RU2741710C1 - Термический способ стерилизации жидких лекарственных средств, содержащих в своем составе полоксамер - Google Patents
Термический способ стерилизации жидких лекарственных средств, содержащих в своем составе полоксамер Download PDFInfo
- Publication number
- RU2741710C1 RU2741710C1 RU2020105822A RU2020105822A RU2741710C1 RU 2741710 C1 RU2741710 C1 RU 2741710C1 RU 2020105822 A RU2020105822 A RU 2020105822A RU 2020105822 A RU2020105822 A RU 2020105822A RU 2741710 C1 RU2741710 C1 RU 2741710C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- poloxamer
- solution
- containers
- sterilization
- sterile
- Prior art date
Links
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 title claims abstract description 149
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 141
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 title claims abstract description 134
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 title claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 123
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 17
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 13
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000002817 coal dust Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 108010022457 polysaccharide peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B55/00—Preserving, protecting or purifying packages or package contents in association with packaging
- B65B55/02—Sterilising, e.g. of complete packages
- B65B55/12—Sterilising contents prior to, or during, packaging
- B65B55/14—Sterilising contents prior to, or during, packaging by heat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0023—Heat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
- A61L2/04—Heat
- A61L2/06—Hot gas
- A61L2/07—Steam
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B3/00—Packaging plastic material, semiliquids, liquids or mixed solids and liquids, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
- B65B3/003—Filling medical containers such as ampoules, vials, syringes or the like
- B65B3/006—Related operations, e.g. scoring ampoules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2202/00—Aspects relating to methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects
- A61L2202/20—Targets to be treated
- A61L2202/21—Pharmaceuticals, e.g. medicaments, artificial body parts
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B2220/00—Specific aspects of the packaging operation
- B65B2220/24—Cooling filled packages
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B7/00—Closing containers or receptacles after filling
- B65B7/16—Closing semi-rigid or rigid containers or receptacles not deformed by, or not taking-up shape of, contents, e.g. boxes or cartons
- B65B7/28—Closing semi-rigid or rigid containers or receptacles not deformed by, or not taking-up shape of, contents, e.g. boxes or cartons by applying separate preformed closures, e.g. lids, covers
- B65B7/2821—Closing semi-rigid or rigid containers or receptacles not deformed by, or not taking-up shape of, contents, e.g. boxes or cartons by applying separate preformed closures, e.g. lids, covers applying plugs or threadless stoppers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, точнее к технологиям получения стерильных лекарственных средств, лекарственных субстанций и косметических средств, используемых в виде растворов или эмульсий и включающих в свой состав полоксамер. Cпособ включает растворение полоксамера в воде для инъекций, одновременные стерилизующую фильтрацию водного раствора полоксамера и розлив профильтрованного раствора полоксамера в стерильные емкости, герметизацию емкостей с раствором полоксамера, термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера и их охлаждение, при этом термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера проводят при давлении от 82,4 до 107,8 кПа, а охлаждение емкостей с раствором полоксамера осуществляют до температуры 30-40°C в течение не менее 2 часов путем снижения давления пара в стерилизаторе после завершения процесса стерилизации. Достигается упрощение и ускорение процесса. 9 з.п. ф-лы, 6 пр., 6 табл.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, точнее, к технологиям получения стерильных лекарственных средств, лекарственных субстанций и косметических средств, используемых в виде растворов или эмульсий, и включающих в свой состав полоксамер.
Полоксамеры относятся к стандартным неионогенным поверхностно-активным веществам для жидких фармацевтических препаратов. Коммерческие полоксамеры известны под следующими торговыми названиями: Проксанол, Эмуксол, Kolliphor (Коллифор), Pluronic (Плюроник), Synperonic (Синпероник), Lutrol (Лутрол). При определенных условиях данные полимеры могут образовывать гель в водной рецептуре. Эти гелеобразующие свойства проявляются при определенной температуре.
Как правило, растворы полоксамеров выглядят как низковязкие жидкости, особенно растворы, содержащие только 10 % полимера. Температурная точка начала гелеобразования четко зависит от концентрации полоксамера в водном растворе: чем выше концентрация полоксамера, тем ниже температура точки гелеобразования. Обратная зависимость установлена для прочности образовавшегося геля: прочность геля была более высокой для более высоких концентраций полоксамера. При этом введение в водный раствор полоксамера, например, диклофенака увеличивает температуру гелеобразования, а введение натрия хлорида наоборот снижает.
