RU2741703C1 - Платформа анализа генетической информации oncobox - Google Patents
Платформа анализа генетической информации oncobox Download PDFInfo
- Publication number
- RU2741703C1 RU2741703C1 RU2020115015A RU2020115015A RU2741703C1 RU 2741703 C1 RU2741703 C1 RU 2741703C1 RU 2020115015 A RU2020115015 A RU 2020115015A RU 2020115015 A RU2020115015 A RU 2020115015A RU 2741703 C1 RU2741703 C1 RU 2741703C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- data
- expression
- type
- targeted
- molecular
- Prior art date
Links
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 title description 24
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 title description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 262
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 245
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 171
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 155
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 70
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims abstract description 48
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 40
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 claims abstract description 38
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 claims abstract description 38
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 claims abstract description 37
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 34
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 58
- 239000013068 control sample Substances 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 claims description 10
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 28
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 95
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 68
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 59
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 48
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 31
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 14
- 238000011161 development Methods 0.000 description 14
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 12
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 11
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 9
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 7
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 7
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 7
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 6
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 6
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 6
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000906736 Escherichia phage Mu DNA circularization protein N Proteins 0.000 description 5
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 5
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 5
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 5
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 5
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 4
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 4
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 4
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 4
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 4
- UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N LSM-1131 Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 4
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 4
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000012350 deep sequencing Methods 0.000 description 4
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 4
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 4
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 4
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-[N-[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]phenyl]-C-phenylcarbonimidoyl]-1H-indole-6-carboxylate Chemical compound OC=1NC2=CC(=CC=C2C=1C(=NC1=CC=C(C=C1)N(C(CN1CCN(CC1)C)=O)C)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 4
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 4
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 4
- 229950005976 tivantinib Drugs 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000910198 Escherichia phage Mu Major capsid protein Proteins 0.000 description 3
- 101000764553 Escherichia phage P2 Probable tape measure protein Proteins 0.000 description 3
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 3
- 239000002139 L01XE22 - Masitinib Substances 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 description 3
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 3
- JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N carbonyl sulfide Chemical compound O=C=S JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 3
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 3
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004655 masitinib Drugs 0.000 description 3
- WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N masitinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3SC=C(N=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 3
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 3
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 3
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 3
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001353 Chip-sequencing Methods 0.000 description 2
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 108010062028 L-BLP25 Proteins 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 2
- CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N N1'-[3-fluoro-4-[[6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinolinyl]oxy]phenyl]-N1-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 2
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 2
- 101800001646 Protein n Proteins 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 2
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 2
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 2
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 2
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 2
- 229950008692 foretinib Drugs 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000006662 intracellular pathway Effects 0.000 description 2
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 2
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 2
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 2
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007482 whole exome sequencing Methods 0.000 description 2
- KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N (3e)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C/3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC\3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N 0.000 description 1
- SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-TYASJMOZSA-N ADP-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-TYASJMOZSA-N 0.000 description 1
- 108091029792 Alkylated DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101000605639 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 101000742579 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor B Proteins 0.000 description 1
- 101000742596 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor C Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010062049 Lymphocytic infiltration Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 241001025261 Neoraja caerulea Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 description 1
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000002487 chromatin immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007402 cytotoxic response Effects 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000013500 data storage Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229950005778 dovitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000012165 high-throughput sequencing Methods 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004879 molecular function Effects 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000006855 networking Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229950008516 olaratumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 238000003068 pathway analysis Methods 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 238000011338 personalized therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 230000037074 physically active Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- UMHMOGFSSCTSNY-XSJWQOAGSA-N tecemotide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=2NC=NC=2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)CCC1 UMHMOGFSSCTSNY-XSJWQOAGSA-N 0.000 description 1
- 229950001399 tecemotide Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000940 tivozanib Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUFJVRYDFIQBW-UHFFFAOYSA-N trametinib dimethyl sulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 OQUFJVRYDFIQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028973 vesicle-mediated transport Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B25/00—ICT specially adapted for hybridisation; ICT specially adapted for gene or protein expression
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B50/00—ICT programming tools or database systems specially adapted for bioinformatics
- G16B50/30—Data warehousing; Computing architectures
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
- G16H10/40—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for data related to laboratory analysis, e.g. patient specimen analysis
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
- G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B5/00—ICT specially adapted for modelling or simulations in systems biology, e.g. gene-regulatory networks, protein interaction networks or metabolic networks
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Evolutionary Biology (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioethics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложен способ оценки клинической эффективности таргетных лекарственных средств для лечения пациента с пролиферативным или онкологическим заболеванием, в котором получают данные по меньшей мере одного типа из образца, при этом тип данных выбирается из следующего списка: (i) данные по экспрессии тотальной мРНК, (ii) полногеномные данные по экспрессии белков, (iii) полногеномные данные по сайтам связывания транскрипционных факторов, (iv) полногеномные данные по мутациям в геномной ДНК, (v) полногеномные данные по экспрессии микроРНК. Предложен способ лечения пациента с пролиферативным или онкологическим заболеванием и система для оценки клинической эффективности таргетных лекарственных средств, выбранных из группы таргетных лекарственных средств, для пациента с пролиферативным или онкологическим заболеванием ткани. Предложенная группа изобретений позволяет эффективно оценивать клиническую эффективность существующих таргетных лекарственных средств для индивидуального пациента с пролиферативным или онкологическим заболеванием. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 10 ил., 8 табл., 8 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к персонализированной медицине для онкологических заболеваний, а именно к системе поддержки принятия клинических решений с использованием анализа активности внутриклеточных молекулярных путей, основанного на широкомасштабных мутационных профилях и данных по генной экспрессии.
Уровень техники
Онкологические заболевания характеризуются нарушением клеточного цикла, появлением бесконтрольно делящихся клеток, способных к быстрому росту и инвазии в прилежащие к опухоли зоны и метастазированию в отдаленные органы. Онкологические заболевания занимают лидирующие позиции среди причин смертности, как в России, так и в мире. Благодаря развитию современных подходов радио- и химиотерапии рака, а также ранней диагностики и совершенствованию техник хирургического удаления опухолей, в последние десятилетия удалось стабилизировать, а в некоторых случаях и снизить, показатели смертности от данного типа заболеваний.
На сегодняшний день разработаны и применяются в медицинской практике более 200 лекарственных препаратов для борьбы с раком и еще больше вариантов их комбинаций [https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs]. Но по-прежнему остается открытым вопрос выбора терапии для конкретного пациента. Известно, что применение одного и того же препарата при одном и том же гисто-морфологическом типе опухоли у разных пациентов может иметь разный эффект: от полного регресса опухоли до ее активной прогрессии. Этот ответ невозможно предугадать лишь на основании истории болезни и гистологического типа опухоли, поэтому сегодня выбор терапии зачастую осуществляется вслепую из списка одобренных для данной нозологии препаратов, что часто ассоциировано с низкой эффективностью применения терапии и высокими показателями смертности от онкологических заболеваний.
Развитие современных наукоемких технологий массового параллельного секвенирования (или глубокого секвенирования) и микрочипового исследования транскриптомов позволили взглянуть на гистологически однотипные опухоли с новой стороны. Оказалось, что одинаковые гистолого-морфологические изменения тканей могут быть вызваны разными наборами мутаций, а также сопровождаться разными профилями экспрессии генов. Таким образом, в современном медицинском мире информация о гистолого-морфологическом типе опухоли постепенно отходит на второй план при выборе терапии, в то время как генетика опухоли конкретного пациента выходит на первый. Такой подход все чаще встречается в современной медицинской практике и имеет очевидные доказанные преимущества (Martel CL, Lara PN. Renal cell carcinoma: current status and future directions. Crit Rev Oncol Hematol. 2003 Feb;45(2):177-90).
23 мая 2017 года Управление по продуктам и лекарствам США медикаментов (FDA) впервые в истории одобрило в качестве показания к применению противоракового препарата Кейтруда (Пембролизумаб) наличие генетического маркера опухоли, а не локализацию или тип опухоли [https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm560167.html]. Персонализированная онкология по этой причине представляется будущим стандартом медицины. Поэтому актуальной задачей является создание биомедицинских платформ для интеллектуального подбора наиболее эффективной терапии и поиска прогностических опухолевых маркеров в случае конкретного пациента. Широкое внедрение подобных методик в будущем будет способствовать уменьшению частоты смертности от онкологических заболеваний.
В настоящее время существует ограниченное число платформ, использующих отдельные виды широкомасштабного генетического профилирования для консультирования докторов и пациентов. Примером является система Caris Molecular Intelligence (Russell et al. 2014; Green et al. 2014; Popovtzer et al. 2015; Vigneswaran et al. 2016). Использование платформы основано на анализе ограниченного спектра мутаций с ранее показанной клинической значимостью, а также на профилировании биообразцов пациентов на иммуногистохимической панели определения белковых онкомаркеров. Тем не менее, указанная система не использует результатов исследований полных спектров генной экспрессии, не производит анализ активации молекулярных путей и не предназначена для одновременной обработки мультиомиксных данных. Как следствие, возможности таких систем по использованию мультиомиксных данных для анализа внутриклеточных путей и для выработки клинически значимых рекомендаций существенным образом ограничены.
Уровень активности молекулярного пути в клетке зависит от концентраций входящих в него генных продуктов, участвующих в выполнении молекулярных функций, являющихся специализацией данного пути.
Для того, чтобы оценивать активацию молекулярных путей на основе данных по концентрации генных продуктов-участников этих путей ранее были разработаны такие методы, как TAPPA (Gao and Wang 2007), topology-based score (TB) (Ibrahim et al. 2012), Pathway-Express (PE) (Draghici et al. 2007), SPIA (Tarca et al. 2009), Oncofinder (Buzdin et al., 2013), IPANDA (Ozerov et al., 2016) и другие. Эти подходы используют различные формулы для расчета уровней активации каждого молекулярного пути, и их отличительными чертами является приведение вычисляемого уровня активации в зависимость от концентрации генных продуктов - участников пути, в исследуемом образце по сравнению с контрольными образцами.
Например, в патентной заявке US20170262578A1, описывается вычисление активации молекулярных путей (индекс Pathway Activation Strength, PAS) по формуле:
Здесь PASp - показатель уровня активации молекулярного пути p; ARRnp - роль генного продукта n в молекулярном пути p (принимает значения от -1 до 1 в зависимости от того, является ли генный продукт активатором или репрессором молекулярного пути, соответственно); BTIFn - это показатель того, является ли генный продукт n дифференциально экспрессируемым относительно контрольной группы образцов; lg - десятичный логарифм; case-to-normal ratio, CNR n - отношение уровня экспрессии гена n в исследуемом образце к усредненному уровню экспрессии в группе контрольных образцов. При этом данный алгоритм был предложен для обработки данных экспрессии матричной РНК (мРНК) и белковых профилей. Приложением вычисленных значений активации молекулярных путей может являться создание биомаркеров нового поколения, поскольку значения PAS могут маркировать различные физиологические и патологические состояния клеток, тканей и всего организма. При этом уровень генной экспрессии определяется непосредственно в самой патологической ткани пациента. Таковой в случае онкозаболеваний могут являться, например, свежие образцы биопсии или парафинизированные блоки опухолевой ткани.
В патентной заявке US20160224739 A1 предлагается использовать набор индексов активации молекулярных путей для предсказания ответа пациентов с раком молочной железы на различные виды химиотерапии. Для достижения этого результата, авторы заранее определяют справочные (референтные) значения индексов активации маркерных молекулярных путей для каждого из анализируемых видов химиотерапии, отдельно для группы пациентов, ответивших на нее (ответчиков) и для группы неответивших пациентов (неответчики). После этого, для исследуемого случая (например, блока парафинизированной опухолевой ткани) определяется уровней активации маркерных молекулярных путей и проводится анализ того, насколько эти уровни близки к значениям для референтных групп ответчиков и неответчиков. На основании сходства профилей индексов активации маркерных путей к той или иной группе, делается предсказание относительно ответа конкретного исследуемого пациента на данный вид химиотерапии.
С другой стороны, в заявке US20170193176A1, см. также статью Artemov et al., 2015, предлагается способ расчета относительной эффективности действия фармпрепаратов (Drug Score, DS) исходя из значений активации молекулярных путей. Для этого авторы предлагают формулу:
где DS - это показатель потенциальной эффективности таргетного препарата; d - это препарат, для которого производится анализ эффективности; PASp - показатель силы активации молекулярного пути p; AMCFp - показатель, учитывающий способность молекулярного пути p усиливать или ослаблять клеточные рост или гибель (при этом он принимает значения 1 и -1, соответственно); DTI - показатель, учитывающий способность препарата d ингибировать генный продукт t или нет (при этом он принимает значения 1 и 0, соответственно); NII- показатель, учитывающий вовлеченность или нет генного продукта t в молекулярный путь p (при этом он принимает значения 1 и 0, соответственно).
В отличие от системы Онкобокс, при оценке эффективности, этот метод не учитывает изменение эффективной концентрации молекулярных мишеней фармпрепаратов. Другое отличие - в том, что приведенный в заявке US20170193176A1, а также в заявке US20160132632A1 метод может анализировать только уровни экспрессии мРНК и белков, но не профили мутаций ДНК, распределение сайтов связывания транскрипционных факторов и микроРНК.
Для всех ранее опубликованных способов предсказания эффективности препаратов характерен ряд ограничений.
Во-первых, они не могут одновременно использовать широкий спектр результатов мультиомиксного профилирования генов: данные по генным мутациям, по профилю связывания транскрипционных факторов, по уровню экспрессии белков, мРНК и микроРНК. При этом ранее вообще никогда не публиковались способы формализованного предсказания эффективности большого числа препаратов разной специфичности исходя из профилей генных мутаций, экспрессии микроРНК и связывания транскрипционных факторов.
Во-вторых, ранее опубликованные методы для предсказания эффективности препаратов не использовали комбинирования уровней активации молекулярных путей и отдельной количественной меры уровней изменения (экспрессии или мутационной нагрузки) генов - непосредственных мишеней исследуемых препаратов, взятой вне контекста молекулярных путей.
В-третьих, ранее опубликованные подходы при анализе экспрессии мРНК и белка (протеомные профили) не решали проблему гармонизации данных в части объединения профилей генной экспрессии исследуемых образцов и набора нормальных (контрольных) образцов.
В-четвертых, при анализе уровней активации молекулярных путей, роль тех или иных генных продуктов в составе пути определялась при ручном курировании графа молекулярного пути. Это является источником операционных ошибок и ограничивает широкое применение таких технологий в силу невозможности эффективной ручной обработки сотен и тысяч молекулярных путей, включающих десятки и сотни генных продуктов.
