RU2741794C2 - Радиофармацевтические растворы с предпочтительными свойствами - Google Patents
Радиофармацевтические растворы с предпочтительными свойствами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2741794C2 RU2741794C2 RU2017127720A RU2017127720A RU2741794C2 RU 2741794 C2 RU2741794 C2 RU 2741794C2 RU 2017127720 A RU2017127720 A RU 2017127720A RU 2017127720 A RU2017127720 A RU 2017127720A RU 2741794 C2 RU2741794 C2 RU 2741794C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- conjugated
- solution
- tcmc
- antibody
- dota
- Prior art date
Links
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims abstract description 69
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims abstract description 69
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 claims abstract description 87
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims abstract description 64
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 56
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 claims abstract description 26
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- LZBLLVHUXJXXNS-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(2-amino-2-oxoethyl)-6-[(4-isothiocyanatophenyl)methyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetamide Chemical compound C1N(CC(N)=O)CCN(CC(=O)N)CCN(CC(N)=O)CCN(CC(N)=O)C1CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 LZBLLVHUXJXXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- UDOPJKHABYSVIX-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-6-[(4-isothiocyanatophenyl)methyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)C1CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 UDOPJKHABYSVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 195
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 18
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims description 16
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 12
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 7
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 5
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 5
- 230000002308 calcification Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 abstract description 12
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- HCWPIIXVSYCSAN-YPZZEJLDSA-N radium-224 Chemical compound [224Ra] HCWPIIXVSYCSAN-YPZZEJLDSA-N 0.000 abstract description 7
- WABPQHHGFIMREM-BKFZFHPZSA-N lead-212 Chemical compound [212Pb] WABPQHHGFIMREM-BKFZFHPZSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 56
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 53
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 30
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 27
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 25
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 23
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 17
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 16
- 230000003642 osteotropic effect Effects 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 14
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 13
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 12
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 12
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 11
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 9
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 9
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 9
- 238000003608 radiolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 9
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 8
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 8
- 239000002739 cryptand Substances 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 7
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L (223)RaCl2 Chemical compound Cl[223Ra]Cl RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- JLVSRWOIZZXQAD-UHFFFAOYSA-N 2,3-disulfanylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(S)CS JLVSRWOIZZXQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229940051022 radioimmunoconjugate Drugs 0.000 description 3
- 229910052704 radon Inorganic materials 0.000 description 3
- SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N radon atom Chemical compound [Rn] SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- -1 semi-normal saline Chemical compound 0.000 description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- 229940066799 xofigo Drugs 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- LBDSXVIYZYSRII-IGMARMGPSA-N alpha-particle Chemical compound [4He+2] LBDSXVIYZYSRII-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 2
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000005266 circulating tumour cell Anatomy 0.000 description 2
- DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N cyclododecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCC1 DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000003688 hormone derivative Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 2
- HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N radium-223 Chemical compound [223Ra] HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N 0.000 description 2
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N succimer Chemical compound OC(=O)[C@@H](S)[C@@H](S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940006190 2,3-dimercapto-1-propanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XSVWFLQICKPQAA-UHFFFAOYSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-7-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(=O)ON1C(=O)CCC1=O XSVWFLQICKPQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDALGFFYBSXSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-benzyl-4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)C1CC1=CC=CC=C1 VVDALGFFYBSXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JSTADIGKFYFAIY-GJNDDOAHSA-K [2-[bis[[hydroxy(oxido)phosphoryl]methyl]amino]ethyl-(phosphonomethyl)amino]methyl-hydroxyphosphinate;samarium-153(3+) Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[H+].[153Sm+3].[O-]P([O-])(=O)CN(CP([O-])([O-])=O)CCN(CP([O-])([O-])=O)CP([O-])([O-])=O JSTADIGKFYFAIY-GJNDDOAHSA-K 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000004670 arteriolosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N calixarene Chemical class COC(=O)COC1=C(CC=2C(=C(CC=3C(=C(C4)C=C(C=3)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C=2)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C(C)(C)C)C=C1CC1=C(OCC(=O)OC)C4=CC(C(C)(C)C)=C1 VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000002655 chelation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000003040 circulating cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 230000007775 late Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000001089 mineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 238000002727 particle therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 238000011362 radionuclide therapy Methods 0.000 description 1
- 229940092814 radium (223ra) dichloride Drugs 0.000 description 1
- RWRDJVNMSZYMDV-UHFFFAOYSA-L radium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ra+2] RWRDJVNMSZYMDV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001630 radium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005346 succimer Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
- A61K51/1051—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell being from breast, e.g. the antibody being herceptin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к радиофармацевтическому раствору, содержащему свободный 224Ra и комплексообразователь, способный образовывать комплекс с 212Pb. Предложен радиофармацевтический раствор, содержащий не входящий в состав комплекса 224Ra и комплексы комплексообразователя и 212Pb, где указанный комплексообразователь выбран из группы, состоящей из DOTMP, EDTMP, бисфосфоната, памидроната, конъюгированного с DOTA, памидроната, конъюгированного с TCMC, TCMC, DOTA, p-SCN-Bn-DOTA, p-SCN-Bn-TCMC, конъюгированной с антителом DOTA и конъюгированного с антителом TCMC. Предложены также наборы с использованием предложенного радиофармацевтического раствора для лечения метастазов в костной системе и способ предоставления упомянутого раствора. Технический результат - использование направленных хелатных поглотителей дочернего нуклида 224Ra открывает возможность использования растворов на основе 224Ra для медицинского лечения. 5 н. и 20 з.п. ф-лы, 8 ил., 14 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к радиофармацевтическому раствору, содержащему свободный/не находящийся в комплексе/нехелатированный 224Ra и комплексообразователь, способный захватывать/образовывать комплекс/хелатировать 212Pb и/или 212Bi. Такой раствор можно использовать для медицинских целей, включая лечение злокачественной опухоли. Дополнительные аспекты изобретения относятся к наборам и способам предоставления конкретных растворов.
Уровень техники, предшествующий изобретению
Направленная радионуклидная терапия альфа-частицами является перспективным терапевтическим способом против злокачественных и незлокачественных заболеваний. Испускающие альфа-частицы радионуклиды являются высоко цитотоксичными, и продуцируемые альфа-частицы обладают высокой линейной энергией, которая доставляет большое количество ионизации на коротком расстоянии, вызывая разрушение ДНК в результате высокого уровня не поддающихся репарации разрывов двойной цепи.
Таким образом, при использовании альфа-излучающих радионуклидов важным является, чтобы они достигали мишени и не высвобождались из обеспечивающего направленную доставку соединения, чтобы они не продуцировали долгоживущих дочерних нуклидов, которые диффундируют от материнского нуклида, т.к. это может приводить к токсичности в отдаленных тканях.
Существует сравнительно немного альфа-излучателей, рассматриваемых для медицинских применений. В данной области существует проблема поиска радионуклида с подходящим времени полужизни, способностями к распаду, химическими свойствами и дочерними продуктами, которые являются подходящими для разработки различных видов медицинского лечения.
Радий является очень важным для развития радиохимии, а также он использовался первыми исследователями радиоонкологии для лечения злокачественной опухоли брахитерапией (т.е. испускающими излучение иглами или зернами, помещаемыми в опухоли или вблизи от опухолей. Сначала использовали 226Ra с периодом полураспада (t1/2) 1600 лет. Затем на протяжении нескольких десятилетий в Германии использовали 224Ra (t1/2=3,66 суток) в виде инъекционных препаратов хлорида радия для паллиативного лечения анкилозирующего спондилита (AS) вследствие его природного остеотропного свойства, самый тяжелый из щелочноземельных элементов.
Несмотря на то, то его вновь использовали после разработки улучшенных способов очистки в течение короткого периода времени приблизительно в 2000 г., от его использования в конечном итоге отказались частично вследствие опасений из-за поздних эффектов и появления новых способов лечения AS. Таким образом, в настоящее время 224Ra не используют в качестве радиофармацевтического средства, ведущие эксперты в данной области и не рассматривают его как одного из возможных кандидатов для альфа-терапии.
Тем не менее, проводится исследования по использованию нагруженных 224Ra стержней для локальной брахитерапии внутри опухоли/радоновой диффузионной терапии, но в них не используют водные растворы 224Ra для терапии.
Недавно другой изотоп радия 223Ra в форме инъецируемой растворенной соли получил регистрационное удостоверение в качестве лечения скелетных метастазов в результате кастрации при резистентном раке предстательной железы.
При сравнении 223Ra (t1/2=11,4 суток) с 224Ra (t1/2=3,6 суток) в принципе оба обладают соответствующими периодами полураспада для радиофармацевтических применений, что позволяет централизовано производить и доставлять конечному пользователю, и оба характеризуются тремя альфа-излучающими поколениями в своих цепочек распадов, и ряды продуцируют сходное количество альф-частиц (фигуры 1 и 2) с общим уровнем энергии альфа-частиц приблизительно 26-28 МэВ для цепочек распадов.
При сравнении цепочек распадов продукты распада 223Ra элементов Rn, Pb и Bi обладают значительно более короткими периодами полураспада, что уменьшает проблему поглощения дочерних нуклеотидов в не являющихся мишенями клетках и тканях. Эти отличия являются особенно важными для продуктов распада свинца, т.к. они могут накапливаться в гематопоэтических клетках и тканях и в почках, соответственно. В ряду 223Ra 211Pb (t1/2=36,1 мин) приводит к меньшему воздействию на нормальные ткани по сравнению с 212Pb (t1/2=10,6 часов) из ряда 224Ra. Несмотря на то, что 224Ra очищают от 212Pb непосредственно перед инъекцией, 223Ra характеризуется значительно меньшим воздействием продуктов распада на нормальную ткань. Такая очистка является нецелесообразной, т.к. для нее необходимым является проведение лабораторных способов в больнице, где используют продукт, или чтобы получение и использование являлись территориально ограниченными. Именно поэтому временные рамки для использования 224Ra, который ранее поставляли Altmann Terapie, Salzgitter, Germany для AS, составляли только 6 часов. Его можно было использовать за 3 часа до или через три часа после момента калибровки. Вероятно, в значительной степени вследствие кроткого периода хранения продукта (в дополнение к повышенной конкуренции с новыми лекарственными средствами для AS) и, таким образом, логистики и ограничений со стороны предложения от продукта отказались.
На данный момент раствор 224Ra для инъекции пациентам не используют. Вместо него разрабатывают ионообменное вещество на основе источников 224Ra для выделения 212Pb для использования 212Pb в радиоиммунотерапии. Свинец 212 сам по себе является бета-излучателем, но распадается до альфа-излучателя 212Bi и, таким образом, его считают подходящим в качестве источника in vivo для терапии альфа-частицами.
Таким образом, в настоящее время 224Ra рассматривают только как нуклеотид-источник пригодного с медицинской точки зрения 212Pb. Вследствие относительно короткого периода полураспада 212Pb ожидают, что он наиболее хорошо подходит для лечения заболевания с поражением одного отдела, при котором радиоиммуноконъюгат инъецируют непосредственно в область, например, интраперитонеальную (и/п) полость, где высокая концентрация продукта может направленно воздействовать на злокачественный асцит и микрометастазы в полости. Период полураспада 10,6 часов 212Pb может являться предпочтительным, т.к. только небольшое количество просачивается и/п полости до того, как радиоактивность исчезает.
Если радий рассматривают для терапии заболеваний костей, его следует поддерживать в состоянии катионов, т.к. это обеспечивает то, что радий, так называемое "тропное к объему кости вещество", встроится в минеральные вещества костной ткани, что приведет к удержанию дочерних нуклидов. Это является особенно важным для 224Ra, т.к. некоторые из дочерних нуклидов, в частности 212Pb, обладают значительными периодами полураспада, что обеспечивает трансорганное перераспределение, если остаются свободными в физиологических жидкостях, таких как кровь, слюна или лимфатическая жидкость. На фигуре 4 приведен основной вид облучения цепочки распада 224Ra.
Фармакопейную статью об использовании 224Ra при анкилозирующем спондилите разработали органы здравоохранения Германии приблизительно 10 лет назад, когда Altmann Terapie (Salzgitter, Germany) предпринимал попытки повторного введения раствора 224Ra в качестве лечения анкилозирующего спондилита на основании запатентованного способа получения, обеспечивающего высокоочищенный продукт.
В цепочке распада 224Ra образуется дочерний продукт 212Pb (t1/2=10,6 часов). Он характеризуется другим биораспределением по сравнению с 224Ra материнским нуклидом при совместной инъекции пациентам. Это приводит к меньшей начальной активности в тканях-мишенях и большей активности в не являющихся мишенью тканях, таких как клетки крови, в частности гематопоэтические клетки и ткани, и костный мозг и почки. Число атомов 212Pb по сравнению с 224Ra в продукте в радиоактивном равновесии составляет менее 14%. Однако вследствие того, что 224Ra быстро переходит из крови в костную систему или выводится, а 212Pb в значительной степени удерживается гематопоэтическими клетками и тканями, токсикологический вклад 212Pb, который приводит к образованию альфа-излучателя 212Bi, является важным. Единственным путем решения этой проблемы на современно уровне знаний в данной области является использование 224Ra в короткий промежуток времени после очистки, как предполагают до того, как произошел значительной рост уровня 212Pb.
Описано использование поглотителя дочерних продуктов в экспериментальном радиофармацевтическом исследовании: Jones et al. (1996) исследовали пероральное введение в течение нескольких суток не рассматриваемых в качестве мишеней дитиольных хелатирующих средств 2,3-димеркапто-1-пропансульфоновой кислоты (DMPS) и мезо-2,3-димеркаптоянтарной кислоты (DMSA) для улучшения клиренса 206Bi из почками у мышей и выявили улучшенный клиренс почками DMPS. Их целью являлось использование перорального хелата в качестве возможных адъювантов для снижения или предотвращения радиотоксичности при альфа-радиоиммунотерапии с антителами против рецептора интерлейкина 2 (IL-2R), нагруженными 212Pb или 212Bi. Jaggi et al. (2005) использовали пероральную хелаторную терапию для снижения накопления в почках 213Bi, образующегося из 225Ac. Их целью являлось повышение экскреции нежелательного дочернего продукта. Они не добавляли хелатор к радиофармацевтическому средству, а только описывают его использование в качестве перорального лекарственного препарата в питьевой воде до инъекции радиофармацевтического средства и после нее.
В отношении терапии костной ткани 223Ra считают более подходящим, чем 224Ra, т.к. 223Ra характеризуется дочерними нуклидами с более короткими периодами полураспада и, таким образом, меньшими проблемами перемещения. Недавно радий-223 одобрили для терапии пациентов с гормонорефрактерными метастазами в костной системе при раке предстательной железы.
