RU2635359C2

RU2635359C2 - Промежуточные химические соединения и способы получения соединений

Info

Publication number: RU2635359C2
Application number: RU2014147003A
Authority: RU
Inventors: Чун ХАНЬ
Original assignee: Дженентек Инк.
Priority date: 2012-04-23
Filing date: 2013-04-22
Publication date: 2017-11-13
Also published as: NZ702135A; JP6370772B2; AU2013252514A1; CN104395311B; JP2018058841A; SG11201406818VA; AR090789A1; MX2014012837A; IL235234B; US20150105557A1; EP2855473A1; KR102096679B1; CN104395311A; KR20150005995A; MX349255B; RU2014147003A; CA2871436A1; AU2013252514B2; BR112014026367A2; ZA201408568B

Abstract

Изобретение относится способу получения 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I

включающему стадию бромирования 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы II бромирующим агентомо:

с получением 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I, причем бромирование осуществляют при 25°С, используя уксусную кислоту в качестве растворителя. 5 з.п. ф-лы., 1 пр.

Description

[0001] Родственные заявки

[0002] По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США №61/637170, поданной 23 апреля 2012 г., которая включена во всей ее полноте в данный контекст путем ссылки.

[0003] Область техники, к которой относится изобретение

[0004] В одном аспекте настоящее изобретение относится к промежуточным химическим соединениям и способам получения этих промежуточных соединений. Промежуточные соединения являются пригодными для получения соединений с противораковой активностью, например, соединений, которые ингибируют активность CHK1-киназы.

[0005] Предпосылки создания изобретения

[0006] Протеинкиназы представляют собой ферменты киназы, которые фосфорилируют другие белки. Фосфорилирование этих белков обычно вызывает функциональные изменения внутри белка. Большинство киназ воздействует на серин и треонин или тирозин, и некоторые киназы воздействуют на все три аминокислоты. Через эти функциональные изменения, киназы могут регулировать многочисленные клеточные пути. Ингибиторы протеинкиназы представляют собой соединения, которые ингибируют эти протеинкиназы и, таким образом, могут быть использованы для влияния на клеточные пути.

[0007] Чекпойнт-киназа 1 (“CHK1”) представляет собой серин/треонинкиназу. CHK1 регулирует прогрессирование клеточного цикла и является главным фактором в ответе на ДНК-повреждение внутри клетки. Показано, что ингибиторы CHK1 повышают чувствительность опухолевых клеток к множеству генотоксичных агентов, как, например, химиотерапия и излучение. (Tse, Archie N. и др., “Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics”. Clin. Cancer Res., 13(7) (2007), 1955-1960). Замечено, что многие опухоли являются дефицитными на пути чекпойнта G1 ДНК-повреждения, в результате приводя к надежности чекпойнтов S и G2 для репарации повреждения ДНК и выживания. (Janetka, James W. и др., “Inhibitors of checkpoint kinases: From discovery to the clinic”. Drug Discovery & Development, т. 10, №4 (2007), 473-486).

[0008] Чекпойнты S и G2 регулируются посредством CHK1. Показано, что ингибирование CHK1 аннулирует чекпойнты S и G, таким образом ухудшая репарацию ДНК и приводя к повышенной гибели опухолевых клеток. Однако, не являющиеся раковыми клетки обладают функционирующим чекпойнтом G, позволяющим осуществляться репарации ДНК и выживанию.

[0009] Чекпойнт-киназа 2 (“CHK2”) также представляет собой серин/треонинкиназу. Функции CHK2-киназ являются основными для индукции остановки клеточного цикла и апоптоза посредством повреждения ДНК. (Ahn, Jinwoo и др., “The Chk2 protein kinase”. DNA Repair 3 (2004), 1039-1047). CHK2 активируется в ответ на генотоксичные поражения и передает чекпойнт-сигнал по некоторым путям, что, в конце концов, вызывает остановку клеточного цикла в G1-, S- и G2/M-фазах, активирование репарации ДНК и апоптическую гибель клетки. (Bartek, Jiri и др., “CHK2 Kinase - A Busy Messenger”. Nature Reviews Molecular Cell Biology. Т.2 (12) (2001), 877-886). Раковые клетки часто испытывают недостаток в одном или более чекпойнтах целостности генома, так что ингибирование CHK2 может делать опухолевые клетки селективно более чувствительными к противораковым терапиям, таким как γ-излучение или лекарственные средства, повреждающие ДНК.

[0010] Нормальные клетки должны дополнительно активировать другие чекпойнты и восстанавливаться, в то время как раковые клетки, лишенные чекпойнтов, более вероятно, должны погибать. Продемонстрировано, что базирующийся на пептиде ингибитор CHK2 аннулирует чекпойнт G2 и повышает чувствительность дефектных раковых р53-клеток к агентам, повреждающим ДНК (Pommier, Yves и др., “Targeting Chk2 Kinase: Molecular Interaction Maps and Therapeutic Rationale”. Current Pharmaceutical Design. Т.11, №22 (2005), 2855-2872).

[0011] Ингибиторы CHK1 и/или CHK2 представляют собой известные ингибиторы, см., например, международные публикации WO 2009/089352, WO 2009/089359 и WO 2009/140320.