В-пятых, в ранее опубликованных методах массового скрининга таргетных препаратов слабо проработаны различия в расчетных алгоритмах в зависимости от природы различных классов таргетных препаратов и от механизма их действия.
На сегодняшний день в клинической практике не существует эффективных способов прогнозирования эффективности действия существующих противоопухолевых препаратов для конкретного пациента, которые бы учитывали особенности молекулярного дисбаланса, образующегося при развитии конкретной опухоли. Как следствие, большинство пациентов получают стандартные препараты, выбор которых основан на клинических или морфологических параметрах, таких как стадия заболевания, размер опухоли, агрессивность развития заболевания и др., что зачастую приводит к тому, что пациенты не отвечают на терапию, и рост опухоли продолжается. Развитие персонализированного подхода к лечению раковых заболеваний исходя из молекулярных нарушений в организме пациента является актуальной задачей, и данное изобретение призвано расширить круг подходов, применяющихся для решения этой задачи.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является создание эффективного, научно обоснованного подхода к персонализированной терапии для онкологических пациентов, то есть к выбору противоопухолевого препарата, наиболее подходящего для конкретного пациента и способного модулировать сигнальные пути таким образом, чтобы компенсировать патологические изменения в опухолевых тканях. Описанный в настоящем изобретении подход заключается в анализе изменений во внутриклеточных молекулярных путях: сигнальных, репарационных, метаболических, цитоскелетных и других, а также прогнозе клинической эффективности применения лекарственных средств для индивидуальных онкологических пациентов. Описанная в изобретении платформа Oncobox решает задачу перепозиционирования существующих лекарственных препаратов для новых показаний к применению, а также может решать задачу поиска молекулярных мишеней при разработке новых лекарственных препаратов направленного действия (таргетных препаратов).
В качестве исходных данных Oncobox использует результаты мультиомиксных исследований образцов клеток и тканей индивидуальных больных, а также лиц без медицинской патологии. В качестве биоматериала для исследования используются свежие, парафинизированные или законсервированные иным путем образцы ткани. Исследованиями, предоставляющими исходные данные для платформы Oncobox, может быть мультиомиксное генетическое профилирование: высокопроизводительное профилирование экспрессии генов на уровне мРНК с использованием гибридизации на микрочипах, глубокого секвенирования, ОТ-ПЦР в реальном времени или профилирование на уровне экспрессии белков с использованием технологий количественной протеомики, профилирование количественного спектра микроРНК-транскриптома биообразцов, а также глубокое секвенирование геномной ДНК или определение профилей связывания транскрипционных факторов с геномной ДНК.
На основе результатов мультиомиксного профилирования, платформа Oncobox вычисляет профили активации внутриклеточных сигнальных путей (сигналома), а затем оценивает потенциальную эффективность воздействия фармпрепаратов с известным спектром молекулярных мишеней на индивидуального больного.
Указанная задача решается путем применения способа оценки клинической эффективности таргетных лекарственных средств для лечения пациента с пролиферативным или онкологическим заболеванием, выбранных из группы таргетных лекарственных средств, состоящего по меньшей мере из следующих этапов: (а) получают информацию о молекулярных мишенях для каждого таргетного лекарственного средства, выбранного из указанной группы; (б) получают образец ткани пациента, имеющий пролиферативный фенотип; (в) получают данные по меньшей мере одного типа из указанного образца, при этом тип данных выбирается из следующего списка: (i) данные по экспрессии тотальной мРНК, (ii) полногеномные данные по экспрессии белков, (iii) полногеномные данные по сайтам связывания транскрипционных факторов, (iv) полногеномные данные по мутациям в геномной ДНК, (v) полногеномные данные по экспрессии микроРНК;
(г) получают данные из по меньшей мере одного контрольного образца ткани, не имеющего пролиферативного фенотипа, при этом контрольный образец получают из ткани того же типа, что и указанная ткань пациента, и тип данных, получаемых из контрольного образца, совпадает с типом данных, полученных на стадии (в);
(д) получают данные по меньшей мере одного типа о молекулярных мишенях для каждого таргетного лекарственного средства из указанного образца, при этом тип данных выбирается из следующего списка: (i) данные по экспрессии мРНК молекулярных мишеней, (ii) данные по экспрессии молекулярных мишеней, (iii) данные по мутациям в генах молекулярных мишеней; (iv) данные по сайтам связывания транскрипционных факторов в генах молекулярных мишеней, (v) данные по экспрессии микроРНК, влияющих на экспрессию генов молекулярных мишеней, при этом каждый из типов данных (i) - (v), получаемых на стадии (д), совпадает с типом данных, соответственно (i) - (v), получаемых на стадии (в);
(е) получают данные о молекулярных мишенях для каждого таргетного лекарственного средства из по меньшей мере одного контрольного образца ткани, не имеющего пролиферативного фенотипа, при этом контрольный образец получают из ткани того же типа, что и указанная ткань пациента, и тип данных из контрольного образца совпадает с типом данных, полученных на стадии (д);
(ж) определяют количественные показатели эффективности лекарственного средства для каждого из типов данных (i) - (v), используя данные, полученные на стадиях (в)-(е);
(з) определяют клиническую эффективность для каждого таргетного лекарственного средства из группы таргетных лекарственных средств с помощью усреднения количественных показателей эффективности, определенных на стадии (ж).
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения вышеуказанный способ оценки клинической эффективности таргетных лекарственных средств характеризуется тем, что данные, полученные из по меньшей мере одного контрольного образца ткани гармонизированы с данными, полученными на стадиях (в) и (д). В других вариантах способ характеризуется тем, что (i) на стадии (в) получают данные по меньшей мере двух типов; (ii) на стадии (ж) независимо рассчитывают количественный показатель эффективности по каждому типу данных; и (iii) оценивают клиническую эффективность для каждого таргетного лекарственного средства из группы таргетных лекарственных средств, усредняя рассчитанные для каждого типа данных количественные показатели эффективности. В особо предпочтительных вариантах на стадии (в) получают полногеномные гармонизированные данные по экспрессии белков, и полногеномные данные по мутациям в геномной ДНК.
В других вариантах изобретения указанная задача решается путем применения способа лечения пациента с пролиферативным или онкологическим заболеванием, состоящего по меньшей мере из следующих этапов: (а) получают информацию об имеющихся таргетных лекарственных средствах и формируют группу таргетных лекарственных средств; (б) оценивают клиническую эффективность таргетных лекарственных средств, выбранных из указанной группы таргетных лекарственных средств, согласно вышеуказанному способу оценки клинической эффективности таргетных лекарственных средств; (в) выбирают для лечения указанного пациента лекарственное средство, имеющее лучший, или один из лучших количественных показателей эффективности, определенных согласно вышеуказанному способу оценки клинической эффективности таргетных лекарственных средств.
В других вариантах изобретения указанная задача решается путем использования системы для оценки клинической эффективности таргетных лекарственных средств, выбранных из группы таргетных лекарственных средств, для пациента с пролиферативным или онкологическим заболеванием ткани, включающей:
- по меньшей мере, один процессор;
- по меньшей мере, одну память, которая содержит машиночитаемые инструкции, которые при их исполнении, по меньшей мере, одним процессором
- осуществляют оценку клинической эффективности указанных таргетных лекарственных средств, при помощи компьютерно-реализуемого способа, состоящего по меньшей мере из следующих этапов: (а) получают информацию о молекулярных мишенях для каждого таргетного лекарственного средства, выбранного из указанной группы; (в) получают данные по меньшей мере одного типа из образца ткани пациента, имеющей пролиферативный фенотип, при этом тип данных выбирается из следующего списка: (i) данные по экспрессии тотальной мРНК, (ii) полногеномные данные по экспрессии белков, (iii) полногеномные данные по сайтам связывания транскрипционных факторов, (iv) полногеномные данные по мутациям в геномной ДНК, (v) полногеномные данные по экспрессии микроРНК; (г) получают данные из по меньшей мере одного контрольного образца ткани, не имеющего пролиферативного фенотипа, при этом контрольный образец получают из ткани того же типа, что и указанная ткань пациента; тип данных, получаемых из контрольного образца, совпадает с типом данных, полученных на стадии (в); (д) получают данные по меньшей мере одного типа о молекулярных мишенях для каждого таргетного лекарственного средства из указанного образца, при этом тип данных выбирается из следующего списка: (i) данные по экспрессии мРНК молекулярных мишеней, (ii) данные по экспрессии молекулярных мишеней, (iii) данные по мутациям в генах молекулярных мишеней; (iv) данные по сайтам связывания транскрипционных факторов в генах молекулярных мишеней, (v) данные по экспрессии микроРНК, влияющих на экспрессию генов молекулярных мишеней, при этом каждый из типов данных (i) - (v), получаемых на стадии (д), совпадает с типом данных, соответственно (i) - (v), получаемых на стадии (в); (е) получают данные о молекулярных мишенях для каждого таргетного лекарственного средства из по меньшей мере одного контрольного образца ткани, не имеющего пролиферативного фенотипа, при этом контрольный образец получают из ткани того же типа, что и указанная ткань пациента; тип данных из контрольного образца совпадает с типом данных, полученных на стадии (д); (ж) определяют количественные показатели эффективности лекарственного средства для каждого из типов данных (i) - (v), используя данные, полученные на стадиях (в)-(е); (з) оценивают клиническую эффективность для каждого таргетного лекарственного средства из группы таргетных лекарственных средств с помощью усреднения количественных показателей эффективности, определенных на стадии (ж).
В других вариантах изобретения указанная задача решается путем применения способа определения наиболее эффективного лекарственного средства из группы таргетных лекарственных средств для пациента с пролиферативным или онкологическим заболеванием, состоящего по меньшей мере из следующих этапов: (а) получают информацию о молекулярных мишенях для каждого таргетного лекарственного средства, выбранного из указанной группы; (б) получают образец ткани пациента, имеющий пролиферативный фенотип; (в) получают данные по меньшей мере одного типа из указанного образца, при этом тип данных выбирается из следующего списка: (i) данные по экспрессии тотальной мРНК, (ii) полногеномные данные по экспрессии белков, (iii) полногеномные данные по сайтам связывания транскрипционных факторов, (iv) полногеномные данные по мутациям в геномной ДНК, (v) полногеномные данные по экспрессии микроРНК; (г) получают данные из по меньшей мере одного контрольного образца ткани, не имеющего пролиферативного фенотипа, при этом контрольный образец получают из ткани того же типа, что и указанная ткань пациента, и тип данных, получаемых из контрольного образца, совпадает с типом данных, полученных на стадии (в); (д) получают данные по меньшей мере одного типа о молекулярных мишенях для каждого таргетного лекарственного средства из указанного образца, при этом тип данных выбирается из следующего списка: (i) данные по экспрессии мРНК молекулярных мишеней, (ii) данные по экспрессии молекулярных мишеней, (iii) данные по мутациям в генах молекулярных мишеней; (iv) данные по сайтам связывания транскрипционных факторов в генах молекулярных мишеней, (v) данные по экспрессии микроРНК, влияющих на экспрессию генов молекулярных мишеней, при этом каждый из типов данных (i) - (v), получаемых на стадии (д), совпадает с типом данных, соответственно (i) - (v), получаемых на стадии (в); (е) получают данные о молекулярных мишенях для каждого таргетного лекарственного средства из по меньшей мере одного контрольного образца ткани, не имеющего пролиферативного фенотипа, при этом контрольный образец получают из ткани того же типа, что и указанная ткань пациента, и тип данных из контрольного образца совпадает с типом данных, полученных на стадии (д); (ж) определяют количественные показатели эффективности лекарственного средства для каждого из типов данных (i) - (v), используя данные, полученные на стадиях (в)-(е);(з) определяют клиническую эффективность для каждого таргетного лекарственного средства из группы таргетных лекарственных средств с помощью усреднения количественных показателей эффективности, определенных на стадии (ж).
При осуществлении изобретения достигается следующий технический результат: разработан новый, более эффективный способ оценки клинической эффективности таргетных лекарственных средств для индивидуального пациента с пролиферативным или онкологическим заболеванием ткани, использующий широкий спектр экспериментальных данных: данные по генным мутациям, по профилю связывания транскрипционных факторов, по уровню экспрессии белков (с учетом гармонизации), мРНК (с учетом гармонизации) и микроРНК, а также информацию по молекулярным мишеням таргетных лекарственных средств. Данный способ может быть автоматизирован, что предотвращает потенциальные ошибки, связанные с ручным расчетом, и позволяет учитывать изменения в сотнях и тысячах молекулярных путей, включающих десятки и сотни генных продуктов, характерных для конкретного пациента.
Краткое описание рисунков
Фиг. 1. Схема организации платформы Oncobox.
Фиг. 2. Схема алгоритма Shambhala для универсальной гармонизации экспрессионных профилей. Различные образцы (профили) (1,…, N) (см. левый нижний прямоугольник) добавляются по одному к вспомогательному (калибровочному) набору профилей P с помощью квантильной нормализации (Bolstad et al. 2003). Получившийся в результате этого набор профилей P1 подвергается затем конверсии в дефинитивную форму, характерную для набора профилей Q, с помощью кусочно-линейной гармонизации (Shabalin et al. 2008). Отличие данной конверсии от других опубликованных аналогов заключается в том, что 1) в процессе конверсии итеративным изменениям подвергается только набор профилей P1, в то время, как набор Q остается постоянным; 2) для кластеризации генов и образцов в наборах профилей P1 and Q используется сферическая (косинусоидальная), а не барицентрическая, как в методе XPN, мера близости (Shabalin et al. 2008). После данных процедур образец/профиль i = (1, …, N) считается гармонизированным.
Фиг. 3. Распределение белоккодирующих генов человека по значениям индексов GRES (обозначено на схеме как GRE).
Фиг. 4. Окрашивание гематоксилином и эозином указывает на умеренно дифференцированную внутрипеченочную холангиокарциному.
Фиг. 5. Клинический статус препаратов, отсортированных по значению индекса BES. Показатели клинической значимости (отложены по оси ординат): 1 - препарат одобрен для клинического применения при опухолях данной локализации; 0,85 - успешно прошел III фазу клинических испытаний; 0,7 - находится на III фазе клинических испытаний; 0,4 - успешно прошел II фазу; 0,3 - находится на II фазе клинических испытаний; 0,2 - успешно прошел I фазу; 0,1 - находится на I фазе клинических испытаний.
