[go: up one dir, main page]

RU2743206C2 - Двойные антагонисты рецептора нейрокинин-1/нейрокинин-3 для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов - Google Patents

Двойные антагонисты рецептора нейрокинин-1/нейрокинин-3 для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов Download PDF

Info

Publication number
RU2743206C2
RU2743206C2 RU2017134908A RU2017134908A RU2743206C2 RU 2743206 C2 RU2743206 C2 RU 2743206C2 RU 2017134908 A RU2017134908 A RU 2017134908A RU 2017134908 A RU2017134908 A RU 2017134908A RU 2743206 C2 RU2743206 C2 RU 2743206C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
bis
trifluoromethylphenyl
fluoro
pharmaceutically acceptable
methylphenyl
Prior art date
Application number
RU2017134908A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017134908A (ru
RU2017134908A3 (ru
Inventor
Майк ТРАУЭР
Original Assignee
Кэнди Терапьютикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56008636&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2743206(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Кэнди Терапьютикс Лимитед filed Critical Кэнди Терапьютикс Лимитед
Publication of RU2017134908A publication Critical patent/RU2017134908A/ru
Publication of RU2017134908A3 publication Critical patent/RU2017134908A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2743206C2 publication Critical patent/RU2743206C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Multicomponent Fibers (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению соединения двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 формулы А или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения вазомоторных симптомов. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к способу лечения у млекопитающего заболеваний, зависимых от половых гормонов, для которых требуется подавление гонадотропинов и/или подавление андрогенов. В соответствии с настоящим изобретением, подавление гонадотропинов и/или андрогенов достигается путем введения двойного антагониста рецептора нейрокинин-1 (NK-1, от англ. - neurokinin 1) и рецептора нейрокинин-3 (NK-3, от англ. - neurokinin 3) (далее именуемых двойными антагонистами рецептора NK-1/NK-3). Подходящие двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3, используемые в настоящем изобретении, представлены описанными в данной работе соединениями.
Предшествующий уровень техники
Андрогены широко известны как мужские половые гормоны. Андрогенные гормоны - это стероиды, которые вырабатываются у взрослых мужчин семенниками, а у взрослых женщин - тека-клетками яичников; и в меньшем количестве - корой надпочечников, или могут быть синтезированы в лаборатории. Андрогенные стероиды играют важную роль во многих физиологических процессах, включая развитие и поддержание мужских половых характеристик, таких как мышечная и костная масса, рост предстательной железы, сперматогенез и оволосение по мужскому типу. Эндогенные стероидные андрогены включают тестостерон и дигидротестостерон (DHT, от англ. - dihydrotestosterone). Тестостерон представляет собой основной стероид, секретируемый семенниками, и является основным циркулирующим андрогеном, обнаруженным в плазме взрослых мужчин. В нормальных физиологических условиях у мужчин вырабатывается значительно больше тестостерона, чем у женщин. Тестостерон превращается в DHT под действием фермента 5-альфа-редуктазы во многих периферических тканях. Таким образом, считается, что DHT служит внутриклеточным медиатором большинства андрогенных действий.
Гонадотропин-высвобождающий гормон (гонадотропин-рилизинг гормон, GnRH, от англ. - gonadotropin-releasing hormone), также называемый лютеинизирующим гормоном рилизинг-гормона (LHRH, от англ. - luteinizing hormone-releasing hormone), представляет собой декапептид, играющий ключевую роль в репродукции человека. Гормон высвобождается из гипоталамуса и действует на питуитарную железу для стимулирования биосинтеза и секреции лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH, от англ. - follicle stimulating hormone). LH, высвобождаемый из питуитарной железы, прежде всего, является ответственным за регуляцию выработки гонадных стероидов у представителей обоих полов, тогда как FSH регулирует сперматогенез у представителей мужского пола и развитие фолликулов у представительниц женского пола.
Было установлено, что подавление или нейтрализация андрогенов и/или гонадотропинов может приводить к положительным эффектам при ряде заболеваний, а также в случае некоторых клинических применений у представителей и мужского, и женского пола.
У мужчин эти заболевания или расстройства включают, не ограничиваясь перечнем, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (англ. - benign prostatic hyperplasia, ВРН), метастатическую карциному предстательной железы, рак молочной железы, рак яичка, андрогенозависимое акне (угревую сыпь), гипертрихоз, себорею, облысение по мужскому типу и преждевременное половое созревание у мальчиков.
Было показано, что у женщин подавление или нейтрализация андрогенов и/или гонадотропинов является терапевтическим средством при клинических ситуациях, таких как, например, при лечении синдрома поликистозных яичников (англ. - polycystic ovarian syndrome, PCOS), эндометриоза, аденомиоза, фибромиом матки, тяжелого менструального кровотечения, гирсутизма, андрогенозависимого акне, себореи, андрогенной алопеции по женскому типу и женского гипертрихоза, гонадного стероидзависимого новообразования (рака молочной железы, рака яичника и т.д.), гонадотропин-продуцирующей аденомы гипофиза, предменструального синдрома и бесплодия (например, при вспомогательных репродуктивных технологиях, таких как оплодотворение in vitro). К другим похожим состояниям, затрагивающим женщин, относятся преэклампсия и предупреждение беременности (контрацепция), и в случае представителей обоих полов - гнойный гидраденит и приливы.
Однако, как это имеет место у субъектов и мужского и женского пола, подавление гонадотропинов и андрогенов (также называемое андрогенной депривацией) сопровождается различными нежелательными состояниями и симптомами. У мужчин, получающих агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH), на начальном этапе это вызывает обострение повышенной выработки андрогенов, что в случае больных раком, чувствительным к половым гормонам, может привести к кратковременному росту опухоли, а при распространении раковой опухоли на кость - может вызывать боли. Кроме того, при инъецировании таких агентов в месте инъекции может появиться болезненность, отек и покраснение. Другими побочными эффектами, также связанными с антагонистами GnRH, являются, например, снижение или отсутствие полового влечения, импотенция, уменьшение размеров яичек и полового члена, приливы, болезненность молочных желез или разрастание молочных желез, остеопороз, анемия, снижение когнитивных функций, потеря мышечной массы, прибавка в весе, утомляемость, повышенный уровень холестерина и депрессия.
У субъектов мужского пола, которым вводили ингибиторы 5-альфа-редуктазы, побочные эффекты носят сексуальный характер и заключаются, например, в эректильной дисфункции, снижении полового влечения, снижении эякулята и увеличении или болезненности молочных желез. Подобные лекарственные средства также могут снижать уровни простатспецифического антигена (PSA, от англ. - Prostate-Specific Antigen), влияя тем самым на результаты этого аналита, используемого для выявления рака предстательной железы. При приеме спиронолактона субъекты мужского и женского пола также могут испытывать болезненность молочных желез, нарушения менструального цикла (только у пациентов женского пола), утомляемость, головокружение, спутанность сознания, тошноту и рвоту, головную боль, гипотензию, диарею и нередко - гиперкалиемию. Ацетат ципротеина может вызывать олигоменорею (только у пациентов женского пола), меланоз кожи, задержку жидкости, тошноту и рвоту; для этого лекарственного средства также характерны и более редкие случаи, связанные с гепатотоксичностью печени и нарушением свертываемости крови. Применение флутамида может приводить к болезненности молочных желез, расстройству желудочно-кишечного тракта, внезапному чувству жара и снижению полового влечения; этот препарат имеет серьезный побочный эффект в виде гепатотоксичности. Женщины, принимающие комбинированные пероральные контрацептивы, могут столкнуться с метроррагией, тошнотой, рвотой, болезненностью молочных желез и головными болями; в более редких случаях возможны образование кровяных сгустков, инфаркты миокарда, мозговой инсульт, аномальные показатели липидов, нарушение толерантности к глюкозе и гипертензия.
