RU2741787C1 - Stable soft dosage form of dioxidine - Google Patents
Stable soft dosage form of dioxidine Download PDFInfo
- Publication number
- RU2741787C1 RU2741787C1 RU2020109567A RU2020109567A RU2741787C1 RU 2741787 C1 RU2741787 C1 RU 2741787C1 RU 2020109567 A RU2020109567 A RU 2020109567A RU 2020109567 A RU2020109567 A RU 2020109567A RU 2741787 C1 RU2741787 C1 RU 2741787C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dioxidine
- ointment
- macrogol
- dosage form
- parabens
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims abstract description 41
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims abstract 6
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 24
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 102000048470 Dixin Human genes 0.000 description 7
- 108700037673 Dixin Proteins 0.000 description 7
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- DOIGHQCAQBRSKI-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-1-oxido-4-oxoquinoxalin-4-ium-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2N([O-])C(CO)=C(CO)[N+](=O)C2=C1 DOIGHQCAQBRSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000059563 Hemicrepidius niger Species 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000001166 anti-perspirative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003213 antiperspirant Substances 0.000 description 2
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 229940089093 botox Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- KOOGJYYOMPUGCW-UHFFFAOYSA-N diethyl-[2-oxo-2-(2,4,6-trimethylanilino)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C KOOGJYYOMPUGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- -1 penetrators Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZLGAOXMPNXQBW-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CO)=CN=C21 PZLGAOXMPNXQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000574 retroperitoneal space Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000004404 sodium propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N trimecaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002569 trimecaine Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnology area
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает стабильную мягкую лекарственную форму антибактериального действия в форме мази для лечения мягких тканей, содержащую гидроксиметилхиноксалиндиоксид (диоксидин) в качестве действующего вещества, а так же вспомогательные вещества и наполнители.The invention relates to medicine, in particular to the pharmaceutical industry, and describes a stable soft dosage form of antibacterial action in the form of an ointment for the treatment of soft tissues containing hydroxymethylquinoxaline dioxide (dioxidine) as an active ingredient, as well as auxiliary substances and fillers.
Уровень техникиState of the art
Несмотря на значительные успехи медицинской науки, проблема лечения гнойных ран остается весьма актуальной, требующей существенных материальных затрат государства [Галимзянов, Ф.В. Местное лечение инфицированных ран, гнойно-некротических процессов в брюшной полости и забрюшинном пространстве антимикробным препаратом - диоксидин / Ф.В. Галимзянов, М.И. Прудков // Междунар. журн. эксперимент. образования. - 2013. - №5. - С. 27-28.; Иванова, Ю.В. Местное лечение послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений / Ю.В. Иванова, В.К. Логачев // Харкiвська хiрургiчна школа. - 2012. - №3. - С. 92-94.]. Ведущими возбудителями хирургических инфекций на современном этапе являются стафилококки, энтеробактерии и псевдомонады, характеризующиеся множественной устойчивостью к антибиотикам и антисептикам [Сравнительный анализ этиологической структуры и чувствительности к антибиотикам основных возбудителей хирургических инфекций в стационарах города Витебска / С.Д. Федянин [и др.] // Вестн. ВГМУ.].Despite the significant advances in medical science, the problem of treating purulent wounds remains very urgent, requiring significant material costs of the state [Galimzyanov, F.V. Local treatment of infected wounds, purulent-necrotic processes in the abdominal cavity and retroperitoneal space with an antimicrobial drug - dioxidin / F.V. Galimzyanov, M.I. Prudkov // Mezhdunar. zhurn. experiment. education. - 2013. - No. 5. - S. 27-28 .; Ivanova, Yu.V. Local treatment of postoperative pyoinflammatory complications / Yu.V. Ivanova, V.K. Logachev // Kharkivska surgical school. - 2012. - No. 3. - S. 92-94.]. The leading causative agents of surgical infections at the present stage are staphylococci, enterobacteria and pseudomonads, characterized by multiple resistance to antibiotics and antiseptics [Comparative analysis of the etiological structure and sensitivity to antibiotics of the main causative agents of surgical infections in hospitals in the city of Vitebsk / S.D. Fedyanin [and others] // Vestn. VSMU.].
На сегодняшний день увеличилось количество антисептиков нового поколения, оказывающих комбинированное действие на раневую инфекцию. Однако применение некоторых «старых» лекарственных средств остается эффективным [Диоксидин: морфологические аспекты эффективности / И.А. Чекмарева [и др.] // Местное и медикаментозное лечение ран и гнойно-некротических очагов у детей и взрослых: материалы междунар. науч.-практ. конф., Сочи, 21-22 мая 2015 г. - Сочи, 2015. - С. 247-249.].To date, the number of new generation antiseptics has increased, which have a combined effect on wound infection. However, the use of some "old" drugs remains effective [Dioxidin: morphological aspects of effectiveness / I.A. Chekmareva [et al.] // Local and drug treatment of wounds and purulent-necrotic foci in children and adults: materials of the Intern. scientific-practical Conf., Sochi, May 21-22, 2015 - Sochi, 2015. - S. 247-249.].
