RU2635769C1 - Drug based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione as quick-soluble film for transbuccal introduction - Google Patents
Drug based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione as quick-soluble film for transbuccal introduction Download PDFInfo
- Publication number
- RU2635769C1 RU2635769C1 RU2017104165A RU2017104165A RU2635769C1 RU 2635769 C1 RU2635769 C1 RU 2635769C1 RU 2017104165 A RU2017104165 A RU 2017104165A RU 2017104165 A RU2017104165 A RU 2017104165A RU 2635769 C1 RU2635769 C1 RU 2635769C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- film
- cyclodextrin
- paragraphs
- drug according
- films
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 37
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 31
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 claims description 9
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 6
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 5
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 claims description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- WWXUGNUFCNYMFK-UHFFFAOYSA-N Acetyl citrate Chemical compound CC(=O)OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O WWXUGNUFCNYMFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims 1
- FMASHOOOLPDQTK-UHFFFAOYSA-L disodium;4-(4-sulfonatobutoxy)butane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCOCCCCS([O-])(=O)=O FMASHOOOLPDQTK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 claims 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 claims 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 114
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 13
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 4
- JKEBMURXLKGPLR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione;sodium Chemical compound [Na].O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 JKEBMURXLKGPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- PGLIUCLTXOYQMV-GHVWMZMZSA-N 2-[2-[4-[(r)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine-1,4-diium-1-yl]ethoxy]acetic acid;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PGLIUCLTXOYQMV-GHVWMZMZSA-N 0.000 description 2
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003308 levocetirizine dihydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOXDIDCVOWWXON-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione;2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1.O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 OOXDIDCVOWWXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010060934 Allergic oedema Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical class C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- UNZIDPIPYUMVPA-UHFFFAOYSA-M Sulpyrine Chemical compound O.[Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 UNZIDPIPYUMVPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043183 Teething Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 231100001125 band 2 compound Toxicity 0.000 description 1
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940002226 buccal film Drugs 0.000 description 1
- SFNLWIKOKQVFPB-KZCPYJDTSA-N bunavail Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C.C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 SFNLWIKOKQVFPB-KZCPYJDTSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960000362 metamizole sodium Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007896 modified release capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RVJVDCVIJCBUTH-UHFFFAOYSA-M sodium;5-amino-2h-phthalazin-3-ide-1,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1N[N-]C(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 RVJVDCVIJCBUTH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000036346 tooth eruption Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к лекарственным препаратам, которые обладают иммуномодулирующим, противоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, с формой доставки в виде трансбуккальных пленок.The invention relates to the field of the pharmaceutical industry, namely to drugs that have immunomodulatory, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effects, with the form of delivery in the form of buccal films.
На современном этапе развития фармацевтической науки актуально внедрение инновационных способов доставки лекарственных веществ. Одним из перспективных направлений в решении задачи улучшения биодоступности лекарственных препаратов является создание быстрорастворимых лекарственных форм (таблетки и пленки), использование которых особенно актуально в педиатрии и у людей, имеющих трудности при глотании.At the present stage of development of pharmaceutical science, the introduction of innovative methods of drug delivery is relevant. One of the promising directions in solving the problem of improving the bioavailability of drugs is the creation of instant dosage forms (tablets and films), the use of which is especially important in pediatrics and in people who have difficulty swallowing.
В этой связи в 70-х годах прошлого столетия начались первые исследования по созданию быстрорастворимых таблеток и капсул, которые в дальнейшем способствовали переходу от простых таблеток к капсулам с модифицированным высвобождением и быстрораспадающимся таблеткам, а затем к быстрорастворимым пленкам (БРП).In this regard, in the 70s of the last century, the first studies began on the creation of instant tablets and capsules, which further facilitated the transition from simple tablets to modified-release capsules and quick-release tablets, and then to instant films (PDP).
БРП были разработаны на основе технологии трансдермальных терапевтических систем и представляют собой тонкие пленки размером 1-20 см (в зависимости от дозы и концентрации действующего вещества), содержащие один или несколько активных и вспомогательных компонентов (пленкообразующие полимеры, пластификаторы, поверхностно-активные вещества, корригенты вкуса и/или запаха, стимуляторы выработки слюны и др.), которые размещаются на слизистой оболочке полости рта (щеки, неба) и в процессе растворения высвобождают активные компоненты. БРП обладают рядом преимуществ по сравнению с традиционно используемыми пероральными лекарственными средствами [Егорова А.С. и др. Быстрорастворимые пленки - инновационный способ доставки лекарственных средств / Вестник РУДН, серия Медицина, 2013, №3, с. 100-104]:PDUs were developed on the basis of technology of transdermal therapeutic systems and are thin films 1-20 cm in size (depending on the dose and concentration of the active substance) containing one or more active and auxiliary components (film-forming polymers, plasticizers, surfactants, flavoring agents taste and / or smell, stimulators of saliva production, etc.), which are placed on the mucous membrane of the oral cavity (cheek, palate) and during the dissolution process release active components. PDPs have several advantages compared to traditionally used oral drugs [Egorova A.S. and others. Instant films - an innovative method of drug delivery / Bulletin of RUDN, Medicine series, 2013, No. 3, p. 100-104]:
- быстрое растворение в полости рта с небольшим количеством слюны;- rapid dissolution in the oral cavity with a small amount of saliva;
- не требуется дополнительного запивания водой и разжевывания;- no additional washing down with water and chewing;
- высокая проницаемость слизистой оболочки полости рта и большая площадь взаимодействия ускоряют поступление лекарственного вещества непосредственно в кровоток, минуя агрессивную среду желудка и ферментные системы печени;- high permeability of the oral mucosa and a large area of interaction accelerate the flow of the drug directly into the bloodstream, bypassing the aggressive environment of the stomach and liver enzyme systems;
высокая биодоступность обеспечивает быстрое наступление терапевтического эффекта;high bioavailability provides a rapid onset of therapeutic effect;
- возможность минимального дозирования и практически полное отсутствие побочных эффектов;- the possibility of minimal dosing and the almost complete absence of side effects;
- возможность применения в тех случаях, когда прием сиропов, таблеток, суспензий и других форм невозможен из-за наличия у больного кашля, проблем с глотанием, аллергического отека, рвоты, диареи;- the possibility of use in cases where the intake of syrups, tablets, suspensions and other forms is impossible due to the patient’s cough, problems with swallowing, allergic edema, vomiting, diarrhea;
- возможность применения в педиатрии;- the possibility of use in pediatrics;
- точное дозирование в каждой пленке по сравнению с сиропами и суспензиями;- exact dosage in each film in comparison with syrups and suspensions;
- локальное и резорбтивное действие при заболеваниях полости рта (прорезывание зубов, травмы слизистой, герпес и др.).- local and resorptive effect in diseases of the oral cavity (teething, mucosal injury, herpes, etc.).