В настоящее время, как на уровне фундаментальной науки, так и на клиническом уровне, остро необходимы новые творческие подходы к разработке композиций и схем лечения, позволяющих обеспечивать благоприятные эффекты подавления или нейтрализации андрогенов и/или гонадотропинов без вредных побочных эффектов, характерных для современных способов лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов.
Тахикинины относятся к семейству коротких пептидов, широко распространенных в центральной и периферической нервной системе млекопитающих (Bertrand, Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17: 255-259 (1996)). Они имеют общую С-концевую последовательность Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. Тремя основными тахикининами являются вещество Р (SP), нейрокинин A (NKA) и нейрокинин В (NKB), имеющие преимущественное сродство к трем определенным субтипам рецепторов, называемым NK-1, NK-2 и NK-3, соответственно.
Соединения, проявляющие избирательное сродство одновременно к обоим рецепторам NK-1 и NK-3, а именно, двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3, разрабатываются для лечения шизофрении и расстройств, связанных со злоупотреблением психоактивными веществами.
Однако до настоящего изобретения не было ни раскрыто, ни предложено того факта, что двойной антагонист рецептора NK-1/NK-3 в соответствии с настоящим изобретением можно использовать для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, при которых желательны пониженные уровни андрогенов и гонадотропинов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новому применению двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 для подавления гонадотропинов и/или андрогенов у млекопитающих. Согласно настоящему изобретению, двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3 вводят для лечения заболеваний, вызываемых аномальными уровнями андрогенов, в частности, тестостерона. Особенно полезными согласно настоящему изобретению являются соединения, описанные в данной работе посредством ссылки.
Таким образом, решение, предлагаемое настоящим изобретением, заключается в применении двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов.
В частности, согласно первому аспекту, изобретение предлагает способ лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, включающий в себя введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемой соли.
Согласно еще одному аспекту, изобретение предлагает применение двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов.
Согласно еще одному аспекту, изобретение предлагает двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемую соль для применения для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов.
Согласно еще одному аспекту, изобретение предлагает способ обеспечения пероральной контрацепции, причем указанный способ включает введение пациенту эффективного количества двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3.
Согласно еще одному аспекту изобретения, предложено применение двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 для приготовления лекарственного средства для пероральной контрацепции.
Подробное описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3 эффективны для подавления выработки/секреции гонадотропинов и/или андрогенов, в частности, для подавления выработки LH и/или тестостерона у млекопитающих. Подавление выработки/секреции гонадотропинов приводит к подавлению выработки/секреции андрогенов. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, на которые влияют или которые обостряются под действием повышенных и/или аномальных уровней гонадотропинов и/или андрогенов. В частности, изобретение относится к способу подавления уровней гонадотропинов и/или андрогенов в крови путем введения эффективного количества двойного антагониста рецептора NK-1/NK-3. Соединения, определенные в данной работе, демонстрируют способность подавлять выработку гонадотропинов и/или андрогенов и, в частности, эффективны для обратимого снижения уровней LH и андрогенного тестостерона в крови.
Определения
Все числа, выражающие количества, проценты или количественные соотношения, а также другие числовые величины, используемые в описании и формуле изобретения, во всех случаях следует рассматривать с учетом изменений, вносимых термином "приблизительно".
Следует понимать, что термины "а" и "an" при использовании в данном контексте относятся к "одному или более" из перечисленных компонентов. Среднему специалисту в данной области будет очевидно, что использование единственного числа включает и множественное число, если особым образом не указано иное.
Термин "заболевание, зависимое от половых гормонов" при использовании в данном контексте означает заболевание, которое обостряется или вызывается чрезмерной неадекватной или нерегулярной выработкой половых гормонов.
Примеры таких заболеваний у мужчин включают, не ограничиваясь перечнем, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (англ. ВРН), метастатическую карциному предстательной железы, рак яичка, рак молочной железы, андрогенозависимое акне, себорею, гипертрихоз, облысение по мужскому типу и преждевременное половое созревание у мальчиков. Примеры таких заболеваний у женщин включают, не ограничиваясь перечнем, эндометриоз, аденомиоз, аномальное половое созревание, фибромиома матки, тяжелое менструальное кровотечение, гормонозависимые формы рака (рак яичников, рак молочной железы), гиперандрогению, гирсутизм, гипертрихоз, андрогенную алопецию по женскому типу, андрогенозависимое акне, себорею, вирилизацию, синдром поликистозных яичников (англ. PCOS), HAIR-AN синдром (от англ. hyperandrogenism, insulin resistance and acanthosis nigricans - гиперандрогения, инсулинорезистентность и чёрный акантоз), гипертекоз яичников (HAIR-AN с гиперплазией лютеинизированных тека-клеток в строме яичника), другие проявления высоких концентраций интраовариальных андрогенов (например, остановку созревания фолликулов, атрезию, ановуляцию, дисменорею, дисфункциональное маточное кровотечение, бесплодие) и андрогенпродуцирующую опухоль (вирилизирующую опухоль яичников или надпочечников) и остеопороз. К другим примерам у женщин относится преэклампсия и у представителей обоих полов - гнойный гидраденит и приливы.
При использовании в данном контексте "двойной антагонист рецептора NK-1/NK-3" относится к соединению, проявляющему в одной молекуле сродство одновременно к NK-1 и NK-3 рецепторам.
Термин "андроген" при использовании в данном контексте означает стероиды, стимулирующие развитие мужских половых характеристик и включающие стероидные производные андростана, в том числе тестостерон, дигидротестостерон, андростендион и аналоги.
При использовании в данном контексте "подавление гонадотропинов" относится к уменьшению выработки или синтеза одного или более природных гонадотропинов, включая лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон.
При использовании в данном контексте "подавление андрогенов" относится к эффективному количеству двойного антагониста рецептора NK-1/NK-3, приводящему к снижению in vivo уровней андрогена до нормальных или субнормальных уровней, когда дано пациенту для профилактики или лечения болезненного состояния, обостряющегося или вызываемого избыточной или нерегулируемой выработкой андрогена.
При использовании в данном контексте термин "приливы" является взаимозаменяемым с термином "внезапное чувство жара" и с термином "вазомоторные симптомы" и имеет одинаковое с ними значение.
При использовании в данном контексте термины "лечение", "терапия" и подобные относятся к получению требуемого фармакологического, физиологического, дерматологического или косметического эффекта. Эффект может быть профилактическим с точки зрения полного или частичного предупреждения состояния или заболевания, или расстройства, или их симптома, и/или может быть терапевтическим с точки зрения частичного или полного излечения состояния или заболевания, или расстройства, и/или неблагоприятного симптома, или эффекта, связанного с состоянием или заболеванием, или расстройством.