В нашей стране получил распространение диоксидин - производное ди-N-окси хиноксидина, разработанный во Всесоюзном научно исследовательском химико-фармацевтическом институте имени С. Орджоникидзе (Москва). В 1974 году данное лекарственное средство было рекомендовано к клиническому использованию как бактерицидное средство, обладающее высокой активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, патогенных анаэробов, как правило, устойчивых к действию большинства антибиотиков. Для местного лечения ран широко и успешно применяют различные лекарственные формы диоксидина: растворы, мази, аэрозоли, полимерные композиции. Несмотря на более чем сорокалетний опыт использования, диоксидин сохраняет высокую антимикробную активность и сегодня. Его использование способствует сокращению сроков лечения и снижению летальности у пациентов при тяжелом течении гнойно-воспалительного процесса. Минимальные бактериостатические концентрации диоксидина могут колебаться в значительных пределах в зависимости от вида бактерий и свойств штаммов [Диоксидин: антимикробная активность и перспективы клинического применения на современном этапе / Д.А. Попов [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2013. - №3/4. - С. 37-42.].In our country, dioxidine, a derivative of di-N-hydroxyquinoxidine, developed at the S. Ordzhonikidze All-Union Scientific Research Chemical-Pharmaceutical Institute (Moscow), has become widespread. In 1974, this drug was recommended for clinical use as a bactericidal agent with high activity against gram-negative and gram-positive microorganisms, pathogenic anaerobes, as a rule, resistant to the action of most antibiotics. For local treatment of wounds, various dosage forms of dioxidine are widely and successfully used: solutions, ointments, aerosols, polymer compositions. Despite more than forty years of experience in use, dioxidine retains its high antimicrobial activity today. Its use helps to reduce the duration of treatment and reduce mortality in patients with severe purulent-inflammatory process. The minimum bacteriostatic concentration of dioxidine can vary significantly depending on the type of bacteria and the properties of the strains [Dioxidine: antimicrobial activity and prospects for clinical use at the present stage / D.А. Popov [and others] // Antibiotics and chemotherapy. - 2013. - No. 3/4. - S. 37-42.].
Диоксидин эффективен в отношении стафилококков (включая некоторые MRSA), стрептококков, менингококков, грамотрицательных бактерий (Е. coli, Proteus spp., K. pneumoniae, S. marcescens, P. aeruginosa, Shigella spp., Salmonella spp., P. multocida, M. tuberculosis). К диоксидину так же чувствительны многие анаэробы, такие как Clostridium spp., Bacteroides spp. (включая В. fragilis), P. acnes, Lactobacterium spp., Bifidobacterium spp., Veilonella spp., Peptostreptococcus spp., P. niger, а также актиномицеты.Dioxidine is effective against staphylococci (including some MRSA), streptococci, meningococci, gram-negative bacteria (E. coli, Proteus spp., K. pneumoniae, S. marcescens, P. aeruginosa, Shigella spp., Salmonella spp., P. multocida, M. tuberculosis). Many anaerobes are also sensitive to dioxidine, such as Clostridium spp., Bacteroides spp. (including B. fragilis), P. acnes, Lactobacterium spp., Bifidobacterium spp., Veilonella spp., Peptostreptococcus spp., P. niger, and actinomycetes.
На отечественном фармацевтическом рынке диоксидин представлен как в виде монопрепаратов, так и в виде комбинированных лекарственных средств. В виде монопрепаратов диоксидин выпускается в форме растворов и мазей. В комбинации с другими лекарственными средствами диоксидин выпускается в форме аэрозоля (с тримекаина гидрохлоридом), в форме мази с биеном и в форме раствора в комбинации с изониазидом [Государственный реестр лекарственных средств. (ГРЛС) - internet-version. - http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx].On the domestic pharmaceutical market, dioxidine is presented both in the form of monopreparations and in the form of combined drugs. In the form of monopreparations, dioxidine is produced in the form of solutions and ointments. In combination with other drugs, dioxidine is produced in the form of an aerosol (with trimecaine hydrochloride), in the form of an ointment with bien and in the form of a solution in combination with isoniazid [State Register of Medicines. (ГРЛС) - internet-version. - http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx].
Из предшествующего уровня техники известны следующие, зарегистрированные в РФ, лекарственные монопрепараты диоксидина в форме мазей:The following are known from the prior art, registered in the Russian Federation, monopreparations of dioxidine in the form of ointments:
- «Диоксидин мазь для наружного применения 5%», производства ОАО «Нижегородский химико-фармацевтический завод» (ОАО «Нижфарм») (Россия), регистрационное удостоверение Р N003349/01 от 24.03.2009;- "Dioxidine ointment for external use 5%", produced by JSC "Nizhny Novgorod Chemical-Pharmaceutical Plant" (JSC "Nizhpharm") (Russia), registration certificate R N003349 / 01 dated 03.24.2009;
- «Имибакт» мазь для местного и наружного применения 5%, производства ОАО «Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий «Синтез» (ОАО «Синтез») (Россия), регистрационное удостоверение ЛП-004639 от 17.01.2018;- "Imibakt" ointment for local and external use 5%, produced by JSC "Joint-Stock Kurgan Society of Medicines and Products" Sintez "(JSC" Sintez ") (Russia), registration certificate LP-004639 dated 17.01.2018;
- «Диоксидин мазь для наружного применения 5%», производства ПАО «Биосинтез» (Россия), регистрационное удостоверение Р N002534/01 от 24.04.2008.- "Dioxidine ointment for external use 5%", produced by PJSC "Biosynthesis" (Russia), registration certificate R N002534 / 01 of 24.04.2008.
Поскольку все, указанные препараты имеют идентичный состав, любой из них может быть взят в качестве прототипа предлагаемого технического решения.Since all of these drugs have an identical composition, any of them can be taken as a prototype of the proposed technical solution.
Однако, поскольку, несмотря на регистрацию на отечественном рынке всех вышеуказанных препаратов, фактически в обращении в настоящее время находится лишь препарат «Диоксидин мазь для наружного применения 5%», производства ПАО «Биосинтез» (Россия), регистрационное удостоверение Р N002534/01 от 24.04.2008, именно данный препарат был взят за прототип (препарат сравнения, референтный препарат) предлагаемого технического решения.However, since, despite the registration on the domestic market of all the above drugs, in fact, only the drug "Dioxidin ointment for external use 5%", produced by PJSC "Biosynthesis" (Russia), registration certificate R N002534 / 01 dated 24.04 is currently in circulation .2008, this particular drug was taken as a prototype (reference drug, reference drug) of the proposed technical solution.