Гелеобразование является проблемой при реализации теплового способа стерилизации паром растворов, содержащих полоксамер, так как температура стерилизации варьирует около 120°C, что в 2-3 раза превышает температуру начала гелеобразования, и чаще всего приводит к необратимому появлению геля в растворе с полоксамером.
Целый ряд изобретений предлагают способы решения данной проблемы.
Известен способ очистки проксанолов путем удаления посторонних примесей, обуславливающих их пирогенность: разрушенных микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности полисахаридной, олиго- или полипептидной и олигонуклеотидной природы (Н.Н. Мельниковская, Н.К. Крылова/B сб. "Парентеральное белковое питание и новые кровезаменители", под ред. О.К.Гаврилова. М., 1977, с. 112). В соответствии со способом сухой проксанол растворяют в апирогенной воде до концентрации 10-15%, затем обрабатывают раствор активированным древесным углем в реакторе с перемешивающим устройством, фильтруют обработанный раствор через стерилизующие асбестовые фильтры с целью освобождения от угля и производят лиофильную сушку полученного раствора проксанола.
Этот способ позволяет очистить проксанолы до апирогенного состояния. Но нанопримеси угольной пыли, которые включились в образуемые полоксамером мицеллы, размер которых составляет 10 - 20 нм, практически невозможно удалить, используя только способ стерилизующей фильтрации, что может привести к побочным реакциям при внутривенном введении лекарств, содержащих полоксамеры.
Известен способ, описанный в патенте РФ № 2393849, в котором очищают раствор полоксамера или смесь различных полоксамеров путем пропускания через угольный сорбент и стерилизующий фильтр под давлением газа, не содержащего кислород, прогревают данный раствор в течение 8-24 часов и охлаждают до 16-20°С для полного восстановления прозрачности раствора, водный раствор прогревают при температуре, которая выбирается в диапазоне ± 2°С от температуры помутнения, установленной экспериментальным путем для полученной смеси полоксамеров.
Этот способ не устраняет недостатки предыдущего способа, а длительное прогревание раствора полоксамера без режима термической стерилизации паром под давлением (автоклавирования) при температуре помутнения не обеспечивает стерилизацию и депирогенизацию раствора. Стерильность раствора достигается только путем стерилизующей фильтрации.
Известен способ, описанный в патенте US 8617467, в результате которого получают раствор 1,0% наносуспезии итраконазола, содержащий 0,1% полоксамера 188, 0,1% дезоксихолата и 2,2% глицерина. При температуре термической стерилизации паром под давлением 121oC происходит помутнение раствора (точка помутнения Полоксамера 188 составляет 110°С) и разрушение наносуспензии, таким образом, для получения стерильной суспензии предлагается использовать оборудование, которое может обеспечить давление от 0,25 до 1500 МПа при рабочей температуре 121оC, рекомендуемое давление составляет 700 МПа.
Недостатком данного способа является высокая стоимость оборудования, маленькие партии стерильной суспензии, что приводит к высокой себестоимости продукции.
Наиболее близок к заявляемому изобретению является способ, описанный в патенте РФ № 2157241, в котором раствор проксанола растворяют в апирогенной воде в концентрациях от 10 до 15%, далее насыщают раствор углекислым газом в течение 30-40 мин, понижая значение pH раствора до 5-6, затем для повышения уровня обеспечения стерильности фильтруют раствор через мембранный фильтр с порами 0,22 мкм в атмосфере углекислого газа, автоклавируют укупоренные флаконы с раствором проксанола по 200 и 400 мл при давлении 1,1 - 1,2 кг/см2, что соответствует температуре 121,1 – 122,6oC, в течение 12-15 мин, охлаждают раствор и затем прогревают его в течение 12-16 ч при температуре 65-75oC.
Недостатками данного способа являются возможность регулировки pH раствора только насыщением его углекислым газом; фильтрование раствора в атмосфере углекислого газа, что ведет к удорожанию изготовления раствора; насыщенность раствора углекислым газом мешает добавлению в раствор, например, глюкозы; использование режимов термической стерилизации паром под давлением (1,1 - 1,2 кг/см2), приводящих к сильной степени гелеобразования, не исчезающего в течение 24 часов и более; охлаждение раствора и повторное его нагревание до 65-75oC является энергетически затратным процессом, не обеспечивающего дополнительной стерильности раствора.