Таким образом, "лечение", например, распространяется на любое лечение состояния или заболевания у млекопитающего, в частности, у человека, и включает: (а) предупреждение возникновения состояния или заболевания, расстройства или их симптома у субъекта, который может быть предрасположен к состоянию или заболеванию, или расстройству, но у которого пока еще не диагностировано их наличие; (b) ингибирование состояния или заболевания, расстройства или их симптома, такое как сдерживание их развития; и (с) ослабление, облегчение или улучшение состояния или заболевания, или расстройства, или их симптома, такое как, например, вызывание регрессии состояния или заболевания, или расстройства, или их симптома.
При использовании в данном контексте термин "эффективное количество" означает такое количество лекарственного средства или терапевтического агента или фармацевтического агента, которое будет вызывать биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, требуемую, например, исследователю, клиническому врачу или ветеринарному врачу.
При использовании в данном контексте "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" или "фармацевтически приемлемый носитель" означает фармацевтически приемлемые материал, композицию или наполнитель, включенные в данной форме или консистенции в фармацевтическую композицию. Каждое вспомогательное вещество при смешивании должно быть совместимо с другими ингредиентами фармацевтической композиции во избежание взаимодействий, которые будут существенно снижать эффективность соединения по изобретению при введении пациенту, а также взаимодействий, которые будут приводить к фармацевтически неприемлемым фармацевтическим композициям. Кроме того, каждое вспомогательное вещество, разумеется, должно быть фармацевтически приемлемым, например, иметь достаточно высокую степень чистоты.
При использовании в данном контексте выражение "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, подходящие для медицинских применений и содержащие фармацевтически приемлемый анион или катион.
Согласно одному из вариантов осуществления, изобретение предлагает способ лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы (англ. ВРН), метастатической карциномы предстательной железы, рака яичка, рака молочной железы, андрогенозависимого акне, себореи, гирсутизма, гипертрихоза, облысения по мужскому типу, андрогенной алопеции по женскому типу, эндометриоза, аномального полового созревания, фибромиомы матки, рака яичников, гиперандрогении, вирилизации, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS), HAIR-AN синдрома, гипертекоза яичников, гнойного гидраденита, приливов и преждевременного полового созревания у мальчиков, остановки созревания фолликулов, атрезии, ановуляции, дисменореи, дисфункционального маточного кровотечения, бесплодия при вирилизирующей опухоли яичников или надпочечников, или остеопороза; включающий в себя введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемой соли.
Согласно одному из вариантов осуществления, изобретение предлагает способ лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы (англ. ВРН), метастатической карциномы предстательной железы, рака яичка, рака молочной железы, андрогенозависимого акне, себореи, гирсутизма, гипертрихоза, облысения по мужскому типу, андрогенной алопеции по женскому типу, эндометриоза, аденомиоза, аномального полового созревания, фибромиомы матки, тяжелого менструального кровотечения, рака яичников, гиперандрогении, вирилизации, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS), HAIR-AN синдрома, гипертекоза яичников, гнойного гидраденита, приливов и преждевременного полового созревания у мальчиков, остановки созревания фолликулов, атрезии, ановуляции, дисменореи, дисфункционального маточного кровотечения, бесплодия при вирилизирующей опухоли яичников, надпочечников, остеопороза или преэклампсии; включающий в себя введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемой соли.
Согласно еще одному варианту осуществления, настоящее изобретение предлагает двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемую соль для применения для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы (англ. ВРН), метастатической карциномы предстательной железы, рака яичка, рака молочной железы, андрогенозависимого акне, себореи, гирсутизма, гипертрихоза, облысения по мужскому типу, андрогенной алопеции по женскому типу, эндометриоза, аномального полового созревания, фибромиомы матки, рака яичников, рака молочной железы, гиперандрогении, вирилизации, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS), HAIR-AN синдрома, гипертекоза яичников, гнойного гидраденита, приливов и преждевременного полового созревания у мальчиков, остановки созревания фолликулов, атрезии, ановуляции, дисменореи, дисфункционального маточного кровотечения, бесплодия при вирилизирующей опухоли яичников, надпочечников, или остеопороза, заключающегося во введении человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемой соли.
Согласно еще одному варианту осуществления, настоящее изобретение предлагает двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемые соли для применения для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы (англ. ВРН), метастатической карциномы предстательной железы, рака яичка, рака молочной железы, андрогенозависимого акне, себореи, гирсутизма, гипертрихоза, облысения по мужскому типу, андрогенной алопеции по женскому типу, эндометриоза, аденомиоза, аномального полового созревания, фибромиомы матки, тяжелого менструального кровотечения, рака яичников, рака молочной железы, гиперандрогении, вирилизации, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS), HAIR-AN синдрома, гипертекоза яичников, гнойного гидраденита, приливов и преждевременного полового созревания у мальчиков, остановки созревания фолликулов, атрезии, ановуляции, дисменореи, дисфункционального маточного кровотечения, бесплодия при вирилизирующей опухоли яичников, надпочечников, остеопороза или преэклампсии.
Согласно еще одному аспекту, изобретение предлагает применение двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы (англ. ВРН), метастатической карциномы предстательной железы, рака яичка, рака молочной железы, андрогенозависимого акне, себореи, гирсутизма, гипертрихоза, облысения по мужскому типу, андрогенной алопеции по женскому типу, эндометриоза, аномального полового созревания, фибромиомы матки, рака яичников, гиперандрогении, вирилизации, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS), HAIR-AN синдрома, гипертекоза яичников, гнойного гидраденита, приливов и преждевременного полового созревания у мальчиков, остановки созревания фолликулов, атрезии, ановуляции, дисменореи, дисфункционального маточного кровотечения, бесплодия при вирилизирующей опухоли яичников или надпочечников, или остеопороза.
Согласно еще одному аспекту, изобретение предлагает применение двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из следующих: доброкачественная гиперплазия предстательной железы (англ. ВРН), метастатическая карцинома предстательной железы, рак яичка, рак молочной железы, андрогенозависимое акне, себорея, гирсутизм, гипертрихоз, облысение по мужскому типу, андрогенная алопеция по женскому типу, эндометриоз, аденомиоз, аномальное половое созревание, фибромиомы матки, тяжелое менструальное кровотечение, рак яичников, гиперандрогения, вирилизация, синдром поликистозных яичников (англ. PCOS), HAIR-AN синдром, гипертекоз яичников, гнойный гидраденит, приливы и преждевременное половое созревание у мальчиков, остановка созревания фолликулов, атрезия, ановуляция, дисменорея, дисфункциональное маточное кровотечение, бесплодие при вирилизирующей опухоли яичников, надпочечников, остеопороз или преэклампсия.
Согласно одному из вариантов осуществления, заболевания, зависимые от половых гормонов, согласно изобретению выбирают из гирсутизма, эндометриоза, аденомиоза, фибромиомы матки, тяжелого менструального кровотечения, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS) и приливов.
Соединения для использования в настоящем изобретении включают двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3, такие как описаны и получены в соответствии с патентными документами WO 2004056799, WO 2004056805, WO 2005002577, WO 2005097794, WO 2006013050, WO 2007028654, WO 2008128891, WO 2011131571 или WO 2011023733, которые полностью включены в настоящий документ посредством ссылок.