Ранее проводили тестирование растворимой соли 224Ra при терапии злокачественной опухоли, но отказались от этого вследствие того неблагоприятных свойств и неэффективности. Было определено, что вследствие короткого периода полураспада 224Ra и его инъецируемых дочерних продуктов, мягкая ткань(и) подвергаются облучению. Другими словами, в случае 224Ra период полураспада дочерних продуктов, в частности 212Pb, является относительно длинным, по сравнению с материнскими нуклидами, и происходит большее воздействие на мягкую ткань. Таким образом, в данной области известно, что 224Ra имеет неблагоприятный дочерний нуклеотид, ограничивающий его использование в радиофармацевтических растворах. Также в вышедшем недавно обзоре старших экспертов в данной области 224Ra не был указан среди радионуклидов-кандидатов, рассматриваемых для радиофармацевтической терапии в качестве излучателя альфа-частиц.
Понятие циркулирующих опухолевых клеток (CTC) в последнее время получало большое внимание, т.к. CTC может играть критическую роль в развитии опухолевых метастазов. Известно, что злокачественные опухоли, которые приводят к образованию метастазов в костной системе, такие как, например, рак предстательной железы, молочной железы, легкого и множественная миелома, могут характеризоваться наличием жизнеспособных циркулирующих в крови злокачественных клеток, которые могли распространяться из первичных или метастатических опухолей. Это означает, что даже если проводят лечение метастазов в костях, то могут образовываться новые очаги в результате оседания CTC в костных или других тканях.
Радий 223, используемый против костных метастазов в настоящее время, является чистым остеофилом и не решает проблему CTC. Таким образом, существует необходимость в области альфа-фармацевтических терапевтических средств для костей продукта, который может решать проблему CTC.
Образование дочерних нуклидов в инъецируемых препаратах и in vivo является возможной проблемой для 224Ra и в меньшей степени для 223Ra, т.к. первыми продуктами распада в двух цепочках распадов для обоих изотопов является радон, который является высоко диффузионным. Однако литературные данные указывают на то, что это является меньшей из проблем при образовании in vivo, т.к. радий является тропным к объему кости и встраивается в костный матрикс. Также помогает то, что поглощение в костную систему внутривенного радия происходит практически мгновенно и интестинально, и в меньшей степени с мочой элиминация происходит быстро, что приводит к элиминации из крови в течение минуты после инъекции. Следует отметить, что элиминация с мочой, по-видимому, является более выраженной у грызунов по сравнению с людьми, у которых элиминация с калом является основным путем. Как описано Nilsson et al. (2005), через 10 минут после инъекции происходит снижение радия в крови на 88%. В случае, когда рассматривают, что радий локализуется в костной системе, для 223Ra было описано равновесие 211Bi и 223Ra в кости через несколько часов. Для 224Ra на основании данных, полученных для животных, и экстраполяции для взрослого человека на двух различных моделях была выявлена доля 212Pb к 224Ra 0,88 и 1,0, т.е., практически полное удерживание дочерних продуктов. Эти данные указывают на высокое удержание дочерних нуклидов в кости для 223Ra и 224Ra. Для 224Ra значительный вклад в захват мягкими тканями продуктов распада, таким образом, вероятно, обусловлен совместно вводимым дочерним нуклидом. Таким образом, необходимой является разработка способов регуляции дочерних нуклидов по меньшей мере 212Pb в инъекционных препаратах на основе 224Ra.
Этого достигали посредством новых растворов 224Ra, описываемых в настоящем описании.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к радиофармацевтическим композициям, содержащим материнский нуклид 224Ra, его дочерний нуклид 212Pb и комплексообразователь, который образует комплекс с дочерним нуклидом. Несмотря на то, что 224Ra направлено попадает в кость в своей не связанной в комплексе форме, вариант осуществления композиции содержит комплексообразователь EDTMP, которые образует комплекс с 212Pb и конкретно направленно доставляет его в кость, таким образом, устраняя и/или сводя к минимуму нежелательные побочные эффекты и/или нецелевые эффекты, обуславливаемые 212Pb. Это видно при сравнении, например, фиг. 3A и фиг. 3B. В другом варианте осуществления комплексообразователь представляет собой меченное TCMC моноклональное антитело, например, трастузумаб (герцептин), обеспечивает конкретную направленную доставку 212Pb в кровь. Такая доставка является неожиданным свойством, очень пригодным в ситуации когда, например, существуют циркулирующие в крови опухолевые клетки. Таким образом, например, можно получать терапевтическую эффективность выше и наряду с эффективностью, доступной с 224Ra, направленным посредством конкретной регуляции направленной доставки 212Pb посредством остеотропного EDTMP и циркулирующего в крови меченного TCMC моноклонального антитела. Исследования in vivo на мышах представлены в примере 12, демонстрирующем улучшение по сравнению с золотым стандартом протокола лечения.
Целью настоящего изобретения является предоставление радиофармацевтического раствора, содержащего 224Ra и комплекс, способный захватывать по меньшей мере 212Pb.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения комплекс содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из ациклических хелаторов, циклических хелаторов, криптандов, краун-эфиров, порфиринов или циклических или нециклических полифосфонатов, DOTMP, EDTMP, бисфосфоната, памидроната, конъюгированного с DOTA, памидроната, конъюгированного с TCMC, конъюгированной с антителом DOTA и конъюгированного с антителом TCMC.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения 212Pb и/или 212Bi связаны в комплекс (остеотропным) EDTMP.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения комплексообразователь конъюгирован с соединением, выбранным из группы, состоящей из моноклонального, поликлонального антитела, фрагмента антитела, синтетического белка, пептида, витамина или производного витамина.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения комплексообразователь представляет собой хелатор TCMC, конъюгированный с соединением, выбранным из группы, состоящей из моноклонального, поликлонального антитела, фрагмента антитела, синтетического белка, пептида, витамина или производного витамина.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к набору, содержащему первый флакон, содержащий радиофармацевтический раствор по настоящему изобретению, и второй флакон, содержащий нейтрализующий раствор для регуляции pH и/или изотоничности радиофармацевтического раствора перед введением пациенту.
Другой аспект настоящего изобретения относится к набору, содержащему первый флакон, содержащий меченный хелатом белок или пептид, второй флакон, содержащий раствор 224Ra.
Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к радиофармацевтическому раствору по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства.
Еще один другой аспект настоящего изобретения относится к радиофармацевтическому раствору по настоящему изобретению для применения в лечении заболевания костной системы.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заболевание костной системы выбрано из группы, состоящей из метастазов в костной системе от злокачественных опухолей до рака молочной железы, предстательной железы, почки, легкого, кости или множественной миеломы, или незлокачественных заболеваний, вызывающих нежелательную кальцификацию, включая анкилозирующий спондилит.
Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения злокачественного или незлокачественного заболевания путем введения радиофармацевтического раствора по настоящему изобретению нуждающемуся в этом индивидууму.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу предоставления раствора 224Ra, содержащего белок-комплекс или пептид-комплекс, содержащий смесь меченного хелатом белка, например, моноклонального антитела, или пептида с раствором, содержащим 224Ra.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 представлен распад 224Ra и дочерних продуктов.
На фигуре 2 представлен распад 223Ra и дочерних продуктов.
На фигуре 3A представлено биораспределение 224Ra и продуктов распада 212Pb в растворе без хелатора у бестимусных мышей. На фигуре 3B представлено биораспределение раствора 224Ra, содержащего EDTMP в качестве хелатора для продуктов распада 212Pb, у бестимусных мышей. На фигуре 3 C представлено биораспределение раствора 224Ra, содержащего TCMC-трастузумаб (герцептин) в качестве хелатора для продуктов распада 212Pb, у бестимусных мышей.
На фигуре 4 представлены основные радиационные свойства ряда 224Ra. Среднее за трансформацию 224Ra вследствие ветвления. Учитывают только рентгеновские лучи или гамма-излучение выше 1% эффективной распространенности. Это добавляет к общей эффективной энергии приблизительно 26,5 МэВ альфа или 0,7 МэВ бета при полном распаде 224Ra и дочерних продуктов.
На фигуре 5 представлен прирост 212Pb от чистого источника 224Ra 10 МБк. Изменения уровня активности. Начальная активность 10 МБк чистого 224-Ra.
На фигуре 6A представлены профили тонкослойной хроматографии (TLC) 212Pb в растворе 224Ra в равновесном состоянии с нуклеотидами продуктов распада без комплексообразователей EDTMP и DOTMP и с ними.
На фигуре 6B представлены профили тонкослойной хроматографии (TLC) 212Pb в растворе 224Ra в равновесном состоянии с нуклеотидами продуктов распада без комплексообразователей и с ними. На фигуре 6B представлены профили TLC для 212Pb в присутствии конъюгатов антитело-TCMC или DOTA и антитела без хелатора.
На фигуре 7 представлены отношения поглощения* для 212Pb для кости в сравнении с кровью и для кости в сравнении с почками.
На фигуре 8 представлено сравнение данных для 223Ra и 224Ra+212Pb-EDTMP на модели MDA-MB-231 (SA) на бестимусных мышах. *Из Suominen et al., J Natl Cancer Inst, 2013, 105: 908-916, фигура 6, p. 915.
Настоящее изобретение более подробно описано ниже, как следует ниже.
Подробное описание изобретения
Некоторые используемые сокращенные обозначения
DOTMP - 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(метиленфосфоновая кислота)
EDTMP - этилендиаминтетра(метиленфосфоновая кислота)
EDTA - этилендиаминтетрауксусная кислота
p-SCN-Bn-DOTA - 2-(4-изотиоцианатобензил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота
DOTA - 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота, а также используемый для бензил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (например, конъюгированной с моноклональным антителом)
p-SCN-Bn-TCMC - 2-(4-изотиоцианотобензил)-1,4,7,10-тетрааза-1,4,7,10-тетра-(2-карбамонилметил)циклододекан
TCMC - 1,4,7,10-тетрааза-1,4,7,10-тетра-(2-карбамонилметил)-циклододекан, а также используемый для бензил-1,4,7,10-тетрааза-1,4,7,10-тетра-(2-карбамонилметил)циклододекан (например, конъюгированный с моноклональным антителом)
mAb - моноклональное антитело.
Аналогичные сокращенные обозначения в следующем ниже описании используют для кислот, солей или частично или полностью диссоциированных вариантов хелаторов.
Неожиданно было сделано открытие, что возможно приводить в прочный комплекс дочерний нуклид в присутствии радия с тестируемыми комплексообразующими соединениями, EDTMP и моноклональным антителом, конъюгированным с хелаторами TCMC и DOTA, и одновременно сохранять радий (224Ra) в основном в виде не входящего в состав комплекса катиона полностью направленного на доставку в кость.
Радиофармацевтический раствор
Целью настоящего изобретения является предоставление радиофармацевтического раствора, содержащего 224Ra и комплекс, способный захватывать по меньшей мере 212Pb.
Таким образом, один из аспектов изобретения относится к радиофармацевтическому раствору, содержащему не входящий в состав комплекса 224Ra и комплексы между комплексообразователем и 212Pb. Предпочтительно комплексообразователь выбран из группы, состоящей из ациклических хелаторов, циклических хелаторов, криптандов, краун-эфиров, порфиринов или циклических или нециклических полифосфонатов, DOTMP, EDTMP, бисфосфонатов, памидроната, конъюгированного с DOTA, памидроната, конъюгированного с TCMC, конъюгированной с антителом DOTA и конъюгированного с антителом TCMC. Даже более предпочтительно комплексообразователь представляет собой циклический хелатор или ациклический хелатор.
Следует понимать, что комплексообразователь по изобретению также может включать производные указанных выше соединений (такие как производные EDTMP, DOTA и TCMC). Также следует понимать, что такие производные могут сохранять способность образовывать комплекс с 212Pb с более высокой устойчивой стабильностью, по сравнению с 224Ra. Таким образом в альтернативном варианте осуществления комплексообразователь выбран из группы состоящей из ациклических хелаторов, циклических хелаторов, криптандов, краун-эфиров, порфиринов или циклических или нециклических полифосфонатов, DOTMP, EDTMP, бисфосфонат, памидроната, конъюгированного с DOTA, памидроната, конъюгированного с TCMC, конъюгированной с антителом DOTA, конъюгированного с антителом TCMC или производных любого из этих соединений; где указанные производные образуют комплекс с 212Pb с более высокой устойчивой стабильностью, по сравнению с 224Ra.
Подходящие хелаторы включают производные DOTA, такие как пара-изотиоцианатобензил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота (p-SCN-Bz-DOTA) и DOTA-NHS-сложный эфир.
Другой аспект изобретения относится к радиофармацевтическому раствору, содержащему 224Ra, 212Pb и комплексообразователь, выбранный из группы, состоящей из EDTMP, конъюгированной с антителом DOTA или конъюгированного с антителом TCMC.
В одном из вариантов осуществления комплексообразователь способен образовывать комплекс по меньшей мере с 212Pb.
В другом варианте осуществления комплексообразователь способен образовывать комплекс с дочерним нуклидом 224Ra, таким как 212Pb, в фармацевтическом растворе.
В еще одном другом варианте осуществления комплексообразователь не образует комплекс с 224Ra или по существу не образует комплекс с 224Ra в фармацевтическом растворе.
В еще одном дополнительном варианте осуществления комплексообразователь образует комплекс с более высокой устойчивой стабильностью с 212Pb по сравнению с 224Ra.
В одном из вариантов осуществления устойчивая стабильность для 212Pb составляет по меньшей мере двукратную аффинность к 224Ra, такую как по меньшей мере в четыре раза выше, такую как по меньшей мере в 8 раз выше, или такую как по меньшей мере в 10 раз выше.
В другом варианте осуществления комплексообразователь не влияет или по существу не влияет на биораспределение 224Ra in vivo.
В примере 6 (фигуры 3A в сравнении с 3B) можно видеть, что, когда в качестве комплексообразующего/хелатирующего средства используют EDTMP, 212Pb перераспределяется преимущественно в костях, тогда как на распределение 224Ra практически не оказывается влияния.
В примере 9 (фигуры 3A в сравнении 3C) можно видеть, что, когда в качестве комплексообразующего/хелатирующего средства используют TCMC-герцептин, 212Pb перераспределяется преимущественно в крови, тогда как на распределение 224Ra практически не оказывается влияния.