Кроме преимуществ, существуют и недостатки быстрорастворимых пленок: дороговизна упаковки и трудность включения больших доз лекарственного вещества, а также трудности в достижении желаемых механических свойств, способствующих устранению преждевременного повреждения пленок при извлечении из упаковки и применении.In addition to the advantages, there are also disadvantages of instant films: the high cost of packaging and the difficulty of incorporating large doses of a medicinal substance, as well as the difficulty in achieving the desired mechanical properties that contribute to the elimination of premature damage to the films when removed from the package and use.
В настоящее время быстрорастворимые пленки широко применяются для буккального введения различных лекарственных средств.Currently, instant films are widely used for buccal administration of various drugs.
Так, в уровне техники [патент RU 2109509 С1, опубл. 27.04.1998] раскрывается композиция для буккального введения лекарственного средства, включающая агар и сахар, состоящий из лактозы и/или маннита. В источнике указано, что в качестве лекарственного средства могут использоваться различные активны агенты, например анальгетики, снотворные гормональные и пр. Однако в конкретных примерах данного патента описываются пленки, содержащие в качестве активного агента фамотидин или формотерол фумарат.So, in the prior art [patent RU 2109509 C1, publ. 04/27/1998] discloses a composition for buccal administration of a drug, including agar and sugar, consisting of lactose and / or mannitol. The source indicates that various active agents can be used as a medicine, for example, analgesics, hormone hypnotics, etc. However, specific examples of this patent describe films containing famotidine or formoterol fumarate as an active agent.
В качестве недостатков раскрытых в указанном источнике пленок отмечается их не вполне достаточная распадаемость (скорость растворения пленок). Попытки повысить скорость растворения данных пленок приводили к повышению их хрупкости, что может негативно влиять на их преждевременное повреждение при хранении, извлечении из упаковки и применении.As the disadvantages of the films disclosed in the indicated source, their not quite sufficient disintegration (the dissolution rate of the films) is noted. Attempts to increase the dissolution rate of these films led to an increase in their fragility, which could negatively affect their premature damage during storage, removal from packaging, and use.
Из документа [патент RU 2225705 С2, опубл. 20.03.2004] известна адгезивная эластичная с двусторонней адгезией пленка для фиксации съемных пластиночных протезов, включающая лекарственное средство, один или несколько водорастворимых полимеров, один или несколько пластификаторов (не более 10% от веса полимера), частично растворимый в воде полимер, совместимый с основным водорастворимым полимером, в количестве не более 30%. В качестве лекарственного средства используется Солкосерил и Актовегин.From the document [patent RU 2225705 C2, publ. 03/20/2004] an adhesive adhesive film with bilateral adhesion is known for fixing removable laminar dentures, including a drug, one or more water-soluble polymers, one or more plasticizers (not more than 10% by weight of the polymer), a partially soluble polymer compatible with the main one water-soluble polymer, in an amount of not more than 30%. As a medicine, Solcoseryl and Actovegin are used.
В документе [US 8475832 В2, опубл. 02.07.2013] раскрываются пленки для буккального введения, включающие в терапевтически эффективном количестве комбинацию активных агентов, таких как бупренорфин и налоксон (или их фармацевтически приемлемые соли), полимерную матрицу и буфер для создания местного рН, равного 3,0-3,5, в присутствии слюны.In the document [US 8475832 B2, publ. 07/02/2013] films for buccal administration are disclosed, including in a therapeutically effective amount a combination of active agents such as buprenorphine and naloxone (or their pharmaceutically acceptable salts), a polymer matrix and a buffer to create a local pH of 3.0-3.5, in the presence of saliva.
Кроме того, из уровня техники известен документ [патент RU 2492854 С2, опубл. 20.09.2013], в котором решается проблема создания быстрорастворимых пленок, включающих большую долю активных веществ (по меньшей мере, 60 мас. % от массы сухой пленки). Указанные пленки включают одно или несколько активных веществ, по меньшей мере, один водорастворимый полимер, выбранный из пуллулана, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и их смесей в количестве 12-18 мас. % от массы сухой пленки, и дополнительные ингредиенты. В качестве активных веществ рассматриваются ацетаминофен, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, фенбупрофен, фенопроферт, флурбипрофен, индометацин, кетопрофен, напроксен. Указанные пленки обеспечивают замедленное высвобождение активного(ых) агента(ов).In addition, the prior art document is known [patent RU 2492854 C2, publ. 09/20/2013], in which the problem of creating instant films comprising a large proportion of active substances (at least 60 wt.% Of the dry film mass) is solved. These films include one or more active substances, at least one water-soluble polymer selected from pullulan, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone and mixtures thereof in an amount of 12-18 wt. % by weight of dry film, and additional ingredients. As active substances, acetaminophen, acetylsalicylic acid, ibuprofen, fenbuprofen, fenoprofert, flurbiprofen, indomethacin, ketoprofen, naproxen are considered. These films provide a sustained release of the active (s) agent (s).
Однако в указанных документах не исследуются физико-механические свойства полученных пленок.However, the physicomechanical properties of the obtained films are not investigated in these documents.
При этом в источнике [Сакипова З.Б. и др. Разработка состава и технологии производства буккальной пленки с ацетилсалициловой кислотой / Вестник КазНМУ, 2013, №4(1), с. 310-317] на примере различных составов буккальных пленок с ацетилсалициловой кислотой раскрывается, что их органолептические (однородность, прозрачность, отсутствие трещин и/или разрывов и др.) и механические свойства (эластичность, прочность и др.) могут существенно изменяться в зависимости от включенных в пленку компонентов. Указанные параметры пленок являются важными, поскольку во много определяют их эффективность, потребительское качество и удобство при применении.Moreover, in the source [Sakipova Z.B. et al. Development of the composition and production technology of a buccal film with acetylsalicylic acid / Bulletin of KazNMU, 2013, No. 4 (1), p. 310-317] on the example of various compositions of buccal films with acetylsalicylic acid, it is revealed that their organoleptic (uniformity, transparency, absence of cracks and / or tears, etc.) and mechanical properties (elasticity, strength, etc.) can vary significantly depending on components included in the film. The specified parameters of the films are important because they largely determine their effectiveness, consumer quality and ease of use.
Также из уровня техники известны решения повышения однородности и прозрачности трансбуккальных пленок, например, путем включения в состав пленок β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина.Also known from the prior art are solutions for increasing the uniformity and transparency of buccal films, for example, by incorporating β-cyclodextrin or modified β-cyclodextrin into the films.