[0012] Краткое изложение сущности изобретения

[0013] Один аспект настоящего изобретения относится к 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину формулы I

и к его стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям. 5-Бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин формулы I может быть пригоден в качестве промежуточного соединения в способе получения соединений, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов CHK1.

[0014] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I.

[0015] Подробное описание типичных воплощений

[0016] Теперь будет приведено подробное описание некоторых вариантов воплощений настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы в сопровождающих структурах и формулах. Хотя настоящее изобретение будет описано в сочетании с перечисленными вариантами воплощений изобретения, должно быть понятно, что они не предназначены для ограничения настоящего изобретения такими воплощениями. Настоящее изобретение предназначено для рассмотрения всех альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения. Квалифицированному специалисту в данной области известно множество способов и веществ, подобных или эквивалентных описанным в данном контексте, которые могут быть использованы при применении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и веществами. В случае, когда одно или более из указаний включенной литературы, патентов и подобных материалов отличаются от или противоречат настоящей заявке, включая, но не исчерпывающим образом, определенные термины, использование терминов, описанные способы или т.п., предпочтение отдается данной заявке.

[0017] Определения

[0018] Слова «содержать», «содержащий», «включать», «включающий» и «включает», когда используются в настоящем описании и последующей формуле изобретения, предназначены для указания наличия установленных признаков, чисел, компонентов или стадий, но они не предотвращают наличие или добавление одного или более другого(их) признака(ов), числа(ел), компонента(ов), стадии(ий) или группы(групп).

[0019] Термин «алкил» включает состоящие из атомов углерода радикалы с линейной или разветвленной цепью.

[0020] Некоторые алкильные остатки могут быть упомянуты в сокращенной форме, например, метил (“Me”), этил (“Et”), пропил (“Pr”) и бутил (“Bu”), и, далее, аббревиатуры используют для описания индивидуальных изомеров соединений, например, 1-пропил или н-пропил (“n-Pr”), 2-пропил или изопропил (“i-Pr”), 1-бутил или н-бутил (“n-Bu”), 2-метил-1-пропил или изобутил (“i-Bu”), 1-метилпропил или втор-бутил (“s-Bu”), 1,1-диметилэтил или трет-бутил (“t-Bu”) и т.п. В одном воплощении алкильные группы могут представлять собой С₁-С₆-алкильные группы, то есть алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода. В одном воплощении алкильные группы могут представлять собой С₁-С₄-алкильные группы. В одном воплощении алкильные группы могут представлять собой С₁-С₃-алкильные группы. Аббревиатуры иногда используют в сочетании с элементарными аббревиатурами и химическими формулами, например, метанол (“MeOH”) или этанол (“EtOH”).

[0021] Термин «циклоалкил», как используется в данном контексте, относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному полициклическому, полициклическому с мостиковой связью или спирополициклическому карбоциклу, имеющему 3-15 атомов углерода в цикле. Неисчерпывающей категорией циклоалкильных групп являются насыщенные или частично насыщенные, моноциклические карбоциклы, имеющие 3-6 атомов углерода. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают, но не исчерпывающим образом, следующие остатки:

[0022] Дополнительные аббревиатуры, которые могут быть использованы на протяжении всей заявки, включают, например, бензил (“Bn”), фенил (“Ph”) и ацетат (“Ac”).

[0023] Термины «гетероцикл» и «гетероциклический» включают четырех-семичленные циклы, содержащие один, два или три гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы. В некоторых случаях эти термины, далее, могут быть конкретно ограничены, как, например, «пяти-шестичленный гетероцикл», включающий только пяти- и шестичленные циклы. Типичные гетероциклические группы включают, но не исчерпывающим образом, оксиранил, тиаранил, азиридинил, оксетанил, тиатанил, азетидинил, 1,2-дитиетанил, 1,3-дитиетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, дитиоланил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, 1,3-диоксоланил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, 1,4-оксатианил, морфолинил, 1,4-дитианил, пиперазинил, 1,4-азатианил, тиоксанил, оксепанил, тиепанил, азепанил, 1,4-диоксепанил, 1,4-оксатиепанил, 1,4-оксаазепанил, 1,4-дитиепанил, 1,4-тиеазепанил и 1,4-диазепанил.

[0024] Типичные, частично ненасыщенные, гетероциклические группы включают, но не исчерпывающим образом, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидропиранил, дигидрофуранил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил и пиразолинил.

[0025] Термин «гетероарил» включает пяти-шестичленные ароматические циклы, содержащие один, два или три гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы.

[0026] В некоторых случаях эти термины, далее, могут быть конкретно ограничены, как, например, «пяти-шестичленный гетероарил», где гетероарил содержит один или два гетероатома азота.

[0027] Типичные гетероарильные группы включают, но не исчерпывающим образом, пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-триазолил, 1-окса-2,3-диазолил, 1-окса-2,4-диазолил, 1-окса-2,5-диазолил, 1-окса-3,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1-тиа-2,4-диазолил, 1-тиа-2,5-диазолил, 1-тиа-3,4-диазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, фуразанил и триазинил.