В еще одном другом варианте осуществления комплексообразователь выбран из группы, состоящей из ациклических хелаторов, циклических хелаторов, криптандов, краун-эфиров, порфиринов или циклических или нециклических полифосфонатов, DOTMP, EDTMP, бисфосфоната, памидроната, конъюгированного с DOTA, памидроната, конъюгированного с TCMC, конъюгированной с антителом DOTA и конъюгированного с антителом TCMC, где комплексообразователь способен образовывать комплекс с дочерним нуклидом 224Ra, таким как 212Pb, в фармацевтическом растворе, и где комплексообразователь не образует комплекс с 224Ra в фармацевтическом растворе.
В предпочтительном варианте осуществления указанный комплексообразователь выбран из группы, состоящей из EDTMP, конъюгированной с антителом DOTA или конъюгированного с антителом TCMC.
В дополнительном варианте осуществления количество 224Ra и 212Pb находится в радиоактивном равновесии.
В еще одном дополнительном варианте осуществления отношение активностей (в МБк) 212Pb к 224Ra составляет от 0,5 до 2, такое как 0,8-1,5, или такой как 0,8-1,3, или предпочтительно такое как 0,9-1,15.
В контексте настоящего изобретения термин "радиоактивное равновесие" относится к отношению в МБк двух радионуклидов, которое является одинаковым или по существу одинаковым в течение длительного периода времени. Термин "отношение активностей" например, 212Pb к 224Ra относится к отношению МБк 212Pb к 224Ra. На фигуре 5 приведена таблица (таблица 2), демонстрирующая изменение этого отношения активности во времени. Можно видеть, что через двое суток устанавливалось радиоактивное равновесие 1,1 для отношения активностей 212Pb к 224Ra (7,3 делимое на 6,8). Таким образом, на фигуре 5 также можно видеть, что радиоактивное равновесие между 212Pb и 224Ra наступает приблизительно через 2 суток.
В контексте настоящего изобретения, термины "комплексообразователь", "поглотитель" и "хелатирующее средство" используют взаимозаменяемо. Термины относятся к средствам, способным образовывать комплексы с 212Pb, предпочтительно посредством хелатирования и со значительной прочностью, как измеряют в тестируемых системах, при этом на радий не оказывает существенного влияния присутствие комплекса как измеряют в тестируемых системах. Тестируемые системы: биораспределение in vivo и катионообменная смола in vitro или картридж для удержания по размеру и концентрирования в центрифуге для связывания хелат-антитело с радионуклидом.
В контексте настоящего изобретения "захватывающий" (или образующий комплекс) определяют как по меньшей мере на 50% связанный в соответствие с тонкослойной хроматографией (TLC), концентрирующим разделением в центрифуге или профилями биораспределения.
Таким образом, например, по меньшей мере на 50% меньше поглощается кровью 212Pb с низкомолекулярным хелатором. В случае конъюгированного с антителом хелатора, где поглощение кровью не является надежным показателем, по меньшей мере 50% связывания согласно анализам TLC.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения связывание составляет по меньшей мере 60%.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения связывание составляет по меньшей мере 70%.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения связывание составляет по меньшей мере 80%.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения связывание составляет по меньшей мере 85%.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения связывание составляет по меньшей мере 90%.
Соединение или соединения также способны захватывать еще радионуклиды наряду с 212Pb.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения комплекс содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из ациклических хелаторов, циклических хелаторов, криптандов, краун-эфиров, порфиринов или циклических или нециклических полифосфонатов, DOTMP, EDTMP, бисфосфоната, памидроната, конъюгированного с DOTA, памидроната, конъюгированного с TCMC, конъюгированной с антителом DOTA и конъюгированного с антителом TCMC.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения комплекс содержится в концентрации от 1 нг/мл до 1 г/мл.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения комплекс содержится в концентрации от 100 нг до 10 мг/мл.
Комплекс может содержать одно, два, три, четыре, пять или более соединений.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения 212Pb и/или 212Bi образуют комплекс с остеотропным EDTMP.
В одном из вариантов осуществления объем раствора составляет от 100 мкл до 1000 мл, такой как от 500 мкл до 100 мл, 1 мл до 10 мл.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения радиоактивность раствора составляет от 1 кБк до 1 ГБк, такую как от 10 кБк до 100 МБк, такую как от 100 кБк до 10 МБк.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения радиоактивность раствора составляет от 100 кБк до 100 МБк.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения комплексообразователь конъюгирован с соединением, выбранным из группы, состоящей из моноклонального, поликлонального антитела, фрагмента антитела, синтетического белка, пептида, гормона или производного гормона, или витамина или производного витамина, например, биотина и фолата.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения комплексообразователь представляет собой хелатор TCMC, конъюгированный с соединением, выбранным из группы, состоящей из моноклонального, поликлонального антитела, фрагмента антитела, синтетического белка, пептида, гормона или производного гормона, или витамина или производного витамина.
В целях дозирования вводимые растворы 224Ra следует хранить в течение некоторого времени, например, 1 сутки или более предпочтительно по меньшей мере двое суток, так как 1-2 суток или 1-3 суток, для установления равновесия между 224Ra и 212Pb/212Bi. Это обеспечивает отношения активностей 212Pb к 224Ra от 0,83 до 1,14. Это, например, может проводить производитель путем простого удержания продукта на сутки или приблизительно перед отправкой.
Важным является сохранение радия в виде по существу не входящего в состав комплекса или входящего в состав слабого комплекса катиона, т.к. это обеспечивает максимальное поглощение в кости и костных метастазах, а также обеспечивает благоприятное выведение элиминируемого продукта в основном через кишечник.
Добавлением комплексообразователя к раствору радия радиоактивный дочерний нуклид можно делать остеотропным или направленным на опухоль и увеличивать терапевтический потенциал раствора радия вместо вреда для здоровья. Однако комплексообразователь должен представлять собой комплексообразователь, который не оказывает отрицательного влияния на остеотропный свойства радия. Например, EDTMP может захватывать 212Pb, образующийся в растворе радия во время транспортировки и хранения между местом производства и больницами, в которых продукт будут вводить.
Хотя возможно снижать подверженность добавлением радиолитических ингибиторов, направленные на опухоль белки или пептиды часто являются в большей степени подверженными радиолизу, и, вероятно, их надо поставлять в формате набора, где таким образом их добавляют в диапазоне от нескольких часов до нескольких минут до введения растворов 224Ra при относительно больших сроках годности.
В данной области известно, что каликсарены и EDTA до некоторой степени могут образовывать комплекс с радием, а также образовывать комплекс со свинцом и висмутом. Однако в настоящей работе авторы обнаружили хелаторы, которые оставляют радий в основном в не связанном в комплексе состоянии или слабо связанном в комплексе состоянии, как определяют измерениями биораспределения in vivo, при этом которые способны быстро и с соответствующей стабильностью образовывать комплекс с самым долгоживущим дочерним нуклидом 212Pb. Селективное комплексообразование можно использовать для получения по меньшей мере остеотропного или направленного на опухоль свинца при сохранении благоприятных свойства радия в отношении лечения склеротических поражений, таких как метастазы в костной системе. Комплекс 212Pb, который направлен на кость или опухолевые клетки, образует альфа-излучатель 212Bi в результате распада 212Pb. Таким образом, бета-излучатель 212Pb используют в качестве косвенного альфа-источника для облучения представляющих интерес клеток или ткани. Другие возможные хелаты, которые могут являться подходящими для захвата дочерних нуклидов 224Ra, кроме TCMC и DOTA включают, но не ограничиваются ими, порфирины, производные DTPA и DTPA, а также связанную с карбоксилом DOTA.
В настоящее время свинец 212 является самым долгоживущим из продуктов распада 224Ra, и наиболее важным является связывание его в комплекс, т.к. он является одним из источников in vivo короткоживущего альфа-излучателя 212Bi. Если 212Pb-хелат поглощается в кости или в опухолевых клетках, то также вероятно, что 212Bi удерживается в мишени. В растворе 224Ra в равновесном состоянии с продуктами распада находится более чем в 10 раз больше атомов 212Pb по сравнению с атомами 212Bi. Таким образом, количество радиации, генерируемой атомами 212Bi в этих растворах, является умеренной и, вероятно, не имеет токсикологической значимости по сравнению с рядами распада 224Ra и 212Bi. Количество 212Bi является сравнимым с количеством 211Pb, который опосредованно продуцирует альфа-частицу в ряде 223Ra, и это не являлось серьезной проблемой для регистрации и клинического применения 223Ra в равновесном состоянии с продуктами распада.
Однако если необходимым будет являться хелатирование также 212Bi в большей степени в инъецируемом препарате, в некоторых случаях необходимым по меньшей мере может являться добавление стабилизатора, такого NaI или HI, т.к. висмут в водных растворах, как правило, существует в состоянии, в меньшей степени подходящим для хелатирования.
По сравнению с существующим в настоящее время одобренным альфа-фармацевтическим препаратом для лечения метастазов в костной системе, т.е. 223Ra, новые растворы, описываемые в настоящем описании, могут обеспечивать в одном из вариантов осуществления продукт с улучшенными свойствами для лечения метастазов в костной системе, т.к. дочерний нуклид можно делать направленным на циркулирующие злокачественные клетки и до некоторой степени также на метастазы в мягких тканях. Это может предотвращать рецидив реколонизации злокачественной опухоли костной системы, обусловленной CTC.
Другой аспект заключается в том, что более короткий период полураспада 224Ra по сравнению с 223Ra может являться фактически благоприятным, т.к. радий встраивается в костный матрикс. Вследствие высокой плотности минерального вещества кости диапазон альфа-частиц сильно снижается в кости по сравнению с мягкими тканями. Особенно в быстро минерализующихся областях, таких как костные метастазы злокачественной опухоли, процесс встраивания может иметь значение при использовании тропного к объему кости альфа-фармацевтического препарата.
Таким образом, 224Ra может улучшать дозу облучения опухоли, т.к. в среднем он будет в меньшей степени встраиваться во время распада.
Заболевания, для которых можно использовать новые растворы 224Ra, включают, но не ограничиваются ими, первичные и метастатические злокачественные опухоли, аутоиммунные заболевания и артериолосклероз. Продукт можно вводить внутривенно или местно, включая интраперитонеально, или в условиях перфузии конечностей.
Хелаторы, используемые в новых растворах могут представлять собой ациклические, а также циклические хелаторы и криптанды, краун-эфиры, порфирины или циклические или нециклические полифосфонаты, включая DOTMP и EDTMP. Также в качестве поглотитель в растворе 224Ra можно использовать бисфосфонат, например, памидронат, конъюгированный с DOTA, TCMC или аналогичным соединением.
Можно утверждать, что количество 212Pb в терапевтическом растворе 224Ra может являться от умеренного до среднего (т.е. при равновесии приблизительно 1,1 раз по сравнению с 224Ra). Если допускают аналогичное дозирование 224Ra как проводят с 223Ra у пациентов, но корректируют на разницу периода полураспада, приблизительно 150 кБк на кг массы тела будет составлять вводимую дозу.
При равновесии это преобразовалось бы в дозу конъюгата 212Pb-антитело 11,5 МБк в 5 литрах крови у пациента массой 70 кг (если 212Pb количественно хелатировать). Число циркулирующих опухолевых клеток, как правило, составляет менее 10 клеток на мл, таким образом, в 5 л крови содержится менее 50000 опухолевых клеток в целом. Если только 1 из 100000 инъецируемых молекул конъюгата 212Pb-антитело связывается с опухолевыми клетками, это будет означать по меньшей мере 0,0023 Бк на клетку, эквивалентно приблизительно 127 атомам 212Pb, связанным с клеткой, что было бы крайне разрушительным, как опубликовано, что в среднем 25 212Pb, связанных с клеткой, уничтожит 90% популяции клеток.
Ранее предлагали объединять радий и фосфонаты и более предпочтительно бисфосфонаты при лечении метастазов злокачественной опухоли в костной системе. Однако предлагали использовать два соединения раздельно друг от друга, т.к. предпочтительной являлась инъекция в различные моменты времени. Применение фосфонатов не являлось показанным для образования комплексов с радионуклидами. Основной целью являлось использование фармакологически активных количеств фосфонатов в качестве вторичного лечения костей радием. Также предпочтительным являлось использование не образующих комплексов бисфосфонаты, таким образом, из этого не следует использование EDTMP или аналогичного соединения в качестве добавки к растворам радия для образования комплекса с дочерними нуклидами. В то время общеизвестным являлось то, что EDTMP могут образовывать комплексы с щелочноземельными металлами, т.к. в данной области было известно, что 153Sm-EDTMP может приводить к образованию комплекса с кальцием в крови и вызывать гипокальцемию.
Однако в настоящей работе авторы продемонстрировали, что при использовании умеренных количеств EDTMP возможно связывать в комплекс 212Bi и 212Pb без существенного снижения остеотропных свойств 224Ra.
Настоящий отчет впервые представляет добавление комплексообразующего фосфоната к раствору радия. Показано, что возможно получать селективное образование комплексов с дочерним нуклидом без существенного влияния на свойства направленного на кость действия радия. Это является важным, т.к. несмотря на то, что комплексообразующие фосфонаты являются остеофилами, для радия демонстрируют даже более высокую способность направленного действия на кости по сравнению с фосфонатами. Таким образом, очень предпочтительным является, чтобы мечение дочерних нуклидов не вызывало снижение поглощения костной системой радия.
Касательно направленной доставки в кость фосфонатами в данной области известно, что радионуклиды, такие как 177Lu, 153Sm, 227Th и 225Ac, входящие с состав комплекса с фосфонатами, могут направленно воздействовать на кость. В опубликованном ранее сообщении, также показано, что радионуклиды 212Pb и 212Bi могут входить в состав комплекса с EDTMP и DOTMP. Однако мечение проводили при высоком pH, а также необходимым является очистка ионообменным веществом после мечения. Таким образом, из этого не следует использование мечения in situ в присутствии радия без влияния на радий и без очистки, как продемонстрировано в настоящей заявке. Таким образом, авторы в настоящем описании представляют новый способ использования EDTMP в качестве поглотителя дочерних нуклидов в растворе 224Ra, который (1) улучшает дозу облучения для кости на единицу вводимого 224Ra и (2) значительно снижает поглощение 212Pb гематопоэтическими клетками и тканями, что по существу приводит к лучшим соотношениям облучения, которое получают мишени и немишени.
Растворы, используемые для 224Ra и образования комплекса с дочерними нуклидами, могут содержать радиолитические ингибиторы и другие модификаторы, подходящие для медицинского вводимого раствора, известного в данной области.
Раствор также может представлять собой фармацевтическую композицию.
Как правило, важным элементом фармацевтической композиции является буферный раствор, который в значительной степени поддерживает химическую целостность радиоиммуноконъюгата и является физиологически приемлемым для инфузии пациентам.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или адъювантов.