Из литературы [Бета-циклодекстрины как инструмент солюбилизации нерастворимых АФС (BCS класс II и класс VI) / Фармацевтическая отрасль, 2015, №2, с. 52-56; заявка на патент WO 2011101734 А2, опубл. 25.08.2011] известно, что β-циклодекстрины, такие как β-циклодекстрин (или нативный β-циклодекстрин) и модифицированные β-циклодекстрины (метил β-циклодекстрин, гидроксипропил β-циклодекстрин, β-циклодекстрин сульфобутиловый эфир натриевой соли), представляют собой циклические олигосахариды, которые обладают внешней гидрофильной поверхностью и внутренней гидрофобной полостью. Подобная уникальная структура позволяет формировать комплексы включения, в которых липофильные (гидрофобные) вещества входят во внутреннюю полость β-циклодекстрина без образования ковалентных связей. В результате такого свойства β-циклодекстрины используются в фармацевтических составах для повышения растворимости субстанции в воде; повышение химической и физической стабильности; снижения местного токсического действия (при пероральном или местном применении); улучшения доставки к биологическим мембранам и через них, а также для маскировки вкуса и запаха препарата, так как в том числе являются корригентами вкуса и/или запаха.From the literature [Beta-cyclodextrins as a tool for the solubilization of insoluble APS (BCS class II and class VI) / Pharmaceutical industry, 2015, No. 2, p. 52-56; patent application WO 2011101734 A2, publ. 08/25/2011] it is known that β-cyclodextrins, such as β-cyclodextrin (or native β-cyclodextrin) and modified β-cyclodextrins (methyl β-cyclodextrin, hydroxypropyl β-cyclodextrin, β-cyclodextrin sodium sulfobutyl ether), are cyclic oligosaccharides that have an external hydrophilic surface and an internal hydrophobic cavity. Such a unique structure makes it possible to form inclusion complexes in which lipophilic (hydrophobic) substances enter the internal cavity of β-cyclodextrin without the formation of covalent bonds. As a result of this property, β-cyclodextrins are used in pharmaceutical formulations to increase the solubility of a substance in water; increasing chemical and physical stability; reduction of local toxic effects (with oral or local use); improve delivery to and through biological membranes, as well as to mask the taste and smell of the drug, as they are also flavor and / or odor correlators.
Так, в документе [заявка на патент US 20070292479 А1, опубл. 20.12.2007] раскрываются трансмукозальные буккальные пленки, включающие активный агент - стероидный гормон, и пленкообразующий полимер и циклодекстрин.So, in the document [patent application US 20070292479 A1, publ. December 20, 2007] transmucosal buccal films are disclosed, including an active agent, a steroid hormone, and a film-forming polymer and cyclodextrin.
В источнике [Mahesh A. et al. Development of Taste Masked Fast Disintegrating Films of Levocetirizine Dihydrochloride for Oral Use / Current Drug Delivery, 2010, V. 7, pp. 21-27] рассматриваются быстрораспадающиеся пленки левоцетиризина дигидрохлорида, включающие также циклодекстрин, водорастворимый полимер (пуллулан или Kollicoat IR, подсластители (аспартам или сахароза) и дезинтегрант (прежелатинизированный крахмал).In the source [Mahesh A. et al. Development of Taste Masked Fast Disintegrating Films of Levocetirizine Dihydrochloride for Oral Use / Current Drug Delivery, 2010, V. 7, pp. 21-27] contemplated are the rapidly disintegrating films of levocetirizine dihydrochloride, including cyclodextrin, a water-soluble polymer (pullulan or Kollicoat IR, sweeteners (aspartame or sucrose) and a disintegrant (pregelatinized starch).
В указанных источниках демонстрируется повышение растворимости активного агента, вследствие чего полученные пленки были прозрачными и однородными. Однако механические свойства полученных пленок в большинстве случаев были неудовлетворительными.These sources demonstrate an increase in the solubility of the active agent, as a result of which the resulting films were transparent and uniform. However, the mechanical properties of the obtained films were in most cases unsatisfactory.
Таким образом, исследование и разработка лекарственных препаратов в виде быстрорастворимых пленок для трансбуккального введения, обладающих приемлемыми и желательными органолептическими и физико-механическими свойствами, является актуальной задачей фармации, которая позволит повысить качество, стабильность и эффективность таких пленок.Thus, the research and development of drugs in the form of instant films for buccal administration, with acceptable and desirable organoleptic and physico-mechanical properties, is an urgent task for pharmacy, which will improve the quality, stability and effectiveness of such films.
Из уровня техники известно лекарственное средство - соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, обладающее иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием [патент RU 2163122 С1, опубл. 20.02.2001; патент RU 2169139 С1, опубл. 20.06.2001; патент RU2211036 С2, опубл. 27.08.2003].The prior art known drug is a salt of an alkaline or alkaline earth metal of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione, having immunomodulating, anti-inflammatory, anti-tumor and antioxidant effects [patent RU 2163122 C1, publ. 02/20/2001; Patent RU 2169139 C1, publ. 06/20/2001; patent RU2211036 C2, publ. 08/27/2003].
В уровне техники также раскрывается создание биосовместимых полимерных пленок, включающих в качестве фармакологически активного агента натриевую соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона («Галавит») [патент RU 2185807 С1, опубл. 27.07.2002] или его комбинацию с другим активным агентом (линкомицином) [патент RU 2185806 С1, опубл. 27.07.2002].The prior art also discloses the creation of biocompatible polymer films comprising, as a pharmacologically active agent, the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione (Galavit) [patent RU 2185807 C1, publ. 07.27.2002] or its combination with another active agent (lincomycin) [patent RU 2185806 C1, publ. July 27, 2002].
В качестве недостатков можно отметить отсутствие в указанных источниках экспериментов по изучению скорости высвобождения активного агента, а также отсутствие данных по исследованию органолептических и физико-механических свойств данных пленок и их стабильности при хранении, что не дает возможности оценить их эффективность и качество.The disadvantages include the absence in these sources of experiments to study the release rate of the active agent, as well as the lack of data on the study of the organoleptic and physico-mechanical properties of these films and their storage stability, which makes it impossible to evaluate their effectiveness and quality.
Задачей настоящего изобретение является создание лекарственного средства на основе соли щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в форме быстрорастворимой биосовместимой пленки для трансбуккального применения, обладающей высокой эффективностью, высокими органолептическими, физико-механическими параметрами и высокой стабильностью при хранении.The objective of the present invention is to provide a drug based on a salt of an alkaline or alkaline earth metal of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione in the form of a rapidly dissolving biocompatible film for buccal application, which has high efficiency, high organoleptic, physico-mechanical parameters and high storage stability.