Все вышеуказанные составы содержат диоксидин в концентрации 50 мг/г и имеют идентичный состав веществ, который содержит следующие компоненты:All of the above formulations contain dioxidine at a concentration of 50 mg / g and have an identical composition of substances, which contains the following components:
Как видно из вышеприведенного состава вспомогательных веществ, зарегистрированных в РФ монопрепаратов диоксидина в форме мазей, во всех их составах присутствуют консерванты в виде метилпарагидроксибензоата (метиллпарабен) и пропилпарагидроксибензоата (пропилпарабен).As can be seen from the above composition of excipients registered in the Russian Federation as monopreparations of dioxidine in the form of ointments, all their compositions contain preservatives in the form of methyl parahydroxybenzoate (methylparaben) and propyl parahydroxybenzoate (propylparaben).
Вместе с тем, до настоящего времени научное сообщество не может дать однозначного ответа о безвредности парабенов для человека. Существуют различные точки зрения о безопасности применения парабенов в пищевой промышленности, фармацевтике и косметологии. Мнения ученых в этом вопросе расходятся.At the same time, until now, the scientific community cannot give an unambiguous answer about the harmlessness of parabens to humans. There are different points of view on the safety of parabens in the food industry, pharmaceuticals and cosmetology. Scientists differ on this issue.
Так, несколько экспертных исследований показали, что существует косвенно-подтвержденная корреляция между наличием парабенов и раком груди. Высокий уровень парабенов был обнаружен в раковой опухоли, точнее, в британском исследовании была получена высокая концентрация парабенов в 18 из 20 случаев рака груди [Harvey PW, Everett DJ (2004). «Significance of the detection of esters of p-hydroxybenzoic acid (parabens) in human breast tumours». Journal of Applied Toxicology 24 (1): 1-4. DOI:10.1002/jat.957. PMID 14745840., Darbre PD, Aljarrah A, Miller WR, Coldham NG, Sauer MJ, Pope GS (2004 Jan-Feb). «Concentrations of parabens in human breast tumours». J Appl Toxicol 24 (1): 5-13. DOT.10.1002/jat.958. PMID 14745841].Thus, several expert studies have shown that there is an indirectly confirmed correlation between the presence of parabens and breast cancer. High levels of parabens were found in cancerous tumors, more precisely, in a British study, a high concentration of parabens was obtained in 18 out of 20 breast cancers [Harvey PW, Everett DJ (2004). Significance of the detection of esters of p-hydroxybenzoic acid (parabens) in human breast tumors. Journal of Applied Toxicology 24 (1): 1-4. DOI: 10.1002 / jat.957. PMID 14745840., Darbre PD, Aljarrah A, Miller WR, Coldham NG, Sauer MJ, Pope GS (2004 Jan-Feb). "Concentrations of parabens in human breast tumors". J Appl Toxicol 24 (1): 5-13. DOT.10.1002 / jat.958. PMID 14745841].
Прямых доказательств причинно-следственной связи между парабенами и раком, однако, не было представлено. В 2005 после дополнительных исследований доступных данных [Golden R, Gandy J, Vollmer G (2005). «A review of the endocrine activity of parabens and implications for potential risks to human health». Critical Reviews in Toxicology 35 (5): 435-58. DOI:10.1080/10408440490920104. PMID 16097138.], Американское онкологическое общество пришло к выводам о недостаточности научных доказательств для утверждения, что использование косметики, например антиперспирантов, увеличивает индивидуальный риск развития рака груди и о необходимости дальнейших исследований возможного влияния парабенов на рак груди [The American Cancer Society Antiperspirants and Breast Cancer Risk].Direct evidence of a causal relationship between parabens and cancer, however, has not been presented. In 2005, after additional research of the available data [Golden R, Gandy J, Vollmer G (2005). "A review of the endocrine activity of parabens and implications for potential risks to human health." Critical Reviews in Toxicology 35 (5): 435-58. DOI: 10.1080 / 10408440490920104. PMID 16097138.], the American Cancer Society has concluded that there is insufficient scientific evidence to conclude that the use of cosmetics, such as antiperspirants, increases the individual risk of developing breast cancer and that further research is needed on the possible effect of parabens on breast cancer [The American Cancer Society Antiperspirants and Breast Cancer Risk].
Вместе с тем, Европейская научная комиссия по потребительским продуктам (ЕНКПП, англ. SCCP) установила в 2006 году, что доступные данные по парабенам не позволяют дать решающий ответ на вопрос, могут ли пропил, бутил и изобутил парабены безопасно использоваться в косметических товарах при индивидуальной концентрации до 0,4%, разрешенном лимите в ЕС. [SCCP: Opinion on Parabens. Colipa No P82 10 Oct 2006.]However, the European Scientific Commission for Consumer Products (SCCP) found in 2006 that the available data on parabens do not provide a conclusive answer to the question of whether propyl, butyl and isobutyl parabens can be safely used in cosmetic products for individual concentrations up to 0.4%, the permitted limit in the EU. [SCCP: Opinion on Parabens. Colipa No P82 10 Oct 2006.]