Фиг. 6. Приведение профилей генной экспрессии к универсальному виду с использованием метода Shambhala платформы Онкобокс. Показаны экспрессионные профили до и после гармонизации с помощью алгоритма Shambhala (верхний и нижний ряды панелей, соответственно). Показано распределение генов по уровням экспрессии (оси абсцисс). Исходные экспрессионные профили были получены для одного и того же биообразца (Stratagene Universal Human Reference RNA; UHRR Catalog #740000) с использованием разных экспериментальных платформ (слева направо): Illumina HiSeq 2000 (GPL11154), Illumina HumanHT-12 V4.0 expression beadchip (GPL10558), Affymetrix Human Gene 2.0 ST Array (GPL17930) и Affymetrix GeneChip PrimeView Human Gene Expression Array (GPL16043).
Фиг. 7. Индекс Жаккара для сравнения списков препаратов, которые попадали в верхнюю часть рейтинга, составленного по индексу эффективности DS1a, для исследуемых 11 нозологий (указаны заболевания по типу ткани).
Фиг. 8. Индекс Жаккара для сравнения списков препаратов, которые попадали в верхнюю часть рейтинга, составленного по индексу эффективности BES, для исследуемых 11 нозологий (указаны заболевания по типу ткани).
Фиг. 9. Зависимость рейтинга таргетных препаратов, рассчитанного системой Oncobox по транскриптомному профилю пациента с раком шейки матки из базы данных TCGA, от клинического рейтинга данных препаратов по базе clinicaltrials.gov (по состоянию на август 2017 года). Зеленым отмечены препараты, которые находились в верхней части рейтинга, красным - в нижней части.
Фиг. 10. Плотность распределения коэффициентов Анубиса, рассчитанных по индексу эффективности препаратов BES (верхний график) или DS1a (нижний график) для 306 пациентов с раком шейки матки (зеленым). Прозрачные столбцы гистограммы отражают распределение коэффициентов Анубиса при случайном перемешивании клинического статуса препаратов.
Подробное раскрытие изобретения
В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».
Под «субъектом», или «пациентом», следует понимать человека (предпочтительно) или другое млекопитающее. Под «тканью» пациента или субъекта следует понимать значение, принятое в медицинской литературе - это система клеток и межклеточного вещества, объединённых общим происхождением, строением и выполняемыми функциями. В описании данного изобретения это может быть кровь, твердая ткань различного происхождения (например, эпителиальная, соединительная, нервная или мышечная) или часть любого органа пациента или субъекта.
Под образцом ткани пациента, имеющим пролиферативный фенотип, понимают образец опухолевой ткани, клетки которой обладают способностью к неконтролируемому делению в результате патологического изменения (обычно в результате изменения генетического аппарата клеток). Такой образец может быть частью доброкачественной или злокачественной опухоли.
Под пролиферативным или онкологическим заболеванием понимают заболевание, характеризуемое патологическим изменением генетического аппарата клеток, приводящее к неконтролируемому делению определенной популяции клеток. Примерами пролиферативных заболеваний могут служить миелопролиферативные заболевания, лимфопролиферативные заболевания, пролиферативные заболевания соединительной ткани и другие заболевания.
Под данными по экспрессии тотальной мРНК следует понимать данные, показывающие абсолютное или относительное количество всех или более 300 видов молекул мРНК в образце. Под полногеномными данными по сайтам связывания транскрипционных факторов следует понимать данные, показывающие области связывания заданного набора транскрипционных факторов с последовательностями ДНК в геноме субъекта. Этот набор определяется специалистом исходя из вовлеченности транскрипционных факторов в молекулярные пути, предположительно ответственные за заболевание. Аналогичным образом определяются полногеномные данные по экспрессии белков, полногеномные и полноэкзомные данные по мутациям в геномной ДНК, полногеномные данные по экспрессии микроРНК.
Под гармонизацией данных понимают приведение их к универсальному сравниваемому виду. При осуществлении данного изобретения необходимость гармонизации возникает при использовании данных по экспрессии тотальной мРНК или полногеномных данных по экспрессии белков, в случае, когда соответствующие данные контрольных образцов были получены независимо от данных пациента, в том числе, с использованием разных методов. В таком случае, для их гармонизации может быть использован предложенный авторами метод Shambhala, или другой метод, обеспечивающий возможность сравнения полногеномных экспрессионных данных, полученных на разных платформах. В случае, когда данные пациента и контрольных образцов получают параллельно с использованием единой методики, данные считаются гармонизированными без использования дополнительных алгоритмов. Аналогично, для полногеномных данных по мутациям в геномной ДНК, полногеномных данных по экспрессии микроРНК и полногеномных данных по сайтам связывания транскрипционных факторов необходимость в гармонизации отсутствует, и такие данные считаются гармонизированными без использования дополнительных алгоритмов.
Если не определено отдельно, технические и научные термины в данном описании имеют стандартные значения, общепринятые в научной и технической литературе.
Платформа Oncobox решает задачи прогноза клинической эффективности лекарственных средств для индивидуальных онкологических пациентов, а также задачу перепозиционирования существующих лекарственных препаратов и задачу поиска молекулярных мишеней при разработке новых лекарственных препаратов направленного действия (таргетных препаратов).
Задачи решаются при помощи технологии, основанной на молекулярном профилировании образцов патологической ткани, последующем анализе профилей активации молекулярных путей и вычислении сбалансированных индексов эффективности препаратов Balanced Efficiency Score (BES).
В качестве образцов патологической ткани могут браться образцы свежей, парафинизированной или законсервированной иным способом ткани. В предпочтительном варианте осуществления изобретения анализ ткани производится у пациента с пролиферативным или онкологическим заболеванием ткани. Также для патологической ткани предпочтительно проводить анализ достаточно гомогенного участка ткани пациента, имеющей пролиферативный фенотип. Для этого возможно проводить дополнительную очистку ткани, имеющей пролиферативный фенотип, от других окружающих ее тканей с помощью методов, известных специалистам.
Платформа Oncobox эффективна для анализа большого спектра широкомасштабных молекулярных данных: данных по профилям мутаций в генах, по экспрессии мРНК генов, по экспрессии молекул микроРНК, специфических к соответствующим генным продуктам, по количественным протеомным профилям, а также по частоте встречаемости сайтов связывания транскрипционных факторов в генных регуляторных областях.
Первой решаемой технической задачей (1) является анализ изменений внутриклеточных молекулярных путей исходя из перечисленных видов данных. При этом к измеряемым внутриклеточным путям относятся сигнальные, репарационных, метаболические, цитоскелетные и другие молекулярные пути.
При этом первая техническая задача разделяется на ряд подзадач:
1.1. Разработка баз данных молекулярных путей и определение функциональной роли включенных в них генных продуктов
1.2. Разработка алгоритмов анализа активации молекулярных путей для данных по мутациям ДНК, экспрессии мРНК, белков, микроРНК, а также по профилям связывания транскрипционных факторов.
Второй решаемой технической задачей (2) является персонализированное прогнозирование клинической эффективности фармпрепаратов для индивидуальных пациентов, в том числе онкологических.
Вторая техническая задача разделяется на следующие подзадачи:
2.1. Разработка баз данных молекулярных мишеней фармпрепаратов.
2.2. Разработка алгоритмов персонализированного прогнозирования клинической эффективности фармпрепаратов на основе уровней активации молекулярных путей и других молекулярно-статистических данных.
Схема организации платформы Oncobox.
Общая схема работы платформы Oncobox приведена на Фиг.1.
Платформа Oncobox имеет ряд существенных преимуществ относительно иных опубликованных аналогов.
Во-первых, в отличие от других систем, она может одновременно использовать беспрецедентно широкий спектр результатов мультиомиксного профилирования генов: данные по генным мутациям, по профилю связывания транскрипционных факторов, по уровню экспрессии белков, мРНК и микроРНК. При этом в рамках платформы Oncobox впервые вводятся способы формализованного предсказания эффективности таргетных препаратов разной специфичности исходя из профилей генных мутаций, экспрессии микроРНК и связывания транскрипционных факторов. Возможность одновременного использования разных видов молекулярных данных дает платформе Oncobox уникальное преимущество проверки правильности выбора препаратов альтернативными методами. Впервые появляется возможность проведения единообразного сравнения геномных, транскриптомных либо эпигенетических данных, доступных для данного пациента. При этом итоговая рекомендация включает консенсусные препараты, рекомендованные с использованием наибольшего числа из доступных видов анализа.
Во-вторых, в отличие от других методов, платформа Oncobox использует комбинирование уровней активации молекулярных путей и специальной количественной меры изменения (экспрессии или мутационной нагрузки) генов - непосредственных мишеней препаратов. Это позволяет получать результаты расчета относительной эффективности действия фармпрепаратов более высокого качества, чем в ранее опубликованных методах, например, чем в заявке US20170193176A1, а также в статье Artemov et al., 2015. Сопоставление групп данных, полученных с помощью платформы Oncobox и ранее опубликованных подходов, приведено в Примере 8.
В-третьих, в рамках платформы Oncobox впервые вводится требование к унификации (гармонизации) данных в части объединения профилей генной экспрессии исследуемых образцов и наборов нормальных (контрольных) образцов перед анализом и предлагается оригинальный инструмент для осуществления этой задачи.
В-четвертых, в рамках платформы Oncobox впервые вводится автоматическая аннотация молекулярных путей. Предлагается оригинальный инструмент для определения роли каждого генного продукта в составе каждого молекулярного пути при анализе их уровней активации. Это одновременно снижает число операционных ошибок и повышает производительность платформы Oncobox до анализа любого количества молекулярных путей, включающих любое количество генных продуктов.
Другим важным отличием системы Oncobox является оригинальный способ расчета сбалансированного индекса эффективности для каждого препарата Balanced Efficiency Score (BES). На основании значений этого индекса, производится моделирование эффективности препаратов. BES рассчитывается с использованием единого алгоритма, включающего два базовых слагаемых: Drug Efficiency Score MP, DESMP (отражает вклад молекулярных путей) u Drug Efficiency Score TG, DESTG (отражает вклад конкретных молекулярных мишеней препаратов), при этом для различных типов препаратов используются разные весовые коэффициенты для DESMP u DESTG, варьирующие от -1 до 1.5. Впервые вводится суммирование слагаемых: DESMP u DESTG, разделение препаратов на классы и весовые коэффициенты в формуле для DESMP u DESTG в зависимости от этих классов. Разделение препаратов на классы осуществляется в соответствии с их известным механизмом действия и молекулярной специфичностью.
Предлагаемый метод может быть также использован для перепозиционирования существующих препаратов и для поиска новых мишеней при разработке новых фармпрепаратов.
Анализ внутриклеточных молекулярных путей
Количественный анализ молекулярных путей в исследуемом биообразце является первым этапом работы платформы Oncobox. Для этого система Oncobox использует единый базовый алгоритм анализа молекулярных путей, для которого ранее была показана способность минимизировать экспериментальные ошибки измерения (Aliper et al. 2017). Для каждого из типов анализируемых данных (мутации ДНК, профили экспрессии мРНК, белков, микроРНК, профиль связывания транскрипционных факторов), система Oncobox использует специфические модификации исходного алгоритма.
Анализ проводится на основе базы данных молекулярных путей с автоматически курируемыми функциональными ролями генных продуктов - участников каждого пути. В рамках системы Онкобокс, выделяют пять видов функциональных ролей для генных продуктов: активатор пути, репрессор, скорее активатор, скорее репрессор, а также генные продукты с невыясненной или противоречивой ролью.
Автоматическое курирование функциональной роли генных продуктов из базы молекулярных путей является одной из оригинальных особенностей платформы Oncobox. Оно устроено следующим образом.
Алгоритм расстановки коэффициентов, отражающих роль генных продуктов в активации молекулярного пути.
Алгоритм присвоения генным продуктам коэффициентов, отражающих роль генных продуктов в активации молекулярного пути (activator/repressor role, ARR) основан на анализе графа белок-белковых взаимодействий для каждого отдельного пути. Данный граф может быть построен вручную или с использование опубликованных баз данных молекулярных путей, таких как KEGG, biocarta, Reactome и др. В вершинах такого графа находятся гены, а наличие ребра между двумя вершинами свидетельствует о наличии белок-белкового взаимодействия между соотвествующими генными продуктами. Каждое ребро данного графа направлено, а также имеет параметр, указывающий на характер белок-белкового взаимодействия: «активация» или «ингибирование». Для корректной расстановки коэффициентов ARR данный граф должен быть связным, при этом достаточным условием является слабая связность.
Если граф белок-белковых взаимодействий для заданного молекулярного пути соответствует вышеуказанным критериям, коэффициенты ARR могут быть автоматически выставлены генным продуктам, которые входят в состав данного пути. Для этого авторы предлагают следующий рекурсивный алгоритм:
1) Инициализация: выявляется первая вершина, которая будет считаться центральным узлом графа. Для этого для каждой вершины V рассчитывается два параметра: N и M. N - количество вершин, которые могут быть достигнуты при движении из вершины V, M - количетво вершин, из которых можно достичь вершины V. Центральной вершиной будем считать такую вершину V, для которой параметр N+M будет максимальным. Центральной вершине присваивается ARR = 1. С данной вершины начинаем рекурсивно присваивать ARR другим вершинам
2) Рекурсия R: для каждой вершины V находим все вершины Pi, для которых в графе есть ребро Pi -> V или V -> Pi. Каждое ребро может быть рассмотрено в ходе рекурсии только один раз. В противном случае рекурсия будет вечной в случае появления циклов в графе. В том случае, если ребро имеет параметр «активация», то вершине Pi присваивается временный ARRtemp = 1. Если ребро имеет параметр «ингибирование», то вершине Pi присваивается временный ARRtemp = -1. В том случае, если при обходе графа вершина Pi ранее не встречалась, то присваиваем вершине Pi ARR = ARRtemp. В том случае, если при обходе графа вершина Pi ранее встречалась и присвоенный ранее ARR равен ARRtemp, то присваиваем вершине Pi ARR = ARRtemp. В том случае, если при обходе графа вершина Pi ранее встречалась и присвоенный ранее ARR не равен ARRtemp, то присваиваем вершине Pi ARR по правилу разрешения конфликтов. Правило разрешения конфликтов: в случае, если при обходе графа встречается ген, у которого уже указан ARR, но, согласно вышеизложенным правилам, данному гену требуется присвоить ARR, отличный от указанного, «конфликты» разрешаются по следующим правилам: 1) если знаки двух коэффициентов ARR различны, то результирующий ARR = 0; 2) если ARR отличаются на 0,5 и один из них положительный, то результирующий ARR = 0.5; 3) если ARR отличаются на 0,5 и один из них отрицательный, то результирующий ARR = -0.5. Затем для каждой вершины Pi, для которой модуль |ARR| равен 1, вызывается рекурсия R.