[0028] Термины «лечить» или «лечение» относятся к терапевтическим, профилактическим, паллиативным или предупреждающим мерам. Для целей настоящего изобретения, полезные или желательные клинические результаты включают, но не исчерпывающим образом, облегчение симптомов, снижение степени заболевания, стабилизированный (то есть не ухудшенный) статус заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное ослабление статуса заболевания и ремиссию (частичную или полную), детектируемую или не детектируемую. Термин «лечение» также может означать пролонгированное выживание по сравнению с ожидаемым выживанием, если не получают лечения. Пациенты, нуждающиеся в лечении, включают пациентов уже с состоянием заболевания или нарушением, а также пациентов, склонных к приобретению состояния заболевания или нарушения, или пациентов, у которых должно быть предотвращено состояние заболевания или нарушение.

[0029] Выражения «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означают количество соединения формулы IV, которое вводят млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, достаточное для (i) лечения или предупреждения конкретного заболевания, состояния или нарушения, (ii) облегчения, уменьшения интенсивности или ликвидации одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предупреждения или замедления начала одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанных в данном контексте. Количество соединения, которое соответствует такому количеству, можно варьировать в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, статус заболевания и его тяжесть, индивидуальность (например, масса тела) млекопитающего, нуждающегося в лечении, однако, может быть, тем не менее, рутинно определено квалифицированным специалистом в данной области.

[0030] Термины «рак» и «раковый» относятся к описанию физиологического состояния у млекопитающих, которое обычно характеризуется анормальным или нерегулируемым клеточным ростом. «Опухоль» включает одну или более раковых клеток. Примеры ракового заболевания включают, но не исчерпывающим образом, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию или злокачественные лимфоидные образования. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают рак сквамозных клеток (например, эпителиальный рак сквамозных клеток), рак легких (включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких (“NSCLC”), аденокарциному легких и карциному сквамозных клеток легких), рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак затылочной области, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, ректальный рак, колоректальный рак, внутриматочную или маточную карциному, карциному слюнной железы, рак почки или почечный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, печеночную карциному, карциному анального отверстия, карциному пениса, рак кожи, включая меланому, а также рак головы и рак шеи.

[0031] Выражение «фармацевтически приемлемый» указывает, что вещество или композиция является совместимой, химически и/или токсикологически, с другими ингредиентами, включая готовую лекарственную форму, и/или млекопитающим, подвергаемым лечению.

[0032] Выражение «фармацевтически приемлемая соль», как используется в данном контексте, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения согласно настоящему изобретению.

[0033] Соединения согласно настоящему изобретению также включают другие соли таких соединений, которые необязательно являются фармацевтически приемлемыми солями и которые могут быть пригодны в качестве промежуточных соединений для получения и/или очистки соединений согласно настоящему изобретению и/или для разделения энантиомеров соединений согласно настоящему изобретению.

[0034] Термин «млекопитающее» означает теплокровное животное, у которого имеется или которое имеет риск развития болезни, описанной в данном контексте, и включает, но не исчерпывающим образом, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, включая людей.

[0035] Термин «хиральный» относится к молекулам, которые обладают свойством несовместимости со своим зеркальным отображением, в то время как термин «ахиральный» относится к молекулам, которые являются совместимыми со своим зеркальным отображением.

[0036] Термин «стереоизомеры» относится к соединениям, которые имеют идентичное химическое строение, но различаются по расположению атомов или групп в пространстве.

[0037] Термин «диастереомер» относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности и молекулы которого не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, как, например, температуры плавления, температуры кипения, спектральные свойства и реакционные способности. Смеси диастереомеров можно разделять с помощью аналитических способов с высоким разрешением, таких как электрофорез и хроматография.

[0038] «Энантиомеры» относятся к двум стереоизомерам соединения, которые не являются зеркальным отображением друг друга.

[0039] Стереохимические определения и условные обозначения, используемые в данном контексте, вообще описаны S.P. Parker, ред. McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel E. and Wilen S. “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения формул I-XI, описанные в данном контексте, могут включать асимметрические или хиральные центры, и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Подразумевают, что все стереоизомерные формы соединений формул I-XI, описанные в данном контексте, включая, но не исчерпывающим образом, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, то есть эти соединения обладают способностью вращать плоскость плоско-поляризованного света. При описании оптически активного соединения, префиксы D и L, или R и S, используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(ых) центра(ов). Префиксы d и l, или (+) и (-), употребляют для указания знака вращения плоско-поляризованного света посредством данного соединения, где префикс (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, когда они представляют собой зеркальные отображения друг друга. Конкретный стереоизомер также может быть упомянут как энантиомер, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров в соотношении 50:50 упоминается как рацемическая смесь или рацемат, который может встречаться где отсутствует стереоселекция или стереоспецифичность в случае химической реакции или процесса. Термины «рацемическая смесь» или «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух типов энантиомеров, лишенной оптической активности.

[0040] Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимопревращаемыми за счет низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также называемые как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения за счет миграции протона, как, например, кето-енольная и имин-енаминная изомеризации. Валентные таутомеры включают взаимопревращения за счет реорганизации некоторых из связывающих электронов.