Задачей настоящего изобретения является создание технологически более простого способа получения стерильного раствора, содержащего полоксамер, с использованием термического способа стерилизации паром под давлением, осуществление которого обеспечивает достижение технического результата, который заключается в уменьшении времени восстановления раствора полоксамера после образования геля и сокращении времени процесса термической стерилизации.
Поставленная задача решается тем, что разработан термический способ стерилизации водных растворов полоксамера, включающий
растворение полоксамера в воде для инъекций,
одновременные стерилизующую фильтрацию водного раствора полоксамера и розлив профильтрованного раствора полоксамера в стерильные емкости,
герметизацию емкостей с раствором полоксамера,
термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера и их охлаждение,
при этом термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера проводят при давлении от 82,4 до 107,8 кПа.
Стерилизующая фильтрация водного раствора полоксамера перед его розливом в стерильные емкости предназначена для повышения уровня обеспечения стерильности.
Благодаря тому, что давление стерилизации было снижено с 107,9 – 117,7 кПа до 82,4 - 107,8 кПа удалось уменьшить время восстановления раствора после образования геля с 24 и более часов до 20-30 минут.
Целесообразно охлаждение емкостей с раствором полоксамера осуществлять до температуры 30-40°C в течение не менее 2 часов.
Охлаждение емкостей достигается путем снижения давления пара в стерилизаторе после завершения процесса стерилизации в течение не менее 2 часов до достижения температуры 30-40°C, что контролируется датчиком давления и температуры.
В предпочтительном варианте реализации способа по настоящему изобретению термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера объемом от 2 до 100 мл осуществляют от 8 до 10 минут.
В другом предпочтительном варианте реализации способа по настоящему изобретению термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера объемом от 100 до 400 мл осуществляют 12 минут.
Предпочтительно в качестве емкостей используют стерильные ампулы или флаконы.
Предпочтительно герметизацию флаконов с раствором полоксамера осуществляют посредством их укупорки стерильными пробками, накрывания стерильными алюминиевыми колпачками и дальнейшей обкатки.
Предпочтительно герметизацию ампул с раствором полоксамера осуществляют посредством запайки.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления концентрация полоксамера в растворе составляет от 0,1 вес.%/л до 40 вес.%/л.
Для изготовления готовых форм лекарственных средств обычно используют концентрации полоксамера в растворе от 0,1 вес.%/л до 20% вес.%/л.
При изготовлении лекарственных субстанций экономически целесообразно применять концентрации полоксамера в растворе от 4 вес.%/л до 40 вес.%/л.
Предпочтительно растворение полоксамера в воде для инъекций осуществляют при температуре воды от 5 до 25°C, что связано со свойством полоксамеров хорошо растворяться в указанном диапазоне температур воды.
Предпочтительно в водный раствор полоксамера дополнительно включают натрия хлорид.
Предпочтительно в водный раствор полоксамера дополнительно включают калия хлорид.
В предпочтительном варианте осуществления срок годности полученного раствора полоксамера составляет 3 года.
Полученные заявленным способом стерильные растворы можно использовать в качестве лекарственных средств, а также в качестве субстанций для изготовления лекарственных средств, например, на основе перфторорганических эмульсий.
Примеры осуществления способа.
Пример 1. Получение стерильного водного раствора, содержащего 16% полоксамера торговой марки Эмуксол 268 марки «А».
В металлический резервуар вместимостью 40 л заливают 15 л воды для инъекций, температура которой составляет 7oC, засыпают частями 4,0 кг полоксамера. Содержимое резервуара перемешивают при помощи лабораторной мешалки типа PW с перемешивающим якорем в форме «Ш», (скорость вращения якоря лежит в пределах 500÷700 об/мин) до полного растворения полоксамера. Доводят объем раствора полоксамера водой для инъекций той же температуры до 25 л.
Стерилизующую фильтрацию проводят в асептических условиях. Приготовленный раствор полоксамера профильтровывают при давлении 68,6 – 147,1 кПа через стерильный гидрофильный мембранный фильтр с диаметром пор 0,2-0,22 мкм. Розлив раствора полоксамера проводят одновременно со стерилизующей фильтрацией: профильтрованный раствор полоксамера поступает непосредственно в стерильные стеклянные флаконы объемом 450 мл для инфузионных препаратов по 400 мл в каждый, далее проводят укупорку флаконов с раствором полоксамера стерильными пробками, накрывают стерильными алюминиевыми колпачками и проводят обкатку. Стерилизацию раствора полоксамера во флаконах проводят в паровом стерилизаторе ВК-75 при давлении 88,3 кПа в течение 12 минут. После завершения процесса термической стерилизации паром под давлением флаконы с раствором полоксамера охлаждают в течение 2,5 часов до 35oC. Незначительное гелеобразование раствора полоксамера исчезает через 30 минут. Обработанный таким образом раствор полоксамера исследуют на стерильность и пирогенность.