Технический результат настоящего изобретения заключается в увеличении скорости высвобождения фармакологически активного агента при применении пленок, а также в повышении прозрачности, однородности пленок и их стабильности при хранении с сохранением их эластичности и прочности.The technical result of the present invention is to increase the release rate of the pharmacologically active agent when using films, as well as to increase the transparency, uniformity of the films and their stability during storage, while maintaining their elasticity and strength.
В результате многочисленных проведенных исследований было установлено, что достижение высоких показателей качества и эффективности пленок для трансбуккального применения на основе соли щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона обеспечивается включением в состав пленки смеси β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина с сорбитолом при их определенном массовом соотношении (4:1-1:2) и содержании указанной смеси в пленке 15-40 мас. % от массы всей пленки.As a result of numerous studies, it was found that the achievement of high quality and efficacy films for buccal application based on an alkali or alkaline earth metal salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione is ensured by the inclusion of a mixture of β-cyclodextrin in the film or modified β-cyclodextrin with sorbitol at a certain mass ratio (4: 1-1: 2) and the content of the specified mixture in the film of 15-40 wt. % by weight of the entire film.
Таким образом, указанный выше технический результат достигается новым лекарственным препаратом в форме быстрорастворимой биосовместимой пленки для трансбуккального применения, включающей терапевтически эффективное количество фармакологически активного агента, такого как соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в виде безводной соли или ее моногидрата или дигидрата или их смеси, пленкообразующий мукоадгезивный полимер, пластификатор и корригент вкуса, в качестве которого используют смесь β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина с сорбитолом при их массовом соотношении 4:1-1:2, при этом содержание указанной смеси в пленке составляет 15-40 мас. % от массы всей пленки.Thus, the above technical result is achieved by a new drug in the form of an instant biocompatible film for buccal administration, comprising a therapeutically effective amount of a pharmacologically active agent, such as a salt of an alkaline or alkaline earth metal of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione in the form of an anhydrous salt or its monohydrate or dihydrate or a mixture thereof, a film-forming mucoadhesive polymer, a plasticizer and flavor flavor, which use a mixture of β-qi clodextrin or modified β-cyclodextrin with sorbitol in their mass ratio of 4: 1-1: 2, while the content of the mixture in the film is 15-40 wt. % by weight of the entire film.
Предлагаемый лекарственный препарат в виде пленки на основе соли щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона обладает иммуномодулирующим, противоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием.The proposed drug in the form of a film based on a salt of an alkaline or alkaline earth metal of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione has an immunomodulating, anti-inflammatory, anti-tumor and antioxidant effect.
В одном из вариантов осуществления изобретения фармакологически активный агент, такой как соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в виде безводной соли или ее моногидрата или дигидрата может использоваться в комбинации с другим фармакологически активным агентом.In one embodiment, a pharmacologically active agent, such as an alkali or alkaline earth metal salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione in the form of an anhydrous salt or its monohydrate or dihydrate, can be used in combination with another pharmacologically active agent .
Количество фармакологически активного агента, такого как соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, может составлять 5-50 мас. % от массы всей пленки.The amount of pharmacologically active agent, such as a salt of an alkali or alkaline earth metal of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione, can be 5-50 wt. % by weight of the entire film.
В качестве дополнительного активного агента могут использоваться иммуномодуляторы, иммуностимуляторы, антибиотики (например, грамицидин, тироцидин, бацитрацин, тизотрицин, полимиксины, цефалоспорины, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, аминогликозидные, линкозамидные и др.), антимикробные агенты (например, бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид, этилбензэтонийхлорид, цетилпиридинийхлорид, цетримид, соли хлоргексидина, имидазолидинилмочевина, метронидазол и др.), противовоспалительные средства (бензидамин, диклофенак натрия, индометацин, кетопрофен, кеторолак, метамизол натрия, пироксикам и др.).As an additional active agent, immunomodulators, immunostimulants, antibiotics (for example, gramicidin, tyrocidin, bacitracin, tizotricin, polymyxins, cephalosporins, aminoglycosides, tetracyclines, macrolides, aminoglycoside, lincosamide, etc. are used, for example, antimicrobial, benzene, microbial, ethylbenzetonium chloride, cetyl pyridinium chloride, cetrimide, chlorhexidine salts, imidazolidinyl urea, metronidazole, etc.), anti-inflammatory drugs (benzidamine, sodium diclofenac, indium tatsin, ketoprofen, ketorolac, metamizole sodium, piroxicam and others.).
В предлагаемых в настоящем изобретении пленках в качестве пленкообразующих мукоадгезивных полимеров и пластификаторов могут использоваться те, которые широко применяются при изготовлении пленок для трансбуккального введения, например, те, которые описаны в источнике [Patel Priti et al. A Review on Fast Dissolving Sublingual Film / Journal of pharmaceutical science and bioscientific research (JPSBR), 2015, V. 5, №3, pp. 279-285].In the films of the present invention, film-forming mucoadhesive polymers and plasticizers can be used those that are widely used in the manufacture of films for buccal administration, for example, those described in the source [Patel Priti et al. A Review on Fast Dissolving Sublingual Film / Journal of Pharmaceutical Science and Bioscientific Research (JPSBR), 2015, V. 5, No. 3, pp. 279-285].
А именно, в качестве пленкообразующего мукоадгезивного полимера могут использоваться натуральные и синтетические полимеры, выбираемые из пуллулана, желатина, модифицированного крахмала, гипромеллозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, альгината натрия и их смесей. Предпочтительно количество пленкообразующего мукоадгезивного полимера в пленке составляет 15-40 мас. % от массы всей пленки.Namely, natural and synthetic polymers selected from pullulan, gelatin, modified starch, hypromellose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol and alginate can be used as the film-forming mucoadhesive polymer. Preferably, the amount of film-forming mucoadhesive polymer in the film is 15-40 wt. % by weight of the entire film.
В качестве пластификатора могут использоваться глицерол, пропиленгликоль, касторовое масло, трибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетилцитрат, триацетин и их смеси. Предпочтительно количество пластификатора в пленке составляет 4-10 мас. % от массы всей пленки.As a plasticizer, glycerol, propylene glycol, castor oil, tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl citrate, triacetin and mixtures thereof can be used. Preferably, the amount of plasticizer in the film is 4-10 wt. % by weight of the entire film.