[0041] Выражение «фармацевтически приемлемая соль», как используется в данном контексте, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединений формул I-XI, описанных в данном контексте. Типичные соли включают, но не исчерпывающим образом, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, иодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат («мезилат»), этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (то есть 1,1'-метиленбис(2-гидрокси-3-нафтоат)). Фармацевтически приемлемая соль может включать примесь другой молекулы, такой как ацетат-ион, сукцинат-ион или другой противоион. Противоион может представлять собой любой органический или неорганический остаток, который стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь более, чем один, заряженный атом в своей структуре. В отдельных случаях, где многочисленные заряженные атомы являются частью фармацевтически приемлемой соли, могут иметься многочисленные противоионы. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.

[0042] Если соединения формул I-XI, описанные в данном контексте, представляют собой основание, то желательная фармацевтически приемлемая соль может быть получена с помощью любого подходящего способа, имеющегося в данной области, например, путем обработки свободного основания с помощью неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и т.п., или с помощью органической кислоты, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пираносидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или т.п.

[0043] Если соединения формул I-XI, описанные в данном контексте, представляют собой кислоту, то желательная фармацевтически приемлемая соль может быть получена с помощью любого подходящего способа, например, путем обработки свободной кислоты с помощью неорганического или органического основания, такого как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла, или т.п. Иллюстративные примеры подходящих солей включают, но не исчерпывающим образом, органические соли, происходящие от аминокислот, как, например, глицин и аргинин, аммиака, первичного, вторичного и третичного аминов, и циклических аминов, как, например, пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, происходящие от натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

[0044] Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу одной или более молекул растворителя и соединений формул I-XI, описанных в данном контексте. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не исчерпывающим образом, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.

Ингибиторы CHK1/2

[0045] Промежуточное химическое соединение согласно настоящему изобретению может быть пригодным при получении некоторых замещенных пирроло[2,3-b]пиридинов и их фармацевтических готовых лекарственных форм, которые ингибируют CHK1 и/или CHK2, таких как, например, описанные в международной заявке WO 2009/140320. Указанные соединения представляют собой соединения, потенциально пригодные для лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулируемых с помощью CHK1 и/или CHK2.

[0046] Получение соединений

[0047] Соединения, описанные в данном контексте, могут включать асимметрические или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Подразумевают, что все стереоизомерные формы соединений формул I-XI, описанных в данном контексте, включая, но не исчерпывающим образом, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. В дополнение, настоящее изобретение охватывает все геометрические изомеры и изомеры положения. В структурах, указанных в данном контексте, где точно не определена стереохимия какого-либо конкретного хирального атома, тогда все стереоизомеры являются рассматриваемыми и включаемыми в качестве соединений согласно настоящему изобретению. Когда стереохимия точно определена, посредством сплошной клинообразной или пунктирной линии, представляющей конкретную конфигурацию, тогда этот стереоизомер, таким образом, является точно указанным и определенным.

[0048] Соединения, описанные в данном контексте, могут существовать в несовальтированной, а также в сольватированной форме, с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п., и подразумевают, что настоящее изобретение охватывает как сольватированную, так и несольватированную форму.

[0049] Соединения, описанные в данном контексте, также могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы входят в объем настоящего изобретения. Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимопревращаемыми за счет низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также называемые как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения путем миграции протона, такие как кето-енольная и имин-енаминная изомеризации. Валентные таутомеры включает взаимопревращения путем реорганизации некоторых из связывающих электронов.

[0050] Настоящее изобретение, описанное в данном контексте, также охватывает меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению, которые являются идентичными соединениям, перечисленным в данном контексте, но за исключением того факта, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Все изотопы какого-либо конкретного атома или элемента, как точно определено, рассматривают в рамках соединений согласно настоящему изобретению и их применений. Типичные изотопы, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и иода, такие как ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I и ¹²⁵I. Некоторые, меченные изотопами, соединения согласно настоящему изобретению (например, соединения, меченые с помощью ³Н и ¹⁴С) пригодны при анализах соединения и/или распределения в ткани-субстрате. Меченные тритием (³Н) и углеродом-14 (¹⁴С) изотопы пригодны вследствие легкости их получения и детектируемости. Далее, замена с помощью более тяжелых изотопов, таких как дейтерий (т.е. ²Н), может давать некие терапевтические преимущества, приводя в результате к большей метаболической стабильности (например, увеличение in vivo периода полураспада или потребности в пониженной дозировке), и, следовательно, может быть предпочтительной в некоторых случаях. Изотопы, эмиттирующие позитроны, такие как ¹⁵О, ¹³N, ¹¹C и ¹⁸F, пригодны для исследований путем позитронно-эмиссионной томографии (РЕТ) в целях рассмотрения степени занятости рецептора субстрата. Меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению обычно можно получать посредством следующих способов, аналогичных способам, раскрытым в нижеприводимых примерах согласно данному контексту, путем замены немеченного изотопом реагента с помощью меченного изотопом реагента.