Предпочтительными пиридиновыми производными по патентному документу WO 2006013050, подходящими для использования в настоящем изобретении, являются следующие соединения:
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтокси)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;
- (S)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(пирролидин-2-илметокси)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(2-гидроксиэтилсульфанил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1'-окси-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидроксиметилфенил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-5'-гидроксиметил-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-2'-гидроксиметил-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2)4']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- (RS)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- (RS)-N-[1'-ацетил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,3']бипиридинил-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1λ6тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксогексагидро-1λ6-тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными пирролидиновыми производными по патентному документу WO 2008128891, подходящими для использования в настоящем изобретении, являются следующие соединения:
- рац-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-N-метилизобутирамид;
- рац-2-(3,5-дихлорфенил)-N-[(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-N-метилизобутирамид;
- рац-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[(3S,4R)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-N-метилизобутирамид;
- рац-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(4-метансульфонилпиперазин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил]-N-метилизобутирамид;
- рац-N-[(3S,4R)-1-(4-ацетил-пиперазин-1-карбонил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид;
- рац-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[(3S,4R)-1-(4-метансульфонилпиперазин-1-карбонил)-4-фенилпирролидин-3-ил]-N-метилизобутирамид;
- рац-2-(3,5-дихлорфенил)-N-[(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(4-метансульфонилпиперазин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил]-N-метилизобутирамид;
- рац-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[(3S,4R)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-(4-метансульфонилпиперазин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил]-N-метилизобутирамид;
- рац-N-[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-метансульфонил пиперазин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил]-2-(3,5-дихлорфенил)-N-метилизобутирамид;
- бис-(2-гидроксиэтил)-амид рац-(3S,4R)-3-{[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионил]-метиламино}-4-(4-фторфенил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
- (2-гидроксиэтил)-амид рац-(3S,4R)-3-{[2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионил]-метиламино}-4-(4-фторфенил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными пиразолпиридиновыми производными по патентному документу WO 2011131571, подходящими для использования в настоящем изобретении, являются следующие соединения:
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(1-этил-4-о-толил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(3,4-дихлорфенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- N-[1-бензил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлор-3-фторфенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлор-4-фторфенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлор-5-гидроксиметилфенил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- N-[1-ацетил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-(2-метоксиацетил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[1-циклопропанкарбонил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-метансульфонил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[1-диметилсульфамоил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-метансульфонилметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[1-этил-4-(4-метилтиофен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлор-тиофен-3-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид; или
- 2-(3,5-дихлорфенил)-N-[1-этил-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительными соединениями для использования в настоящем изобретении являются
- 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксилметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид;
- (2R,3S)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2)4']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1'-метансульфонил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1λ6тиопиран-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид;
- рац-N-[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-метансульфонилпиперазин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил]-2-(3,5-дихлорфенил)-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид;
- 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-1-метансульфонилметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метилизобутирамид; или их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительными соединениями согласно изобретению являются
- 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид (формула А);
Figure 00000001
- (2R,3S)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид (формула В);
Figure 00000002
или их фармацевтически приемлемые солевые или кристаллические формы.
Способы получения соединения формулы А, его солей и кристаллических форм описаны в патентных документах WO 2007028654 и WO 2011023733, соответственно, каковые способы включены в настоящий документ посредством ссылки.
В частности, в патентном документе WO 2011023733 раскрыто соединение формулы А в кристаллической ангидратной форме (форма 1), имеющее определенные характеристические 2 тета-углы, приходящиеся на 4,3 плюс/минус 0,1, 7,9 плюс/минус 0,1, 9,8 плюс/минус 0,1, 10,7 плюс/минус 0,1, 10,8 плюс/минус 0,1, 13,3 плюс/минус 0,1, 14,0 плюс/минус 0,1, 15,1 плюс/минус 0,1 градусов, что соотносится соответственно с межатомным d-расстоянием в 20,4, 11,1, 9,0, 8,3, 8,2, 6,6, 6,3 и 5,9 ангстрем (А).
Способы получения соединения формулы В или его соли описаны в патентном документе WO 2005002577, каковые способы включены в настоящий документ посредством ссылки.
Согласно еще одному варианту осуществления, изобретение предлагает
- 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид или
- (2R,3S)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид; их фармацевтически приемлемые соли или кристаллические формы для применения для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из следующих: доброкачественная гиперплазия предстательной железы (англ. ВРН), метастатическая карцинома предстательной железы, рак яичка, рак молочной железы, андрогенозависимое акне, себорея, гирсутизм, гипертрихоз, облысение по мужскому типу, андрогенная алопеция по женскому типу, эндометриоз, аденомиоз, аномальное половое созревание, фибромиома матки, тяжелое менструальное кровотечение, рак яичников, рак молочной железы, гиперандрогения, вирилизация, синдром поликистозных яичников (англ. PCOS), HAIR-AN синдром, гипертекоз яичников, гнойный гидраденит, приливы и преждевременное половое созревание у мальчиков, остановка созревания фолликулов, атрезия, ановуляция, дисменорея, дисфункциональное маточное кровотечение, бесплодие при вирилизирующей опухоли яичников, надпочечников, остеопороз или преэклампсия.
Согласно еще одному варианту осуществления, изобретение предлагает способ лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из следующих: доброкачественная гиперплазия предстательной железы (англ. ВРН), метастатическая карцинома предстательной железы, рак яичка, рак молочной железы, андрогенозависимое акне, себорея, гирсутизм, гипертрихоз, облысение по мужскому типу, андрогенная алопеция по женскому типу, эндометриоз, аденомиоз, аномальное половое созревание, фибромиома матки, тяжелое менструальное кровотечение, рак яичников, рак молочной железы, гиперандрогения, вирилизация, синдром поликистозных яичников (англ. PCOS), HAIR-AN синдром, гипертекоз яичников, гнойный гидраденит, приливы и преждевременное половое созревание у мальчиков, остановка созревания фолликулов, атрезия, ановуляция, дисменорея, дисфункциональное маточное кровотечение, бесплодие при вирилизирующей опухоли яичников, надпочечников, остеопороз или преэклампсия, включающий в себя введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединений:
- 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамида;
- (2R,3S)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида; или их фармацевтически приемлемых солей или кристаллических форм.
Согласно еще одному варианту осуществления, изобретение предлагает способ лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из андрогенозависимого гирсутизма, андрогенного эндометриоза у женщин, аденомиоза, фибромиомы матки, тяжелого менструального кровотечения, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS) и приливов, включающий в себя введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 или их фармацевтически приемлемой соли.
Согласно еще одному варианту осуществления, изобретение предлагает способ лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, выбранных из группы, состоящей из андрогенозависимого гирсутизма, андрогенного эндометриоза у женщин, аденомиоза, фибромиомы матки, тяжелого менструального кровотечения, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS) и приливов, включающий в себя введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамида;
(2R,3S)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида; или их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно одному из вариантов осуществления, соединение согласно изобретению представляет собой 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1H)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид или его кристаллические ангидратные формы для применения для лечения гирсутизма, эндометриоза, аденомиоза, фибромиомы матки, тяжелого менструального кровотечения, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS) и приливов.