3) В результате алгоритм присвоит ARR вершинам графа. Данные коэффициенты могут быть использованы для расчета уровня активации молекулярных путей по вышеуказанным формулам.
Таким образом, генным продуктам, входящим в базу молекулярных путей, приписываются значения коэффициента ARR, отражающего функциональную значимость генного продукта в данном молекулярном пути.
При создании базы молекулярных путей, могут использоваться как опубликованные каталоги молекулярных путей, так и заданные пользователем самостоятельно. К опубликованным каталогам молекулярных путей относятся коллекции данных BioCarta, KEGG, NCI, Reactome и Pathway Central (Buzdin et al., 2017). В них собрана информация о 3125 молекулярных путях, совместно покрывающих около 11 000 белоккодирующих генов человека. Для использования в системе Oncobox, база данных для каждого молекулярного пути должна содержать следующую информацию:
1) Уникальные идентификаторы для всех генов, продукты которых включенных в молекулярные пути,
2) Роль каждого соответствующего генного продукта в функционировании конкретного молекулярного пути: роль активатора, репрессора, нейтральная роль, либо роли промежуточного активатора либо репрессора.
Базовый алгоритм анализа активации молекулярных путей основан на принятии следующих основных принципов.
Во-первых, граф молекулярных взаимодействий в каждом пути полагают в виде двух параллельных цепочек событий, где одна приводит к активации, а другая - к ингибированию молекулярного пути.
Во-вторых, уровень экспрессии каждого из генных продуктов - участников пути в состоянии низкой активности пути полагают меньшим, чем в состоянии высокой активности пути. Это положение принимается на основе данных о том, что в состоянии низкой активности пути было показано глубоконенасыщенное по концентрации состояние каждого из белков-переносчиков сигнала (Kuzmina and Borisov 2011; Aliper et al. 2017).
Важно отметить, что хотя базовый алгоритм включает понятие «экспрессии» гена (то есть при обычном толковании это уровни мРНК и белка), к нему могут сводиться также и другие измеряемые молекулярные характеристики:
- экспрессия микроРНК (влияет на экспрессию генов через ингибирование мРНК-мишеней),
- связывание транскрипционных факторов (регулирует экспрессию генов на уровне транскрипции),
- мутации геномной ДНК (влияют на экспрессию генов дикого типа путем появления мутантных аллелей). Авторами используется термин "приведенная экспрессия гена", охватывающий расчет экспрессии гена по вышеуказанным типам молекулярных данных.
Система Oncobox рассматривает все генные продукты-участники молекулярных путей в каждом отдельном пути как имеющие потенциально равные возможности вызывать активацию или ингибирование этого пути. Для анализа уровня активации молекулярных путей, в системе Oncobox используется следующая основная формула:
PALp = ∑n NIInp ⋅ ARRnp ⋅ ln CNRn / ∑n |ARRn|,
где PALp (Pathway Activation Level p) - это уровень активации молекулярного пути p; CNRn (case-to-normal ratio) - это отношение приведенных уровней экспрессии гена, кодирующего белок n, в исследуемом образце к норме (среднему значению у контрольной группы); ln - натуральный логарифм; NIInp - показатель принадлежности генного продукта n к пути p, принимает значения, равные единице для генных продуктов, входящих в путь и равные нулю для генных продуктов, не входящих в путь; дискретная величина ARR np (activator/repressor role) определяется для гена n в пути p следующим образом и помещается в базу молекулярных путей:
Важным отличием базового алгоритма от ранее опубликованных (см. например Buzdin et al., Front Genet 2014) является то, что в системе Oncobox уровень активации молекулярного пути нормализуется на число генов-участников соответствующего пути с известной функциональной ролью, что отражается параметром |ARRn|.
В зависимости от типа получаемых молекулярных данных, в составе базового алгоритма по-разному рассчитывается параметр ln CNRn, то есть логарифм отношения приведенной экспрессии гена n в исследуемом образце к приведенной экспрессии гена n в контрольном образце. Ниже приведены варианты расчета параметра ln CNRn.
(1) -
ln CNR
n
для данных по мутациям в геномной ДНК.
В каждом образце, для анализируемого гена n рассчитывается параметр MR (mutation rate):
MRn= 1000 ⋅ ∑ Nmut(n) / Lcds(n),
где Nmut(n) - это число выявленных мутаций в белоккодирующей части гена n в исследуемом образце; Lcds(n) - это длина белоккодирующей части гена n в парах нуклеотидов.
В свою очередь, параметр ln CNRn рассчитывается по формуле:
ln CNRn = ln CNR(MRn),
где CNR(MRn) - это отношение параметра MR в исследуемом образце к среднему значению MR в контрольной группе, для гена n.
(2) -
ln CNR
n
для данных по сайтам связывания транскрипционных факторов.
В данном приложении, для каждого гена определяется консенсусная точка начала транскрипции. Для каждой точки начала транскрипции, определяется окрестность, составляющая по умолчанию участок от 5 т.п.н. выше точки начала транскрипции до 5 т.п.н. ниже точки транскрипции для соответствующего гена n. В данной окрестности, ведется подсчет картированных сайтов связывания транскрипционных факторов. Затем для каждого гена производится расчет параметра GRES (Gene Record Enrichment Score):
GRESn = m ⋅ TESn / ∑m i=1 TESi ,
где GRESn - это значение GRES для гена n; m - общее число исследуемых генов для данного образца; TESn - это количество картированных сайтов связывания транскрипционных факторов в окрестностях гена n; i - индекс, соответствующий идентификатору гена; сумма TESi по числу генов m - это общее число картированных сайтов связывания транскрипционных факторов в окрестностях всех исследуемых генов. Для каждого гена, значения GRES позволяют измерять уровень обогащения сайтами связывания транскрипционных факторов. Например, GRES =1 обозначает средний уровень обогащенности среди всех генов; GRES >1 обозначает уровень обогащения выше среднего по всем генам; GRES <1, напротив, обозначает то, что ген обеднен сайтами связывания транскрипционных факторов относительно всех генов.
Наконец, параметр ln CNRn рассчитывается по формуле:
ln CNRn = ln CNR(GRESn),
где CNR(GRESn) - это отношение параметра GRES в исследуемом образце к среднему значению GRES в контрольной группе, для гена n.
(3)-
ln CNR
n
для данных по экспрессии мРНК
Важной особенностью системы Oncobox является то, что перед проведением расчетов активации молекулярных путей, для профилей мРНК проводится оригинальная совместная нормализация исследуемых образцов с группами соответствующих нормальных образцов.
Информация, содержащаяся в базах данных профилей генной экспрессии, представляют собой результаты исследований, полученных разными методами, включая микрочиповую гибридизацию мРНК, высокопроизводительное секвенирование и т.д. Каждый из этих методов реализован с использованием различных экспериментальных платформ от разных производителей. Находящиеся в открытом доступе такие хранилища данных содержат результаты для более чем 2 млн образцов, полученные в более чем 70 тыс. экспериментов (Cancer Genome Atlas Research Network 2008; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/).
Результаты количественного профилирования экспрессии генов, как правило, являются несравнимыми между собой (Demetrashvili et al. 2010). Для достижения удовлетворительного уровня однородности сравниваемых экспрессионных данных, в рамках системы Oncobox используется оригинальный метод гармонизации профилей генной экспрессии Shambhala, подходящий для унификации результатов, полученных как на одинаковых, так и на разных экспериментальных платформах.
Среди ранее опубликованных, могут быть отмечены методы гармонизации DWD (distance-weighted discrimination) (Huang et al. 2012), XPN (cross-platform normalization) (Shabalin et al. 2008) и PLIDA (platform-independent latent Dirichlet allocation) (Deshwar and Morris 2014), которые осуществляют глубокую реструктуризацию профилей генной экспрессии. Как правило, методы гармонизации экспрессионных профилей предусматривают поиск сходно экспрессирующихся на обеих платформах кластеров генов и белков, а затем производят пошаговое сближение экспрессионных профилей, полученных на двух разных экспериментальных платформах, в пределах каждого кластера. Тем не менее, все ранее опубликованные методы рассчитаны на гармонизацию максимально только двух наборов профилей экспрессии, полученных на разных экспериментальных платформах, причем число этих профилей в каждом из наборов, как правило, ограничено пороговым значением в сотню образцов. Это не позволяет применять данную группу методов для масштабного анализа массивов экспрессионных данных, включающих сотни и тысячи образцов.
В рамках системы Oncobox для этой цели используется разработанный нами оригинальный метод Shambhala, позволяющий проводить гармонизацию результатов профилирования генной экспрессии, полученных как на одинаковых, так и на разных платформах, который приводит их к универсальному сравниваемому виду. Метод Shambhala позволяет проводить гармонизацию для любого количества сравниваемых образцов, полученных на любом количестве экспериментальных платформ.
Метод Shambhala использует кластеризацию генов и образов с помощью стохастических генетических алгоритмов, а также кусочно-линейное итеративное сближение профилей генной экспрессии. Алгоритм Shambhala включает следующие особенности (Фиг. 2):
1. Осуществляется приведение (конверсия) гармонизируемого набора профилей (P1) к распределению уровней экспрессии, аналогичному эталонному (дефинитивному) набор профилей (Q). В качестве эталонного (дефинитивного) набора данных использован набор из ста экспрессионных профилей проекта Genotype Tissue Expression (GTEx) (GTEx Consortium 2013). Набор экспрессионных профилей GTEx (GSE45878) получен с помощью микрочиповой гибридизации мРНК на установке Affymetrix Human Gene 1.1 ST (GPL16977). В процессе конверсии, набор данных P1 итеративно приближается к набору профилей Q, который остается постоянным. Результатом такой конверсии будет являться набор экспрессионных профилей P2, который представляет из себя набор профилей P1, аналогичный тому, как если бы он был профилирован на той же платформе, что и эталонный (дефинитивный) набор профилей Q.
2. Для обеспечения большей устойчивости (меньших выбросов, обусловленных стохастической природой алгоритма кластеризации генов, входящего в алгоритм итеративной гармонизации), используется косинусоидальная метрика близости наборов вместо используемой в других методах (например, в методе XPN, Shabalin et al. 2008) евклидовой барицентрической (Krishna, 1999; Hornik, 2012).
3. Для обеспечения устойчивой конверсии в форму эталонного набора профилей Q всех образцов, депонированных в базах экспрессионных данных, каждый из конвертируемых профилей (i = 1,…N), по одному подвергается конверсии в составе вышеупомянутого набора профилей P1 . Для формирования набора P1, каждый из экспрессионных профилей i (i = 1,…N) сначала квантильно нормализуется (Bolstad et al. 2003b) c заданным промежуточным (вспомогательным) набором профилей (P) для обеспечения единообразного масштаба калибровки по значениям экспрессий перед конверсией в форму набора профилей Q. Наконец, получившийся в результате такой конверсии набор P2 содержит гармонизированный профиль генной экспрессии i (i = 1,…N), см. Фиг. 2.
После гармонизации методом Shambhala, производят прямое сравнение экспрессионных профилей. Активность молекулярных путей вычисляют согласно указанной выше основной формуле, где в качестве ln CNRn берется натуральный логарифм от отношения гармонизированного уровня экспрессии гена n в исследуемом образце к норме (среднему значению у контрольной группы).
(4) -
ln CNR
n
для данных количественной протеомики
Для анализа активации молекулярных путей на уровне данных белковой экспрессии, в системе Oncobox на первом этапе для гармонизации профилей сравниваемых образцов и группы норм, используется метод Shambhala, аналогично предыдущему приложению.
После этого рассчитывается активность молекулярных путей, где в качестве ln CNRn берется натуральный логарифм от отношения гармонизированного уровня экспрессии белка n в исследуемом образце к норме (среднему значению у контрольной группы).
(5) -
ln CNR
n
для данных профилей микроРНК
Применение данного метода расчетов основано на использовании базы данных генных продуктов - мишеней микро РНК. Для использования в системе Oncobox, база данных для каждой включенной микроРНК должна содержать следующую информацию:
1) уникальное название и/или идентификатор микроРНК,
2) список уникальных идентификаторов генов молекулярных мишеней данной микроРНК.
В системе Oncobox, учет влияния микроРНК на приведенный уровень генной экспрессии осуществляется исходя из положения об ингибировании молекулами микроРНК своих мРНК-мишеней. Поэтому возрастание уровня микроРНК приводит к снижению приведенного уровня экспрессии соответствующей мРНК-мишени, и наоборот. При этом каждый генный продукт может иметь несколько регуляторных микроРНК, а каждая микроРНК - несколько генов-мишеней.
При этом ln CNRn вычисляется по следующей формуле:
ln CNRn = - ∑j ln miCNRi ⋅ miIIi, n,
где n - анализируемый в настоящий момент генный продукт, j - вся совокупность анализируемых системой микроРНК, i - анализируемая в настоящий момент микроРНК. Булева переменная microRNA involvement index (miIIi,n) указывает, является ли анализируемый генный продукт n мишенью для микроРНК i. При этом miIIi,n принимает значение, равное 1, когда анализируемый генный продукт n является мишенью для микроРНК i, и значение, равное 0 - когда не является. Величина miCNRi - это отношение количественно измеряемого уровня экспрессии микроРНК i в исследуемом образце к таковому среднему значению в контрольной группе. Отрицательный коэффициент перед знаком суммы отражает ингибирующую роль микроРНК для соответствующего генного продукта - мишени.
Для оптимального проведения оценки клинической эффективности таргетных лекарственных средств предпочтительно совмещать анализ различных типов молекулярных данных, полученных из патологической ткани пациента. Одной из возможных комбинаций является получение данных по изменению экспрессии белков (в молекулярных путях, а также белков-мишеней) и данных по накопленным в ткани мутациям. Эти два типа данных дополняют друг от друга и являются предпочтительными для проведения способа оценки клинической эффективности таргетных лекарственных средств, при условии достаточного качества этих данных. Остальные типы данных (связывание транскрипционных факторов, уровни микроРНК и мРНК) в основном влияют на уровень экспрессии белков в молекулярных путях, а также экспрессии белков-мишеней и действуют опосредованно. Данные этих типов могут быть использованы при осуществлении способа оценки клинической эффективности таргетных лекарственных средств в случаях, когда два предпочтительных типа данных недоступны или недостаточного качества.
