RU2740261C2

RU2740261C2 - Комбинированное лекарственное средство

Info

Publication number: RU2740261C2
Application number: RU2017128616A
Authority: RU
Inventors: Хироси САКАМОТО; Тосиюки ЦУКАГУТИ
Original assignee: Чугаи Сейяку Кабусики Кайся
Priority date: 2015-01-16
Filing date: 2016-01-15
Publication date: 2021-01-12
Also published as: BR112017013982A2; JPWO2016114375A1; KR102584344B1; CA2973857A1; MX390320B; CA2973857C; IL253400A0; AU2016207431A1; US20210322380A1; TW201632205A; KR20170104519A; EP3246047A1; CN107249639A; RU2017128616A3; WO2016114375A1; EP3246047B1; TWI752901B; CN107249639B; US11077093B2; US20180000779A1

Abstract

Группа изобретений относится к медицине и касается лекарственного средства для лечения или предупреждения рака, содержащего ингибитор VEGF и ингибитор ALK, где ингибитор ALK представляет собой алектиниб или его соль и ингибитор VEGF представляет собой бевацизумаб или его соль, где рак является положительным в отношении ALK слитого гена. Группа изобретений также касается способа лечения или предупреждения рака, включающего введение пациенту, в сочетании, эффективного количества ингибитора ALK и эффективного количества ингибитора VEGF, где ингибитор ALK представляет собой алектиниб или его соль и ингибитор VEGF представляет собой бевацизумаб или его соль, где рак является положительным в отношении ALK слитого гена; способа продления выживаемости при отсутствия прогрессирования опухоли. Группа изобретений обеспечивает лечение рака, являющегося положительным в отношении ALK слитого гена. 9 н. и 28 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.

Description

Техническая область

[0001]

Настоящее изобретение относится к лекарственным средствам, произведенным путем комбинирования ингибитора ALK и ингибитора VEGF, способам лечения или предупреждения рака и продуктам, которые полезны для лечения или предупреждения рака.

Предпосылки создания изобретения

[0002]

Киназа анапластической лимфомы (ALK) представляет собой рецепторную тирозинкиназу, принадлежащую к семейству инсулиновых рецепторов (NPL 1, NPL 2).

Нарушения (транслокации, точечные мутации и умножение гена) гена ALK, как сообщалось, приводили к образованию аномальной киназы, слитой с другим геном, который вовлечен в канцерогенез.

Ингибиторы ALK, которые были одобрены в Японии или любой другой стране, включают Alecensa^TM (непатентованное наименование: алектиниб гидрохлорид, алектиниб), Xalkori^TM (непатентованное наименование: кризотиниб) и Zykadia^TM (непатентованное наименование: церитиниб).

При использовании противораковых средств широко применяется множество противораковых средств с различными способами действия в целях усиления их эффектов, расширения спектра соответствующих опухолей или преодоления или предупреждения рака, которые приобрели устойчивость.

Сообщалось о комбинированном применении алектиниба, ингибитора ALK, и других молекулярных направленных средств. Сообщалось, что в результате комбинированного применения алектиниба и эрлотиниба (селективного тирозинкиназного ингибитора в отношении EGFR (рецептора эпидермального фактора роста)) или кризотиниба (тирозинкиназного ингибитора в отношении ALK и c-Met (рецептор фактора роста гепатоцитов)) наблюдался регресс опухоли на моделях, ксенотрансплантированных клеточной линией алектиниб-устойчивого злокачественного новообразования легких (NPL 3: Cancer Res October 1, 2014, 74; 3720, AACR Annual Meeting 2014; April 5-9, 2014, Abstract 3720).

[0003]

С другой стороны, васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF) является основным регуляторным фактором ангиогенеза. В большинстве опухолей человека экспрессия VEGF увеличена и VEGF участвует в процессе роста опухоли и метастазировании. Было проверено, что блокирование сигнального пути фактора роста эндотелия сосудов является эффективным в подавлении ангиогенеза в опухолевой ткани при помощи VEGF, ингибирования роста опухоли, нормализации кровоснабжения, уменьшения проницаемости сосудов и снижения повышенного внутритканевого давления в тканях опухоли. Примеры ингибиторов VEGF-пути включают AVASTIN^TM (непатентованное наименование: бевацизумаб), NEXAVAR^TM (непатентованное наименование: сорафениб), VOTRIENT^TM (непатентованное наименование: пазопаниб гидрохлорид), SUTENT^TM (непатентованное наименование: сунитиниб малат), INLYTA^TM (непатентованное наименование: акситиниб) и STIVARGA^TM (регорафениба гидрат). Ингибиторы VEGF-пути, которые были разработаны в качестве противораковых средств, рамуцирумаб, кабозантиниб малеат (кабозантиниб S-малат), и нинтеданиб этансульфонат (нинтеданиб эсилат), каждое из которых являются непатентованным наименованием, продаются в качестве противораковых средств.

AVASTIN (бевацизумаб) был одобрен в Японии для применения в комбинации с определенной стандартной химиотерапией и химиотерапевтическими препаратами для нерезектабельного развитого/рецидивирующего колоректального рака, нерезектабельного развитого/рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого, за исключением плоскоклеточного рака, рака яичника и нерезектабельного или рецидивирующего рака молочной железы. При этом AVASTIN (бевацизумаб) в настоящее время еще не утвержден для применения в комбинации с любым молекулярным направленным средством, отличным от ингибиторов VEGF-пути, однако сообщалось об эффекте комбинированного применения ингибитора VEGF-пути и эрлотиниба, который представляет собой селективный тирозинкиназный ингибитор в отношении VEGF, а также эффекте опухолевого ингибирования путем ингибирования как VEGF-пути, так и Met или HGF/c-Met-пути (NPL 4: Lancet Oncol 2014; 15:1236-44, NPL 5: Cancer Discov. 2012 March; 2(3):270-287, и NPL 6: Mol Cancer Ther. 2015 Jan; 14(1):101-110, "Combination strategy targeting VEGF and HGF/c-met in human renal cell carcinoma models").

[0004]

Однако ни в одной статье до сих пор сообщилось о комбинации ингибитора VEGF-путии и ингибитора ALK. Кроме того, сообщалось, что введение бевацизумаба может ухудшать способность лекарства, применяемого в комбинации, проникать в опухоли (NPL 7: Cancer Cell 21, 82-91, January 17, 2012, and NPL 8: Cancer Res. 2013 Jun 1; 73(11):3347-55 "Bevacizumab-induced normalization of blood vessels in tumors hampers antibody uptake"), и ингибирование ангиогенеза может снижать эффект лекарственного препарата, используемого в комбинации. В клинической практике сообщалось о том, что выживаемость без прогрессирования заболевания была снижена в клинических испытаниях при помощи панитумумаба, который представляет собой антитело анти-EGFR1, бевацизумаба и химиотерапии (NPL 9: Journal of Clinical Oncology, volume 27, no. 5, February 10, 2009, 672-680).

Список литературы

Непатентная литература

[0005]

NPL 1: Proc Natl Acad Sci USA, 101, 13306-13311, 2004

NPL 2: Nature, 448, 561-566, 2007

NPL 3: Cancer Res October 1, 2014, 74; 3720, AACR Annual Meeting 2014; April 5-9, 2014, Abstract 3720

NPL 4: Lancet Oncol 2014; 15:1236-44

NPL 5: Cancer Discov. 2012 March; 2(3):270-287

NPL 6: Mol Cancer Ther. 2015 Jan; 14(1):101-110

NPL 7: Cancer Cell 21, 82-91, January 17, 2012

NPL 8: Cancer Res. 2013 Jun 1; 73(11): 3347-3355

NPL 9: Journal of Clinical Oncology, volume 27, no. 5, February 10, 2009, 672-680

Краткое изложение изобретения

Техническая проблема

[0006]

Поэтому желательна разработка лекарственных препаратов, полезных для профилактики и лечения рака и обладающих превосходной эффективностью.

Предметом настоящего изобретения является предоставление новых лекарственных средств, полученных комбинированием множества препаратов, способов лечения рака и продуктов, использующих это, для применения при лечении и/или профилактике различных видов рака, а также продления выживаемости без прогрессирования.