Согласно еще одному варианту осуществления, соединение согласно изобретению представляет собой 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид в виде безводной кристаллической формы 1 для применения для лечения эндометриоза, аденомиоза, фибромиомы матки, тяжелого менструального кровотечения, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS) и приливов.
Согласно еще одному варианту осуществления, соединение согласно изобретению представляет собой 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид в виде безводной кристаллической формы 1 для применения для лечения приливов.
Благодаря своей активности в отношении пути гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH), двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3 могут применяться, по отдельности или в комбинации с эстрогеном и прогестином, в качестве контрацептивных средств.
Таким образом, согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение предлагает способ обеспечения пероральной контрацепции, при этом указанный способ включает введение пациенту эффективного количества двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3.
Согласно еще одному аспекту изобретения, предложено применение двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 для приготовления лекарственного средства для пероральной контрацепции.
Соединения для применения для пероральной контрацепции включают двойные антагонисты рецептора NK-1/NK-3 такие, как описаны и получены в соответствии с патентными документами WO 2004056799, WO 2004056805, WO 2005002577, WO 2005097794, WO 2006013050, WO 2007028654, WO 2008128891, WO 2011131571, WO 2011023733, которые полностью включены в настоящий документ посредством ссылок.
Предпочтительными пиридиновыми производными патентного документа WO 2006013050 для применения для пероральной контрацепции являются соединения, раскрытые на страницах 8 и 9, строки 10-45 и строки 1-15, соответственно, настоящего описания.
Предпочтительными пирролидиновыми производными патентного документа WO 2008128891 для применения для пероральной контрацепции являются соединения, раскрытые на странице 9, строки 15-43, настоящего описания.
Предпочтительными пиразолпиридиновыми производными по патентному документу WO 201131571 для применения для пероральной контрацепции являются соединения, раскрытые на страницах с 9, строка 47, по 11, строка 6, настоящего описания.
Особенно предпочтительными соединениями для применения для пероральной контрацепции являются
- 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид (Формула А);
Figure 00000003
- (2R,3S)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид (Формула В);
Figure 00000004
или их фармацевтически приемлемые солевые или кристаллические формы.
Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, включающую в себя двойной антагонист рецептора NK-1/NK-3 или соединение, описанное выше, их фармацевтически приемлемые солевые или кристаллические формы и фармацевтически приемлемый носитель.
Таким образом, согласно одному из вариантов осуществления, изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую в себя двойной антагонист рецептора NK-1/NK-3 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, для применения для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов.
Согласно еще одному варианту осуществления, изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую в себя 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид или его кристаллическую ангидратную форму и фармацевтически приемлемый носитель, для применения для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов.
Согласно еще одному варианту осуществления, изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую в себя 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид или его кристаллическую ангидратную форму и фармацевтически приемлемый носитель, для применения для лечения гирсутизма, эндометриоза, аденомиоза, фибромиомы матки, тяжелого менструального кровотечения, синдрома поликистозных яичников (англ. PCOS) и приливов.
Согласно еще одному варианту осуществления, настоящее изобретение предлагает лекарственное средство, содержащее двойной антагонист рецептора NK-1/NK-3 и фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно еще одному варианту осуществления, настоящее изобретение предлагает лекарственное средство, содержащее 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид или его
фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Такие лекарственное средство и композиция по настоящему изобретению могут быть приготовлены путем смешивания соединения по изобретению с подходящим фармацевтически приемлемым носителем. Они могут содержать общепринятые разбавитель, связующее вещество, наполнитель, разрыхлитель, вкусоароматическую добавку, краситель, скользящее вещество или консервант.
Эти общепринятые вспомогательные вещества являются такими, как те, что могут использоваться, например, при приготовлении композиций известных агентов для лечения состояний.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция по изобретению представлена в виде стандартной дозированной лекарственной формы и в форме, приемлемой для применения в медицинской или ветеринарной областях. Например, такие композиции могут иметь форму упаковки, сопровождаемой письменными или печатными инструкциями по применению в качестве агента для лечения состояний.
Приемлемый диапазон доз для соединений по изобретению зависит от используемого соединения и от состояния пациента. Он также будет зависеть, наряду с прочим, от соотношения активности и абсорбционной способности, а также от частоты и способа введения.
Соединение или композиция по изобретению могут быть приготовлены для введения любым способом и, предпочтительно, в виде стандартной дозированной лекарственной формы или формы, которую пациент-человек может вводить себе сам в виде дозы на один прием.
Предпочтительно, композиция подходит для перорального, ректального, местного, парентерального, внутривенного или внутримышечного способов введения. Препараты могут быть выполнены с возможностью медленного высвобождения активного ингредиента.
Композиции могут иметь форму, например, таблеток, капсул, саше, флаконов, порошков, гранул, пастилок, восстанавливаемых порошков или жидких препаратов, к примеру, растворов или суспензий, или суппозиториев.
Композиции, например, композиции, подходящие для перорального введения, могут содержать общепринятые вспомогательные вещества, такие как связующие агенты, например, сироп, камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; скользящие вещества, используемые в таблетках, например, стеарат магния; разрыхлители, например, крахмал, поливинилпирролидон, крахмалгликолят натрия или микрокристаллическую целлюлозу; или фармацевтически приемлемые фиксирующие агенты, такие как лаурилсульфат натрия.
Твердые композиции могут быть получены с помощью общепринятых способов смешивания, знаполнения, таблетирования или тому подобного. При использовании больших количеств наполнителей для распределения активного агента по всему объему таких композиций могут использоваться повторные операции смешивания.
В случае, когда композиция имеет форму таблетки, порошка или пастилки, может использоваться любой носитель, подходящий для приготовления твердых фармацевтических композиций, например, стеарат магния, крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, рисовый крахмал и мел.
Таблетки могут быть покрыты в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике, в частности, кишечнорастворимым покрытием. Композиция может также иметь форму проглатываемой капсулы, например, из желатина, содержащей соединение, при необходимости, с носителем или другими вспомогательными веществами.
Композиции для перорального применения в виде жидкостей могут иметь форму, например, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта с расчетом на восстановление водой или другой подходящей основой перед применением. Такие жидкие композиции могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия, гидрированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например, лецитин, моноолеат сорбитана или камедь; водные или неводные основы, включающие пищевые масла, например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные сложные эфиры, например, сложные эфиры глицерина или пропиленгликоля, или этиловый спирт, глицерин, воду или физиологический раствор; консерванты, например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту; и, при необходимости, общепринятые вкусоароматические вещества или красители.
Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться непероральным способом. В соответствии с обычной фармацевтической процедурой, композиции могут быть приготовлены, например, с возможностью ректального введения в виде суппозитория. Они также могут быть приготовлены в инъецируемой форме в виде водного или неводного раствора, суспензии или эмульсии в фармацевтически приемлемой жидкости, например, в стерильной апирогенной воде или парентерально приемлемом масле или смеси жидкостей. Жидкость может содержать бактериостатические агенты, антиокислители или другие консерванты, буферные вещества или растворенные вещества, делающие раствор изотоничным с кровью, загустители, суспендирующие агенты или другие фармацевтически приемлемые добавки.