[0051] Исходные вещества и реагенты для получения соединений согласно настоящему изобретению обычно являются доступными из коммерческих источников, таких как Sigma-Aldrich Chemical (Milwaukee, WI), или их без труда получают, используя способы, хорошо известные квалифицированному специалисту в данной области (например, получают посредством обычных способов, описанных Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, том 1-19, Wiley N.Y. (изд. 1967-1999), или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, четвертое издание, изд. Springer-Verlag, Berlin, включая дополнения (также доступные посредством online базы данных Beilstein).

[0052] Как указано выше, в одном аспекте настоящее изобретение относится к 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину формулы I

и его стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям.

[0053] В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I.

[0054] В одном воплощении настоящего изобретения 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин формулы I может быть получен способом, включающим стадию подвергания 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы II

бромированию.

[0055] Бромирование может быть осуществлено, используя бромирующие агенты, известные в данной области, например, бромирующий агент выбирают, но не исчерпывающим образом, из брома, пиридинийтрибромида, пиридинийдихлорбромата, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, тетрабромциклогексадиенона или N-бромсукцинимида (NBS). Квалифицированный специалист в данной области также обнаружит, что реакционные условия, растворители, реагенты и другие элементы, описанные Larock R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2-ое изд., Wiley-VCH, NY, 1999, сс.619-628, могут быть использованы для ароматических бромирований, как, например, бромирование соединения формулы I.

[0056] 4-Хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин формулы II зарегистрирован по CAS# [23709-47-9] и является коммерчески доступным от фирмы Sigma Aldrich под номером в каталоге 699268.

[0057] Бромирование может быть осуществлено в кислых условиях, например, в суспензии, в растворителе, который может быть выбран из органической кислоты, как, например, кислоты, известные в данной области, например, уксусная кислота. В одном воплощении растворитель, пригодный для бромирования, может быть выбран, но не исчерпывающим образом, из уксусной кислоты, ДМСО, ДМФА, DMA, ацетонитрила, метиленхлорида или хлороформа.

[0058] В одном воплощении настоящего изобретения бромирование 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы II может быть осуществлено с помощью N-бромсукцинимида (NBS) в качестве бромирующего агента.

[0059] В одном воплощении настоящего изобретения бромирование 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы II может быть осуществлено с помощью N-бромсукцинимида (NBS) в качестве бромирующего агента, в суспензии в уксусной кислоте.

[0060] В одном воплощении настоящего изобретения N-бромсукцинимид (NBS) используют в избытке, например, примерно 1,60 эквивалента относительно 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина.

[0061] В одном воплощении настоящего изобретения бромирование 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы II может быть осуществлено с помощью N-бромсукцинимида (NBS) в качестве бромирующего агента, суспендированного в уксусной кислоте, при температуре примерно 25°С, в течение примерно 18 ч.

[0062] В другом воплощении настоящего изобретения способ получения 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I включает стадии:

(а) подвергания 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы III

нитрованию с получением 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы II

(b) и подверганию 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы II бромированию с получением 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I.

[0063] 4-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин формулы III зарегистрирован по CAS# [55052-28-3] и является коммерчески доступным от фирмы Sigma Aldrich под номером в каталоге 696218.

[0064] Нитрующий агент, пригодный для стадии (b) нитрования, может представлять собой азотную кислоту.

[0065] Стадия (b) нитрования может быть осуществлена в кислых условиях. В одном воплощении кислые условия соответствуют использованию серной кислоты.

[0066] Как указано выше, 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин формулы I может быть использован в качестве исходного вещества или промежуточного химического соединения в способе получения соединений формулы IV, которые пригодны в качестве ингибиторов CHK1

Где А выбирают из ординарной связи или CR^aR^b;

R² выбирают из С₁-С₆-алкила, -О(С₁-С₆-алкила), -NH(C₁-C₆-алкила), насыщенного или частично ненасыщенного С₃-С₆-циклоалкила, фенила, насыщенного или частично ненасыщенного 4-6-членного гетероцикла, 5- или 6-членного гетероарила, 8-10-членного бициклического арила, 8-10-членного бициклического гетероцикла и 8-10-членного бициклического гетероарила,

где алкилы, циклоалкил, фенил, гетероциклы, гетероарилы и арил являются необязательно замещенными одной или более группами, выбираемыми из ОН, CN, галогена, оксо (за исключением фенила, арила или гетероарила), CF₃, циклопропила, циклопропилметила, -SO₂R¹, С₁-С₆-алкила, -О(С₁-С₆-алкила), -S(С₁-С₆-алкила), NR^eR^f и фенила, где фенил является необязательно замещенным одной или более группами, выбираемыми из ОН, CN, галогена, CF₃, С₁-С₃-алкила, -О(С₁-С₃-алкила) и NR^gR^h;

R³ и R⁴ независимо выбирают из водорода или С₁-С₄-алкила, необязательно замещенного с помощью ОН, F, -О(С₁-С₃-алкила) или С₃-С₆-циклоалкила, или

R³ и R⁴, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный цикл;

R⁵ выбирают из водорода и СН₃, или

А означает CR^aR^b, R^a и R^b означают водород, и R³ и R⁵, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный цикл;

R⁶ выбирают из водорода, F, ОН, -ОСН₃, С₁-С₃-алкила и циклопропила, или

А означает ординарную связь, R^6a означает водород и R³ и R⁶, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный цикл;