Для получения информации из контрольных образцов здоровых субъектов можно использовать публично доступные данные, известные для конкретной ткани (например, данные экспрессии), так и, предпочтительно, экспериментальные данные, полученные из контрольных образцов здоровых субъектов на том же оборудовании, что и данные из исследуемого образца пациента. В последнем случае их можно получать параллельно с анализом образцов патологической ткани конкретного пациента. Для повышения точности оценки при выборе контрольных образцов желательно использовать образцы здоровых субъектов, имеющих как можно более схожие характеристики с пациентом, например, такие характеристики как пол, возраст и т.д. Минимальным является использование одного контрольного образца для одного образца пациента. Для повышения точности оценки рекомендуется использование от трех до двадцати контрольных образцов, что позволяет эффективно усреднять возможные отклонения, существующие в индивидуальных данных. Под усреднением следует понимать использование среднего арифметического значения усредняемых величин. В некоторых вариантах изобретения для усреднения используют среднее геометрическое значение усредняемых величин.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения необходимо получение полногеномных данных из образца пациента и контрольного образца. Однако осуществление изобретения возможно и с данными меньшего покрытия. Достаточными можно признать данные, оценивающие заданные параметры (уровни экспрессии микроРНК, белка или мРНК, профиль связывания транскрипционных факторов) для не менее 80% всех генных продуктов, входящих в состав отобранных и помещенных в базу молекулярных путей, в состав которых входят молекулярные мишени исследуемых препаратов. При этом крайне желательно получение данных для всех генных продуктов, которые являются известными молекулярными мишенями исследуемых препаратов. Минимально необходимый набор количественно охарактеризованных генных продуктов зависит (i) от количества и состава списка исследуемых препаратов и (ii) от набора молекулярных путей, которые добавлены пользователем технологии Онкобокс в референсную базу данных.
Для каждого таргетного лекарственного средства получают данные по меньшей мере от одного контрольного образца ткани, не имеющего пролиферативного фенотипа, при этом контрольный образец получают из ткани того же типа, что и указанная ткань пациента. Под образцом ткани, не имеющим пролиферативного фенотипа, следует понимать образец ткани, взятый либо от "здорового" субъекта, не имеющего такого же онкологического заболевания, как и рассматриваемый пациент, либо взятый от рассматриваемого пациента, но из места, не пораженного онкологическим заболеванием.
Для осуществления изобретения возможно использование геномных данных неоптимального качества. Например, для данных экспрессии мРНК и микроРНК могут быть использованы любые типы входящих экспрессионных данных, способные обеспечить однозначное определение уровня экспрессии каждого генного продукта, который необходимо проанализировать, а также детекцию как минимум 1000-кратных различий в уровне экспрессии между отдельными транскриптами. Для мутационных профилей геномной ДНК могут быть использованы любые типы входящих данных геномного или экзомного секвенирования, полностью покрывающие кодирующие области генов, которые необходимо проанализировать, со средним по крайней мере 100-кратным уровнем покрытия. Для сайтов связывания транскрипционных факторов: количество анализируемых картированных сайтов связывания должно быть не менее, чем 10-кратное количество генов, которые необходимо проанализировать.
Расчет сбалансированного индекса эффективности для таргетных противоопухолевых препаратов.
К таргетным фармпрепаратам (лекарственным препаратам) относят препараты с известными молекулярными мишенями. В описании данного изобретения термин "таргетный препарат" ограничен препаратами определенных 16ти классов, или типов, приведенных в Таблице 1. Эти классы покрывают основные известные на сегодняшний день таргетные препараты, использующиеся в клинике. Препаратов под номерами 8, 9, 10, 14, 15 в Таблице 1 представляют собой препараты на основе иммуноглобулинов (антител), в то время как препараты других типов в Таблице 1 - это низкомолекулярные химические соединения (малые молекулы).
При формировании базы молекулярных мишеней для каждого таргетного лекарственного средства, в качестве источника может быть использована информация производителей фармпрепарата, а также научные публикации в специализированных журналах фармакологического, биохимического или биомедицинского профиля. Для использования в системе Oncobox, база данных для каждого включенного препарата должна содержать следующую информацию:
1. уникальное название и/или идентификатор препарата,
2. список уникальных идентификаторов генов - молекулярных мишеней данного препарата,
3. тип препарата по механизму действия (согласно Таблице 1).
Оценка системы Oncobox основывается на моделировании способности препаратов блокировать патологические изменения в молекулярных путях и одновременно блокировать генные продукты с патологически повышенными уровнями приведенной экспрессии. В отличие от известных аналогов, платформа Oncobox в качестве меры эффективности таргетных препаратов использует оригинальный параметр Balanced Efficiency Score (BES) для каждого препарата. При этом при расчете BES одновременно используются данные по активности молекулярных путей в исследуемом образце и данные по приведенной экспрессии генных продуктов - мишеней конкретного препарата. Значение BES вычисляется согласно формуле:
BESd = a⋅DESMP d + b⋅DESTG d,
где d - анализируемый таргетный препарат; a и b - весовые коэффициенты, варьирующие от -1 до 1.5 в зависимости от типа таргетного препарата d; DESMP d (Drug Efficiency Score for Molecular Pathways) - индекс активности препарата d, рассчитанный исходя из уровней активности молекулярных путей, содержащих его молекулярные мишени; DESTG d (Drug Efficiency Score for Target Genes) - индекс активности таргетного препарата d, рассчитанный исходя из уровней экспрессии индивидуальных генных продуктов - его молекулярных мишеней.
- Для вычисления значения DES
MP
используется следующая формула:
DESMP d = ∑t DTId, t⋅∑p PALp⋅AMCFp⋅NIIt,p,
где d – уникальный идентификатор таргетного препарата; t - уникальный идентификатор генного продукта-мишени препарата d; p - уникальный идентификатор сигнального пути; PAL p - уровень активации молекулярного пути p; дискретная величина AMCF (activation-to-mitosis conversion factor) определяется так:
AMCF=1, когда активация молекулярного пути способствует выживанию, росту и делению клетки;
AMCF=0, когда нет данных относительно того, способствует ли активация молекулярного пути выживанию, росту и делению клетки, или когда такие данные, имеющиеся в распоряжении исследователя, противоречивы;
AMCF= -1, когда активация молекулярного пути препятствует выживанию, росту и делению клетки.
Дискретная величина DTI (drug-target index) определяется так:
Дискретная величина NII (node involvement index) определяется так:
- Для вычисления значения DES
TG
используется следующая формула:
DESTG d = ∑t DTId, ⋅∑p ln CNRt⋅ARRt, p⋅AMCFp⋅NIIt,p,
где d - уникальный идентификатор таргетного препарата; t - уникальный идентификатор генного продукта-мишени препарата d; p - уникальный идентификатор сигнального пути; CNRn (case-to-normal ratio) - отношение приведенных уровней экспрессии гена, кодирующего белок t, в исследуемом образце к норме (среднему значению у контрольной группы); ln - натуральный логарифм; определения DTId, t, AMCFp и NII аналогичны приведенным выше; дискретная величина ARR t , p (activator/repressor role) определяется для генного продукта t в пути p следующим образом и помещается в базу молекулярных путей:
При расчете значения сбалансированной эффективности BES для препарата d, используются весовые коэффициенты a и b, различающиеся в зависимости от природы препарата. Значения коэффициентов приведены в Таблице 1.
Для низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ (нибов), оба весовых коэффициента равны 0.5, что отражает равную значимость активации таргетных молекулярных путей и уровня экспрессии таргетных генов в исследуемом образце патологической ткани. Это связано со способностью нибов блокировать свои молекулярные мишени и тем самым ингибировать их активность, а также тем самым модулировать прохождение сигнала по связанным с ними молекулярным путям. Для гормонов, оба весовых коэффициента принимают значение -0.5, это связано с тем, что они активируют, а не ингибируют свои молекулярные мишени и оказывают соответствующее воздействие на свои таргетные молекулярные пути. Для антигормонов, коэффициенты вновь принимают значение 0.5, что связано с ингибирующим механизмом их воздействия на свои молекулярные мишени, на продукцию гормонов или их молекулярную сигнализацию, а также на соответствующие таргетные молекулярные пути. Для ретиноидов, оба коэффициента равны -0.5, поскольку этот тип препаратов связывается с рецепторами ретиноевой кислоты и активирует ряд зависимых от них молекулярных путей. Для рапалогов (аналогов рапамицина), оба коэффициента равны 0.5, поскольку они обладают ингибирующим механизмом воздействия при связывании со своими молекулярными мишенями, а также на сигнализацию соответствующих молекулярных путей. Для мибов (ингибиторов протеасомы), оба коэффициента равны 0.5, поскольку эти препараты обладают ингибирующим механизмом воздействия при связывании со своими молекулярными мишенями, а также на сигнализацию молекулярных путей, включающих активность протеасомы. Для блокаторов VEGF, a=0 и b=1, поскольку данный класс препаратов непосредственно блокирует молекулы VEGF в кровотоке, не связываясь с мишенями внутри или на поверхности клетки и, таким образом, не оказывая прямого влияния на внутриклеточную сигнализацию. Для моноклональных антител, связывающихся с молекулярными мишенями на поверхности клетки (мабов), a=0 и b=1, поскольку основной механизм их действия заключается в активации иммунного цитотоксического ответа на клетки, содержащие связанные молекулы мабов на своей поверхности, и не включает модуляцию прохождения сигнала по молекулярным путям. Препараты киллермабы состоят из антител, связывающихся с молекулярными мишенями на поверхности клетки, связанными с цитотоксическими агентами. Связываясь с поверхностью клетки, киллермабы убивают ее, тем самым обеспечивая терапевтический эффект, не связанный с активацией молекулярных путей внутри клетки. Для них a=0 и b=1.5; в данном случае повышенное значение коэффициента b отражает собственную высокую цитотоксическую активность препаратов. Для препаратов-блокаторов de novo полимеризации тубулина, a=0 и b=1; это отражает неопределенную функцию большинства таргетируемых путей для выживания и пролиферации клетки, а также непосредственное ингибирующее воздействие данного класса препаратов при связывании с со своими молекулярными мишенями. Аналогичные коэффициенты заданы и для препаратов-ингибиторов гистондеацетилаз, по тем же причинам. В случае препаратов ДНК-алкилирующих агентов, a=0 и b= -1, что отражает неопределенную функцию большинства таргетируемых путей для выживания и пролиферации клетки, а также непосредственное ингибирование на эффект от препаратов данного класса от белков-участников систем репарации, таргетирующих алкилированную ДНК (отражено коэффициентом b= -1). Для иммунотерапевтических препаратов, оба коэффициента равны 0.5, в силу зависимости их воздействия от наличия как их непосредственных молекулярных мишеней, так и от активации молекулярных путей, связанных с лимфоцитарной инфильтрацией опухоли. Аналогично, препараты - блокаторы поли-ADP рибозы ингибируют репарацию ДНК и зависят как от наличия непосредственной молекулярной мишени, так и от активности таргетируемых молекулярных путей. Это отражено тем, что оба коэффициента приравниваются к 0.5.
Таблица 1. Значения весовых коэффициентов a и b для 16 классов таргетных противоопухолевых препаратов.
| № | Тип | Значения a и b | Описание препаратов |
| 1 | Нибы | a = 0.5 b = 0.5 |
Низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ |
| 2 | Нибы* | a = 0.5 b = 0.5 |
Нибы, активные только при наличии диагностических мутаций |
| 3 | Гормоны | a = -0.5 b = -0.5 |
Связываются с рецепторами гормонов |
| 4 | Антигормоны | a = 0.5 b = 0.5 |
Снижают уровень продукции гормонов или чувствительность к ним |
| 5 | Ретиноиды | a = 0.5 b = 0.5 |
Связываются с рецепторами ретиноевой кислоты |
| 6 | Рапалоги | a = 0.5 b = 0.5 |
Аналоги рапамицина; блокируют сигнализацию MTOR |
| 7 | Мибы | a = 0.5 b = 0.5 |
Блокаторы протеасомы |
| 8 | Блокаторы VEGF | a = 0 b = 1 |
Антитела, нейтрализующие молекулы VEGF в кровотоке |
| 9 | Мабы | a = 0 b = 1 |
Моноклональные антитела, связываются с белками на поверхности клеток |
| 10 | Киллермабы | a = 0 b = 1.5 |
Антитела, ковалентно соединенные с малыми молекулами (токсинами), убивают клетки непосредственно при связывании с ними |
| 11 | Блокаторы тубулина | a = 0 b = 1 |
Блокируют гомеостаз микротрубочек в делящихся клетках |
| 12 | Ингибиторы HDAC | a = 0 b = 1 |
Ингибируют гистондеацетилазы |
| 13 | Алкилирующие агенты | a = 0 b = -1 |
Алкилируют ДНК в делящихся клетках |
| 14 | Иммунотерапевтические препараты, 1 тип | a = 0.5 b = 0.5 |
Моноклональные антитела, блокируют иммуносупрессию связываясь с поверхностными рецепторами Т-клеток |
| 15 | Иммунотерапевтические препараты, 2 тип | a = 0.5 b = 0.5 |
Моноклональные антитела, блокируют иммуносупрессию связываясь с лигандами Т-клеточных рецепторов |
| 16 | Блокаторы PARP | a = 0.5 b = 0.5 |
Ингибируют полимерузу поли-ADP рибозы и блокируют репарацию ДНК |
Система Oncobox позволяет количественно оценивать эффективность противоопухолевых препаратов, относящихся к 16 различным классам (Таблица 1). Разделение препаратов на классы осуществляется в соответствии с их известным механизмом действия и молекулярной специфичностью. Затем вычисляется сбалансированная величина Balanced Efficiency Score (BES), по-разному для разных классов противоопухолевых препаратов (Таблица 1). Затем на основании значений BES формируется персонализированный рейтинг таргетных противораковых препаратов для исследованного биообразца, например, взятого от онкобольного пациента, при этом к использованию могут быть рекомендованы препараты, обладающие положительным значением величины BES (BES >0).