Такие формы будут представлены в виде дозы на один прием, такой как ампулы или одноразовые инъекционные устройства, или в виде многодозовых форм, таких как бутыль, из которой может отбираться соответствующая доза, или в виде твердой формы или концентрата, которые могут использоваться для приготовления инъецируемой композиции.
Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться с помощью ингаляции через носовые пути или через рот. Такое введение может осуществляться с помощью композиции для распыления, включающей соединение по изобретению и подходящий носитель, необязательно суспендированные, например, в углеводородном пропелленте.
Предпочтительные композиции для распыления включают микронизированные частицы соединения в комбинации с поверхностно-активным веществом, растворителем или диспергирующим агентом для предотвращения седиментации суспендированных частиц. Предпочтительно, размер частиц соединения составляет приблизительно от 2 до 10 микрон.
Еще один способ введения соединений по изобретению включает чрескожную (трансдермальную) доставку с использованием готовой формы препарата в виде трансдермального пластыря. Предпочтительная готовая форма препарата включает соединение по изобретению, диспергированное в самоклеящемся материале, который прилипает к коже, позволяя тем самым соединению диффундировать из клея через кожу для доставки пациенту. Для обеспечения постоянной скорости абсорбции через кожу можно использовать самоклеящиеся материалы, известные в данной области техники, такие как природный каучук или силикон.
Приготовление фармацевтических композиций в соответствии с настоящим объектом изобретения может осуществляться с помощью способов, известных в данной области. В зависимости от предполагаемого способа введения и конкретных характеристик используемого активного соединения, таких как растворимость, биодоступность и пр., могут использоваться хорошо известные и широко применяемые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и другие подходящие разбавители, вкусоароматические агенты, подсластители, красители и т.д.
Для включения в состав композиций, описанных в данной работе, может быть использован любой нетоксичный, инертный и эффективный при местном, пероральном и т.д. применении фармацевтически приемлемый носитель.
В таких композициях могут использоваться хорошо известные носители, используемые в составе других терапевтических композиций для местного применения, предназначенных для введения человеку. Примеры таких компонентов, хорошо известных специалисту в данной области, описаны в справочниках The Merck Index, 13-е издание, Budavari et al., Eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (2001); CTFA (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook (Международный словарь и справочник косметических ингредиентов CTFA (Ассоциации по парфюмерно-косметическим товарам и душистым веществам)), 10-е издание (2004); и "Inactive Ingredient Guide (Справочник по неактивным компонентам)", U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug (Управления США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов).
Как упоминалось выше, эффективная доза соединения зависит от конкретного используемого соединения, состояния пациента, а также от частоты и способа введения. Эффективная доза будет, как правило, содержать от 1 мг до 250 мг и, предпочтительно, будет содержать от 10 мг до 220 мг, в частности, от 30 мг до 200 мг.
Композиция может вводиться один или более раз в день, например, 2, 3 или 4 раза в день, при этом общая суточная доза для взрослого человека весом 70 кг обычно будет составлять от 30 мг до 200 мг.
В качестве альтернативы, разовая доза будет содержать от 10 до 100 мг активного ингредиента и при необходимости может вводиться многократно с получением указанных суточных доз.
От соединений по изобретению при введении их в соответствии с изобретением не ожидается каких-либо нежелательных токсических действий.
Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли и другой фармацевтически активный агент (агенты) могут вводиться вместе в виде фиксированной комбинации или же по отдельности (то есть в виде нефиксированной комбинации).
Введение по отдельности может осуществляться раздельно или последовательно в любом порядке, при этом могут иметь место схемы лечения, при которых агенты не обязательно вводят одинаковым способом. Количества соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей и другого фармацевтически активного агента (агентов), а также относительные сроки введения будут выбраны с расчетом на достижение требуемого комбинированного терапевтического эффекта.
Примеры подходящих терапевтических агентов, которые могут использоваться вместе с соединениями по изобретению или их фармацевтически приемлемыми солями, включают агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH), такие как нафарелин, бусерелин, гозерелин и лейпрорелин; антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH), такие как дегареликс, ганиреликс, цетрореликс, абареликс и элпголикс; ингибиторы 5-альфа-редуктазы, такие как дутастерид и финастерид; объединенные антагонисты андрогенового рецептора/ингибиторы 5-альфа-редуктазы, такие как спиронолактон; антиандрогены, такие как ацетат ципротеина и флутамид; комбинированные (эстроген с прогестином) пероральные контрацептивные средства, такие как эстроген с норгестиматом, или с норэтиндроном, или с дроспиреноном; модуляторы прогестеронового рецептора, такие как ацетат улипристала.
Биологические данные
Антиандрогенные эффекты соединений, используемых в данной работе, определяют по следующим клиническим исследованиям с участием добровольцев, демонстрирующим эффекты снижения тестостерона.
Описание примеров осуществления изобретения
ПРИМЕР 1
2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-{4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-[(7S,9aS)-7-(гидроксиметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-N,2-диметилпропанамид (далее по тексту соединение А) вводили в виде однократной дозы и в виде многократных нарастающих доз мужчинам-добровольцам (англ. HV, human volunteers) и оценивали влияние соединения А на уровни тестостерона.
1. Исследования действия однократных нарастающих доз
HV добровольцы мужского пола получали в ходе простого двойного рандомизированного исследования однократные нарастающие пероральные дозы плацебо или соединения А в диапазоне от 10 до 250 мг в виде суспензий.
Уровни несвязанного и общего тестостерона в сыворотке измеряли в 1 день, затем через 24 часа после каждой дозы и при последующем наблюдении (спустя 7-14 дней после дозирования соединения А). Полученные в результате уровни тестостерона (несвязанного и общего) в сыворотке HV добровольцев определяли, как описано в Таблице 1.
Figure 00000005
Figure 00000006
Обозначение: СО - среднеквадратическое отклонение
Как показано в Таблице 1, клинически значимые снижения уровней несвязанного и общего тестостерона проявляются в течение 24 ч после введения соединения А. В дозах больших или равных 160 мг снижение составляет от 35% до 43%. Уровни тестостерона восстанавливались до базовых уровней при последующем наблюдении (через 7-14 дней после последнего дозирования соединения А).
2. Многократное нарастающее дозирование соединения А
Часть А этого исследования включала 3 когорты, в которых изучали безопасность, переносимость и ФК (англ. PK, Pharmacokinetics - фармакокинетика) возрастающих многократных суточных доз соединения А. Информация относительно этих когорт выглядит следующим образом:
- Когорты 1 и 2 получали соединение А в течение 14 дней; с последующим наблюдением в течение от 7 до 14 дней после их последнего дозирования. Уровни тестостерона в обеих когортах измеряли до введения препарата в 1 день, 15 день и при последующем наблюдении.
- Когорта 3 также получала соединение А в течение периода лечения многократными дозами длительностью 14 дней; с последующим наблюдением в течение 7-14 дней после его последнего дозирования. Уровни тестостерона в этой когорте измеряли до введения препарата в 1 день и до введения препарата в 14 день, а также при последующем наблюдении.