Кроме того, пленка может включать дополнительные вспомогательные вещества, такие как стимуляторы выработки слюны, ароматизаторы, красители или их смеси в количестве не более 4 мас. % от массы всей пленки. Например, в качестве стимулятора выработки слюны может использоваться яблочная, лимонная, молочная, аскорбиновая кислоты.In addition, the film may include additional excipients, such as stimulators of the production of saliva, flavorings, dyes or mixtures thereof in an amount of not more than 4 wt. % by weight of the entire film. For example, malic acid, citric acid, lactic acid, and ascorbic acid can be used as a stimulator of saliva production.
В качестве модифицированного β-циклодекстрина может использоваться метил β-циклодекстрин, гидроксипропил β-циклодекстрин, сульфобутиловый эфир натриевой соли β-циклодекстрина.As the modified β-cyclodextrin, methyl β-cyclodextrin, hydroxypropyl β-cyclodextrin, sulfobutyl ether of the sodium salt of β-cyclodextrin can be used.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения пленка включает смесь гидроксипропил β-циклодекстрина с сорбитолом.In one preferred embodiment of the invention, the film comprises a mixture of hydroxypropyl β-cyclodextrin with sorbitol.
Предпочтительные массовые соотношения β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина к сорбитолу в пленке составляет 2:1 или 1:1.Preferred weight ratios of β-cyclodextrin or modified β-cyclodextrin to sorbitol in the film are 2: 1 or 1: 1.
Предпочтительное содержание смеси β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина с сорбитолом в пленке составляет 20-40 мас. %, еще более предпочтительное 25-35 мас. %.The preferred content of a mixture of β-cyclodextrin or modified β-cyclodextrin with sorbitol in the film is 20-40 wt. %, even more preferred 25-35 wt. %
Кроме того, предпочтительным является то, что толщина пленки составляет не более 150 мкм.In addition, it is preferable that the film thickness is not more than 150 μm.
Настоящее изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.The present invention can be illustrated by the following examples.
Общая процедура приготовления пленок для трансбуккального введения на основе соли щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в качестве фармакологически активного агента: отмеренное количество мукоадгезивного пленкообразующего полимера и пластификатора растворяют в необходимом количестве воды при перемешивании; полученный раствор при необходимости выдерживают в течение некоторого времени (5-20 минут) для удаления образовавшихся при перемешивании пузырьков воздуха; добавляют в раствор при медленном перемешивании отмеренное количество фармакологически активного агента, β-циклодекстрина и сорбитола и, при необходимости, других вспомогательных ингредиентов (эксципиентов); осуществляют дальнейшее медленное перемешивание до получения гомогенной дисперсии или раствора; далее при необходимости в некоторых случаях может быть добавлен ароматизатор; после прекращения перемешивания раствор при необходимости выдерживают в течение некоторого времени (5-20 минут) для удаления образовавшихся при перемешивании пузырьков воздуха. Полученную смесь выливали в тефлоновую или стеклянную чашку Петри и сушили в сушильном шкафу при температуре 40-50°С в течение 18-24 часов до получения высушенной пленки. Количества исходных ингредиентов в каждом случае на основании знаний специалиста в данной области техники выбирались и отмерялись в зависимости от требуемого конечного количественного состава пленки.The general procedure for preparing films for buccal administration based on an alkaline or alkaline earth metal salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione as a pharmacologically active agent: a measured amount of mucoadhesive film-forming polymer and plasticizer is dissolved in the required amount of water with stirring; the resulting solution, if necessary, incubated for some time (5-20 minutes) to remove air bubbles formed with stirring; add a measured amount of a pharmacologically active agent, β-cyclodextrin and sorbitol and, if necessary, other auxiliary ingredients (excipients) to the solution with slow stirring; carry out further slow mixing until a homogeneous dispersion or solution is obtained; further, if necessary, in some cases, flavoring may be added; after stopping the stirring, the solution, if necessary, is kept for some time (5-20 minutes) to remove air bubbles formed during stirring. The resulting mixture was poured into a Teflon or glass Petri dish and dried in an oven at a temperature of 40-50 ° C for 18-24 hours to obtain a dried film. The amounts of the starting ingredients in each case, based on the knowledge of a person skilled in the art, were selected and measured depending on the desired final quantitative composition of the film.
Качественные и количественные составы полученных конечных пленок (массой 200 мг) согласно настоящему изобретению представлены в таблице 1 (примеры 1-4 (П1-П4)), а также в примерах 5-13 (П5-П16).Qualitative and quantitative compositions of the obtained final films (weighing 200 mg) according to the present invention are presented in table 1 (examples 1-4 (P1-P4)), as well as in examples 5-13 (P5-P16).
Также получали пленки в соответствии с примером 2 (таблица 1) с отличием в том, что в качестве активного агента вместо натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона использовали литиевую соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (пример 5 (П5)) или калиевую соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (пример 6 (П6)).Films were also prepared according to Example 2 (Table 1), with the difference that the lithium salt of 5-amino-2,3 was used as the active agent instead of the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione -dihydrophthalazine-1,4-dione (Example 5 (P5)) or the potassium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione (Example 6 (P6)).
Кроме того, получали пленки в соответствии с примером 2 (таблица 1) с отличием в том, что вместо гидроксипропил β-циклодекстрина использовали β-циклодекстрин (пример 7 (П7)), или метил β-циклодекстрин (пример 8 (П8)).In addition, films were prepared according to Example 2 (Table 1) with the difference that β-cyclodextrin (Example 7 (P7)) or methyl β-cyclodextrin (Example 8 (P8)) were used instead of hydroxypropyl β-cyclodextrin.
Также получали пленки в соответствии с примером 2 (таблица 1) с отличием в том, что в качестве мукоадгезивного пленкообразующего полимера вместо пуллулана использовали гидроксипропилцеллюлозу (пример 9 (П9)), или поливинилпирролидон (пример 10 (П10)), или поливиниловый спирт (пример 11 (П11)), или альгинат натрия (пример 12 (П12)), или смесь пуллулана и поливинилпирролидона при их массовом соотношении 1:1 (пример 13 (П13)).Films were also prepared according to Example 2 (Table 1), with the difference that hydroxypropyl cellulose (Example 9 (P9)), or polyvinylpyrrolidone (Example 10 (P10)), or polyvinyl alcohol (Example 10) was used as a mucoadhesive film-forming polymer. 11 (P11)), or sodium alginate (example 12 (P12)), or a mixture of pullulan and polyvinylpyrrolidone in their mass ratio 1: 1 (example 13 (P13)).
Также получали пленки в соответствии с примером 2 (таблица 1) с отличием в том, что в качестве пластификатора вместо пропиленгликоля использовали глицерол (пример 14 (П14)), или триэтилцитрат (пример 15 (П15)).Films were also prepared according to Example 2 (Table 1), with the difference that glycerol (Example 14 (A14)) or triethyl citrate (Example 15 (A15)) was used as a plasticizer instead of propylene glycol.
Была также приготовлена пленка, включающая комбинацию фармакологически активных агентов: натриевую соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона и диклофенак натрия. Пленку готовили в соответствии с примером 3 (таблица 1) с отличием в том, что вместо 80 мг натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона включают в пленку 55 мг натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона и 25 мг диклофенака натрия (пример 16 (П16)).A film was also prepared that included a combination of pharmacologically active agents: 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt and sodium diclofenac. The film was prepared in accordance with example 3 (table 1) with the difference that instead of 80 mg of the 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt, 55 mg of the 5-amino-2 sodium salt was included in the film, 3-dihydrophthalazine-1,4-dione and 25 mg of diclofenac sodium (Example 16 (P16)).
Исследовали скорость высвобождения активного агента из указанных пленок, а также органолептические (однородность, прозрачность и др.), физико-механические свойства (прочность, эластичность) полученных пленок и их стабильность при хранении и сравнивали эти параметры со свойствами пленки на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, полученной в соответствии с документом [патент RU 2185807 С1, опубл. 27.07.2002] - сравнительный пример 1 (СП1).We studied the rate of release of the active agent from these films, as well as the organoleptic (uniformity, transparency, etc.), physicomechanical properties (strength, elasticity) of the obtained films and their stability during storage, and compared these parameters with the properties of the film based on sodium salt 5- amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione obtained in accordance with the document [patent RU 2185807 C1, publ. 07.27.2002] - comparative example 1 (SP1).
Скорость высвобождения активного агента («тест на растворение»). Профиль растворимости пленок определяли путем отбора проб фармакологически активного агента, высвобожденного из пленки в растворитель (вода очищенная t=37°C), в часто повторяющиеся моменты времени, такие как 10 сек, 20 сек, 30 сек, 40 сек, 50 сек, 60 сек, 90 сек, 120 сек. Содержание лекарственного вещества в образцах оценивали с помощью ВЭЖХ и составляли профиль растворимости. Анализ проводили до полного растворения пленки.The release rate of the active agent ("dissolution test"). The solubility profile of the films was determined by sampling a pharmacologically active agent released from the film into a solvent (purified water t = 37 ° C) at frequently repeated times, such as 10 sec, 20 sec, 30 sec, 40 sec, 50 sec, 60 sec., 90 sec., 120 sec. The drug content in the samples was evaluated by HPLC and a solubility profile was made. The analysis was carried out until the film was completely dissolved.
Толщину пленок оценивали с помощью толщиномера Mitutoyo 547-401 с разрешением 0,001 мм (1 мкм).The film thickness was evaluated using a Mitutoyo 547-401 thickness gauge with a resolution of 0.001 mm (1 μm).
Прочность и эластичность пленок измеряли с использованием анализатора текстуры (HD plus, Stable Micro System, Surrey, UK).The strength and elasticity of the films was measured using a texture analyzer (HD plus, Stable Micro System, Surrey, UK).
Органолептические свойства (прозрачность, однородность, вкус) оценивали визуально по 3-бальной шкале: 3 - прозрачная, однородная (отсутствие микротрещин, разрывов и пузырьков), приятная на вкус; 2 - слегка мутная, присутствуют микротрещины, нейтральна на вкус; 1 - мутная, присутствуют разрывы, неприятная на вкус. Показатель однородности также оценивали после сгибания пленки.Organoleptic properties (transparency, uniformity, taste) were evaluated visually on a 3-point scale: 3 - transparent, homogeneous (absence of microcracks, tears and bubbles), pleasant to taste; 2 - slightly cloudy, microcracks are present, neutral in taste; 1 - cloudy, tears present, taste unpleasant. The uniformity index was also evaluated after bending the film.
Полученные данные сведены в таблицы 2 и 3.The data obtained are summarized in tables 2 and 3.
Приведенные в таблице 1 данные свидетельствуют о высокой скорости растворения пленок по настоящему изобретению и, как следствие, высокой скорости высвобождения фармакологически активного агента. Стоит отметить, что практически во всех случаях более 95% активного агента высвобождается уже в течение 30 сек, для сравнения - скорость растворения пленки по сравнительному примеру 1 (СП1) меньше, чем заявляемых пленок, и более 90% активного агента высвобождается за большее время - 120 сек.The data in table 1 indicate a high dissolution rate of the films of the present invention and, as a consequence, a high release rate of the pharmacologically active agent. It should be noted that in almost all cases, more than 95% of the active agent is released within 30 seconds, for comparison, the dissolution rate of the film in comparative example 1 (SP1) is less than the claimed films, and more than 90% of the active agent is released in a longer time - 120 sec
Приведенные в таблице 2 данные демонстрируют высокие параметры прочности и эластичности полученных в настоящем изобретении пленок для трансбуккального введения. При этом для разных пленок П1-П16 эти параметры сравнимы друг с другом. Все органолептические показатели данных пленок имеют высший бал («3»), что позволяет сделать вывод об их высоком качестве и удовлетворительных характеристиках для потребителя. Стоит отметить, что пленки по сравнительному примеру 1 имели немного меньшие показатели прочности и эластичность (быть может, это связано с тем, что толщина этих пленок меньше), однако низкие показатели органолептических параметров пленки (в особенности, однородность пленок после сгибания) свидетельствуют о том, что при хранении, извлечении из упаковки и применении такой пленки могут происходить ее повреждения, что не является удовлетворительным для потребителя.The data presented in table 2 show high strength and elasticity parameters of the films for buccal administration obtained in the present invention. Moreover, for different films P1-P16, these parameters are comparable with each other. All organoleptic characteristics of these films have the highest score ("3"), which allows us to conclude that they are of high quality and satisfactory characteristics for the consumer. It is worth noting that the films of comparative example 1 had slightly lower strength and elasticity indicators (perhaps this is due to the fact that the thickness of these films is less), but low organoleptic parameters of the film (in particular, the uniformity of the films after bending) indicate that during storage, removal from packaging and use of such a film, damage may occur, which is not satisfactory to the consumer.
Определение стабильности пленок при хранении оценивали по содержанию фармакологически активного агента, а также наличию примесей. Полученные пленки были упакованы в блистеры из алюминиевой фольги ('Alu-Alu') и помещены в климатическую камеру на 6 месяцев в условия ускоренных и долгосрочных («в реальном времени») испытаний. Содержание фармакологически активного агента (соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона) и каких-либо примесей определялось методом ВЭЖХ с использованием стандартов.Determination of the stability of the films during storage was evaluated by the content of the pharmacologically active agent, as well as the presence of impurities. The resulting films were packaged in aluminum foil blisters ('Alu-Alu') and placed in a climate chamber for 6 months under accelerated and long-term (“real-time”) tests. The content of the pharmacologically active agent (salts of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione) and any impurities was determined by HPLC using standards.
Установлено, что после 1-2 лет хранения пленок, полученных в примерах 1-16 (П1-П16), указанные пленки обладали практически равноценными показателями стабильности и оставались химически чистыми (содержание фармакологически активного агента - соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона уменьшалось не более чем на 0,1%, примесей не присутствовало). Пленки, полученные в соответствии со сравнительным примером 1 (СП1), оставались химически чистыми в течение 1 года, далее содержание натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона уменьшалось более чем на 1,0%. Таким образом, пленки, полученные в соответствии с настоящим изобретением, являются более стабильными.It was found that after 1-2 years of storage of the films obtained in examples 1-16 (P1-P16), these films had almost equal stability indicators and remained chemically pure (the content of the pharmacologically active agent is the salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine -1,4-dione decreased by no more than 0.1%, no impurities were present). The films obtained in accordance with comparative example 1 (SP1) remained chemically pure for 1 year, then the sodium salt content of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione decreased by more than 1.0%. Thus, the films obtained in accordance with the present invention are more stable.
Далее, для более очевидной демонстрации положительных технических эффектов пленок, полученных в соответствии с настоящим изобретением, были получены пленки (сравнительные примеры 2-9 (СП2-СП9)), которые не входят в объем заявленных в настоящем изобретении притязаний. Качественный и количественный состав этих пленок представлен в таблице 4. Для полученных в сравнительных примерах 2-9 пленок исследовали их органолептические и физико-механические показатели и сравнивали их с показателями пленки, полученной в примере 2 (в соответствии с настоящим изобретением) - указанные показатели сведены в таблицу 5.Further, for a more obvious demonstration of the positive technical effects of the films obtained in accordance with the present invention, films were obtained (comparative examples 2-9 (SP2-SP9)), which are not included in the scope of the claims claimed in the present invention. The qualitative and quantitative composition of these films is presented in Table 4. For the 2-9 films obtained in comparative examples, their organoleptic and physicomechanical parameters were studied and compared with the film obtained in Example 2 (in accordance with the present invention) - these indicators are summarized to table 5.
Согласно таблице 5:According to table 5:
- пленка по сравнительному примеру 2, в которой массовое соотношение гидроксипропил β-циклодекстрина к сорбитолу составляло 5:1, демонстрирует уменьшение прочности, эластичности и однородности после сгибания;- the film according to comparative example 2, in which the mass ratio of hydroxypropyl β-cyclodextrin to sorbitol was 5: 1, shows a decrease in strength, elasticity and uniformity after bending;
- пленка по сравнительному примеру 3, в которой массовое соотношение гидроксипропил β-циклодекстрина к сорбитолу составляло 1:3, и пленка по сравнительному примеру 7, в которой гидроксипропил β-циклодекстрин не включен в состав пленки, демонстрировали уменьшение всех физико-механических и органолептических показателей;- the film according to comparative example 3, in which the mass ratio of hydroxypropyl β-cyclodextrin to sorbitol was 1: 3, and the film according to comparative example 7, in which hydroxypropyl β-cyclodextrin is not included in the film, showed a decrease in all physical, mechanical and organoleptic parameters ;
- пленка по сравнительному примеру 4, в которой суммарное количество смеси гидроксипропил β-циклодекстрина и сорбитола в пленке составляет 14 мас. % (т.е. менее 15 мас. %), характеризуется небольшим уменьшением прочности и эластичности, но ее показатели прозрачности, однородности и однородности после сгибания не удовлетворительны;- a film according to comparative example 4, in which the total amount of a mixture of hydroxypropyl β-cyclodextrin and sorbitol in the film is 14 wt. % (i.e., less than 15 wt.%), is characterized by a slight decrease in strength and elasticity, but its transparency, uniformity and uniformity after bending are not satisfactory;
- пленка по сравнительному примеру 5, в которой напротив суммарное количество смеси гидроксипропил β-циклодекстрина и сорбитола в пленке составляет 43 мас. % (т.е. более 40 мас. %), характеризуется значительным снижением эластичности и небольшими изменениями в прочности и однородности после сгибания;- a film according to comparative example 5, in which, on the contrary, the total amount of a mixture of hydroxypropyl β-cyclodextrin and sorbitol in the film is 43 wt. % (i.e., more than 40 wt.%), is characterized by a significant decrease in elasticity and small changes in strength and uniformity after bending;
- в пленке по сравнительному примеру 6, в которой сорбитол не включен в состав пленки, происходило значительное снижение прочности, эластичности и однородности после сгибания;- in the film according to comparative example 6, in which sorbitol is not included in the composition of the film, there was a significant decrease in strength, elasticity and uniformity after bending;
- пленки по сравнительным примерам 8 и 9, в которых вместо сорбитола в смеси с гидроксипропил β-циклодекстрином соответственно использовались сахароза или аспартам, демонстрировали значительное снижение прочности, эластичности и однородности после сгибания.- films according to comparative examples 8 and 9, in which sucrose or aspartame were used instead of sorbitol mixed with hydroxypropyl β-cyclodextrin, showed a significant decrease in strength, elasticity and uniformity after bending.
Таким образом, данные, приведенные в таблице 5, свидетельствуют о том, что выбор в настоящем изобретении смеси β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина с сорбитолом при их определенном соотношении и выбор количества этой смеси в пленке не являются случайными, а ориентированы на основании многочисленных исследований параметров пленок для трансбуккального введения на основе соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, и именно эти отличительные признаки влияют на достижение положительных технических эффектов. Кроме того, стоит отметить, что предлагаемые в настоящем изобретении лекарственные препараты в виде пленок для трансбуккального введения (применения) на основе соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона обладают высоким качеством и удовлетворительными органолептическими и механическими параметрами для потребителя.Thus, the data given in table 5 indicate that the choice in the present invention of a mixture of β-cyclodextrin or modified β-cyclodextrin with sorbitol at a certain ratio and the choice of the amount of this mixture in the film are not random, but are based on numerous studies of the parameters of films for buccal administration based on the salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione, and these distinctive features affect the achievement of positive technical effects. In addition, it is worth noting that the drugs of the present invention in the form of films for buccal administration (use) based on the salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione have high quality and satisfactory organoleptic and mechanical parameters for consumer.
Claims (16)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017104165A RU2635769C1 (en) | 2017-02-08 | 2017-02-08 | Drug based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione as quick-soluble film for transbuccal introduction |
| PCT/RU2018/000062 WO2018147768A1 (en) | 2017-02-08 | 2018-02-05 | Medicinal preparation based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione in the form of a fast-dissolving film for transbuccal administration |
| EA201800091A EA037769B1 (en) | 2017-02-08 | 2018-02-07 | Medicinal preparation based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione in the form of a fast-dissolving film for transbuccal administration |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017104165A RU2635769C1 (en) | 2017-02-08 | 2017-02-08 | Drug based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione as quick-soluble film for transbuccal introduction |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2635769C1 true RU2635769C1 (en) | 2017-11-15 |
Family
ID=60328719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017104165A RU2635769C1 (en) | 2017-02-08 | 2017-02-08 | Drug based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione as quick-soluble film for transbuccal introduction |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA037769B1 (en) |
| RU (1) | RU2635769C1 (en) |
| WO (1) | WO2018147768A1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2699808C2 (en) * | 2017-12-05 | 2019-09-11 | Общество с ограниченной ответственностью "Эндокринные технологии" | Biodegradable system of transmucosal delivery of drotaverin |
| RU2774615C1 (en) * | 2020-12-29 | 2022-06-21 | Адмир Мусаевич Абидов | Method for producing a medicinal product |
| WO2023219529A1 (en) * | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Акционерное Общество "Производственная Фармацевтическая Компания Обновление" | Dosage form for inhibiting bacterial infections and method for organizing same |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2167659C1 (en) * | 2000-08-02 | 2001-05-27 | Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" | Method of correction of immune system of living body |
| RU2290918C1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-01-10 | ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Means and method for treating inflammatory diseases of mucous membrane in oral cavity |
| RU2585677C2 (en) * | 2010-03-01 | 2016-06-10 | Метриофарм Аг | Crystalline forms of sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione, pharmaceutical preparations containing same and methods of producing said forms |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2194494C1 (en) * | 2001-04-28 | 2002-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" | Ointment "tamiderm" |
| RU2211036C2 (en) * | 2001-11-20 | 2003-08-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" | Medicinal preparation (variants) and method for its production |
| RU2245138C1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" | Eye drops, eye ointment and method for treatment of ophthalmology diseases |
-
2017
- 2017-02-08 RU RU2017104165A patent/RU2635769C1/en active IP Right Revival
-
2018
- 2018-02-05 WO PCT/RU2018/000062 patent/WO2018147768A1/en not_active Ceased
- 2018-02-07 EA EA201800091A patent/EA037769B1/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2167659C1 (en) * | 2000-08-02 | 2001-05-27 | Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" | Method of correction of immune system of living body |
| RU2290918C1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-01-10 | ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Means and method for treating inflammatory diseases of mucous membrane in oral cavity |
| RU2585677C2 (en) * | 2010-03-01 | 2016-06-10 | Метриофарм Аг | Crystalline forms of sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione, pharmaceutical preparations containing same and methods of producing said forms |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2699808C2 (en) * | 2017-12-05 | 2019-09-11 | Общество с ограниченной ответственностью "Эндокринные технологии" | Biodegradable system of transmucosal delivery of drotaverin |
| RU2774615C1 (en) * | 2020-12-29 | 2022-06-21 | Адмир Мусаевич Абидов | Method for producing a medicinal product |
| RU2774597C1 (en) * | 2020-12-29 | 2022-06-21 | Адмир Мусаевич Абидов | Method for producing a medicinal product |
| WO2023219529A1 (en) * | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Акционерное Общество "Производственная Фармацевтическая Компания Обновление" | Dosage form for inhibiting bacterial infections and method for organizing same |
| RU2813197C1 (en) * | 2023-06-08 | 2024-02-07 | Акционерное Общество "Производственная Фармацевтическая Компания Обновление" | Dosage form for suppressing bacterial infections, method of its organization |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2018147768A1 (en) | 2018-08-16 |
| EA037769B1 (en) | 2021-05-19 |
| EA201800091A1 (en) | 2019-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6266075B2 (en) | Edible oral strip or wafer dosage form containing ion exchange resin for taste masking | |
| RU2424793C2 (en) | Pharmaceutical composition including diclofenac | |
| CA2543324C (en) | Rapidly disintegrating films for delivery of pharmaceutical or cosmetic agents | |
| Nalluri et al. | Development and evaluation of mouth dissolving films of sumatriptan succinate for better therapeutic efficacy | |
| CZ20012566A3 (en) | Dosage unit and process for preparing the dosage unit for mucosal delivery | |
| JP2010270142A (en) | Living body adhesive treating system with sustained release | |
| CN1514728A (en) | Film formulations containing nicotine | |
| AU2006327277B2 (en) | Water-soluble films comprising low-viscosity alginates | |
| JP2024510035A (en) | Composite oral mucosal film composition containing epinephrine particles | |
| EP3481428A1 (en) | Adhesive oral dissolved films in managing oral care | |
| WO2021100063A1 (en) | Oral film composition comprising levothyroxine | |
| RU2635769C1 (en) | Drug based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione as quick-soluble film for transbuccal introduction | |
| Kulkarni et al. | A systematic review on oral drug delivery as a fast dissolving film to improve therapeutic effectiveness | |
| Garg et al. | Development and evaluation of a buccal bioadhesive system for smoking cessation therapy | |
| EP2889030A1 (en) | Controlling the erosion rates of mucoadhesive devices that deliver actives and other compounds and providing increased and variable therapeutic blood levels | |
| Nalluri et al. | Development and evaluation of mouth dissolving films of salbutamol sulfate | |
| CN118948808A (en) | A kind of milobarlin besylate orodispersible film preparation and preparation method thereof | |
| Katual et al. | Novel frontiers in buccal patches: a recent update | |
| Jasvanth et al. | Formulation and evaluation of ramipril mouth dissolving films | |
| JP2023522321A (en) | ulipristal acetate OTF | |
| JPS6222713A (en) | Mucoadhesive preparation | |
| EP4149426B1 (en) | Mucoadhesive tablet for the treatment of oropharyngeal fungal infections | |
| Khodke et al. | Formulation and development of fast disintegrating oral film | |
| Nayak et al. | Formulation design and in vitro characterization of clotrimazole dental implant for periodontal diseases | |
| Uddin et al. | Future drug delivery technologies: benchtop to industry |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200209 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20201207 |