С 2014 года Франция запретила использование таких парабенов, как изопропил-, изобутил-, пентил- и бензилпарабен. Комиссия по безопасности косметических продуктов посчитала, что несмотря на многочисленные подтверждения безопасности использования парабенов в установленных концентрациях, требуются дополнительные исследования [Яна Зубцова, Тийна Орасмяэ-Медер Бъюти-мифы: Вся правда о ботоксе, стволовых клетках, органической косметике и многом другом. - М.: Альпина Паблишер, 2015. - 296 с. - ISBN 978-5-9614-4887-0.].Since 2014, France has banned the use of parabens such as isopropyl, isobutyl, pentyl and benzyl parabens. The Commission on the Safety of Cosmetic Products considered that despite numerous confirmations of the safety of using parabens in established concentrations, additional research is required [Yana Zubtsova, Tiina Orasmäe-Meder Beauty myths: The whole truth about botox, stem cells, organic cosmetics and much more. - M .: Alpina Publisher, 2015 .-- 296 p. - ISBN 978-5-9614-4887-0.].
В России в 2005 году Постановлением Главного Санитарного Врача РФ был введен запрет на ввоз на территорию Российской Федерации пищевых продуктов, изготовленных с использованием добавок Е 216 (пара-Оксибензойной кислоты пропиловый эфир) и Е 217 (пара-Оксибензойной кислоты пропиловый эфир, натриевая соль), а также использование указанных добавок при производстве пищевых продуктов.In Russia, in 2005, by the Decree of the Chief Sanitary Doctor of the Russian Federation, a ban was introduced on the import into the territory of the Russian Federation of food products made using the additives E 216 (para-hydroxybenzoic acid propyl ether) and E 217 (para-hydroxybenzoic acid propyl ether, sodium salt) , as well as the use of these additives in the production of food products.
Кроме того, консервирующая эффективность парабенов также может нарушаться вследствие их связывания с полиэтиленгликолями [Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th edition, Edited by Raymond С Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn; Polyethylene Glycol, p. 521].In addition, the preservative efficacy of parabens can also be impaired by their binding to polyethylene glycols [Handbook of Pharmaceutical Excipients 6 th edition, Edited by Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn; Polyethylene Glycol, p. 521].
Поскольку вопрос о безопасности применения парабенов в настоящее время остается дискуссионным, а так же в связи с нецелесообразностью их применения в сочетании с полиэтиленгликолями (макроголами), при разработке мягкой лекарственной формы диоксидина, авторами настоящего изобретения была поставлена задача исключения из состава препарата парабенов, при сохранении необходимой консервирующей эффективности.Since the question of the safety of the use of parabens currently remains controversial, as well as in connection with the inexpediency of their use in combination with polyethylene glycols (macrogols), when developing a soft dosage form of dioxidine, the authors of the present invention set the task of excluding parabens from the composition of the drug, while maintaining necessary preservative effectiveness.
Кроме того, вышеуказанные лекарственные монопрепараты диоксидина в форме мазей известные из уровня техники и представленные на отечественном рынке имеют разную температуру хранения. Так препараты «Диоксидин мазь для наружного применения 5%» (ОАО «Нижфарм») и «Имибакт»® мазь для местного и наружного применения 5%» (ОАО «Синтез») рекомендовано хранить при температуре 2-8°С, а «Диоксидин мазь для наружного применения 5%» (ПАО «Биосинтез») при температуре не выше 15°С.In addition, the aforementioned monopreparations of dioxidine in the form of ointments known from the prior art and presented on the domestic market have different storage temperatures. So the preparations "Dioxidin ointment for external use 5%" (JSC "Nizhpharm") and "Imibakt" ® ointment for local and external use 5% "(JSC" Sintez ") are recommended to be stored at a temperature of 2-8 ° C, and" Dioxidin ointment for external use 5% "(PJSC" Biosynthesis ") at a temperature not exceeding 15 ° C.
В ходе исследований препарата «Диоксидин мазь для наружного применения 5%» (ПАО «Биосинтез»), хранившегося при разных температурных режимах в течение 2 месяцев; следует отметить, что образец 1 хранился при температуре (14±1°С), что соответствует температуре хранения заявленной производителем «не выше 15°С», а образец 2 хранился при температуре (25±2°С); было установлено, что уменьшение количественного содержания диоксидина составило 2,5%, а рост единичной примеси составил 51%, рост суммы примесей составил 37%. Данное исследование показывает нестабильность препарата сравнения при комнатной температуре даже в небольших промежутках времени, что может вызвать риск для потребителя, если он не соблюдает условия хранения или у него нет такой возможности.In the course of studies of the drug "Dioxidin ointment for external use 5%" (PJSC "Biosynthesis"), stored at different temperature conditions for 2 months; it should be noted that sample 1 was stored at a temperature (14 ± 1 ° С), which corresponds to the storage temperature declared by the manufacturer "not higher than 15 ° С", and sample 2 was stored at a temperature of (25 ± 2 ° С); it was found that the decrease in the quantitative content of dioxidine was 2.5%, and the growth of a single impurity was 51%, the increase in the amount of impurities was 37%. This study shows the instability of the reference drug at room temperature, even in short periods of time, which can pose a risk to the consumer if he does not comply with the storage conditions or does not have such an opportunity.
Технической задачей настоящего изобретения является расширение перечня лекарственных средств и разработка отечественного препарата фармацевтически эквивалентного референтному препарату, исключающего применение нежелательных (небезопасных) агентов в составе для достижения консервирующей эффективности, произведенного в удобной для потребителя упаковке и обеспечивающего многоразовое использование не требующего особых условий хранения.The technical objective of the present invention is to expand the list of drugs and develop a domestic drug that is pharmaceutically equivalent to the reference drug, excluding the use of undesirable (unsafe) agents in the composition to achieve preservative efficacy, produced in a consumer-friendly package and providing multiple use that does not require special storage conditions.
Техническим результатом изобретения является создание стабильной мягкой лекарственной формы диоксидина в форме мази, содержащей терапевтически эффективное количество диоксидина, обладающей выраженным антимикробным действием, обеспечивающей стабильность при применении и длительном хранении при температуре до 25°С в тубе алюминиевой, а так же свободной от парабенов в своем составе.The technical result of the invention is the creation of a stable soft dosage form of dioxidine in the form of an ointment containing a therapeutically effective amount of dioxidine, having a pronounced antimicrobial effect, providing stability during use and long-term storage at temperatures up to 25 ° C in an aluminum tube, as well as free from parabens in its composition.
Раскрытие изобретения.Disclosure of the invention.
Для решения поставленной задачи и достижения указанного технического результата, необходимо было разработать оригинальный состав стабильной мягкой лекарственной формы диоксидина в форме мази.To solve the problem and achieve the specified technical result, it was necessary to develop an original composition of a stable soft dosage form of dioxidine in the form of an ointment.
В качестве примера был взят состав препарата «Диоксидин + тримекаин мазь для наружного применения» описанный в патентной заявке (заявка RU 2017138813). Авторам и исследователям данной работы удалось стабилизировать препарат введением в состав неводного растворителя пропиленгликоля и регулирования рН мази введением лимонной кислоты, растворенной в воде. Основным отличием от указанной патентной заявки является увеличение содержания диоксидина с 10-15 мг/г до 50 мг/г, а так же то, что действующее вещество в разработанном препарате будет находиться в виде суспензии, в отличие от указанного в заявке, где активные субстанции находятся в растворенном виде. Именно увеличение количества активной фармацевтической субстанции (действующего вещества) является одной из наиболее сложных задач, так как растворенная в пропиленгликоле субстанция имеет свойство и тенденцию к т.н. «перекристаллизации» при введении ее в основу мази.As an example, the composition of the drug "Dioxidin + trimecaine ointment for external use" was taken as described in the patent application (application RU 2017138813). The authors and researchers of this work managed to stabilize the drug by introducing propylene glycol into a non-aqueous solvent and adjusting the pH of the ointment by introducing citric acid dissolved in water. The main difference from this patent application is an increase in the content of dioxidine from 10-15 mg / g to 50 mg / g, as well as the fact that the active substance in the developed preparation will be in the form of a suspension, in contrast to the one indicated in the application, where the active substances are in dissolved form. It is the increase in the amount of the active pharmaceutical substance (active substance) that is one of the most difficult tasks, since the substance dissolved in propylene glycol has the property and tendency to the so-called. "Recrystallization" when it is introduced into the ointment base.
Установлено, что препараты, содержащие диоксидин, контактируя с поверхностью тубы в процессе хранения меняют свой цвет, особенно это заметно при повышении температур, а также подвергаются частичному расслоению (см. фиг. 1.). Также о частичном расслоении свидетельствует и информация, указанная в инструкции на препараты при описании внешнего вида, а именно: «Мазь от желтого до зеленовато-желтого цвета. При хранении допускается незначительное разжижение верхнего слоя». Однако данные свойства противоречат ГФ РФ, ОФС «Мази», в которой указано, что: «Мази должны быть однородными, не должны иметь прогорклого запаха, а также признаков физической нестабильности (агрегации частиц, фазового расслоения, коагуляции)».It was found that preparations containing dioxidine, in contact with the surface of the tube during storage, change their color, this is especially noticeable with increasing temperatures, and also undergo partial delamination (see Fig. 1.). Partial stratification is also evidenced by the information indicated in the instructions for the preparations when describing the appearance, namely: “Ointment from yellow to greenish-yellow in color. Slight thinning of the top layer is allowed during storage. " However, these properties contradict the State Fund of the Russian Federation, OFS "Ointments", which states that: "Ointments must be homogeneous, must not have a rancid odor, as well as signs of physical instability (particle aggregation, phase separation, coagulation)."
Как видно на фиг. 1. препараты при хранении в естественных условиях (25±2°С) начинают менять цвет уже через 3 месяца, а при температуре 40°С уже через 2 недели наблюдается изменение цвета и расслоение фракций.As seen in FIG. 1.the preparations during storage under natural conditions (25 ± 2 ° C) begin to change color after 3 months, and at a temperature of 40 ° C, after 2 weeks, a color change and stratification of fractions are observed.
С целью достижения технического результата, авторами настоящего изобретения была предложена стабильная мягкая лекарственная форма диоксидина в форме мази для местного и наружного применения, содержащая диоксидин, оказывающая эффективное антимикробное действие, где при этом активная субстанция находятся в суспензионном виде и состав препарата подобран таким образом, что позволяет ее стабилизировать при хранении в современной упаковке (туба алюминиевая) при более высоких температурах, чем представленные на фармацевтическом рынке аналоги. Увеличение температурного режима хранения препарата, представляется более удобным для потребителя т.к. не требует специальных условий и использования охлаждающих камер.In order to achieve a technical result, the authors of the present invention have proposed a stable soft dosage form of dioxidine in the form of an ointment for local and external use, containing dioxidine, which has an effective antimicrobial effect, where the active substance is in suspension and the composition of the preparation is selected in such a way that allows to stabilize it during storage in modern packaging (aluminum tube) at higher temperatures than analogs on the pharmaceutical market. An increase in the temperature regime of storage of the drug seems to be more convenient for the consumer because does not require special conditions and the use of cooling chambers.
Для решения поставленной задачи и достижения указанного технического результата, необходимо было разработать оригинальные составы мягких лекарственных форм диоксидина в форме мази для местного и наружного применения, в которых:To solve the problem and achieve the specified technical result, it was necessary to develop original compositions of soft dosage forms of dioxidine in the form of an ointment for local and external use, in which:
- содержание диоксидина должно составлять 50 мг/г;- the content of dioxidine should be 50 mg / g;
- действующее вещество диоксидин должно находиться в мази в виде суспензии, с определенным размером частиц, согласно общим требованиям ГФ РФ, ОФС «Мази»;- the active substance dioxidine must be in the ointment in the form of a suspension, with a certain particle size, in accordance with the general requirements of the RF GF, OFS "Ointment";
- состав вспомогательных веществ должен соответствовать требованиям обычно предъявляемым к лекарственной форме мази.- the composition of the excipients must meet the requirements usually imposed on the dosage form of the ointment.
В соответствии с заявляемым техническим результатом, действующим веществом обеспечивающим антимикробное действие мягкой лекарственной формы, является диоксидин, который входит в ее состав в безопасной терапевтической концентрации 50 мг/г.In accordance with the claimed technical result, the active substance providing the antimicrobial effect of the soft dosage form is dioxidine, which is included in its composition at a safe therapeutic concentration of 50 mg / g.
В качестве вспомогательных веществ могут быть использоваться растворители, загустители (эмульгаторы, пенетраторы, солюбилизаторы) или любые другие компоненты, обычно применяемые в фармацевтической промышленности.Solvents, thickeners (emulsifiers, penetrators, solubilizers) or any other components commonly used in the pharmaceutical industry can be used as auxiliary substances.
Для изучения эффективности антимикробного консервирующего действия в препаратах был использован биологический метод, описанный в Европейской Фармакопее (5.1.3) [European Pharmacopoeia. 8th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2013. - 3655 p.] и в статье ГФ РФ XIV ОФС.1.2.4.0011.15 «Определение эффективности антимикробных консервантов» [Semi-solid preparations for cutaneous application. - European Pharmacopoeia 8 ed. - P. 807.].To study the effectiveness of the antimicrobial preservative action in the preparations, the biological method described in the European Pharmacopoeia (5.1.3) [European Pharmacopoeia. 8th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2013. - 3655 p.] And in the article of the Russian Federation GF XIV OFS.1.2.4.0011.15 "Determination of the effectiveness of antimicrobial preservatives" [Semi-solid preparations for cutaneous application. - European Pharmacopoeia 8 ed. - P. 807.].
По данному изобретению мягкая лекарственная форма может быть представлена в форме мази для наружного или местного применения. В соответствии с данным изобретением, препараты могут содержать различные фармацевтически приемлемые носители в качестве компонентов, обычно применяемых в подобных препаратах.According to this invention, the mild dosage form may be in the form of an ointment for external or local use. In accordance with this invention, the formulations may contain various pharmaceutically acceptable carriers as components commonly used in such formulations.
Препараты по данному изобретению могут применяться для лечения гнойных ран в первой фазе (гнойно-некротической) раневого процесса.The preparations according to this invention can be used to treat purulent wounds in the first phase (purulent-necrotic) of the wound process.
Препараты по данному изобретению могут храниться во всех видах упаковки, применяемых для мягких лекарственных форм, в виде мази.The formulations of this invention can be stored in all types of packaging used for soft dosage forms in the form of an ointment.
Примером наиболее предпочтительного состава для мягкой лекарственной формы, является следующее количество компонентов, мг/г:An example of the most preferred composition for a soft dosage form is the following amount of components, mg / g:
*Под загустителем подразумевается смесь типичных для фарм производства веществ (твердые макроголы (1500, 4000, 6000 и т.п) и полоксамер.)* A thickener is a mixture of substances typical for the pharmaceutical industry (solid macrogols (1500, 4000, 6000, etc.) and poloxamer.)
В одном из воплощений вышеуказанной мягкой лекарственной формы, был создан препарат «Диксин мазь для местного и наружного применения 5%».In one of the embodiments of the above soft dosage form, the preparation "Dixin ointment for local and external use 5%" was created.
Нижеследующие неограничивающие примеры конкретных составов мягких лекарственных форм диоксидина (препарата «Диксин мазь для местного и наружного применения 5%») приведены в таблицах 2-4 с целью иллюстрировать данное изобретение, но не предназначены для ограничения его разумных пределов.The following non-limiting examples of specific formulations of soft dosage forms of dioxidine (preparation "Dixin ointment for local and external use 5%") are shown in tables 2-4 in order to illustrate the present invention, but are not intended to limit its reasonable limits.
Для иллюстрации достижения заявленного технического результата ниже приведены примеры испытаний и исследований состава препарата «Диксин мазь для местного и наружного применения 5%» и таблица 1 анализа стабильности препарата, хранящегося при температуре 25±2°С.To illustrate the achievement of the claimed technical result, below are examples of tests and studies of the composition of the drug "Dixin ointment for local and external use 5%" and table 1 analysis of the stability of the drug stored at a temperature of 25 ± 2 ° C.
В соответствии с заявляемым техническим результатом изобретения, мягкая лекарственная форма должна обеспечивать стабильность при применении и длительном хранении в тубе алюминиевой.In accordance with the claimed technical result of the invention, the soft dosage form should provide stability during use and long-term storage in an aluminum tube.
С целью обеспечения высокого качества лекарственных средств и предотвращения размножения в них микроорганизмов в процессе хранения и использования, при оценке эффективности антимикробного консервирующего действия в исследуемых лекарственных средствах авторы настоящего изобретения руководствовались критериями, приведенными в ОФС.1.2.4.0011.15 Государственной Фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ XIV издания) и ЕФ 8.In order to ensure the high quality of medicines and prevent the multiplication of microorganisms in them during storage and use, when assessing the effectiveness of the antimicrobial preservative action in the studied medicines, the authors of the present invention were guided by the criteria given in the General Pharmacopoeia 1.2.4.0011.15 of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation (GF RF XIV edition) and EF 8.
В соответствии с требованиями ОФС.1.2.4.0011.15 Государственной Фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ XIV издания) и ЕФ 8 в лекарственных средствах для накожного применения (критерий А) логарифм снижения числа жизнеспособных клеток бактерий через 2 суток должен составлять не менее 2, через 7 суток - не менее 3, в дальнейшем число жизнеспособных клеток бактерий не должно увеличиваться. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток грибов через 14 суток должен составлять не менее 2, в дальнейшем число жизнеспособных клеток грибов не должно увеличиваться.In accordance with the requirements of OFS.1.2.4.0011.15 of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation (GF RF XIV edition) and EF 8 in drugs for cutaneous use (criterion A), the logarithm of a decrease in the number of viable bacterial cells after 2 days should be at least 2, after 7 days - at least 3, in the future the number of viable bacterial cells should not increase. The logarithm of the decrease in the number of viable fungal cells after 14 days should be at least 2; in the future, the number of viable fungal cells should not increase.
Пример результата одного из экспериментальных исследований приведен в таблице 5.An example of the result of one of the experimental studies is shown in table 5.
Из результатов таблицы 5 видно, что в лекарственном препарате «Диксин мазь для местного и наружного применения 5%» наблюдается быстрая гибель бактерий. В исходном высеве логарифм снижения числа тест-микроорганизма S. aureus АТСС 6538 составил 2,97, Е. coli АТСС 25922 составил 2,99, P. aeruginosa АТСС 9027 составил 2,9, через 7 суток и при последующих высевах жизнеспособные клетки этих тест-микроорганизмов не были обнаружены.From the results of table 5 it can be seen that in the drug "Dixin ointment for local and external use 5%" there is a rapid death of bacteria. In the initial seeding, the logarithm of the decrease in the number of the test microorganism S. aureus ATCC 6538 was 2.97, E. coli ATCC 25922 was 2.99, P. aeruginosa ATCC 9027 was 2.9, after 7 days and with subsequent seeding, viable cells of these tests - no microorganisms were found.
В отношении грибов исследуемый препарат также проявил эффективность антимикробного консервирующего действия. В исходном высеве логарифм снижения числа тест-микроорганизма С. albicans NCTC 885-653 составил 3,25, A. niger АТСС 9246 составил 1,46, через 7 суток и при последующих высевах жизнеспособные клетки этих тест-микроорганизмов не были обнаружены.In relation to fungi, the studied drug also showed the effectiveness of antimicrobial preservative action. In the initial seeding, the logarithm of the decrease in the number of the test microorganism C. albicans NCTC 885-653 was 3.25, A. niger ATCC 9246 was 1.46, after 7 days and during subsequent seeding, viable cells of these test microorganisms were not detected.
Как следует из результатов исследований, по эффективности антимикробного консервирующего действия препарат «Диксин мазь для местного и наружного применения 5%» соответствует и значительно превышает требования критерия А ЕФ 8 (5.1.3) и ГФ РФ XIV издания ОФС.1.2.4.0011.15. «Определение эффективности антимикробных консервантов» к лекарственным средствам категории 2.As follows from the research results, in terms of the effectiveness of the antimicrobial preservative action, the drug "Dixin ointment for local and external use 5%" meets and significantly exceeds the requirements of criterion A EF 8 (5.1.3) and the RF GF XIV edition of OFS.1.2.4.0011.15. "Determination of the effectiveness of antimicrobial preservatives" for category 2 drugs.
Данными исследованиями разработчики подтверждают, что удаление метилпарагидроксибензоата и пропилпарагидроксибензоата не ухудшает его антимикробные свойства. В составе препарата «Диксин мазь для наружного применения 5%» антимикробным действием обладает действующее вещество диоксидин; кроме того, основа препарата также обладает консервирующими свойствами.These studies confirm that the removal of methyl parahydroxybenzoate and propyl parahydroxybenzoate does not impair its antimicrobial properties. As part of the drug "Dixin ointment for external use 5%", the active ingredient dioxidine has an antimicrobial effect; in addition, the base of the preparation also has preservative properties.
Так же, в качестве одного из неограничивающих примеров изготовления заявляемых мягких лекарственных форм можно привести способ изготовления препарата «Диксин мазь для местного и наружного применения 5%», при котором: предварительно готовят концентрат из смеси диоксидина и макрогола 400. Для достижения необходимого размера частиц диоксидина используют растир концентрата на валковой мельнице. Это наиболее эффективный способ из всех способов измельчения субстанций, который также позволяет получить однородное распределение субстанции по всему объему. На валковой мельнице размер частиц уменьшается, а агломераты диспергируются объединенным усилием валков и высокой силой трения, возникающей за счет разницы скоростей вращения валков. Когда исходный продукт подается в зазор между валками, в результате происходит точное, контролируемое и четкое распределение частиц. Устанавливая ширину зазора, размер частиц можно легко и четко контролировать, вплоть до микрона.Also, as one of the non-limiting examples of the manufacture of the claimed soft dosage forms, you can cite a method of manufacturing the drug "Dixin ointment for local and external use 5%", in which: a concentrate is preliminarily prepared from a mixture of dioxidine and macrogol 400. To achieve the required particle size of dioxidine use the grind of the concentrate in a roller mill. This is the most effective method of all methods of grinding substances, which also allows you to obtain a uniform distribution of the substance throughout the volume. In a roller mill, the particle size is reduced and the agglomerates are dispersed by the combined force of the rolls and the high frictional force arising from the difference in speed of rotation of the rolls. When the original product is fed into the nip between the rollers, the result is an accurate, controlled and precise distribution of particles. By setting the gap width, particle size can be easily and accurately controlled down to the micron.
