[go: up one dir, main page]

RU2743360C2 - Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применение - Google Patents

Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2743360C2
RU2743360C2 RU2018113451A RU2018113451A RU2743360C2 RU 2743360 C2 RU2743360 C2 RU 2743360C2 RU 2018113451 A RU2018113451 A RU 2018113451A RU 2018113451 A RU2018113451 A RU 2018113451A RU 2743360 C2 RU2743360 C2 RU 2743360C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
compound
methyl
etoac
irak
Prior art date
Application number
RU2018113451A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018113451A3 (ru
RU2018113451A (ru
Inventor
Кэтрин ЖОРАН-ЛЕБРЕН
Жоси ЛАНЬ
Остин ЧЭНЬ
Райан С. КЛАРК
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2018113451A publication Critical patent/RU2018113451A/ru
Publication of RU2018113451A3 publication Critical patent/RU2018113451A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2743360C2 publication Critical patent/RU2743360C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:Iили его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I:представляет собой 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода; каждый Raнезависимо представляет собой C1-C3алкил, -(CH2)-циклоалкил или -C(O)C1-C3алкил; Rbпредставляет собой -ОН или C1-C3алкил; или Rbотсутствует; кольцо X представляет собой фенил; R1представляет собой галогеналкил; R2представляет собой водород; R3представляет собой C1-C6алкил или C2-C6алкенил, каждый необязательно и независимо замещен 1-3 группами, независимо выбранными из -OH и галогена; R4представляет собой водород; и p равно 0, 1, 2 или 3. Также предложены фармацевтическая композиция, способ ингибирования активности IRAK или ее мутанта у пациента или в биологическом образце и способ лечения IRAK-опосредованного расстройства. Предложенные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении IRAK и могут быть полезны при лечении IRAK-опосредованного расстройства. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл., 64 пр.

Description

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает преимущество предварительной заявки США 62/220,358, поданной 18 сентября 2015 года, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0002] Настоящее изобретение предоставляет соединения формулы (I) в качестве ингибиторов IRAK и их применение в лечении рака и других заболеваний, связанных со сверэкспрессией IRAK, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку или волчаночный нефрит.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] Киназы катализируют фосфорилирование белков, липидов, Сахаров, нуклеозидов и других клеточных метаболитов и играют ключевую роль во всех аспектах физиологии эукариотических клеток. В частности, протеинкиназы и липидкиназы участвуют в сигнальных событиях, которые контролируют активацию, рост, дифференциацию и выживание клеток в ответ на внеклеточные медиаторы или стимулы, такие как факторы роста, цитокины или хемокины. В общем, протеинкиназы классифицируются в две группы: те, которые предпочтительно фосфорилируют остатки тирозина, и те, которые предпочтительно фосфорилируют остатки серина и/или треонина.
[0004] Киназы являются важными терапевтическими мишенями для разработки противовоспалительных лекарственных средств (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8), например, киназы, которые участвуют в управлении адаптивных и врожденных иммунных реакций. Киназными мишенями, представляющими особый интерес, являются члены семейства IRAK.
[0005] Киназы, связанные с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), активно участвуют в регуляции внутриклеточных сигнальных сетей, контролирующих воспаление (Ringwood и Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). IRAK экспрессируются во многих типах клеток и могут опосредовать сигналы от различных клеточных рецепторов, включая толл-подобные рецепторы (TLR). Предполагается, что IRAK4 является первичной протеинкиназой, активируемой после рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1) и всех толл-подобных рецепторов (TLR), за исключением TLR3, и инициирует передачу сигнала во врожденной иммунной системе посредством быстрой активации IRAK1 и более медленной активации IRAK2. IRAK1 была впервые идентифицирована посредством биохимической очистки активности ИЛ-1-зависимой киназы, которая образует иммунопреципитат совместно с рецептором ИЛ-1 типа 1 (Cao с соавт., 1996. Science 271(5252): 1128-31). IRAK2 была идентифицирована путем исследования базы данных человеческих маркерных экспрессируемых последовательностей (EST) на предмет поиска последовательностей, гомологичных IRAK1 (Muzio с соавт., 1997. Science 278(5343): 1612-5). IRAK3 (также называемый IRAKM) была идентифицирована с использованием мышиной последовательности EST, кодирующей полипептид со значительным сходством с IRAK1, для скрининга библиотеки кДНК лейкоцитов периферической крови человека, активированной фитогемагглютинином (PBL) (Wesche с соавт., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10). IRAK4 была идентифицирована изучением базы данных на предмет поиска IRAK-подобных последовательностей и ПЦР универсальной библиотеки кДНК (Li с соавт., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572).
[0006] Мыши, которые экспрессируют каталитически неактивный мутант IRAK4 вместо киназы дикого типа, полностью устойчивы к септическому шоку, вызванному несколькими агонистами TLR, и их реакция на ИЛ-1 нарушена. Дети, у которых отсутствует активность IRAK4 из-за генетического дефекта, страдают от рецидивирующей инфекции из-за пиогенных бактерий. По-видимому, IRAK-зависимые TLR и ИЛ-1R имеют жизненно важное значение для иммунитета детей против некоторых пиогенных бактерий, но играют ненужную роль в защитном иммунитете к большинству инфекций у взрослых. Поэтому ингибиторы IRAK4 могут быть полезны для лечения хронических воспалительных заболеваний у взрослых, не делая их слишком восприимчивыми к бактериальным и вирусным инфекциям (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). Были разработаны мощные ингибиторы IRAK4 (Buckley со соавт., 2008. Bioorg Med Chem Lett., 18(12): 3656-60). IRAK1 является необходимой для TLR7-опосредованной и TLR9-опосредованной активации IRF7 и продуцирования интерферона-альфа (IFN-α), предполагая, что ингибиторы IRAK1 могут быть полезны для лечения системной красной волчанки (СКВ). IRAK2 активируется после IRAK4 и играет роль в продуцировании провоспалительных цитокинов. Поэтому ингибиторы IRAK2 могут быть полезны при воспалительных заболеваниях.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007] В одном аспекте изобретение предоставляет соединения формулы (I):
Figure 00000001
I
и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты, соли, гидраты и стереоизомеры, где кольца X, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb и p являются такими, как определено ниже и описано в вариантах осуществления.
[0008] В другом аспекте изобретение предоставляет соединения формулы (I), которые подходят для лечения и/или профилактики расстройств, связанных с IRAK. В другом аспекте изобретение предоставляет соединения, которые способны модулировать, особенно ингибировать активность или функцию IRAK в болезненных состояниях у млекопитающих, особенно у людей.
[0009] В соответствии с другим аспектом изобретения предоставлены способы лечения и/или профилактики расстройств, выбранных из аутоиммунных, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, нарушений функций легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний.
[0010] В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение предоставляет соединения формулы (I), которые являются селективными для IRAK-4 и/или IRAK-1.
[0011] В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение предоставляет соединения формулы (I), которые являются селективными для IRAK-4 и IRAK-1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
1. Общее описание соединений изобретения
[0012] В некоторых аспектах настоящее изобретение предоставляет ингибиторы IRAK. В некоторых вариантах осуществления такие соединения включают соединения формул, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль, где каждая переменная является такой, как определено и описано в настоящем документе.
2. Соединения и определения
[0013] Соединения по настоящему изобретению включают соединения, в общих чертах описанные выше, и дополнительно проиллюстрированы классами, подклассами и видами, описанными в настоящем документе. В контексте настоящего описания применяются следующие определения, если не указано иное. Для целей настоящего изобретения химические элементы обозначены в соответствии с Периодической таблицей элементов, CAS-версией, справочником по химии и физике Handbook of Chemistry and Physics, 75-е изд. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в ʺOrganic Chemistryʺ, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и ʺMarch's Advanced Organic Chemistryʺ, 5-е изд., Ред.: Smith, M.B. и March J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
[0014] Термин "алифатическая" или "алифатическая группа" в контексте настоящего описания означает прямую (неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена или которая содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который полностью насыщен или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим (также именуемый в настоящем документе как "карбоцикл", "циклоалифатическая группа" или "циклоалкил"), который имеет единственную точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. В еще одних вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-3 алифатических атома углерода, и в еще одних вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-2 алифатических атома углерода. В некоторых вариантах осуществления "циклоалифатическая группа" (или "карбоцикл" или "циклоалкил") относится к моноциклическому C3-C6 углеводороду, который полностью насыщен или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но не является ароматическим, который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Типичными алифатическими группами являются линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные C1-C8 алкильные, C2-C8 алкенильные, C2-C8 алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.
[0015] Термин "низший алкил" относится к С1-4 прямой или разветвленной алкильной группе. Примерами низших алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.
[0016] Термин "низший галогеналкил" относится к С1-4 прямой или разветвленной алкильной группе, которая замещена одним или несколькими атомами галогена.
[0017] Термин "гетероатом" означает один или несколько из кислорода, серы, азота или фосфора (включая любую окисленную форму азота, серы или фосфора; кватернизованную форму любого основного азота; или замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в случае 3,4-дигидро-2H-пирролила), NH (как в случае пирролидинила) или NR+ (как в случае N-замещенного пирролидинила)).
[0018] Термин "ненасыщенный" в контексте настоящего описания означает, что фрагмент имеет одну или несколько единиц ненасыщенности.
[0019] В контексте настоящего описания термин "двухвалентная C1-8 (или C1-6) насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная углеводородная цепь" относится к двухвалентным алкиленовым, алкениленовым и алкиниленовым цепям, которые являются прямыми или разветвленными, как определено в настоящем описании.
[0020] Термин "алкилен" относится к двухвалентной алкильной группе. "Алкиленовая цепь" представляет собой полиметиленовую группу, то есть -(CH2)n-, где n представляет собой положительное целое число, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или несколько метиленовых атомов водорода замещены заместителем. Подходящие заместители включают те, что описаны ниже для замещенной алифатической группы.
[0021] Термин "алкенилен" относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, в которой один или несколько атомов водорода замещены заместителем. Подходящие заместители включают те, что описаны ниже для замещенной алифатической группы.
[0022] Термин "галоген" означает F, Cl, Br или I.
[0023] Термин "арил", используемый отдельно или как часть более большого остатка, такого как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим и бициклическим кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати кольцевых членов, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и в которых каждое кольцо в системе содержит от трех до семи кольцевых членов. Термин "арил" используется взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо". В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения "арил" относится к ароматической кольцевой системе. Типичными арильными группами являются фенил, бифенил, нафтил, антрацил и тому подобное, которые необязательно содержат один или несколько заместителей. Также включенной в объем термина "арил", как он используется в настоящем описании, является группа, в которой ароматическое кольцо сконденсировано с одним или несколькими неароматическими кольцами, такая как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и тому подобное.
[0024] Термины "гетероарил" и "гетероар-", используемые отдельно или как часть более большого остатка, например, "гетероаралкила" или "гетероаралкокси", относятся к группам, имеющим от 5 до 10 кольцевых атомов, предпочтительно 5, 6, или 9 кольцевых атомов; имеющим 6, 10 или 14 π-электронов, распределенным в циклической системе; и имеющим, помимо атомов углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин "гетероатом" относится к азоту, кислороду или сере и включает любую окисленную форму азота или серы и любую кватернизованную форму основного азота. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины "гетероарил" и "гетероар-" в контексте настоящего описания также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными кольцами, где радикал или точка присоединения находится на гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин "гетероарил" используется взаимозаменяемо с терминами "гетероарильное кольцо", "гетероарильная группа" или "гетероароматический", любой из которых включает кольца, которые необязательно замещены. Термин "гетероаралкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильная и гетероарильная части независимо необязательно замещены.
[0025] В контексте настоящего описания термин "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо" используются взаимозаменяемо и относятся к стабильному 5- или 7-членному моноциклическому или 7-10-членному бициклическому гетероциклическому остатку, который является либо насыщенным, либо частично ненасыщенным, и имеет, помимо атомов углерода, один или несколько, предпочтительно от одного до четырех, гетероатомов, как определено выше. При использовании в отношении кольцевого атома гетероцикла термин "азот" включает замещенный азот. В качестве примера, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, имеющем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азот представляет собой N (как в случае 3,4-дигидро-2H-пирролила), NH (как в случае пирролидинила), или +NR (как в случае N-замещенного пирролидинила).
[0026] Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре, и любой из кольцевых атомов может быть необязательно замещен. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклильное кольцо", "гетероциклическая группа", "гетероциклический остаток" и "гетероциклический радикал" используются в настоящем описании взаимозаменяемо и также включают группы, в которых гетероциклильное кольцо сконденсировано с одним или несколькими арильными, гетероарильными или циклоалифатическими кольцами, такие как индолинил, 3Н-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находятся на гетероциклильном кольце. Гетероциклильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин "гетероциклилалкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклильная части независимо необязательно замещены.
[0027] В контексте настоящего описания термин "частично ненасыщенный" относится к кольцевому остатку, который содержит по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин "частично ненасыщенный" предназначен для охвата колец, имеющих множество участков ненасыщенности, но не предназначен для включения арильных или гетероарильных фрагментов, как определено в настоящем описании.
[0028] Как описано в настоящем документе, некоторые соединения по изобретению содержат "необязательно замещенные" остатки. В общем, термин "замещенный", независимо от того предшествует ли ему термин "необязательно" или нет, означает, что один или несколько атомов водорода обозначенного остатка заменены подходящим заместителем. "Замещенный" применяется в отношении одного или нескольких водородов, которые являются либо явными, либо неявными из структуры (например,
Figure 00000002
относится как минимум к
Figure 00000003
; и
Figure 00000004
относится как минимум к
Figure 00000005
,
Figure 00000006
Figure 00000007
или
Figure 00000008
). Если не указано иное, "необязательно замещенная" группа имеет подходящий заместитель в каждом замещаемом положении группы, и когда более одного положения в любой данной структуре замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители являются либо одинаковыми, либо разными в каждом положении. Комбинации заместителей, предусмотренные настоящим изобретением, предпочтительно представляют собой те, которые приводят к образованию стабильных или химически приемлемых соединений. Термин "стабильный" в контексте настоящего описания относится к соединениям, которые по существу не изменяются при воздействии условий, обеспечивающих их получение, обнаружение и в некоторых вариантах осуществления их извлечение, очистку и применение для одной или нескольких целей, описанных в настоящем документе.
[0029] Подходящие одновалентные заместители на замещаемом атоме углерода "необязательно замещенной" группы независимо представляют собой дейтерий; галоген; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O- (CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, которые необязательно замещены R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, который необязательно замещен R°; -CH=CHPh, который необязательно замещен R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-пиридил, который необязательно замещен R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)O-N(R°)2; или -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)C(O)O-N(R°)2, где каждый R° необязательно замещен, как определено ниже, и независимо представляет собой водород, C1-6 алифатической группы, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, несмотря на вышеизложенное определение, два независимых появления R°, взятые вместе с их промежуточным атомом(ами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое необязательно замещено, как определено ниже.
[0030] Подходящие одновалентные заместители на R° (или кольце, образованном путем взятия двух независимых появлений R° вместе с их промежуточными атомами) независимо представляют собой дейтерий, галоген, -(CH2)0-2R•, -(галогенR•), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR•, -(CH2)0-2CH(OR•)2; -O(галоген•), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R•, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR•, -(CH2)0-2SR•, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR•, -(CH2)0-2NR• 2, -NO2, -SiR• 3, -OSiR• 3, -C(O)SR• , -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)C(O)OR• или -SSR•, где каждый R• является незамещенным или, когда ему предшествует "галоген", замещен только одним или несколькими галогенами, и независимо выбран из C1-4 алифатической группы, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода, принадлежащем R°, включают =O и =S.
[0031] Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода "необязательно замещенной" группы включают следующие: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- или -S(C(R* 2))2-3S-, где каждое независимое появление R* выбрано из водорода, C1-6 алифатической группы, которая замещена, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны с вицинальным замещаемым углеродом "необязательно замещенной" группы, включают: -O(CR* 2)2-3O-, где каждое независимое появление R* выбрано из водорода, C1-6 алифатической группы, которая необязательно замещена, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0032] Подходящие заместители в алифатической группе R* включают галоген, -R•, -(галогенR•), -OH, -OR•, -O(галогенR•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR•, -NH2, -NHR•, -NR• 2 или -NO2, где каждый R• является незамещенным или, когда ему предшествует "галоген", замещен только одним или несколькими галогенами, и независимо представляет собой C1-4 алифатическую группу, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0033] Подходящие заместители на замещаемом азоте "необязательно замещенной" группы включают -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 или -N(R†)S(O)2R†; где каждый R† независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, которая необязательно является замещенной, как определено ниже, незамещенный -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, несмотря на вышеизложенное определение, два независимых появления R†, взятые вместе с их промежуточным атомом(ами), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0034] Подходящие заместители на алифатической группе R† независимо представляют собой галоген, -R•, -(галогенR•), -OH, -OR•, -O(галогенR•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR•, -NH2, -NHR•, -NR• 2 или -NO2, где каждый R• является незамещенным или, когда ему предшествует "галоген", замещен только одним или несколькими галогенами, и независимо представляет собой C1-4 алифатическую группу, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0035] В некоторых вариантах осуществления термины "необязательно замещенный", "необязательно замещенный алкил", "необязательно замещенный алкенил", "необязательно замещенный алкинил", "необязательно замещенная карбоциклическая группа", "необязательно замещенный арил", "необязательно замещенный гетероарил", "необязательно замещенная гетероциклическая группа" и любая другая необязательно замещенная группа в контексте настоящего описания относятся к группам, которые являются замещенными или незамещенными независимой заменой одного, двух или трех или более атомов водорода на них типичными заместителями, включая, но не ограничиваясь ими:
-F, -Cl, -Br, -I, дейтерий,
-OH, защищенный гидрокси, алкокси, оксо, тиооксо,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, защищенный амино, -NH-алкил, -NH-алкенил, -NH-алкинил, -NH-циклоалкил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-гетероциклическую группу, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино,
-O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-циклоалкил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-гетероциклическую группу,
-C(O)-алкил, -C(O)-алкенил, -C(O)-алкинил, -C(O)-карбоциклил, -C(O)-арил, -C(O)-гетероарил, -C(O)-гетероциклил,
-CONH2, -CONH-алкил, -CONH-алкенил, -CONH-алкинил, -CONH-карбоциклил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклил,
-OCO2-алкил, -OCO2-алкенил, -OCO2-алкинил, -OCO2-карбоциклил, -OCO2-арил, -OCO2-гетероарил, -OCO2-гетероциклил, -OCONH2, -OCONH-алкил, -OCONH-алкенил, -OCONH-алкинил, -OCONH-карбоциклил, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклил,
-NHC(O)-алкил, -NHC(O)-алкенил, -NHC(O)-алкинил, -NHC(O)-карбоциклил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклил, -NHCO2-алкил, -NHCO2-алкенил, -NHCO2-алкинил, -NHCO2-карбоциклил, -NHCO2-арил, -NHCO2-гетероарил, -NHCO2-гетероциклил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-алкил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-алкинил, -NHC(O)NH-карбоциклил, -NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклил, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-алкил, -NHC(S)NH-алкенил, -NHC(S)NH-алкинил, -NHC(S)NH-карбоциклил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклил, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-алкил, -NHC(NH)NH-алкенил, -NHC(NH)NH-алкинил, -NHC(NH)NH-карбоциклил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклил, -NHC(NH)-алкил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)-алкинил, -NHC(NH)-карбоциклил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклил,
-C(NH)NH-алкил, -C(NH)NH-алкенил, -C(NH)NH-алкинил, -C(NH)NH-карбоциклил, -C(NH)NH-арил, -C(NH)NH-гетероарил, -C(NH)NH-гетероциклил,
-S(O)-алкил, -S(O)-алкенил, -S(O)-алкинил, -S(O)-карбоциклил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклил, -SO2NH2, -SO2NH-алкил, -SO2NH-алкенил, -SO2NH-алкинил, -SO2NH-карбоциклил, -SO2NH-арил, -SO2NH-гетероарил, -SO2NH-гетероциклил,
-NHSO2-алкил, -NHSO2-алкенил, -NHSO2-алкинил, -NHSO2-карбоциклил, -NHSO2-арил, -NHSO2-гетероарил, -NHSO2-гетероциклил,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-моно-, ди- или триалкилсилил,
-алкил, -алкенил, -алкинил, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -циклоалкил, -карбоциклическую группу, -гетероциклическую группу, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S-алкил, -S-алкенил, -S-алкинил, -S-карбоциклил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклил или метилтиометил.
[0036] В контексте настоящего описания термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям, которые в рамках обоснованного медицинского решения подходят для применения в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и соразмерны с разумным соотношением "риск/польза". Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S. M. Berge с соавт. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном в настоящую заявку посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают соединения, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других способов, используемых в данной области техники, таких как ионообмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатные, альгинатные, аскорбатные, аспартатные, бензолсульфонатные, бензоатные, бисульфатные, боратные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, цитратные, циклопентанпропионатные, диглюконатные, додецилсульфатные, этансульфонатные, формиатные, фумаратные, глюкогептонатные, глицерофосфатные, глюконатные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, гидроиодидные, 2-гидрокси-этансульфонатные, лактобионатные, лактатные, лауратные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, метансульфонатные, 2-нафталинсульфонатные, никотинатные, нитратные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, 3-фенилпропионатные, фосфатные, пивалатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, п-толуолсульфонатные, ундеканоатные, валератные соли и тому подобное.
[0037] Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N+(C1-4алкил)4. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и тому подобное. Другие фармацевтически приемлемые соли содержат, когда это необходимо, нетоксичные аммониевые, четвертичные аммониевые и аминные катионы, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.
[0038] Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также должны включать все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, конфигурации R и S для каждого асимметрического центра, изомеры двойной связи Z и E и конформационные изомеры Z и E. Поэтому в объем изобретения входят индивидуальные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси предлагаемых соединений. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по изобретению находятся в пределах объема изобретения. Например, изобретение предусматривает таутомеры следующих формул, при условии, что валентность и/или другие химические требования удовлетворены:
Figure 00000009
; или
Figure 00000010
.
[0039] Кроме того, если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также предназначены для включения соединений, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие предлагаемые структуры, включающие замещение водорода дейтерием или тритием или замещение углерода 13С или 14С-обогащенным углеродом, входят в объем настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления группа содержит один или несколько атомов дейтерия.
[0040] Кроме того, предполагается, что соединение формулы I включает его изотоп-меченые формы. Изотоп-меченая форма соединения формулы I идентична этому соединению, кроме того, что один или несколько атомов соединения замещены атомом или атомами, имеющими атомную массу или массовое число, которое отличается от атомной массы или массового числа атома, которое обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые легко коммерчески доступны и которые могут быть включены в соединение формулы I известными способами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль и того, и другого, которые содержат один или несколько из вышеупомянутых изотопов и/или других изотопов других атомов, являются частью настоящего изобретения. Изотоп-меченое соединение формулы I может быть использовано несколькими полезными способами. Например, изотоп-меченое соединение формулы I, в которое введен, например, радиоизотоп, такой как 3H или 14C, подходит для анализов распределения лекарственного средства и/или субстрата. Эти радиоизотопы, т.е. тритий (3Н) и углерод-14 (14С), являются особенно предпочтительными по причине простого получения и отличной способности к обнаружению. Включение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (2H), в соединение формулы I имеет терапевтические преимущества по причине более высокой метаболической стабильности этого изотоп-меченого соединения. Более высокая метаболическая стабильность прямо обуславливает увеличенный период полувыведения in vivo или более низкие дозы, что в большинстве случаев будет представлять собой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Изотоп-меченое соединение формулы I обычно может быть получено путем осуществления методик, описанных в схемах синтеза и относящемся к ним описании, в разделе примеров и в разделе получения в настоящем тексте, заменяя неизотоп-меченый реагент с помощью легкодоступного изотоп-меченого реагента.
[0041] Дейтерий (2Н) также может быть введен в соединение формулы I с целью управления окислительным метаболизмом соединения посредством первичного кинетического изотопного эффекта. Основным кинетическим изотопным эффектом является изменение скорости химической реакции, возникающей в результате обмена изотопных ядер, что, в свою очередь, обусловлено изменением энергий основного состояния, необходимых для образования ковалентных связей после данного изотопного обмена. Обмен на более тяжелый изотоп обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи и, следовательно, приводит к уменьшению скорости скорость-лимитирующего обрыва связи. Если обрыв связи происходит в или вблизи области седловой точки вдоль координаты реакции со множеством продуктов, то коэффициенты распределения продуктов могут быть существенно изменены. Для объяснения: если дейтерий связан с атомом углерода в неизменяемом положении, то являются характерными различия скоростей kM/kD=2-7. Если это различие скоростей успешно применяется к соединению формулы I, которое подвержено окислению, профиль этого соединения in vivo может быть радикальным образом модифицирован и в результате улучшает фармакокинетические свойства.
[0042] При обнаружении и разработке терапевтических средств специалист в данной области техники способен оптимизировать фармакокинетические параметры, сохраняя при этом желательные свойства in vitro. Разумно предположить, что многие соединения с плохими фармакокинетическими профилями чувствительны к окислительному метаболизму. Имеющиеся в настоящее время анализы микросом печени in vitro предоставляют ценную информация о ходе окислительного метаболизма этого типа, что, в свою очередь, позволяет рационально разработать дейтерированные соединения формулы I с улучшенной стабильностью посредством устойчивости к такому окислительному метаболизму. Значительные улучшения в фармакокинетических профилях соединений формулы I получают таким образом, и они могут быть выражены количественно с точки зрения увеличения периода полужизни in vivo (t/2), концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (Cмакс.), площади под кривой доза-ответ (AUC) и F; и с точки зрения снижения затрат на очистку, дозу и материалы.
[0043] Следующее предназначено для иллюстрации вышесказанного: соединение формулы I, которое имеет множество потенциальных участков атаки для окислительного метаболизма, например, бензиловые атомы водорода и атомы водорода, связанные с атомом азота, получают в виде ряда аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменяются атомами дейтерия, так что некоторые, большинство или все из этих атомов водорода замещены атомами дейтерия. Определения периодов полувыведения обеспечивают благоприятное и точное определение степени, в которой повышение устойчивости к окислительному метаболизму усилилось. Таким образом, определяется, что период полураспада исходного соединения может быть увеличен до 100% в результате дейтерий-водородного обмена этого типа.