Решение проблемы

[0007]

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что в результате применения комбинации ингибитора ALK и ингибитора VEGF, комбинированное применение этих фармацевтических средств обеспечивает лучшую реакцию опухоли, чем в тех случаях, когда каждое из этих средств вводили по-отдельности, и настоящее изобретение было, таким образом, завершено.

В частности, настоящее изобретение следующие изобретение:

[1] Лекарственное средство для лечения или предупреждения рака, произведенное путем комбинирования ингибитора ALK и ингибитора VEGF.

[2] Лекарственное средство по [1], в котором лекарственное средство составлено в единой лекарственной форме.

[3] Лекарственное средство по [1], в котором ингибитор ALK и ингибитор VEGF вводят в отдельных лекарственных формах.

[4] Лекарственное средство по [3], в котором ингибитор ALK и ингибитор VEGF вводят одновременно или последовательно.

[5] Лекарственное средство для лечения или предупреждения рака, применяемое с ингибитором VEGF, включающее ингибитор ALK в качестве активного ингредиента.

[6] Лекарственное средство по [5], в котором лекарственное средство вводят одновременно с ингибиторами VEGF.

[7] Лекарственное средство по [5], в котором лекарственное средство вводят до или после введения ингибитора VEGF.

[8] Лекарственное средство для лечения или предупреждения рака, применяемое с ингибитором ALK, включающее ингибитор VEGF в качестве активного ингредиента.

[9] Лекарственное средство по [8], в котором лекарственное средство вводят одновременно с ингибитором ALK.

[10] Лекарственное средство по [8], в котором лекарственное средство вводят до или после введения ингибитора ALK.

[11] Лекарственное средство по любому из [1] - [10], в котором ингибитор ALK представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из алектиниба, кризотиниба и церитиниба или соли этого.

[12] Лекарственное средство по любому из [1] - [11], в котором ингибитор ALK представляет собой алектиниб или его соль.

[13] Лекарственное средство в соответствии с [12], в котором алектиниб или его соль вводят в дозе 20 мг, 40 мг, 60 мг, 80 мг, 120 мг, 160 мг, 220 мг, 240 мг, 300 мг 460 мг, 600 мг, 760 мг или 900 мг, рассчитанной как свободная форма, два раза в день.

[14] Лекарственное средство по любому из [1] - [13], в котором ингибитор VEGF выбран из группы, состоящей из бевацизумаба, сорафениба и сунитиниба.

[15] Лекарственное средство по любому из [1] - [13], в котором ингибитор VEGF представляет собой антитело анти-VEGF.

[16] Лекарственное средство по [15], в котором антитело анти-VEGF включает вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи,

вариабельную область тяжелой цепи, произведенную таким образом, чтобы содержать следующую аминокислотную последовательность:

EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO.: 1);

вариабельную область легкой цепи, произведенную таким образом, чтобы содержать следующую аминокислотную последовательность:

DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ GTKVEIKR (SEQ ID NO.: 2).

[17] Лекарственное средство по [16], в котором антитело анти-VEGF вводят в дозе от 1 мкг/кг и 50 мг/кг.

[18] Лекарственное средство по [17], в котором антитело анти-VEGF вводят в дозе 5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг или 15 мг/кг.

[19] Лекарственное средство по любому из [16] - [18], в котором антитело анти-VEGF вводят один раз в неделю, один раз в две недели или один раз в три недели.

[20] Лекарственное средство по любому из [1] - [19], в котором рак выбран из группы, состоящей из неходжкинской лимфомы, нейробластомы, воспалительной миофибробластной опухоли, рака почек и рака легких.

[21] Лекарственное средство по любому из [1] - [20], в котором рак является положительным на ALK-слитый ген.

[22] Способ лечения или предупреждения рака, включающий введение пациенту, в комбинации, эффективного количества ингибитора ALK и эффективного количества ингибитора VEGF.

[23] Способ по [22], в котором ингибитор ALK и ингибитор VEGF вводят в отдельных лекарственных формах.

[24] Способ по [23], в котором ингибитор ALK и ингибитор VEGF вводят одновременно или последовательно.

[25] Способ усиления терапевтического эффекта ингибитора ALK на рак, включающий введение эффективного количества ингибитора VEGF пациенту.

[26] Способ в соответствии с [25], в котором ингибитор VEGF вводят одновременно с ингибитором ALK.

[27] Способ по [26], в котором ингибитор VEGF вводят до или после введения ингибитора ALK.

[28] Способ продления выживаемости при отсутствии прогрессирования опухоли, включающий введение пациенту, в комбинации, эффективного количества ингибитора ALK и эффективного количества ингибитора VEGF.

[29] Способ по [28], в котором ингибитор ALK и ингибитор VEGF вводят в отдельных лекарственных формах.

[30] Способ в соответствии с [29], в котором ингибитор ALK и ингибитор VEGF вводят одновременно или последовательно.

[31] Способ по любому из [22] - [30], в котором рак выбран из группы, состоящей из неходжкинской лимфомы, нейробластомы, воспалительной миофибробластной опухоли, рака почки и рака легкого.

[32] Способ по любому из [22] - [30], в котором рак является положительным для слитого гена ALK.

[33] Способ подавления роста опухоли, включающий введение пациенту, в комбинации, эффективного количества ингибитора ALK и эффективного количества ингибитора VEGF.

[34] Способ по [33], в котором ингибитор ALK и ингибитор VEGF вводят в отдельных лекарственных формах.

[35] Способ в соответствии с [34], в котором ингибитор ALK и ингибитор VEGF вводят одновременно или последовательно.

[36] Способ по любому из [33] - [35], в котором опухоль выбрана из группы, состоящей из неходжкинской лимфомы, нейробластомы, воспалительной миофибробластной опухоли, рака почки и рака легкого.

[37] Способ по любому из [33] - [35], в котором опухоль содержит ALK-слитый ген.

[38] Способ по любому одному из [22] - [37], в котором ингибитор ALK представляет собой соединение, выбранное из формул (I) - (III) или его соли:

[39] Способ по любому из [22] - [37], в котором ингибитор ALK представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из алектиниба, кризотиниба и церитиниба, или соли этого.

[40] Способ по [22] - [37], в котором ингибитор ALK представляет собой алектиниб или его соль.

[41] Способ в соответствии с [40], в котором алектиниб или его соль вводят в дозе 20 мг, 40 мг, 60 мг, 80 мг, 120 мг, 160 мг, 220 мг, 240 мг, 300 мг 460 мг, 600 мг, 760 мг или 900 мг рассчитанной как свободная форма, два раза в день.

[42] Способ по любому одному из [22] - [41], в котором ингибитор VEGF представляет собой бевацизумаб, сорафениб или сунитиниб.

[43] Способ по любому одному из [22] - [41], в котором ингибитор VEGF представляет собой антитело анти-VEGF.

[44] Способ в соответствии с [43], в котором антитело анти-VEGF является гуманизированным антителом.

[45] Способ в соответствии с [44], в котором антитело анти-VEGF включает вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи,

вариабельную область тяжелой цепи, произведенную таким образом, чтобы содержала следующую аминокислотную последовательность:

[46] Способ в соответствии с [45], в котором антитело анти-VEGF представляет собой бевацизумаб.

[47] Способ по любому из [42] в [46], в котором антитело анти-VEGF вводят в количестве от 1 мкг/кг до 50 мг/кг.

[48] Способ в соответствии с [47], в котором антитело анти-VEGF вводят в количестве 5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг или 15 мг/кг.

[49] Способ по [47] и [48], в котором антитело анти-VEGF вводят один раз в неделю, один раз в две недели или один раз в три недели.

[50] Продукт, включающий (1) составленное средство, содержащее ингибитор VEGF, (2) контейнер и (3) листочек-вкладыш с инструкцией или этикетку с указанием, что ингибитор VEGF и, по меньшей мере, один ингибитор ALK вводят в комбинации пациенту для лечения рака.

[51] Продукт, включающий (1) составленное средство, содержащее ингибитор VEGF, (2) контейнер и (3) листочек-вкладыш с инструкцией или этикетку с указанием, что ингибитор ALK и, по меньшей мере, один ингибитор VEGF вводят в комбинации пациенту для лечения рака.