Таким образом, в настоящем изобретении предложен способ оценки клинической эффективности таргетных лекарственных средств для лечения пациента с пролиферативным или онкологическим заболеванием, выбранных из группы таргетных лекарственных средств, состоящий по меньшей мере из следующих этапов: (а) получают информацию о молекулярных мишенях для каждого таргетного лекарственного средства, выбранного из указанной группы; (б) получают образец ткани пациента, имеющий пролиферативный фенотип; (в) получают данные по меньшей мере одного типа из указанного образца, при этом тип данных выбирается из следующего списка: (i) данные по экспрессии тотальной мРНК, (ii) полногеномные данные по экспрессии белков, (iii) полногеномные данные по сайтам связывания транскрипционных факторов, (iv) полногеномные данные по мутациям в геномной ДНК, (v) полногеномные данные по экспрессии микроРНК; (г) получают данные из по меньшей мере одного контрольного образца ткани, не имеющего пролиферативного фенотипа, при этом контрольный образец получают из ткани того же типа, что и указанная ткань пациента, и тип данных, получаемых из контрольного образца, совпадает с типом данных, полученных на стадии (в); (д) получают данные по меньшей мере одного типа о молекулярных мишенях для каждого таргетного лекарственного средства из указанного образца, при этом тип данных выбирается из следующего списка: (i) данные по экспрессии мРНК молекулярных мишеней, (ii) данные по экспрессии молекулярных мишеней, (iii) данные по мутациям в генах молекулярных мишеней; (iv) данные по сайтам связывания транскрипционных факторов в генах молекулярных мишеней, (v) данные по экспрессии микроРНК, влияющих на экспрессию генов молекулярных мишеней, при этом каждый из типов данных (i) - (v), получаемых на стадии (д), совпадает с типом данных, соответственно (i) - (v), получаемых на стадии (в); (е) получают данные о молекулярных мишенях для каждого таргетного лекарственного средства из по меньшей мере одного контрольного образца ткани, не имеющего пролиферативного фенотипа, при этом контрольный образец получают из ткани того же типа, что и указанная ткань пациента, и тип данных из контрольного образца совпадает с типом данных, полученных на стадии (д); (ж) определяют количественные показатели эффективности лекарственного средства для каждого из типов данных (i) - (v), используя данные, полученные на стадиях (в)-(е);(з) определяют клиническую эффективность для каждого таргетного лекарственного средства из группы таргетных лекарственных средств с помощью усреднения количественных показателей эффективности, определенных на стадии (ж).
Количественный показатель эффективности лекарственного средства (BES) для каждого из типов данных (i) - (v) определяют при помощи сложения двух частей (DESMP d и DESTG d), которые определяют из данных по активности молекулярных путей в исследуемом образце и данных по приведенной экспрессии генных продуктов -молекулярных мишеней препарата d), с учетом весовых коэффициентов (a и b), зависящих от типа лекарственного средства, и раскрытых в Таблице 1. При вычислении обеих частей (DESMP d и DESTG d) данные, полученные из образца пациента, нормируются на соответствующие данные того же типа, полученные из по меньшей мере одного контрольного образца.
В предпочтительных вариантах изобретения количественный показатель эффективности лекарственного средства d для каждого из типов данных (i) - (v) определяют при помощи формулы:
BESd = a ∙ ( ∑t DTId, t ∙ ∑p PALp ∙AMCFp ∙ NIIt,p) + b ∙(∑t DTId, t ∙ ∑p ln CNRt ∙ ARRt, p ∙ AMCFp ∙ NIIt,p).
При наличии нескольких типов данных от пациента определяют несколько количественных показателей эффективности для каждого из типов данных (i) – (v), после чего для оценки клинической эффективности таргетного лекарственного средства используют усредненный показатель эффективности.
Способ оценки клинической эффективности таргетных лекарственных средств может быть осуществлен с использованием вычислительного устройства, содержащего такие компоненты, как: один или более процессоров, по меньшей мере одну память, а также, предпочтительно, интерфейсы ввода/вывода, средство ввода/вывода, средство сетевого взаимодействия и другие компоненты. Процессор устройства выполняет основные вычислительные операции, необходимые для функционирования модулей исполняющего команды устройства. Процессор исполняет необходимые машиночитаемые команды, содержащиеся в оперативной памяти. Под памятью следует понимать любой накопитель информации, способный хранить необходимую программную логику, обеспечивающую требуемый функционал. Средство хранения данных может выполняться в виде HDD, SSD дисков, рейд массива, флэш-памяти, оптических накопителей информации (CD, DVD, MD, Blue-Ray дисков) и т.п. Выбор интерфейсов зависит от конкретного исполнения вычислительного устройства, которое может представлять собой персональный компьютер, мейнфрейм, серверный кластер, тонкий клиент, смартфон, кассовый аппарат и т.п. В качестве средств ввода/вывода данных может использоваться: клавиатура, джойстик, дисплей (сенсорный дисплей), проектор, тачпад, манипулятор мышь, трекбол, световое перо, динамики, микрофон и т.п.
Приложения системы Oncobox для анализа уровней активации молекулярных путей, для создания рейтингов эффективности препаратов, для поиска новых биомаркеров, для поиска молекулярных мишеней и перепозиционирования существующих фармацевтических препаратов проиллюстрированы ниже примерами.
Нижеследующие примеры работы системы приведены в целях раскрытия характеристик настоящего изобретения и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения.
Пример 1. Расчет индекса активации молекулярных путей исходя из данных по концентрации эпигенетических маркеров.
Полногеномные профили связывания 225 белков-транскрипционных факторов (ТФ) человека, полученные разными лабораториями в ходе экспериментов по иммунопреципитации хроматина (ChIP-seq) для клеточной линии К562 (эритролейкемия, иммортализованная клеточная линия), были загружены из базы данных ENCODE (https://www.encodeproject.org/chip-seq/transcription_factor/). Профили представляли собой нормированную на контроль интенсивность связывания ТФ в формате bedGraph (https://genome.ucsc.edu/goldenpath/help/bedgraph.html). В соответствии с протоколом обработки данных ChIP-seq референсная сборка человеческого генома hg19 была проиндексирована алгоритмом Бурроу-Уиллера с помощью программы BWA (https://www.encodeproject.org/pipelines/ENCPL220NBH/). Слияние fastq-файлов с сырыми данными, выравнивание на референсный геном и фильтрация проводились программами BWA, Samtools, Picard, Bedtools и Phantompeakqualtools (https://www.encodeproject.org) . Профили нормированного на контроль уровня связывания ТФ были получины программой Macs (https://www.encodeproject.org/pipelines/ENCPL138KID/). Эти профили были картированы на окрестности длиной 5 тысяч пар нуклеотидов для белок-кодирующих генов человека (координаты были загружены с USCS Browser, https://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgs, таблица RefGenes ). Для каждого гена были рассчитаны индексы GRES (Фиг. 3) и CNR (GRES) и далее для каждого молекулярного пути - индекс PAL.
Таким образом, с помощью системы Oncobox были найдены группы генов и молекулярные пути, активированные в опухолевой клеточной линии К562. Были охарактеризованы наиболее сильно активированные процессы: синтез белков, репликация и репарация ДНК, поддержание структуры ядра и хроматина, везикулярный транспорт и цитоскелет. В обоих случаях была обнаружена активация путей врожденной иммунной системы, что закономерно для клеточной линии миелоидного ряда.
Пример 2. Расчет рейтинга активности онкопрепаратов для индивидуальной опухоли исходя из активации молекулярных путей на основе данных по экспрессии мРНК.
Был произведен расчёт рейтинга потенциально эффективных противоопухолевых таргетных препаратов для пациента 72 лет с гистологически подтвержденной умеренно дифференцированной внутрипеченочной холангиокарциномой (Фиг. 4). Пациент был диагностирован в октябре 2015 года со следующими симптомами: умеренная потеря веса, боль в правом подреберье, потеря аппетита и астения, с показателем индекса Карнофского 70%. Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) во время диагностики подтверждали диагноз. Опухоль не удалялась хирургическим путем из-за продвинутой стадии, нескольких внутрипеченочных образований и метастазов в легкие.
Сначала данный пациент получал лечение, считающееся лучшей клинической практикой: четыре курса химиотерапии (2 курса гемцитабина в сочетании с капецитабином и последующие 2 курса гемцитабина в сочетании с цисплатином) были проведены до мая 2016 года. Лечение было неэффективным, и опухоль увеличивалась в размерах согласно данным МРТ; в левой и правой долях появились дополнительные метастатические узлы с распространением на желчный проток и в желчный пузырь. Индекс шкалы Карнофского снизился до 60%. Пациент не отвечал на лечение, и для него был проведен расширенный молекулярный анализ опухоли с помощью системы Oncobox для определения альтернативных вариантов лечения.
Для этого сначала была выделена тотальная РНК из опухолевого образца, которая была использована для измерения уровня экспрессии 2163 генов на оборудовании CustomArray Inc. (США) с помощью метода микрочиповой гибридизации. В список 2163 генов входили гены из основных сигнальных путей человека, ассоциированных с онкопаталогиями, а также мишени всех таргетных противоопухолевых препаратов. В качестве образцов нормальной ткани, необходимых для расчётов вышеуказанных индексов, были использованы образцы печени без признаков патологических изменений, полученные от здоровых доноров. При помощи алгоритма Oncobox был составлен рейтинг таргетных препаратов согласно значениям индекса BES (Таблица 2).
Таблица 2. Рейтинг потенциально наиболее эффективных препаратов для пациента с холангиокарциномой согласно результатам платформы Oncobox.
| Позиция рейтинга | Препарат | Balanced Efficiency Score (BES) |
| 1 | Regorafenib | 128.5 |
| 2 | Sorafenib | 82.7 |
| 3 | Sunitinib | 79.2 |
| 4 | Pazopanib | 69.1 |
| 5 | Axitinib | 55.1 |
| 6 | Vandetanib | 33.6 |
| 7 | Cabozantinib | 25.4 |
| 8 | Imatinib | 21.4 |
| 9 | Aflibercept | 20.8 |
| 10 | Dasatinib | 15.5 |
Согласно результатам анализа, в мае 2016 года пациенту был назначен таргетный препарат Сорафениб, который является ингибитором тирозинкиназ. При МРТ-анализе в октябре 2016 года был обнаружен умеренный рост опухоли, что соответствует стабилизации болезни. Однако после лечения Сорафенибом пациент перестал жаловаться на боль в правом подреберье. МРТ, проведенная в январе 2017 г., выявила прогрессирование роста опухоли и дополнительные узлы в левом легком. Таким образом, время до прогрессирования составило около 6 месяцев. Кроме того, появились следующие побочные эффекты: покраснение, отек, боль на ладонях рук и подошвах ног. Поэтому было принято решение изменить лечение, для чего был выбран препарат Пазопаниб, другой тирозинкиназный ингибитор, рекомендованный на основе рейтинга, рассчитанного системой Oncobox. Лечение Пазопанибом началось в январе 2017 года. Контрольная МРТ в июле 2017 года выявила умеренный рост опухоли. При этом смена режима лечения привела к устранению побочных эффектов Сорафениба и общему улучшению качества жизни. По состоянию на октябрь 2017 года, пациент жив и физически активен, а индекс по шкале Карнофского составляет 100%.
Данный клинический случай свидетельствует о том, что персонализированное назначение тирозинкиназных ингибиторов при помощи системы Oncobox может быть эффективным с точки зрения общей выживаемости и качества жизни пациента при метастатической холангиокарциноме.
Пример 3. Расчет рейтинга активности онкопрепаратов для колоректального рака исходя из данных по мутациям геномной ДНК.
Рейтинг активности таргетных препаратов был составлен для 105 препаратов на основании полногеномных данных 1441 случаев колоректального рака при помощи платформы Oncobox. Данные были получены из базы данных COSMIC v76 (The Catalogue of Somatic Mutations In Cancer) (Forbes et al. 2008) и содержали информацию о 1 165 882 мутациях в составе 19897 генов.
Верхние позиции полученного рейтинга лекарственных препаратов представлены в Таблице 3 (указаны 9 препаратов с максимальными значениями Balanced Efficiency Score (BES)).
Таблица 3. Список препаратов, получивших наиболее высокие позиции рейтинга потенциальной эффективности исходя из значений MDS.
| Позиция в рейтинге | Название препарата |
| 1 | Regorafenib |
| 2 | Masitinib |
| 3 | Dasatinib |
| 4 | Idelalisib |
| 5 | Bosutinib |
| 6 | Thalidomide |
| 7 | Nintedanib (BIBF 1120) |
| 8 | Tivantinib |
| 9 | Sorafenib |
Пример 4. Моделирование новых молекулярных мишеней для опухолевых препаратов с помощью данных по мутациям ДНК.
Для оценки мутационного профиля первичных злокачественных опухолей печени были использованы данные полногеномного секвенирования из базы данных COSMIC v76 (The Catalogue of Somatic Mutations In Cancer) (Forbes et al. 2008), содержащие записи о 852964 мутациях 19491 генов 1654 опухолевых образцов. Для всех генов были определены нормализованные частоты мутаций (NMR). Далее были интегрированы в единую базу данные молекулярных путей, полученные из крупнейших международных баз данных: Reactome [doi: 10.1093/nar/gkt1102], NCI Pathway Interaction Database [doi: 10.1093/nar/gkn653], Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes [doi: 10.1093/nar/gks1239] и HumanCyc [(www.humancyc.org)]. Из 3125 путей в целях адекватности статистического анализа были отобраны молекулярные пути, содержащие более 10 генов. В результате дальнейшая работа велась с 1753 путями, содержащими 8755 генов, которые были рассмотрены в качестве потенциальных молекулярных мишеней для новых онкопрепаратов. Для всех молекулярных путей были определены величины PAL. В качестве спектра потенциальных таргетных препаратов были приняты 8755 условных препаратов, каждый из которых имел качестве мишени по одному гену из базы данных путей. Для всех генных продуктов - потенциальных мишеней были посчитаны значения индекса Balanced Efficiency Score с использованием платформы Онкобокс.
В результате были выявлены потенциальные гены-мишени для разработки новых терапевтических агентов. Примерами могут служить следующие потенциальные гены-мишени (Таблица 4).
Таблица 4. Рейтинги по индексу Balanced Efficiency Score для генов - потенциальных мишеней таргетной терапии, рассчитанные для злокачественных опухолей печени с помощью системы Oncobox.
| Ген | BES | Ранг при сортировке по убыванию (среди 8755 генов) |
| VEGFA | 291,24 | 26 |
| VEGFB | 266,37 | 41 |
| VEGFC | 264,01 | 46 |
| EGFR | 327,28 | 19 |
| MET | 283,52 | 30 |
| PIK3CA | 513,26 | 1 |
| ERBB2 | 178,75 | 241 |
| ALK | 142,86 | 301 |
Пример 5. Перепозиционирование известных лекарственных препаратов для злокачественных опухолей на основе данных по мутациям геномной ДНК.
При расчете рейтинга Balanced Efficiency Score для 105 препаратов с помощью системы Онкобокс были использованы полногеномные данные из базы данных COSMIC v76 (The Catalogue of Somatic Mutations In Cancer) (Forbes et al. 2008), содержащие записи о 852964 мутациях 19491 генов 1654 образцов первичных злокачественных опухолей печени. Максимальный мутационный рейтинг (первые 10 позиций) получили препараты: Regorafenib, Idelalisib, Masitinib, Thalidomide, Sorafenib, Tivantinib, Nintedanib (BIBF 1120), Crizotinib, Foretinib, Flavopiridol (Alvociclib).