Результаты испытаний приведены в таблице 1.
Таблица 1 – Сравнительная таблица испытаний раствора полоксамера на стерильность и пирогенность в процессе производства
Пример 2. Получение стерильного водного раствора, содержащего 1% полоксамера торговой марки Лутрол F68 (Lutrol F68).
В металлический резервуар вместимостью 40 л заливают 16 л воды для инъекций, температура которой составляет 20oC, после чего засыпают частями 0,25 кг полоксамера. Содержимое резервуара перемешивают при помощи лабораторной мешалки типа PW с перемешивающим якорем в форме «Ш», (скорость вращения якоря лежит в пределах 500÷700 об/мин) до полного растворения полоксамера. Доводят объем раствора полоксамера водой для инъекций той же температуры до 25 л.
Стерилизующую фильтрацию проводят в асептических условиях. Приготовленный раствор полоксамера профильтровывают при давлении 68,6 – 147,1 кПа через стерильный гидрофильный мембранный фильтр с диаметром пор 0,2-0,22 мкм. Розлив раствора полоксамера проводят одновременно со стерилизующей фильтрацией: профильтрованный раствор полоксамера поступает непосредственно в стерильные стеклянные флаконы объемом 250 мл для инфузионных препаратов по 200 мл в каждый, далее проводят укупорку флаконов с раствором полоксамера стерильными пробками, накрывают стерильными алюминиевыми колпачками и проводят обкатку. Стерилизацию раствора полоксамера во флаконах проводят в паровом стерилизаторе ВК-75 при давлении 98,1 кПа в течение 12 минут. После завершения процесса термической стерилизации паром под давлением флаконы с раствором полоксамера охлаждают в течение 2 часов 10 минут до 30oC. Незначительное гелеобразование раствора полоксамера исчезает через 20 минут. Обработанный таким образом раствор полоксамера исследуют на стерильность и пирогенность.
Результаты испытаний приведены в таблице 2.
Таблица 2 – Сравнительная таблица испытаний раствора полоксамера на стерильность и пирогенность в процессе производства
Пример 3. Получение стерильного водного раствора, содержащего 28% полоксамера торговой марки Эмуксол 268 марки «А».
В металлический резервуар вместимостью 40 л заливают 16 л воды для инъекций, температура которой составляет 11oC, засыпают частями 7,0 кг полоксамера. Содержимое резервуара перемешивают при помощи лабораторной мешалки типа PW с перемешивающим якорем в форме «Ш», (скорость вращения якоря лежит в пределах 500÷700 об/мин) до полного растворения полоксамера. Доводят объем раствора полоксамера водой для инъекций той же температуры до 25 л.
Стерилизующую фильтрацию проводят в асептических условиях. Приготовленный раствор полоксамера профильтровывают при давлении 68,6 – 147,1 кПа через стерильный гидрофильный мембранный фильтр с диаметром пор 0,2-0,22 мкм. Розлив раствора полоксамера проводят одновременно со стерилизующей фильтрацией: профильтрованный раствор полоксамера поступает непосредственно в стерильные стеклянные флаконы объемом 250 мл для инфузионных препаратов по 200 мл в каждый, далее проводят укупорку флаконов с раствором полоксамера стерильными пробками, накрывают стерильными алюминиевыми колпачками и проводят обкатку. Стерилизацию раствора полоксамера во флаконах проводят в паровом стерилизаторе ВК-75 при давлении 83,4 кПа в течение 12 минут. После завершения процесса термической стерилизации паром под давлением флаконы с раствором полоксамера охлаждают в течение 3 часов до 40oC. Гелеобразования раствора полоксамера не наблюдалось. Обработанный таким образом раствор полоксамера исследуют на стерильность и пирогенность.
Результаты испытаний приведены в таблице 3.