Параллельно с приготовлением концентрата в реактор загружают пропиленгликоль, оставшуюся часть макрогола 400 и загустители. Массу нагревают до температуры плавления компонентов и перемешивают до получения однородного состояния. Далее основу охлаждают и вакуумируют. В охлажденную основу загружают концентрат и перемешивают массу до получения однородной смеси. Далее мазь охлаждают до температуры хранения. Полученную мазь профильтровывают и расфасовывают в тубы.In parallel with the preparation of the concentrate, propylene glycol, the rest of the macrogol 400 and thickeners are loaded into the reactor. The mass is heated to the melting point of the components and stirred until a homogeneous state is obtained. Then the base is cooled and evacuated. The concentrate is loaded into the cooled base and the mass is stirred until a homogeneous mixture is obtained. Next, the ointment is cooled to storage temperature. The resulting ointment is filtered and packaged in tubes.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020109567A RU2741787C1 (en) | 2020-03-04 | 2020-03-04 | Stable soft dosage form of dioxidine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020109567A RU2741787C1 (en) | 2020-03-04 | 2020-03-04 | Stable soft dosage form of dioxidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2741787C1 true RU2741787C1 (en) | 2021-01-28 |
Family
ID=74554677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020109567A RU2741787C1 (en) | 2020-03-04 | 2020-03-04 | Stable soft dosage form of dioxidine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2741787C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2054928C1 (en) * | 1994-02-28 | 1996-02-27 | Всероссийский научно-исследовательский институт ветеринарной санитарии, гигиены и экологии | Antiseptic agent for external udder treatment in agriculture animals |
| RU2003118192A (en) * | 2003-06-19 | 2004-12-10 | Всероссийский научно-исследовательский институт ветеринарной санитарии, гигиены и экологии | ANTISEPTIC EXCHANGE OINTMENT |
| RU2667974C2 (en) * | 2016-10-11 | 2018-09-25 | Закрытое Акционерное Общество "Биологические Исследования И Системы" (Зао "Бис") | Pharmaceutical combined composition for local and external use on basis of dioxidine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2245133C1 (en) * | 2003-06-19 | 2005-01-27 | Всероссийский научно-исследовательский институт ветеринарной санитарии, гигиены и экологии | Antiseptic ointment for udder |
-
2020
- 2020-03-04 RU RU2020109567A patent/RU2741787C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2054928C1 (en) * | 1994-02-28 | 1996-02-27 | Всероссийский научно-исследовательский институт ветеринарной санитарии, гигиены и экологии | Antiseptic agent for external udder treatment in agriculture animals |
| RU2003118192A (en) * | 2003-06-19 | 2004-12-10 | Всероссийский научно-исследовательский институт ветеринарной санитарии, гигиены и экологии | ANTISEPTIC EXCHANGE OINTMENT |
| RU2667974C2 (en) * | 2016-10-11 | 2018-09-25 | Закрытое Акционерное Общество "Биологические Исследования И Системы" (Зао "Бис") | Pharmaceutical combined composition for local and external use on basis of dioxidine |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Registration number P N003349 / 01, Instruction for the medical use of Dioskidin, the entire document. * |
| Регистрационный номер P N003349/01, Инструкция по медицинскому применению препарата Диоскидин, весь документ. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2675360C2 (en) | Methods of treating topical microbial infections | |
| US5547989A (en) | Compositions for treating corns and calluses | |
| Omran et al. | Evaluation of antimicrobial activity of Triphala constituents and nanoformulation | |
| EP2496215B1 (en) | Antimicrobial and anti-acne formulations | |
| RU2667974C2 (en) | Pharmaceutical combined composition for local and external use on basis of dioxidine | |
| Hemmati et al. | Niosomal‐Based Drug Delivery Platforms: A Promising Therapeutic Approach to Fight Staphylococcus aureus Drug Resistance | |
| US10898537B2 (en) | Transdermal formulations for delivery of capsaicinoids | |
| RU2563840C2 (en) | Pharmaceutical mupirocin composition for local application | |
| US20140199413A1 (en) | Melatonin and an antimicrobial or antibacterial agent for the treatment of acne | |
| Greay et al. | Inhibition of established subcutaneous murine tumour growth with topical Melaleuca alternifolia (tea tree) oil | |
| RU2655808C2 (en) | Pharmaceutical combined composition for local and external use on basis of bacteriolytic and proteolytic complex of enzymes | |
| CN115317393A (en) | Methods and compositions for improving hair follicle, scalp or hair health in mammals | |
| RU2741787C1 (en) | Stable soft dosage form of dioxidine | |
| GB2481512A (en) | Topical formulation containing usnic acid/usnate and dimethyl isosorbide | |
| RU2348400C1 (en) | Pharmaceutical preparation for local and external use, based on low-molecular interferon inducer | |
| Wróblewska et al. | Design and evaluation of pharmaceutical availability, stability and quality of modified viscosity eye drops with choline salicylate | |
| EP4604723A1 (en) | Vitamin b3 based preservative compositions | |
| RU2682171C2 (en) | Pharmaceutical combined composition for the treatment of purulent wounds on the basis of fluoroquinolons (options) | |
| Youssef et al. | Studies on Fungus Infection of the External Ear: II. On the Chemotherapy of Otomycosis | |
| CN107875149B (en) | A kind of transdermal absorption formulation for treating urinary tract infections caused by drug-resistant bacteria | |
| AU2020480956A1 (en) | Method of treatment of actinic keratoses | |
| ES2760520T3 (en) | Antipsoriatic emulsion composition consisting of cefazolin | |
| CN105473139A (en) | Chlorin e6 effective for treatment, prevention or improvement of acne | |
| Abdel-Rheem et al. | Formulation of topical gel contains a novel benzoic acid derivative for skin infection treatment: in vitro and in vivo evaluations | |
| WO2012172318A1 (en) | Formulations containing tropolonoids, copper salt and a solvent system |