Приемлемые фармацевтические носители включают, но не ограничиваются ими, нетоксичные буферы, наполнители, изотонические растворы и т.д. Более конкретно фармацевтический носитель может представлять собой, но не ограничен ими, нормальный физиологический раствор (0,9%), полунормальный физиологический раствор, лактат Рингера, 5% декстрозу, 3,3% декстрозу/0,3% физиологический раствор. Физиологически приемлемый носитель может содержать противорадиолитический стабилизатор, например, аскорбиновую кислоту, которая защищает целостность радиофармацевтического средства во время хранения и транспортировки.
Наборы
Раствор следуют получать физиологически подходящими для инъекций в централизованном месте производства или получать системой наборов, как правило, из 2-4 флаконов, которая является физиологически подходящей для инъекции после объединения флаконов набора.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к набору, содержащему первый флакон, содержащий радиофармацевтический раствор по настоящему изобретению, и второй флакон, содержащий нейтрализующий раствор для регуляции pH и/или изотоничности радиофармацевтического раствора перед введением пациенту.
Другой аспект настоящего изобретения относится к набору, содержащему первый флакон, содержащий хелат (комплексообразователь), конъюгированный с белком или пептидом, или смесями белков или пептидов, и второй флакон, содержащий раствор 224Ra.
Вследствие того, что цепочка распадов 224Ra включает дочерний нуклид радон, который может диффундировать в воздух, флаконы, содержащие продукты необходимо хорошо запечатывать для предотвращения утечки 220Rn.
Вследствие природы альфа-излучения, для которой характерна высокая локализация, радиолиз следует рассматривать как возможную проблему, и радиофармацевтическое средство необходимо конструировать для сведения к минимуму этого явления. Как известно в данной области радиоактивно меченые антитела подвергаются радиолизу, и, таким образом, система набора может являться преимуществом для растворов 224Ra, которые необходимо комбинировать с хелатором, конъюгированным антителами, для захвата 212Pb и/или 212Bi.
Для моноклонального антитела, как правило, рекомендуется сохранять самостоятельную дозу продуцирующего альфа-частицы радиофармацевтического раствора ниже 0,5 кГр для устранения пониженных свойств связывания вследствие радиолиза. Таким образом, систему набора, где добавляют конъюгированной с хелатором антитело к раствору 224Ra (включая дочерние продукты) в течение периода от нескольких часов до 10 минут до инъекции, рекомендуют для концентрированных растворов, предназначенных для удаленной доставки.
Дополнительный аспект изобретения относится к набору, содержащему:
- первый флакон, содержащий радиофармацевтический раствор по изобретению, и
- второй флакон, содержащий нейтрализующий раствор для регуляции pH и/или изотоничности радиофармацевтического раствора перед введением пациенту.
Еще одни аспект относится к набору, содержащему:
- первый флакон, содержащий раствор 224Ra;
- второй флакон, содержащий комплексообразователь, выбранный из группы, состоящей из ациклических хелаторов, циклических хелаторов, криптандов, краун-эфиров, порфиринов или циклических или нециклических полифосфонатов, DOTMP, EDTMP, бисфосфоната, памидроната, конъюгированного с DOTA, памидроната, конъюгированного с TCMC, конъюгированной с антителом DOTA и конъюгированного с антителом TCMC, где комплексообразователь способен образовывать комплекс с дочерним нуклидом 224Ra, таким как 212Pb, и где комплексообразователь не образует (или по существу не образует) комплекс с 224Ra в фармацевтическом растворе; и
- необязательно инструкции по смешиванию первого флакона и второго флакона, получая таким образом фармацевтическую композицию, готовую для введения пациенту от 1 минуты до 12 часов после смешивания.
В предпочтительном варианте осуществления указанный комплексообразователь выбран из группы, состоящей из EDTMP, конъюгированной с антителом DOTA или конъюгированного с антителом TCMC.
В конкретном варианте осуществления термин "раствор 224Ra" следует понимать следящим образом: 224Ra находится в свободном состоянии в растворе и не связан, например, с поверхностью, такой как смола.
В одном из вариантов осуществления набор содержит третий флакон, содержащий нейтрализующий раствор для регуляции pH и/или изотоничности радиофармацевтического раствора перед введением пациенту.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления количество 224Ra и 212Pb находится в радиоактивном равновесии в первом флаконе.
В еще одном другом предпочтительном варианте осуществления отношение активностей (МБк) 212Pb к 224Ra в первом флаконе составляет от 0,5 до 2, такое как 0,8-1,5, или такое как 0,8-1,3, или такое как 0,9-1,15.
В еще одном варианте осуществления радиоактивность первого флакона находится в диапазоне от 100 кБк до 100 МБк.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения конъюгированного с хелатором антитело добавляют к раствору 224Ra (включая дочерние продукты) в течение от 30 минут до 5 часов до инъекции, так как за 1-3 часа до инъекции.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения конъюгированное с хелатором антитело добавляют к раствору 224Ra (включая дочерние продукты) в течение от 1 мины до 20 минут до инъекции.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения конъюгированное с хелатором антитело добавляют к раствору 224Ra (включая дочерние продукты) в течение от 1 мины до 10 минут до инъекции.
Набор с меченным хелатом белком или пептидом в одном флаконе и раствор 224Ra в другом флаконе, где содержимое двух флаконов смешивают в течение от 12 часов до 1 минуты перед введением, также является частью изобретения. В одном из вариантов осуществления проводят смешивание в течение от нескольких часов (таких как 5) до 30 минут перед введением пациенту, чтобы 212Pb и/или 212Bi связать с хелатом.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения содержимое двух флаконов смешивают в течение периода от 30 мин до 1 часа до инъекции.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения содержимое двух флаконов смешивают в течение периода от 1 минуты до 20 минут до инъекции.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения содержимое двух флаконов смешивают в течение периода от 1 минуты до 10 минут до инъекции.
Необязательно можно использовать третий флакон, содержащий жидкость, используемую для разбавления и регуляции изотоничности перед введением радиофармацевтического раствора. Этот третий флакон может содержать EDTMP, который может хелатировать 212Bi, при необходимости.
Виды медицинского использования
Описываемые новые способы и растворы, таким образом, решили основную проблему, касающуюся применения 224Ra в ядерной медицине.
Таким образом, новыми составами можно лечить два типа заболеваний:
1. Связанные только с костями заболевания или склеротические заболевания радием и дочерним нуклидом, связанным в комплекс фосфонатом.
2. Связанное с костями заболевание с компонентами мягкой ткани или циркулирующими клетками-мишенями радием и дочерним нуклидом, входящим в состав комплекса с конъюгатом хелат-моноклональное антитело или аналогичными белковыми или пептидными конъюгатами. Конкретный вариант осуществления этого относится к случаю, когда 212Pb конъюгирован с белковым или пептидным хелатом, и 212Bi связан в комплекс остеофилом, например, EDTMP.
Белки или пептиды можно использовать с настоящим изобретением, включая белки и пептиды, направленно воздействующие на остеосаркому, рак легких, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак почки, рак щитовидной железы.
Таким образом, дополнительный аспект настоящего изобретения относится к радиофармацевтическому раствору по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства.
В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения изобретение относится к набору по настоящему изобретению, где набор предназначен для применения в качестве лекарственного средства.
В еще одном другом варианте осуществления раствор вводят в дозе в диапазоне 50-150 кБк, таком как 50-100 кБк на кг массы тела.
В еще одном другом варианте осуществления дозирование находится в диапазоне от 8×109 до 8×1010 атомов Ra на кг.
В примере 12 (и на фигуре 8) можно видеть, что аналогичный эффект как для 223Ra можно получать с гораздо меньшим дозированием (на 28% меньшим дозированием) композиции по изобретению в исследовании на мышах.
Еще одни другой аспект настоящего изобретения относится к радиофармацевтическому раствору по настоящему изобретению для применения для лечения заболевания костной системы.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заболевание костной системы выбрано из группы, состоящей из метастазов в костной системе от злокачественных опухолей до рака молочной железы, предстательной железы, почки, легких, кости или множественной миеломы, или незлокачественных заболеваний, приводящих к нежелательной кальцификации, включая анкилозирующий спондилит.
Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения злокачественного или незлокачественного заболевания путем введения радиофармацевтического раствора по настоящему изобретению нуждающемуся в этом индивидууму.
Способ получения
В настоящем документе описаны новые способы, которыми можно получать раствор 224Ra, подходящий для лечения заболеваний костной системы, включая первичную или метастатическую злокачественную опухоль, в которых используют централизованное производство и доставку до нескольких суток и/или хранение перед введением пациентам.
Кроме того, такой раствор может обеспечивать более высокую начальную дозу облучения опухоли по сравнению с раствором чистого 224Ra, т.к. дочерние продукты обеспечат дополнительную дозу опухоли, когда им сообщит остеотропные или направленные на опухоль свойства указанный выше хелатирующий комплекс. Это может делать растворы 224Ra более эффективными при терапии злокачественных опухолей, т.к. материнский нуклид может направленно воздействовать на заболевание костей, тогда как самый долгоживущий дочерний нуклид можно посредством добавляемого комплекса направлять на поиск и разрушение циркулирующих злокачественных клеток в крови, альтернативно делать более чистым остеофилом путем образования комплекса с фосфонатом.
Новые процедуры и способы, предоставленные в настоящем описании, обеспечивают получение и транспортировку 224Ra с большим сроком хранения сутки или даже до недели или больше, т.к. "проблемный" дочерний нуклид может захватываться направленными на опухоль хелатами и фактически повышать терапевтические свойства растворов 224Ra.
Это открытие является важным, т.к. 224Ra считали менее пригодным, например, для терапии злокачественных опухолей против метастазов в костной системе вследствие дочерних продуктов с существенными периодами полураспада, в частности 212Pb, который будет присутствовать в значительных количествах через несколько часов после получения раствора чистого 224Ra.
Это стало возможным благодаря новым фармацевтическим растворам, описываемым в настоящем описании, где 224Ra направлен на кость и костные метастазы, тогда как 212Pb можно делать направленным на циркулирующие опухолевые клетки в зависимости от используемого конъюгата хелат-антитело. Фармацевтический раствор можно получать в соответствии с "конъектурными требованиями" в зависимости от первичной опухоли, от которой происходят метастазы в костной системе. Существует несколько антител с селективностью к различным антигенам, экспрессируемым, например, при раке предстательной железы, молочной железы, легкого, кости, почки, щитовидной железы и множественной миеломе.
Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к способу предоставления раствора 224Ra, содержащего белок-комплекс или пептид-комплекс, содержащий смесь меченного хелатом белка или пептида с раствором, содержащим 224Ra.
Таким образом, новое изобретение, описываем в настоящем описании, можно использовать в качестве чистого остеофила при комбинации с EDTMP или аналогичным соединением, или если у пациентов присутствуют измеряемые CTC, или подозревают, что они присутствуют, можно использовать в качестве комбинации лечения костных метастазов и CTC или метастазов мягких тканей, таким образом, добавляя новый аспект к альфа-фармацевтическим средствам против связанного с костями заболевания, т.е. дополнительное профилактическое действие, предотвращающее осаждение жизнеспособных CTC в костной системе или мягких тканях.
Еще один другой аспект изобретения относится к способу предоставления радиофармацевтического раствора по изобретению, где способ включает:
a) предоставление первой композиции, где количество 224Ra и 212Pb находится в радиоактивном равновесии;
b) предоставление второй композиции, содержащей комплексообразователь, выбранный из группы, состоящей из ациклических хелаторов, циклических хелаторов, криптандов, краун-эфиров, порфиринов или циклических или нециклических полифосфонатов, DOTMP, EDTMP, бисфосфоната, памидроната, конъюгированного с DOTA, памидроната, конъюгированного с TCMC, конъюгированной с антителом DOTA и конъюгированного с антителом TCMC, где комплексообразователь способен образовывать комплекс с дочерним нуклидом 224Ra, таким как 212Pb, и где комплексообразователь не образует комплекс с 224Ra; и
c) смешивание первой композиции и второй композиции, таким образом, получая фармацевтический раствор по изобретению.
Предпочтительно первая и вторая композиции представляют собой жидкие растворы.
В одном из вариантов осуществления отношение активностей (Бк) 212Pb к 224Ra в первой композиции составляет от 0,5 до 2, такое как 0,8-1,5, или такое как 0,8-1,3, или такое как 0,9-1,15.
В еще одном другом варианте осуществления указанный комплексообразователь выбран из группы, состоящей из EDTMP, конъюгированной с антителом DOTA или конъюгированного с антителом TCMC.
В другом варианте осуществления указанную стадию смешивания c) проводят в течение периода от 1 минуты до 12 часов перед использованием в качестве лекарственного средства, такого как от 30 минут до 5 часов.
Новые и неожиданные открытия являются таким, как указано ниже:
1. Растворы радия можно обрабатывать комплексообразующими фосфонатами или конъюгированными с комплексами антителами, не вызывая образования комплексов радия и приводя к пониженному поглощению радия костями, при этом образуя комплексы 212Pb и/или 212Bi in situ без необходимости очистки перед использованием.
2. Дочерние нуклиды, образующиеся во время транспортировки и хранения можно эффективно связывать в комплексы in situ с получением раствора радия с улучшенными свойствами дочерних нуклидов.
Раствор 224Ra можно хранить или транспортировать в течение нескольких суток, и все же основную часть образуемого 212Pb можно связывать в комплекс, т.е. по меньшей мере 60%, более предпочтительно по меньшей мере 90% и даже более предпочтительно 95-100% в зависимости от количества добавляемого комплексообразователя.
Это является важным, т.к. это обеспечивает радиофармацевтическое средство с лучшими общими отношениями направленного на мишень действия к побочному действию по сравнению с существующими составами радия, как продемонстрировано в следующих ниже примерах, и позволяет использовать раствор 224Ra, который транспортировали и хранили в течение нескольких суток. Фактически следует что, можно не использовать свежеприготовленные растворы 224Ra со сроком годности только несколько часов, как в способе Altmann Terapie, т.к. предпочтительным может являться новый способ, в котором 212Pb достигает равновесия или близко к равновесию, т.е. по меньшей мере 1 сутки/или более, для получения воспроизводимого и определенного отношения 224Ra к 212Pb во вводимом радиофармацевтическом растворе.
Авторы также подтвердили, что другие комплексы наряду с фосфонатами, можно метить дочерним нуклидом in situ в растворах радия, не оказывая существенного влияния на радий, например, конъюгаты хелат-антитело добавляли к раствору радия и демонстрировали соответствующее мечение дочернего нуклида при существенном сохранении химической целостности радия, таким образом, возможно получать раствор радия, где один или более дочерних нуклидов входят в состав комплекса с направленными на опухоль молекулами с получением фармацевтического раствора с биспецифическими свойствами направленного воздействия, например, радия, направленного на заболевание костной системы, и хелатного комплекса с дочерними нуклидами, направленными на антиген опухолевой клетки на циркулирующих опухолевых клетках и т.д. В качестве конкретного варианта осуществления один дочерний нуклид можно связывать в комплекс с моноклональным антителом, а другой с фосфонатом.
Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к раствору с радием, содержащим TCMC, конъюгированный с белком или пептидом, предпочтительно моноклональным антителом, где антитело направлено на антиген на злокачественных клетках молочной железы, предстательной железы, легкого, почки, кости или множественной миеломы. В случае если оставит раствор на период от нескольких минут до нескольких суток, образуемый 212Pb в основном будет связываться с конъюгатом TCMC-антитело. Когда такой раствор инъецируют пациенту со злокачественной опухолью, 224Ra защищает костную ткань от разрушения, уничтожая опухолевые клетки на поверхности кости и в костной системе, и меченное 212Pb антитело уничтожает циркулирующие клетки, находящиеся вне радиуса действия облучения радия. Таким образом, то, что ранее являлась проблемой свободных дочерних нуклидов с нежелательным биораспределением, сделали преимуществом для ряда 224Ra путем использования настоящего изобретения. Особенно привлекательным является использование интернализующегося антигена в качестве мишени, т.к. 212Pb-конъюгаты являются особенно эффективными в качестве источника in vivo альфа-излучателей при таких условиях, где альфа-излучающий дочерний 212Bi находится в клетках-мишенях (Boudousq et al., 2013).
В одном из вариантов осуществления радиофармацевтический препарат поставляют готовым к применению, например, во флаконе с мембраной для забора раствора шприцом или даже в виде предварительно заполненного шприца, готового к применению. Во втором варианте осуществления продукт можно поставлять в формате набора, состоящего из флакона с раствором 224Ra, второго флакона с раствором хелатора и необязательно третьего раствора с буфером для состава для регуляции концентрации и/или pH, и т.д. Хелатор, в случае если он является фосфонатом, конъюгатом хелатор-антитело или аналогичным соединением, добавляют к раствору Ra и перемешивают в течение периода от нескольких минут до нескольких часов, наиболее предпочтительно 5-60 минут перед тем как в продукт в случае необходимости добавляют буфер для состава, и вводят его пациенту.
Примеры
Пример 1. Расчет уровня дочерних нуклидов
212
Pb в результате распада
224
Ra в различные моменты времени
Предшествующий уровень техники
212Pb, образующейся после получения радиофармацевтического средства на основе чистого 224Ra может представлять собой проблему, т.к. он обладает отличными и нежелательными свойства по сравнению с материнским нуклидом. Например, известно, что радий может направленно воздействовать на кость и костные метастазы, но продукты распада свинца характеризуются нежелательным накоплением в гематопоэтических клетках и тканях, и в почках.
Способ
Прирост 212Pb из чистого источника 224Ra рассчитывали с использованием универсального калькулятора активности.
Результаты
На фигуре 5 представлено количество 212Pb в различные моменты времени после получения фармацевтического раствора чистого 224Ra и хранения в газонепроницаемом контейнере.
Заключение
Данные демонстрируют, что значительное количество дочернего нуклида присутствует в относительно короткие временные рамки, что усложняет возможное централизованное производство и поставку радиофармацевтических средств на основе 224Ra. Следует отметить, что отношение 212Pb к 224Ra в растворе достигает 1 через 36 часов и в дальнейшем постепенно увеличивается приблизительно до 1,1, значение при котором оно остается в остальное время до полного распада.
Пример 2: Получение радионуклидов и подсчет радиоактивных образцов
В дальнейшем всю работу с концентрированными радиоактивными препаратами, включая выпаривание растворителя и т.д. проводили в защитной камере с перчатками. Источник 228Th в 1 M HNO3 приобретали от коммерческого поставщика. Ac-смолу получали от Eichrom Technologies LLC (Lisle, IL, USA) в форме предварительно упакованного картриджа.
Для использования меньшего объема растворителей приблизительно тридцать процентов веществ в картридже (картридж 1) экстрагировали и переупаковывали в меньшую колонку (картридж 2), состоящую из 1 мл фильтрационной колонки (Isolute SPE, Biotage AB, Uppsala, Sweden).
Взвесь, представляющую собой 20% от исходного содержимого картриджа, использовали для иммобилизации 228Th в 500 микролитрах 1 M HNO3, к которой добавляли 500 микролитров 1 M HCl и инкубировали встряхиванием флакона (4 мл флакон, E-C sample, Wheaton, Millville, NJ, USA) в течение по меньшей мере 4 часов. В картридж 2 добавляли небольшое количество (приблизительно 0,1 мл) Ac-смолы. Затем взвесь добавляли в картридж 2 с использованием предварительно заполненного вещества в качестве удерживающего слоя. Радий можно элюировать из картриджа 2 в 2 мл 1 M HCl. 2 мл раствора радия выпаривали досуха с использованием термостата и продувки флакона газом N2 через тефлоновую впускную и выпускную трубку в каучуковой/тефлоновой мембране на флаконе, и направляя кислотные пары в химический стакан с насыщенным NaOH потоком газа N2.
Остаток растворяли в 0,5 мл 1 M HNO3 и нагружали в картридж 3, состоящий из 1 мл колонки Isolute, упакованной приблизительно 250 мг катионообменной смолы Dowex. Картридж 3 промывали 7 мл 1 M HNO3, которая удаляла 212Pb, и в заключение 3-4 мл 8 M HNO3 для элюирования 224Ra. Элюат 224Ra выпаривали досуха с использованием термостата и потока газа N2, и остаток можно было растворять в 0,1 M HCl. Как правило, более 70% 224Ra, содержащегося в источнике 228Th, можно былого экстрагировать и очищать описываемыми способами.
Радиоактивные образцы измеряли на счетчике Cobra II Autogamma (Packard Instruments, Downer Grove, IL, USA). Во время экстракции 224Ra из источника 228Th использовали калибровочный стандарт дозы CRC-25R (Capintec Inc., Ramsey, NJ, USA).
Для определения распределения 224Ra, 212Pb и 212Bi в режиме реального времени в образцах использовали охлажденный жидким азотом детектор HPGe (GWC6021, Canberra Industries, Meriden CT, USA). Это комбинировали с анализатором цифровых сигналов DSA 1000 и программным обеспечением Genie 2000 (Canberra).
Пример 3: Определение общей скорости счета для
212
Pb в смеси
212
Pb/
224
Ra до того, как наступает радиоактивное равновесие
После более чем 3 суток, т.е. "равновесия" образец для практических целей характеризовался 1,1 раз 212Pb по сравнению с 224Ra.
Несмотря на то, что является ли 212Pb выше или ниже, чем равновесие, можно предполагать, что оно наступает через 3 суток, т.к. избыток 212Pb снижается на 99%, и прирост 212Pb от 224Ra практически конкурирует с "равновесием".
Использование счетчика Cobra II Autogamma с окном подсчета, установленным на 70-80 кэВ, дает в основном 212Pb с очень незначительным вкладом от других радионуклидов в ряде 224Ra. Радий 224 следует подсчитывать опосредованно, когда исходный 212Pb убывает, и наступает равновесие между 224Ra и 212Pb (приблизительно через 3 суток). Для такого непрямого подсчета необходимо, чтобы образец хранился в относительно газонепроницаемых контейнерах, т.к. иначе 220Rn может утекать, препятствуя наступлению равновесия радионуклидов 1,1 между 212Pb и 224Ra.
Вследствие того, что отбор проб и подсчет могут проводить в разные моменты времени, общую скорость счета для 212Pb можно корректировать для распада для определения общей скорости счета 212Pb в момент времени отбора проб.
Пример 4: Анализы тонкослойной хроматографии
Тонкослойную хроматографию (TLC) проводили с использованием хроматографических полосок (модель № 150-772, Biodex Medical Systems Inc, Shirley, NY, USA). Небольшой химический стакан приблизительно с 0,5 мл 0,9% NaCl использовали для помещения полосок с пятном образца. К полоске, как правило, добавляли 1-4 мкл образца приблизительно на 10% выше конца полоски. Затем границу растворителя двигали приблизительно до 20% от верхнего края полоски, полоску разрезали напополам и каждую половину помещали в 5 мл тестовую пробирку для подсчета. В этой системе радиоактивно меченое антитело и свободный радионуклид не мигрирует из нижней половины, тогда как радионуклид, входящий в состав комплекса с EDTA, мигрирует в верхнюю половину. Буфер для состава (FB), состоящий из 7,5% сывороточного альбумина человека и 5 мМ EDTA в DPBS и доведенный приблизительно до pH 7 NaOH, смешивали с конъюгатами антитела в отношении 2:1 в течение по меньшей мере 5 минут перед нанесением на полоски для определения свободного радионуклида.
Анализ EDTMP проводили без буфера для состава (FB) (фигура 6A,). Мечение радионуклида EDTMP измеряли по величине миграции в верхнюю половину полосок. DOTMP мигрировал слабо в этой системе и, таким образом, эти растворы необходимо было обрабатывать FB для измерения свободного радионуклида в верхней половине полоски (фигура 6A).
Заключение
На основании тонкослойного анализа продемонстрировано, что умеренные количества EDTMP и DOTMP приблизительно 0,011-0,012 мМ могут образовывать комплекс с 212Pb аналогичным образом как большие количества EDTA приблизительно 3,3 мМ в растворе 224Ra.
Пример 5: Хелатирование
in situ
212
Pb в растворе
224
Ra
Сначала растворы 224Ra в 0,1 M HCl нейтрализовали 1 M NaOH и добавляли EDTMP к раствору с получением pH незначительно ниже нейтрального. В дальнейших экспериментах для реакций использовали отношение 10:1 224Ra в 0,1 M HCl и 5 M ацетата аммония перед добавлением хелаторов, что приводило к диапазону pH 5,5-7. Время реакции от 30 минут до нескольких суток при комнатной температуре тестировали для EDTMP с хорошим выходом мечения (как правило, выше 90% в соответствие с TLC), когда использовали концентрации приблизительно 4-8 мг/мл EDTMP в реакционных растворах. Таким образом, EDTMP, по-видимому, является хорошим поглотителем 212Pb in situ в растворе 224Ra. Касательно DOTMP мечение являлось менее эффективным приблизительно 70% мечения для 7 мг/мл при комнатной температуре и временем реакции приблизительно 1 час. Выход мечения DOTMP можно улучшать регуляцией концентрации хелатора или времени реакции и т.д. Следует отметить, что последующие эксперименты с использованием EDTMP и буферов на основе ацетата аммония демонстрировали хорошее мечение 212Pb также в растворах радия с pH от 5,5 до 7, как определяют тонкослойной хроматографией (фигура 6A).
Длительное поглощение тестировали, оставляя раствор 224Ra с EDTMP (приблизительно 6 мг/мл), забуференный приблизительно до pH 6 ацетатом аммония, в течение 7 суток при комнатной температуре. Анализ профиля распределения 212Pb проводили с использованием TLC, как описано.
Результаты
Через 7 суток по меньшей мере 93% активности выявляли в верхней половине полоски TLC, соответствующей активности, ассоциированной с EDTMP.
Заключение
Возможно эффективно хелатировать 212Pb, образуемый in situ в растворе 224Ra, посредством EDTMP. Таким образом, возможно получать готовые к применению растворы 224Ra с остеотропным хелатором, который поглощает 212Pb in situ, таким образом, получая раствор 224Ra с улучшенным сроком годности для применения в качестве радиофармацевтического средства, направленного на костную ткань.
В качестве альтернативы можно использовать набор для мечения, где EDTMP добавляют к полученному несколько суток назад раствору 224Ra в период от нескольких минут до нескольких часов перед введением. Такой набор для мечения также обеспечивает централизованное производство 224Ra, т.к. набор можно очень просто использовать для растворов 224Ra от нескольких суток до более чем недели после даты производства 224Ra.
В эксперименте с полученным 8 суток назад раствором 224Ra в 0,1 M HCl и 0,5 M ацетата аммония добавляли EDTMP до концентрации приблизительно 7 мг/мл. Через 10 минут и 1 час уравновешивания при комнатной температуре анализы TLC демонстрировали то, что 91% и 93%, соответственно, 212Pb являлся связанным с EDTMP.
Тестировали растворы EDTMP, получаемые в период до 4 месяцев назад, и выявляли, что они являются функциональными, таким образом, EDTMP, по-видимому, хорошо подходит для использования в формате набора.
Пример 6: Биораспределение
224
Ra со значительными количествами
212
Pb с EDTMP и без него у мышей
Предшествующий уровень техники
Основной задачей являлось исследование биораспределения инъецируемых радионуклидов с EDTMP или без него. Использовали содержащий EDTMP раствор и контрольный физиологический раствор, соответственно, 224Ra в равновесном состоянии с дочерними радионуклидами. Материалы и способы: эксперименты на животных проводили в соответствии с Европейской конвенцией о защите животных, используемых в научных целях. Бестимусные мыши являлись взрослыми и в возрасте более 6 месяцев. Получаемый 3 суток назад раствор 0,1 M HCl, содержащий 224Ra разделяли надвое. В одну часть добавляли EDMP и 1 M NaOH для доведения pH приблизительно до 8, до конечной концентрации EDTMP 5 мг на мл (раствор A). Другую часть доводили 1 M NaOH приблизительно до pH 7 (раствор B). Каждый раствор фильтровали в стерильных условиях через 13 мм 0,2 мкм шприц-фильтр Acrodisc (Pall Life Science, Port Washington, NY, USA) с мембраной Supor. Затем каждой мыши вводили 100 мкл с приблизительно 20 кБк 224Ra посредством инъекции в хвостовую вену.
Результаты
Как представлено на фигурах 3A и 3B, наблюдали существенное улучшение распределения 212Pb при добавлении EDTMP. Поглощение мягкой тканью и кровью значительно снижалось, при этом направленность на костную ткань являлась аналогичной свободному 212Pb. Таким образом, добавлением EDTMP к раствору 224Ra значительно улучшали отношения костной ткани к мягкой ткани для 212Pb. Не наблюдали значимого изменения распределения 224Ra при добавлении EDTMP, как продемонстрировано на фигуре 3A и 3B.
Заключение
Добавление EDTMP к растворам 224Ra улучшает биораспределение 212Pb без значительных изменений биораспределения 224Ra.
Пример 7: Мечение конъюгированного с хелатором антитела
212
Pb
in situ
в растворе
224
Ra
Предшествующий уровень техники
С точки зрения логистики преимуществом является то, что радиофармацевтическое средство можно получать в централизованном производстве и транспортировать конечному пользователю. Образуемый 212Pb поглощается хелатором для сведения к минимуму инъекции свободного 212Pb, когда используют 224Ra.