Краткое описание чертежей

[0008]

[Фиг. 1] Фиг. 1 представляет собой график, показывающий изменение объема опухоли при помощи клеточной линии немелкоклеточного рака легких человека NCI-H2228, которая является положительной по ALK-слитому гену, за счет введения алектиниба самого по себе и введения (а) цисплатина, (b) паклитаксела, (с) гемцитабина и (d) бевацизумаба самого по себе и в комбинации с алектинибом.

Описание вариантов осуществления

[0009]

Настоящее изобретение относится к лекарственным средствам для лечения или предупреждения рака, которые продуцируют путем комбинирования ингибитора ALK и ингибитора VEGF, способам лечения или профилактики рака или способам ингибирования опухолевого роста, каждый из которых является эффективным для лечения рака.

[0010] Ингибиторы ALK

Ингибиторы ALK, используемые в настоящем изобретении, относятся к веществам, которые могут прямо или косвенно нейтрализовать, блокировать, ингибировать, снижать или препятствовать активности ALK. Примеры активностей ALK включают тирозинкиназную активность. К веществам относятся низкомолекулярные соединения, антитела, антисмысловые ингибиторы транскрипции и малые интерферирующие РНК (миРНК).

Примеры низкомолекулярных соединений включают таковые, которые описаны в WO2010/143664, WO2004/076412, WO2006/021881, и WO2008/073687, и их соли.

Конкретные примеры включают соединения, выбранные из группы, состоящей из алектиниба (наименование соединения: 9- этил-6,6-диметил-8-[4-(морфолин-4-ил)-пиперидин-1-ил]-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилгидрохлорид), кризотиниба (наименовоние соединения: 3-[(1R)-1-(2,6-дихлоро-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(пиперидин-4-yl)-1H-пиразол-4-ил]пиридин -2-амин) и серечинибу (наименовоние соединения: 5-хлоро-N2-(2- изопропокси-5-метил-4-пиперидин-4-yl-фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин и их соли. Эти соединения и их соли могут быть получены с использованием способов, описанных, например, в WO2010/143664, WO2004/076412, WO2006/021881 и WO2008/073687. Эти соединения или их соли включают также их гидраты и фармацевтически приемлемые сольваты и кристаллические полиморфы.

Структурные формулы алектиниба, кризотиниба и серечиниба приведены ниже в качестве формул (I) - (III).

[0011]

Могут, соответственно, применяться либо пероральные, либо парентеральные способы введения ингибитора ALK, используемого в настоящем изобретение, однако предпочтительно применять, соответственно, пероральное введение. Лекарственная форма, применяемая для перорального введения, может быть выбрана из любых лекарственных форм, таких как растворы, порошки, гранулы, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой таблетки и капсулы. Ингибиторы ALK в таких лекарственных формах составляют способом, известным специалистам в данной области. Например, их соответствующим образом комбинируют и смешивают в единичной лекарственной форме, необходимой для общепринятых фармацевтических способов, с фармакологически приемлемым носителем или средой, в частности, стерилизованной воды или физиологическим раствором, растительными маслами, эмульгаторами, суспендирующими средствами, поверхностно-активными веществами, стабилизаторами, ароматизаторами, наполнителями, носителями, консервантами и/или связующими веществами, и затем составляют путем лиофилизации, прессования и других процессов.

Ингибиторы ALK могут применяться парентерально в форме стерильных растворов или суспензий для инъекций в воде или другой фармацевтически приемлемой жидкости. Количество активного ингредиента в лекарственном средстве соответствующим образом подбирают, так что можно было вводить подходящую дозу в пределах определенного диапазона. Стерильные композиции для инъекций могут быть составлены исходя из обычной фармацевтической практики, с использованием носителей, таких как дистиллированная вода для инъекций. Примеры водных растворов для инъекций включают физиологический раствор, изотонические растворы, содержащие вспомогательное лекарственное вещество глюкозу или другие, такие как D-сорбит, D-манноза, D-маннит и хлорид натрия, которые могут быть использованы в сочетании с соответствующим солюбилизирующим компонентом, например, спиртом, таким как этанол, полиспирт, такой как пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, и неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 80 (ТМ) и НСО-50. Кунжутное масло и соевое масло являются примером маслянистых жидкостей, которые могут быть использованы в сочетании с бензилбензоатом или бензиловым спиртом в качестве солюбилизирующего компонента. Кроме того, они могут быть соответствующим образом составлены с буфером, таким как фосфатный буфер и натрийацетатный буфер, успокаивающим средством, таким как прокаин гидрохлорид, стабилизатором, таким как бензиловый спирт и фенол, или антиоксидантом.

Дозировка ингибитора ALK по настоящему изобретению может быть выбрана в диапазоне, например, от 0,0001 мг до 1000 мг на 1 кг массы тела на дозу. Или доза может быть выбрана в диапазоне, например, от 0,001 мг до 100000 мг/организм для каждого пациента. Дозировка ингибиторов ALK по настоящему изобретению, однако, не ограничивается этими дозировками.

Более конкретная дозировка алектиниба, его соли или его гидрата составляет две дозы в 20 мг, 40 мг, 60 мг, 80 мг, 120 мг, 160 мг, 220 мг, 240 мг, 300 мг 460 мг, 600 мг, 760 мг или 900 мг, рассчитанные как свободная форма, в день.

Период введения ингибитора ALK по настоящему изобретению соответствующим образом определяют в зависимости от симптомов и уровня побочных эффектов. Ингибитор ALK можно вводить до тех пор, пока рак не будет вылечен или не будет достигнут желаемый терапевтический эффект. В частности, его можно вводить от семи дней до трех лет подряд. Или его можно вводить циклами от 1 до 36 циклов(а), каждый из которых составляет от 2 дней до 3 месяцев, с перерывом интервалом от 1 до 14 дней(я). Предпочтительно, ингибитор ALK вводят в течение 3-24 циклов, каждый из которых состоит из 14-30 дней.

[0012]

Ингибиторы VEGF

Ингибиторы VEGF, используемые в настоящем изобретении, относятся к веществам, которые могут прямо или косвенно нейтрализовать, блокировать, ингибировать, снижать или препятствовать активности VEGF. Ингибиторы VEGF могут нейтрализовать, блокировать, ингибировать, снижать или препятствовать активности VEGF, связываясь с одним или более рецепторов VEGF. Ингибиторы VEGF включают антитела анти-VEGF и их антигенсвязывающие фрагменты, производные, которые связываются с рецепторными молекулами и VEGF, чтобы блокировать связывание VEGF с одним или более рецепторов, антитела к VEGF-рецептору и антагонисты VEGF-рецептора (например, низкомолекулярные ингибиторы VEGFR-тирозинкиназы). Конкретные примеры низкомолекулярных ингибиторов VEGF включают соединения, выбранные из группы, состоящей из сорафениба (наименование соединения: N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-N'-(4-(2-(N-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины, патентная литература: US7235576), пазопаниба (наименование соединения: 5-[[4-[(2,3-диметил-2Н-индазольный-6-ил)метиламино]пиримидин-2-ил]амино]-2-метилбензолсульфонамид), сунитиниба (наименование соединения: N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид, патентная литература: патент 3663382, US6573293, US7125905), акситиниба (наименование соединения: N-метил-2-({3-[(1Е)-2-(пиридин-2-ил)этен-1-ил]-1Н-индазол-6-ил}сульфанил)бензамид), регорафениба (наименование соединения: 4-(4-(((4-хлоро-3-(трифторметил)фенил)карбамоил}амино)-3-фторфенокси)-N-метилпиридин-2-карбоксамид), кабозантиниба (наименование соединения: 1,1-циклопропандикарбоксамид,N'-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]фенил]-N-(4-фторфенил)-) и нинтеданиба (химическое название: (Z)-метил 3-((4-(N-метил-2-(4- метилпиперазин-1-ил)ацетамидо)фениламино)(фенил)метилен)-2-оксоиндолин-6-карбоксилат, смотри, WO01/27081), солей этого, гидратов этого и тому подобное.