Полученные в результате уровни тестостерона (несвязанного и общего) в сыворотке HV добровольцев определяли, как описано в Таблице 2.
Figure 00000007
Figure 00000008
Обозначение: СО - среднеквадратическое отклонение; * двум субъектам в группе, получавшей дозу 90 мг, доза была снижена в период между точкой отсчета и 5 днем, и их результаты были удалены из анализов во избежание искажения данных; ** двум субъектам в группе, получавшей дозу 200 мг, доза была снижена в период между точкой отсчета и 14 днем (данные удалены);
PD (англ., pre-dose - до введения препарата)
Клинически значимые снижения уровней несвязанного и общего тестостерона снова проявлялись после повторного дозирования соединения А. В дозах 200 мг через 14 дней уменьшение составляло от 43% до 45%; что согласуется с величинами, полученными через 24 часа при исследовании однократной нарастающей дозы. Уровни тестостерона восстанавливались до базовых уровней при последующем наблюдении (через 7-14 дней после последнего дозирования 200 мг соединения А).
Приведенное выше описание полностью раскрывает изобретение, включая его предпочтительные варианты осуществления. Модификации и усовершенствования вариантов осуществления, особым образом раскрытых в данном контексте, охватываются последующей формулой изобретения. Без дальнейшей проработки можно полагать, что специалист в данной области сможет в полной мере применить настоящее изобретение, основываясь на предшествующем описании. Вследствие этого, приведенные в данном контексте Примеры следует рассматривать исключительно как иллюстративные и никоим образом не ограничивающие объем настоящего изобретения. Варианты осуществления изобретения, в которых заявлено исключительное свойство или исключительное право, определяются следующим образом.

Claims (11)

1. Применение соединения двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 формулы (А)
Figure 00000009
или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения вазомоторных симптомов.
2. Применение фармацевтической композиции, включающей в себя соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые носители, для приготовления лекарственного средства для лечения вазомоторных симптомов.
3. Применение по п. 1 или 2, где соединение формулы (А) находится в кристаллической ангидратной форме.
4. Применение по любому из пп. 1-3, где соединение формулы (А) находится в кристаллической ангидратной форме 1.
5. Способ лечения вазомоторных симптомов, включающий в себя введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (А)
Figure 00000009
или его фармацевтически приемлемой соли.
6. Способ по п. 5, где соединение формулы (А) находится в кристаллической ангидратной форме.
7. Способ по п. 5 или 6, где соединение формулы (А) находится в кристаллической ангидратной форме 1.
RU2017134908A 2015-05-18 2016-05-16 Двойные антагонисты рецептора нейрокинин-1/нейрокинин-3 для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов RU2743206C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562162870P 2015-05-18 2015-05-18
US62/162,870 2015-05-18
PCT/EP2016/060945 WO2016184829A1 (en) 2015-05-18 2016-05-16 Dual nk-1/nk-3 receptor antagonists for the treatment of sex-hormone-dependent diseases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017134908A RU2017134908A (ru) 2019-06-18
RU2017134908A3 RU2017134908A3 (ru) 2019-10-23
RU2743206C2 true RU2743206C2 (ru) 2021-02-16

Family

ID=56008636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017134908A RU2743206C2 (ru) 2015-05-18 2016-05-16 Двойные антагонисты рецептора нейрокинин-1/нейрокинин-3 для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов

Country Status (22)

Country Link
US (3) US10195205B2 (ru)
EP (2) EP3297631B1 (ru)
JP (1) JP6902682B2 (ru)
KR (1) KR102704783B1 (ru)
CN (4) CN114272242A (ru)
AU (2) AU2016264034B2 (ru)
BR (1) BR112017024852B1 (ru)
CA (1) CA2984591A1 (ru)
CY (1) CY1122180T1 (ru)
DK (1) DK3297631T3 (ru)
ES (1) ES2753539T3 (ru)
HR (1) HRP20192132T1 (ru)
HU (1) HUE047732T2 (ru)
LT (1) LT3297631T (ru)
MX (2) MX377052B (ru)
PL (1) PL3297631T3 (ru)
PT (1) PT3297631T (ru)
RS (1) RS59608B1 (ru)
RU (1) RU2743206C2 (ru)
SI (1) SI3297631T1 (ru)
SM (1) SMT201900719T1 (ru)
WO (1) WO2016184829A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3384930A1 (en) 2013-03-15 2018-10-10 AbbVie Inc. Compositions for use in treating heavy menstrual bleeding
CA3092238A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 KaNDy Therapeutics Limited Novel pharmaceutical formulation comprising dual nk-1/nk-3 receptor antagonists
IL278082B2 (en) * 2018-04-19 2025-03-01 Abbvie Inc Methods of treating heavy menstrual bleeding
WO2021094247A1 (en) * 2019-11-15 2021-05-20 KaNDy Therapeutics Limited New chemical process for making 6-chloro-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyridin-3-amine a key intermediate of nt-814
US20230277518A1 (en) * 2020-07-30 2023-09-07 Acer Therapeutics Inc. Nk receptor antagonists for cancer patients
AU2021324839B2 (en) 2020-08-12 2024-02-29 Spruce Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
WO2023147135A1 (en) * 2022-01-31 2023-08-03 Acer Therapeutics, Inc. Nk receptor antagonists for treatment of prostate cancer
EP4431512A1 (en) * 2023-03-16 2024-09-18 Bayer Consumer Care AG Novel dual nk-1/nk-3 receptor antagonists
WO2025242583A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Bayer Consumer Care Ag Novel formulation comprising elinzanetant in a solid dispersion
WO2025242585A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Bayer Consumer Care Ag Crystalline forms of salts of elinzanetant and compositions containing salts of elinzanetant
WO2025242584A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Bayer Consumer Care Ag A stable soft gelatin capsule formulation for elinzanetant

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002089802A2 (en) * 2001-05-08 2002-11-14 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
EA010312B1 (ru) * 2004-04-08 2008-08-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные производные 4-алкил- и 4-алканоилпиперидина и их применение в качестве антагонистов нейрокининов
US7683056B2 (en) * 2005-09-09 2010-03-23 Glaxosmithkline Llc Pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders
US8093242B2 (en) * 2008-08-05 2012-01-10 Glaxosmithkline Llc Crystalline forms of a pyridine derivative
US8796269B2 (en) * 2009-08-27 2014-08-05 Nerre Therapeutics Limited Crystalline 2-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)-N-(4-(4-fluoro-2-methylphenyl)-6-((7S,9aS)-7-(hydroxymethyl)hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-yl)pyridin-3-yl)-N,2-dimethyl-propanamide of the formula (I), their use in therapy, and process for the preparation of the same

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69533408T2 (de) * 1994-05-27 2005-09-08 Glaxosmithkline S.P.A. Chinolinderivate als Tachykinin NK3 Rezeptor Antagonisten
WO1996003138A1 (en) * 1994-07-22 1996-02-08 The Medical College Of Hampton Roads Establishment of tonic ovarian estrogen secretion for extended therapeutic regimens
GB9907571D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Compounds
CA2412355A1 (en) 2000-06-12 2001-12-20 University Of Rochester Method of treating symptoms of hormonal variation, including hot flashes, using tachykinin receptor antagonist
EP1192952A3 (en) 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
CN1678317B (zh) * 2002-07-03 2010-10-27 先灵公司 用作治疗呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽的神经激肽-1(nk-1)拮抗剂的1-酰氨基-4-苯基-4-苄氧基甲基-哌啶衍生物和相关化合物
JO2696B1 (en) 2002-12-23 2013-03-03 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists
WO2004056805A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 4-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-azepane derivatives and their use as neurokinin antagonists
US7525659B2 (en) 2003-01-15 2009-04-28 Negevtech Ltd. System for detection of water defects
CN1852712B (zh) 2003-07-03 2010-06-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗精神分裂症的双重nk1/nk3拮抗剂
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
MXPA06013162A (es) 2004-05-12 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de piperidina como antagonistas de neurocinina 1 y neurocinina 3.