Способы
224Ra получали и очищали, как описано в пример 2. Меченные TCMC и DOTA моноклональные антитела получали с использованием антител, очищенных на центрифужном концентраторе (Vivaspin 4 или 20, 50000 MWCO, Sartorius Stedim, Goettingen, Germany), и добавляли 150 мМ карбонатного буфера, pH 8,5-9. Концентрация антитела, как правило, составляла 20-30 мг/мл, и добавляли p-SCN-Bn-TCMC или p-SCN-Bn-DOTA (Macrocyclics Inc, Dallas, Tx, USA) с использованием отношений антитела к хелатору 1:9 или 1:5, соответственно. По меньшей мере через два часа инкубации при комнатной температуре реакцию останавливали добавлением 0,1 M глицина в карбонатном буфере (pH приблизительно 8,5) и дополнительной инкубацией в течение 10 минут перед очисткой и заменой буфера на 0,9% NaCl с использованием центрифужного концентратора (Vivaspin). В качестве исходных растворов использовали концентрации хелатор-антитело 15-35 мг/мл в 0,9% NaCl.
В 2 мл пробирку Eppendorf добавляли, как правило, 40 мкл 224Ra в 0,1 M HCl, 5 мкл 5 M ацетата аммония, 5-10 мкл (15-30 мг/мл) меченного TCMC или DOTA антитела в 0,9% хлориде натрия. Этот способ тестировали для 4 различных конъюгатов антитела, включая такие как трастузумаб (герцептин), ритуксимаб, цетуксимаб и OI-3 моноклональное антитело мыши. Определяли, что pH находится в диапазоне 5,4-6,0 путем нанесения 1 мкл на индикаторную бумагу для определения pH (№ 1.09564.0003 и 1.09556.003 от Merck KGaA, Darmstadt, Germany) и определения цвета. Реакцию проводили при комнатной температуре.
В некоторых из экспериментов проводили параллельное взаимодействие контрольного раствора с теми же ингредиентами за исключением того, что антитело не содержало TCMC или DOTA, в тех же условиях. Через 30 и 100 минут отбирали 5 мкл и перемешивали с 10 мкл буфера для состава (FB), состоящего из 7,5% сывороточного альбумина человека и 5 мМ EDTA в DPBS. По меньшей мере через 10 минут отбирали 1-4 мкл смеси продукта/FB и помещали на полоску для тонкослойной хроматографии (Biodex). Аналогичную процедуру проводили с контрольным раствором. Полоски элюировали в 0,9% растворе NaCl, а когда верхняя граница растворителя достигала практически верхней части, удаляли полоску, разрезали напополам и проводили подсчет в нижней и верхней части раздельно на гамма-счетчике Cobra II (как описано ранее).
Результаты
Профили тонкослойной хроматографии приведены на фигуре 6B. Как правило, более 90% активности выявляли в нижней части полоски для тонкослойной хроматографии для конъюгата TCMC- и DOTA-антитело. В контроле, который включал буфер для состава (FB) с EDTA (фигура 6A), как правило, выявляли более 97% активности в верхней части полоски, что означает, что 212Pb находился в свободном состоянии, не образуя комплекс с EDTA. Это демонстрирует, что конъюгированные с TCMC и DOTA антитела могут являться эффективными поглотителями 212Pb в растворе 224Ra. В заключении возможно использовать конъюгат TCMC или DOTA-антитело для поглощения 212Pb в растворе 224Ra, таким образом, позволяя получать фармацевтический раствор с двойными свойствами направленного воздействия, т.е. остеофильный 224Ra и направленный на антиген конъюгат 212Pb.
В последующем эксперименте в раствор 224Ra добавляли меченное TCMC конъюгат моноклонального антитела chOI-3 (химерного OI-3) (приблизительно до 1,5 мг/мл), забуферировали приблизительно до pH 5,5 ацетатом аммония и хранили в течение 7 суток при комнатной температуре. Затем отбирали образцы и смешивали 1:2 с буфером для состава (как описано) и через 5 минут или больше наносили на полоски для TLC, как описано. Выявлено, что в среднем 95,6% удерживалось с белком (нижняя часть полоски).
Заключения
Меченное TCMC антитело эффективно поглощает/образует комплекс с 212Pb in situ в растворе 224Ra в течении нескольких суток. Таким образом, показано, что для растворов 224Ra с конъюгатом хелат-антитело возможным является централизованное производства, для которого требуется хранение и транспортировка в течение нескольких суток.
Пример 8: Эксперимент по связыванию клеток радиоактивно меченым моноклональным антителом в смеси с
224
Ra
Предшествующий уровень техники
Линия клеток OHS остеосаркомы человека экспрессирует Her-2 (относительно слабо) и MUC-18 (умеренно). Таким образом, их использовали для оценки доли связывания клеток конъюгированного с хелатором антител против Her-2 и MUC-18 трастузумаб и chOI-3, соответственно. Радий 224 растворяли в 0,1 M HCl и оставляли в течение двух суток для установления равновесия 212Pb и 212Bi. Для доведения pH добавляли 12 мкл 5 M ацетата аммония в не содержащей металлы воде к 100 мкл 224Ra в 0,1 M HCl, а затем добавляли 200 мкг меченного TCMC трастузумаба. Через 30 минут тонкослойной хроматографией подтверждали, что более 90% 212Pb поглощалось хелатором. Реакционную смесь фильтровали в стерильных условиях с использованием 13 мм шприц-фильтра и тестировали продукт на связывание клеток с использованием приблизительно 10 миллиона клеток в 0,2 мл DPBS с 0,5% BSA. Клетки блокировали инкубацией с 20 мкг того же антитела в течение 15 минут (для измерения неспецифического связывания) или оставляли неблокированными перед добавлением в каждую пробирку реакционного раствора приблизительно с 10 нг конъюгата хелат-антитело, смешанного с радионуклидом. Через 1 час инкубации пробирки измеряли на гамма-счетчике Cobra II для определения добавленной активности. Затем клетки промывали три раза 0,5 мл DPBS/0,5% BSA вихревым перемешиванием, центрифугирование и удалением супернатанта, а затем в пробирках измеряли активность связывания клеток. Процент связанного с клетками конъюгата антитела определяли как связанный после промывания, деленный на добавленное время активности 100.
Результаты
Когда проводили корректировку на распад и радиохимическую чистоту и вычитали неспецифическое связывание, выявляли, что 64,3-72,2% меченных 212Pb антител специфически связывались с клетками. В этом одноточечном анализе это указывает на соответствующие свойства направленного воздействия конъюгата 212Pb-антитело, образуемого in situ в растворе 224Ra.
Заключение
Показано, что можно получать меченные 212Pb конъюгаты с соответствующими направленными на опухоль свойствами in situ в растворе 224Ra.
Пример 9: Биораспределение
224
Ra/
212
Pb с меченным TCMC моноклональным антителом у мышей
Предшествующий уровень техники
Исследуют, можно ли использовать растворы 224Ra/212Pb для получения котерапевтических средств направленных на костную систему и опухолевые клетки.
Материалы и способы
В полученный сути назад раствор 224Ra, как описано в пример 6, добавляли NaOH, 5 M ацетата аммония и меченный TCMC трастузумаб таким же образом, как в примере 7, и хранили в течение ночи. К раствору добавляли не содержащую металлы воду в отношении 1:1, фильтровали в стерильных условиях с использованием 13 мм 0,2 мкм шприц-фильтра Acrodisc (Pall Life Science, Port Washington, NY, USA) с мембраной Supor. Способность связывать клетки компонентом меченного 212Pb антитела в растворе 224Ra подтверждали, как в примере 8. Эксперименты на животных проводили в соответствии с Европейской конвенцией о защите животных, используемых в научных целях. Животных подвергали эвтаназии и перед тем как их препарировать отбирали кровь из сердца. Образцы мочи, крови и ткани помещали в 5 мл пробирки. Массу пробирок измеряли до и после добавления образцов для определения точной массы образца. Содержание радиоактивности измеряли гамма-счетчиком Cobra. Образцы регистрировали непосредственно после диссекции и снова через 3-4 суток, когда устанавливалось радиоактивное равновесие для определения содержания 212Pb и 224Ra, соответственно.
Результаты
Профили биораспределения приведены на фигуре 3C. Для 212Pb демонстрировали профиль распределения, как и ожидалось для радиоактивно меченого антитело, т.е. высокая активность в крови и богатых кровью тканях и низкая активность в бедренной кости и черепе. По сравнению со свободным 212Pb (фигура 3 A) конъюгированный с TCMC-трастузумабом (герцептином) 212Pb значительно меньше поглощался в бедренной кости и черепе, при этом уровень активности в крови и богатых кровью органах являлся выше. Следует отметить, что качество распределения отличается в крови для свободного 212Pb и 212Pb-TCMC-герцептин, т.к. последний циркулирует с медленным клиренсом из крови, но не поглощается клетками крови как свободный 212Pb. Для 224Ra демонстрировали сильное поглощение бедренной костью и черепом и слабое поглощение в крови, и оно являлся очень похожим на то, что выявляли в биораспределении не содержащего хелатора раствора радия (фигура 3A).
На фигуре 7 представлены отношения поглощения для костной ткани в сравнении с кровью и костной ткани в сравнении с почкой для 212Pb, 212PB-EDTMP и 212Pb-TCMC-трастузумаб в растворе 224Ra. Отношения демонстрирую улучшенные отношения костной ткани к крови и костной ткани к почке для 212Pb-EDTMP по сравнению с не состоящем в комплексе 212Pb. Однако для 212Pb-TCMC-герцептина отношения костной ткани к крови являлись ниже, чем для свободного 212Pb. Это ожидаемо, т.к. макромолекулярные моноклональные антитела выводятся медленно из крови по сравнению с соединениями с наименьшей молекулярной массой. Это может являться преимуществом при направленном воздействии на циркулирующие опухолевые клетки, т.к. повышенное время удержания в крови повышает вероятность связывания с клетками-мишенями в кровотоке. Также следует отметить, что для альфа-частиц с коротким диапазон излучения эффект связанного с клетками радионуклида может являться гораздо более сильным по сравнению с циркулирующим радионуклидом вследствие непосредственной близости к ДНК для связанной клетки по сравнению со свободно циркулирующим радионуклидом.
Заключение
Меченное хелатором моноклональное антитело может эффективно поглощать 212Pb, не снижая остеотропные свойства 224Ra в радиофармацевтических растворах, содержащих два радионуклиды. Таким образом, показана возможность получать свойства двойного направленного воздействия 224Ra/212Pb добавлением комплексообразователей к растворам, таким образом, усиливая терапевтический потенциал радиофармацевтического раствора и снижая возможное нежелательное поглощение 212Pb в гематопоэтических клетках и тканях при поддержании остеотропных свойств 224Ra.
Пример 10: Система набора для устранения радиолиза
Вследствие природы альфа-излучения, для которой характерна высокая локализация, радиолиз следует рассматривать как возможную проблему и радиофармацевтическое средство необходимо конструировать так, что сводить его к минимуму. Как известно в данной области, радиоактивно меченые антитела подвергаются радиолизу и, таким образом, система набора может являться предпочтительной для растворов 224Ra, которые необходим объединять с конъюгированными с хелатором антителами для захвата 212Pb. Когда 224Ra находится в равновесном состоянии с продуктами распада, он продуцирует приблизительно 28 МэВ за распад полной цепочки. Таким образом, раствор 1 МБк/мл содержит N=A/λ=106 сек-1/(0,693/[3,64×24×3600 сек])=4,53×1011 атомов 224Ra, где N представляет собой число атомов, и A представляет собой активность в Бк, и A представляет собой постоянную радиоактивного распада, которая равна ln2/t1/2, и t1/2 представляет собой период полураспада 224Ra.
Дозу облучения, D, определяют как энергию на массу, т.е. Дж/кг в единицах СИ. Для полного распада 1 МБк 224Ra в 1 мл водной жидкости она будет количественно равна D=(4,53×1011×28 МэВ x 1,6×10-13 Дж/МэВ)/10-3 кг=2029 Гр, т.е. за один период полураспада 3,64 суток раствор 1 МБк/мл 224Ra в равновесном состоянии с дочерними продуктами подвергается приблизительно 1 кГр самооблучению. Для моноклонального антитела, как правило, рекомендуют сохранять самостоятельную дозу радиофармацевтического раствора ниже 0,5 кГр для устранения пониженных свойств связывания вследствие радиолиза.
Таким образом, рекомендуют систему набора, где конъюгированное с хелатором антитело добавляют, например, шприцом во флакон, содержащий раствор 224Ra (включая дочерние продукты), в период от нескольких часов до нескольких минут до того, как продукт вводят пациенту, для концентрированных растворов 224Ra с продуктами распада, подходящих для транспортировки на большие расстояния.
Пример захвата 212Pb конъюгатом TCMC-моноклональное антитело в полученном 7 суток назад растворе 224Ra. К раствору 224Ra, полученному одну неделю назад, добавляли 10% ацетат аммония и TCMC-ритуксимаб (до конечной концентрации приблизительно 5 мг/мл) до конечного объема и pH приблизительно 0,1 мл и 5,5, соответственно, и хранили при комнатной температуре в течение ночи. Через 18 часов отбирают образец и смешивают с буфером для состава, как описано. Анализ TLC демонстрировал, что 91% активности 212Pb составлял связанный белок, т.е. в нижней половине полоски для TLC, как определяют гамма-радиометрией. Это демонстрирует, что набор с флаконом, содержащим раствор 224Ra, и отдельный флакон с меченным хелатором белком или аналогичным соединением, можно комбинировать и использовать для захвата 212Pb в 224Ra через несколько суток после даты производства 224Ra, таким образом, получая остеофил 224Ra с направленным на опухоль комплексом с 212Pb с коротким времени реакции для предотвращения радиолитического разрушения продукта.
Подтверждали, что реагенты отличные от 224Ra можно хранить несколько недель/или месяцев без потери их функции, таким образом, они являются хорошо подходящими для применения в формате набора.
Заключение
Аналогичный формат набора сделает возможным использование растворов 224Ra в равновесном состоянии с 212Pb для получения на месте радиофармацевтического средства с двойным направленным действием с остеотропным радием и направленным на опухолевые клетки конъюгатом 212Pb-антитело на основании получаемого централизовано 224Ra, что обеспечивает возможность транспортировки на большие расстояния до нескольких суток, при этом устраняя радиолиз радиоиммуноконъюгата добавлением конъюгата антитело перед введением пациенту.
Пример 11: Циркулирующие опухолевые клетки
Циркулирующие опухолевые клетки могут приводить к возникновению новых опухолевых очагов в костной ткани или мягких тканях и могут быть устранены новым радиофармацевтическим раствором, описываемым в настоящем описании.
Можно утверждать, что количество 212Pb в терапевтическом растворе 224Ra может являться от умеренного до незначительного (т.е. при равновесии приблизительно 1,1 раз по сравнению с 224Ra). Если предполагают аналогичное дозирование 224Ra, как проводят с 223Ra у пациентов, но корректируют на разницу периода полураспада, приблизительно 150 кБк на кг массы тела будет являться вводимой дозой. Это является только примером, и дозирование может существенно отличаться в зависимости от заболевания, и того, какой уровень побочных эффектов является приемлемым.
При равновесии 150 кБк на кг массы тела преобразуются в дозу конъюгата 212Pb-антитело приблизительно 11,5 МБк в 5 литрах крову у пациента массой 70 кг. Число циркулирующих опухолевых клеток, как правило, составляет менее 10 клеток на мл, таким образом, в 5 л крови содержится менее 50000 опухолевых клеток в целом. Если только 1 из 100000 инъецируемых конъюгатов 212Pb-антитело связывается с опухолевыми клетками, это будет означать 0,0023 Бк на клетку, эквивалентно 127 атомам 212Pb, связанным с клеткой, что было бы крайне разрушительным, как опубликовано, что в среднем 25 212Pb, связанных с клеткой, уничтожит 90% популяции клеток.
Число атомов, связанных с клеткой зависит от удельной активности конъюгированного с 212Pb антител и числа антигенов, доступных на клетках-мишенях. Недавно в клиническом исследовании оценивали меченный свинцом 212 TCMC-трастузумаб с удельной активностью приблизительно 37 МБк/мг (1 мКи/мг).
Меченное 212Pb моноклональное антитело с удельной активность 37 МБк на мг характеризуется отношением атом 212Pb к молекуле антитела 1:1973, т.е. очень немного молекул антител являются фактически радиоактивно меченными. Для получения 90% уровня гибели клеток 212Pb 25 атомов на клетку, необходимым является связывание 49325 молекул антител на клетку. Это можно получать, т.к. некоторые опухолеассоциированные антигены экспрессируются на уровнях, превышающий этот. Также это является возможным с химической точки зрения, т.к. возможно конъюгировать, как правило, от 1 до 5 единиц хелатора на молекулу антитела без потери антигенсвязывающих свойств, таким образом, очень небольшая часть хелаторных групп фактически занята 212Pb во время и после введения радиоактивной метки.
Заключение. Меченное 212Pb антитело в радиофармацевтическом средстве на основе 224Ra с двойным направленным действием можно получать с высоким терапевтическим потенциалом против циркулирующих опухолевых клеток на уровнях 224Ra, подходящих для лечения опухолей кости.
Пример 12 - Исследования
in vivo
на мышах
Предшествующий уровень техники
Для того, чтобы подчеркнуть преимущество композиции, содержащей не входящий в состав комплекса 224Ra и остеотропный связанный в комплекс с EDTMP 212Pb, проводили исследование, демонстрирующее эффект остеотропной смеси 212Pb-EDTMP+224Ra (пример 12A) и сравнивали его с эффектом одобренного FDA лекарственного средства ксофиго (223Ra) (пример 12B). Сравнение данных примеров A и B приведено на фигуре 8.
Пример 12A
Предшествующий уровень техники и способы
Противоопухолевую активность остеотропных средств можно тестировать на моделях метастазов в костной системе на животных. Получали EDTMP (контрольный раствор) и 224Ra+212Pb-EDTMP (тестируемый раствор) и хранили до наступления равновесия между 224Ra и 212Pb в последнем перед введением. Тестируемые и контрольные растворы поставляли от Pharmatest Services Ltd, Finland, подрядная исследовательская организация (CRO), и тестировали в их виварии. Использовали модель рака молочной железы MDA-MB-231 (SA) на бестимусных мышах. Это модель приводит к образованию очагов в костях и остеолизу вследствие метастазов в костной системе, и в дальнейшем также к метастазам в мягких тканях. Самкам бестимусных мышей в возрасте от четырех до пяти недель инокулировали 105 клеток в 0,1 мл PBS на сутки 0. На сутки 2 вводили 0,9% NaCl или 25 мкг/кг массы тела EDTMP в контрольные группы, и 45, 91 и 179 кБк/кг 224Ra уравновешенного с комплексом 212Pb-EDTMP трем группам обработки. Каждая группа включала 12 животных. Животных умерщвляли, когда наблюдали симптомы опухолей (например, паралич верхних или нижних конечностей, кахексию, потерю массы тела 20% или более или затрудненность дыхания). При необходимости индивидуально использовали обработку анальгетиками во время последних суток исследования.
Результаты
Для животных в контрольных группах демонстрировали медиану выживаемости 22 и 23 суток соответственно. Не наблюдали значимого отличия между двумя контрольными группами. Группы обработки характеризовались медианой выживаемости 25, 28 и 31 суток для 45, 91 и 179 кБк/кг 224Ra/212Pb-EDTMP, соответственно. Все три группы обработки характеризовались статистически значимым увеличением продолжительности жизни по сравнению с контрольными группами. Опухолевые нагрузки в очагах в костях в момент умерщвления мышей являлись значительно пониженными у мышей, которых обрабатывали 224Ra/212Pb-EDTMP, по сравнению с контрольными мышами. Площадь остеолиза в момент умерщвления являлась значительно сниженной для групп обработки 91 и 179 кБк/кг 224Ra/212Pb-EDTMP по сравнению с контрольной группой EDTMP.
Пример 12B
Pharmatest Services Ltd, Finland, та же CRO, ранее использовала ту же модель рака молочной железы MDA-MB-231 (SA) на бестимусных мышах для исследования эффекта 223Ra (ксофиго), одобренного FDA соединение. См. Survival benefit with radium-223 dichloride in a mouse model of breast cancer bone metastasis. Suominen et al., J Natl Cancer Inst, 2013 Jun 19, 105(12):908-16, doi: 10.1093/jnci/djtll6, Epub 2013 May 16.
Следует отметить следующее: вследствие различия периодов полураспада 224Ra (3,6 суток) и 223Ra (11,4 суток) 1 Бк 223Ra составляет приблизительно больше в 3,2 раз числа атомов радия по сравнению с 1 Бк 224Ra.
При сравнении результатов примеров A и B (фигура 8) очевидно, что несмотря на дозирование атомов 224Ra (8,6×1010), где только 24% дозирований приходилось на атомы 223Ra (3,6×1011), преимущества выживаемости, обеспечиваемое 224Ra+212Pb-EDTMP (41%), являлось аналогичным преимуществу выживаемости, обеспечиваемом 223Ra (43%). Кроме того, следует отметить, что аналогичное преимущество выживаемости получали для на 28% более низкого дозирования в отношении кБк/кг 224Ra/212Pb-EDTMP (179 кБк/кг) по сравнению с 223Ra (250 кБк/кг).
Кроме того, следует отметить, что оба материнских нуклида 223Ra и 224Ra (включая их дочерние нуклиды) продуцировали 28-29 МэВ облучения во время полного распада и приводили к образованию четырех альфа-частиц каждый. Несмотря на эти сходства свойств распада, число атомов Ra (дозирование в пересчете на атомы) и дозирование активности, необходимое для получения аналогичного преимущество выживания для 224Ra/212Pb-EDTMP, составляет только 24% и 72%, соответственно, от необходимого для 223Ra (когда оба материнских нуклида находятся в равновесном состоянии с их дочерними нуклидами). Таким образом, для раствора 224Ra+212Pb-EDTMP демонстрировали неожиданно высокую противоопухолевую активность при гораздо более низком дозировании в отношении атомов Ra и радиоактивности на массу тела по сравнению с раствором 223Ra, используемым Suominen et al.
Заключение
Результаты в примере 12 демонстрируют перспективный с терапевтической точки зрения и неожиданно высокий эффект низких доз 224Ra+212Pb-EDTMP по сравнению с одобренным в наносящее время золотым стандартом FDA в данной области (ксофиго), демонстрируя аналогичные эффекты преимущества выживаемости только с 24% радиоактивных атомов и только 72% дозирования облучения по сравнению с 223Ra. В дополнение к терапевтическому преимуществу этот неожиданный эффект имеет несколько других важных признаков, включая, например, то, что качается побочных эффектов, риска во время обработки и т.д. Кроме того, с использованием 224Ra вместо 223Ra пациент подвергается облучению в течение более короткого периода после лечения, т.к. период полураспада 224Ra является меньше одной трети периода полураспада 223Ra. Таким образом, композиция по настоящему изобретению представляет неожиданные результаты по сравнению с актуальным эталоном лечения.
Пример 13: Измерение свойств комплекса с использованием EDTMP в растворе
224
Ra в равновесном состоянии с
212
Pb
Предшествующий уровень техники
В получаемый несколько суток назад раствор 224Ra добавляли EDTMP до 5 мг/мл и оценивали связывание радионуклидов на катионообменной смоле.
Способ
1 мл колонку Isolute наполняли приблизительно 250 мг катионообменной смолы Dowex (50 W X 8, hydrogen form, Sigma-Aldrich). Ионообменную колонку промывали 1 M NaOH и потом 0,9% NaCl до тех пор, пока pH элюата не составлял приблизительно 7. Это обеспечивает возможность хранить элюат приблизительно при нейтральном pH. Затем раствор радия добавляли к катионообменной смоле и элюировали 4 мл 0,9% раствора NaCl. Элюат собирали в 4 пробирки по 1 мл в каждую. Затем пробирки и колонки с катионообменной смолой регистрировали сразу же с использованием гамма-счетчика для определения 212Pb и повторно регистрировали позже для определения 224Ra, как описано в пример 3. Для 212Pb более 95% элюировали физиологическим раствором, что указывает на образование комплекса с EDTMP. 224Ra количественно удерживается на катионообменной смоле, т.е. менее чем 1% элюировали физиологическим раствором. Когда контрольный раствор без EDTMP элюировали через катионообменную смолу, основная часть 212Pb удерживалась на катионообменной смоле, что указывает на то, что значительное элюирование 212Pb с EDTMP являлось обмусленным образованию комплексов.
Заключение
Радий 224 в значительной степени удерживался на катионообменной смоле, тогда как 212Pb легок элюировали, когда раствор EDTMP, смешанный с радионуклидом, нагружали в катионообменная смолу и элюировали изотоническим физиологическим раствором. Это демонстрирует, что 224Ra сохраняет свои свойства свободного катиона в растворе EDTMP, способном образовывать комплекс с дочерним нуклидом.
Пример 14. Свойства комплексообразования меченного TCMC или DOTA моноклонального антитела в смеси с
224
Ra и
212
Pb, оцениваемые картриджем для удержания по размеру и микроконцентрирования в центрифуге
С использованием фильтровальной установки для центрифуги с границей пропускания 30 кДа (Vivaspin 4 или 20, Sartorius Stedim, Goettingen, Germany) показано, что 224Ra в растворе можно эффективно отделять от TCMC- или DOTA-конъюгатов промыванием 0,9% раствором NaCl. Начиная с 2 мл и концентрируя приблизительно до 0,25 мл, удаляли >85% радия из конъюгата 212Pb-антитело в концентрате с высоким удержанием >80% 212Pb в концентрате, таким образом, продемонстрировано, что конъюгаты TCMC- и DOTA-антитело могут поглощать/образовывать комплекс с 212Pb, не образуя в значительной степени комплексов с 224Ra.
Заключение
Оценка с использованием установок для микроконцентрации, которые концентрируют высокомолекулярные соединения, включая радиоактивно меченное моноклональное антитело, указывала на то, что 212Pb входил в состав комплекса с хелатором-моноклональным антителом, тогда как 224Ra не удерживался комплексообразователем.
Ссылки
Jaggi JS, Kappel BJ, McDevitt MR, Sgouros G, Flombaum CD, Cabassa C, Scheinberg DA. Efforts to control the errant products of a targeted in vivo generator. Cancer Res. 2005 Jun 1;65(11):4888-95.
Jones SB, Tiffany U, Garmestani K, Gansow OA, Kozak RW. Evaluation of dithiol chelating agents as potential adjuvants for anti-IL-2 receptor lead or bismuth alpha radioimmunotherapy. Nucl Med Biol. 1996 Feb;23(2): 105-13.
Nilsson S, Larsen RH, Fossa SD, Balteskard L, Borch KW, Westlin JE, Salberg G, Bruland OS. First clinical experience with alpha-emitting radium-223 in the treatment of skeletal metastases. Clin Cancer Res. 2005 Jun 15;11(12):4451-9.
Claims (36)
1. Радиофармацевтический раствор, содержащий не входящий в состав комплекса 224Ra и комплексы комплексообразователя и 212Pb; где указанный комплексообразователь выбран из группы, состоящей из DOTMP, EDTMP, бисфосфоната, памидроната, конъюгированного с DOTA, памидроната, конъюгированного с TCMC, TCMC, DOTA, p-SCN-Bn-DOTA, p-SCN-Bn-TCMC, конъюгированной с антителом DOTA и конъюгированного с антителом TCMC.
2. Радиофармацевтический раствор, содержащий 224Ra, 212Pb и комплексообразователь, выбранный из группы, состоящей из EDTMP, конъюгированной с антителом DOTA, или конъюгированного с антителом TCMC.
3. Радиофармацевтический раствор по п.1, где комплексообразователь способен образовывать комплекс по меньшей мере с 212Pb.
4. Радиофармацевтический раствор по любому из пп. 1-3, где комплексообразователь способен образовывать комплекс с дочерним нуклидом 224Ra, таким как 212Pb, в фармацевтическом растворе.
5. Радиофармацевтический раствор по любому из пп. 1-3, где комплексообразователь не образует комплекс с 224Ra в фармацевтическом растворе.
6. Радиофармацевтический раствор по любому из пп 1-3, где комплексообразователь выбран из группы, состоящей из DOTMP, EDTMP, бисфосфоната, памидроната, конъюгированного с DOTA, памидроната, конъюгированного с TCMC, TCMC, DOTA, p-SCN-Bn-DOTA, p-SCN-Bn-TCMC, конъюгированной с антителом DOTA и конъюгированного с антителом TCMC, где комплексообразователь способен образовывать комплекс с дочерним нуклидом 224Ra, таким как 212Pb в фармацевтическом растворе, и где комплексообразователь не образует комплекс с 224Ra в фармацевтическом растворе.