[0013]

Термин "антитело анти-VEGF", как используется в настоящем документе, относится к антителам, которые связываются с VEGF с достаточной аффинностью и специфичностью. Выбранное антитело обычно обладает аффинностью связывания с VEGF. Например, антитело может связываться с hVEGF со значением Kd от 100 нМ до 1 пМ. Аффинность антитела можно определить с помощью анализа поверхностного плазмонного резонанса (например, BIAcore-анализа, как описано в WO2005/012359), твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) или конкурентного теста (например, радиоиммунный анализ). В другом варианте осуществления антитело анти-VEGF по настоящему изобретению может применяться в качестве терапевтического средства, которое направлено на заболевание или состояние, в которые вовлечена активность VEGF, и интерферирует с активностью. Кроме того, в целях оценки эффективности антитела в качестве лечебного средства, оно может быть подвергнуто другому биологическому анализу(ам) своей активности. Такие анализы известны в рассматриваемой области и зависят от антигена-мишени и предназначенного применения антитела. Примеры включают анализы ингибирования HUVEC, анализы ингибирования роста злокачественных клеток (например, такие, которые описаны в WO89/06692); анализы антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и комплемент-опосредованной цитотоксичности (CDC) (патент США № 5500362) и анализы агонистической активности или кроветворения (см., WO95/27062).

Термин "антитело" используется в самом широком смысле и охватывает моноклональные антитела (включая полноразмерные или интактные моноклональные антитела), поликлональные антитела, поливалентные антитела, мультиспецифичные антитела (например, биспецифичные антитела) и их фрагменты, при условии, что они проявляют желаемую биологическую активность (см. ниже).

[0014]

"Kd" или "значение Kd", как используется в настоящем документе, определяют, в одном варианте осуществления, с помощью анализа связывания радиоактивного VEGF (радиоиммуноанализа), проводимого с Fab антитела и молекулой VEGF, как описано следующим анализом, в котором аффинность связывания с VEGF в растворе определяется установлением равновесия Fab с минимальной концентрацией (¹²⁵I))-меченого антигена в присутствии серий разведений немеченого VEGF и захватом VEGF, связанного с планшетами, покрытыми антителом анти-Fab (Chen, et al., (1999) J. Mol Biol 293:865-881). В одном примере, чтобы определить условия анализа, микротитровальные планшеты (Dynex) покрывают в течение ночи с 5 мкг/мл захватывающим антителом анти-Fab (Cappel Labs) в 50 мМ карбонате натрия (рН 9,6), а затем блокируют 2% (масса/объем) бычьего сывороточного альбумина в PBS в течение 2-5 часов при комнатной температуре (примерно 23°С). В неприлипающих планшетах (Nunc #269620) 100 пМ или 26 пМ [¹²⁵I]VEGF(109) смешивают с серийными разведениями представляющего интерес Fab, такого как Fab-12 (Presta et al., (1997) Cancer Res. 57:4593-4599). Впоследствии представляющий интерес Fab инкубировали в течение ночи. Может потребоваться 65 часов инкубации для обеспечения равновесия. Смеси затем переносят в захватывающие планшенты и инкубируют при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого раствор удаляют, и планшенты промывают восемь раз 0,1% Tween20 в PBS. После этого планшенты высушивают, добавляют 150 мкл/лунку сцинтилляционной жидкости (MicroScint-20; Packard) и планшенты подвергают измерению с помощью гамма-счетчика Topcount (Packard) в течение 10 минут. Выбирают концентрации Fab, равные или ниже 20% от максимального связывания и используют для анализов по конкурентному связыванию. В другом варианте осуществления Kd или значение Kd измеряют с помощью анализа поверхностного плазмонного резонанса с использованием BIAcoreTM-2000 или BIAcoreTM-3000 (BIAcore, Inc., Пискэтэуэй, Нью-Джерси) при 25°C с использованием чипов CM5, на котором иммобилизован hVEGF (8-109) с примерно 10 единиц ответа (RU). Кратко, биосенсорные чипы с карбоксиметилированным декстраном (CM5, BIAcore Inc.) активизируют N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)-карбодиимидгидрохлоридом (EDC) и N-гидроксисукцинимидом (NHS) в соответствии с инструкциями поставщика. VEGF человека разводят 10 м VEGF ацетатом натрия (рН 4,8) до 5 мкг/мл (ca. 0,2 мкМ) и инъецируют при скорости потока 5 мкл/мин. для достижения приблизительно 10 единиц ответа (RU) связанного белка. После инъекции VEGF человека, инъецируют 1М этаноламина для блокировки непрореагировавших групп. Для снятия кинетики двукратные серийные разведения Fab (от 0,78 нМ до 500 нМ) инъецируют в PBS, содержащем 0,05% Твин 20 (PBST) при 25°C при скорости потока приблизительно 25 мкл/мин. Скорости ассоциации (Kon) и скорости диссоциации (Koff) были рассчитаны с помощью простой взаимно однозначной модели связывания Ленгмюра (программное обеспечение BIAcore Evaluation, версия 3.2) при одновременном фитировании сенсограмм ассоциации и диссоциации. Равновесную константу диссоциации (Kd) рассчитывали как отношение Koff/Kon. См., например, Chen, Y., et al., (1999) J. Mol Biol 293:865-881. Если скорость ассоциации при вышеупомянутом анализе поверхностного плазмонного резонанса превышает 106M-1S-1, скорость ассоциации может быть измерена с помощью способа флуоресцентного гашения, по которому увеличение или уменьшение интенсивности излучения флуоресценции (возбуждение=295 нм; эмиссия=340 нм, полоса частот=16 нм) 20 нМ антитела анти-VEGF (форма Fab) в PBS (рН 7,2) измеряют при 25°C в присутствии возрастающих концентраций короткой формы VEGF человека (8-109) или VEGF мыши с помощью спектрометра, такого как спектрофотометр, оснащенный стопом потока (Aviv Instruments) или спектрофотометр SLM-Aminco 8000-й серии (ThermoSpectronic) с перемешивающейся кюветой.

[0015]

В настоящем изобретении антитело анти-VEGF или его антиген-связывающий фрагмент могут представлять собой моноклональное антитело, химерное антитело, интактное антитело человека или гуманизированное антитело. Кроме того, антитело анти-VEGF или его антиген-связывающий фрагмент могут представлять собой часть Fc, F(ab')2, Fab или антитело, у которого отсутствует Fv-структура.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, примеры антитела анти-VEGF включают, без ограничения, моноклональные антитела, которые связываются с тем же эпитопом, что и моноклональное антитело анти-VEGF А4.6.1, продуцируемое гибридомой АТСС НВ 10709, и рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела анти-VEGF, продуцируемые в соответствии с Presta et al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599. В другом варианте осуществления антителом анти-VEGF является "бевацизумаб (BV)", которое также известно как "rhuMAb VEGF" или "AVASTIN (зарегистрированный товарный знак)". AVASTIN (зарегистрированный товарный знак) является коммерчески продаваемым в некоторых странах. Он включает антигенсвязывающие гипервариабельные участки мышиных моноклональных антител анти-hVEGF А.4.6.1, которое блокирует связывание VEGF человека с его рецепторами и видоизмененные каркасные области IgG1 человека. Приблизительно 93% аминокислотной последовательности бевацизумаба, который включает большинство каркасных областей, является производным от человеческого IgG1, и примерно 7% последовательности является производным мышиного антитела А4.6.1. Как используется в настоящем документе, термин "бевацизумаба (BV)" охватывают все соответствующие антитела анти-VEGF или фрагменты антител анти-VEGF, которые отвечают требованиям для получения регистрационного удостоверения в качестве идентичных или биоподобного продукта в стране, выбранной из группы стран, состоящей из Соединенных Штатов Америки, Европы и Японии или ее региона.

[0016]

Для проведения скрининга на антитела, которые связываются с эпитопом на антигене, связанном представляющим интерес антителом, можно проводить обычный эпитоп перекрестный конкурентный анализ, такой как описанные в A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988).

[0017]

Бевацизумаб и другие гуманизированные антитела анти-VEGF также описаны в патенте США № 6884879, опубликованном 26 февраля 2005 года. Кроме того, включены антитела серии G6 или В20 (например, G6-31, B20-4.1), как описано в WO2005/012359, WO2005/044853 и патентной заявке США № 60/991302. Кроме того, также включены антитела, как описано в патентах США под номерами 7060269, 6582959, 6703020 и 6054297, WO98/45332, WO 96/30046, WO94/10202, Европейский патент № 0666868B1, патентные публикации США под номерами 2006009360, 20050186208, 20030206899, 20030190317, 20030203409 и 20050112126, и Popkov et al., Journal of Immunological Methods 288:149-164 (2004). В одном из вариантов осуществления, указанные антитела включают такие, которые связываются с функциональным эпитопом, включая остатки F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, I91, K101, E103 и C104 или включая остатки F17, Y21, Q22, Y25, D63, I83 и Q89 на VEGF человека.

[0018]

Вышеупомянутое "антитело серии G6" представляет собой антитело анти-VEGF, полученные из последовательности любого из G6-антител и G6-производных антител на фиг. 7, 24-26 и 34-35 в WO2005/012359. Кроме того, также включены антитела, описанные в WO2005/044853. В одном варианте осуществления антитело серии G6 связывается с функциональным эпитопом, включающим остатки F17, Y21, Q22, Y25, D63, I83 и Q89 в VEGF человека.

[0019]

Вышеупомянутое "антитело серии В20" представляет собой антитело анти-VEGF, полученные из последовательности любого из В20-антител и В20-производных антител на фиг. 27-29 в WO2005/012359. Кроме того, также включены антитела, описанные в WO 2005/044853 и патентной заявке США № 60/991302. В одном варианте осуществления антитело серии В20 связывается с функциональным эпитопом, включающим остатки F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, I91, K101, E103 и C104 в VEGF человека.

[0020]

Вышеупомянутый "функциональный эпитоп" относится к аминокислотным остаткам антигена, которые активно способствуют связыванию антитела. Мутация любого из активно способствующих остатков антигена (например, замена в VEGF дикого типа или его гомологе аланином) будет нарушать связывание антитела, так что относительное соотношение афинностей (IC₅₀ мутантного VEGF/ IC₅₀ IC₅₀ дикого типа) антитела будет больше, чем 5 (см. пример 2 из WO2005/012359). В одном варианте осуществления относительное соотношение афинностей определяют фаговым дисплеем связывания в растворе ELISA. Вкратце, 96-луночные иммунопланшеты Maxisorp (NUNC) покрывают Fab-формой антитела при 4°C в течение ночи, тестируют в PBS при 2 мкг/мл, и блокируют PBS, содержащим 0,5% БСА и 0,05% Tween 20 (PBT) при комнатной температуре в течение 2 часов. В PBT, серийные разведения подвергаемых фаговому дисплею аланиновых точечных мутантов hVEGF (форма с остатками 8-109) или hVEGF дикого типа (8-109) сначала инкубируют в Fab-покрытых планшетах при комнатной температуре в течение 15 минут, и планшеты промывают PBS, содержащим 0,05% Tween 20 (PBST). Связанные фаги детектируют с помощью конъюгированного с пероксидазой хрена моноклонального антитела анти-М13 (Amersham Pharmacia), разведенного 1:5000 в PBT и проявляют субстратом 3,3',5,5'-тетраметилбензидином (TMB, Kirkegaard & Perry Labs, Гейтерсберг, Мэриленд), в течение примерно 5 минут. Сигнал гасят 1,0 M H₃PO₄ и считывают спектрофотометрически при 450 нм. Соотношение IC₅₀-значений (IC₅₀, ala/IC₅₀, wt) представляет кратность снижения афинности (относительная аффинность связывания).

[0021]

"Гуманизированные" формы антител, отличных от антител человека (например, мышиных), представляют собой химерные антитела, содержащие минимальную последовательность, полученную от иммуноглобулина, отличного от иммуноглобулина человека. По большей части, гуманизированные антитела являются иммуноглобулинами человека (антителами реципиента), в которых остатки в гипервариабельной области реципиента заменены таковыми в гипервариабельной области видов, отличных от человека (антитела донора), таких как мышь, крыса, кролик или отличного от человека примата, обладающей желаемой специфичностью, аффинностью и емкостью. В некоторых примерах, остатки каркасной области (FR) иммуноглобулина человека заменяются соответствующими нечеловеческими остатками. Кроме того, гуманизированные антитела могут включать остатки, которые отсутствуют как в антителах реципиента, так и в антителах донора. Эти изменения вносятся для дальнейшей оптимизации характеристик антитела. В общем плане, гуманизированное антитело должно содержать по существу все из, по меньшей мере, одного и, как правило, двух вариабельных доменов, в которых все или, по существу, каждая из гипервариабельных петель соответствует нечеловеческому иммуноглобулину и все или по существу все или, по существу, каждая из FR представляет собой таковой последовательности иммуноглобулина человека. Гуманизированное антитело также включает, в некоторых случаях, по меньшей мере, часть константной области иммуноглобулина (Fc), как правило, по меньшей мере, часть этого иммуноглобулина человека. Для получения более подробной информации, см. Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); and Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992).

[0022]

Другие примеры гуманизированного антитела анти-VEGF включают рамуцирумаб (непатентованное наименование: рамцирумаб, наименование продукта: CyamzaTM, регистрационный номер CAS: 947687-13-0).

[0023]

В другом варианте осуществления настоящего изобретения антитело анти-VEGF имеет вариабельную область тяжелой цепи, продуцируемую таким образом, чтобы включать следующую аминокислотную последовательность:

EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW INTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT ВСС (SEQ ID NO.: 1); и

вариабельную область легкой цепи, включающую следующую аминокислотную последовательность:

[0024]

Ингибиторы VEGF могут быть составлены в соответствии с традиционным способом (например, Remington's Pharmaceutical Science, the latest edition, Mack Publishing Company, Easton, U.S.A.) и содержат фармацевтически приемлемый носитель или добавку. Неограничивающие примеры включают поверхностно-активные вещества, наполнители, красители, отдушки, консерванты, стабилизаторы, буферы, суспензии, регуляторы тоничности, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, ускорители потока и ароматизаторы, и другие обычные носители могут быть надлежащим образом использованы. В частности, подходящие примеры включают трегалозу, легкую безводную кремниевую кислоту, лактозу, кристаллическую целлюлозу, маннитол, крахмал, кальциевую соль кармеллозы, натриевую соль кармеллозы, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилацетальдиэтиламиноацетат, поливинилпирролидон, желатин, среднецепочечные триглицериды жирных кислот, отвердевшее за счет полиоксиэтилена касторовое масло 60, сахарозу, карбоксиметилцеллюлозу, кукурузный крахмал, неорганические соли и полисорбаты.

[0025]

Лекарственные средства и способы лечения и профилактики

Аспектом настоящего изобретения является создание лекарственного средства для лечения или предупреждения рака, которое получают путем комбинации ингибитора ALK и ингибитора VEGF.

"Лекарственное средство для лечения или предупреждения рака, которое получают путем комбинации ингибитора ALK и ингибитора VEGF" в указанном выше аспекте означает лекарственное средство, в котором ингибитор ALK и ингибитор VEGF комбинируют для того, чтобы вводить одновременно, в отдельных лекарственных формах или последовательно при лечении или профилактике рака. Лекарственное средство по настоящему изобретению может быть представлено в единой лекарственной форме, содержащей как ингибитор ALK, так и ингибитор VEGF. Кроме того, составленное средство, включающее ингибитор ALK и составленное средство, включающее ингибитор VEGF, могут предоставляться по-отдельности и применяться одновременно или последовательно.

В настоящем изобретении, одновременное введение относится к введению ALK ингибитор и ингибитор VEGF в течение одного и того же периода, чтобы применять их вместе. Ингибиторы можно вводить в виде единой лекарственной формы, в качестве смеси, подготовленной перед моментом введения, или в различных лекарственных формах в течение одного и того же периода. Если их вводят одновременно, их можно вводить различными способами или одним и тем же способом, и в одной и той же лекарственной форме или различных лекарственных формах.

В настоящем изобретении, если ингибитор ALK и ингибитор VEGF вводят в виде различных лекарственных форм, касаемо порядка введения ингибитора ALK и ингибитора VEGF, ингибитор ALK можно вводить после введения ингибитора VEGF, ингибитор ALK и ингибитор VEGF можно вводить одновременно, и ингибитор VEGF можно вводить после введения ингибитора ALK.

[0026]

Последовательное введение ингибитора ALK и ингибитора VEGF по настоящему изобретению означает введение одного фармацевтического средства перед введением другого фармацевтического средства. Интервал дозирования ингибитора ALK и ингибитора VEGF конкретно не ограничен и может быть определен с учетом таких факторов, как их способы введения и их лекарственные формы. Например, интервал дозирования ингибитора ALK и ингибитора VEGF составляет от 0 до 168 часов, предпочтительно, от 0 до 72 часов, предпочтительно, от 0 до 24 часов, более предпочтительно, от 0 до 12 часов. Кроме того, помимо таких факторов, как их способы введения и их лекарственные формы, также можно рассматривать остаточные концентрации у пациента каждого из ингибитора ALK и ингибитора VEGF по настоящему изобретению. То есть, если ингибитор ALK вводят до введения ингибитора VEGF, ингибитор VEGF можно вводить в тот момент, когда у пациента детектируется остаточная концентрация ингибитор ALK, который обеспечит желаемый эффект путем ингибитора VEGF. Эта концентрация может быть определена на основе результатов, полученных при анализе образцов, взятых у пациента, аналитическим способом, известным специалистам в данной области техники с использованием устройства для разделения, такого как различные хроматографические приборы.

Наоборот, если ингибитор VEGF вводят до введения ингибитора ALK, ингибитор ALK можно вводить в тот момент, когда у пациента детектируется остаточная концентрация ингибитор ALK, которая обеспечит желаемый эффект от ингибитора ALK. Эта концентрация может быть определена на основе результатов, полученных при анализе взятых у пациента образцов с использованим иммунологического теста, такого как ELISA, известного специалисту в данной области.

[0027]

В вышеупомянутых лекарственных средствах, когда ингибитор ALK и ингибитор VEGF содержатся в отдельных составленных средствах, предназначенных для введения, они могут быть составлены в одной и той же лекарственной форме или в различных лекарственных формах. Например, как то, так и другое может принимать различные лекарственные формы, каждая из которых представляет собой состав для перорального применения, средство, составленное для парентерального введения, инъекцию, средство для капельного вливания или средство для внутривенного вливания. Вышеупомянутое лекарственное средство можно комбинировать с одним или более составленными средствами, которые отличаются от них.

[0028]

В другом аспекте, настоящее изобретение представляет лекарственное средство, применяемое с ингибитором VEGF для лечения или профилактики рака, включающее ингибитор ALK в качестве активного ингредиента. "Лекарственное средство, применяемое с ингибитором VEGF для лечения или профилактики рака, включающее ингибитор ALK в качестве активного ингредиента" означает лекарственное средство, включающее ингибитор ALK в качестве активного ингредиента, которое используется для лечения или предупреждения рака, при условии, что оно используется с ингибитором VEGF. Когда лекарственное средство, включающее ингибитор ALK в качестве активного ингредиента по настоящему изобретению, используется с ингибитором VEGF, его можно вводить одновременно с ингибитором VEGF или можно вводить до или после введения ингибитора VEGF. Если ингибитор ALK вводят до или после введения ингибитора VEGF, сроки введения могут быть оптимизированы путем определения остаточной концентрации ингибитора VEGF у пациента или уровня экспрессии изоформы VEGF, как, например, в японском патенте № 4362225. Эта концентрация может быть определена для образцов, взятых у пациента, на основе иммунологического анализа, такого как описанного ниже ELISA, известного специалистам в данной области.

В другом аспекте, настоящее изобретение представляет собой лекарственное средство, применяемое с ингибитором ALK для лечения или профилактики рака, включающее ингибитор VEGF в качестве активного ингредиента. "Лекарственное средство, применяемое с ингибитором ALK для лечения или профилактики рака, включающее ингибитор VEGF в качестве активного ингредиента" в настоящем изобретении означает лекарственное средство, включающее ингибитор VEGF в качестве активного ингредиента, который используется для лечения или предупреждения рака, при условии, что оно применяется с ингибитором ALK. Когда лекарственное средство, включающее ингибитор VEGF в качестве активного ингредиента, применяется с ингибитором ALK, его можно вводить одновременно с ингибитором ALK или можно вводить до или после введения ингибитора ALK. Если ингибитор VEGF вводят до или после введения ингибитор ALK, сроков введения могут быть оптимизированы путем определения остаточной концентрации ингибитора ALK у пациента. Эта концентрация может быть определена на образцах, взятых у пациента, на основе аналитического способа, известного специалисту в данной области при помощи разделительного устройства, такого как хроматографические приборы.

Вышеуказанное изобретение означает, что вводят или применяют (далее, просто называется "вводят") как ингибитор ALK, так и ингибитор VEGF, и не истолковывается ограниченным порядком введения или интервалом дозирования. Оно также может быть использовано в качестве продукта, в котором ингибитор ALK и ингибитор VEGF по настоящему изобретению комбинируются. Кроме того, когда ингибитор ALK и ингибитор VEGF применяют совместно в соответствии с настоящим изобретением, каждый из них при желании можно вводить в более низкой дозе, чем доза, которая используется, когда дюбой из них вводят по-отдельности.

[0029]

Виды рака

Лекарственное средство по настоящему изобретению полезно для профилактики или лечения заболеваний, включая различные виды рака, такие как лейкоз (например, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз), злокачественные лимфомы (например, лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома), опухоли головного мозга, нейробластома, глиома, рак щитовидной железы, миелодиспластический синдром, рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак яичника, рак легкого, рак поджелудочной железы, рак печени, рак желчного пузыря, рак кожи, злокачественная меланома, рак почки, рак мочеточника почечной лоханки, рак мочевого пузыря, рак матки, рак яичка, рак предстательной железы. Кроме того, соединения по настоящему изобретению являются полезными для профилактики или лечения инвазии и метастазирования солидных раков.

В частности, лекарственное средство по настоящему изобретению являются полезными для профилактики или лечения рака, положительного на ALK слитый ген. Неограничивающие примеры рака, положительного на ALK-слитый ген, включают неходжкинскую лимфому, нейробластому, воспалительную миофибробластную опухоль, рак почки и рак легкого.

В настоящем изобретении, термин "положительный на ALK-слитый ген" относиться к тому, что присутствует слитый ген ALK и другого гена. Неограничивающие примеры другого слитого генов включают EML4 (белок 4, подобный связанному с микротрубочками белку иглокожих, входящий № GenBank^TM NM_019063) и TFG (TRK-слитый ген, входящий № GenBank^TM NM_006070).

Способ выявления рака, положительного на ALK-слитый ген, описан, например, в WO2008/127248, JP-A-2008-295444 и "Guidance for ALK Gene Testing" (Biomarker Committee, the Japan Lung Cancer Society). В качестве комплекта для обнаружения слитого гена продаются Vysis LSI ALK Break Apart Rearrangement Probe Kit^TM (Abbott, Inc.) и Histofine ALK iAEP^TM kit (Nichirei Corporation).

[0030]

В другом аспекте настоящего изобретения, предлагается способ усиления терапевтического эффекта ингибитора ALK с помощью ингибитор VEGF, при лечении ракового пациента с помощью ингибитора ALK. Усиление терапевтического эффекта в настоящем изобретении относятся к увеличению скорости реакции лечения, снижению дозы ингибитора ALK, применяемого для лечения и/или сокращению длительности лечения с использованием ингибитора ALK. В другом аспекте настоящего изобретения, предоставляется способ продления выживаемости без прогрессирования у пациента, включающий введение, в комбинации, ALK ингибитора и эффективного количества ингибитора VEGF. В другом аспекте настоящего изобретения, предоставляется способ применения ингибитора VEGF для получения фармацевтической композиции для лечения или предупреждения рака, включающей ингибитор ALK и ингибитор VEGF в качестве активных ингредиентов.

[0031]

В настоящем изобретении, включение ингибитора ALK и/или ингибитора VEGF в качестве активного ингредиента средства означает включение ингибитора ALK и/или ингибитор VEGF в качестве основного активного ингредиента и не ограничивает содержание ингибитора ALK и/или ингибитора VEGF. Термин "лечение" означает, что раковые клетки уничтожаются или их количество снижается, распространение раковых клеток подавляется, и улучшаются различные симптомы, вызванные раком, за счет введения пациенту лекарственного средства по настоящему изобретению. Кроме того, термин "профилактика" означает предупреждение роста уменьшилось раковых клеток вследствие их повторного роста, а также предупреждения повторного роста раковых клеток, рост которых был подавлен.

[0032]

В настоящем изобретении, введение ингибитора VEGF может быть достигнуто либо перорально, либо парентерально. Парентеральное введение является особенно предпочтительным. Конкретные примеры такого введения, соответственно, включают введение путем инъекций, назальное введение, легочное введение и трансдермальное введение. В качестве примеров применения путем инъекции, лечебные антитела по настоящему изобретению можно вводить системно или локально, например, внутривенной инъекцией, внутримышечной инъекцией, внутрибрюшинной инъекцией и подкожной инъекцией. Способ введения может быть надлежащим образом выбран в зависимости от возраста и симптомов пациента. Дозировка может быть выбрана в диапазоне доз, например, от 0,0001 мг и 1000 мг на 1 кг массы тела. Или дозировка может быть выбрана в диапазоне от 0,001 до 100000 мг/тело пациента. Однако дозировка ингибитор VEGF по настоящему изобретению не ограничивается указанной выше дозировкой.

В зависимости от типа и тяжести заболевания, предпочтительная доза антитела анти-VEGF, такого как бевацизумаб может находиться, без ограничичения, в диапазоне между 1 мкг/кг и 50 мг/кг, включая 5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг или 15 мг/кг, и наиболее предпочтительно в диапазоне от примерно 5 мг/кг до примерно 15 мг/кг. Частота введения варьирует в зависимости от типа и тяжести заболевания. При повторных введениях в течение нескольких дней или дольше, лечение продолжают до тех пор, пока рак не будет излечен или необходимый терапевтический эффект не будет достигнут при измерении способом, известным в данной области техники, в зависимости от симптомов. В одном примере, антитело анти-VEGF вводят один раз в неделю, раз в две недели или один раз каждые три недели в неограничивающем диапазоне доз от примерно 5 мг/кг до примерно 15 мг/кг, включая 5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг или 15 мг/кг. При этом могут быть полезны другие режимы дозировки.

Ингибитор VEGF можно вводить до тех пор, пока рак не будет излечен или необходимый терапевтический эффект не будет достигнут при циклах раз в неделю, раз в две недели или раз в три недели. Конкретно его можно вводить в 1-36 цикле(ах).

[0033]

В настоящем изобретении "выживаемость при отсутствии прогрессирования (PFS)" относится ко времени от лечения (или рандомизации) до первого прогрессирования заболевания или смерти. В одном аспекте настоящего изобретения, PFS может быть оценено по критериям оценки ответа солидных опухолей (RECIST). В одном аспекте настоящего изобретения, PFS может быть оценено по СА-125 уровням в качестве детерминанты прогрессирования.

В рамках настоящего изобретения, конкретные примеры "продление выживаемости при отсутствии прогрессирования" включает продление выживаемости без прогрессирования по сравнению с той, которая достигается, когда ингибитор ALK вводят в одиночку.

В настоящем изобретении, "пациент" означает млекопитающее, включая, без ограничения, человека или отличное от человека млекопитающее, например быка, лошадь, собаку, овцу и кошку, которым предстоит вводить лекарственное средство по настоящему изобретению. Предпочтительно, пациентом является человек. Пациент включает пациентов (в том числе людей и отличных от человека млекопитающих).

[0034]

Продукты

В качестве еще одного аспекта настоящего изобретения предоставлены продукты. В одном варианте осуществления продукты предназначены для лечения или предупреждения рака у пациента, которое включает (а)(1) составленное средство, включающее ингибитор VEGF, (2) контейнер и (3) инструкцию-листовку или этикетку с указанием, что ингибитор VEGF и, по меньшей мере, один ингибитор ALK вводят в комбинации пациенту для лечения рака у пациента или (b)(1) оставленное средство, включающее ингибитор ALK, (2) контейнера и (3) инструкцию-листовку или этикетку с указанием, что ингибитор ALK и, по меньшей мере, один ингибитор VEGF вводят в комбинации пациенту для лечения рака у пациента.

Продукт включает контейнер, содержащий составленное средство, включающее ингибитор VEGF или ингибитор ALK.

Продукт может дополнительно включать этикетку или инструкцию-листовку на или с контейнером.

"Инструкция-листовка" в настоящем изобретении означает документ, обычно содержащийся в коммерческих упаковках составленного средства, включающий информацию о заболеваниях и симптомах, подвргаемых лечению, применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предупреждения, связанные с применением составленного средства. "Этикетка" означает листок с указанием наименования продукта составленного средства, содержащего ингибитор VEGF или ингибитор ALK, дозы, лекарственной формы и заболевания или симптомов, подвергаемых лечению, присоединенный непосредственно к контейнеру.

Этикетка или листовка-инструкция указывает заболевания или симптомы, подвергаемые лечению или применение для выбранных заболеваний, таких как рак. В одном варианте, этикетка или листовка-инструкция указывает, что составленное средство может быть использовано для лечения рака. Этикетка или листовка-инструкция также может означать, что составленное средство может быть использовано для лечения других расстройств.

Подходящие контейнеры включают, например, PTP, бутылки, флаконы, шприцы, блистерные упаковки. Контейнер может быть изготовлен из различных материалов, таких как стекло или пластик. Эти контейнеры также могут быть упакованы в наружную коробку, изготовленную из бумаги, на которой напечатано содержание, приведенное на вышеупомянутой этикетке.

[0035]

Наличие или отсутствие побочных эффектов в тех случаях, когда ингибитор ALK и ингибитор VEGF применяются вместе могут быть исследованы с использованием хорошо известных способов. Термин "побочные эффекты", как он используется в настоящем документе, означает клинические, медицинские, физические, физиологические и/или биохимические эффекты, которые наблюдаются и/или определяются у пациента, проходящего лечение заболевания, и которые не являются частью предполагаемого результата лечения. Как правило, эти эффекты не желательны в отношении состояния здоровья и/или комфорт проходящего лечение пациента пациента, рисков для здоровья проходящего лечение и/или переносимости лечения для проходящего лечение пациента. Конкретные примеры побочных эффектов включают нейтропению, лейкопению, кровотечение (например, желудочно-кишечные кровотечение, легочное кровотечение и кровоизлияние в мозг), высокое кровяное давление, нервный токсикоз, усталость, недомогание, потеря аппетита, тошноту, стоматит, алопецию, тромбоцитопению, позитивную на белок в моче, шок, анафилаксию, желудочно-кишечные перфорации, свищи, замедленное заживление ран, тромбоэмболические заболевания, гипертоническую энцефалопатию, гипертонический криз, синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии, нефротический синдром, подавление костного мозга, инфекционные заболевания, застойную сердечную недостаточность, интерстициальную пневмонию, тромботическую микроангиопатию, интерстициальное заболевание легких, нарушение функции печени, повышение билирубина в крови, нарушения вкуса, сыпь, увеличение креатинина крови. Сравнивая частоту и степень наблюдаемых побочных эффектов, когда средства используются вместе, с теми, которые наблюдаются, когда каждое из этих средств вводят отдельно, можно определить, уменьшаются ли побочные эффекты, когда эти средства применяются совместно.

ПРИМЕРЫ

[0036]

Все патенты и ссылки, явно процитированные в настоящем документе, включены посредством ссылки во всей своей полноте.

Настоящее изобретение будет конкретно описано в описании примера, однако настоящее изобретение не истолковывается как ограничиваемое этим описанием.

[0037]

Пример 1

Алектиниб (пероральное введение 3 мг/кг, рассчитанное как свободная форма один раз в день в течение 15 дней) вводили мышам с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID), каждой из которых было трансплантировано 1×10⁷ клеток клеточной линии немелкоклеточного рака легких человека NCI-H2228, которая является положительной по ALK-слитому гену, наряду с противоопухолевым средством, выбранным из ДНК-сшивающего вещества цисплатина, ингибитора микротрубочек паклитаксела, ингибитора ДНК-синтеза гемцитабина и антитела против VEGF человека бевацизумаба в день 17 или 20 после трансплантации клеток. Цисплатин (5 мг/кг) вводили внутривенно раз в неделю (дни 17 и 24), паклитаксел (12,5 мг/кг) вводили внутривенно раз в неделю (дни 20 и 27), гемцитабин (60 мг/кг) вводили внутрибрюшинно дважды в неделю (дни 17, 21, 24 и 27) и бевацизумаб (5 мг/кг) вводили внутрибрюшинно один раз в неделю (дни 20 и 27). Объем опухоли (среднее ± стандартное отклонение) и скорость изменения массы тела (среднее ± стандартное отклонение) в этих группах показаны на Фиг. 1.

На Фиг. 1, горизонтальная ось представляет число дней, прошедших после трансплантации клеток, а вертикальная ось представляет объем опухоли и скорость изменения массы тела. Контроль представляет контрольные группы, которым вводят сольвент, и комбо представляет группы комбинированного применения.

Как следствие, все группы комбинированного применения демонстрировали более высокие противоопухолевые эффекты по сравнению с группами, в которых вводили только алектиниб. В частности, несмотря на то, что увеличение объема опухоли наблюдалось при введении только бевацизумаба, который нацелен на ангиогенез, уменьшение опухолей наблюдалось в группах, в которых алектиниб и бевацизумаб вводили совместно, и был показан статистически значимо больший противоопухолевый эффект (Р=0,008) по сравнению с группами, в которых вводили только алектиниб. Никаких существенных изменений объема опухоли не наблюдалось при введении цисплатина, паклитаксела и гемцитабина только, которые представляют собой цитостатические противораковые средства.

Claims

1. Лекарственное средство для лечения или предупреждения рака, изготавливаемое путем комбинирования ингибитора ALK и ингибитора VEGF, где ингибитор ALK представляет собой алектиниб или его соль и ингибитор VEGF представляет собой бевацизумаб или его соль, и где рак является положительным в отношении ALK слитого гена.

2. Лекарственное средство по п. 1, в котором лекарственное средство составлено в единой лекарственной форме.

3. Лекарственное средство по п. 1, в котором ингибитор ALK и ингибитор VEGF составлены в отдельных лекарственных формах.

4. Лекарственное средство по п. 3, в котором ингибитор ALK и ингибитор VEGF составлены для одновременного или последовательного введения.

5. Лекарственное средство для лечения или предупреждения рака, содержащее ингибитор VEGF и ингибитор ALK, где ингибитор ALK представляет собой алектиниб или его соль и ингибитор VEGF представляет собой бевацизумаб или его соль, и где рак является положительным в отношении ALK слитого гена.

6. Лекарственное средство по п. 5, где лекарственное средство предназначено для одновременного введения с ингибитором VEGF.

7. Лекарственное средство по п. 5, где лекарственное средство предназначено для введения до или после введения ингибитора VEGF.

8. Лекарственное средство для лечения или предупреждения рака, содержащее ингибитор ALK и ингибитор VEGF, где ингибитор ALK представляет собой алектиниб или его соль и ингибитор VEGF представляет собой бевацизумаб или его соль, и где рак является положительным в отношении ALK слитого гена.

9. Лекарственное средство по п. 8, где лекарственное средство предназначено для одновременного введения с ингибитором ALK.

10. Лекарственное средство по п. 8, где лекарство предназначено для введения до или после введения ингибитора ALK.

11. Лекарственное средство по любому из пп. 1, 5 или 8, в котором алектиниб или его соль составлен в дозе 20 мг, 40 мг, 60 мг, 80 мг, 120 мг, 160 мг, 220 мг, 240 мг, 300 мг, 460 мг, 600 мг, 760 мг или 900 мг, рассчитанной как свободная форма, два раза в день.

12. Лекарственное средство по любому из пп. 1, 5 или 8, в котором анти-VEGF антитело составлено в дозе от 1 мкг/кг до 50 мг/кг.

13. Лекарственное средство по п. 12, в котором анти-VEGF антитело составлено в дозе 5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг или 15 мг/кг.

14. Лекарственное средство по любому из пп. 1, 5 или 8, в котором анти-VEGF антитело составлено для введения раз в неделю, раз в две недели или раз в три недели.

15. Лекарственное средство по любому из пп. 1, 5 или 8, в котором рак выбран из группы, состоящей из неходжкинской лимфомы, нейробластомы, воспалительной миофибробластной опухоли, рака почек и рака легких.

16. Способ лечения или предупреждения рака, включающий введение пациенту, в сочетании, эффективного количества ингибитора ALK и эффективного количества ингибитора VEGF, где ингибитор ALK представляет собой алектиниб или его соль и ингибитор VEGF представляет собой бевацизумаб или его соль, и где рак является положительным в отношении ALK слитого гена.

17. Способ по п. 16, в котором ингибитор ALK и ингибитор VEGF вводят в отдельных лекарственных формах.

18. Способ по п. 17, в котором ингибитор ALK и ингибитор VEGF вводят одновременно или последовательно.

19. Способ усиления терапевтического эффекта ингибитора ALK на рак, включающий введение пациенту эффективного количества ингибитора VEGF, где ингибитор ALK представляет собой алектиниб или его соль и ингибитор VEGF представляет собой бевацизумаб или его соль, и где рак является положительным в отношении ALK слитого гена.

20. Способ по п. 19, в котором ингибитор VEGF вводят одновременно с ингибитором ALK.

21. Способ по п. 20, в котором ингибитор VEGF вводят до или после введения ингибитора ALK.

22. Способ продления выживаемости при отсутствии прогрессирования опухоли, включающий введение пациенту, в сочетании, эффективного количества ингибитора ALK и эффективного количества ингибитора VEGF, где ингибитор ALK представляет собой алектиниб или его соль и ингибитор VEGF представляет собой бевацизумаб или его соль, и где рак является положительным в отношении ALK слитого гена.

23. Способ по п. 22, в котором ингибитор ALK и ингибитор VEGF вводят в отдельных лекарственных формах.

24. Способ по п. 23, в котором ALK ингибитор и ингибитор VEGF вводят одновременно или последовательно.

25. Способ по любому из пп. 16, 19 или 22, в котором рак выбран из группы, состоящей из неходжкинской лимфомы, нейробластомы, воспалительной миофибробластной опухоли, рака почек и рака легких.

26. Способ подавления роста опухоли, включающий введение пациенту, в сочетании, эффективного количества ингибитора ALK и эффективного количества ингибитора VEGF, где ингибитор ALK представляет собой алектиниб или его соль и ингибитор VEGF представляет собой бевацизумаб или его соль, и где рак является положительным в отношении ALK слитого гена.

27. Способ по п. 26, в котором ингибитор ALK и ингибитор VEGF вводят в отдельных лекарственных формах.

28. Способ по п. 27, в котором ингибитор ALK и ингибитор VEGF вводят одновременно или последовательно.

29. Способ по любому из пп. 26-28, в котором опухоль выбрана из группы, состоящей из неходжкинской лимфомы, нейробластомы, воспалительной миофибробластной опухоли, рака почек и рака легких.

30. Способ по любому из пп. 26-28, в котором опухоль имеет ALK слитый ген.

31. Способ по любому из пп.16, 19, 22 или 26, в котором алектиниб или его соль вводят в дозе 20 мг, 40 мг, 60 мг, 80 мг, 120 мг, 160 мг, 220 мг, 240 мг, 300 мг, 460 мг, 600 мг, 760 мг или 900 мг, рассчитанной как свободная форма, два раза в день.

32. Способ по любому из пп. 16, 19, 22 или 26, в котором антитело анти-VEGF вводят с 1 мкг/кг по 50 мг/кг.

33. Способ по п. 32, в котором антитело анти-VEGF вводят по 5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг или 15 мг/кг.

34. Способ по п. 32 , в котором антитело анти-VEGF вводится раз в неделю, раз в две недели или раз в три недели.

35. Способ по п. 33, в котором антитело анти-VEGF вводится раз в неделю, раз в две недели или раз в три недели.

36. Продукт для лечения или предупреждения рака, содержащий (1) составленное средство, содержащее ингибитор VEGF, (2) контейнер и (3) инструкцию-листовку или этикетку с указанием, что ингибитор VEGF и по меньшей мере один ингибитор ALK вводят в сочетании пациенту, чтобы лечить рак, где ингибитор ALK представляет собой алектиниб или его соль и ингибитор VEGF представляет собой бевацизумаб или его соль, и где рак является положительным в отношении ALK слитого гена.

37. Продукт для лечения или предупреждения рака, содержащий (1) составленное средство, содержащее ингибитор ALK, (2) контейнер и (3) инструкцию-листовку или этикетку с указанием, что ингибитор ALK и по меньшей мере один ингибитор VEGF вводят в сочетании пациенту, чтобы лечить рак, где ингибитор ALK представляет собой алектиниб или его соль и ингибитор VEGF представляет собой бевацизумаб или его соль, и где рак является положительным в отношении ALK слитого гена.