DE102004033902A1 (de) 2004-07-14 2006-02-16 Zentaris Gmbh Neue Tetrahydrocarbazolderivate mit verbesserter biologischer Wirkung und verbesserter Löslichkeit als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR's)
WO2006013205A1 (en) 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation
US20060030600A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
CN101309904A (zh) * 2005-09-29 2008-11-19 惠氏公司 作为单胺再摄取调节剂用于治疗血管舒缩症状(vasomotorsymptoms，vms)的1－(1h－吲哚－1－基)－3－(甲基氨基)－1－苯基丙－2－醇衍生物和相关化合物
CA2681917A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Christopher Hovens Methods and compositions for treating prostate cancer
CA2682506C (en) 2007-04-20 2016-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as dual nk1/nk3 receptor antagonists
US8415884B2 (en) 2009-09-08 2013-04-09 Tokyo Electron Limited Stable surface wave plasma source
US8487102B2 (en) 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
MX2012013855A (es) * 2010-05-28 2013-04-08 Univ Texas Compuestos de oligobenzamida y su uso.
US9446029B2 (en) 2010-07-27 2016-09-20 Colorado State University Research Foundation Use of NK-1 receptor antagonists in management of visceral pain
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
US20150272927A1 (en) 2012-12-03 2015-10-01 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Methods and compositions for treating vasomotor symptoms
GB201315846D0 (en) 2013-09-05 2013-10-23 Imp Innovations Ltd Method for treating or preventing hot flushes
CA3092238A1 (en) * 2018-03-14 2019-09-19 KaNDy Therapeutics Limited Novel pharmaceutical formulation comprising dual nk-1/nk-3 receptor antagonists

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002089802A2 (en) * 2001-05-08 2002-11-14 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
EA010312B1 (ru) * 2004-04-08 2008-08-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные производные 4-алкил- и 4-алканоилпиперидина и их применение в качестве антагонистов нейрокининов
US7683056B2 (en) * 2005-09-09 2010-03-23 Glaxosmithkline Llc Pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders
US8093242B2 (en) * 2008-08-05 2012-01-10 Glaxosmithkline Llc Crystalline forms of a pyridine derivative
US8796269B2 (en) * 2009-08-27 2014-08-05 Nerre Therapeutics Limited Crystalline 2-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)-N-(4-(4-fluoro-2-methylphenyl)-6-((7S,9aS)-7-(hydroxymethyl)hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-yl)pyridin-3-yl)-N,2-dimethyl-propanamide of the formula (I), their use in therapy, and process for the preparation of the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Caterina Bissantz et al. "Identification of a Crucial Amino Acid in the Helix Position 6.51 of Human Tachykinin Neurokinin 1 and 3 Receptors Contributing to the Insurmountable Mode of Antagonism by Dual NK1/NK3 Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, 2012, Vol. 55, No. 11, P. 5061-5076. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20210236506A1 (en) 2021-08-05
RS59608B1 (sr) 2020-01-31
AU2020201074A1 (en) 2020-03-05
LT3297631T (lt) 2019-10-25
HUE047732T2 (hu) 2020-05-28
EP3297631A1 (en) 2018-03-28
JP6902682B2 (ja) 2021-07-14
SMT201900719T1 (it) 2020-01-14
US20210128574A1 (en) 2021-05-06
MX2017012720A (es) 2018-02-09
RU2017134908A (ru) 2019-06-18
CN107635557A (zh) 2018-01-26
US10195205B2 (en) 2019-02-05
PL3297631T3 (pl) 2020-03-31
CA2984591A1 (en) 2016-11-24
MX377052B (es) 2025-03-07
ES2753539T3 (es) 2020-04-13
RU2017134908A3 (ru) 2019-10-23
AU2020201074B2 (en) 2021-07-29
CY1122180T1 (el) 2020-11-25
BR112017024852A2 (pt) 2018-08-07
MX2020011668A (es) 2021-01-15
KR20180004815A (ko) 2018-01-12
PT3297631T (pt) 2019-10-10
HRP20192132T1 (hr) 2020-02-21
US20160339037A1 (en) 2016-11-24
AU2016264034B2 (en) 2020-03-05
SI3297631T1 (sl) 2019-12-31
WO2016184829A1 (en) 2016-11-24
EP3297631B1 (en) 2019-09-04
AU2016264034A1 (en) 2017-10-26
BR112017024852B1 (pt) 2023-10-31
CN114306347A (zh) 2022-04-12
EP3574907A1 (en) 2019-12-04
CN114272242A (zh) 2022-04-05
EP3574907C0 (en) 2023-08-23
JP2018515445A (ja) 2018-06-14
KR102704783B1 (ko) 2024-09-10
EP3574907B1 (en) 2023-08-23
DK3297631T3 (da) 2019-11-11
CN114306335A (zh) 2022-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2743206C2 (ru) Двойные антагонисты рецептора нейрокинин-1/нейрокинин-3 для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов
CA2908571C (en) Compositions of pharmaceutical actives containing diethylene glycol monoethyl ether or other alkyl derivatives
EP1146873B1 (en) Anti-androgens and methods for treating disease
KR20190037225A (ko) 자궁내막증 치료제의 용법·용량
AU2003210757A1 (en) Method of hormonal therapy
US6569872B1 (en) Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
TWI354556B (en) Use of a combination of an aromatase inhibitor,a p
HK40063438A (en) Dual nk-1/nk-3 receptor antagonists for the treatment of sex-hormone-dependent diseases
HK40018297A (en) An nk-1/nk-3 receptor antagonist for the treatment of sex-hormone-dependent diseases
HK40073098A (en) Dual nk-1/nk-3 receptor antagonists for the treatment of sex-hormone-dependent diseases
HK40064538A (en) Dual nk-1/nk-3 receptor antagonists for the treatment of sex-hormone-dependent diseases
IL279209B2 (en) Treatment of androgen deprivation therapy associated symptoms
BR122023013023B1 (pt) Usos de um composto antagonista do receptor nk-1/nk-3 duplo para o tratamento de sintomas vasomotores
Garnick et al. Trials with leuprolide
US20190192485A1 (en) Dosage regimen for the treatment of endometriosis
REID et al. LHRH Agonists and Antagonists: Therapeutic Possibilities for Premenstrual
TW200902029A (en) Combination of progesterone-receptor antagonist together with a lutein-hormone-releasing hormone agonist and antagonist for use in BRCA mediated diseases

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant