламино)этил]карбамоил}окси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 5 и N',N'-диметилэтан-1,2-диамина в качестве подходящего амина, используя Общую Методику III, получали Пример 43. МСВР: рассчитано для C52H54ClFN8O7S: 988.3509; найдено: 989.3586 (М+Н)+
Пример 44: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамоил}окси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 5 и 2-пирролидин-1-илэтанамина в качестве подходящего амина, используя Общую Методику III, получали Пример 44. МСВР: рассчитано для C54H56ClFN8O7S: 1014.3665; найдено: 508.1916 (М+2Н)2+
Пример 45: (2R)-3-[2-({2-[3-({[бис(2-метоксиэтил)карбамоил]окси}метил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 5 и 2-метокси-N-(2-метоксиэтил)этанамина в качестве подходящего амина, используя Общую Методику III получали Пример 45. МСВР: рассчитано для C54H57N7O9FSCl: 1033.3611; найдено: 517.6883 (М+2Н)2+
Пример 46: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-{[(1,4,7,10,13-пентаокса-16-азациклооктадекан-16-илкарбонил)окси]метил}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 5 и 1,4,7,10,13-пентаокса-16-азациклооктадекана в качестве подходящего амина, используя Общую Методику III, получали Пример 46. МСВР: рассчитано для C60H67N7O12FSCl: 1163.4241; найдено: 582.7187 (М+2Н)2+
Пример 47: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Исходили из соединения Синтеза 2 и (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола, используя Общую Методику II, причем после завершения реакции на Стадия В значение рН доводили до 1 с помощью 2 М водного раствора HCl и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь нейтрализовали 10% водным раствором K2CO3, разбавляли соляным раствором и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 5 мМ водный раствор NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов. Собирали диастереоизомер, элюирующийся позже, с получением Примера 47. МСВР: рассчитано для C49H48N6O8FSCl: 934.2927; найдено: 468.1538 (М+2Н)2+
Пример 48: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 2 и 2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этанола, используя Общую Методику II, получали Пример 48. МСВР: рассчитано для C53H56N6O9FSCl: 1006.3502; найдено: 504.1829 (М+2Н)2+
Пример 49: (2R)-3-(2-{[2-(3-{2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 2 и 10 экв. 2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]этанола, используя Общую Методику II, получали Пример 49. МСВР: рассчитано для C52H55N7O8FSCl: 991.3505; найдено: 496.6833 (М+2Н)2+
Пример 50: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(пиперидин-1-ил)этил]карбамоил}окси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 5 и N-(2-аминоэтил)пиперидина в качестве подходящего амина, используя Общую Методику III, получали Пример 50. МСВР: рассчитано для C55H58ClFN8O7S: 1028.3822; найдено: 1029.3893 (М+Н)+
Пример 51: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси] фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 2 и N-(2-гидроксиэтил)морфолина, используя Общую Методику II, получали Пример 51. МСВР: рассчитано для C52H53ClFN7O7S: 973.3400; найдено: 487.6785 (М+2Н)2+
Пример 52: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[2-(диметиламино)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси] фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 2 и 2-диметиламиноэтанола, используя Общую Методику II, получали Пример 52. МСВР: рассчитано для C50H51ClFN7O6S: 931.3294; найдено: 466.6722 (М+2Н)2+
Пример 53: (2R)-3-(2-{[2-(4-{2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 3 и 2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]этанола, используя Общую Методику II, получали Пример 53. МСВР: рассчитано для C52H55N7O8FSCl: 991.3505; найдено: 496.6822 (М+2Н)2+
Пример 54: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 3 и 10 экв. триэтиленгликоля, используя Общую Методику II, получали Пример 54. МСВР: рассчитано для C52H54N6O9FSCl: 992.3345; найдено: 497.1743 (М+2Н)2+
Пример 55: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 3 и (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола, используя Общую Методику II, получали Пример 55. МСВР: рассчитано для C52H52N6O8FSCl: 974.3240; найдено: 488.1689 (М+2Н)2+
Пример 56: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 3 и N-(2-гидроксиэтил)морфолина, используя Общую Методику II, получали Пример 56. МСВР: рассчитано для C52H53N7O7FSCl: 973.3400; найдено: 487.6775 (М+2Н)2+
Пример 57: 4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенилфосфата динатриевая соль
К ТГФ раствору 444 мг соединения Синтеза 3 (0.5 ммоль, 1 экв.) и 210 мкл TEA (1.5 ммоль, 3 экв.) в 5 мл сухого ТГФ при к.т. по каплям добавляли 140 мкл POCl3 (1.5 ммоль, 3 экв.). После 15 минут перемешивания добавляли 5 мл гидроксида натрия (10 ммоль, 2М раствор в воде) и затем смесь перемешивали при 50°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем значение рН доводили до 6 с помощью ТФУ и затем эту реакционную смесь инжектировали непосредственно на RP18 колонку, используя 50 мМ водный раствор NH4HCO3 и МеОН в качестве элюентов. Собирали диастереоизомер, элюирующийся позже. После лиофилизации оставшееся белое твердое вещество суспендировали в 5 мл смеси диоксан/насыщенный раствор NH4HCO3 (1:1). После 1 часа перемешивания при к.т., реакционную смесь инжектировали непосредственно на RP18 колонку, используя воду и MeCN в качестве элюентов, с получением Примера 57. МСВР: рассчитано для C46H43N6O9FPSCl: 940.2222; найдено: 469.1054 (N-2Н)2-.