Из них одобрен к применению при данном виде онкозаболеваний Regorafenib, успешно прошли третью фазу клинических испытаний Tivantinib и Nintedanib (BIBF 1120), а для препарата Flavopiridol (Alvociclib) завершена вторая фаза клинических испытаний. Остальные препараты, набравшие максимальный рейтинг Balanced Efficiency Score в данный момент не используются при опухолях печени и при отсутствии клинических испытаний, проводимых ранее, могут быть рекомендованы для рассмотрения применения при данной нозологии. Клинический статус всех препаратов, отсортированный согласно рейтингу Balanced Efficiency Score, приведен на Фиг. 5.
Пример 6. Гармонизация профилей генной экспрессии, полученных на разных экспериментальных платформах, с помощью системы Онкобокс.
Экспрессионные профили для одних и тех же образцов мРНК человека были получены в рамках проекта SEQC с использованием разных экспериментальных платформ и опубликованы в публичных базах данных (Su at al, 2014, SEQC/MAQC-III Consortium, 2014). Были взяты транскрипционные профили для коммерчески доступного образца мРНК человека Stratagene Universal Human Reference RNA (UHRR Catalog #740000) с использованием экспериментальных платформ микрочиповой гибридизации и глубокого секвенирования: Illumina HiSeq 2000 (GPL11154), Illumina HumanHT-12 V4.0 expression beadchip (GPL10558), Affymetrix Human Gene 2.0 ST Array (GPL17930), Affymetrix GeneChip PrimeView Human Gene Expression Array (GPL16043).
Полученные экспрессионные профили исходно существенно различались распределением генов по различным уровням экспрессии (Фиг. 6, верхние панели). После применения метода Shambhala в рамках платформы Онкобокс, экспрессионные профили были приведены к универсальному виду (Фиг. 6, нижние панели).
Пример 7. Комбинирование мутационного и экспрессионного способа рейтингования таргетных препаратов для пациента с раком головы и шеи на платформе Онкобокс.
Для взрослого онкобольного с раком головы и шеи 4 стадии заболевания с помощью платформы Онкобокс осуществлялся выбор следующей линии химиотерапии. Для этого у пациента была взята биопсия опухолевой ткани, была профилирована экспрессия мРНК и проведено полноэкзомное секвенирование ДНК на оборудовании Illumina HiSeq 2000. В качестве образца нормальной ткани был использован образец миндалины, полученный от здорового пациента, для которого профиль генной экспрессии был получен на том же оборудовании.
По профилям экспрессии мРНК в опухолевом и нормальном образцах, для 128 таргетных препаратов были рассчитаны величины Balanced drug Efficiency Score (BES). В таблице 5 приведены препараты с наибольшим значением индекса BES по данным экспрессии мРНК.
Таблица 5. Рейтинг таргетных препаратов с наибольшим значением BES для пациента с раком головы и шеи, согласно результатам профилирования экспрессии мРНК.
| Препарат | BES |
| Cetuximab | 10.44 |
| Necitumumab | 3.78 |
| Nimotuzumab | 3.78 |
| Panitumumab | 3.19 |
| Flavopiridol (Alvociclib) | 3.11 |
| Gefitinib | 1.68 |
| Osimertinib | 1.68 |
| Erlotinib | 1.40 |
| Brigatinib | 1.29 |
| Bortezomib | 1.17 |
| Afatinib | 0.78 |
| Lapatinib | 0.74 |
| Thalidomide | 0.72 |
| Denosumab | 0.70 |
| Belinostat | 0.70 |
| Panobinostat | 0.52 |
| Romidepsin | 0.41 |
| Vorinostat | 0.33 |
| Paclitaxel | 0.31 |
| Midostaurin | 0.31 |
| Docetaxel | 0.31 |
| Arsenic trioxide | 0.31 |
| Medroxyprogesterone acetate (MPA) | 0.31 |
| Carfilzomib | 0.31 |
| Ixazomib (MLN9708) | 0.26 |
| Megestrol | 0.26 |
| Lenalidomide | 10.44 |
| Tecemotide (Emepepimut-S, L-BLP25) | 3.78 |
| Pomalidomide | 3.78 |
| Alemtuzumab | 3.19 |
| Ibritumomab tiuxetan | 3.11 |
| Cabazitaxel | 1.68 |
| Ixabepilone | 1.68 |
| Vincristine | 1.40 |
| Vindesine | 1.29 |
| Vinorelbine | 1.17 |
| Degarelix | 0.78 |
| Lomustine | 0.74 |
| Temozolomide | 0.72 |
В параллель, для того же пациента индекс BES был рассчитан альтернативным способом, исходя из данных полноэкзомного секвенирования образца опухолевой ткани. Всего у данного пациента были найдены соматические мутации в 13 генах. Рейтинг таргетных препаратов согласно значениям BES, подсчитанным по данным мутаций геномной ДНК, приведен в Таблице 6.
Таблица 6. Рейтинг таргетных препаратов с наибольшим значением BES для пациента с раком головы и шеи, согласно результатам профилирования мутаций геномной ДНК.
| Препарат | BES |
| Idelalisib | 13 |
| Regorafenib | 9 |
| Sorafenib | 9 |
| Aflibercept | 8 |
| Bevacizumab | 8 |
| Dabrafenib | 8 |
| Masitinib | 8 |
| Tivantinib | 8 |
| Binimetinib (MEK162) | 7 |
| Cabozantinib | 7 |
| Cobimetinib | 7 |
| Crizotinib | 7 |
| Dasatinib | 7 |
| Flavopiridol (Alvociclib) | 7 |
| Foretinib | 7 |
| Nintedanib (BIBF 1120) | 7 |
| Selumetinib | 7 |
| Thalidomide | 7 |
| Trametinib (Mekinst) | 7 |
| Afatinib | 6 |
| Axitinib | 6 |
| Bosutinib | 6 |
| Brigatinib | 6 |
| Cetuximab | 6 |
| Dovitinib | 6 |
| Erlotinib | 6 |
| Gefitinib | 6 |
| Imatinib | 6 |
| Lapatinib | 6 |
| Lenvatinib | 6 |
| Necitumumab | 6 |
| Nilotinib | 6 |
| Nimotuzumab | 6 |
| Olaratumab | 6 |
| Osimertinib | 6 |
| Panitumumab | 6 |
| Pazopanib | 6 |
| Perifosine | 6 |
| Pomalidomide | 6 |
| Ramucirumab (Cyramza) | 6 |
| Siltuximab | 6 |
| Sunitinib | 6 |
| Tivozanib | 6 |
| Vandetanib | 6 |
| Vemurafenib | 6 |
| Vinblastine | 6 |
Затем был составлен список тех препаратов, которые одновременно имели максимальные значения BES по данным мутаций геномной ДНК и экспрессии мРНК в опухолевой ткани (Таблица 7). Выяснилось, что многие такие препараты завершили третью фазу клинических испытаний или рекомендованы FDA (США) для применения при раке головы и шеи. Это свидетельствует в пользу эффективности и надежности комбинирования рейтингов таргетных препаратов, рассчитанных на экспрессионных и мутационных данных. По итогам исследования, в качестве следующей линии терапии для пациента был рекомендован препарат цетуксимаб. Возможность комбинирования рейтингов таргетных препаратов по итогам исследований профилей мРНК и геномной ДНК является отличительной особенностью платформы Онкобокс.
Таблица 7. Медицинский статус таргетных препаратов для лечения опухолей головы и шеи, которые одновременно имеют максимальный рейтинг BES по результатам профилирования экспрессии мРНК и мутаций геномной ДНК в опухолевой ткани пациента с раком головы и шеи.
| Препарат | Медицинский статус (статус клин. испытаний) |
Ссылка |
| Cetuximab | доступен на рынке | http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/125084s262lbl.pdf |
| Necitumumab | Нет данных | |
| Nimotuzumab | доступен на рынке | |
| Panitumumab | Фаза III завершена | https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00460265?term=Panitumumab&phase=2&draw=1&rank=13 |
| Flavopiridol (Alvociclib) | Фаза II завершена | https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00020189?term=flavopiridol&recrs=ade&phase=1&draw=1&rank=19 |
| Gefitinib | Фаза III завершена | https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00206219?term=gefitinib&recrs=ade&phase=2&draw=1&rank=17 |
| Osimertinib | Нет данных | |
| Erlotinib | Фаза III завершена | https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00442455?term=erlotinib&recrs=ade&phase=2&draw=1&rank=3 |
| Brigatinib | Нет данных | |
| Afatinib | Фаза III завершена | https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01345682?term=afatinib&phase=2&draw=1&rank=8 |
| Lapatinib | Фаза III завершена | https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00424255?term=lapatinib&recrs=ade&phase=2&draw=1&rank=11 |
| Thalidomide | Нет данных | |
| Paclitaxel | Фаза III завершена | https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00003592?term=paclitaxel&cond=Head+and+Neck+Cancer&phase=2&draw=1&rank=1 |
| Midostaurin | Нет данных | |
| Arsenic trioxide | Нет данных | |
| Lenalidomide | Фаза II завершена | https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01133665?term=Lenalidomide&recrs=ade&phase=1&draw=1&rank=78 |
| Pomalidomide | Нет данных |
Пример 8. Сравнение экспрессионного способа рейтингования таргетных препаратов на платформе Онкобокс с ранее опубликованными подходами.
Ниже приведена оценка сбалансированных индексов эффективности таргетных препаратов, рассчитанных при помощи способа по настоящему изобретению (используя предложенный индекс BES) в сравнении с ранее описанным в заявке US20170193176A1 способом, использующим для расчета только значения активации молекулярных путей (индекс Drug Score, далее обозначенный как DS1a).
Расчёт индексов эффективности таргетных препаратов был произведен по транскриптомным профилям онкопациентов из публичной базы данных TCGA (The Cancer Genome Atlas), после чего было произведено сравнение индексов эффективности с клиническим статусом таргетных препаратов.
База данных The Cancer Genome Atlas (TCGA, https://cancergenome.nih.gov/) содержит мутационные и транскриптомные профили онкопациентов с разными нозологиями. С помощью системы Oncobox авторы рассчитали сбалансированные индексы эффективности таргетных препаратов (BES) для пациентов 11 нозологий (Таблица 8). Для этих же пациентов были также рассчитаны индексы эффективности таргетных препаратов DS1a согласно методу, ранее опубликованному в заявке US20170193176A1, а также в статье Artemov et al., 2015.
Таблица 8. Количество проанализированных транскриптомных профилей пациентов из базы данных TCGA по нозологиям.
| Нозология | Количество пациентов |
| Рак головного мозга | 703 |
| Рак молочной железы | 1102 |
| Рак шейки матки | 306 |
| Колоректальный рак | 382 |
| Рак пищевода | 185 |
| Рак почки | 891 |
| Гепатоцеллюлярный рак | 374 |
| Рак легкого | 1019 |
| Рак яичника | 309 |
| Аденокарцинома простаты | 498 |
| Аденокарцинома желудка | 415 |
На первом этапе были проанализированы таргетные препараты, которые попадают в верхнюю часть рейтинга по версии отдельно по коэффициенту BES и отдельно по коэффициенту DS1a. Для этого вышеуказанные коэффициенты были рассчитаны для каждого отдельного транскриптомного профиля. Всего были проанализированы коэффициенты для 128 таргетных препаратов. Затем были найдены препараты, которые попадают в топ 10% рейтинга (топ-13 препаратов) для большей части пациентов. Получившиеся списки сравнили между разными нозологиями при помощи коэффициента Жаккара. Полученный график по парному сравнению всех нозологий для DS1a приведен на Фиг. 7. Оказалось, что топ-13 препаратов по версии коэффициента эффективности DS1a является одинаковым для разных нозологий (при этом конкретные позиции в рейтинге могут не совпадать). Это говорит о том, что DS1a не подходит для персонализированного назначения таргетной терапии онкопациентам, т.к. в соответствии с этим рейтингом большей части пациентов предполагается назначить одинаковые препараты.
Аналогичный анализ был проведен для рейтинга таргетных препаратов BES. В этом случае, напротив, топ-13 препаратов был вариабелен между нозологиями (Фиг. 8). Действительно, эффективность таргетных препаратов чаще всего варьирует между разными нозологиями. Таким образом, рейтинг BES, с одной стороны, в большей степени отражает клинические данные, и, с другой стороны, подходит для персонализированного назначения терапии онкопациентам.
Затем авторы оценили степень того, насколько рейтинг таргетных препаратов, рассчитанный системой Oncobox, соотносится с клиническим статусом данных препаратов. Для этого была проанализирована база данных clinicaltrials.gov, которая содержит в себе информацию о большей части клинических испытаний, в которых изучалась эффективность таргетных препаратов. В качестве примера были рассмотрены стадии клинических испытаний всех 128 таргетных препаратов для рака шейки матки. Затем, в зависимости от того, на какой клинической стадии находился препарат, ему проставлялся коэффициент от 0 до 1: 1 - если препарат одобрен для рака шейки матки, 0.85 - завершена третья фаза клинических испытаний, 0.7 - третья фаза клинических испытаний проходит в данный момент, 0.4 - вторая фаза клинических испытаний, 0.3 - первая фаза, 0 - данные по клиническим испытаниям отсутствуют. Исходя из этих данных, для каждого отдельно взятого пациента можно рассчитать, насколько персонализированный рейтинг соотносится с клиническим статусом препарата. Если в верхней половине рейтинга преобладают препараты, которые прошли начальные фазы клинических испытаний, или даже рекомендованы для данной нозологии, и при этом в нижней половине рейтинга таких препаратов меньше, значит данному пациенту скорее будет назначен препарат, успешно прошедший клинические испытания.
Для того, чтобы количественно оценить данный эффект, авторы предлагают использовать формулу:
где Ei - клинический коэффициент для препарата под номером i; DS - коэффициент эффективности данного таргетного препарата, например, BES или DS1a; ndrugs - количество таргетных препаратов (в нашем случае равно 128).
Полученный коэффициент А, названный нами коэффициентом Анубиса, даёт оценку того, насколько хорошо рассчитанные индексы эффективности препаратов соотносятся с их клиническим статусом. На Фиг. 9 приведен график зависимости рейтинга препарата по коэффициенту BES от клинического статуса препарата на примере одного пациента с раком шейки матки. Из графика видно, что препараты, которые находились на более поздних стадиях клинических испытаний находились скорее в верхней половине рейтинга. Коэффициент Анубиса, рассчитанный по вышеуказанной формуле, для данного пациента получился равным 14.83.