Таблица 3 – Сравнительная таблица испытаний раствора полоксамера на стерильность и пирогенность в процессе производства
Пример 4. Получение стерильного водного раствора, содержащего 6% полоксамера торговой марки Эмуксол 268 марки «А» и 0,9% натрия хлорида.
В металлический резервуар вместимостью 40 л заливают 15 л воды для инъекций, температура которой составляет 18oC, засыпают частями 1,5 кг полоксамера. Содержимое резервуара перемешивают при помощи лабораторной мешалки типа PW с перемешивающим якорем в форме «Ш», (скорость вращения якоря лежит в пределах 500÷700 об/мин) до полного растворения полоксамера. В полученный раствор добавляют 0,36 кг натрия хлорида и перемешивают. Доводят объем раствора полоксамера водой для инъекций той же температуры до 25 л.
Стерилизующую фильтрацию проводят в асептических условиях. Приготовленный раствор полоксамера профильтровывают при давлении 68,6 – 147,1 кПа через стерильный гидрофильный мембранный фильтр с диаметром пор 0,2-0,22 мкм. Розлив раствора полоксамера проводят одновременно со стерилизующей фильтрацией: профильтрованный раствор полоксамера поступает непосредственно в стерильные стеклянные ампулы емкостью 12 мл по 10 мл в каждую с последующей запайкой ампул. Стерилизацию раствора полоксамера в ампулах проводят в паровом стерилизаторе ВК-75 при давлении 85,0 кПа в течение 8 минут. После завершения процесса термической стерилизации паром под давлением ампулы с раствором полоксамера охлаждают в течение 2 часов до 32oC. Гелеобразования раствора полоксамера не наблюдалось. Обработанный таким образом раствор полоксамера исследуют на стерильность и пирогенность.
Результаты испытаний приведены в таблице 4.
Таблица 4 – Сравнительная таблица испытаний раствора полоксамера на стерильность и пирогенность в процессе производства
Пример 5. Получение стерильного водного раствора, содержащего 16% полоксамера торговой марки Эмуксол 268 марки «А» при давлении 82,0 кПа без предварительной стерилизующей фильтрации.
В металлический резервуар вместимостью 40 л заливают 17 л воды для инъекций, температура которой составляет 7oC, засыпают частями 4,0 кг полоксамера. Содержимое резервуара перемешивают при помощи лабораторной мешалки типа PW с перемешивающим якорем в форме «Ш», (скорость вращения якоря лежит в пределах 500÷700 об/мин) до полного растворения полоксамера. Доводят объем раствора полоксамера водой для инъекций той же температуры до 25 л.
Розлив раствора полоксамера осуществляют непосредственно в стерильные стеклянные флаконы объемом 450 мл для инфузионных препаратов по 400 мл в каждый, далее проводят укупорку флаконов с раствором полоксамера стерильными пробками, накрывают стерильными алюминиевыми колпачками и проводят обкатку. Стерилизацию раствора полоксамера во флаконах проводят в паровом стерилизаторе ВК-75 при давлении 82,0 кПа в течение 12 минут. После завершения процесса термической стерилизации паром под давлением флаконы с раствором полоксамера охлаждают в течение 2 часов 10 минут до 34oC. Незначительное гелеобразование раствора полоксамера исчезает через 20 минут. Обработанный таким образом раствор полоксамера исследуют на стерильность и пирогенность.
Результаты испытаний приведены в таблице 5.
Таблица 5 – Сравнительная таблица испытаний раствора полоксамера на стерильность и пирогенность в процессе производства
Пример 6. Получение стерильного водного раствора, содержащего 6% полоксамера торговой марки Эмуксол 268 марки «А» и 0,9% натрия хлорида при давлении 108,0 кПа.
В металлический резервуар вместимостью 40 л заливают 15 л воды для инъекций, температура которой составляет 18oC, засыпают частями 1,5 кг полоксамера. Содержимое резервуара перемешивают при помощи лабораторной мешалки типа PW с перемешивающим якорем в форме «Ш», (скорость вращения якоря лежит в пределах 500÷700 об/мин) до полного растворения полоксамера. В полученный раствор добавляют 0,36 кг натрия хлорида и перемешивают. Доводят объем раствора полоксамера водой для инъекций той же температуры до 25 л.