R^6a выбирают из водорода, F, ОН и СН₃;

R⁷ означает водород, или

А означает CR^aR^b, и R³ и R⁷, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный цикл;

R^a означает водород, или

R⁴ и R^b отсутствуют и R³ и R^a, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный цикл;

R^b означает водород или отсутствует;

R^c и R^d независимо выбирают из водорода и С₁-С₃-алкила, или

R^c и R^d, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный цикл;

R^e и R^f независимо выбирают из водорода и С₁-С₃-алкила,

R^g и R^h независимо выбирают из водорода и С₁-С₃-алкила;

Rⁱ означает С₁-С₃-алкил; и

р означает 0, 1, 2 или 3.

[0067] Соединения формулы IV могут быть использованы в качестве ингибиторов CHK1, как описано в международной заявке WO 2009/140320, содержание которой во всей ее полноте включено в данный контекст путем ссылки. В особенности, 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин формулы I может быть использован в качестве исходного вещества или промежуточного химического соединения в способе получения ингибиторов CHK1, в соответствии с международной заявкой WO 2009/140320, которые описаны в примерах 1, 1А, 1В, 2, 3, 3А, 4, 5, 6, 7, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71А, 71В, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 83, 86, 87, 90, 90А, 90В, 93, 94, 95, 98, 99, 100, 105, 106, 108, 110, 114, 121, 123, 126, 128, 129, 130, 131, 132А, 132В, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 149, 150, 151, 152, 158, 161, 162, 163, 164, 167, 168, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 182, 183А, 183В и 184. Квалифицированный специалист в данной области должен быть способен к корректированию реакционных условий для получения указанных ингибиторов CHK1, исходя из 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I, который может быть использован в качестве исходного вещества или промежуточного химического соединения в способе получения соединений и основываясь на описании настоящего изобретения.

[0068] Соединения формулы IV могут быть получены, исходя из 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I, в соответствии со способом, включающим стадии:

(а) восстановления соединения формулы I

с получением соединения формулы V

(b) введения во взаимодействие соединения формулы V с соединением формулы VI

где R² означает указанное выше, с получением соединения формулы VII

где R² означает указанное выше;

(с) введения во взаимодействие соединения формулы VII с соединением формулы VIII

где А, R³, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷ и р означают указанное выше, и PG представляет собой защитную группу для амина;

при стандартных условиях реакции S_NAr, с получением соединения формулы IX

где А, R², R³, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷ и р означают указанное выше;

(d) снятия защиты с соединения формулы IX с получением соединения формулы IV

где R⁴ означает указанное выше.

[0069] Условия и реагенты, представленные на схемах 2, 3, 4 и 5 международной заявки WO 2009/140320, содержание которой включено путем ссылки, описывающих получение соединения 11, могут быть применены в случае вышеуказанного способа при получении соединений формулы IV.

[0070] Альтернативно, соединения формулы IV могут быть получены исходя из 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I, в соответствии со способом, включающим стадии:

(а) введения во взаимодействие соединения формулы I

с соединением формулы VIII

при стандартных условиях реакции S_NAr с получением соединения формулы X

(b) восстановления соединения формулы Х с получением соединения формулы XI

(с) введения во взаимодействие соединения формулы XI с соединением формулы VI

где R² означает указанное выше с получением соединения формулы IX

где R² означает указанное выше;

где R⁴ означает указанное выше.

[0071] Квалифицированному специалисту в данной области должно быть понятно, что условия и реагенты, представленные на схемах 2, 3, 4 и 5 международной заявки WO 2009/140320, содержание которой включено путем ссылки, также могут быть применены в случае вышеуказанного способа при получении соединений формулы IV.

[0072] Способы разделения

[0073] В случае способов получения соединений формул I-XI, описанных в данном контексте, может быть полезным отделение продуктов реакции, одного от другого и/или от исходных веществ. Желательные продукты с каждой стадии или ряда стадий выделяют и/или очищают (после выделения), до желательной степени однородности, с помощью общепринятых в данной области способов. Типично, такие выделения включают многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество способов, включая, например: хроматографию с обращенной фазой и с нормальной фазой; эксклюзионную хроматографию; ионообменную хроматографию; способы и аппаратуру для жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; аналитическую хроматографию в малом масштабе; хроматографию, основанную на принципе псевдоподвижного слоя (SMB), и препаративную тонкослойную или в толстом слое хроматографию, а также способы тонкослойной хроматографии и флэш-хроматографии в малом масштабе.

[0074] Другой класс способов разделения включает обработку смеси с помощью реагента, выбираемого для связывания или осуществления иным образом отделения желательного продукта, непрореагировавшего исходного вещества, побочного продукта реакции или т.п. Такие реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды или т.п. Альтернативно, реагенты могут представлять собой кислоты в случае основного вещества, основания в случае кислого вещества, связующие реагенты, таким как антитела, связующие белки, селективные хелатообразователи, такие как краун-эфиры, реагенты для ионообменной экстракции в системе жидкость/жидкость(LIX) или т.п.