7. Радиофармацевтический раствор по любому из пп. 1-3, где комплексообразователь конъюгирован с соединением, выбранным из группы, состоящей из моноклонального антитела, витамина, поликлонального антитела, фрагмента антитела, синтетического белка и пептида.
8. Радиофармацевтический раствор по любому из пп. 1-3, где указанный комплексообразователь выбран из группы, состоящей из EDTMP, конъюгированной с антителом DOTA или конъюгированного с антителом TCMC.
9. Радиофармацевтический раствор по любому из пп 1-3, где радиоактивность составляет от 100 кБк до 100 МБк.
10. Радиофармацевтический раствор по любому из пп. 1-3, где количество 224Ra и 212Pb находится в радиоактивном равновесии.
11. Радиофармацевтический раствор по любому из пп. 1-3, где отношение активностей (МБк) 212Pb к 224Ra составляет от 0,5 до 2, такое как 0,8-1,5, или такое как 0,8-1,3 или предпочтительно такое как 0,9-1,15.
12. Набор, содержащий:
- первый флакон, содержащий радиофармацевтический раствор по любому из предшествующих пунктов, и
- второй флакон, содержащий нейтрализующий раствор для регуляции pH и/или изотоничности радиофармацевтического раствора перед введением пациенту,
для применения в лечении метастазов в костной системе.
13. Набор, содержащий:
- первый флакон, содержащий раствор 224Ra;
- второй флакон, содержащий комплексообразователь, выбранный из группы, состоящей из DOTMP, EDTMP, бисфосфоната, памидроната, конъюгированного с DOTA, памидроната, конъюгированного с TCMC, TCMC, DOTA, p-SCN-Bn-DOTA, p-SCN-Bn-TCMC, конъюгированной с антителом DOTA и конъюгированного с антителом TCMC,
где комплексообразователь способен образовывать комплекс с дочерним нуклидом 224Ra, таким как 212Pb, и где комплексообразователь не образует комплекс с 224Ra в фармацевтическом растворе; и
- необязательно инструкции по смешиванию первого флакона и второго флакона, таким образом, получая фармацевтическую композицию, готовую к введению пациенту в течение периода от 1 мин до 12 ч после смешивания,
для применения в лечении метастазов в костной системе.
14. Набор для применения по п.12 или 13, где указанный комплексообразователь выбран из группы, состоящей из EDTMP, конъюгированной с антителом DOTA или конъюгированного с антителом TCMC.
15. Набор для применения по п.13, содержащий третий флакон, содержащий нейтрализующий раствор для регуляции pH и/или изотоничности радиофармацевтического раствора перед введением пациенту.
16. Набор для применения по п.12 или 13, где количество 224Ra и 212Pb находится в радиоактивном равновесии в первом флаконе.
17. Набор для применения по п.12 или 13, где отношение активностей (МБк) 212Pb к 224Ra в первом флаконе составляет от 0,5 до 2, такое как 0,8-1,5, или такое как 0,8-1,3, или такое как 0,9-1,15.
18. Набор для применения по п.12 или 13, где радиоактивность первого флакона находится в диапазоне от 100 кБк до 100 МБк.
19. Набор для применения по п.12 или 13, где набор предназначен для применения в качестве лекарственного средства.
20. Радиофармацевтический раствор по любому из пп.1-3 для применения в качестве лекарственного средства.
21. Радиофармацевтический раствор по любому из пп.1-3 для применения для лечения заболевания костной системы.
22. Радиофармацевтический раствор для применения по п.21, где заболевание костной системы выбрано из группы, состоящей из метастазов в костной системе в результате злокачественных опухолей в молочной железе, предстательной железе, почках, легком, кости или множественной миеломы, или незлокачественных заболеваний, приводящих к нежелательной кальцификации, включая анкилозирующий спондилит.
23. Радиофармацевтический раствор для применения по п.20, где раствор вводят в дозе в диапазоне 50-150 кБк на кг массы тела, такой как 50-100 кБк на кг массы тела.
24. Способ предоставления радиофармацевтического раствора по любому из пп.1-11, где способ включает:
a) первый раствор, где количество 224Ra и 212Pb находится в радиоактивном равновесии;
b) второй раствор, содержащий комплексообразователь, который выбран из группы, состоящей из DOTMP, EDTMP, бисфосфоната, памидроната, конъюгированного с DOTA, памидроната, конъюгированного с TCMC, TCMC, DOTA, p-SCN-Bn-DOTA, p-SCN-Bn-TCMC, конъюгированной с антителом DOTA и конъюгированного с антителом TCMC, где комплексообразователь способен образовывать комплекс с дочерним нуклидом 224Ra, таким как 212Pb, и где комплексообразователь не образует комплекс с 224Ra; и
c) смешивание первой композиции и второй композиции, с получением таким образом фармацевтической композиции по любому из пп.1-11.
25. Способ по п.24, где указанную стадию смешивания c) проводят в течение периода от 1 мин до 12 ч 30 мин до использования в качестве лекарственного средства, таком как от 30 мин до 5 ч до использования в качестве лекарственного средства.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14/632,849 US9433690B1 (en) | 2015-02-26 | 2015-02-26 | Radiopharmaceutical solutions with advantageous properties |
| US14/632,849 | 2015-02-26 | ||
| EP15156714.6A EP3061464B1 (en) | 2015-02-26 | 2015-02-26 | Radiopharmaceutical solutions with advantageous properties |
| EP15156714.6 | 2015-02-26 | ||
| PCT/EP2016/053874 WO2016135200A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-02-24 | Radiopharmaceutical solutions with advantageous properties |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017127720A RU2017127720A (ru) | 2019-03-26 |
| RU2017127720A3 RU2017127720A3 (ru) | 2019-09-05 |
| RU2741794C2 true RU2741794C2 (ru) | 2021-01-28 |
Family
ID=55446768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017127720A RU2741794C2 (ru) | 2015-02-26 | 2016-02-24 | Радиофармацевтические растворы с предпочтительными свойствами |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3261681B1 (ru) |
| JP (2) | JP6442072B2 (ru) |
| KR (1) | KR102630614B1 (ru) |
| CN (1) | CN107530456B (ru) |
| AU (1) | AU2016223475B2 (ru) |
| CA (1) | CA2973644C (ru) |
| DK (1) | DK3261681T3 (ru) |
| ES (1) | ES2784684T3 (ru) |
| IL (1) | IL253815B (ru) |
| MX (1) | MX369632B (ru) |
| PH (1) | PH12017501519A1 (ru) |
| RU (1) | RU2741794C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201706849SA (ru) |
| UA (1) | UA122405C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016135200A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201705301B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9433690B1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-06 | Sciencons AS | Radiopharmaceutical solutions with advantageous properties |
| DK3261681T3 (da) * | 2015-02-26 | 2020-04-27 | Sciencons AS | Radiofarmaceutiske opløsninger med fordelagtige egenskaber |
| CA3026599A1 (en) * | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Sciencons AS | Preparation of 212pb labeled monoclonal antibodies |
| CN116023429A (zh) | 2017-12-13 | 2023-04-28 | 塞控斯公司 | 一种含有与铅或钍放射性核素连接的psma靶向化合物的络合物 |
| PL3865155T3 (pl) * | 2020-02-13 | 2023-01-30 | Orano Med | Sposób miejscowo-specyficznego modyfikowania przeciwciała |
| EP4213826A1 (en) * | 2020-09-15 | 2023-07-26 | Oncoinvent AS | Preparations of radium-224 and progenies for use in radionuclide therapy in combination with dna repair inhibitors |
| JP2024519970A (ja) * | 2021-05-21 | 2024-05-21 | ノーススター メディカル テクノロジーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー | 三価放射性同位体生物標的放射性医薬品、調製方法及び使用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001060417A2 (en) * | 2000-02-21 | 2001-08-23 | Anticancer Therapeutic Inventions As | Radioactive therapeutic liposomes |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE134999T1 (de) * | 1988-05-25 | 1996-03-15 | Us Commerce | Makrocyclische chelate und verwendungsverfahren |
| US20030228256A1 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-11 | Inverardi Luca A. | Methods of achieving transplantation tolerance through radioablation of hemolymphopoietic cell populations |
| EP1735013B1 (en) * | 2004-02-20 | 2012-02-08 | Algeta ASA | Alpha- and beta-emitting hydroxyapatite particles |
| GB0423565D0 (en) * | 2004-10-22 | 2004-11-24 | Algeta As | Formulation |
| WO2012032043A1 (en) * | 2010-09-07 | 2012-03-15 | Areva Med Llc | 212 pb imaging |
| GB201105298D0 (en) * | 2011-03-29 | 2011-05-11 | Algeta Asa | Pharmaceutical preparation |
| EP3332813B1 (en) * | 2013-06-07 | 2019-05-29 | Nordic Nanovector ASA | Combination therapy comprising anti-cd20 antibody and the radiolabeled hh1 monoclonal antibody |
| DK3261681T3 (da) * | 2015-02-26 | 2020-04-27 | Sciencons AS | Radiofarmaceutiske opløsninger med fordelagtige egenskaber |
-
2016
- 2016-02-24 DK DK16707063.0T patent/DK3261681T3/da active
- 2016-02-24 WO PCT/EP2016/053874 patent/WO2016135200A1/en not_active Ceased
- 2016-02-24 KR KR1020177027202A patent/KR102630614B1/ko active Active
- 2016-02-24 CN CN201680008508.3A patent/CN107530456B/zh active Active
- 2016-02-24 ES ES16707063T patent/ES2784684T3/es active Active
- 2016-02-24 AU AU2016223475A patent/AU2016223475B2/en active Active
- 2016-02-24 JP JP2017545666A patent/JP6442072B2/ja active Active
- 2016-02-24 EP EP16707063.0A patent/EP3261681B1/en active Active
- 2016-02-24 RU RU2017127720A patent/RU2741794C2/ru active
- 2016-02-24 UA UAA201708071A patent/UA122405C2/uk unknown
- 2016-02-24 MX MX2017010053A patent/MX369632B/es active IP Right Grant
- 2016-02-24 SG SG11201706849SA patent/SG11201706849SA/en unknown
- 2016-02-24 CA CA2973644A patent/CA2973644C/en active Active
-
2017
- 2017-08-03 IL IL253815A patent/IL253815B/en active IP Right Grant
- 2017-08-04 ZA ZA2017/05301A patent/ZA201705301B/en unknown
- 2017-08-22 PH PH12017501519A patent/PH12017501519A1/en unknown
-
2018
- 2018-11-21 JP JP2018218152A patent/JP6734350B2/ja active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001060417A2 (en) * | 2000-02-21 | 2001-08-23 | Anticancer Therapeutic Inventions As | Radioactive therapeutic liposomes |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| JAGGI J S ET AL, "Efforts to Control the Errant Products of a Targeted in vivo Generator", CANCER RESEARCH, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, 2005, vol. 65, no. 11, pages 4888 - 4895. * |
| MICHAEL D. DIENER ET AL, "212Pb@C60 and Its Water-Soluble Derivatives: Synthesis, Stability, and Suitability for Radioimmunotherapy", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 2007, vol. 129, no. 16, pages 5131-5138. * |
| p.8,13. JAGGI J S ET AL, "Efforts to Control the Errant Products of a Targeted in vivo Generator", CANCER RESEARCH, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, 2005, vol. 65, no. 11, pages 4888 - 4895. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK3261681T3 (da) | 2020-04-27 |
| RU2017127720A3 (ru) | 2019-09-05 |
| EP3261681B1 (en) | 2020-01-15 |
| NZ733742A (en) | 2024-07-05 |
| CA2973644C (en) | 2023-09-19 |
| JP2018506574A (ja) | 2018-03-08 |
| RU2017127720A (ru) | 2019-03-26 |
| PH12017501519B1 (en) | 2018-02-05 |
| BR112017018201A2 (pt) | 2018-04-10 |
| ES2784684T3 (es) | 2020-09-29 |
| CA2973644A1 (en) | 2016-09-01 |
| IL253815A0 (en) | 2017-09-28 |
| WO2016135200A1 (en) | 2016-09-01 |
| KR102630614B1 (ko) | 2024-01-26 |
| IL253815B (en) | 2019-06-30 |
| CN107530456B (zh) | 2021-02-26 |
| ZA201705301B (en) | 2025-02-26 |
| EP3261681A1 (en) | 2018-01-03 |
| SG11201706849SA (en) | 2017-09-28 |
| PH12017501519A1 (en) | 2018-02-05 |
| CN107530456A (zh) | 2018-01-02 |
| AU2016223475A1 (en) | 2017-08-03 |
| JP2019059747A (ja) | 2019-04-18 |
| KR20170129788A (ko) | 2017-11-27 |
| MX2017010053A (es) | 2018-05-04 |
| JP6734350B2 (ja) | 2020-08-05 |
| AU2016223475B2 (en) | 2021-04-08 |
| JP6442072B2 (ja) | 2018-12-19 |
| UA122405C2 (uk) | 2020-11-10 |
| MX369632B (es) | 2019-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10434198B2 (en) | Radiopharmaceutical solutions with advantageous properties | |
| JP7650938B2 (ja) | 鉛またはトリウム放射性核種に連結されたｐｓｍａ標的化化合物を含む錯体 | |
| RU2741794C2 (ru) | Радиофармацевтические растворы с предпочтительными свойствами | |
| Price et al. | A comparative evaluation of the chelators H4octapa and CHX-A ″-DTPA with the therapeutic radiometal 90Y | |
| KR102033819B1 (ko) | 상향조절 항원 발현 방법 | |
| AU2005259258B2 (en) | Radionuclides for medical use | |
| RS53346B (sr) | Radioimunokonjugati i njihova primena | |
| Wojdowska et al. | Standardization of Procedures for the Preparation of 177Lu-and 90Y-labeled DOTA-Rituximab Based on the Freeze-dried Kit Formulation | |
| EP3061464B1 (en) | Radiopharmaceutical solutions with advantageous properties | |
| EA008195B1 (ru) | Применение тория-227 в лучевой терапии заболеваний мягких тканей | |
| Jalilian et al. | Preparation, quality control and biodistribution studies of [67Ga]-DOTA-anti-CD20 | |
| RU2795398C2 (ru) | Комплекс, содержащий нацеливающееся на psma соединение, связанное с радионуклидом свинца или тория | |
| HK1228276B (en) | Radiopharmaceutical solutions with advantageous properties | |
| HK1228276A1 (en) | Radiopharmaceutical solutions with advantageous properties | |
| HK1228276A (en) | Radiopharmaceutical solutions with advantageous properties | |
| BR112017018201B1 (pt) | Soluções em radiofármacos com propriedades vantajosas | |
| AU2005323377A1 (en) | Radiation dosimetry and blocking antibodies and methods and uses threfor in the treatment of cancer |