Стерилизующую фильтрацию проводят в асептических условиях. Приготовленный раствор полоксамера профильтровывают при давлении 68,6 – 147,1 кПа через стерильный гидрофильный мембранный фильтр с диаметром пор 0,2-0,22 мкм. Розлив раствора полоксамера проводят одновременно со стерилизующей фильтрацией: профильтрованный раствор полоксамера поступает непосредственно в стерильные стеклянные ампулы емкостью 12 мл по 10 мл в каждую с последующей запайкой ампул. Стерилизацию раствора полоксамера в ампулах проводят в паровом стерилизаторе ВК-75 при давлении 108,0 кПа в течение 8 минут. После завершения процесса термической стерилизации паром под давлением ампулы с раствором полоксамера охлаждают в течение 2 часов до 35oC. Гелеобразование раствора полоксамера исчезает через 25 часов. Обработанный таким образом раствор полоксамера исследуют на стерильность и пирогенность.
Результаты испытаний приведены в таблице 6.
Таблица 6 – Сравнительная таблица испытаний раствора полоксамера на стерильность и пирогенность в процессе производства
Таким образом, создан технологически более простой способ получения стерильного раствора, содержащего полоксамер, с использованием термического способа стерилизации паром под давлением, осуществление которого обеспечивает достижение технического результата, который заключается в уменьшении времени восстановления раствора полоксамера после образования геля и сокращении времени процесса термической стерилизации. При этом полученные водные растворы, содержащие в своем составе, в том числе, и полоксамер, подвергают предварительной стерилизующей фильтрации и термической стерилизации паром в режимах, обеспечивающих стерильность и отсутствие пирогенных примесей, с контролем времени остывания для сохранения свойств полоксамера, о чем свидетельствует прозрачность раствора.
Claims (17)
1. Термический способ стерилизации водных растворов полоксамера, включающий
растворение полоксамера в воде для инъекций,
одновременные стерилизующую фильтрацию водного раствора полоксамера и розлив профильтрованного раствора полоксамера в стерильные емкости,
герметизацию емкостей с раствором полоксамера,
термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера и их охлаждение,
отличающийся тем, что термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера проводят при давлении от 82,4 до 107,8 кПа,
а охлаждение емкостей с раствором полоксамера осуществляют до температуры 30-40°C в течение не менее 2 часов путем снижения давления пара в стерилизаторе после завершения процесса стерилизации.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера объемом от 2 до 100 мл осуществляют от 8 до 10 минут.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что термическую стерилизацию паром под давлением емкостей с раствором полоксамера объемом от 100 до 400 мл осуществляют 12 минут.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что в качестве емкостей используют стерильные ампулы или флаконы.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что герметизацию флаконов с раствором полоксамера осуществляют посредством их укупорки стерильными пробками, накрывания стерильными алюминиевыми колпачками и дальнейшей обкатки.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что герметизацию ампул с раствором полоксамера осуществляют посредством запайки.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что концентрация полоксамера в растворе составляет от 0,1 вес.%/л до 40 вес.%/л.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что растворение полоксамера в воде для инъекций осуществляют при температуре воды от 5 до 25°C.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в водный раствор полоксамера дополнительно включают натрия хлорид.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в водный раствор полоксамера дополнительно включают калия хлорид.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2018/000460 WO2020013725A1 (en) | 2018-07-12 | 2018-07-12 | Thermal method for sterilizing poloxamer comprising liquid drugs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2741710C1 true RU2741710C1 (ru) | 2021-01-28 |
Family
ID=69141540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020105822A RU2741710C1 (ru) | 2018-07-12 | 2018-07-12 | Термический способ стерилизации жидких лекарственных средств, содержащих в своем составе полоксамер |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11383870B2 (ru) |
| EP (1) | EP3790597A4 (ru) |
| RU (1) | RU2741710C1 (ru) |
| WO (1) | WO2020013725A1 (ru) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2157241C2 (ru) * | 1998-07-02 | 2000-10-10 | Открытое акционерное общество Научно-производственная фирма "Перфторан" | Способ очистки проксанолов |