[0075] Выбор подходящих способов разделения зависит от природы вовлекаемых веществ. Например, температура кипения и молекулярная масса при дистилляции и сублимации, присутствие или отсутствие полярных функциональных групп в хроматографии, стабильность веществ в кислой и щелочной средах при многофазной экстрации и т.п. Квалифицированный специалист в данной области наиболее подходящим образом применит способы для достижения желательного разделения.

[0076] Диастереомерные смеси могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физико-химических различий с помощью способов, хорошо известных квалифицированному специалисту в данной области, как, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены посредством превращения энантиомерной смеси в смесь диастереоизомеров за счет введения во взаимодействие с подходящим оптически активным соединением (например, хиральный вспомогательный агент, такой как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиз) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, некоторые из соединений формул I-XI, описанных в данном контексте, могут представлять собой атропоизомеры (например, замещенные биарилы) и рассматриваются как часть данного изобретения. Энантиомеры также могут быть разделены посредством использования колонки ВЭЖХ с хиральной фазой.

[0077] Отдельный стереоизомер, например, энантиомер, по существу не содержащий его стереоизомера, может быть получен путем разделения рацемической смеси при использовании способа, как, например, образование диастереомеров, используя оптически активные разделяющие агенты (Eliel E. and Wilen S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller C.H. (1975), J. Chromatogr., 113(3): 283-302). Рацемические смеси хиральных соединений формул I-XI, описанные в данном контексте, могут быть разделены и выделены с помощью любого подходящего способа, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение с помощью фракционной кристаллизации или других способов, (2) образование диастереомерных соединений с хиральными дериватизирующими реагентами, разделение диастереомеров и конверсия в чистые стереоизомеры, и (3) разделение по существу чистых или обогащенных стереоизомеров соединений непосредственно в хиральных условиях. См.: “Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology”, Irving W. Wainer, изд. Marcel Dekker, Inc., New York (1993).

[0078] В способе (1), диастереомерные соли могут быть образованы путем введения во взаимодействие энантиомерно-чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-β-фенилэтиламин (амфетамин) и т.п., с асимметрическими соединениями, несущими кислотную функциональность, такими как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Диастереомерные соли могут быть разделены с помощью фракционной кристаллизации или ионной хроматографии. Для разделения оптических изомеров аминосоединений, добавление хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, в результате, может приводить к образованию диастереомерных солей.

[0079] Альтернативно, посредством способа (2), субстрат, который разделяют, вводят во взаимодействие с одним энантиомером хирального соединения с образованием диастереомерной пары (Е. and Wilen S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, с.322). Диастереомерные соединения могут быть образованы путем введения во взаимодействие асимметрических соединений с энантиомерно-чистыми хиральными дериватизирующими реагентами, такими как ментильные производные, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом, с получением чистого энантиомера или обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как сложный ментиловый эфир, например, (-)-ментилхлорформиат, в присутствии основания или сложного эфира Мошера, α-метокси-α-(трифторметил)фенилацетата (Jacob III. J. Org. Chem., (1982), 47:4165), из рацемической смеси и анализ ¹Н-ЯМР-спектра на присутствие двух атропоизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропоизомерных соединений могут быть разделены и выделены посредством хроматографии с нормальной и обращенной фазой, следуя способам для разделения атропоизомерных нафтилизохинолинов (WO 96/15111). Посредством способа (3), рацемическая смесь из двух энантиомеров может быть разделена с помощью хроматографии, используя хиральную неподвижную фазу (“Chiral Liquid Chromatography” (1989), W.J. Lough, изд. Chapman and Hall, New York; Okamoto J., Chromatogr., (1990), 513:375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно распознавать посредством способов, используемых для распознавания других хиральных молекул с асимметрическими атомами углерода, как, например, оптическое вращение и круговой дихроизм.

Введение и фармацевтические композиции

[0080] Соединения формулы IV могут быть введены посредством любого подходящего пути, соответствующего состоянию, которое подвергают лечению. Подходящие пути включают пероральный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, интрадермальный, интратекальный и эпидуральный), трансдермальный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и сублингвальный), вагинальный, интраперитонеальный, внутрилегочный и интраназальный пути введения.

[0081] Соединения могут быть введены в любой подходящей форме введения, например, такой как таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, спреи, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, обычные в фармацевтических препаратах, например, разбавители, носители, модификаторы значения рН, подсластители, наполнители и другие активные агенты. Если желательным является парентеральное введение, композиции должны быть стерильными и находиться в форме раствора или суспензии, пригодной для инъекции или инфузии.

[0082] Обычную композицию получают путем смешения соединения формулы IV и носителя или эксципиента. Подходящие носители и эксципиенты являются хорошо известными квалифицированному специалисту в данной области и подробно описаны, например, у Ansel, Howard C. и др., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R. и др., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond C., Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Композиции также могут включать один или более буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, смачивателей, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, глушителей, придающих скользкость веществ, вспомогательных для обработки средств, красителей, подсластителей, ароматизирующих добавок, вкусовых добавок, разбавителей и других известных добавок для обеспечения превосходной презентации лекарственного средства (то есть соединения формулы IV или включающей его фармацевтической композиции) или для содействия при получении фармацевтического продукта (то есть лекарственного средства).