[0044] Обмен дейтерий-водород в соединении формулы I также может быть использован для достижения положительной модификации разнообразия метаболитов исходного соединения с целью уменьшения или устранения нежелательных токсичных метаболитов. Например, если токсичный метаболит возникает из-за окислительного расщепления связи углерод-водород (C-H), можно разумно предположить, что дейтерированный аналог будет значительно уменьшать или исключать производство нежелательного метаболита, даже если конкретное окисление не является скорость-определяющей стадией. Дополнительная информация об уровне техники в отношении обмена дейтерий-водород может быть найдена, например, в Hanzlik с соавт., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider с соавт., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette с соавт., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994 и Jarman с соавт. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
[0045] В контексте настоящего описания термин "модулятор" определяется как соединение, которое связывается с и/или ингибирует мишень с измеримой аффинностью. В некоторых вариантах осуществления модулятор имеет IC50 и/или константу связывания менее 50 мкМ, менее приблизительно 1 мкМ, менее приблизительно 500 нМ, менее приблизительно 100 нМ или менее приблизительно 10 нМ.
[0046] Термины "измеримая аффинность" и "измеримо ингибирует" в контексте настоящего описания означают измеримое изменение активности IRAK между образцом, содержащим соединение по настоящему изобретению или его композицию и IRAK, и эквивалентный образец, содержащий IRAK, в отсутствие указанного соединения или его композиции.
[0047] Комбинации заместителей и переменных, предусмотренных настоящим изобретением, представляют собой только те, что приводят к образованию стабильных соединений. Термин "стабильный" в контексте настоящего описания относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной, чтобы обеспечить получение, и которые поддерживают сохранность структуры соединения в течение достаточного периода времени, чтобы оставаться полезными для целей, подробно описанных в настоящем документе (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту).
[0048] Изложение списка химических групп в любом определении переменной в настоящем описании включает определения этой переменной как любой отдельной группы или комбинации перечисленных групп. Изложение варианта осуществления для переменной в настоящем описании включает этот вариант осуществления в качестве любого отдельного варианта осуществления или в сочетании с любыми другими вариантами осуществления или их частями.
3. Описание иллюстративных соединений
[0049] В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I,
Figure 00000011
I
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
Figure 00000012
представляет собой C3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый Ra независимо представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, SO2R, SOR, C(O)R, CO2R, C(O)N(R)2, -NRC(O)R, NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
Rb представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, SO2R, SOR, C(O)R, CO2R, C(O)N(R)2, -NRC(O)R, NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2; или Rb отсутствует;
Кольцо X представляет собой C3-10 арил; 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; конденсированный С3-10 арил, конденсированное 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, конденсированное 5-10-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или конденсированное 5-10-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен;
R1 представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, SO2R, SOR, C(O)R, CO2R, C(O)N(R)2, -NRC(O)R, NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R2 представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, SO2R, SOR, C(O)R, CO2R, C(O)N(R)2, -NRC(O)R, NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R3 представляет собой -R или -галогеналкил;
R4 представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, SO2R, SOR, C(O)R, CO2R, C(O)N(R)2, -NRC(O)R, NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, C3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен; или
две группы R на одном и том же атоме берутся вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием C3-10 арила, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен; и
p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
[0050] В некоторых вариантах осуществления,
Figure 00000013
представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтиазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил.
[0051] В некоторых вариантах осуществления
Figure 00000014
представляет собой циклогексил, фуранил, дигидрофуранил, пиперидинил, пиридинил, дигидропиридинил, пиридил, пиримидинил, дигидропиримидин, пирролидинил или оксетанил.
[0052] В некоторых вариантах осуществления
Figure 00000015
представляет собой циклогексанон, фуранон, пиперидинон, пиридинон, пиримидинон, пирролидинон или оксетанил.
[0053] В некоторых вариантах осуществления кольцо
Figure 00000016
выбрано из
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
и
Figure 00000031
[0054] В некоторых вариантах осуществления кольцо
Figure 00000016
выбрано из
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
и
Figure 00000051
[0055] В некоторых вариантах осуществления кольцо X представляет собой необязательно замещенный C3-10 арил. В некоторых вариантах осуществления кольцо X представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления кольцо X представляет собой необязательно замещенный C3-10 арил. В некоторых вариантах осуществления кольцо X представляет собой необязательно замещенное конденсированное 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления кольцо X представляет собой необязательно замещенное конденсированное 5-10-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления кольцо X представляет собой необязательно замещенное конденсированное 5-10-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0056] В некоторых вариантах осуществления кольцо X представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, флуоренил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил или ксантенил; каждый из которых необязательно замещен.
[0057] В некоторых вариантах осуществления кольцо X представляет собой необязательно замещенный C3-10 арил; необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; необязательно замещенный C3-10 арил; или необязательно замещенное конденсированное 5-10-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0058] В некоторых вариантах осуществления кольцо X представляет собой фенил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндониленил, изобензофуранил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, тетразол, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил или 1,3,4-триазолил; каждый из которых необязательно замещен.
[0059] В некоторых вариантах осуществления кольцо X представляет собой фенил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, 1H-индазолил, изобензофуранил, изоксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридинил, пиридил или тетразол; каждый из которых необязательно замещен.
[0060] В некоторых вариантах осуществления кольцо X выбрано из:
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
и
Figure 00000059
[0061] В некоторых вариантах осуществления кольцо X представляет собой
Figure 00000060
.
[0062] В некоторых вариантах осуществления кольцо X выбрано из:
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
и
Figure 00000111
[0063] В некоторых вариантах осуществления кольцо X представляет собой:
Figure 00000112
или
Figure 00000113
.
[0064] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой -R.
[0065] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой C1-6 алифатическую группу, C3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода, или сера, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен.
[0066] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой C1-6 алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно замещен.
[0067] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, неразветвленный или разветвленный пентил или неразветвленный или разветвленный гексил; каждый из которых необязательно замещен.
[0068] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из:
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
.
[0069] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой
Figure 00000114
.
[0070] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой
Figure 00000115
.
[0071] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой
Figure 00000116
.
[0072] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой
Figure 00000117
.
[0073] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой
Figure 00000118
.
[0074] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой
Figure 00000119
.
[0075] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой
Figure 00000120
.
[0076] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой
Figure 00000121
.
[0077] В некоторых вариантах осуществления каждый из кольца X, R, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb и p является таким, как определено выше, и описан в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и здесь, отдельно или в комбинации.
[0078] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I-a,
Figure 00000122
I-a;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из кольца X, R1, R2, R3, Ra, Rb и p имеет значения, указанные выше, и описан в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и здесь, отдельно или в комбинации.
[0079] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I-b,
Figure 00000123
I-b;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из R1, R2, R3, Ra, Rb и p имеет значения, указанные выше, и описан в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и здесь, отдельно или в комбинации.
[0080] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I-c,
Figure 00000124
I-c;
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из кольца X, R1, R2, R3, Ra и p имеет значения, указанные выше, и описан в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и здесь, отдельно или в комбинации.
[0081] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, выбранное из таблицы 1:
Таблица 1
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
1 1a 1b
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
2a 2b 4
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
3a 3b 3c 3d
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
5 6 7
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
8 9 10
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
11 12 13
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
14 15 16
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
17 18 19
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
20 20a 20b
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
21 21a 21b
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
21c 21d 22
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
22a 22b 22c
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
22d 23 23a
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
23b 24 25
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
25a 25b 26
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
27 27a 27b
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
28 29 29a
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
29b 30 30a
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
30b 31 31a
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
31b 32 32a
Figure 00000186
32b.
[0082] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, выбранное из описанных выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
[0083] Различные структурные изображения могут демонстрировать гетероатом без присоединенной группы, радикала, заряда или противоиона. Специалистам в данной области техники известно, что такие изображения предназначены для обозначения того, что гетероатом присоединен к водороду (например,
Figure 00000187
подразумевается как
Figure 00000188
).
[0084] В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению были синтезированы в соответствии со схемами, представленными в примерах ниже.
4. Применения, состав и введение
Фармацевтически приемлемые композиции
[0085] В соответствии с другим вариантом осуществления изобретение предоставляет композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. Количество соединения в композициях по настоящему изобретению является таким, чтобы быть эффективным для значительного ингибирования IRAK или его мутанта в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах осуществления количество соединения в композициях по настоящему изобретению является таким, чтобы быть эффективным для значительного ингибирования IRAK или ее мутанта в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению составлена для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции.
[0086] Термин "пациент" или "субъект" в контексте настоящего описания означает животное, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека.
[0087] Термин "фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель" относится к нетоксичному носителю, адъюванту или наполнителю, который не разрушает фармакологическую активность соединения, с которым он объединен. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители, которые используются в композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных жирных кислот растительного происхождения, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блокполимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
[0088] "Фармацевтически приемлемое производное" означает любую нетоксичную соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения по настоящему изобретению, которое при введении реципиенту может обеспечить прямо или косвенно соединение по настоящему изобретению или ингибиторно активный метаболит или его остаток.
[0089] Композиции по настоящему изобретению вводят перорально, парентерально, путем ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин "парентеральный" в контексте настоящего описания включает подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутрисуставный, внутрисиновиальный, интрастернальный, интратекальный, внутрипеченочный, внутриочаговый и внутричерепной методы инъекции или инфузии. Предпочтительно композиции вводят перорально, интраперитонально или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций по настоящему изобретению включают водную или масляную суспензию. Эти суспензии составляют в соответствии с методами, известными в данной области техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор для инъекций или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые используются, относится вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды.
[0090] С этой целью любое используемое мягкое нелетучее масло включает синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для получения инъекционных препаратов, также как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных видах. Эти масляные растворы или суспензии также содержат длинноцепочечный спиртовой разбавитель или дисперсант, такой как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие средства, которые обычно используются в составе фармацевтически приемлемых дозированных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие широко используемые поверхностно-активные вещества, такие как Твины, Спаны и другие эмульгирующие средства или усилители биодоступности, которые обычно используются в изготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других дозированных форм, также используются для целей приготовления дозированной формы.
[0091] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят перорально в любой приемлемой для перорального применения дозированной форме. Примерами пероральных дозированных форм являются капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы пригодные разбавители включают лактозу и обезвоженный кукурузный крахмал. Когда необходимы водные суспензии для перорального применения, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими средствами. При необходимости также необязательно добавляют некоторые подслащивающие, ароматизирующие или окрашивающие средства.
[0092] Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания средства с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, расплавится в прямой кишке, чтобы высвободить лекарственное средство. Такие вещества включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
[0093] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению также применяют местно, особенно когда мишень лечения включает области или органы, легко доступные посредством местного применения, включая заболевания глаз, кожи или нижней части кишечника. Подходящие составы для местного применения легко получают для каждой из этих областей или органов.
[0094] Местное применение для нижней части кишечника может быть осуществлено в виде ректального суппозитория (см. выше) или в виде подходящего состава для клизмы. Также используются местно-трансдермальные пластыри.
[0095] Для местных применений предоставленные фармацевтически приемлемые композиции составлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Типичными носителями для местного применения соединений по настоящему изобретению являются минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгированный воск и вода. Альтернативно, предоставленные фармацевтически приемлемые композиции могут быть получены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, сложные цетиловые эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
[0096] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению необязательно вводят посредством назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии со способами, хорошо известными в области фармацевтических составов, и их получают в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других обычных солюбилизирующих или диспергирующих средств.
[0097] Наиболее предпочтительно фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению составлены для перорального введения. Такие составы могут быть введены с пищей или без нее. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят без пищи. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению вводят с пищей.
[0098] Количество соединений по настоящему изобретению, которые необязательно объединены с веществами-носителями для получения композиции в единичной дозированной форме, будет варьироваться в зависимости от хозяина, подвергаемого лечению, конкретного способа введения. Предпочтительно, предоставляемые композиции должны быть составлены так, чтобы пациенту, получающему эти композиции, можно было ввести дозу от 0,01 до 100 мг/кг массы тела в день.
[0099] Следует также понимать, что конкретная дозировка и режим лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и оценку лечащего врача, и тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению. Количество соединения по настоящему изобретению в композиции также будет зависеть от конкретного соединения в композиции.
Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций
[0100] Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего от связанного с IRAK расстройства, включающему введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы I и родственных формул.
[00101] Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу, в котором связанное с IRAK расстройство представляет собой аутоиммунное расстройство или состояние, связанное с гиперактивным иммунным ответом или раком. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от иммунорегуляторного нарушения, включающему введение указанному субъекту соединения формулы (I) и родственных формул в количестве, которое является эффективным для лечения указанной иммунорегуляторного нарушения.
[0102] Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу, в котором иммунорегуляторное нарушение представляет собой аутоиммунное или хроническое воспалительное заболевание, выбранное из группы, состоящей из: аллергических заболеваний, амиотрофического бокового склероза (ALS), системной красной волчанки, хронического ревматоидного артрита, сахарного диабета типа I, воспалительного заболевания кишечника, билиарного цирроза печени, увеита, рассеянного склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, буллезного пемфигоида, саркоидоза, псориаза, аутоиммунного миозита, гранулематоза Вегенера, ихтиоза, офтальмопатии Грейвса и астмы.
[0103] Кроме того, настоящее изобретение относится к способу, в котором иммунорегуляторное нарушение представляет собой отторжение костного мозга или трансплантата органа или болезнь "трансплантат против хозяина".
[0104] Кроме того, настоящее изобретение относится к способу, в котором иммунорегуляторное нарушение выбрано из группы, состоящей из: трансплантации органов или тканей, заболеваний "трансплантат против хозяина", вызванных трансплантацией, аутоиммунных синдромов, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, системный склероз, миастению, диабет типа I, увеит, задний увеит, аллергический энцефаломиелит, гломерулонефрит, постинфекционных аутоиммунных заболеваний, включая ревматическую лихорадку и постинфекционный гломерулонефрит, воспалительных и гиперпролиферативных кожных заболеваний, псориаза, атопического дерматита, контактного дерматита, экзематозного дерматита, себорейного дерматита, красного плоского лишая, пемфигуса, буллезного пемфигоида, буллезного эпидермолиза, крапивницы, ангиоотека, васкулита, эритемы, кожной эозинофилии, красной волчанки, акне, очаговой алопеции, кератоконъюнктивита, весеннего конъюнктивита, увеита, связанного с болезнью Бехчета, кератита, герпетического кератита, конической роговицы, эпителиальной дистрофии роговицы, бельма роговицы, глазного пемфигоида, язвы Мурена, склерита, офтальмопатии Грейвса, синдрома Фогт-Коянаги-Харада, саркоидоза, аллергии на пыльцу, обратимой обструктивной болезни дыхательных путей, бронхиальной астмы, аллергической астмы, наследственной астмы, приобретенной астмы, астмы на пыль, хронической или запущенной астмы, поздней астмы и гиперчувствительности дыхательных путей, бронхита, язвы желудка, повреждения сосудов, вызванного ишемическими заболеваниями и тромбозом, ишемического заболевания кишечника, воспалительного заболевания кишечника, некротического энтероколита, поражения кишечника, связанного с термическими ожогами, целиакии, проктита, эозинофильного гастроэнтерита, мастоцитоза, болезни Крона, язвенного колита, мигрени, ринита, экземы, интерстициального нефрита, синдрома Гудпасчера, гемолитико-уремического синдрома, диабетической нефропатии, множественного миозита, синдрома Гийена-Барре, болезни Меньера, полиневрита, множественного неврита, мононеврита, радикулопатии, гипертиреоза, Базедовой болезни, истинной эритроцитарной аплазии, апластической анемии, гипопластической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, аутоиммунной гемолитической анемии, агранулоцитоза, пернициозной анемии, мегалобластной анемии, эритроплазии, остеопороза, саркоидоза, пневмофиброза, идиопатической интерстициальной пневмонии, дерматомиозита, лейкодермы обыкновенной, ихтиоза обыкновенного, фотоаллергической чувствительности, кожной Т-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, артериосклероза, атеросклероза, синдрома аортита, узелкового полиартериита, миокардоза, склеродермии, гранулемы Вегенера, синдрома Шегрена, адипоза, эозинофильного фасцита, поражения десны, пародонта, альвеолярной кости, зубного цемента, гломерулонефрита, мужской формы алопеции или сенильной алопеции путем предотвращения выпадения волос или обеспечения прорастания волос и/или способствования зарождению волос и росту волос, мышечной дистрофии, пиодермии и синдрома Сезари, болезни Аддисона, ишемически-реперфузионного повреждения органов, которое происходит при сохранении, трансплантации или ишемическом заболевании, эндотоксинового шока, псевдомембранозного колита, колита, вызванного лекарственным средством или радиацией, ишемической острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, вызванного токсином заболевания, вызванного подачей кислорода в легкие или лекарственными средствами, рака легкого, эмфиземы легких, катаракты, сидероза, пигментного ретинита, старческой макулярной дегенерации, витреальных рубцов, ожога щелочью роговицы, мультиформной дерматитной эритемы, линеарного IgA-зависимого буллезного дерматита и цементного дерматита, гингивита, периодонтита, сепсиса, панкреатита, заболеваний, вызванных загрязнением окружающей среды, старением, канцерогенезом, метастазами карциномы и гипобаропатией, заболевания, вызванного высвобождением гистамина или лейкотриена-C4, болезни Бехчета, аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза, склерозирующего холангита, частичной резекции печени, острого некроза печени, некроза, вызванного токсином, вирусным гепатитом, шоком или аноксией, вирусного гепатита B, не A/не B гепатита, цирроза, алкогольного цирроза, печеночной недостаточности, фульминантной печеночной недостаточности, печеночной недостаточности с поздним началом, обострения хронической печеночной недостаточности, усиления химиотерапевтического эффекта, цитомегаловирусной инфекции, инфекции ЦМВ, СПИДа, рака, сенильной деменции, болезни Паркинсона, травмы и хронической бактериальной инфекции.
[0105] В некоторых вариантах осуществления расстройства, связанные с IRAK, выбраны из ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, анкилозирующего спондилита, остеопороза, системного склероза, рассеянного склероза, псориаза, диабета типа I, диабета типа II, воспалительного заболевания кишечника (болезни Крона и язвенного колита), гипериммуноглобулинемии D и синдрома периодической лихорадки, связанных с криопирином периодических синдромов, синдрома Шнитцлера, системного юношеского идиопатического артрита, болезни Стилла с началом в зрелом возрасте, подагры, псевдоподагры, синдрома SAPHO, болезни Кастлемана, сепсиса, инсульта, атеросклероза, целиакии, DIRA (дефицита антагониста рецептора ИЛ-1), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и рака.
[0106] В некоторых вариантах осуществления рак выбран из карциномы, лимфомы, бластомы (включая медуллобластому и ретинобластому), саркомы (включая липосаркому и синовиальноклеточную саркому), нейроэндокринных опухолей (включая карциноидные опухоли, гастриному и островковоклеточный рак), мезотелиомы, шванномы (в том числе акустическая неврома), менингиомы, аденокарциномы, меланомы, лейкемии или лимфоидных злокачественных опухолей. Более конкретные примеры таких раковых образований включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудочно-кишечного тракта или желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы (включая метастатический рак молочной железы), рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, эндометриальную или маточную карциному, карциному слюнной железы, рак почки или ренальный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, анальную карциному, карциному полового члена, рак яичка, рак пищевода, опухоли желчных путей, а также рак головы и шеи.
[0107] В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак мозга, легкого, толстой кишки, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, ренальный рак, рак почки, печени, яичника, простаты, колоректальный, маточный, ректальный рак, рак пищевода, яичка, гинекологический рак, рак щитовидной железы, меланому, гематологические злокачественные опухоли, такие как острый миелогенный лейкоз, множественная миелома, хронический миелогенный лейкоз, лейкоз миелоидных клеток, глиому, саркому Капоши или любой другой тип плотных опухолей или опухолей жидких тканей. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой метастатический рак. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой колоректальный рак. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак толстой кишки.
[0108] В различных вариантах осуществления соединения формулы (I) и родственных формул демонстрируют IC50 для связывания с IRAK на уровне менее приблизительно 5 мкМ, предпочтительно менее приблизительно 1 мкМ и еще более предпочтительно менее приблизительно 0,100 мкМ.
[0109] Способ по изобретению может быть осуществлен либо in vitro, либо in vivo. Восприимчивость конкретной клетки к обработке соединениями по изобретению может быть конкретно определена испытаниями in vitro, будь то в ходе исследований или клинического применения. Как правило, культуру клетки объединяют с соединением по изобретению в различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным агентам ингибировать активность IRAK, обычно приблизительно от одного часа до одной недели. Обработка in vitro может быть осуществлена с использованием культивируемых клеток из образца биопсии или клеточной линии.
[00110] Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, виду приматов, особенно человеку; грызунам, включая мышей, крыс и хомяков; кроликам; лошадям, коровам, собакам, кошкам и т.д. Модели животных представляют интерес для экспериментальных исследований, предоставляя модель для лечения заболеваний человека.
[00111] Для идентификации пути передачи сигнала и для обнаружения взаимодействий между различными путями передачи сигналов различные ученые разработали подходящие модели или модельные системы, например, модели клеточных культур и модели трансгенных животных. Для определения отдельных стадий в каскаде передачи сигнала могут быть использованы взаимодействующие соединения для модуляции сигнала. Соединения по изобретению могут также применяться в качестве реагентов для исследования IRAK-зависимых путей передачи сигнала у животных и/или в моделях клеточных культур или в клинических заболеваниях, упомянутых в настоящей заявке.
[00112] Кроме того, дальнейшая идея настоящего описания, касающаяся применения соединений формулы (I) и его производных для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга, считается обоснованной и пригодной без ограничения с точки зрения применения соединения для ингибирования активности IRAK, если это целесообразно.
[00113] Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, вызываемых, опосредованных и/или развиваемых активностью IRAK. Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, вызываемых, опосредованных и/или развиваемых активностью IRAK. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет применение соединения формулы I или его физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения IRAK-опосредованного расстройства.
[00114] Соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемая соль могут, кроме того, использоваться в качестве промежуточного продукта для получения дополнительных лекарственно-активных ингредиентов. Лекарственное средство предпочтительно получают нехимическим способом, например, путем объединения активного ингредиента по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или эксципиентом и необязательно в сочетании с одним или несколькими другими активными веществами в соответствующей дозированной форме.
[00115] Соединения формулы (I) по изобретению могут быть введены до или после начала заболевания один или несколько раз в качестве терапии. Вышеупомянутые соединения и медицинские продукты, имеющие изобретательское применение, применяют для терапевтического лечения. Терапевтически значимый эффект ослабляет в какой-то степени один или несколько симптомов расстройства или возвращает к нормальному состоянию, частично или полностью, один или несколько физиологических или биохимических параметров, связанных с болезнью или патологическим состоянием. Мониторинг рассматривается как вид лечения при условии, что соединения вводят в разные интервалы, например, в целях усиления реакции и ликвидации патогенов и/или симптомов заболевания. Может применяться либо одно то же соединение, либо различные соединения. Способы по изобретению также могут быть применены для снижения вероятности развития расстройства или даже предотвращения начала расстройств, связанных с активностью IRAK, или для лечения возникающих и продолжающихся симптомов.
[00116] Согласно идее изобретения, профилактическое лечение является целесообразным, если субъект имеет любые предпосылки для вышеупомянутых физиологических или патологических состояний, таких как наследственная предрасположенность, генетический дефект или ранее перенесенное заболевание.
[00117] Кроме того, изобретение относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение по изобретению и/или его фармацевтически приемлемые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение по изобретению и/или его физиологически приемлемые соли.
[00118] "Лекарственное средство" в контексте изобретения представляет собой любое средство в области медицины, которое содержит одно или несколько соединений формулы (I) или их препаратов (например, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав) и может быть использовано в профилактике, терапии, последующем врачебном наблюдении или медицинской реабилитации пациентов, страдающих от заболеваний, которые связаны с активностью IRAK, таким образом, что патогенная модификация их общего состояния или состояния отдельных областей организма может установиться по меньшей мере на время.
[00119] В различных вариантах осуществления активный ингредиент может быть введен отдельно или в сочетании с другими средствами для лечения. Синергический эффект может быть достигнут при использовании в фармацевтической композиции более чем одного соединения, то есть соединение формулы (I) объединяют по меньшей мере с другим агентом в качестве активного ингредиента, который является либо другим соединением формулы (I), либо соединением другого структурного остова. Активные ингредиенты могут быть использованы одновременно или последовательно.
[00120] В настоящий документ включены способы лечения, в которых по меньшей мере один химический структурный элемент, представленный в настоящем документе, вводят в комбинации с противовоспалительным средством. Противовоспалительные средства включают, но не ограничиваются ими, НПВП, неспецифические и СОХ-2-специфические ингибиторы фермента циклооксигеназы, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты фактора некроза опухоли (ФНО), иммунодепрессанты и метотрексат.
[00121] Примеры НПВП включают, но не ограничиваются ими, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрий, диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальция, кетопрофен, набуметон натрий, сульфасалазин, толметин натрий и гидроксихлорохин. Примеры НПВП также включают СОХ-2-специфические ингибиторы, такие как целекоксиб, валдекоксиб, люмиракоксиб и/или эторикоксиб.
[00122] В некоторых вариантах осуществления противовоспалительное средство представляет собой салицилат. Салицилаты включают, но не ограничиваются ими, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия и холин и салицилаты магния.
[00123] Противовоспалительное средство также может представлять собой кортикостероид. Например, кортикостероид может представлять собой кортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизолона натрия фосфат или преднизон.
[00124] В дополнительных вариантах осуществления противовоспалительное средство представляет собой соединение золота, такое как тиомалат натрия золота или ауранофин.
[00125] Изобретение также включает варианты осуществления, в которых противовоспалительное средство представляет собой метаболический ингибитор, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат или ингибитор дигидрооратдегидрогеназы, такой как лефлуномид.