Пример 58: (2R)-3-(2-{[2-(2-{2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота
Пример 59: (2R)-3-(2-{[2-(4-{[бис(2-гидроксиэтил)амино]метил}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота
Пример 60: (2R)-3-(2-{[2-(3-{[бис(2-гидроксиэтил)амино]метил}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота
Пример 61: (2R)-3-(2-{[2-(2-{[бис(2-гидроксиэтил)амино]метил}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановая кислота
Пример 62: 2R-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[(2-гидроксиэтокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Пример 63: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Пример 64: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота
Пример 65: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[(фосфоноокси)метокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановая кислота
Пример 66: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-{[(фосфоноокси)метокси]метил}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота
Пример 67: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-{[(фосфоноокси)карбонил]окси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота
Пример 68: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-({[(фосфоноокси)карбонил]окси}метил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Пример 69: 1-[(этоксикарбонил)окси]этил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропаноат
Стадия А: этил 1-хлорэтил карбонат
1 экв. этанола и 1.2 экв. пиридина растворяли в дихлорметане (1.2 мл/ммоль). При -78°С под азотом медленно добавляли 1.05 экв. 1-хлорэтил хлорформиата и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 часов. Холодную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
Стадия В: Пример 69
1 экв. Примера 13 растворяли в ДМФА (20 мл/ммоль) под азотом. Добавляли 6.7 экв. Cs2CO3 и 8 экв. этил 1-хлорэтил карбоната из Стадии А. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь разбавляли соляным раствором и экстрагировали с помощью ДХМ, сушили Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 5 мМ водный раствор NH4HCO3 и ацетонитрил в качестве элюентов с получением Примера 69. МСВР: рассчитано для C56H60ClFN6O11S: 1078.3713; найдено: 1079.3796 и 1079.3786 (М+Н)
Пример 70: 1-[(диметилкарбамоил)окси]этил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропаноат
Пример 71: (2R)-2-{[5-{2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Пример 72: (2R)-2-{[5-{3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Пример 73: (2R)-2-{[5-{2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[4-(фосфоноокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Пример 74: (2R)-2-{[5-{3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[4-(фосфоноокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Пример 75: 2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-гидрокси-3-[2-({2-[3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Пример 76: 2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-4-гидрокси-3-[2-({2-[3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]бутановая кислота
Пример 77: 2-O-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3,4-дидеокси-3-[2-({2-[3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пентоновая кислота
Пример 78: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-l-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Пример 79: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-l-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 1 и [5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридил]метанола, используя Общую Методику I, получали Пример 79. МСВР: рассчитано для C46H43ClFN7O6S: 875.2668; найдено: 438.6428 (М+2Н)2+
Пример 80: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[6-(гидроксиметил)пиридазин-4-ил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Пример 81: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[6-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановая кислота
Пример 82: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2'-(гидроксиметил)-2,5'-бипиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановая кислота
Исходя из соединения Синтеза 1 и соединения Синтеза 4q, используя Общую Методику I, получали Пример 82. МСВР: рассчитано для C45H42ClFN8O6S: 876.2621; найдено: 439.1402 (М+2Н)2+
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
ПРИМЕР А: Исследование ингибирования Mcl-1 с использованием методики поляризации флуоресценции
Относительный потенциал связывания каждого соединения определяли с помощью поляризации флуоресценции (FP). Метод включает использование меченного флуоресцеином лиганда (флуоресцеин-βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH; мол. масса 2.765), который связывается с Mcl-1 белком (при условии, что Mcl-1 соответствует UniProtKB® первичному номеру доступа: Q07820), что приводит к повышенный анизотропии, измеренной в единицах миллиполяризации (mP) с использованием ридера. Добавление соединения, которое конкурентно связывается с тем же самым сайтом в качестве лиганда, приводит к большей доли несвязанного лиганда в системе, определенной уменьшением единиц mP.
В ДМСО приготовляли 11-точечные серийные разведения каждого соединения и 2 мкл переносили в плоскодонный 384-луночный планшет с низкой связываемостью (конечная концентрация ДМСО 5%). Затем добавляли 38 мкл буфера (10 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота [HEPES], 150 мМ NaCl, 0.05% Tween 20, pH 7.4), содержащего меченый флуоресцеином лиганд (конечная концентрация 1 нМ) и Mcl-1 белок (конечная концентрация 5 нМ).
Аналитические планшеты инкубировали в течение ~2 часов при к.т. перед тем, как измеряли FP на ридере Biomek Synergy2 (возбуждение 528 нм, испускание 640 нм, отсечение 510 нм) и рассчитывали единицы mP. Связывание возрастающих доз тестируемого соединения выражали в виде снижения mP в процентах по сравнению с окном, установленным между контролями 'только 5% ДМСО' и '100%-ное ингибирование'. Выполняли построение 11-точечных кривых зависимости доза-эффект с помощью программного обеспечения XL-Fit с использованием 4-параметрической логистической модели (сигмоидальная модель зависимости доза-эффект), и определяли ингибирующие концентрации, которые давали 50%-ное снижение mP (IC50). Полученные результаты представлены в Таблице 1 ниже.
Результаты показывают, что соединения изобретения ингибируют взаимодействие между Mcl-1 белком и флуоресцентным пептидом, описанным выше.
ПРИМЕР В: In vitro цитотоксичность
Исследования цитотоксичности осуществляли на опухолевой линии Н929 множественной миеломы.
Клетки распределяли на микропланшетах и подвергали действию тестируемых соединений в течение 48 часов. Жизнеспособность клеток затем определяли количественно с помощью колориметрического анализа, микрокультурального исследования на основе тетразолия (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Результаты выражены в значениях IC50 (концентрация соединения, которая ингибирует жизнеспособность клеток на 50%) и представлены в Таблице 1 ниже.
Результаты показывают, что соединения изобретения являются цитотоксическими.
НО: не определено
ПРИМЕР С: Количественное in vivo определение расщепленной формы PARP
Способность соединений изобретения индуцировать апоптоз оценивали путем измерения уровней расщепленной PARP на ксенотрансплантатной модели множественной миеломы с использованием клеток АМО-1.
1.107 клеток АМО-1 пересаживали подкожно иммуносупрессивным мышам (штамм SCID). Через 12-14 дней после пересадки, животных лечили внутривенным или пероральным путем различными соединениями. После лечения, опухолевые массы извлекали и лизировали, и расщепленную форму PARP в лизатах опухолей определяли количественно.
Количественную оценку проводили с использованием исследования "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform", которое предназначено для специфического анализа на расщепленную форму PARP. Оценку выражали в виде фактора активации, который равняется соотношению между количеством расщепленной PARP у получающих лечение мышей и количеством расщепленной PARP у контрольных мышей.
Результаты показывают, что соединения изобретения способны in vivo индуцировать апоптоз в опухолевых клетках АМО-1.
ПРИМЕР D: Противоопухолевая активность in vivo
Противоопухолевую активность соединений изобретения оценивали на ксенотрансплантатной модели множественной миеломы с использованием клеток АМО-1.
1×107 клеток АМО-1 пересаживали подкожно иммуносупрессивным мышам (штамм SCID).
Через 6-8 дней после пересадки, когда опухолевая масса достигла приблизительно 150 мм3, мышей лечили различными соединениями согласно ежедневному плану (лечение в течение 5 дней). Опухолевую массу измеряли два раза в неделю с самого начала лечения.
Полученные результаты с использованием соотношения ΔТ/С (т.е. квалификационного параметра активности продукта, который определяют как отношение объем опухоли в группе, получающей лечение / объем опухоли в контрольной группе, не получающей лечения) показывают, что соединения изобретения индуцируют значительную регрессию опухоли в период лечения.
ПРИМЕР F: Фармацевтическая композиция: Таблетки
| Соединение, выбранное из Примеров 1-82, | |
| из расчета на 1000 таблеток, содержащих его в дозировке 5 мг | 5 г |
| Пшеничный крахмал | 20 г |
| Маисовый крахмал | 20 г |
| Лактоза | 30 г |
| Стеарат магния | 2 г |
| Силикагель | 1 г |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 2 г |
Claims (161)
1. Соединение формулы (I)
где
- А представляет собой группу 
в которой 1 означает место присоединения к атому кислорода и 2 означает место присоединения к фенильному кольцу,
- R1 представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или атом галогена,
- R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу или линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу,
- R3 представляет собой -O-алкил(C1-C6)-NR10R10',
- R4 представляет собой атом водорода или атом галогена,
- R5 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
или заместители пары (R1, R5) являются одинаковыми и представляют собой (C1-C6)алкильную группу, при этом заместители пары (R2, R4) являются одинаковыми и представляют собой атом галогена или атом водорода,
- R8 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, группу -CHRaRb, арильную группу, гетероарильную группу, группу арилалкил(С1-С6) или группу гетероарилалкил(С1-С6),
- R9 представляет собой линейную или разветвленную (C2-C6)алкинильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
- R10 и R10' независимо друг от друга представляют собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
или заместители пары (R10, R10') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
- R11 представляет собой -Cy5-Cy6,
- R14 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или гидрокси(C1-C6)алкильную группу,
- Ra представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
- Rb представляет собой группу -O-C(O)-O-Rc, группу -O-C(O)-NRcRc' или группу -O-P(O)(ORc)2,
- Rc и Rc' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, циклоалкильную группу, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу, (C1-C6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (Rc, Rc') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен группой, представляющей собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
- Cy2 представляет собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
- Cy5 представляет собой гетероарильную группу,
- Cy6 представляет собой 
или Cy6 представляет собой гетероарильную группу, которая замещена группой, выбранной из -O-P(O)(OR20)2; -O-Р(O)(O-)2; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; гидрокси; гидрокси(C1-C6)алкила; -(СН2)r-Y-(СН2)s-гетероциклоалкила; или -Y-(CH2)q-NR21R21',
- R15 представляет собой атом водорода; группу -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; линейную или разветвленную (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу; группу -Y-(CH2)q-NR21R21'; или -(СН2)r-Y-(СН2)s-гетероциклоалкильную группу,
- R16 представляет собой атом водорода; гидроксигруппу; гидрокси(C1-C6)алкильную группу; -(СН2)r-Y-(СН2)s-гетероциклоалкильную группу; группу (CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2; группу -O-Р(O)(O-)2; группу -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; группу -(CH2)p-O-C(O)-NR22R23; или группу -Y-(CH2)q-NR21R21',
- R17 представляет собой атом водорода; группу -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; группу -O-P(O)(OR20)2; группу -O-Р(O)(O-)2; гидроксигруппу; гидрокси(C1-C6)алкильную группу; -(СН2)r-Y-(СН2)s-гетероциклоалкильную группу; группу -Y-(CH2)q-NR21R21'; или альдоновую кислоту,
- X представляет собой группу -(CH2)s- или группу -С(О)-,
- Y представляет собой связь или атом кислорода,
- R18 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкокси(C1-C6)алкильную группу,
- R19 представляет собой атом водорода или гидрокси(C1-C6)алкильную группу,
- R20 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
- R21 и R21' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или гидрокси(C1-C6)алкильную группу,
или заместители пары (R21, R21') вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, представляющей собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
- R22 представляет собой (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу, группу -(CH2)р-NR24R24', или группу -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20,
- R23 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу,
или заместители пары (R22, R23) вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-18 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу,
- R24 и R24' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (R24, R24') вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от одного до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, представляющей собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
n означает целое число, равное 1,
р означает целое число, равное 0, 1 или 2,
q означает целое число, равное 1, 2, 3 или 4,
r и s независимо означают целые числа, равные 0 или 1,
при условии, что R15, R16 и R17 не могут одновременно представлять собой атомы водорода и, когда R1 представляет собой метальную группу, R15 не может представлять собой метоксиэтокси группу,
при этом следует понимать, что:
- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную, инданильную или инденильную группу,
- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,
- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которая может включать конденсированные, мостиковые или спиро-кольцевые системы,
причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкокси группы могут быть замещены 1-5 группами, выбранными из необязательно замещенного линейного или разветвленного (C1-C6)алкила, необязательно замещенного линейного или разветвленного (С2-С6)алкенила, необязательно замещенного линейного или разветвленного (С2-С6)алкинила, необязательно замещенного линейного или разветвленного (C1-C6)алкокси, необязательно замещенного (C1-C6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида, в соответствующих случаях), нитро, циано, -С(О)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', линейного или разветвленного (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси или галогена, при этом следует понимать, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, и при этом следует понимать, что один или несколько атомов углерода предшествующих возможных заместителей могут быть дейтерированы,
его энантиомеры, диастереоизомеры и атропоизомеры, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединения по п. 1, где R14 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, гидроксиметильную группу или гидроксиэтильную группу.
3. Соединение по п. 1, где R4 и R5 представляют собой атом водорода.
4. Соединения по п. 1, где
где R1, R10 и R10' являются такими, как определено в п. 1.
5. Соединения по п. 1, где
где R10 и R10' являются такими, как определено в п. 1.
6. Соединение по п. 1, где заместители пары (R1, R5) являются одинаковыми и заместители пары (R2, R4) являются одинаковыми.
7. Соединения по п. 1, где R8 представляет собой атом водорода, группу -CHRaRb, необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-C8)алкильную группу или группу гетероарилалкил(C1-C6).
8. Соединения по п. 1, где Cy5 представляет собой пиримидинильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, пиразинильную группу или пиридинильную группу.
9. Соединения по п. 1, где Cy6 представляет собой
где R15, R16 и R17 являются такими, как определено в п. 1.
10. Соединения по п. 1, где R16 и R17 представляют собой атом водорода и R15 представляет собой группу -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; линейную или разветвленную (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу; группу -Y-(CH2)q-NR21R21 '; или -(СН2)r-Y-(СН2)5-гетероциклоалкильную группу.
11. Соединения по п. 1, где R15 и R17 представляют собой атом водорода и R16 представляет собой гидроксигруппу; гидрокси(C1-C6)алкильную группу; -(СН2)r-Y-(СН2)s-гетероциклоалкильную группу; группу -O-P(O)(OR20)2; группу -O-Р(O)(O-)2; группу -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; группу -(СН2)p-O-C(O)-NR22R23; группу (CH2)r-Y-X-O-P(O)(OR20)2 или группу -Y-(CH2)q-NR21R21'.
12. Соединения по п. 1, где R15 и R16 представляют собой атом водорода и R17 представляет собой группу -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; группу -O-P(O)(OR20)2; группу -O-Р(O)(O-)2; гидроксигруппу; гидрокси(C1-C6)алкильную группу; -(СН2)r-Y-(СН2)s-гетероциклоалкильную группу; группу -Y-(CH2)q-NR21R21 '; или альдоновую кислоту.
13. Соединения по п. 1, которые представляют собой
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-гидроксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[4-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[2-(метоксиметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[(2-метоксиэтокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[(2-гидроксиэтокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-{[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]метил}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[(2-гидроксиэтокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[4-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановую кислоту;
- метил 6-O-{3-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-α-D-маннопиранозид;
- метил 6-(9-{3-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-2,3,4-три-О-метил-α-D-маннопиранозид;
- метил 6-(9-{4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-α-D-маннопиранозид;
- метил 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-2,3,4-три-О-метил-α-D-маннопиранозид;
- 6-O-{4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-D-маннопиранозу;
- 6-O-{2-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенил}-D-манноновую кислоту;
- 1,2-O-[(1R)-1-({4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]бензил}окси)этилиден]-(3-D-маннопиранозу);
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[(α-D-маннопиранозилокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[2-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{2-[(2,3-дигидроксипропокси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(фосфоноокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановую кислоту;
- 4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенилфосфат;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(15-гидрокси-3-оксо-2,7,10,13-тетраокса-4-азапентадец-1-ил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановую кислоту;
- (2R)-3-(2-{[2-(3-{[(1,4'-бипиперидин-1'-илкарбонил)окси]метил}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]карбамоил}окси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(морфолин-4-ил)этил]карбамоил}окси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(диметиламино)этил]карбамоил}окси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамоил}окси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-3-[2-({2-[3-({[бис(2-метоксиэтил)карбамоил]окси}метил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-{[(1,4,7,10,13-пентаокса-16-азациклооктадекан-16-илкарбонил)окси]метил}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[3-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
- (2R)-3-(2-{[2-(3-{2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(пиперидин-1-ил)этил]карбамоил}окси)метил]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[2-(диметиламино)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-3-(2-{[2-(4-{2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси}фенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропановую кислоту;
- 4-[4-({2-[(2R)-2-карбокси-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}этил]фенокси}метил)пиримидин-2-ил]фенилфосфата динатриевую соль;
- 1-[(этоксикарбонил)окси]этил (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]фенил}пиримидин-4-ил)метокси]фенил}пропаноат;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-[2-({2-[5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]пиримидин-4-ил}метокси)фенил]пропановую кислоту;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2'-(гидроксиметил)-2,5'-бипиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту.
14. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II)
где А является таким, как определено для формулы (I), в которой 1 означает место присоединения к атому хлора и 2 означает место присоединения к атому брома,
причем соединение формулы (II) подвергают сочетанию с соединением формулы (III)
где R11, R14 и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
с получением соединения формулы (IV)
где R11, R14, А и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk является таким, как определено выше,
соединение формулы (IV) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (V)
где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено для формулы (I), и RB1 и RB2 представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, или RB1 и RB2 вместе с атомами кислорода, несущими их, образуют необязательно метилированное кольцо, с получением соединения формулы (VI)
где R1, R2, R3, R4, R5, R11, R14, А и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk является таким, как определено выше,
Alk-O-C(O)- сложноэфирную функцию соединения формулы (VI) гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую необязательно можно подвергнуть реакции со спиртом формулы R8'-OH или хлорированным соединением формулы R8'-Cl, где R8' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, группу -CHRaRb, арильную группу, гетероарильную группу, группу арилалкил(С1-С6) или группу гетероарилалкил(C1-C6), Ra и Rb являются такими, как определено для формулы (I),
с получением соединения формулы (I), которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения,
при этом следует понимать, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, некоторые группы (гидрокси, амино…) исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены, впоследствии лишены защиты и функционализированы, как того требует синтез.
15. Фармацевтическая композиция, ингибирующая антиапоптотическую активность белков семейства Bcl-2, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-13 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15 для применения в качестве проапоптотических средств.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16 для применения для лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний, и заболеваний иммунной системы.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17 для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
19. Применение фармацевтической композиции по п. 15 для изготовления лекарственных средств для применения в качестве проапоптотических средств.
20. Применение фармацевтической композиции по п. 15 для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний, и заболеваний иммунной системы.
21. Применение фармацевтической композиции по п. 15 для изготовления лекарственных средств для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
22. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-13 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелко клеточного рака легкого.
23. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-13 или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для изготовления лекарственных средств для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
24. Комбинация ингибирующая антиапоптотическую активность белков семейства Bcl-2 соединения формулы (I) по любому из пп. 1-13 с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител.
25. Фармацевтическая композиция, ингибирующая антиапоптотическую активность белков семейства Bcl-2, содержащая комбинацию по п. 24 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
26. Комбинация ингибирующая антиапоптотическую активность белков семейства Bcl-2 по п. 24 для применения для лечения злокачественных новообразований.
27. Применение комбинации по п. 24 для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественных новообразований.
28. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-13 для применения для лечения злокачественных новообразований, требующих проведения радиотерапии.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1555753A FR3037958B1 (fr) | 2015-06-23 | 2015-06-23 | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR1555753 | 2015-06-23 | ||
| PCT/EP2016/064417 WO2016207216A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-06-22 | New hydroxyacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2745430C1 RU2745430C1 (ru) | 2021-03-25 |
| RU2745430C9 true RU2745430C9 (ru) | 2021-06-28 |
Family
ID=54260902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018102361A RU2745430C9 (ru) | 2015-06-23 | 2016-06-22 | Новые гидроксикислотные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
Country Status (45)
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3037957B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037958B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037959B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037956B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| TWI759316B (zh) | 2016-07-22 | 2022-04-01 | 法商施維雅藥廠 | Bcl-2抑制劑及mcl1抑制劑之組合、其用途及醫藥組合物 |
| EP3567043B1 (en) * | 2017-01-05 | 2023-12-06 | Henan Genuine Biotech Co., Ltd. | 2-[[5-[(4-hydroxy-3-chloro-2-methyl)-phenyl]-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-3-(2-methoxybenzene)propanoic acid derivatives as mcl-1 and bcl-2 inhibitors for treating cancer |
| CA3049095C (en) * | 2017-01-06 | 2022-01-25 | Les Laboratoires Servier | Combination of a mcl-1 inhibitor and a taxane compound, uses and pharmaceutical compositions thereof |
| UY37560A (es) | 2017-01-06 | 2018-07-31 | Servier Lab | Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta |
| CN111032050B (zh) * | 2017-06-22 | 2024-01-19 | 法国施维雅药厂 | Mcl-1抑制剂与用于血液癌症的标准治疗的组合，其用途和药物组合物 |
| AU2018317836A1 (en) * | 2017-08-15 | 2020-03-19 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Macrocyclic MCL-1 inhibitors and methods of use |
| SG11202001182QA (en) | 2017-08-15 | 2020-03-30 | Abbvie Inc | Macrocyclic mcl-1 inhibitors and methods of use |
| CN111372936B (zh) * | 2017-11-23 | 2022-12-02 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | Mcl-1选择性抑制剂及其制备和用途 |
| CN108424417B (zh) * | 2017-12-21 | 2019-09-20 | 河南真实生物科技有限公司 | 噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| AR116635A1 (es) | 2018-10-15 | 2021-05-26 | Servier Lab | Proceso para la síntesis de derivados de piperazinil-etoxi-bromofenilo y su aplicación en la producción de compuestos que los contienen |
| TWI849001B (zh) | 2018-11-14 | 2024-07-21 | 法商施維雅藥廠 | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物 |
| UY38700A (es) | 2019-05-20 | 2020-12-31 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpo-fármaco inhibidores de mcl-1 y sus métodos de uso |
| TW202114682A (zh) | 2019-06-17 | 2021-04-16 | 法商施維雅藥廠 | Mcl-1抑制劑與乳癌標準療法之組合，其用途及醫藥組合物 |
| CN113024577B (zh) * | 2019-12-09 | 2023-06-30 | 首药控股(北京)股份有限公司 | 一种抗凋亡蛋白选择性抑制剂的制备方法 |
| US20240042051A1 (en) | 2020-11-24 | 2024-02-08 | Francesca Rocchetti | Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use |
| AU2022291381B2 (en) | 2021-06-11 | 2025-04-24 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents |
| EP4351657A1 (en) | 2021-06-11 | 2024-04-17 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates |
| CR20240553A (es) | 2022-05-20 | 2025-05-02 | Servier Lab | Conjugados de anticuerpo-fármaco de compuestos antineoplásicos y métodos de uso de los mismos |
| WO2025111431A1 (en) | 2023-11-22 | 2025-05-30 | Les Laboratoires Servier | Anti-cd7 antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
| WO2025111450A1 (en) | 2023-11-22 | 2025-05-30 | Les Laboratoires Servier | Anti-cd74 antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
| WO2025126157A1 (en) | 2023-12-15 | 2025-06-19 | Advesya | Anti-il-1rap binding domains and antibody-drug conjugates thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013072694A1 (en) * | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Xention Limited | Thieno- and furo - pyrimidines and pyridines, useful as potassium channel inhibitors |
| CN102464667B (zh) * | 2010-11-03 | 2014-06-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
| EA201400833A1 (ru) * | 2012-01-24 | 2014-12-30 | Ле Лаборатуар Сервье | Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007056214A2 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Cytovia, Inc | N-alkyl-n-aryl-thienopyrimidin-r-amines and uses thereof |
| CA2682733A1 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Supergen, Inc. | Axl kinase inhibitors |
| FR3015483B1 (fr) * | 2013-12-23 | 2016-01-01 | Servier Lab | Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037959B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037958B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037956B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037957B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3046792B1 (fr) * | 2016-01-19 | 2018-02-02 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2015
- 2015-06-23 FR FR1555753A patent/FR3037958B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-06-16 UY UY0001036735A patent/UY36735A/es active IP Right Grant
- 2016-06-22 UA UAA201800619A patent/UA124759C2/uk unknown
- 2016-06-22 GE GEAP201614680A patent/GEP20207076B/en unknown
- 2016-06-22 PT PT167311554T patent/PT3313849T/pt unknown
- 2016-06-22 ES ES16731155T patent/ES2944942T3/es active Active
- 2016-06-22 MX MX2017017008A patent/MX385720B/es unknown
- 2016-06-22 MY MYPI2017704890A patent/MY190243A/en unknown
- 2016-06-22 PL PL16731155.4T patent/PL3313849T3/pl unknown
- 2016-06-22 DK DK16731155.4T patent/DK3313849T3/da active
- 2016-06-22 CN CN201680048558.4A patent/CN107922432B/zh active Active
- 2016-06-22 JP JP2017566288A patent/JP6773695B2/ja active Active
- 2016-06-22 TN TNP/2017/000529A patent/TN2017000529A1/en unknown
- 2016-06-22 KR KR1020187002026A patent/KR102620976B1/ko active Active
- 2016-06-22 EA EA201890124A patent/EA036503B1/ru unknown
- 2016-06-22 JO JOP/2016/0129A patent/JO3807B1/ar active
- 2016-06-22 CU CUP2017000162A patent/CU20170162A7/xx unknown
- 2016-06-22 RU RU2018102361A patent/RU2745430C9/ru active
- 2016-06-22 BR BR112017027831A patent/BR112017027831A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-06-22 HK HK18113626.5A patent/HK1254477A1/zh unknown
- 2016-06-22 MA MA42231A patent/MA42231B1/fr unknown
- 2016-06-22 WO PCT/EP2016/064417 patent/WO2016207216A1/en not_active Ceased
- 2016-06-22 FI FIEP16731155.4T patent/FI3313849T3/fi active
- 2016-06-22 MD MDE20180439T patent/MD3313849T2/ro unknown
- 2016-06-22 TW TW105119603A patent/TWI715593B/zh active
- 2016-06-22 LT LTEPPCT/EP2016/064417T patent/LT3313849T/lt unknown
- 2016-06-22 AU AU2016282827A patent/AU2016282827B2/en active Active
- 2016-06-22 RS RS20230299A patent/RS64131B1/sr unknown
- 2016-06-22 TW TW109118026A patent/TW202108590A/zh unknown
- 2016-06-22 HU HUE16731155A patent/HUE061758T2/hu unknown
- 2016-06-22 US US15/738,601 patent/US10322131B2/en active Active
- 2016-06-22 HR HRP20230472TT patent/HRP20230472T1/hr unknown
- 2016-06-22 SI SI201631700T patent/SI3313849T1/sl unknown
- 2016-06-22 PE PE2017002741A patent/PE20180949A1/es unknown
- 2016-06-22 CA CA2990083A patent/CA2990083C/en active Active
- 2016-06-22 EP EP16731155.4A patent/EP3313849B8/en active Active
- 2016-06-23 AR ARP160101882A patent/AR105104A1/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-12-14 CO CONC2017/0012845A patent/CO2017012845A2/es unknown
- 2017-12-14 PH PH12017502314A patent/PH12017502314B1/en unknown
- 2017-12-14 IL IL256320A patent/IL256320A/en active IP Right Grant
- 2017-12-14 SV SV2017005590A patent/SV2017005590A/es unknown
- 2017-12-15 EC ECIEPI201782825A patent/ECSP17082825A/es unknown
- 2017-12-18 ZA ZA2017/08626A patent/ZA201708626B/en unknown
- 2017-12-20 DO DO2017000304A patent/DOP2017000304A/es unknown
- 2017-12-21 CL CL2017003316A patent/CL2017003316A1/es unknown
- 2017-12-21 SA SA517390586A patent/SA517390586B1/ar unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102464667B (zh) * | 2010-11-03 | 2014-06-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
| WO2013072694A1 (en) * | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Xention Limited | Thieno- and furo - pyrimidines and pyridines, useful as potassium channel inhibitors |
| EA201400833A1 (ru) * | 2012-01-24 | 2014-12-30 | Ле Лаборатуар Сервье | Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2745430C9 (ru) | Новые гидроксикислотные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| RU2734418C2 (ru) | Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| RU2743098C2 (ru) | Новые производные аммония, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| OA18892A (en) | New hydroxyacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. | |
| HK1250233B (zh) | 新的羟基酸衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 | |
| HK1254657B (en) | New hydroxyester derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Reissue of patent specification | ||
| TK49 | Information related to patent modified |
Free format text: CORRECTION TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL 9-2021 FOR INID CODE(S) (72) |