Авторы рассчитали коэффициент Анубиса для всех пациентов с раком шейки матки используя коэффициент эффективности препаратов BES и DS1a. Плотность распределения полученных значений коэффициента Анубиса приведена на Фиг. 10. Из графика видно, что в среднем коэффициенты Анубиса были выше в случае BES, чем в случае DS1a. Это говорит о том, что рейтинг препаратов по коэффициенту BES в большей степени соответствует клиническому статусу препаратов, чем для DS1a. Таким образом, коэффициент BES имеет явное преимущество перед DS1a, т.к. в верхней части рейтинга, построенного по BES, чаще содержатся препараты, успешно показавшие себя в клинических испытаниях.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.
Claims (29)
1. Способ оценки клинической эффективности таргетных лекарственных средств для лечения пациента с пролиферативным или онкологическим заболеванием, выбранных из группы таргетных лекарственных средств, состоящий по меньшей мере из следующих этапов:
(а) получают информацию о молекулярных мишенях для каждого таргетного лекарственного средства;
(б) получают образец ткани пациента, имеющий пролиферативный фенотип;
(в) получают данные по меньшей мере одного типа из указанного образца, при этом тип данных выбирается из следующего списка: (i) данные по экспрессии тотальной мРНК, (ii) полногеномные данные по экспрессии белков, (iii) полногеномные данные по сайтам связывания транскрипционных факторов, (iv) полногеномные данные по мутациям в геномной ДНК, (v) полногеномные данные по экспрессии микроРНК;
(г) получают данные из по меньшей мере одного контрольного образца ткани, не имеющего пролиферативного фенотипа, при этом контрольный образец получают из ткани того же типа, что и указанная ткань пациента, и тип данных, получаемых из контрольного образца, совпадает с типом данных, полученных на стадии (в);
(д) получают данные по меньшей мере одного типа о молекулярных мишенях для каждого таргетного лекарственного средства из указанного образца, при этом тип данных выбирается из следующего списка: (i) данные по экспрессии мРНК молекулярных мишеней, (ii) данные по экспрессии молекулярных мишеней, (iii) данные по мутациям в генах молекулярных мишеней; (iv) данные по сайтам связывания транскрипционных факторов в генах молекулярных мишеней, (v) данные по экспрессии микроРНК, влияющих на экспрессию генов молекулярных мишеней, при этом каждый из типов данных (i)–(v), получаемых на стадии (д), совпадает с типом данных, соответственно (i)–(v), получаемых на стадии (в);
(е) получают данные о молекулярных мишенях для каждого таргетного лекарственного средства из по меньшей мере одного контрольного образца ткани, не имеющего пролиферативного фенотипа, при этом контрольный образец получают из ткани того же типа, что и указанная ткань пациента, и тип данных из контрольного образца совпадает с типом данных, полученных на стадии (д);
(ж) определяют количественные показатели эффективности лекарственного средства для каждого из типов данных (i)–(v), используя только данные, полученные на стадиях (в)-(е);
(з) определяют клиническую эффективность для каждого таргетного лекарственного средства из группы таргетных лекарственных средств с помощью усреднения количественных показателей эффективности, определенных на стадии (ж).
2. Способ по п. 1, в котором данные, полученные из по меньшей мере одного контрольного образца ткани, гармонизированы с данными, полученными на стадиях (в) и (д).
3. Способ по п. 2, в котором
(i) на стадии (в) получают данные по меньшей мере двух типов;
(ii) на стадии (ж) независимо рассчитывают количественный показатель эффективности по каждому типу данных; и
(iii) оценивают клиническую эффективность для каждого таргетного лекарственного средства из группы таргетных лекарственных средств, усредняя рассчитанные для каждого типа данных количественные показатели эффективности.
4. Способ по п. 3, в котором на стадии (в) получают полногеномные данные по экспрессии белков и полногеномные данные по мутациям в геномной ДНК.
5. Способ лечения пациента с пролиферативным или онкологическим заболеванием, состоящий по меньшей мере из следующих этапов:
(а) получают информацию об имеющихся таргетных лекарственных средствах и формируют группу таргетных лекарственных средств;
(б) оценивают клиническую эффективность таргетных лекарственных средств, выбранных из указанной группы таргетных лекарственных средств, согласно способу по п. 1;
(в) выбирают для лечения указанного пациента лекарственное средство, имеющее лучший, или один из лучших количественных показателей эффективности, определенных согласно способу по п. 1.
6. Система для оценки клинической эффективности таргетных лекарственных средств, выбранных из группы таргетных лекарственных средств, для пациента с пролиферативным или онкологическим заболеванием ткани, включающая:
- по меньшей мере один процессор;
- по меньшей мере одну память, которая содержит машиночитаемые инструкции, выполненные с возможностью осуществления по меньшей мере одним процессором компьютерно-реализуемого способа оценки клинической эффективности таргетных лекарственных средств, состоящего из по меньшей мере следующих этапов:
(а) получают информацию о молекулярных мишенях для каждого таргетного лекарственного средства, выбранного из указанной группы;
(в) получают данные по меньшей мере одного типа из образца ткани пациента, имеющей пролиферативный фенотип, при этом тип данных выбирается из следующего списка: (i) данные по экспрессии тотальной мРНК, (ii) полногеномные данные по экспрессии белков, (iii) полногеномные данные по сайтам связывания транскрипционных факторов, (iv) полногеномные данные по мутациям в геномной ДНК, (v) полногеномные данные по экспрессии микроРНК;
(г) получают данные из по меньшей мере одного контрольного образца ткани, не имеющего пролиферативного фенотипа, при этом контрольный образец получают из ткани того же типа, что и указанная ткань пациента; тип данных, получаемых из контрольного образца, совпадает с типом данных, полученных на стадии (в);
(д) получают данные по меньшей мере одного типа о молекулярных мишенях для каждого таргетного лекарственного средства из указанного образца, при этом тип данных выбирается из следующего списка: (i) данные по экспрессии мРНК молекулярных мишеней, (ii) данные по экспрессии молекулярных мишеней, (iii) данные по мутациям в генах молекулярных мишеней; (iv) данные по сайтам связывания транскрипционных факторов в генах молекулярных мишеней, (v) данные по экспрессии микроРНК, влияющих на экспрессию генов молекулярных мишеней, при этом каждый из типов данных (i)–(v), получаемых на стадии (д), совпадает с типом данных, соответственно (i)–(v), получаемых на стадии (в);
(е) получают данные о молекулярных мишенях для каждого таргетного лекарственного средства из по меньшей мере одного контрольного образца ткани, не имеющего пролиферативного фенотипа, при этом контрольный образец получают из ткани того же типа, что и указанная ткань пациента; тип данных из контрольного образца совпадает с типом данных, полученных на стадии (д);
(ж) определяют количественные показатели эффективности лекарственного средства для каждого из типов данных (i)–(v), используя только данные, полученные на стадиях (в)-(е);
(з) определяют клиническую эффективность для каждого таргетного лекарственного средства из группы таргетных лекарственных средств с помощью усреднения количественных показателей эффективности, определенных на стадии (ж).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2018/000120 WO2019168426A1 (ru) | 2018-03-01 | 2018-03-01 | Способ и система для оценки клинической эффективности таргетных лекарственных средств |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2741703C1 true RU2741703C1 (ru) | 2021-01-28 |
Family
ID=67805064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020115015A RU2741703C1 (ru) | 2018-03-01 | 2018-03-01 | Платформа анализа генетической информации oncobox |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11614434B2 (ru) |
| RU (1) | RU2741703C1 (ru) |
| WO (1) | WO2019168426A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12118473B2 (en) * | 2018-12-03 | 2024-10-15 | Clover Health | Statistically-representative sample data generation |
| CN113140275B (zh) * | 2021-05-07 | 2023-03-24 | 四川大学华西医院 | 一种肝癌靶向治疗疗效的监测系统及方法 |
| US20240321421A1 (en) * | 2021-07-23 | 2024-09-26 | Kaohsiung Medical University | Clinical therapeutic drug prediction and recommendation system and method for evaluating efficacy of second-generation hormone drug in treatment of prostate cancer |
| CN114203259B (zh) * | 2021-12-17 | 2024-05-17 | 暨南大学 | 一种多组学数据整合分析方法和在线交互式综合分析平台 |
| CN116312923B (zh) * | 2023-02-22 | 2024-06-07 | 深圳市海普洛斯医疗系统科技有限公司 | 基因检测报告自动化处理方法、装置、设备及存储介质 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA021945B1 (ru) * | 2009-07-08 | 2015-10-30 | Уорлдуайд Иновейтив Нетуорк | Способ прогнозирования эффективности лекарственных соединений для пациента |
| US20160132632A1 (en) * | 2014-11-10 | 2016-05-12 | Insilico Medicine, Inc. | System, Method and Software for Improved Drug Efficacy and Safety in a Patient |
| US20170193176A1 (en) * | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Insilico Medicine, Inc. | System, Method, and Software for Improved Drug Efficacy and Safety in a Patient |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004026109A2 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Wayne State University | Molecular targets of cancer and aging |
| US9183349B2 (en) * | 2005-12-16 | 2015-11-10 | Nextbio | Sequence-centric scientific information management |
| US8367340B2 (en) * | 2008-12-03 | 2013-02-05 | University Of Maryland, Baltimore | Prognostic tools to predict the efficacy of drug treatment targeting chromatin DNA or enzymes acting on DNA |
| US10192641B2 (en) * | 2010-04-29 | 2019-01-29 | The Regents Of The University Of California | Method of generating a dynamic pathway map |
| US20170262576A1 (en) | 2014-03-13 | 2017-09-14 | Canada Cancer and Aging Research Laboratories Inc. | System, method and software for analysis of intracellular signaling pathway activation using transcriptomic data |
| WO2015181812A2 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Pathway Pharmaceuticals Ltd | System, method and software for analysis of intracellular signaling pathway activation using transcriptomic data |
| US20160224738A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Pathway Pharmaceuticals Ltd | System, Method and Software for Predicting Drug Efficacy in a Patient |
| US20160224739A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Pathway Pharmaceuticals Ltd | System, Method and Software for Predicting Clinical Outcome of a Drug Treatment of Breast Cancer in a Patient |
| US20170277826A1 (en) * | 2016-03-27 | 2017-09-28 | Insilico Medicine, Inc. | System, method and software for robust transcriptomic data analysis |
| JP6932363B2 (ja) * | 2016-12-06 | 2021-09-08 | ダルミヤン，インク． | 脳障害を特定するための方法及びシステム |
-
2018
- 2018-03-01 RU RU2020115015A patent/RU2741703C1/ru active
- 2018-03-01 US US16/088,446 patent/US11614434B2/en active Active
- 2018-03-01 WO PCT/RU2018/000120 patent/WO2019168426A1/ru not_active Ceased
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA021945B1 (ru) * | 2009-07-08 | 2015-10-30 | Уорлдуайд Иновейтив Нетуорк | Способ прогнозирования эффективности лекарственных соединений для пациента |
| US20160132632A1 (en) * | 2014-11-10 | 2016-05-12 | Insilico Medicine, Inc. | System, Method and Software for Improved Drug Efficacy and Safety in a Patient |
| US20170193176A1 (en) * | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Insilico Medicine, Inc. | System, Method, and Software for Improved Drug Efficacy and Safety in a Patient |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ARTEMOV A. et al. A method for predicting target drug efficiency in cancer based on the analysis of signaling pathway activation. Oncotarget. 2015; 6(30): 29347-29356. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20200292515A1 (en) | 2020-09-17 |
| WO2019168426A1 (ru) | 2019-09-06 |
| US11614434B2 (en) | 2023-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10325673B2 (en) | Deep transcriptomic markers of human biological aging and methods of determining a biological aging clock | |
| US12087406B2 (en) | Methods using chromatin-related nucleic acid signals for performing clinical actions | |
| RU2741703C1 (ru) | Платформа анализа генетической информации oncobox | |
| US11260078B2 (en) | Method of treating senescence with multi-stage longevity therapeutics | |
| US20200286625A1 (en) | Biological data signatures of aging and methods of determining a biological aging clock | |
| US20190272890A1 (en) | Deep proteome markers of human biological aging and methods of determining a biological aging clock | |
| JP7654538B2 (ja) | 転写因子プロファイリング | |
| EP3970150A1 (en) | Deep proteome markers of human biological aging and methods of determining a biological aging clock | |
| Tkachev et al. | Oncobox method for scoring efficiencies of anticancer drugs based on gene expression data | |
| Cai et al. | Identification of genes associated with breast cancer metastasis to bone on a protein–protein interaction network with a shortest path algorithm | |
| CN118077008A (zh) | 用于心血管疾病的患者特异性治疗建议的系统和方法 | |
| WO2017041746A1 (en) | Methods for histological diagnosis and treatment of diseases | |
| US20240203555A1 (en) | Methods and systems for therapy monitoring and trial design | |
| Buzdin et al. | Bioinformatics meets biomedicine: OncoFinder, a quantitative approach for interrogating molecular pathways using gene expression data | |
| WO2021240263A1 (en) | Biological data signatures of aging and methods of determining a biological aging clock | |
| Bendall et al. | Specific human endogenous retroviruses predict metastatic potential in uveal melanoma | |
| Vera et al. | Melanoma 2.0. Skin cancer as a paradigm for emerging diagnostic technologies, computational modelling and artificial intelligence | |
| Contreras-Sanz et al. | Proteomic profiling identifies muscle-invasive bladder cancers with distinct biology and responses to platinum-based chemotherapy | |
| Cao et al. | Comprehensive Analysis of DNA Methylation and Transcriptome to Identify PD‐1‐Negative Prognostic Methylated Signature in Endometrial Carcinoma | |
| Patil et al. | Medicine-A Novel Approach for Oral Cancer Management | |
| Xu et al. | Circulating KIM-1 is a minimally invasive biomarker correlated with treatment response to nivolumab in patients with metastatic renal cell carcinoma. | |
| Barefoot et al. | Cell-free, methylated DNA in blood samples reveals tissue-specific, cellular damage from radiation treatment | |
| Wu et al. | Single-Cell RNA Sequencing of Pediatric Ependymoma Unravels Subclonal Heterogeneity Associated with Patient Survival | |
| Wang et al. | Machine Learning-based Radiomics Analysis on Contrast-enhanced MRI for Prediction of Cytotoxic T-lymphocyte Associated Protein 4 Expression in Patients with Breast Cancer | |
| Jurisica et al. | Cancer informatics in the post genomic era: toward information-based medicine |