| WO2008143380A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Dae Won Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for injection including propofol and method of preparing the same |
| RU2393849C2 (ru) * | 2006-12-28 | 2010-07-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Биология и фармакология перфторсоединений" | Эмульсия перфторорганических соединений медицинского назначения, способ ее приготовления и способ ее применения |
| US8617467B2 (en) * | 2003-09-22 | 2013-12-31 | Baxter International Inc. | High-pressure sterilization to terminally sterilize pharmaceutical preparations and medical products |
| CN104415336A (zh) * | 2013-08-28 | 2015-03-18 | 沈阳药科大学 | 可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物及其在药物制剂中的应用 |
| RU2710551C2 (ru) * | 2014-03-25 | 2019-12-27 | Дженентек, Инк. | Способы приготовления полоксамера для применения в клеточной культуральной среде |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3428264A1 (de) * | 1984-07-27 | 1986-03-06 | Schering Ag | Gelhaltige pharmazeutische zubereitungen |
-
2018
- 2018-07-12 RU RU2020105822A patent/RU2741710C1/ru active
- 2018-07-12 EP EP18925977.3A patent/EP3790597A4/en not_active Ceased
- 2018-07-12 US US16/637,276 patent/US11383870B2/en active Active
- 2018-07-12 WO PCT/RU2018/000460 patent/WO2020013725A1/en not_active Ceased
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2157241C2 (ru) * | 1998-07-02 | 2000-10-10 | Открытое акционерное общество Научно-производственная фирма "Перфторан" | Способ очистки проксанолов |
| US8617467B2 (en) * | 2003-09-22 | 2013-12-31 | Baxter International Inc. | High-pressure sterilization to terminally sterilize pharmaceutical preparations and medical products |
| RU2393849C2 (ru) * | 2006-12-28 | 2010-07-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Биология и фармакология перфторсоединений" | Эмульсия перфторорганических соединений медицинского назначения, способ ее приготовления и способ ее применения |
| WO2008143380A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Dae Won Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for injection including propofol and method of preparing the same |
| CN104415336A (zh) * | 2013-08-28 | 2015-03-18 | 沈阳药科大学 | 可消除泊洛沙姆起昙现象的组合物及其在药物制剂中的应用 |
| RU2710551C2 (ru) * | 2014-03-25 | 2019-12-27 | Дженентек, Инк. | Способы приготовления полоксамера для применения в клеточной культуральной среде |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20200247570A1 (en) | 2020-08-06 |
| WO2020013725A1 (en) | 2020-01-16 |
| EP3790597A4 (en) | 2022-03-09 |
| US11383870B2 (en) | 2022-07-12 |
| EP3790597A1 (en) | 2021-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102268210B1 (ko) | 글라티라머 아세테이트 제품의 제조 방법 | |
| Groves | Parenteral products: the preparation and quality control of products for injection | |
| JP6892494B2 (ja) | パラセタモール及びイブプロフェンを含む水性配合物 | |
| CN102525895A (zh) | 重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺 | |
| CN102008433A (zh) | 一种改善稳定性的法舒地尔盐注射液及其制备方法 | |
| CN102335123A (zh) | 重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺 | |
| RU2741710C1 (ru) | Термический способ стерилизации жидких лекарственных средств, содержащих в своем составе полоксамер | |
| CN101627967B (zh) | 盐酸氨溴索液体制剂及其制备方法 | |
| CN103070822B (zh) | 一种阿加曲班注射液及其制备方法 | |
| Al-Rajabi et al. | Influence of vertical diffusion cell set-up on in vitro silver sulfadiazine drug release from thermo-responsive cellulose hydrogel | |
| CN102525893A (zh) | 盐酸去氧肾上腺素注射液及其制剂工艺 | |
| CN102228428B (zh) | 一种含有长春西汀的大容量注射液组合物及其制备方法 | |
| CN103497225B (zh) | 一种注射用酒石酸加米霉素、其制剂及制备方法 | |
| RU2635759C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентерального введения и способ ее получения | |
| RU2240790C1 (ru) | Способ получения раствора аминокапроновой кислоты для инъекций | |
| CN103222950B (zh) | 一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法 | |
| CN103830166B (zh) | 一种高渗复苏液的制备方法及其应用 | |
| RU2157238C1 (ru) | Способ приготовления препарата пенсулин ср раствора инсулина для картриджа | |
| RU2184533C1 (ru) | Способ приготовления раствора фармацевтической композиции на основе субстанции генно-инженерного (рекомбинантного) инсулина человека | |
| RU2020954C1 (ru) | Способ получения водного раствора инсулина | |
| RU2157241C2 (ru) | Способ очистки проксанолов | |
| CN111265474A (zh) | 一种帕立骨化醇注射液及其制备方法 | |
| CN103877013A (zh) | 一种细辛脑注射剂及其制备方法 | |
| WO2003099288A1 (en) | Medicinal composition | |
| CN102525894A (zh) | 盐酸异丙肾上腺素注射液及其制剂工艺 |