[00126] Другие варианты осуществления изобретения относятся к комбинациям, в которых по меньшей мере одно противовоспалительное соединение представляет собой анти-моноклональное антитело (такое как экулизумаб или пекселизумаб), антагонист TNF, такой как этанерцепт или инфликсимаб, который является анти-TNF-альфа моноклональным антителом.
[00127] Другие варианты осуществления изобретения относятся к комбинациям, в которых по меньшей мере один активный агент представляет собой соединение-иммунодепрессант, такое как соединение-иммунодепрессант, выбранное из метотрексата, лефлуномида, циклоспорина, такролимуса, азатиоприна и микофенолята мофетила.
[00128] Раскрытые соединения формулы I могут быть введены в сочетании с другими известными терапевтическими средствами, включая противораковые средства. В контексте настоящего описания термин "противораковое средство" относится к любому средству, которое вводится пациенту, имеющему рак, для лечения рака.
[00129] Определенное выше противораковое лечение может быть применено в качестве монотерапии или может включать, помимо описанных в настоящем документе соединений формулы I, традиционную хирургию или лучевую терапию, или лекарственную терапию. Такая лекарственная терапия, например, химиотерапия или прицельная терапия, может включать одно или несколько, но предпочтительно одно, из следующих противоопухолевых средств:
Алкилирующие средства: такие как алтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан, тозилат, ломустин, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлорэтамин, карбоквон; апазиквон, фотемустин, глуфосфамид, палифосфамид, пипроброман, трофосфамид, урамустин, TH-3024, VAL-0834;
Соединения платины: такие как карбоплатин, цисплатин, эптаплатин, мириплатина гидрат, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин; лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;
ДНК-модифицирующие средства: такие как амрубицин, бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин; амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин1,3;
Ингибиторы топоизомеразы: такие, как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан; амонафид, белотекан, ацетат эллиптиния, ворелоксин;
Модификаторы микротрубочек: такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин; фосбретабулин, тезетаксел;
Антиметаболиты: такие как аспарагиназа3, азацитидин, левофенилат кальция, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флуксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур; доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур2,3, триметрексат;
Противораковые антибиотики: такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефозин, митомицин С, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, циностатин, зорубицин, даунуробицин, пликамицин; акларубицин, пепломицин, пирарубицин;
Гормоны/антагонисты: такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлоротрианизен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон, флуоксиместерон, флутамид, фулвестрант, госерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстильбэстрол; аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид1,3;
Ингибиторы ароматазы: такие как аминоглютетимид, анастрозол, экземестан, фадрозол, летрозол, тестолактон; форместан;
Низкомолекулярные ингибиторы киназ: такие как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб, вемурафениб, босутиниб, гефитиниб, акситиниб; афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линзитиниб, маситиниб, мидостаурин, мотезаниб, нератиниб, орантиниб, перифозин, понанитиб, радотиниб, ригосертиб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, пимасертиб, бриваниба аланинат, цедираниб, апатиниб4, кабозантиниба S-малат1,3, ибрутиниб1,3, икотиниб4, бупарлисиб2, ципатиниб4, кобиметиниб1,3, иделалисиб1,3, федратиниб1, XL-6474;
Фотосенсибилизаторы: такие как метокссален3; порфимер натрий, талапорфин, темопорфин;
Антитела: такие как алемтузумаб, бесилесомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб2,3; катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб1,2,3, онартузумаб1,3, ракотумомаб1, табалумаб1,3, EMD-5257974, ниволумаб1,3;
Цитокины: такие как алдеслейкин, интерферон альфа2, интерферон альфа2а3, интерферон альфа2b2,3; целмолейкин, тазонермин, тецелейкин, орпелвекин1,3, рекомбинантный интерферон бета-1a4;
Конъюгаты лекарственных средств: такие как денилейкин дифтитокс, ибритумомаб-тиуксетан, йобенгуан I123, преднимустин, трастузумаб эмтанзин, эстрамустин, гемтузумаб, озогамицин, афлиберцепт; цинтредекин бесудотокс, эдотреотид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, опортузумаб монатокс, технеций (99mTc) арцитумомаб1,3, винтафолид1,3;
Вакцины: такие как сипулейцел3; витеспен3, эмепепимут-S3, онкоВАКС4, риндопепимут3, троВакс4, MGN-16014, MGN-17034; и
Прочее: алитретиноин, бексаротен, бортезомиб, эверолимус, ибандроновая кислота, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидроновая кислота, пэгаспаргаза, пентостатин, сипулейцел3, сизофиран, тамибаротен, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золедроновая кислота, вориностат; целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, иксазомиб, лонидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, таскинимод, телотристат, тималфазин, тирапазамин, тоседостат, трабедерсен, убенимекс, валсподар, гендицин4, пицибанил4, реолизин4, ретаспимицин гидрохлорид1,3, требананиб2,3, вирулизин4, карфилзомиб1,3, эндостатин4, иммукотел4, белиностат3, MGN-17034.
(1Предл. МНН (Предлагаемое международное непатентованное название), 2Рек. МНН (Рекомендуемые международные непатентованные названия), 3USAN (название, принятое в США), 4нет МНН).
[00130] В другом аспекте изобретение предоставляет набор, состоящий из отдельных упаковок с эффективным количеством соединения по изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно эффективным количеством дополнительного активного ингредиента. В набор входят подходящие контейнеры, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакетики или ампулы. Набор может содержать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения по изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного ингредиента в растворенной или лиофилизированной форме.
[00131] В контексте настоящего описания термины "лечение", "лечить" и "лечащий" относятся к инвертированию, облегчению, задержке начала или ингибированию развития заболевания или расстройства или одного или нескольких его симптомов, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления лечение применяют после развития одного или нескольких симптомов. В других вариантах осуществления лечение применяют в отсутствие симптомов. Например, лечение применяют к предрасположенному человеку до появления симптомов (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических или других факторов предрасположенности). Лечение также продолжается после устранения симптомов, например, для предотвращения или отсрочки их повторения.
[00132] Соединения и композиции в соответствии со способом по настоящему изобретению вводят с использованием любого количества и любого способа введения, эффективного для лечения или уменьшения тяжести описанного выше расстройства. Требуемое точное количество будет варьироваться от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного средства, способа его введения и тому подобного. Соединения по изобретению предпочтительно объединяют в единичную дозированную форму для удобства введения и единообразия дозировки. Выражение "единичная дозированная форма" в контексте настоящего описания относится к физически дискретной единице средства, подходящего для лечения пациента. Следует понимать, однако, что решение об общем ежедневном потреблении соединений и композиций по настоящему изобретению будет решаться лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского решения. Конкретный эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, подвергающееся лечению, и тяжесть расстройства; активность используемого конкретного соединения; используемый конкретный состав; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания пациента; время введения, способ введения и скорость экскреции конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или совмещены с конкретным используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в медицине.
[00133] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению могут быть введены людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонально, местно (в виде порошков, мазей или капель), букально, в виде перорального или назального спрея, или тому подобного, в зависимости от тяжести инфекции, подлежащей лечению. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению вводят перорально или парентерально в уровнях доз от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг и предпочтительно от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг массы тела в день, один или несколько раз в день, для получения желаемого терапевтического эффекта.
[00134] В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и родственных формул и другого активного ингредиента зависит от ряда факторов, включая, например, возраст и вес животного, точное патологическое состояние, которое требует лечения, и его тяжесть, природу состава и способ введения, и в конечном итоге определяется лечащим врачом или ветеринаром. Однако эффективное количество соединения обычно находится в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в день и особенно часто в диапазоне от 1 до 10 мг/кг массы тела в день. Таким образом, фактическое количество в день для взрослого млекопитающего массой 70 кг обычно составляет от 70 до 700 мг, где это количество может быть введено в виде индивидуальной дозы в день или обычно в виде серии частей дозы (таких как, например, две, три, четыре, пять или шесть) в день таким образом, чтобы общая суточная доза являлась одинаковой. Эффективное количество его соли или сольвата, или физиологически функционального производного может быть определено в виде относительного содержания эффективного количества самого соединения.
[00135] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы могут быть введены в виде дозированных единиц, которые содержат заданное количество активного ингредиента на дозированную единицу. Такая единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, особенно предпочтительно от 5 мг до 100 мг соединения по изобретению, в зависимости от патологического состояния, подвергаемого лечению, способа введения и возраста, веса и состояния пациента, или фармацевтические составы могут быть введены в форме дозированных единиц, которые содержат заданное количество активного ингредиента на дозированную единицу. Предпочтительными единичными дозированными составами являются те, которые содержат суточную дозу или часть дозы, как указано выше, или соответствующее ей относительное содержание активного ингредиента. Кроме того, фармацевтические составы этого типа могут быть получены с использованием способа, который обычно известен в фармацевтической области.
[00136] Жидкие дозированные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие дозированные формы необязательно содержат инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также содержать адъюванты, такие как смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы.
[00137] Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, составляют в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный препарат для инъекций также представляет собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, относятся вода, раствор Рингера, ФСША и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используются для приготовления инъекционных препаратов.
[00138] Составы для инъекций могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через бактериально-удерживающий фильтр или путем введения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед использованием.
[00139] Для того, чтобы продлить действие соединения по настоящему изобретению, часто желательно замедлять абсорбцию соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Это достигается за счет использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой водорастворимостью. Скорость поглощения соединения тогда зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное поглощение парентерально вводимой формы вещества осуществляют путем растворения или суспендирования соединения в масляном наполнителе. Инъекционные депо-формы получают путем образования микрокапсульных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера и природы конкретного используемого полимера, скорость высвобождения соединения может контролироваться. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные депо-составы также получают путем заключения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
[00140] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединений по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
[00141] Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальций фосфат, и/или a) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) дезинтегрирующими средствами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедляющими растворение средствами, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония, g) смачивающими средствами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированная форма также необязательно содержит буферные вещества.
[00142] Твердые композиции подобного типа также используют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное. Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтической композиции. Они необязательно содержат средства, придающее непрозрачность, и могут также быть частью композиции, которая высвобождает активный ингредиент(ы), только или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры покрывающих композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа также используют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.
[00143] Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими эксципиентами, как указано выше. Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, контролирующие высвобождение, и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтической композиции. В таких твердых дозированных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы также включают, как это имеет место в обычной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазочные вещества для таблетирования и другие средства для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы необязательно также содержат буферные вещества. Они необязательно содержат средства, придающее непрозрачность, и могут также быть частью композиции, которая высвобождает активный ингредиент(ы), только или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно с замедленным образом. Примеры покрывающих композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.
[00144] Дозированные формы для местного или трансдермального применения соединения по настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингалянты или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами по мере необходимости. Офтальмологическая композиция, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает использование трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество обеспечения контролируемой доставки соединения в организм. Такие дозированные формы могут быть получены путем растворения или разведения соединения в соответствующей среде. Усилители абсорбции также могут быть использованы для увеличения скорости прохождения соединения через кожу. Скорость может быть отрегулирована либо путем обеспечения мембраны, контролирующей скорость, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
[00145] Согласно одному варианту осуществления изобретение относится к способу ингибирования активности IRAK в биологическом образце, включающему стадию контактирования указанного биологического образца с соединением по настоящему изобретению или композицией, содержащей указанное соединение.
[00146] Согласно другому варианту осуществления изобретение относится к способу ингибирования активности IRAK или ее мутанта в биологическом образце положительным образом, включающему стадию контактирования указанного биологического образца с соединением по настоящему изобретению иликомпозицией, содержащей указанное соединение.
[00147] Соединения по изобретению полезны in vitro в качестве уникальных инструментов для понимания биологической роли IRAK, включая оценку многих факторов, которые, как полагают, влияют и на которые влияют производство IRAK и взаимодействие IRAK. Настоящие соединения также полезны в разработке других соединений, которые взаимодействуют с IRAK, поскольку настоящие соединения обеспечивают важную информацию о соотношении структура-активность (SAR), которая облегчает эту разработку. Соединения по настоящему изобретению, которые связываются с IRAK, могут быть использованы в качестве реагентов для обнаружения IRAK в живых клетках, фиксированных клетках, в биологических жидкостях, в гомогенатах тканей, в очищенных природных биологических материалах и т.д. Например, путем мечения таких соединений, они могут идентифицировать клетки, экспрессирующие IRAK. Кроме того, на основании их способности связывать IRAK соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в окрашивании in-situ, FACS (сортировке клеток с использованием флуоресценции), электрофорезе в полиакриламидных гелях в присутствии натрия додецилсульфата (SDS-PAGE), ELISA (иммуноадсорбционном анализе на связанном ферменте) и т.д., очистке ферментов или в очищающих клетках, экспрессирующих IRAK внутри пермеабилизированных клеток. Соединения по изобретению могут быть также использованы в качестве коммерческих исследовательских реагентов для различных медицинских исследований и диагностических целей. Такие применения могут включать, но не ограничиваются ими: применение в качестве калибровочного стандарта для количественной оценки активности потенциальных ингибиторов IRAK в различных функциональных анализах; применение в качестве блокирующих реагентов при скрининге случайных соединений, то есть при поиске новых семейств лигандов IRAK, соединения могут быть использованы для блокирования восстановления активности заявленных в настоящей заявке соединений IRAK; применение в совместной кристаллизации с ферментом IRAK, то есть соединению по настоящему изобретению обеспечивают возможность образования кристаллов соединения, связанного с IRAK, что позволяет определить структуру фермента/соединения посредством рентгеноструктурного анализа; другие исследования и диагностические применения, в которых IRAK предпочтительно активирован или такая активация в целях удобства откалибрована относительно известного количества ингибитора IRAK и т.д.; применение в анализах в качестве зондов для определения экспрессии IRAK в клетках; и разработку анализов для обнаружения соединений, которые связываются с тем же самым сайтом, что и IRAK-связывающие лиганды.
[00148] Соединения по изобретению могут применяться сами по себе и/или в сочетании с физическими измерениями для диагностики эффективности лечения. Фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений для лечения IRAK-опосредованных состояний являются многообещающим новым подходом к широкому спектру методов лечения, вызывающих непосредственное и немедленное улучшение состояния здоровья как у человека, так и у животных. Перорально биодоступные и активные новые химические структуры по изобретению повышают удобство для пациентов и степень соблюдения предписанного режима терапии для врачей.
[00149] Соединения формулы (I), их соли, изомеры, таутомеры, энантиомерные формы, диастереомеры, рацематы, производные, пролекарства и/или метаболиты характеризуются высокой специфичностью и стабильностью, низкой стоимостью производства и удобством обработки. Эти признаки служат основой для воспроизводимого действия, в которое включено отсутствие перекрестной реактивности, а также для надежного и безопасного взаимодействия с целевой структурой.
[00150] Термин "биологический образец" в контексте настоящего описания включает, без ограничения, культуры клеток или их экстракты; биопсийный материал, полученный от млекопитающего или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы или другие биологические жидкости или их экстракты.
[00151] Модуляция активности IRAK или ее мутанта в биологическом образце полезна для различных целей, которые известны специалисту в данной области техники. Примеры таких целей включают, но не ограничиваются ими, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические анализы.
ПРИМЕРЫ
[00152] Как показано в примерах ниже, в некоторых приводимых в качестве примеров вариантах осуществления соединения получают в соответствии со следующими общими методиками. Понятно, что, хотя общие способы иллюстрируют синтез некоторых соединений по настоящему изобретению, следующие общие способы и другие способы, известные специалисту в данной области техники, могут быть применены ко всем соединениям и подклассам и видам каждого из этих соединений согласно настоящему описанию.
[00153] Символы и условные обозначения, используемые в следующих описаниях процессов, схем и примеров, согласуются с обозначениями, используемыми в современной научной литературе, например, в Journal of the American Chemical Society или Journal of Biological Chemistry.
[00154] Если не указано иное, все температуры выражены в °C (градусы по Цельсию).
[00155] Все реакции проводили при комнатной температуре, если не указано иное. Все соединения по настоящему изобретению синтезировали способами, разработанными изобретателями. Спектры 1H ЯМР получали на приборе Bruker Fourier-300MHz. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д., единицы δ). Константы взаимодействия в единицах герц (Гц). Типы расщепления описывают наблюдаемые мультиплетности и обозначаются как s (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет), квт (квинтет) или уш. (уширенный).
[00156] Масс-спектры получали на масс-спектрометрах серии Shimadzu LC-MS-2020 с использованием ионизации электроспреем (ИЭС). Колонка: Luna C18, 5 мкм, 2,0 × 50 мм; Растворитель А: вода+0,1% муравьиной кислоты; Растворитель В: MeCN+0,1% муравьиной кислоты; Поток: 0,7 мл/мин; Градиент: 0 мин: 5% В, 5 мин: 100% В, 6,5 мин: 100% В, 6,51 мин: 5% В, 7 мин 5% В.
[00157] Номера соединений, используемые в приведенных ниже примерах, соответствуют номерам соединений, изложенным выше.
[00158] Следующие сокращения относятся к аббревиатурам, используемым ниже:
Ac (ацетил), BINAP (2,2'-бис(дисфенилфосфино)-1,1'-бинафталин), dba (дибензилиден ацетон), Bu (бутил), t Bu (трет-бутил), ДХЭ (дихлорэтан), ДХМ (дихлорметан), δ (химический сдвиг), ДИЭА (диизопропилэтиламин), ДМА (диметилацетамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ДМФ (N,N-диметилформамид), Dppf (1,1'-бис(дифенилфосфинферроцен)), EtOAc (этилацетат), EtOH (этанол), экв. (эквивалент), г (грамм), Hex (гексан), c Hex (циклогексан), HATU (N-[(диметиламино)(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилен]-N-метилметанаминия гексафторфосфат), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), ч (час), LDA (диизопропиламин лития), LiHMDS (литий бис(триметилсилил)амид), МГц (мегагерц), MeOH (метанол), мин (мин), мл (миллилитр), ммоль (миллимоль), мМ (миллимолярный), МС (масс-спектрометрия), ЯМР (ядерный магнитный резонанс), O/N (на протяжении ночи), PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор), КТ (комнатная температура), ТЭА (триэтиламин), ТФУ (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), ТСХ (тонкослойная хроматография).
[00159] В общем, соединения формулы (I) и родственных формул по настоящему изобретению могут быть получены из легко доступных исходных веществ. Если такие исходные вещества не являются коммерчески доступными, они могут быть получены стандартными методами синтеза. В общем, пути синтеза для любого индивидуального соединения формулы (I) и родственных формул будут зависеть от конкретных заместителей каждой молекулы, причем такие факторы оцениваются специалистами в данной области техники. Следующие общие способы и методики, описанные ниже в примерах, могут быть использованы для получения соединений формулы (I) и родственных формул. Условия реакции, изображенные в следующих схемах, такие как температуры, растворители или сореагенты, приведены только в качестве примеров и не являются ограничительными. Должно быть понятно, что, когда даны типичные или предпочтительные условия эксперимента (то есть температуры реакции, время, моли реагентов, растворители и т.д.), могут быть использованы другие экспериментальные условия, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники с использованием стандартных методов оптимизации. Для всех способов введения защитных групп и удаления защитных групп см. Philip J. Kocienski, в ʺProtecting Groupsʺ, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 в Theodora W. Greene и Peter G. M. Wuts в ʺProtective Groups in Organic Synthesisʺ, Wiley Interscience, 3-е издание 1999.
Промежуточная кислота 1
Figure 00000189
[00160] Стадия 1: диэтил 2-фтор-2-метилмалонат : К раствору в ТГФ (0,5 М) диэтилметилмалоната (1 экв.) добавляли гидрид натрия (1,4 экв., 60% (масс./масс.) дисперсия в парафиновом масле) четырьмя равными частями с интервалом от трех до пяти минут. Реакционную смесь выдерживали при 0°C в течение 15 мин перед тем, как ей давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. После еще 30 мин перемешивания при комнатной температуре смесь повторно охлаждали до 0°C, и затем добавляли N-фторбензолсульфонамид (1,1 экв.) четырьмя равными порциями. Перемешивание продолжали при 0°C в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 4 часов, при этом определили, что реакция завершилась на >95% с помощью 1H ЯМР. Затем реакционную смесь разбавляли гексанами и фильтровали под вакуумом. Отфильтрованный осадок дополнительно промывали гексанами, и фильтрат, содержащий продукт, концентрировали. Добавляли больше гексанов, чтобы вызвать дополнительное осаждение нежелательных побочных продуктов, и полученную суспензию снова фильтровали. Полученный таким образом фильтрат затем концентрировали в вакууме с получением двухфазного масла. Верхний слой определяли как парафиновое масло и отбрасывали. Нижний слой представлял собой целевой продукт (выход 82%).
[00161] Стадия 2: (S)-3-этокси-2-фтор-2-метил-3-оксопропановая кислота : Диэтил 2-фтор-2-метилмалонат (1 экв.) с предыдущей стадии помещали в водный фосфатный буфер с pH=7,3 (0,14 М, полученный растворением 7,3 г NaHPO4 и 2,1 г KH2PO4 на 1 л воды). Затем добавляли липазу из Candida Rugosa (70 мг на ммоль субстрата, 847 ед./мг, Sigma Кат. № L1754), и полученную гетерогенную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. В зависимости от масштаба периодическое добавление 1н NaOH являлось необходимым для поддержания pH реакционной смеси при ~7,3, чтобы обеспечить оптимальную активность. Затем в реакционную смесь добавляли целит, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и фильтровали. Фильтрат экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало желаемый продукт в виде белого кристаллического твердого вещества (выход 71%, 93% энантиомерный избыток).
Промежуточная кислота 2
Figure 00000190
[00162] Стадия 1: (R)-1-трет-бутил 3-этил 2-фтор-2-метилмалонат : Промежуточную кислоту 1 (1 экв.) растворяли в тионилхлориде (2,3 М) при комнатной температуре. Затем к ним добавляли несколько капель чистого ДМФ, и полученную смесь нагревали при 75°C в течение 2 часов. Затем летучие вещества удаляли в вакууме, и промежуточный хлорангидрид кислоты растворяли в дихлорметане (0,12 М). При 0°C к вышеуказанному раствору в дихлорметане последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3 экв.) и трет-бутанол (1,5 экв.), и полученную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 16 часов. Реакцию затем осторожно гасили добавлением 1н водн. HCl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали дополнительно насыщенным водн. раствором NaHCO3, водой и рассолом, сушили над MgSO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало желаемый продукт в виде бесцветного масла (выход 65%).
[00163] Стадия 2: (R)-3-(трет-бутокси)-2-фтор-2-метил-3-оксопропановая кислота : К раствору в ТГФ (0,16 М) (R)-1-трет-бутил 3-этил 2-фтор-2-метилмалоната (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли 1н NaOH (2 экв.). Полученную двухфазную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию затем осторожно гасили добавлением 1н водн. HCl (до pH ~ 4) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и рассолом, сушили над MgSO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало желаемый продукт в виде белого твердого вещества (выход 52%).
Промежуточный амин 1:
Figure 00000191
[00164] Стадия 1: (S)-этил 2-фтор-3-((4-метоксибензил)амино)-2-метил-3-оксопропаноат : Промежуточную кислоту 1 (1 экв.), 4-метоксибензиламина гидрохлорид (1,1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (3,5 экв.) объединяли в дихлорметане (0,15 М). К ним затем добавляли HATU (1,05 экв.), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакцию гасили добавлением 1н водн. HCl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали дополнительно водой, 10% водн. NaHCO3 и рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Дальнейшая очистка сырого продукта, полученного таким образом, посредством колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, Hex
Figure 00000192
7:3 (об./об.) Hex:EtOAc) давала желаемый продукт в виде золотисто-желтого масла (выход 70%).
[00165] Стадия 2: (R)-2-фтор-3-гидрокси-N-(4-метоксибензил)-2-метилпропанамид : К метанольному (0,23 М) раствору (S)-этил 2-фтор-3-((4-метоксибензил)амино)-2-метил-3-оксопропаноата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли при 0°C йодид кальция (1 экв.) и боргидрид натрия (2 экв.). После первоначального энергичного выделения газа охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем реакцию гасили добавлением 10% водн. HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали дополнительно водой, 1н NaOH и рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Перекристаллизация сырого продукта, полученного таким образом, из дихлорметана, эфира и гексанов давала желаемый продукт в виде белого кристаллического твердого вещества (выход 86%).
[00166] Стадия 3: (R)-2-фтор-N-(4-метоксибензил)-2-метил-3-((триизопропилсилил)окси)пропанамид : К раствору в дихлорметане (0,31 М) (R)-2-фтор-3-гидрокси-N-(4-метоксибензил)-2-метилпропанамида (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли при 0°C 2,6-лутидин (1,5 экв.), а затем триизопропилсилил трифторметансульфонат (1,2 экв.). Полученный раствор давали перемешиваться при 0°C в течение 10 мин, а затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию затем осторожно гасили добавлением 0,1н водн. HCl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и рассолом, сушили над MgSO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало желаемый продукт в виде бесцветного масла (выход 71%).
[00167] Стадия 4: (S)-2-фтор-N-(4-метоксибензил)-2-метил-3-((триизопропилсилил)окси)пропан-1-амин : К раствору в ТГФ (0,25 М) (R)-2-фтор-N-(4-метоксибензил)-2-метил-3-((триизопропилсилил)окси)-пропанамида (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли при комнатной температуре бороводород (6 экв., 1 М раствор в ТГФ) по каплям в течение 30 мин. По завершении добавления присоединеняли обратный холодильник, и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. По завершении реакции реакцию медленно и осторожно гасили при 0°C добавлением метанола по каплям. Затем летучие вещества удаляли в вакууме, и полученный остаток совместно упаривали с толуолом (3×). Полученный таким образом сырой продукт сразу использовали на следующей стадии.
[00168] Стадия 5: (S)-трет-бутил (2-фтор-2-метил-3-((триизопропилсилил)окси)пропил)(4-метоксибензил)карбамат : К раствору в дихлорметане (0,9 М) (S)-2-фтор-N-(4-метоксибензил)-2-метил-3-((триизопропилсилил)окси)пропан-1-амина (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3 экв.), а затем ди-трет-бутил дикарбонат (1,5 экв.). Полученному раствору давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакцию затем осторожно гасили добавлением 1н водн. HCl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и рассолом, сушили над MgSO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало желаемый продукт в виде бесцветного масла (выход 62% за две стадии).
[00169] Стадия 6: (S)-трет-бутил (2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил)карбамат : К раствору в 3:1 (об./об.) ацетонитриле:воде (0,1 М) (S)-трет-бутил (2-фтор-2-метил-3-((триизопропилсилил)-окси)пропил)(4-метоксибензил)карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли нитрат аммония-церия (2 экв.), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали дополнительно водой и рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Дальнейшая очистка полученного таким образом сырого продукта посредством колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, Hex
Figure 00000192
EtOAc) давала желаемый продукт в виде белого кристаллического твердого вещества (выход 70%).
[00170] Стадия 7: (S)-трет-бутил (3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-фтор-2-метилпропил)карбамат : К раствору в дихлорметане (0,1 М) (S)-трет-бутил (2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил)карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,5 экв.), ДМАП (0,05 экв.) и трет-бутилдифенилхлорсилан (1,3 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакцию затем осторожно гасили добавлением 1н водн. HCl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали дополнительно водой и рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Дальнейшая очистка полученного таким образом сырого продукта посредством колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, Hex
Figure 00000192
1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала желаемый продукт в виде бесцветного масла (выход 88%).
[00171] Стадия 8: (S)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-фтор-2-метилпропан-1-амина гидрохлорид : К раствору в дихлорметане (0,1 М) (S)-трет-бутил (3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-фтор-2-метилпропил)карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли HCl (5 экв., 4 М раствор в 1,4-диоксане) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем летучие вещества удаляли в вакууме, и полученный остаток перекристаллизовывали из эфира и гексанов. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого кристаллического твердого вещества (выход 86%).
Промежуточный амин 2:
Figure 00000193
[00172] Получали аналогично промежуточному амину 1, но с использованием промежуточной кислоты 2 (1 экв.) вместо промежуточной кислоты 1 на стадии 1.
Промежуточный амин 3:
Figure 00000194
[00173] Стадия 1: 1-азидо-3-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ол : Раствор 2-[(бензилокси)метил]-2-метилоксирана (Matrix Scientifics, 4,1 г, 20,7 ммоль, 1,00 экв.), NH4Cl (2,3 г, 42,14 ммоль, 2,04 экв.) и NaN3 (4,2 г, 63,31 ммоль, 3,06 экв., 98%) в ДМФ (30 мл) перемешивали в течение 16 ч при 60°C. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали ДХМ (3 × 50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc, градиент от 50:1 до 20:1) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (4 г, 69%).
[00174] Стадия 2: [(3-азидо-2-фтор-2-метилпропокси)метил]бензол : DAST (5,3 г, 32,22 ммоль, 1,12 экв., 98%) добавляли по каплям к раствору 1-азидо-3-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ола (7,1 г, 28,9 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (100 мл), поддерживаемому в атмосфере азота при 0°C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Затем ее гасили водой (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3 × 30 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc, градиент от 15:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (6 г, 84%).
[00175] Стадия 3: 3-(бензилокси)-2-фтор-2-метилпропан-1-амин : Трифенилфосфан (3,76 г, 13,62 ммоль, 1,30 экв.) медленно добавляли к раствору [(3-азидо-2-фтор-2-метилпропокси)метил]бензола (2,60 г, 10,48 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (40 мл) и воде (10 мл), предварительно продутому азотом и поддерживаемому в атмосфере азота и при 0°C. Затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи перед концентрированием в вакууме. Полученный остаток растирали в эфире, и твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ДХМ:MeOH, 20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2 г, 67%).
Промежуточное соединение 1-CF 3 :
Figure 00000195
[00176] Стадия 1: 3-(4-иод-2-нитрофениламино)-пропан-1-ол : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли 1-фтор-4-иод-2-нитробензол (1 экв.) в ДМФ (0,3 М). Затем добавляли 3-аминопропан-1-ол (1,2 экв.) и карбонат калия (3 экв.). Полученный раствор нагревали при 65°C в течение 18 часов. Неочищенную реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой и рассолом. Органический экстракт затем сушили над MgSO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом сырого продукта посредством колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 8:1 (об./об.) Hex:EtOAc
Figure 00000192
EtOAc) давала желаемый продукт (выход 79%).
[00177] Стадия 2: 3-((4-иод-2-нитрофенил)амино)пропил ацетат : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли 3-(4-иод-2-нитрофениламино)-пропан-1-ол (1 экв.) с предыдущей стадии в пиридине (0,1 М). К ним добавляли затем уксусный ангидрид (1,8 экв.) по каплям и аккуратно в течение 10 мин. После 18 ч перемешивания при комнатной температуре летучие вещества удаляли в вакууме, и полученный остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водн. NH4Cl. Водный слой отделяли и снова экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты затем сушили над MgSO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом сырого продукта посредством колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 8:1 (об./об.) Hex:EtOAc
Figure 00000192
EtOAc) давала желаемый продукт (выход 91%).
[00178] Стадия 3: 3-((2-амино-4-иодфенил)амино)пропил ацетат В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, суспендировали трихлорид железа (0,25 экв.), активированный уголь (100 мг на ммоль субстрата) и 3-((4-иод-2-нитрофенил)амино)пропил ацетат (1 экв.) с предыдущей стадии в метаноле (0,15 М). К ним по каплям и аккуратно затем добавляли N,N-диметилгидразин (5 экв.) в течение 10 мин. Полученную суспензию затем нагревали при 65°C в течение 4 часов. Нерастворимые вещества удаляли фильтрованием через слой увлажненного MeOH целита, и полученный таким образом фильтрат затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в EtOAc, промывали последовательно водой и рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Очистка полученного таким образом сырого продукта посредством колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об./об.) Hex:EtOAc
Figure 00000192
EtOAc) давала желаемый продукт (выход 89%).
[00179] Стадия 4: 3-(2-амино-5-иод-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил ацетат : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, медленно добавляли цианоген бромид (2 экв., 5 М раствор в ацетонитриле) к этанолу (0,5 М) в течение 10 мин. К этому раствору затем добавляли раствор в этаноле (0,25 М) 3-((2-амино-4-иодфенил)амино)пропил ацетата (1 экв.) с предыдущей стадии по каплям в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем летучие вещества удаляли в вакууме, и полученный остаток вносили в EtOAc и последовательно промывали 10% водн. раствором NaHCO3, водой и рассолом. Полученный таким образом органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом сырого продукта посредством колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об./об.) Hex:EtOAc
Figure 00000192
EtOAc
Figure 00000192
10:1 (об./об.) EtOAc:MeOH) давала желаемый продукт (выход 81%).
[00180] Стадия 5: (E)-3-(5-иод-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил ацетат : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли 3-(2-амино-5-иод-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил ацетат (1 экв.) с предыдущей стадии, 3-трифторметил-бензойную кислоту (1 экв.) и HATU (1,2 экв.) в ДМФ (0,1 М). К ним добавляли этил-диизопропиламин (2,5 экв.), и полученный желтый раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 14 часов. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали последовательно водой, 10% водн. HCl, водой и рассолом. Органический экстракт затем сушили над MgSO4, фильтровал, и фильтрат концентрировали в вакууме. Дальнейшая очистка посредством колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc
Figure 00000192
EtOAc) давала желаемый продукт в виде не совсем белого твердого вещества (выход 77%).
[00181] Стадия 6: (Z)-3-(5-иод-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил ацетат : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, суспендировали гидрид натрия (1,6 экв., 60% (масс./масс.) дисперсия в парафиновом масле) в ДМФ (0,09 М). Затем добавляли при 0°C (E)-3-(5-иод-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил ацетат (1 экв.) с предыдущей стадии. Полученную суспензию затем перемешивали при 0°C в течение 30 мин перед тем, как по каплям и аккуратно добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (2 экв.) в течение 5 мин. После еще 1 ч перемешивания при 0°C реакцию затем гасили добавлением воды и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали дополнительно водой и рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Дальнейшая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 9:1 (об./об.) Hex:ацетон
Figure 00000192
ацетон) давала желаемый продукт в виде вязкого масла (выход 78%).
Промежуточное соединение 2:
Figure 00000196
[00182] Стадия 1: 3-(4-фтор-3-нитрофенил)-2-метоксипиридин : В стеклянном реакционном сосуде, снабженном закручивающейся крышкой, покрытой тефлоном, объединяли (4-фтор-3-нитрофенил)бороновую кислоту (1,5 экв.), ацетат палладия (II) (0,05 экв.), дициклогексил-(2'6'-диметокси-бифенил-2-ил)-фосфин (0,1 экв.) и фторид калия (3 экв.) в ТГФ (0,11 М). Затем реакционную суспензию продували азотом на уровне, расположенном ниже поверхности, в течение 15 мин перед тем, как добавляли 3-бром-2-метоксипиридин (1 экв.). Затем реакционный сосуд плотно закрывали и нагревали при 70°C в течение 16 часов. Полученную коричневую реакционную суспензию разбавляли трет-BuOMe и последовательно промывали 10% водн. раствором NaHCO3, водой и рассолом. Органический экстракт затем сушили над MgSO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением твердого вещества темно-коричневого цвета. Очистка полученного таким образом сырого продукта посредством колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, Hex
Figure 00000192
3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала желаемый продукт в виде белого твердого вещества (выход 98%).
[00183] Стадия 2: 3-(4-фтор-3-нитрофенил)-пиридин-2-ол : В стеклянном реакционном сосуде, снабженном закручивающейся крышкой, покрытой тефлоном, растворяли 3-(4-фтор-3-нитрофенил)-2-метоксипиридин (1 экв.) с предыдущей стадии в ледяной уксусной кислоте (0,078 М). К ним затем добавляли бромистый водород (3 экв., 48% (масс./об.) водный раствор), и полученную смесь нагревали при 70°C в течение 16 часов. Ставший желтым раствор охлаждали до комнатной температуры, и летучие вещества затем удаляли в вакууме. Полученное полутвердое вещество затем растирали в дихлорметане и эфире в течение 2 часов. Целевой продукт затем выделяли фильтрованием в вакууме в виде кристаллического белого твердого вещества (выход 98%).
[00184] Стадия 3: 3-(4-фтор-3-нитрофенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он : В стеклянном реакционном сосуде, снабженном магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, суспендировали 3-(4-фтор-3-нитрофенил)-пиридин-2-ол (1 экв.) с предыдущей стадии, карбонат цезия (1,5 экв.) и иодметан (3 экв.) и ДМФ (0,12 М). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакцию гасили добавлением 10% водн. HCl и экстрагировали EtOAc. Затем объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и рассолом, сушили над MgSO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало желаемый продукт после дополнительного растирания в эфире и гексанах в виде желтого кристаллического твердого вещества (выход 65%).
[00185] Стадия 4: 3-(4-((3-гидроксипропил)амино)-3-нитрофенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли 3-(4-фтор-3-нитрофенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (1 экв.) с предыдущей стадии в ацетонитриле (0,1 М). К ним добавляли 3-аминопропан-1-ол (1,5 экв.) и карбонат цезия (2 экв.). Полученную суспензию нагревали при 80°C в течение 16 часов. Летучие вещества удаляли в вакууме, и полученный остаток распределяли между EtOAc и 10% водн. раствором HCl. Органический экстракт затем отделяли и дополнительно промывали водой и рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Дальнейшая очистка полученного таким образом сырого продукта посредством колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 4:1 (об./об.) Hex:EtOAc
Figure 00000192
EtOAc
Figure 00000192
10:1 (об./об.) EtOAc: MeOH) давала желаемый продукт в виде оранжевого масла, которое затвердевало при стоянии (выход 85%).
[00186] Стадия 5: 1-метил-3-(3-нитро-4-((3-((триизопропилсилил)окси)пропил)амино)фенил)-пиридин-2(1H)-он: В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли 3-(4-((3-гидроксипропил)амино)-3-нитрофенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (1 экв.) с предыдущей стадии в ДМФ (0,11 М). К ним добавляли хлор-триизопропил-силан (6 экв.), имидазол (6 экв.) и несколько кристаллов ДМАП. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали последовательно водой, 10% водн. раствором NaHCO3, водой и рассолом. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Дальнейшая очистка посредством колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об./об.) Hex:EtOAc
Figure 00000192
EtOAc) давала желаемый продукт в виде оранжевого масла, которое затвердевало при стоянии (выход 61%).
[00187] Стадия 6: 3-(3-амино-4-((3-((триизопропилсилил)окси)пропил)амино)фенил)-1-метилпиперидин-2-он : В смесительной колбе Парра суспендировали 1-метил-3-(3-нитро-4-((3-((триизопропилсилил)окси)пропил)амино)фенил)-пиридин-2(1Н)-он (1 экв.) с предыдущей стадии и палладиевую чернь (сухую, 10% масс./масс. на углероде, 0,4 экв.) в метаноле (0,12 М). Затем сосуд неоднократно вакуумировали и снова заполняли азотом (3×), а затем водородом (3×). Полученную суспензию встряхивали при 50 фунтах/кв.дюйм водорода в течение 16 часов. Затем реакционную смесь гасили CH2Cl2 и фильтровали через слой увлажненного CH2Cl2 целита. Нерастворимый слой затем промывали MeOH и CH2Cl2. Концентрирование полученного таким образом фильтрата в вакууме давало коричневое масло. Дальнейшая очистка полученного таким образом сырого продукта посредством колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, CH2Cl2
Figure 00000192
10:1 (об./об.) CH2Cl2:MeOH) давала желаемый продукт в виде коричневого твердого вещества, которое темнеет при стоянии (выход 75%).
[00188] Стадия 7: 3-(2-амино-1-(3-((триизопропилсилил)окси)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-1-метилпиперидин-2-он : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли 3-(3-амино-4-((3-((триизопропилсилил)окси)пропил)амино)фенил)-1-метилпиперидин-2-он (1 экв.) с предыдущей стадии в этаноле (0,05 М). К ним затем добавляли цианоген бромид (5 М раствор в ацетонитриле, 1,5 экв.) по каплям в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали 10% водн. раствором NaHCO3, водой и рассолом. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование полученного таким образом фильтрата в вакууме давало желаемый продукт в виде не совсем белого твердого вещества (выход 82%).
Промежуточное соединение 3:
Figure 00000197
[00189] Получали аналогично образом, что и промежуточное соединение 2, но с использованием трихлорида железа (0,25 экв.), активированного угля (100 мг на ммоль субстрата) и N,N-диметил гидразина (5 экв.) вместо палладиевой черни и газообразного водорода на стадии 6.
Промежуточное соединение 4:
Figure 00000198
[00190] Получали аналогично образом, что и промежуточное соединение 2, но с использованием бромметил-циклопропана (1,5 экв.) вместо иодметана на стадии 3.
Промежуточное соединение 5:
Figure 00000199
[00191] Получали аналогично образом, что и промежуточное соединение 2, но с использованием 5-бром-4-метокси-пиримидина (1 экв.) вместо 3-бром-2-метокси-пиридина на стадии 1. Кроме того, трихлорид железа (0,25 экв.), активированный уголь (100 мг на ммоль субстрата) и N,N-диметил гидразин (5 экв.) использовали вместо палладиевой черни и газообразного водорода на стадии 6.
Промежуточное соединение 6:
Figure 00000200
[00192] Получали аналогично образом, что и промежуточное соединение 2, но с использованием 3-бром-2-метокси-4-метилпиридина (1 экв.) вместо 3-бром-2-метокси-пиридина на стадии 1. Кроме того, трихлорид железа (0,25 экв.), активированный уголь (100 мг на ммоль субстрата) и N,N-диметил гидразин (5 экв.) использовали вместо палладиевой черни и газообразного водорода на стадии 6.
Промежуточное соединение 7:
Figure 00000201
[00193] Получали аналогично образом, что и промежуточное соединение 2, но с использованием 4-бром-5Н-фуран-2-она (1 экв.) вместо 3-бром-2-метокси-пиридина на стадии 1. Кроме того, стадию 2, стадию 3 и стадию 5 пропускали.
Промежуточное соединение 8-CF 3 :
Figure 00000202
[00194] В стеклянном реакционном сосуде, снабженном закручивающейся крышкой, покрытой тефлоном, суспендировали промежуточное соединение 1-CF 3 (1 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,5 экв.) и карбонат цезия (1,5 экв.) в ацетонитриле (0,1 М). Затем реакционную смесь тщательно обескислороживали путем продувки азотом на уровне, расположенном ниже поверхности, в течение 30 мин. Наконец, одной порцией быстро добавляли ацетат палладия (II) (0,1 экв.), трифенилфосфин (0,1 экв.) и иодид меди (0,4 экв.). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Неочищенную реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и последовательно промывали водой и рассолом. Органический экстракт затем сушили над MgSO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом сырого продукта посредством колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, Hex
Figure 00000192
2:3 (об./об.) Hex:EtOAc) давала желаемый продукт в виде вязкого желтого масла (выход 91%).
Промежуточное соединение 9:
Figure 00000203
[00195] Получали аналогично образом, что и промежуточное соединение 2, но с использованием амина 1 (1,0 экв.) вместо 3-аминопропан-1-ола на стадии 4.
Промежуточное соединение 10:
Figure 00000204
[00196] Получали аналогично образом, что и промежуточное соединение 2, но с использованием амина 2 (1,0 экв.) вместо 3-аминопропан-1-ола на стадии 4.
Промежуточное соединение 11: 3-(2-Амино-1-бут-3-енил-1Н-бензоимидазол-5-ил)-1-метил-пирролидин-2-она гидробромид
Figure 00000205
[00197] Стадия 1: сложный метиловый эфир 4-фторфенилуксусной кислоты : К раствору 4-фторфенилуксусной кислоты в МеОН (400 мл) при 0°C добавляли по каплям SOCl2 (92 г, 773 ммоль, 56 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в атмосфере азота в течение 1 часа. ТСХ (EtOAc:петролейный эфир, 1:1, исходное вещество Rf=0,1, продукт Rf=0,9) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления MeOH и SOCl2. Остаток разбавляли насыщенным NaHCO3 (300 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 300 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (45 г, неочищенного) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,29-7,25 (м, 2H), 7,06-7,01 (м 2H), 3,72 (с, 3H), 3,62 (с, 2H).
[00198] Стадия 2: сложный метиловый эфир 3-циано-2-(4-фторфенил)пропионовой кислоты : К раствору сложного метилового эфира 4-фторфенилуксусной кислоты (20 г, 119 ммоль) в ТГФ (300 мл) при -70°C добавляли по каплям LDA (2 М, 81 мл). После 1 ч перемешивания добавляли раствор 2-бромацетонитрила (14,4 г, 120 ммоль, 8 мл) в безводном ТГФ (50 мл), и реакционную смесь перемешивали при -70°C в атмосфере азота в течение 1 часа. ТСХ (петролейный эфир:EtOAc, 3:1, исходное вещество Rf=0,7, продукт Rf=0,4) показала, что реакция завершена. Реакцию гасили нас. раствором NH4Cl и затем экстрагировали EtOAc (2 × 300 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (2 × 100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc, градиент от 20:1 до 3:1) давала указанное в заголовке соединение (19 г, 77%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,30-7,03 (м, 2H), 7,12-7,07 (м, 2H), 3,98-3,93 (м, 1H) 3,75 (с, 3H), 3,09-3,00 (м, 1H), 2,86-2,80 (м, 1H)
[00199] Стадия 3: 3-(4-фторфенил)-пирролидин-2-он : К раствору сложного метилового эфира 3-циано-2-(4-фторфенил)-пропионовой кислоты (7 г, 33,8 ммоль), NH3⋅H2O (10,9 г, 312 ммоль, 12 мл) в EtOH (120 мл) добавляли Ni Ренея (1,2 г) в атмосфере азота. Суспензию дегазировали под вакуумом и продували H2 несколько раз. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (50 фунтов/кв.дюйм) при 40°C в течение 16 часов. ТСХ (ДХМ:MeOH, 20:1, исходное вещество Rf=0,9, продукт Rf=0,3) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Слой промывали EtOH (3 × 20 мл), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (12 г, выход 49,6%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ: 7,82 (с, 1H), 7,30-7,26 (м, 2H), 7,16-7,12 (м, 2H) 3,55 (т, J=9,2 Гц, 1H), 3,32-3,27 (м, 2H), 2,49-2,46 (м, 1H), 2,09-2,02 (м, 1H)
[00200] Стадия 4: 3-(4-фторфенил)-1-метилпирролидин-2-он : К раствору 3-(4-фторфенил)-пирролидин-2-она (10 г, 55,8 ммоль), КОН (3,44 г, 61,4 ммоль) и тетрабутиламмония бромида (1,6 г, 5,6 ммоль) в ТГФ (300 мл) при 0°C добавляли по каплям MeI (8,48 г, 59,8 ммоль, 3,72 мл) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 28°C в атмосфере азота в течение 3 часов. ТСХ (петролейный эфир:EtOAc, 1:1, исходное вещество Rf=0,1, продукт Rf=0,2) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ТГФ. Затем ее разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 400 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc, градиент от 20:1 до 3:1) давала указанное в заголовке соединение (7,5 г, выход 70%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: Tуд.=0,619 мин, м/з=194,1 (М+Н)+, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,25-7,22 (м, 2H), 7,06-7,02 (м, 2H), 3,66 (т, J=9,2 Гц, 1H), 3,49-3,44 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 2,55-2,53 (м, 1H), 2,14-2,06 (м, 1H).
[00201] Стадия 5: 3-(4-фтор-3-нитрофенил)-1-метилпирролидин-2-он : К раствору 3-(4-фторфенил)-1-метилпирролидин-2-она (7,5 г, 38,8 ммоль) в конц. H2SO4 (80 мл) при -10°C добавляли по каплям азотную кислоту (4,2 г, 65%, 43,3 ммоль, 3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. ТСХ (петролейный эфир, EtOAc, 1:1, исходное вещество Rf=0,2, продукт Rf=0,1) показала, что реакция завершена. Реакцию гасили медленным добавлением ледяной воды и затем экстрагировали EtOAc (2 × 400 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (8,9 г, выход 96%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: Tкд.=0,631 мин, м/з=239,1 (M+H)+, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,00-7,98 (м, 1H), 7,62-7,59 (м, 1H), 7,30-7,25 (м, 1H), 3,73 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,51-3,48 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 2,63-2,57 (м, 1H), 2,18-2,13 (м, 1H).
[00202] Стадия 6: 3-(4-бут-3-ениламино-3-нитрофенил)-1-метилпирролидин-2-он : К раствору бут-3-ениламина гидрохлорида (2,4 г, 22,3 ммоль) и K2CO3 (6 г, 43,4 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавляли соединение 3-(4-фтор-3-нитрофенил)-1-метилпирролидин-2-он (3,5 г, 14,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 28°C в атмосфере азота в течение 16 часов. ТСХ (петролейный эфир:EtOAc, 1:1, исходное вещество Rf=0,1, продукт Rf=0,2) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 200 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (2 × 200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г, неочищенного) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,05-8,015 (м, 2H), 7,428-7,4 (м, 1H), 6,852 (д, J=8,8, 1H), 5,874-5,788 (м, 1H) 5,194-5,154 (м, 2H), 3,58-3,348 (м, 5H), 2,927 (с, 3H), 2,508-2,426 (м, 3H), 2,148-2,166 (м, 1H), ЖХМС: Tуд.=0,790 мин, м/з=290,1 (M+H)+
[00203] Стадия 7: 3-(4-бут-3-ениламино-3-аминофенил)-1-метилпирролидин-2-он : К раствору 3-(4-бут-3-ениламино-3-нитрофенил)-1-метилпирролидин-2-она (5,5 г, 19 ммоль) в насыщенном водном растворе NH4Cl (40 мл) и MeOH (40 мл) при 50°C добавляли несколько кусочков Fe (5,5 г, 98,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в атмосфере азота в течение 3 часов. ТСХ (ДХМ:MeOH, 20:1, исходное вещество Rf=0,9, продукт Rf=0,5) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Слой промывали MeOH (3 × 150 мл), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления MeOH. Остаток разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 300 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc, 1:1, затем ДХМ:MeOH, 100:1) давала указанное в заголовке соединение (3,6 г, выход 73%) в виде красного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 6,695-6,70 (м, 1H), 6,614 (д, J=8 Гц, 2H), 5,905-5,863 (м, 1H), 5,185-5,095 (м, 2H), 3,540-3,374, (м, 3H), 3,16 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,925 (с, 3H), 2,451-2,415 (м, 3H) 2,095-2,053 (м, 1H), ЖХМС: Tуд.=0,561 мин, м/з=260,3 (M+H)+
[00204] Стадия 8: 3-(2-амино-1-бут-3-енил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1-метил-пирролидин-2-она гидробромид : Раствор 3-(4-бут-3-ениламино-3-аминофенил)-1-метилпирролидин-2-он (3,6 г, 13,9 ммоль) и BrCN (1,47 г, 13,9 ммоль) в EtOH (35 мл) перемешивали при 28°C в атмосфере азота в течение 3 часов. ТСХ (ДХМ:MeOH, 10:1, исходное вещество Rf=0,7, продукт Rf=0,1) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5 г, выход 98,6%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,542 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,224 (т, J=4 Гц, 2H), 5,710-5,642 (м, 1H), 4,972-4,924 (м, 2H), 4,078-3,765 (м, 3H), 3,578-3,542 (м, 2H), 2,992 (с, 3H), 2,608-2,599 (м, 1H), 2,408-2,356 (м, 2H), 2,215-2,182 (м, 1H), ЖХМС: Tуд.=1,767 мин, м/з=285 (M+H)+.
Промежуточное соединение 12: 3-(2-амино-1-бут-3-енил-1 Н -бензоимидазол-5-ил)-1-метил-пиперидин-2-он
Figure 00000206
[00205] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, что и промежуточное соединение 11, с использованием 3-бромпропаннитрила вместо бромацетонитрила на стадии 2. ЖХМС: Tуд.=1,187 мин, м/з=299,2 (M+H)+, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,17 (с, 1H), 6,955 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,864-6,839 (м, 1H), 5,837-5,734 (м, 1H), 5,112-5,056 (м, 2H) 3,808-3,391 (м, 5H), 3,055 (с, 3H), 2,449-2,396 (м, 2H), 2,04-1,806 (с, 4H).
Промежуточное соединение 13: 3-(1-аллил-2-амино-1 Н -бензимидазол-5-ил)-1-метил-пирролидин-2-она гидробромид
Figure 00000207
[00206] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, что и промежуточное соединение 11, с использованием проп-2-ен-1-амина вместо гидрохлорида но-3-ениламина на стадии 6. ЖХМС: Tуд.=1,187 мин, м/з=299,2 (M+H)+, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,17 (с, 1H), 6,955 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,864-6,839 (м, 1H), 5,837-5,734 (м, 1H), 5,112-5,056 (м, 2H), 3,808-3,391 (м, 5H), 3,055 (с, 3H), 2,449-2,396 (м, 2H), 2,04-1,806 (с, 4H). ЖХМС: Tуд.=0,510 мин, м/з=271,1 (M+H)+, 1H ЯМР: 400 МГц, CDCl3, δ: 7,548-7,527 (м, 3H), 7,32 (с, 1H), 7,221-7,201 (м, 1H), 5,743-5,674 (м, 1H) 5,207 (т, J=16 Гц, 2H), 4,635 (т, J=5,2 Гц 1H), 4,635 (т, J=11,6 Гц, 1H), 3,823 (т, J=9,6 Гц, 1H) 3,576-3,54 (м, 1H), 2,998 (с, 3H), 2,623-2,581 (м, 1H), 2,197-2,139 (м, 1H)
Промежуточное соединение 14: 3-(2-амино-1-{3-[( трет -бутилдиметилсилил)окси]пропил}-1 Н -1,3-бензодиазол-5-ил)-1-метилпирролидин-2-он
Figure 00000208
[00207] Стадия 1: 3-(4-фторфенил)-1-метилпирролидин-2-он : Натрия трет-бутоксид (1,597 г, 14,23 ммоль, 1,50 экв.) добавляли к раствору 3-(4-фторфенил)пирролидина-2-он (Otava Building Blocks, 2 г, 9,49 ммоль, 1,00 экв., 85%) в ДМФ (20 мл) несколькими порциями при 0°C. Через 1 ч по каплям добавляли иодметан (1,481 г, 10,43 ммоль, 1,10 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C и гасили добавлением 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3 × 100 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (2 × 50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат:петролейный эфир, 3:1) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,3 г, 64%). ИЭС+: M+1: 193,9
[00208] Стадия 2: 3-(4-фтор-3-нитрофенил)-1-метилпирролидин-2-он : К раствору 3-(4-фторфенил)-1-метилпирролидин-2-она (1,3 г, 6,06 ммоль, 1,00 экв., 90%) в серной кислоте (13 мл) добавляли по каплям азотную кислоту (2 мл, 44,59 ммоль, 7,36 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°C в бане с водой/льдом и гасили добавлением 50 мл воды/льда. Затем его экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (2 × 30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,2 г, 75%). ИЭС+: M+1: 238,9
[00209] Стадия 3: 3-{4-[(3-гидроксипропил)амино]-3-нитрофенил}-1-метилпирролидин-2-он : Раствор 3-(4-фтор-3-нитрофенил)-1-метилпирролидин-2-она (1,2 г, 4,53 ммоль, 1,00 экв., 90%), карбоната калия (1,88 г, 13,60 ммоль, 3,00 экв.) и 3-аминопропан-1-ола (681 мг, 9,07 ммоль, 2,00 экв.) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение 1 часа при 70°C. Затем реакционную смесь гасили добавлением 100 мл воды и экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (2 × 50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (ДХМ:MeOH, 98: 2) давала указанное в заголовке соединение в виде красного масла (1,25, 89%). ИЭС+: M+1: 294,1
[00210] Стадия 4: 3-{3-амино-4-[(3-гидроксипропил)амино]фенил}-1-метилпирролидин-2-он : Ni Ренея (20 мг, 0,23 ммоль, 2,40 экв.) добавляли к продутый азотом раствор 3-[4-[(3-гидроксипропил)амино]-3-нитрофенил]-1-метилпирролидин-2-она (30 мг, 0,10 ммоль, 1,00 экв., 95%) в МеОН (3 мл). Затем реакционную смесь гидрогенизировали (1 атм) в течение 3 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали, и полученную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде пурпурного масла (880 мг, 86%). ИЭС+: M+1: 264,1
[00211] Стадия 5: 3-[2-амино-1-(3-гидроксипропил)-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил]-1-метилпирролидин-2-он : Раствор 3-[3-амино-4-[(3-гидроксипропил)амино]фенил]-1-метилпирролидин-2-она (830 мг, 2,63 ммоль, 1,00 экв.) и BrCN (335 мг, 3,16 ммоль, 1,20 экв.) в этаноле (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 50°C. Затем его концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде пурпурного твердого вещества (1,1 г, 100%). ИЭС+: M+1: 289,1
[00212] Стадия 6: 3-(2-амино-1-{3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропил}-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)-1-метилпирролидин-2-он : Раствор трет-бутил(хлор)диметилсилана (566 мг, 3,76 ммоль, 1,20 экв.) в ДХМ (2 мл) добавляли по каплям к раствору 3-[2-амино-1-(3-гидроксипропил)-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил]-1-метилпирролидин-2-она (1,29 г, 3,13 ммоль, 1,00 экв.) и 1Н-имидазола (469 мг, 6,89 ммоль, 2,20 экв.) в ДХМ (50 мл), поддерживаемый при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (ДХМ:MeOH, (97,3:2,7) давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (1,1 г, 84%). ИЭС+: M+1: 403,3.
Промежуточное соединение 15: 4-[2-амино-1-(3-гидроксипропил)-1 Н -1,3-бензодиазол-5-ил]-1,3,3-триметилпирролидин-2-он
Figure 00000209
[00213] Стадия 1: метил 3-(4-фторфенил)-2,2-диметил-4-нитробутаноат : н-BuLi (2,5 М в ТГФ, 6,765 мл, 16,37 ммоль, 1,60 экв.) добавляли по каплям к раствору диизопропиламина (1,744 г, 16,37 ммоль, 1,60 экв.) в ТГФ (40 мл), поддерживаемый в атмосфере азота при -60°C. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при -30°C перед добавлением метил-2-метилпропаноата (1,65 г, 15,35 ммоль, 1,50 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -40°C, и добавляли раствор 1-фтор-4-[(E)-2-нитроэтил]бензола (1,900 г, 10,23 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (10 мл) по каплям при перемешивании при -60°C. Температуру возвращали к комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 часа перед добавлением нас. раствора NH4Cl (50 мл). Полученный раствор экстрагировали EtOAc (2 × 50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc:петролейный эфир, 1:10) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (2 г, 65%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, м.д.) δ: 7,24-7,10 (м, 2H), 7,07-6,94 (м, 2H), 4,92 (дд, J=13,1, 11,3 Гц, 1H), 4,77 (дд, J=13,1, 4,2 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=11,3, 4,2 Гц, 1H), 3,69 (с, 3H), 1,18 (д, J=13,5 Гц, 6H).
[00214] Стадия 2: 4-(4-фторфенил)-3,3-диметилпирролидин-2-он : Дегазированную суспензию метил 3-(4-фторфенил)-2,2-диметил-4-нитробутаноата (2,0 г, 6,68 ммоль, 1,00 экв.) и никеля Ренея (603 мг, 6,69 ммоль, 1,00 экв.) в EtOH (60 мл) гидрогенизировали при 50°C при давлении водорода 15 атм на протяжении ночи. Затем ее фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,0 г, количественно). ИЭС+: M+1: 208,0.
[00215] Стадия 3: 4-(4-фторфенил)-1,3,3-триметилпирролидин-2-он : Иодметан (1,557 г, 10,42 ммоль, 1,50 экв.) добавляли к суспензии гидрида натрия (361 мг, 9,03 ммоль, 1,30 экв., 60%) и 4-(4-фторфенил)-3,3-диметилпирролидин-2-она (1,6 г, 6,95 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (50 мл), поддерживаемой в атмосфере азота и при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°C, давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Затем реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 25 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (ДХМ:MeOH, 10:1) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,5 г, 88%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, м.д.) δ: 7,22-7,11 (м, 2H), 7,09-6,96 (м, 2H), 3,65-3,46 (м, 2H), 3,22 (т, J=8,1 Гц, 1H), 2,95 (с, 3H), 1,21 (с, 3H), 0,73 (с, 3H).
[00216] Стадия 4: 4-(4-фтор-3-нитрофенил)-1,3,3-триметилпирролидин-2-он : Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 14, стадия 2, но исходя из 4-(4-фторфенил)-1,3,3-триметилпирролидин-2-она (1,500 г, 6,10 ммоль, 1,00 экв.), в виде желтого твердого вещества (1,8 г, 100%). ИЭС+: M+1: 226,9.
[00217] Стадия 5: 4-{4-[(3-гидроксипропил)амино]-3-нитрофенил}-1,3,3-триметилпирролидин-2-он : Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 14, стадия 3, но исходя из 4-(4-фтор-3-нитрофенил)-1,3,3-триметилпирролидин-2-она (1,70 г, 5,75 ммоль, 1,00 экв.), в виде красного масла (2 г, 97%). ИЭС+: M+1: 322,4.
[00218] Стадия 6: 4-{3-амино-4-[(3-гидроксипропил)амино]фенил}-1,3,3-триметилпирролидин-2-он : Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 14, стадия 4, но исходя из 4-[4-[(3-гидроксипропил)амино]-3-нитрофенил]-1,3,3-триметилпирролидин-2-она (900 мг1,00 экв.), в виде коричневого масла (800 мг, 98%). ИЭС+: M+1: 292,4.
[00219] Стадия 7: 4-[2-амино-1-(3-гидроксипропил)-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил]-1,3,3-триметилпирролидин-2-он : Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 14, стадия 5, но исходя из 4-[3-амино-4-[(3-гидроксипропил)амино]фенил]-1,3,3-триметилпирролидин-2-она (1,7 г, 5,25 ммоль, 1,00 экв.), в виде коричневого твердого вещества (1,5 г, 81%). ИЭС+: M+1: 292,4.
Промежуточное соединение 16: 2-{2-амино-1-[3-(бензилокси)-2-фтор-2-метилпропил]-1 Н -1,3-бензодиазол-5-ил}-4-метилморфолин-3-он
Figure 00000210
[00220] Стадия 1: метил(2-{[трис(пропан-2-ил)силил]окси}этил)амин : 2,6-Диметилпиридин (14 г, 131 ммоль, 1,00 экв.) добавляли по каплям к раствору 2-(метиламино)этан-1-ола (9,8 г, 130,5 ммоль, 1,00 экв.) и трис(пропан-2-ил)силил трифторметансульфоната (100 г, 326,35 ммоль, 2,50 экв.) в ДХМ (300 мл), поддерживаемому в атмосфере азота и при 0°C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 часов. Ее гасили добавлением воды/льда (100 мл) и экстрагировали ДХМ (3 × 30 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (27 г, 72%).
[00221] Стадия 2: N-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-N-метилацетамид : Смесь [2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил](метил)амина (3,4 г, 16,2 ммоль, 1,00 экв.), 2-(4-фторфенил)-2-гидроксиуксусной кислоты (4,1 г, 24,10 ммоль, 1,49 экв.), HATU (7,4 г, 19,46 ммоль, 1,20 экв.) и ДИЭА (3,2 г, 24,76 ммоль, 1,53 экв.) в ДМФ (10 мл) перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили добавлением воды (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 30 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc:петролейный эфир, градиент от 1:10 до 7:3) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (2,0 г, 33%).
[00222] Стадия 3: ({2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}(метил)карбамоил)(4-фторфенил)метил метансульфонат : MsCl (740 мг, 6,46 ммоль, 1,20 экв.) добавляли по каплям к раствору N-[2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил]-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-N-метилацетамида (2,3 г, 5,39 ммоль, 1,00 экв.) и ТЭА (820 мг, 8,10 ммоль, 1,50 экв.) в ДХМ (60 мл), поддерживаемому в атмосфере азота и °C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при °C и гасили добавлением воды (100 мл). Ее экстрагировали EtOAc (3 × 40 мл), и объединенные органические фазы промывали рассолом (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (2,5 г, 88%).
[00223] Стадия 4: 2-(4-фторфенил)-4-метилморфолин-3-он : Раствор ([2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил](метил)карбамоил)(4-фторфенил)метил метансульфоната (2,5 г, 4,77 ммоль, 1,00 экв.) и ТБАФ (5 г, 19,12 ммоль, 4,01 экв.) в ТГФ (60 мл) перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением воды (60 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 40 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1 г, 83%). ИЭС+: M+1: 210,0.
[00224] Стадия 5: 2-(4-фтор-3-нитрофенил)-4-метилморфолин-3-он : Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 14, стадия 2, но исходя из 2-(4-фторфенил)-4-метилморфолин-3-она (1 г, 3,93 ммоль, 1,00 экв.), в виде желтого твердого вещества (500 мг, 47%). ИЭС+: M+1: 255,0.
[00225] Стадия 6: 2-(4-{[3-(бензилокси)-2-фтор-2-метилпропил]амино}-3-нитрофенил)-4-метилморфолин-3-он : Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 14, стадия 3, но исходя из 2-(4-фтор-3-нитрофенил)-4-метилморфолин-3-она (350 мг, 1,29 ммоль, 1,00 экв.) и 3-(бензилокси)-2-фтор-2-метилпропан-1-амина (промежуточный амин 2, 306 мг, 1,55 ммоль, 1,20 экв.), в виде желтого масла (460 мг, 72%). ИЭС+: M+1: 432,2.
[00226] Стадия 7: 2-(3-амино-4-{[3-(бензилокси)-2-фтор-2-метилпропил]амино}фенил)-4-метилморфолин-3-он : Дегазированную суспензию 2-(4-[[3-(бензилокси)-2-фтор-2-метилпропил]амино]-3-нитрофенил)-4-метилморфолин-3-она (450 мг, 0,91 ммоль, 1,00 экв., 87,3%) и палладированного угля (15 мг, 0,01 ммоль, 0,01 экв., 10%) в MeOH (10 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре при давлении водорода 30 фунтов/кв.дюйм в течение 1 часа. Затем ее фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде красного твердого вещества (340 мг, 83%). ИЭС+: M+1: 402,2.
[00227] Стадия 8: 2-{2-амино-1-[3-(бензилокси)-2-фтор-2-метилпропил]-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил}-4-метилморфолин-3-он : Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 14, стадия 5, но исходя из 2-(3-амино-4-[[3-(бензилокси)-2-фтор-2-метилпропил]амино]фенил)-4-метилморфолин-3-она (330 мг, 0,73 ммоль, 1,00 экв.), в виде красного твердого вещества (255 мг, 55%). ИЭС+: M+1: 427,1.
Промежуточное соединение 17: 3-(2-амино-1-{3-[( трет -бутилдиметилсилил)окси]пропил}-1 Н -1,3-бензодиазол-5-ил)-1,3-диметилпирролидин-2-он
Figure 00000211
[00228] Стадия 1: 3-(4-фторфенил)-1,3-диметилпирролидин-2-он : трет-Бутоксид натрия (1,63 г, 14,24 ммоль, 1,50 экв.) добавляли несколькими порциями к раствору 3-(4-фторфенил)пирролидин-2-она (промежуточное соединение 11, стадия 1, 2 г, 9,49 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (20 мл), поддерживаемому при 0°C. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 60 мин перед добавлением по каплям иодметана (1,5 г, 10,36 ммоль, 1,09 экв.). Полученную смесь перемешивали еще 2 часа при 0°C и гасили водой (100 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл), и объединенные органические фазы промывали рассолом (2 × 50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат:петролейный эфир, 3:1) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (500 мг, 23%). ИЭС+ (M+1): 208,2.
[00229] Стадия 2: 3-(4-фтор-3-нитрофенил)-1,3-диметилпирролидин-2-он : Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 14, стадия 2, но исходя из 3-(4-фторфенил)-1,3-диметилпирролидин-2-она (480 мг, 2,08 ммоль, 1,00 экв.), в виде желтого твердого вещества (580 мг, 99%). ИЭС+ (M+1): 253,2.
[00230] Стадия 3: 3-{4-[(3-гидроксипропил)амино]-3-нитрофенил}-1,3-диметилпирролидин-2-он : Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 14, стадия 3, но исходя из 3-(4-фтор-3-нитрофенил)-1,3-диметилпирролидин-2-она (560 мг, 2,00 ммоль, 1,00 экв.) и 3-аминопропан-1-ола (307 мг, 4,01 ммоль, 2,00 экв.), в виде оранжевого твердого вещества (690 мг, 101%). ИЭС+ (M+1): 308,2.
[00231] Стадия 4: 3-[4-({3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропил}амино)-3-нитрофенил]-1,3-диметилпирролидин-2-он : Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 14, стадия 6, но исходя из 3-[4-[(3-гидроксипропил)амино]-3-нитрофенил]-1,3-диметилпирролидин-2-она (670 мг, 1,96 ммоль, 1,00 экв.), в виде коричневого твердого вещества (980 мг, количественно). ИЭС+ (M+1): 422,1.
[00232] Стадия 5: 3-[3-амино-4-({3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропил}амино)фенил]-1,3-диметилпирролидин-2-он : Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 14, стадия 4, но исходя из 3-[4-([3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропил]амино)-3-нитрофенил]-1,3-диметилпирролидин-2-она (950 мг, 2,03 ммоль, 1,00 экв.), в виде желтого масла (840 мг, 95%). ИЭС+ (M+1): 392,3.
[00233] Стадия 6: 3-(2-амино-1-{3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропил}-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)-1,3-диметилпирролидин-2-он : Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 14, стадия 6, но исходя из 3-[3-амино-4-([3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропил]амино)фенил]-1,3-диметилпирролидин-2-она (820 мг, 1,88 ммоль, 1,00 экв.), в виде бежевого твердого вещества (850 мг, 98%). ИЭС+ (M+1): 417,2.
Промежуточное соединение 18: 5-[2-амино-1-(3-гидроксипропил)-1 Н -1,3-бензодиазол-5-ил]-1,5-диметилпирролидин-2-он
Figure 00000212
[00234] Стадия 1: метил 4-(4-фторфенил)-4-нитропентаноат : Раствор ДБУ (639 мг, 3,99 ммоль, 0,50 экв.) в MeCN (2 мл) добавляли по каплям к раствору 1-фтор-4-(1-нитроэтил)бензола (Aurora Building Blocks, 1,5 г, 7,98 ммоль, 1,00 экв.) и метилпроп-2-еноата (1,446 г, 15,96 ммоль, 2,00 экв.) в MeCN (40 мл), поддерживаемому в атмосфере азота и при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, гасили нас. раствором NH4Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир, EtOAc, градиент от 100:0 до 90:10) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,8 г, 80%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, м.д.) δ: 7,42-7,35 (м, 2H), 7,12-7,03 (м, 2H), 3,67 (с, 3H), 2,84-2,72 (м, 1H), 2,72-2,61 (м, 1H), 2,34-2,26 (м, 2H), 1,95 (с, 3H).
[00235] Стадия 2: 5-(4-фторфенил)-5-метилпирролидин-2-он : Раствор метил 4-(4-фторфенил)-4-нитропентаноата (8,0 г, 28,2 ммоль, 1,00 экв.) в MeOH (150 мл) продували азотом перед добавлением Ni Ренея (2,54 г, 28,2 ммоль, 1,00 экв.). Полученную реакционную смесь затем гидрогенизировали при атм. давлении при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем ее фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (ДХМ:MeOH, градиент от 100:0 до 90:10) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (5 г, 83%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, м.д.) δ: 7,37-7,31 (м, 2H), 7,09-7,01 (м, 2H), 6,94 (с, 1H), 2,51-2,35 (м, 2H), 2,33-2,21 (м, 2H), 1,65 (с, 3H).
[00236] Стадия 3: 5-(4-фторфенил)-1,5-диметилпирролидин-2-он : Иодметан (5,220 г, 34,94 ммоль, 1,50 экв.) добавляли к суспензии гидрида натрия (1,21 г, 30,3 ммоль, 1,30 экв., 60%) и 4-(4-фторфенил)-3,3-диметилпирролидин-2-она (5,0 г, 23,29 ммоль, 1,3 экв.) в ДМФ (75 мл), поддерживаемой в атмосфере азота и при 0°C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем ее гасили водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 20 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (ДХМ:MeOH, градиент от 10:0 до 15:1) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (5 г, 93%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,25-7,14 (м, 2H), 7,12-6,99 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,53-2,39 (м, 2H), 2,19-2,01 (м, 2H), 1,67 (с, 3H). ИЭС+ (M+1): 208,0.
[00237] Стадия 4: 5-(4-фтор-3-нитрофенил)-1,5-диметилпирролидин-2-он : Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 14, стадия 2, но исходя из 5-(4-фторфенил)-1,5-диметилпирролидин-2-она (5,500 г, 23,88 ммоль, 1,00 экв.), в виде желтого масла (6 г, 82%). ИЭС+ (M+1): 253,0.
[00238] Стадия 5: 5-{4-[(3-гидроксипропил)амино]-3-нитрофенил}-1,5-диметилпирролидин-2-он : Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 14, стадия 3, но исходя из 5-(4-фтор-3-нитрофенил)-1,5-диметилпирролидин-2-она (2,5 г, 8,92 ммоль, 1,00 экв.) и 3-аминопропан-1-ола (1,06 г, 13,38 ммоль, 1,50 экв.), в виде красного масла (3 г, 98%). ИЭС+ (M+1): 308,0
[00239] Стадия 6: 5-[4-({3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропил}амино)-3-нитрофенил]-1,5-диметилпирролидин-2-он : Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 14, стадия 6, но исходя из 5-[4-[(3-гидроксипропил)амино]-3-нитрофенил]-1,5-диметилпирролидин-2-она (3,0 г, 8,78 ммоль, 1,00 экв.), в виде красного масла (4 г, 97%). ИЭС+ (M+1): 422,1.
[00240] Стадия 7: 5-[3-амино-4-({3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропил}амино)фенил]-1,5-диметилпирролидин-2-он : Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 14, стадия 4, но исходя из 5-[4-([3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропил]амино)-3-нитрофенил]-1,5-диметилпирролидин-2-она (3,5 г, 7,47 ммоль, 1,00 экв.), в виде коричневого масла (4 г, количественно). ИЭС+ (M+1): 392,1.
[00241] Стадия 8: 5-[2-амино-1-(3-гидроксипропил)-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил]-1,5-диметилпирролидин-2-он : Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для промежуточного соединения 14, стадия 5, но исходя из 5-[3-амино-4-([3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропил]амино)фенил]-1,5-диметилпирролидин-2-она (3,200 г, 7,35 ммоль, 1,00 экв.), в виде коричневого масла (3 г, количественно). ИЭС+ (M+1): 303,2.
Промежуточное соединение 19: 3-{2-амино-1-[3-(бензилокси)-2-фтор-2-метилпропил]-1 Н -1,3-бензодиазол-5-ил}-1-метилпиперидин-2-он
Figure 00000213
[00242] Указанное в заголовке соединение получали, следуя такой же процедуре, как описано для промежуточного соединения 2, но с использованием промежуточного амина 3 вместо промежуточного амина 3-аминопропанола-1 на стадии 4, в виде желтого твердого вещества. ИЭС+ (M+1): 425,0.
Пример 1: ( E )- N -(1-(3-гидроксипропил)-5-(1-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-1 Н -бензо[ d ]имидазол-2(3 H )-илиден)3-(трифторметил)бензамид (1)
Figure 00000214
[00243] Стадия 1: (E)-N-(5-(1-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-1-(3-((триизопропилсилил)окси)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли промежуточное соединение 2 (1 экв.), 3-трифторметил-бензойную кислоту (1,1 экв.) и HATU (1,2 экв.) в ДМФ (0,1 М). К ним добавляли этил-диизопропил-амин (2,5 экв.), и полученный желтый раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 14 часов. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали последовательно водой, 10% водн. раствором NaHCO3, 10% водн. раствором NH4Cl, водой и рассолом. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Дальнейшая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об./об.) Hex:EtOAc
Figure 00000192
EtOAc) давала желаемый продукт в виде вязкого масла (выход 68%).
[00244] Стадия 2: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(1-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3H)илиден)-3-(трифторметил)бензамид : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли (E)-N-(5-(1-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-1-(3-((триизопропилсилил)окси)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (1 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,1 М). Затем добавляли по каплям тетрабутиламмония фторид (3,5 экв., 1 М раствор в ТГФ) в течение 1 мин. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали 10% водн. раствором NaHCO3, водой и рассолом. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Растирание полученного таким образом сырого продукта в эфире и гексанах давало указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества (выход 42%). ИЭС+: M+1: 475. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ:12,42 (с, 1H), 8,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,46-8,34 (м, 1H), 7,74 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,31-7,12 (м, 3H), 4,77-4,70 (м, 1H), 4,46 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,74 (дд, J=8,6, 5,8 Гц, 1H), 3,57-3,33 (м, 4H), 3,05 (с, 3H), 2,31-2,14 (м, 1H), 2,10-1,82 (м, 5H).
Пример 1а и 1b: ( S , E )- N -(1-(3-гидроксипропил)-5-(1-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-1 Н -бензо[ d ]имидазол-2(3 H )-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (1а) и ( R , E )- N -(1-(3-гидроксипропил)-5-(1-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-1 Н -бензо[ d ]имидазол-2(3 H )-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (1b)
Figure 00000215
[00245] Энантиомеры в примере 1 легко разделяли с помощью хиральной СЖХ (колонка ChiraCel OJ 10 × 250 мм, 5 мкм, изократическая система 55% MeOH+0,1% водн. NH4OH, 10 мл/мин, 100 бар CO2 35°C) на 1a (время удерживания: 2,74 мин) и 1b (время удерживания: 7,56 мин).
Пример 2а: (E)-3-(дифторметил)-N-(1-((S)-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил)-5-(1-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)бензамид (2a)
Figure 00000216
[00246] Получали аналогичным образом, что и пример 1, но с использованием промежуточного соединения 9 (1 экв.) вместо промежуточного соединения 2 и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1,2 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты на стадии 1. ИЭС+: M+1: 489. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 12,46 (с, 1H), 8,34-8,24 (м, 2H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,42-7,30 (м, 1H), 7,26-7,11 (м, 2H), 6,73 (т, J=56,3 Гц, 1H), 5,78-5,72 (м, 1H), 4,70 (дд, J=32,4, 15,3 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=15,2, 9,7 Гц, 1H), 3,75 (т, J=7,3 Гц, 1H), 3,59-3,22 (м, 4H), 3,05 (с, 3H), 2,25-2,18 (м, 1H), 2,10-1,79 (м, 3H), 1,65 (д, J=22,2 Гц, 3H).
Пример 2b: ( E )-3-(дифторметил)- N -(1-(( R )-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил)-5-(1-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-1 H -бензо[ d ]имидазол-2(3 H )-илиден)бензамид (2b)
Figure 00000217
[00247] Получали аналогичным образом, что и пример 1, но с использованием промежуточного соединения 10 (1 экв.) вместо промежуточного соединения 2 и 3-дифторметил-бензойной кислоты (1,2 экв.) вместо 3-трифторметил-бензойной кислоты на стадии 1. ИЭС+: M+1: 489. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 12,48 (с, 1H), 8,34-8,24 (м, 2H), 7,68 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,57 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,43-7,30 (м, 1H), 7,21-7,15 (м, 2H), 6,73 (т, J=56,3 Гц, 1H), 5,78-5,72 (м, 1H), 4,70 (дд, J=32,1, 15,1 Гц, 1H), 4,29-4,14 (м, 1H), 3,74 (т, J=7,3 Гц, 1H), 3,58-3,30 (м, 4H), 3,06 (с, 3H), 2,30-2,13 (м, 1H), 2,08-1,77 (м, 3H), 1,70 (д, J=22,2 Гц, 3H).
Пример 3а, 3b, 3с и 3d: 3-(дифторметил)- N -[(2 E )-1-[(2 R )-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил]-5-[(3 R )-1-метил-2-оксопиперидин-3-ил]-2,3-дигидро-1 Н -1,3-бензодиазол-2-илиден]бензамид (3а), 3-(дифторметил)- N -[(2 Е )-1-[(2 S )-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил]-5-[(3 S )-1-метил-2-оксопиперидин-3-ил]-2,3-дигидро-1 H -1,3-бензодиазол-2-илиден]бензамид (3b), 3-(дифторметил)- N -[(2 E )-1-[(2 S )-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил]-5-[(3 R )-1-метил-2-оксопиперидин-3-ил]-2,3-дигидро-1 Н -1,3-бензодиазол-2-илиден]бензамид (3с) и 3-(дифторметил)- N -[(2 Е )-1-[(2 R )-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил]-5-[(3 S )-1-метил-2-оксопиперидин-3-ил]-2,3-дигидро-1 H -1,3-бензодиазол-2-илиден]бензамид (3d)
[00248] Стадия 1: N-{1-[3-(бензилокси)-2-фтор-2-метилпропил]-5-(1-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(дифторметил)бензамид
Figure 00000218
Раствор 3-[2-амино-1-[3-(бензилокси)-2-фтор-2-метилпропил]-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил]-1-метилпиперидин-2-она (промежуточное соединение 19, 501 мг, 1,06 ммоль, 1,10 экв.), 3-(дифторметил)бензойной кислоты (175 мг, 0,97 ммоль, 1,00 экв.), HATU (406 мг, 1,01 ммоль, 1,05 экв.) и ДИЭА (328 мг, 2,50 экв.) в ДМФ (5 мл) перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали рассолом (3 × 100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (ДХМ:MeOH, 10:1) давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (570 мг, 92%). ИЭС+ (M+1): 579,4.
[00249] Стадия 2: 3-(дифторметил)- N-[(2E)-1-[2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил]-5-[1-метил-2-оксопиперидин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-2-илиден]бензамид
Figure 00000219
[00250] Раствор N-[(2E)-1-[3-(бензилокси)-2-фтор-2-метилпропил]-5-(1-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-1,3-бензодиазол-2-илиден]-3-(дифторметил)бензамида (570 мг, 0,89 ммоль, 1,00 экв.) и хлористого водорода (0,3 мл, 1,18 ммоль, 11,14 экв., 12 М) в МеОН (30 мл) продували азотом перед добавлением палладированного угля (38 мг, 0,18 ммоль, 0,20 экв.). Колбу затем вакуумировали и продували водородом. Реакционную смесь гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 1 дня при атмосферном давлении. Затем ее фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (300 мг, 69%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 12,51 (с, 1H), 8,30 (д, J=11,2 Гц, 2H), 7,67 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,24-7,11 (м, 2H), 6,73 (м, 1H), 5,71 (м, 1H), 4,73 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,57-3,33 (м, 4H), 3,05 (с, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,09-1,81 (м, 3H), 1,65 (д, J=22,1 Гц, 3H).
[00251] Стадия 3: хиральное разделение
Смесь, полученную на стадии 2, сначала очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Chiralpak IB, 2 × 25 см, 5 мкм (гексан:EtOHOH, 50:50). Первая элюируемая фракция содержала два перекрываемых пика (время удерживания=9,3-9,7 мин).
Третья элюируемая фракция: 3-(дифторметил)- N-[(2E)-1-[(2R)-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил]-5-[(3R)-1-метил-2-оксопиперидин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-2-илиден]бензамид (3а).
55 мг, не совсем белое твердое вещество, время удерживания=19,7 мин, т.пл. 244-246 градусов Цельсия.
Четвертая элюируемая фракция: 3-(дифторметил)- N-[(2E)-1-[(2S)-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил]-5-[(3S)-1-метил-2-оксопиперидин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-2-илиден]бензамид (3b).
55 мг, не совсем белое твердое вещество, время удерживания=33,3 мин, т.пл. 102-104°C.
[00252] Первую фракцию затем разделяли с использованием Chiralpak IA, 2 × 25см, 5мкм (ДХМ:MeOH, 20:80). Первая элюируемая фракция: 3-(дифторметил)- N-[(2E)-1-[(2S)-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил]-5-[(3R)-1-метил-2-оксопиперидин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-2-илиден]бензамид (3с).
45 мг, коричневое твердое вещество, время удерживания=6,8 мин, т.пл. 236-238°C.
Вторая элюируемая фракция: 3-(дифторметил)- N-[(2E)-1-[(2R)-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил]-5-[(3S)-1-метил-2-оксопиперидин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-2-илиден]бензамид (3d).
45 мг, коричневое твердое вещество, время удерживания=9,7 мин, т.пл. 104-106°C
Пример 4: ( E )- N -(1-(3-гидроксипропил)-5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-1 Н -бензо[ d ]имидазол-2(3 H )-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (4)
Figure 00000220
[00253] Получали аналогичным образом, что и пример 1, но с использованием промежуточного соединения 3 (1 экв.) вместо промежуточного соединения 2 на стадии 1 ИЭС+: M+1: 471. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 12,46 (с, 1Н), 8,55-8,39 (м, 2Н), 7,83-7,45 (м, 5Н), 7,42-7,22 (м, 2Н), 6,36-6,23 (м, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,52-4,48 (с, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,48-3,44 (м, 2H), 2,05-2,03 (м, 2H).
Пример 5: ( E )- N -(1-(3-гидроксипропил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)-1 Н -бензо[ d ]имидазол-2(3 H )-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (5)
Figure 00000221
[00254] Получали аналогичным образом, что и пример 1, но с использованием промежуточного соединения 5 (1 экв.) вместо промежуточного соединения 2 на стадии 1. ИЭС+: M+1: 472. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 12,46 (с, 1H), 8,54-8,39 (м, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,82-7,79 (м, 2H), 7,62-7,59 (м, 2H), 7,46 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,50 (уш.с, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,55 (уш.с, 2H), 3,37 (с, 1H), 2,10 (уш.с, 2H).
Пример 6: ( E )- N -(5-(1,4-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1 Н -бензо[ d ]имидазол-2(3 H )-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (6)
Figure 00000222
[00255] Получали аналогичным образом, что и пример 1, но с использованием промежуточного соединения 6 (1 экв.) вместо промежуточного соединения 2 на стадии 1. ИЭС+: M+1: 485. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,82 (с, 1H), 8,59-8,49 (м, 2H), 7,91 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,62-7,57 (м, 2H), 7,37 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,2, 1.6 Гц, 1H), 6,22 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,72 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,37 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,51 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,44 (с, 3H), 2,52-2,24 (м, 2H), 1,99 (с, 3H).
Пример 7: ( E )- N -(5-(1-(циклопропилметил)-2-оксопиперидин-3-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1 Н -бензо[ d ]имидазол-2(3 H )-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (7)
Figure 00000223
[00256] Получали аналогичным образом, что и пример 1, но с использованием промежуточного соединения 4 (1 экв.) вместо промежуточного соединения 2 на стадии 1. ИЭС+: M+1: 515. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,77 (с, 1H), 8,57-8,47 (м, 2H), 7,97-7,85 (м, 1H), 7,73 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 4,68 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,33 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,72-3,67 (м, 1H), 3,60-3,32 (м, 4H), 3,11 (дд, J=13,6, 7,0 Гц, 1H), 2,10 (с, 1H), 1,96 (т, J=7,7 Гц, 1H), 1,91-1,81 (м, 5H), 0,55-0,43 (м, 2H), 0,28-0,22 (м, 2H).
Пример 8: ( E )- N -(1-(3-гидроксипропил)-5-(2-оксоциклогексил)-1 Н -бензо[ d ]имидазол-2(3 H )-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (8)
Figure 00000224
[00257] Стадия 1: (Z)-3-(5-(2-оксоциклогексил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил ацетат : В стеклянном реакционном сосуде, снабженном закручивающейся крышкой, покрытой тефлоном, растворяли промежуточное соединение 1-CF 3 (1 экв.), (циклогекс-1-ен-1-илокси)триметилсилан (2 экв.), трибутил(фтор)станнан (2 экв.) и Pd(P( t Bu)3)2 (0,06 экв.) в бензоле (0,28 М). Полученный раствор затем обескислороживали посредством продувки на уровне, расположенном ниже поверхности, в течение 5 мин до того, как сосуд плотно закрывали и нагревали при 90°C в течение 18 часов. Летучие вещества удаляли в вакууме, и полученный остаток распределяли между водой и эфиром. Водный слой отделяли и снова экстрагировали эфиром. Объединенные органические экстракты промывали дополнительно 1н водн. раствором NaOH, водой и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка посредством колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об./об.) Hex:EtOAc
Figure 00000192
EtOAc) давала желаемое соединение-продукт в виде вязкого масла (выход 28%).
[00258] Стадия 2: (E)-3-(5-(2-оксоциклогексил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил ацетат : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли (Z)-3-(5-(2-оксоциклогексил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил ацетат (1 экв.) с предыдущей стадии в дихлорметане (0,1 М). К ним аккуратно и по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (50 экв.) в течение 1 мин. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и последовательно промывали нас. водн. раствором NaHCO3, водой и рассолом. Органический экстракт затем сушили над MgSO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка посредством колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 1:1 (об./об.). Hex:EtOAc
Figure 00000192
EtOAc
Figure 00000192
10:1 (об./об.) EtOAc:MeOH) давала желаемое соединение-продукт (выход 76%).
[00259] Стадия 3: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(2-оксоциклогексил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли (E)-3-(5-(2-оксоциклогексил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил ацетат (1 экв.) с предыдущей стадии в метаноле (0,021 М). К ним добавляли карбонат калия (2 экв.), и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Летучие вещества затем удаляли в вакууме, и полученный остаток распределяли между 10% водн. раствором NaHCO3 и EtOAc. Водный слой отделяли и снова экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Очистка с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (C18, градиентное элюирование, 4:1 (об./об.) H2O:MeCN+0,1% ТФУ
Figure 00000192
MeCN+0,1% ТФУ) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 37%). ИЭС+: M+1: 460. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 12,54 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,44 (дд, J=7,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,33-7,23 (м, 1H), 7,17-7,04 (м, 2H), 4,53-4,42 (м, 2H), 3,67 (дд, J=12,1, 5,3 Гц, 1H), 3,48 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,62-2,39 (м, 2H), 2,36-2,11 (м, 2H), 2,10-1,69 (м, 7H).
Пример 9: ( E )- N -(1-(3-гидроксипропил)-5-(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)-1 Н -бензо[ d ]имидазол-2(3 H )-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (9)
Figure 00000225
[00260] В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли 3-трифторметил-бензойную кислоту (1,5 экв.), HBTU (1,1 экв.) И этил-диизопропил-амин (3 экв.) в ацетонитриле (0,12 М). Затем добавляли промежуточное соединение 7 (1 экв.) в виде раствора (0,12 М) в 9:1 (об./об.) ДМФ:MeCN, и полученный желтый раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа. Неочищенную реакционную смесь непосредственно подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, CH2Cl2
Figure 00000192
9:1 (об./об.) CH2Cl2:MeOH). Полученный таким образом продукт затем может быть растерт в метаноле и эфире, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 21%). ИЭС+: M+1: 446. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,94 (с, 1H), 8,58-8,48 (м, 2H), 7,92 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,79-7,66 (м, 4H), 6,66 (с, 1H), 5,43 (с, 2H), 4,71-4,65 (м, 1H), 4,40-4,34 (м, 2H), 3,51-3,44 (м, 2H), 2,01-1,94 (м, 2H).
Пример 10: ( E )- N -(1-(3-гидроксипропил)-5-(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)-1 Н -бензо[ d ]имидазол-2(3 H )-илиден)3-(трифторметил)бензамид (10)
Figure 00000226
[00261] Стадия 1: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(1-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли Пример 9 (1 экв.) в метиламине (100 экв., 40% (масс./об.) водный раствор). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем летучие вещества удаляли в вакууме, и полученный остаток непосредственно подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 4:1 (об./об.) Hex:EtOAc
Figure 00000192
EtOAc
Figure 00000192
5:1 (об./об.) EtOAc:MeOH) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 12%).
[00262] Стадия 2: (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3H)илиден)-3-(трифторметил)бензамид : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, суспендировали (E)-N-(1-(3-гидроксипропил)-5-(1-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (1 экв.) с предыдущей стадии и палладий (II) хлорид (0,5 экв.) в МеОН (0,01 М). Полученную суспензию продували водородом на уровне, расположенном ниже поверхности, в течение 30 мин и затем перемешивали в атмосфере водорода из стационарного баллона в течение 3 дней. Нерастворимые вещества затем удаляли фильтрованием через слой увлажненного метанолом целита. Нерастворимые вещества дополнительно промывали метанолом, и полученный таким образом фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученный таким образом остаток затем непосредственно подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 4:1 (об./об.) Hex:EtOAc
Figure 00000192
EtOAc
Figure 00000192
10:1 (об./об.) EtOAc:MeOH) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (выход 81%). ИЭС+: M+1: 461. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,94 (с, 1H), 8,56-8,47 (м, 2H), 7,90 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,57-7,38 (м, 2H), 7,30-7,21 (м, 1H), 4,33 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,84-3,72 (м, 1H), 3,72-3,59 (м, 1H), 3,47 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,35 (дд, J=9,2, 6,6 Гц, 1H), 2,80 (с, 3H), 2,76-2,65 (м, 1H), 2,41-2,28 (м, 1H), 2,01-1,90 (м, 2H).
Пример 11: ( E )- N -(5-(3-гидроксиоксантан-3-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1 Н -бензо[ d ]имидазол-2(3 H )-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (11)
Figure 00000227
[00263] Стадия 1: (Z)-3-(5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил ацетат . В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли промежуточное соединение 1-CF 3 (1 экв.) в ТГФ (0,05 М). К ним затем при 0°C добавляли изопропилмагнийхлорид (1 экв., 2,9 М раствор в 2-MeТГФ) по каплям в течение 5 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, а затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем после повторного охлаждения до 0°C аккуратно и по каплям добавляли оксетан-3-он (1,2 экв.) в течение 5 мин. Реакционную смесь затем медленно нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакцию гасили добавлением 1н водн. HCl и затем экстрагировали EtOAc. Затем объединенные органические экстракты промывали 10% водн. раствором NaHCO3 и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Дальнейшая очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, EtOAc
Figure 00000192
10:1 (об./об.) EtOAc:MeOH) давала желаемый продукт в виде белого твердого вещества (выход 21%).
[00264] Стадия 2: (E)-3-(5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил ацетат : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли (Z)-3-(5-(3-гидроксиоксетин-3-ил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил ацетат (1 экв.) с предыдущей стадии в дихлорэтане (0,02 М). К ним аккуратно и по каплям добавляли ТФУ (50 экв.) в течение 1 мин. Полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 часов. Неочищенную реакционную смесь затем разбавляли ДХМ и последовательно промывали нас. водн. раствором NaHCO3, водой и рассолом. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало желаемое соединение-продукт в виде не совсем белого твердого вещества.
[00265] Стадия 3: (E)-N-(5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли (E)-3-(5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил ацетат (1 экв.) с предыдущей стадии в метаноле (0,02 М). К ним добавляли карбонат калия (2 экв.), и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем летучие вещества удаляли в вакууме, и полученный остаток непосредственно подвергали очистке с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (C18, градиентное элюирование, 9:1 (об./об.)
Figure 00000192
1:9 (об./об.) H2O:MeCN+0,1% ТФУ). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (выход 49% за 2 стадии). ИЭС+: M+1: 436. 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,83 (с, 1H), 8,57-8,47 (м, 2H), 7,90 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,73 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,60-7,53 (м, 2H), 6,50-6,42 (м, 1H), 4,84-4,77 (м, 2H), 4,74-4,64 (м, 3H), 4,38-4,31 (м, 2H), 3,52-3,43 (м, 2H), 2,02-1,91 (м, 2H).
Пример 12: ( E )- N -(5-(1-ацетилпирролидин-3-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1 H -бензо[ d ]имидазол-2(3 H )-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (12)
Figure 00000228
[00266] Стадия 1: (Z)-трет-бутил 4-(1-(3-ацетоксипропил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли промежуточное соединение 8-CF 3 (1 экв.), трет-бутил 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат (1 экв.), Pd(dppf)Cl2 (0,2 экв.) и фосфат калия (3 экв.) в 10:1 (об./об.) растворе (0,075 М) ТГФ:вода. Полученную таким образом реакционную смесь затем тщательно обескислороживали путем продувки азотом на уровне, расположенном ниже поверхности, в течение 15 мин. Затем сосуд плотно закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакцию гасили добавлением воды и экстрагировали EtOAc. Затем объединенные органические экстракты промывали 10% водн. раствором NaHCO3 и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Дальнейшая очистка посредством колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 10:1 (об./об.) Hex:EtOAc
Figure 00000192
EtOAc
Figure 00000192
10:1 (об./об.) EtOAc:MeOH) давала желаемый продукт (выход 58%).
[00267] Стадия 2: (Z)-трет-бутил 3-(1-(3-ацетоксипропил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксилат : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, суспендировали палладий (0,2 экв., сухой, 10% масс./масс. на угле) и (Z)-трет-бутил 4-(1-(3-ацетоксипропил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат (1 экв.) с предыдущей стадии в метаноле (0,05 М). Полученную суспензию выкуумировали и снова заполняли азотом (3×), а затем водородом (3×). Затем реакционную суспензию перемешивали в атмосфере водорода, поддерживаемой стационарным баллоном, в течение 18 часов. Реакцию гасили дихлорметаном, и полученную суспензию фильтровали через слой увлажненного дихлорметаном целита. Полученный таким образом фильтрат концентрировали под вакуумом и подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 10:1 (об./об.) Hex:EtOAc
Figure 00000192
EtOAc
Figure 00000192
10:1 (об./об.) EtOAc:MeOH). Целевой продукт выделяли в виде бесцветного масла (выход 88%).
[00268] Стадия 3: (E)-3-(5-(пирролидин-3-ил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил ацетат : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли (Z)-трет-бутил 3-(1-(3-ацетоксипропил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксилат (1 экв.) с предыдущей стадии в дихлорэтане (0,1 М). К этому раствору затем аккуратно и по каплям добавляли ТФУ (30 экв.) в течение 1 мин. Полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 8 часов. Неочищенную реакционную смесь затем разбавляли ДХМ и последовательно промывали нас. водн. раствором NaHCO3, водой и рассолом. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало желаемое соединение-продукт в виде вязкого масла.
[00269] Стадия 4: (Е)-3-(5-(1-ацетилпирролидин-3-ил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил ацетат : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли (E)-3-(5-(пирролидин-3-ил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил ацетат (1 экв.) с предыдущей стадии в пиридине (0,1 М). К этому раствору затем аккуратно и по каплям добавляли уксусный ангидрид (1,8 экв.) в течение 1 мин. Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Неочищенную реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и последовательно промывали нас. водн. раствором NH4Cl, водой и рассолом. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4 и фильтровали. Полученный таким образом фильтрат концентрировали под вакуумом и подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 10:1 (об./об.) Hex:EtOAc
Figure 00000192
EtOAc
Figure 00000192
10:1 (об./об.) EtOAc:MeOH). Целевой продукт выделяли в виде бледно-желтого масла (выход 38% за две стадии).
[00270] Стадия 5: (E)-N-(5-(1-ацетилпирролидин-3-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-илиден)-3-(трифторметил)бензамид : В стеклянной круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, растворяли (E)-3-(5-(1-ацетилпирролидин-3-ил)-2-((3-(трифторметил)бензоил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пропил ацетат (1 экв.) с предыдущей стадии в метаноле (0,02 М). К ним добавляли карбонат калия (2 экв.), и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Летучие вещества затем удаляли в вакууме, и полученный остаток непосредственно подвергали колоночной хроматографии (SiO2, градиентное элюирование, 10:1 (об./об.) Hex:EtOAc
Figure 00000192
EtOAc
Figure 00000192
10:1 (об./об.) EtOAc:MeOH). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (выход 95%). ИЭС+: M+1: 475. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 12,61 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,45 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,34-7,13 (м, 3H), 4,67-4,60 (м, 1H), 4,47 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,06-3,71 (м, 2H), 3,70-3,27 (м, 2H), 3,70-3,27 (м, 5H), 2,38-2,21 (м, 1H), 2,15-1,78 (м, 6H).
Пример 13: ( E )- N -(5-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1Н-бензо[ d ]имидазол-2(3 Н )-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (13)
Figure 00000229
[00271] Получали аналогичным образом, что и пример 12, но с использованием трет-бутил 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (1 экв.) вместо трет-бутил 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата на стадии 1. ИЭС+: M+1: 489. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 12,51 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,43 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,33-7,12 (м, 3H), 4,80 (д, J=13,3 Гц, 1H), 4,72-4,65 (м, 1H), 4,47 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,95 (т, J=13,4 Гц, 1H), 3,51-3,45 (м, 2H), 3,18 (т, J=12,8 Гц, 1H), 2,82 (с, 1H), 2,63 (т, J=12,9 Гц, 1H), 2,15 (с, 3H), 2,05 (д, J=5,9 Гц, 2H), 1,96-1,82 (м, 2H), 1,73-1,54 (м, 2H).
Пример 14: ( E )- N -(5-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1 Н -бензо[ d ]имидазол-2(3 H )-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (14)
Figure 00000230
[00272] Получали аналогичным образом, что и пример 12, но с использованием трет-бутил 5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,4-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (1 экв.) вместо трет-бутил 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата на стадии 1. ИЭС+: M+1: 489. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 12,55 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,45 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,34-7,16 (м, 3H), 4,79-4,54 (м, 2H), 4,48 (дд, J=5,5, 4,8 Гц, 2H), 3,85 (т, J=13,5 Гц, 1H), 3,51-3,45 (м, 2H), 3,08-2,99 (м, 1H), 2,78-2,71 (м, 1H), 2,56-2,49 (м, 1H), 2,18-1,98 (м, 5H), 1,92-1,54 (м, 4H).
Пример 15: ( E )- N -(5-(8-ацетил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-(3-гидроксипропил)-1 Н -бензо[ d ]имидазол-2(3 H )-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (15)
Figure 00000231
[00273] Получали аналогичным образом, что и пример 12, но с использованием трет-бутил 3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-8-карбоксилата (1 экв.) вместо трет-бутил 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата на стадии 1. ИЭС+: M+1: 515. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 12,50 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,44 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,30-7,15 (м, 3H), 4,82-4,66 (м, 2H), 4,47 (т, J=5,9 Гц, 2H), 4,26-4,16 (м, 1H), 3,52-3,45 (м, 2H), 2,80-2,40 (м, 2H), 2,20-1,44 (м, 12H).
Пример 16: ( E )- N -(1-(( S )-2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил)-5-(1-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-1 Н -бензо[ d ]имидазол-2(3 H )-илиден)-3-(трифторметил)бензамид (16)
Figure 00000232
[00274] Получали аналогичным образом, что и пример 1, но с использованием промежуточного соединения 9 (1 экв.) вместо промежуточного соединения 2 на стадии 1. ИЭС+: M+1: 507. 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 12,45 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,35 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,43-7,30 (м, 1H), 7,28-7,13 (м, 2H), 5,69-5,59 (м, 1H), 4,71 (дд, J=32,5, 15,4 Гц, 1H), 4,28-4,13 (м, 1H), 3,76 (т, J=7,3 Гц, 1H), 3,65-3,32 (м, 4H), 3,06 (с, 3H), 2,26-2,19 (м, 1H), 2,12-1,82 (м, 3H), 1,65 (д, J=22,2 Гц, 3H).
Пример 17. N -[1-бут-3-енил-5-(1-метил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2 E )-илиден]-3-трифторметил-бензамид (17)
Figure 00000233
[00275] Смесь 3-(2-амино-1-бут-3-енил-1Н-бензоимидазол-5-ил)-1-метил-пирролидин-2-она гидробромида (промежуточное соединение 11, 300 мг, 0,82 ммоль; 1,0 экв.), 3-(трифторметил)бензойной кислоты (Aldrich, 163 мг, 0,86 ммоль, 1,05 экв.), (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (449 мг, 0,99 ммоль, 1,2 экв.) и диизопропилэтиламина (358 мкл, 2,05 ммоль, 2,5 экв.) в ДМФ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду. Осадок собирали фильтрованием и затем промывали водой с получением сырого продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (выход 89%). ИЭС+: M+1: 457. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 2,69 (с, 1H), 8,52 (дт, J=4,3, 1,8 Гц, 2H), 7,90 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,42 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 5.90 (ддт, J=17,1, 10,2, 6,8 Гц, 1H), 5,13-4,90 (м, 2H), 4,35 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,71 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,53-3,39 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,62 (п, J=6,8 Гц, 2H), 2,49-2,42 (м, 1H), 2,13-1,92 (м, 1H).
Пример 18. N -[1-бут-3-енил-5-(1-метил-2-оксо-пиперидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2 E )-илиден]-3-трифторметил-бензамид (18)
Figure 00000234
[00276] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, что и пример 17, но с использованием 3-(2-амино-1-бут-3-енил-1Н-бензоимидазол-5-ил)-1-метил-пиперидин-2-она (промежуточное соединение 12) вместо 3-(2-амино-1-бут-3-енил-1Н-бензоимидазол-5-ил)-1-метил-пирролидин-2-она гидробромида (выход 88%). ИЭС+: M+1: 471. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,68 (с, 1H), 8,57-8,45 (м, 2H), 7,89 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 5,90 (ддт, J=17,0, 10,2, 6,9 Гц, 1H), 5,08 (дкв, J=17,2, 1,6 Гц, 1H), 5,00 (ддт, J=10,3, 2,1, 1,1 Гц, 1H), 4,35 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,67 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 3,52-3,39 (м, 1H), 3,42-3,32 (м, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,61 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 2,13-2,08 (м, 1H), 1,96-1,76 (м, 3H).
Пример 19: N -[1-аллил-5-(1-метил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2 Е )-илиден]-3-трифторметил-бензамид (19)
Figure 00000235
[00277] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, что и пример 17, но с использованием 3-(1-аллил-2-амино-1Н-бензоимидазол-5-ил)-1-метил-пирролидин-2-она гидробромида (промежуточное соединение 13) вместо 3-(2-амино-1-бут-3-енил-1Н-бензоимидазол-5-ил)-1-метил-пирролидин-2-она гидробромида (выход 83%). ИЭС+: M+1: 443. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,77 (с, 1H), 8,52 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,93-7,86 (м, 1H), 7,74 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,44 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 6,04 (ддт, J=17,1, 10,5, 5,4 Гц, 1H), 5,29-5,13 (м, 2H), 5,01-4,85 (м, 2H), 3,72 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,55-3,36 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,55-2,46 (м, 1H), 2,02 (дтд, J=12,7, 8,7, 7,6 Гц, 1H).
Пример 20. N -[1-(2,3-дигидрокси-пропил)-5-(1-метил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2 E )-илиден]-3-трифторметил-бензамид (20)
Figure 00000236
[00278] К перемешиваемому раствору N-[1-аллил-5-(1-метил-2-оксо-пирролидин-3-ил-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2Е)-илиден]-3-трифторметил-бензамида (пример 19, 30 мг, 0,07 ммоль, 1,0 экв.) в ацетоне (5 мл) и воде (0,6 мл) добавляли тетроксид осмия (2,5% масс. в трет-BuOH, 0,13 мл, 0,01 ммоль, 0,15 экв.) и 4-метилморфолина н-оксид (15 мг, 0,14 ммоль, 2,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (выход 56%). ИЭС+: M+1: 477. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,72 (с, 1H), 8,63-8,42 (м, 2H), 7,89 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,42 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 5,08 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,85 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,41 (дд, J=14,0, 4,1 Гц, 1H), 4,25-4,10 (м, 1H), 4,08-3,95 (м, 1H), 3,71 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,53-3,38 (м, 4H), 2,83 (с, 3H), 2,55-2,48 (м, 1H), 2,12-1,94 (м, 1H).
Пример 20а и 20b: N -[1-(2,3-дигидрокси-пропил)-5-(( S )-1-метил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2 E )-илиден]-3-трифторметил-бензамид (20a) и N -[1-(2,3-дигидрокси-пропил)-5-(( R )-1-метил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2 E )-илиден]-3-трифторметил-бензамид (20b)
[00279] Два диастереоизомера примера 20 разделяли хиральной СЖХ (колонка CHIRALPAK OJ-H, 4,6 × 250 мм, 5 мкм, изократическая система 55% MeOH, 8 мл/мин, 100 бар CO2 40°C).
Первый элюируемый изомер ( 20а ): 21 мг розового твердого вещества, время удерживания: 3,44 мин. ИЭС+: M+1: 477. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,76 (с, 1H), 8,61-8,43 (м, 2H), 7,89 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,42 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 5,07 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,85 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,41 (дд, J=14,0, 4,0 Гц, 1H), 4,16 (дд, J=14,0, 7,4 Гц, 1H), 4,08-3,92 (м, 1H), 3,71 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,55-3,37 (м, 4H), 2,83 (с, 3H), 2,49-2,40 (м, 1H), 2,12-1,93 (м, 1H).
Второй элюируемый изомер ( 20b ): 20 мг розового твердого вещества, время удерживания: 5,42 мин. ИЭС+: M+1: 477. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,75 (с, 1H), 8,60-8,45 (м, 2H), 7,89 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,42 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 5,08 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,85 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,41 (дд, J=13,8, 4,0 Гц, 1H), 4,22-4,11 (м, 1H), 4,01 (кв, J=5,6 Гц, 1H), 3,71 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,54-3,37 (м, 4H), 2,83 (с, 3H), 2,50-2,44 (м, 1H), 2,11-1,93 (м, 1H).
Пример 21. N -[1-(3,4-дигидрокси-бутил)-5-(1-метил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2 E )-илиден]-3-трифторметил-бензамид (21)
Figure 00000237
[00280] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, что и пример 20, но с использованием N-[1-бут-3-енил-5-(1-метил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2Е)-илиден]-3-трифторметил-бензамида вместо N-[1-аллил-5-(1-метил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазола-(2E)-илиден]-3-трифторметил-бензамида (выход 74%). ИЭС+: M+1: 491. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,65 (уш.с, 1H), 8,58-8,46 (м, 2H), 7,94-7,85 (м, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,15 (дт, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 4,76 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,52 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,42-4,32 (м, 2H), 3,72 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,53-3,44 (м, 2H), 3,44-3,34 (м, 2H), 3,29-3,21 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,54-2,46 (м, 1H), 2,07-1,98 (м, 2H), 1,80-1,66 (м, 1H).
Пример 21a, 21b, 21c и 21d: N -[1-(( S )-3,4-дигидрокси-бутил)-5-(( R )-1-метил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2 E )-илиден]-3-трифторметил-бензамид (21а), N -[1-(( R )-3,4-дигидрокси-бутил)-5-(( R )-1-метил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2 E )-илиден]-3-трифторметил-бензамид (21b), N -[1-(( R )-3,4-дигидрокси-бутил)-5-(( S )-1-метил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензимидазол(2 E )илиден]-3-трифторметил-бензамид (21c) и N -[1-(( S )-3,4-дигидрокси-бутил)-5-(( S )-1-метил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2 E )-илиден]-3-трифторметил-бензамид (21d)
[00281] Четыре диастереоизомера примера 21 разделяли хиральной СЖХ. Первая очистка с использованием колонки CHIRALPAK OJ-H (колонка 4,6 × 250 мм, 5 мкм, изократическая система 30% MeOH, 8 мл/мин, 100 бар CO2 40°C) позволила выделить три фракции:
[00282] Первая элюируемая фракция: 38 мг не совсем белого порошка. Содержит рацемическую смесь.
[00283] Вторая элюируемая фракция ( 21а ): 18 мг белого порошка, время удерживания: 14,02 мин. ИЭС+ (M+1): 491. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ: 12,74 (с, 1H), 8,57-8,48 (м, 2H), 7,90 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,44 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,15 (дт, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 4,76 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,53 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,45-4,29 (м, 2H), 3,72 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,53-3,45 (м, 2H), 3,44-3,35 (м, 2H), 3,29-3,25 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,54-2,50 (м, 1H), 2,12-1,95 (м, 2H), 1,80-1,66 (м, 1H).
[00284] Третья элюируемая фракция ( 21b ): 9 мг не совсем белого порошка, время удерживания: 17,01 мин. ИЭС+ (M+1): 491. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,74 (с, 1H), 8,57-8,49 (м, 2H), 7,93-7,86 (м, 1H), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,44 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 4,76 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,53 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,46-4,29 (м, 2H), 3,72 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,53-3,43 (м, 2H), 3,42-3,33 (м, 2H), 3,30-3,25 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,60-2,46 (м, 1H), 2,10-1,97 (м, 2H), 1,79-1,67 (м, 1H).
Первую элюируемую фракцию разделяли с использованием колонки CHIRALPAK IA (колонка 10 × 250 мм, 5 мкм, изократическая система 60% MeOH с 0,5% ДМЭА, 8 мл/мин, 100 бар CO2 35°C).
[00285] Первая элюируемая фракция ( 21c ): 10 мг белого порошка, время удерживания: 5,32 мин. ИЭС+ (M+1): 491. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,66 (с, 1H), 8,57-8,48 (м, 2H), 7,89 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 4,76 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,52 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,44-4,29 (м, 2H), 3,72 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,50-3,44 (м, 2H), 3,43-3,35 (м, 2H), 3,29-3,17 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,57-2,43 (м, 1H), 2,11-1,94 (м, 2H), 1,81-1,65 (м, 1H).
[00286] Вторая элюируемая фракция ( 21d ): 14 мг белого порошка, время удерживания: 6,69 мин. ИЭС+ (M+1): 491. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,54 (с, 1H), 8,57-8,48 (м, 2H), 7,89 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 4,77 (уш.с, 1H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,45-4,28 (м, 2H), 3,72 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,54-3,45 (м, 2H), 3,43-3,37 (м, 2H), 3,26-3,21 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,52-2,43 (м, 1H), 2,13-1,94 (м, 2H), 1,79-1,65 (м, 1H).
Пример 22. N -[1-(3,4-дигидрокси-бутил)-5-(1-метил-2-оксо-пиперидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2 E )-илиден]-3-трифторметил-бензамид (22)
Figure 00000238
[00287] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, что и пример 20, но с использованием N-[1-бут-3-енил-5-(1-метил-2-оксо-пиперидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2Е)-илиден]-3-трифторметил-бензамида вместо N-[1-аллил-5-(1-метил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2E)-илиден]-3-трифторметил-бензамида (выход 80%). ИЭС+ (M+1): 505. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,65 (с, 1H), 8,59-8,47 (м, 2H), 7,89 (дд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,10 (дт, J=8,3, 1,5 Гц, 1H), 4,78 (уш.с, 1H), 4,52 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,44-4,28 (м, 2H), 3,68 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 3,55-3,42 (м, 2H), 3,42-3,35 (м, 2H), 3,29-3,23 (м, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,19-1,99 (м, 2H), 1,99-1,79 (м, 3H), 1,79-1,64 (м, 1H).
Примеры 22a, 22b, 22c и 22d: N -[1-(( R )-3,4-гигидрокси-бутил)-5-(( S )-1-метил-2-оксо-пиперидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2 E )-илиден]-3-трифторметил-бензамид (22а), N -[1-(( S )-3,4-дигидрокси-бутил)-5-(( S )-1-метил-2-оксо-пиперидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2 Е )-илиден]-3-трифторметил-бензамид (22b), N -[1-(( R )-3,4-дигидрокси-бутил)-5-(( R )-1-метил-2-оксо-пиперидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2 E )-илиден]-3-трифторметил-бензамид (22c) и N -[1-(( S )-3,4-дигидрокси-бутил)-5-(( R )-1-метил-2-оксо-пиперидин-3-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-(2 E )-илиден]-3-трифторметил-бензамид (22d).
[00288] Четыре диастереоизомера примера 22 разделяли хиральной СЖХ (колонка CHIRALPAK IA, 10 × 250 мм, 5 мкм, изократическая система 60% MeOH с 0,5% ДМЭА, 8 мл/мин, 100 бар CO2 35°C).
[00289] Первая элюируемая фракция ( 22а ): 12 мг белого твердого вещества, время удерживания: 4,97 мин. ИЭС+ (M+1): 505. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,70 (с, 1H), 8,57-8,48 (м, 2H), 7,89 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 4,77 (д, J=5,0 Гц, 1H), 4,53 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,45-4,28 (м, 2H), 3,67 (дд, J=8,5, 5,8 Гц, 1H), 3,54-3,38 (м, 2H), 3,42-3,31 (м, 2H), 3,33-3,22 (м, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,17-1,98 (м, 2H), 1,97-1,81 (м, 3H), 1,86-1,65 (м, 1H).
[00290] Вторая элюируемая фракция ( 22b ): 14 мг белого порошка, время удерживания: 6,41 мин. ИЭС+ (M+1): 505. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,70 (с, 1H), 8,57-8,48 (м, 2H), 7,92-7,85 (м, 1H), 7,73 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 4,78 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,53 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,45-4,28 (м, 2H), 3,67 (дд, J=8,4, 5,8 Гц, 1H), 3,52-3,33 (м, 4H), 3,30-3,21 (м, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,17-1,99 (м, 2H), 1,97-1,77 (м, 3H), 1,79-1,65 (м, 1H).
[00291] Третья элюируемая фракция ( 22с ): 10 мг белого порошка, время удерживания: 6,98 мин. ИЭС+ (M+1): 505. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,70 (с, 1H), 8,57-8,48 (м, 2H), 7,89 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 4,79 (уш.с, 1H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,41-4,30 (м, 2H), 3,67 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 3,53-3,42 (м, 2H), 3,47-3,34 (м, 2H), 3,28-3,17 (м, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,17-1,98 (м, 2H), 1,97-1,65 (м, 3H), 1,33-1,14 (м, 1H).
[00292] Четвертая элюируемая фракция ( 22d ): 12 мг белого порошка, время удерживания: 8,15 мин. ИЭС+ (M+1): 505. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,71 (с, 1H), 8,57-8,48 (м, 2H), 7,89 (дт, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 4,78 (уш.с, 1H), 4,54 (уш.с, 1H), 4,41-4,30 (м, 2H), 3,67 (дд, J=8,5, 5,8 Гц, 1H), 3,53-3,34 (м, 4H), 3,27-3,18 (м, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,14-2,00 (м, 2H), 1,97-1,65 (м, 4H).
Пример 23. N -[1-(3-гидроксипропил)-5-(1-метил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1 Н -1,3-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид (23)
[00293] Стадия 1: N-(1-{3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропил}-5-(1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид
Figure 00000239
[00294] Раствор 3-(трифторметил)бензойной кислоты (68 мг, 0,36 ммоль, 1,00 экв.), HOBT (58 мг, 0,43 ммоль, 1,20 экв.), ЭДКИ (82 мг, 0,43 ммоль, 1,20 экв.), ДИЭА ( 138 мг, 1,07 ммоль, 3,00 экв.) и 3-(2-амино-1-[3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропил]-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)-1-метилпирролидин-2-она (промежуточное соединение 11, 150 мг, 0,36 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (2 мл) перемешивали на протяжении 1 ночи при комнатной температуре. Затем его разбавляли EtOAc и промывали нас. раствором NH4Cl (2 × 50 мл) и рассолом (2 × 50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (240 мг, 82%). ИЭС+ (M+1): 575,3.
[00295] Стадия 2: N-[1-(3-гидроксипропил)-5-(1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид
Figure 00000240
[00296] Раствор N-(1-[3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропил]-5-(1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамида (240 мг, 0,29 ммоль, 1,00 экв.) и ТБАФ (306 мг, 1,17 ммоль, 4,00 экв.) в ТГФ (4 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем его разбавляли EtOAc (60 мл) и промывали нас. раствором NH4Cl (3 × 60 мл) и рассолом (60 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение в виде розового твердого вещества (110 мг, 81%). ИЭС+ (M+1): 461,2. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 12,48 (с, 1H), 8,53(с, 1H), 8,46-8,44 (д, J=8 Гц, 1H), 7,78-7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,62-7,58 (м, 1H), 7,31-7,28 (м, 2H), 7,25-7,23 (м, 1H), 4,71 (с, 1H), 4,50-4,47 (м, 2H), 3,80-3,75 (м, 1H), 3,53-3,46 (м, 4H), 2,98 (с, 3H), 2,64-2,56 (м, 1H), 2,20-2,13 (м, 1H), 2,10-2,01 (м, 2H).
Пример 23а и 23b: N -[1-(3-гидроксипропил)-5-[(3 S )-1-метил-2-оксопирролидин-3-ил]-1 Н -1,3-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид (23а) и N -[1-(3-гидроксипропил)-5-[(3 R )-1-метил-2-оксопирролидин-3-ил]-1 Н -1,3-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид (23b)
[00297] Два энантиомера N-[1-(3-гидроксипропил)-5-(1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамида (60 мг) разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка CHIRALPAK-AD-H-SL002, 20 × 250 мм, гексан:EtOH, 50:50). Первая элюируемая фракция: 23а, 21 мг белого твердого вещества, вторая элюируемая фракция: 23b, 21 мг белого твердого вещества. Т.пл. 161-164°C.
Пример 24. 3-(дифторметил)- N -[1-(3-гидроксипропил)-5-(1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)-1 Н -1,3-бензодиазол-2-ил]бензамид (24)
Figure 00000241
[00298] Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, что и пример 23, но с использованием 3-(дифторметил)бензойной кислоты (енамин, 41 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.) вместо 3-(трифторметил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества. ИЭС+: M+1: 443,2. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ: 12,52 (с, 1H), 8,39-8,37 (м, 2H), 7,69-7,67 (д, J=8, 1H), 7,59-7,55 (м, 1H), 7,30-7,27 (м, 2H), 7,24-7,21 (м, 1H), 6,89-6,61 (м, 1H), 4,82 (с, 1H), 4,49-4,46 (м, 2H), 3,77-3,73 (м, 1H), 3,51-3,45 (м, 4H), 2,97 (с, 3H), 2,61-2,53 (м, 1H), 2,18-2,08 (м, 1H), 2,04-2,00 (м, 2H). Т.пл.: 166,0-168,0°C.
Пример 25. N -[1-(3-гидроксипропил)-5-(1,4,4-триметил-5-оксо-пирролидин-3-ил)-1 Н -бензоимидазол-2-ил]-3-трифторметил-бензамид (25)
Figure 00000242
[00299] Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 23, стадия 1, но исходя из 4-[2-амино-1-(3-гидроксипропил)-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил]-1,3,3-триметилпирролидин-2-она (100 мг, 0,28 ммоль, 1,00 экв.) и 3-(трифторметил)бензойной кислоты (57 мг, 0,28 ммоль, 1,00 экв.), как (30 мг, 21%). 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 12,50 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,44 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,17 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 4,50 (т, J=6,0 Гц, 3H), 3,67-3,57 (м, 2H), 3,53 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,35 (т, J=7,9 Гц, 1H), 2,99 (с, 3H), 2,08 (п, J=5,7 Гц, 2H), 1,27 (с, 3H), 0,77 (с, 3H). ИЭС+ (M+1): 489,3. Т.пл.: 104-106°C.
Примеры 25а и 25b: N -[1-(3-гидроксипропил)-5-[(3 S )-1,4,4-триметил-5-оксопирролидин-3-ил]-1 Н -1,3-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид (25а) и N -[1-(3-гидроксипропил)-5-[(3 R )-1,4,4-триметил-5-оксопирролидин-3-ил]-1 H -1,3-бензодиазол-2-ил]-3-(трифторметил)бензамид (25b)
[00300] Два энантиомера N-[1-(3-гидроксипропил)-5-(1,4,4-триметил-5-оксо-пирролидин-3-ил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-3-трифторметил-бензамида разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка IA, 21,2 × 250 мм, 5 мкм, гексан:EtOH, 50:50).
Первая элюируемая фракция: 25a, 34 мг белого твердого вещества, т.пл.: 90-91°C, вторая элюируемая фракция: 25b, 30 мг белого твердого вещества, т.пл.: 88-89°C.
Пример 26. 3-дифторметил- N -[1-(2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил)-5-(4-метил-3-оксо-морфолин-2-ил)-1 Н -бензоимидазол-2-ил]бензамид (26)
[00301] Стадия 1: N-{1-[3-(бензилокси)-2-фтор-2-метилпропил]-5-(4-метил-3-оксоморфолин-2-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(дифторметил)бензамид
Figure 00000243
[00302] Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 23, стадия 1, но исходя из 3-(дифторметил)бензойной кислоты (83,5 мг, 0,49 ммоль, 1,27 экв.) и 2-[2-амино-1-[3-(бензилокси)-2-фтор-2-метилпропил]-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил]-4-метилморфолин-3-она (промежуточное соединение 16, 245 мг, 0,38 ммоль, 1,00 экв.), в виде красного твердого вещества (200 мг, 86%).
[00303] Стадия 2: 3-дифторметил-N-[1-(2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил)-5-(4-метил-3-оксо-морфолин-2-ил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]бензамид
Figure 00000244
[00304] Дегазированную суспензию N-[1-[3-(бензилокси)-2-фтор-2-метилпропил]-5-(4-метил-3-оксоморфолин-2-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-3-(дифторметил)бензамида (80 мг, 0,13 ммоль, 1,00 экв.) и палладированного угля (8,06 мг, 0,07 ммоль, 0,55 экв.) в MeOH (8,00 мл) гидрогенизировали при атмосферном давлении водорода на протяжении ночи при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг, 30%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО) δ: 12,87 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,40 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,83-7,53 (м, 3H), 7,43 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,36-6,93 (м, 2H), 5,37 (т, J=6,1 Гц, 1H), 5,19 (с, 1H), 4,72-4,39 (м, 2H), 4,04-3,84 (м, 2H), 3,61 (ддт, J=17,2, 10,6, 6,7 Гц, 3H), 2,93 (с,3H), 1,32 (д, J=22,2 Гц, 3H). ИЭС+ (M+1): 491,3. Т.пл.: 118-120°C.
Пример 27: 3-дифторметил- N -[1-(3-гидрокси-пропил)-5-(1,4,4-триметил-5-оксо-пирролидин-3-ил)-1 Н -бензоимидазол-2-ил]-бензамид (27)
Figure 00000245
[00305] Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 23, но исходя из 4-[2-амино-1-(3-гидроксипропил)-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил]-1,3,3-триметилпирролидин-2-она (промежуточное соединение 15, 20 мг, 0,06 ммоль, 1,00 экв.) и 3-(дифторметил)бензойной кислоты (10,3 мг, 0,06 ммоль, 1,00 экв.), в виде белого твердого вещества (5 мг, 18%). 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 12,55 (с, 1H), 8,42-8,32 (м, 2H), 7,67 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,23-7,10 (м, 2H), 4,69 (т, J=7,1 Гц, 1H), 4,54-4,43 (м, 2H), 3,55 (дд, J=22,7, 6,8 Гц, 4H), 3,32 (т, J=7,9 Гц, 1H), 2,97 (с, 3H), 2,05 (тд, J=10,0, 8,4, 4,1 Гц, 2H), 1,24 (с, 3H), 0,74 (с, 3H). ИЭС+ (M+1): 471,3. Т.пл.: 95-96°C.
Примеры 27а и 27b: 3-(дифторметил)- N -[1-(3-гидроксипропил)-5-[(3 R )-1,4,4-триметил-5-оксопирролидин-3-ил]-1 Н -1,3-бензодиазол-2-ил]бензамид (27а) и 3-(дифторметил)- N -[1-(3-гидроксипропил)-5-[(3 S )-1,4,4-триметил-5-оксопирролидин-3-ил]-1 Н -1,3-бензодиазол-2-ил]бензамид (27b)
[00306] Два энантиомера 3-дифторметил-N-[1-(3-гидроксипропил)-5-(1,4,4-триметил-5-оксо-пирролидин-3-ил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]бензамида разделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка IC, 21,2 × 250 мм, 5 мкм, гексан:EtOH, 50:50). Первая элюируемая фракция: 27a, 20 мг белого твердого вещества, т.пл.: 94-95°C, вторая элюируемая фракция: 27b, 20 мг белого твердого вещества, т.пл. 94-95°C.
Пример 28. N -[1-(2-Фтор-3-гидрокси-2-метил-пропил)-5-(4-метил-3-оксо-морфолин-2-ил)-1 Н -бензоимидазол-2-ил]-3-трифторметил-бензамид (28)
Figure 00000246
[00307] Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 26, но исходя из 2-[2-амино-1-[3-(бензилокси)-2-фтор-2-метилпропил]-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил]-4-метилморфолин-3-она (промежуточное соединение 16, 100 мг, 0,21 ммоль, 1,00 экв.) и 3-(трифторметил)бензойной кислоты (50 мг, 0,26 ммоль, 1,22 экв.), в виде белого твердого вещества (80 мг, 67%, 2 стадии). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,87 (с,1H), 8,56-8,45 (м, 2H),7,90 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,78-7,69 (м, 1H), 7,60-7,53 (м, 1H), 7,43 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,40 (с, 1H), 5,19 (с, 1H), 4,72-4,40 (м, 2H), 4,05-3,85 (м, 2H), 3,72-3,51 (м, 3H), 3,44-3,38 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 1,32 (д, J=22,2 Гц, 3H). ИЭС+ (M+1): 509,2. Т.пл.: 121-124°C.
Пример 29. N -[5-(1,3-диметил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1-(3-гидрокси-пропил)-1 Н -бензоимидазол-2-ил]-3-трифторметил-бензамид (29)
[00308] Стадия 1: N-(1-{3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропил}-5-(1,3-диметил-2-оксопирролидин-3-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамид
Figure 00000247
[00309] Смесь 3-(2-амино-1-[3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропил]-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)-1,3-диметилпирролидин-2-она (промежуточное соединение 17, 250 мг, 0,54 ммоль, 1,00 экв.), 3-(трифторметил)бензойной кислоты (137 мг, 0,71 ммоль, 1,31 экв.), HATU (231 мг, 0,60 ммоль, 1,10 экв.) и ДИЭА (107 мг, 0,81 ммоль, 1,50 экв.) в ДМФ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ДХМ:MeOH, градиент от 100:1 до 30:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (270 мг, 76%). ИЭС+ (M+1): 589,2.
[00310] Стадия 2: N-[5-(1,3-диметил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1-(3-гидрокси-пропил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-3-трифторметил-бензамид
Figure 00000248
[00311] Хлорид водорода (250 мг, 6,72 ммоль, 17,58 экв.) вводили в раствор N-(1-[3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропил]-5-(1,3-диметил-2-оксопирролидин-3-ил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)-3-(трифторметил)бензамида (250 мг, 0,38 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и концентрировали в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (35 мг, 19%). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d 6 , м.д.) δ: 12,71 (с, 1H), 8,57-8,47 (м, 2H), 7,94-7,84 (м, 1H), 7,79-7,67 (м, 1H), 7,64-7,57 (м, 1H), 7,48 (д, J=8,5 Гц,1H), 7,29 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 4,65 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,32 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,53-3,43 (м, 2H), 3,41-3,33 (м, 1H), 3,32-3,23 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,38-2,28 (м, 1H), 2,22-2,10 (м, 1H), 2,01-1,90 (м, 2H), 1,45 (с, 3H). ИЭС+ (M+1): 475,2. Т.пл.: 72-74°C.
Примеры 29а и 29b: N -{5-[(3 R )-1,3-диметил-2-оксопирролидин-3-ил]-1-(3-гидроксипропил)-1 Н -1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид (29а) и N -{5-[(3 S )-1,3-диметил-2-оксопирролидин-3-ил]-1-(3-гидроксипропил)-1 Н -1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид (29b)
[00312] Два энантиомера N-[5-(1,3-диметил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1-(3-гидрокси-пропил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-3-трифторметил-бензамида разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка alpha Phenomenex Lux, 21,2 × 250 мм, 5 мкм, гексан:EtOH, 50:50). Первая элюируемая фракция: 29а, 30 мг белого твердого вещества, т.пл. 78-81°C, вторая элюируемая фракция: 29b, 30 мг белого твердого вещества, т.пл. 78-810°C.
Пример 30: 3-дифторметил- N -[5-(1,3-диметил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1-(3-гидрокси-пропил)-1 Н -бензоимидазол-2-ил]бензамид (30)
Figure 00000249
[00313] Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 29, но исходя из 3-(2-амино-1-[3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропил]-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)-1,3-диметилпирролидин-2-она (промежуточное соединение 17, 250 мг, 0,54 ммоль, 1,00 экв.) и 3-(дифторметил)бензойной кислоты (124 мг, 0,71 ммоль, 1,31 экв.), в виде белого твердого вещества (30 мг, 13%, 2 стадии). 1H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d 6 ) δ: 12,69 (с, 1H), 8,45-8,36 (м, 2H), 7,76-7,68 (м, 1H), 7,68-7,56 (м, 2H), 7,52-7,42 (м, 1H), 7,36-6,93 (м, 2H), 4,65 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,31 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,51-3,42 (м, 2H), 3,41-3,33 (м, 1H), 3,32-3,22 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,38-2,26 (м, 1H), 2,22-2,08 (м, 1H), 2,03-1,89 (м, 2H), 1,44 (с, 3H). ИЭС+ (M+1): 457,2. Т.пл.: 78-81°C.
Примеры 30а и 30b: N -{5-[(3 R )-1,3-диметил-2-оксопирролидин-3-ил]-1-(3-гидроксипропил)-1 Н -1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(дифторметил)бензамид (30a) и N -{5-[(3 S )-1,3-диметил-2-оксопирролидин-3-ил]-1-(3-гидроксипропил)-1 H -1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(дифторметил)бензамид (30b)
[00314] Два энантиомера N-[5-(1,3-диметил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-1-(3-гидрокси-пропил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-3-дифторметил-бензамида разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка alpha Phenomenex Lux, 21,2 × 250 мм, 5 мкм, гексан:EtOH, 50:50).
Первая элюируемая фракция: 30a, 30 мг белого твердого вещества, т.пл. 78-81°C, вторая элюируемая фракция: 30b, 30 мг белого твердого вещества, т.пл.: 78-81°C.
Пример 31: 3-дифторметил- N -[5-(1,2-диметил-5-оксо-пирролидин-2-ил)-1-(3-гидрокси-пропил)-1 Н -бензоимидазол-2-ил]бензамид (31)
Figure 00000250
[00315] Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 29, стадия 1, но исходя из 5-[2-амино-1-(3-гидроксипропил)-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил]-1,5-диметилпирролидин-2-она (промежуточное соединение 18, 200 мг, 0,60 ммоль, 1,00 экв.) и 3-(дифторметил)бензойной кислоты (108 мг, 0,60 ммоль, 1,00 экв.), в виде белого твердого вещества (90 мг, 33%). 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 12,52 (с, 1H), 8,41-8,28 (м, 2H), 7,70-7,60 (м, 1H), 7,56-7,51 (м, 1H), 7,29-7,25 (м, 2H), 7,16-7,13 (м, 1H), 6,70 (т, J=56,4 Гц, 1H), 4,63-4,59 (м, 1H), 4,52-4,39 (м, 2H), 3,50-3,45 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,50-2,44 (м, 2H), 2,22-1,95 (м, 4H), 1,68 (с, 3H). ИЭС+ (M+1): 457,2. Т.пл.: 98-99°C.
Примеры 31a и 31b: 3-(дифторметил)- N -{5-[(2 R )-1,2-диметил-5-оксопирролидин-2-ил]-1-(3-гидроксипропил)-1 H -1,3-бензодиазол-2-ил}бензамид (31а) и 3-(дифторметил)- N -{5-[(2 S )-1,2-диметил-5-оксопирролидин-2-ил]-1-(3-гидроксипропил)-1 H -1,3-бензодиазол-2-ил}бензамид (31b)
[00316] Два энантиомера 3-дифторметил-N-5-(1,2-диметил-5-оксо-пирролидин-2-ил)-1-(3-гидрокси-пропил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-бензамида разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка CHIRAL ART SB Lux с целлюлозой, 20 × 250 мм, гексан:EtOH, 65:35). Первая элюируемая фракция: 31а, 24 мг коричневого твердого вещества, т.пл.: 98-99°C, вторая элюируемая фракция: 31b, 21 мг бежевого твердого вещества, т.пл.: 98-99°C.
Пример 32. N -[5-(1,2-диметил-5-оксо-пирролидин-2-ил)-1-(3-гидрокси-пропил)-1 Н -бензоимидазол-2-ил]-3-трифторметил-бензамид (32)
Figure 00000251
[00317] Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 31, но исходя из 5-[2-амино-1-(3-гидроксипропил)-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил]-1,5-диметилпирролидин-2-она (промежуточное соединение 18, 300 мг, 0,89 ммоль, 1,00 экв.) и 3-(трифторметил)бензойной кислоты (179 мг, 0,89 ммоль, 1,00 экв.), в виде белого твердого вещества (90 мг, 21%). 1H ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ: 12,56 (с, 1H), 8,56-8,38 (м, 2H), 7,77-7,7 (м, 1H), 7,59-7,45 (м, 1H), 7,35-7,27 (м, 2H), 7,19-7,17 (м, 1H), 4,58-4,36 (м, 2H), 3,54-3,50 (м, 2H), 2,69 (с, 3H), 2,50-2,47 (м, 2H), 2,23-1,99 (м, 4H), 1,72 (с, 3H). ИЭС+ (M+1): 475,2. Т.пл.: 99-100°C.
Примеры 32а и 32b: N -{5-[(2 R )-1,2-диметил-5-оксопирролидин-2-ил]-1-(3-гидроксипропил)-1 Н -1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид (32а) и N -{5-[(2 S )-1,2-диметил-5-оксопирролидин-2-ил]-1-(3-гидроксипропил)-1 Н -1,3-бензодиазол-2-ил}-3-(трифторметил)бензамид (32b)
[00318] Два энантиомера N-[5-(1,2-диметил-5-оксо-пирролидин-2-ил)-1-(3-гидрокси-пропил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-3-трифторметил-бензамида разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка ChiralPak ID, 20 × 250 мм, 5 мкм, МТБЭ:EtOH, 70:30).
Первая элюируемая фракция: 32а, 32 мг белого вещества, т.пл. 99-100°C, вторая элюируемая фракция: 32b, 29 мг белого твердого вещества, т.пл.: 99-100°C.
Пример 33: ферментативные анализы
[00319] Ферментативный анализ IRAK4:
[00320] IRAK4 представляет собой очищенный человеческий рекомбинантный фермент (His-TEV-IRAK4 (1-460)).
[00321] В данном анализе IRAK4 гидролизует АТФ, автофосфорилирует и фосфорилирует Серин/Треонин-неспецифический пептидный субстрат (STK: 61ST1BLC от CisBio International). Измерение ингибирования IRAK4 проводят в 384-луночном формате на основе анализа люминесценции (ADP-Glo™ Kinase Assay от Promega). Очищенный рекомбинантный человеческий рекомбинантный IRAK4 (0,3 мкг/мл) и серийно разбавленные соединения в ДМСО (диапазон концентраций от 10 мкМ до 0,5 нМ) или контрольные образцы (1% ДМСО) инкубируют в течение 15 минут при комнатной температуре в буфере для анализа, содержащем 50 мМ Hepes pH 7,0, не содержащий жирные кислоты БСА 0,1%, дитиотреитол (ДТТ) 2 мМ, MgCl2 10 мМ, ЭГТА 0,5 мМ, Triton X-100 0,01%, MnCl2 5 мМ. Реакцию киназы затем инициируют добавлением АТФ (2 мкМ) и пептидного сустрата пептида STK1-биотина (300 нм). После 2 часов инкубации при комнатной температуре реакцию останавливают и неиспользованный АТФ разрушают добавлением реагента ADP-Glo™ в соответствии с инструкциями поставщика. После 40 минут инкубации при комнатной температуре реагент для обнаружения киназы затем добавляют в аналитический планшет в соответствии с инструкциями поставщика. Через 20 минут инкубации при комнатной температуре сигнал люминесценции измеряют люминометром, считывающим планшет (PerkinElmer Envision или эквивалентный считыватель).
[00322] Ферментативный анализ IRAK1:
[00323] IRAK1 представляет собой очищенный человеческий рекомбинантный фермент (His-TEV-IRAK1 (194-712))
[00324] В данном анализе IRAK1 гидролизует АТФ и автофосфорилирует. Измерение ингибирования IRAK1 проводят в 384-луночном формате на основе анализа люминесценции (ADP-Glo™ Kinase Assay от Promega). Очищенный человеческий рекомбинантный IRAK1 (0,3 мкг/мл) и серийно разбавленные соединения в ДМСО (диапазон концентраций от 10 мкМ до 0,5 нм) или контрольные образцы (1% ДМСО) инкубируют в течение 15 минут при комнатной температуре в буфере для анализа, содержащем 50 мМ Hepes pH 7,0, не содержащий жирные кислоты БСА 0,1%, дитиотреитол (ДТТ) 2 мМ, MgCl2 10 мМ, ЭГТА 0,5 мМ, Triton X-100 0,01%. Реакцию киназы затем инициируют добавлением АТФ в концентрации 1 мкМ. После 2 часов инкубации при комнатной температуре реакцию останавливают и неиспользованный АТФ разрушают добавлением реагента ADP-Glo™ в соответствии с инструкциями поставщика. После 40 минут инкубации при комнатной температуре реагент для обнаружения киназы затем добавляют в аналитический планшет в соответствии с инструкциями поставщика. Через 20 минут инкубации при комнатной температуре сигнал люминесценции измеряют люминометром (PerkinElmer Envision или эквивалентным считывателем).
TLR7-индуцированный ИЛ-6 в человеческих МКПК
[00325] Анализ человеческих МКПК использовали в качестве одного из функциональных анализов для измерения активности низкомолекулярных ингибиторов IRAK1 и IRAK4 в отношении TLR7-индуцированной секреции ИЛ-6 в мононуклеарных клетках человека (МКПК). Человеческие МКПК, приготовленные из лейкоцитарных пленок (цельная кровь, обогащенная лейкоцитами и тромбоцитами), полученных от здоровых добровольцев, которые использовали либо свежими, либо замороженными, высевали в аналитическую среду (RPMI+2% P/S/L-glu+10% высокоочищенной ФБС) и предварительно обрабатывали соединениями в ДМСО/среде (диапазон концентраций от 25 мкМ до 4 нм) или контрольными образцами (0,25% ДМСО) в течение 30 минут при 37°C в аналитической среде. После предварительной обработки ингибиторами IRAK1 и IRAK4 МКПК стимулировали специфическим лигандом TLR7 (2 мкМ) на протяжении ночи (16-18 часов) при 37°C. После инкубации надосадочную жидкость переносили в 384-луночный планшет PE AlphaPlate-384 (6005350), и ИЛ-6 количественно определяли с использованием набора Perkin Elmer IL-6 Alpha LISA (AL223C). Планшеты считывали на планшет-ридере Envision® с Alpha Technology®.
Результаты приведены в следующей таблице.
Таблица 2
IC50 ***≤100 нМ
IC50 **> 100 нм до 1мкM
IC50 *> 1мкM до 10 мкМ
НТ: не тестировали
Соединение IRAK 1 IRAK4 МКПК
1 *** *** ***
1a *** *** ***
1b ** *** *
2a ** *** НТ
2b ** *** ***
3a * *** **
3b * *** **
3c ** *** ***
3d *** *** ***
4 ** *** НТ
5 ** *** **
6 ** *** НТ
7 ** *** **
8 *** *** НТ
9 ** *** НТ
10 ** *** **
11 * *** НТ
12 ** *** **
13 *** *** **
14 *** *** ***
15 *** *** ***
16 ** *** **
17 ** *** **
18 ** *** **
19 ** *** **
20 ** *** **
20a ** *** **
20b ** *** *
21 ** *** ***
21a ** *** **
21b ** *** **
21c ** *** ***
21d *** *** **
22 ** *** ***
22a ** *** ***
22b *** *** ***
22c ** *** *
22d ** *** **
23 ** *** ***
23a ** *** ***
23b ** *** **
24 ** *** ***
25 *** *** **
25a *** *** **
25b ** *** **
26 ** *** **
27 ** *** **
27a *** *** **
27b ** *** **
28 ** *** ***
29 * *** НТ
29a * *** *
29b ** *** **
30 *** *
30a * *** *
30b ** *** *
31 ** *** *
31a ** *** *
31b * *** *
32 ** *** *
32a ** *** *
32b ** *** *
Пример 34. Фармацевтические препараты
[00326] (A) Флаконы для инъекций: Раствор 100 г активного ингредиента по изобретению и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л бидистиллированной воды доводят до pH 6,5, используя 2н соляную кислоту, стерильно фильтруют, переносят в инъекционные флаконы, лиофилизируют в стерильных условиях и герметизируют в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного ингредиента.
[00327] (B) Суппозитории: Смесь 20 г активного ингредиента по изобретению с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао расплавляют, выливают в формы и дают остыть. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного ингредиента.
[00328] (C) Раствор: Раствор получают из 1 г активного ингредиента по изобретению, 9,38 г NaH2PO4⋅2H2O, 28,48 г Na2HPO4⋅12H2O и 0,1 г бензалкония хлорида в 940 мл бидистиллированного воды. pH доводят до 6,8, и раствор доводят до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор может быть использован в виде глазных капель.
[00329] (D) Мазь: 500 мг активного ингредиента по изобретению смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
[00330] (E) Таблетки: Смесь 1 кг активного ингредиента по изобретению, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют, чтобы получить таблетки обычным способом так, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного ингредиента.
[00331] (F) Таблетки с покрытием: Таблетки прессуют аналогично примеру E и затем покрывают обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
[00332] (G) Капсулы: 2 кг активного ингредиента по изобретению вводят в твердые желатиновые капсулы обычным способом так, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного ингредиента.
[00333] (H) Ампулы: Раствор 1 кг активного ингредиента по изобретению в 60 л бидистиллированной воды стерильно фильтруют, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и герметизируют в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного ингредиента.
[00334] (I) Ингаляционный спрей: 14 г активного ингредиента по изобретению растворяют в 10 л изотонического раствора NaCl, и раствор переносят в коммерчески доступные контейнеры для распыления с насосным механизмом. Раствор может быть распылен в рот или нос. Один аэрозольный выстрел (около 0,1 мл) соответствует дозе приблизительно 0,14 мг.
[00335] Хотя в настоящем документе описан целый ряд вариантов осуществления настоящего изобретения, очевидно, что основные примеры могут быть изменены для обеспечения других вариантов осуществления, в которых используются соединения и способы по настоящему изобретению. Поэтому должно быть ясно, что объем настоящего изобретения должен быть определен прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, которые были представлены в качестве примера.

Claims (49)

1. Соединение формулы I
Figure 00000252
I
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
Figure 00000253
представляет собой 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода;
каждый Ra независимо представляет собой C1-C3 алкил, -(CH2)-циклоалкил или -C(O)C1-C3 алкил;
Rb представляет собой -ОН или C1-C3 алкил; или Rb отсутствует;
кольцо X представляет собой фенил;
R1 представляет собой галогеналкил;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой C1-C6 алкил или C2-C6 алкенил, каждый необязательно и независимо замещен 1-3 группами, независимо выбранными из -OH и галогена;
R4 представляет собой водород; и
p равно 0, 1, 2 или 3.
2. Соединение по п.1, где
Figure 00000254
представляет собой фуранон, пиперидинон, пиридинон, пиримидинон, пирролидинон или оксетанил.
3. Соединение по п.1, где
Figure 00000254
выбран из:
Figure 00000255
4. Соединение по п.1, в котором кольцо X представляет собой:
Figure 00000256
или
Figure 00000257
.
5. Соединение по п.1, где R3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, неразветвленный или разветвленный пентил или неразветвленный или разветвленный гексил; каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из –ОН и галогена.
6. Соединение по п.5, где R3 выбран из:
Figure 00000258
7. Соединение по п.1 формулы I-b
Figure 00000259
I-b;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1 формулы I-c
Figure 00000260
I-c;
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Фармацевтическая композиция для лечения IRAK-опосредованного расстройства, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или наполнитель.
11. Способ ингибирования активности IRAK или ее мутанта у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту или контактирование указанного биологического образца с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.
12. Способ лечения IRAK-опосредованного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ по п.12, где расстройство выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, анкилозирующего спондилита, остеопороза, системного склероза, рассеянного склероза, псориаза, диабета типа I, диабета типа II, воспалительного заболевания кишечника (болезни Крона и язвенного колита), гипериммуноглобулинемии D и синдрома периодической лихорадки, связанных с криопирином периодических синдромов, синдрома Шнитцлера, системного юношеского идиопатического артрита, болезни Стилла с началом в зрелом возрасте, подагры, псевдоподагры, синдрома SAPHO, болезни Кастлемана, сепсиса, инсульта, атеросклероза, целиакии, DIRA (дефицита антагониста рецептора ИЛ-1), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и рака.
14. Способ по п.13, где расстройство выбрано из ревматоидного артрита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита и рассеянного склероза.
RU2018113451A 2015-09-18 2016-09-16 Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применение RU2743360C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562220358P 2015-09-18 2015-09-18
US62/220,358 2015-09-18
PCT/US2016/052107 WO2017049069A1 (en) 2015-09-18 2016-09-16 Heteroaryl compounds as irak inhibitors and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018113451A RU2018113451A (ru) 2019-10-18
RU2018113451A3 RU2018113451A3 (ru) 2020-01-15
RU2743360C2 true RU2743360C2 (ru) 2021-02-17

Family

ID=56991011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018113451A RU2743360C2 (ru) 2015-09-18 2016-09-16 Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применение

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9969710B2 (ru)
EP (1) EP3350170B1 (ru)
JP (1) JP7083750B2 (ru)
KR (1) KR102650026B1 (ru)
CN (1) CN108602776B (ru)
AU (1) AU2016323613B2 (ru)
CA (1) CA2996318C (ru)
ES (1) ES2911888T3 (ru)
IL (1) IL258081B2 (ru)
MX (1) MX386726B (ru)
RU (1) RU2743360C2 (ru)
WO (1) WO2017049069A1 (ru)
ZA (1) ZA201801056B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
WO2019060742A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc AGENTS FOR DEGRADING PROTEINS AND USES THEREOF
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
US11174245B2 (en) 2018-02-21 2021-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole compounds and derivatives as EGFR inhibitors
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
KR102545594B1 (ko) 2018-07-31 2023-06-21 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의 분무-건조된 분산물 및 제제
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
SG11202110829YA (en) 2019-04-05 2021-10-28 Kymera Therapeutics Inc Stat degraders and uses thereof
US20220380382A1 (en) 2019-06-24 2022-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh New macrocyclic compounds and derivatives as egfr inhibitors
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP4076520A4 (en) 2019-12-17 2024-03-27 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
TW202241891A (zh) 2020-12-30 2022-11-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑及其用途
JP2024506656A (ja) 2021-02-15 2024-02-14 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ４分解剤およびその使用
CN115108968A (zh) * 2021-03-23 2022-09-27 上药康丽（常州）药业有限公司 一种3-(4-溴苯基)-哌啶的生产方法
US12097261B2 (en) 2021-05-07 2024-09-24 Kymera Therapeutics, Inc. CDK2 degraders and uses thereof
WO2023076556A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and synthesis thereof
JP2025504059A (ja) 2022-01-31 2025-02-06 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋデグレーダー及びその使用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003030902A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
WO2005076854A2 (en) * 2004-02-04 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinone compounds useful as kinase inhibitors
WO2005095386A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Chiron Corporation Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents
WO2006099379A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors
WO2010126743A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 High Point Pharmaceuticals, Llc SUBSTITUTED ISOQUINOLINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE AS β-SECRETASE INHIBITORS
WO2010126745A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 High Point Pharmaceuticals, Llc SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-A]PYRIDINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE AS β-SECRETASE INHIBITORS
WO2011119465A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
WO2012018668A1 (en) * 2010-08-05 2012-02-09 Amgen Inc. Benzimidazole and azabenzimidazole compounds that inhibit anaplastic lymphoma kinase
WO2013184757A1 (en) * 2012-06-06 2013-12-12 Irm Llc Compounds and compositions for modulating egfr activity

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050209284A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Tec kinase inhibitors

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003030902A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
WO2005076854A2 (en) * 2004-02-04 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinone compounds useful as kinase inhibitors
WO2005095386A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Chiron Corporation Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents
WO2006099379A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors
WO2010126743A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 High Point Pharmaceuticals, Llc SUBSTITUTED ISOQUINOLINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE AS β-SECRETASE INHIBITORS
WO2010126745A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 High Point Pharmaceuticals, Llc SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-A]PYRIDINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE AS β-SECRETASE INHIBITORS
WO2011119465A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
WO2012018668A1 (en) * 2010-08-05 2012-02-09 Amgen Inc. Benzimidazole and azabenzimidazole compounds that inhibit anaplastic lymphoma kinase
WO2013184757A1 (en) * 2012-06-06 2013-12-12 Irm Llc Compounds and compositions for modulating egfr activity

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DING K. et al. Aryl-substituted aminobenzimidazoles targeting the hepatitis C virus internal ribosome entry site, Bioorg. Med. Chem. Let., 2014, v. 24, p. 3113-3117. *
DING K. et al. Aryl-substituted aminobenzimidazoles targeting the hepatitis C virus internal ribosome entry site, Bioorg. Med. Chem. Let., 2014, v. 24, p. 3113-3117. HRANJEC M. et al. Antiproliferative potency of novel benzofuran-2-carboxamides on tumour cell lines: cell death mechanisms and determination of crystal structure, Eur. J. Med. Chem., 2013, v. 59, p. 111-119. SOVIC I. et al. Exploring antiproliferative activity of heteroaromatic amides and their fused derivatives using 3D-QSAR, synthesis, and biological tests, Monatch. Chem., 29.04.2015, v. 146, p. 1503-1517. *
HRANJEC M. et al. Antiproliferative potency of novel benzofuran-2-carboxamides on tumour cell lines: cell death mechanisms and determination of crystal structure, Eur. J. Med. Chem., 2013, v. 59, p. 111-119. *
SOVIC I. et al. Exploring antiproliferative activity of heteroaromatic amides and their fused derivatives using 3D-QSAR, synthesis, and biological tests, Monatch. Chem., 29.04.2015, v. 146, p. 1503-1517. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20170081307A1 (en) 2017-03-23
NZ739742A (en) 2022-03-25
IL258081A (en) 2018-05-31
WO2017049069A1 (en) 2017-03-23
CA2996318C (en) 2023-10-10
CA2996318A1 (en) 2017-03-23
MX386726B (es) 2025-03-19
JP7083750B2 (ja) 2022-06-13
US20180237413A1 (en) 2018-08-23
CN108602776A (zh) 2018-09-28
RU2018113451A3 (ru) 2020-01-15
IL258081B (en) 2022-10-01
RU2018113451A (ru) 2019-10-18
BR112018003343A2 (pt) 2018-09-25
MX2018002986A (es) 2018-05-02
AU2016323613B2 (en) 2020-12-10
EP3350170B1 (en) 2022-01-26
US9969710B2 (en) 2018-05-15
EP3350170A1 (en) 2018-07-25
AU2016323613A1 (en) 2018-03-01
ZA201801056B (en) 2020-05-27
KR102650026B1 (ko) 2024-03-22
ES2911888T3 (es) 2022-05-23
KR20180063145A (ko) 2018-06-11
IL258081B2 (en) 2023-02-01
JP2018531225A (ja) 2018-10-25
CN108602776B (zh) 2021-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2743360C2 (ru) Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применение
RU2743716C2 (ru) Гетероарильные соединения в качестве ингибиторов irak и их применение
TWI846690B (zh) 作為第ii型irak抑制劑之雜芳化合物及其用途
RU2730016C2 (ru) Макроциклические соединения в качестве irak1/4 ингибиторов и их применение
JP2018531225A6 (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用
RU2708066C2 (ru) Макроциклы пиридазинона в качестве ингибиторов irak-киназы и их применения
BR112018003343B1 (pt) Compostos heteroarila como inibidores de irak e composição farmacêutica compreendendo os mesmos