[0083] Одно воплощение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы IV, или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. Другое воплощение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы IV, или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

Способы лечения с помощью соединений формулы IV

[0084] Соединения формулы IV могут быть использованы для лечения или предупреждения заболевания или состояния путем введения одного или более соединений формулы IV или их стереоизомера(ов), или их фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей). В одном воплощении пациента, которым является человек, подвергают лечению с помощью соединения формулы IV, или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемого носителя, вспомогательного средства или наполнителя, в количестве для детектируемости ингибирующей CHK1 активности.

[0085] Способ предупреждения или лечения заболевания или нарушения, модулируемого посредством CHK1 и/или CHK2, может включать введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы IV.

[0086] В другом воплощении, для млекопитающего предусматривается способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы IV, или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли.

[0087] В другом воплощении способ лечения или предупреждения ракового заболевания, включая идентифицированные ниже состояния, у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включает введение вышеуказанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы IV, или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли.

[0088] В некоторых воплощениях ингибитор CHK1 формулы IV (то есть соединение формулы I) вводят в комбинации с агентом, повреждающим ДНК. Как правило, агент, повреждающий ДНК, должен быть введен перед введением ингибитора CHK1 формулы IV. Агенты, повреждающие ДНК, включают Gemzar® (гемцитабин), Camptosar® (иринотекан или СРТ-11), Temodar® (темозоломид), Xeloda® (капецитабин), Hycamtin® (топотекан), цисплатин, Eloxatin® (оксалиплатин), Paraplatin® (карбоплатин), камптотецин, ара-С (цитарабин), 5-FU (фторурацил), Cytoxan® (циклофосфамид), Etopophos® или Vepesid® (этопозидфосфат), Vumon® (тенипозид), Adriamycin PFS® или Adriamycin RDF® (доксорубицин), даунорубицин, Alimta® (пеметрексед) и излучение. В некоторых воплощениях агент, повреждающий ДНК, выбирают из гемцитабина, иринотекана, темозоломида, капецитабина, камптотецина, цисплатина, ара-С и 5-FU. В некоторых воплощениях агент, повреждающий ДНК, выбирают из гемцитабина, иринотекана, темозоломида и капецитабина. В некоторых воплощениях агент, повреждающий ДНК, выбирают из гемцитабина, иринотекана, цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина и цитарабина. В некоторых воплощениях агент, повреждающий ДНК, выбирают из гемцитабина и иринотекана. Агент, повреждающий ДНК, вводят в его утвержденной или рекомендованной дозе.

[0089] Вследствие способности ингибитора CHK1 потенцировать активность многих противораковых агентов предполагают, что широкий диапазон типов опухолей можно подвергать лечению с помощью композиций и способов, описанных в данном контексте. Эти состояния включают, но не исчерпывающим образом: сердце: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легкие: бронхогенная карцинома (сквамозная клетка, недифференцированная малая клетка, недифференцированная большая клетка, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; желудочно-кишечный тракт: пищевод (карцинома сквамозных клеток, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (карцинома из эпителия протоков, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкая кишка (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстая кишка (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома); мочеполовой тракт: почки (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкемия), мочевой пузырь и уретра (карцинома сквамозных клеток, переходно-клеточный рак, аденокарцинома), предстательная железа (аденокарцинома, саркома), яичко (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, карцинома интерстициоцитов, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); печень: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома; скелет: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Эвинга, злокачественная лимфома (ретикулоклеточная саркома), множественная миелома, злокачественная хордома гигантоцитов, остеохронфрома (остеоидхондрома), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и опухоли гигантоцитов; нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулома, ксантома, деформирующий остеит), мозговые оболочки (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головной мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], многоформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), спинной мозг (нейрофиброма, менингиома, глиома, саркома); гинекология: матка (эндометриальная карцинома), шейка матки (рак шейки матки, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичники (карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома, мукоидная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезоклеточные опухоли, опухоли клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (карцинома сквамозных клеток, внутриэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (светлоклеточная карцинома, карцинома сквамозных клеток, кистевидная саркома [эмбриональная рабдомиосаркома], фаллопиевы трубы (карцинома); гематология: кровь (миелоидная лейкемия [острая и хроническая], острая лимфобластическая лейкемия, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, не относящаяся к лимфоме Ходжкина лимфома [злокачественная лимфома]; кожа: злокачественная меланома, карцинома базальных клеток, карцинома сквамозных клеток, саркома Капоши, синдром диспластического невуса, липома, ангиома, дерматофиброма, келоид, псориаз; молочная железа: инвазивная карцинома молочной железы (инвазивная карцинома из эпителия протоков и инвазивная лобулярная карцинома) и т.д.; и надпочечники: нейробластома. Термин «гиперпролиферативное заболевание» включает идентифицированные выше состояния. Термин «раковая клетка», как предусматриваемый в данном контексте, включает клетку, пораженную любым одним из идентифицированных выше состояний.

[0090] В некоторых воплощениях согласно данному контексту, раковое заболевание выбирают из колоректального рака (включая Ras-мутации), мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточого рака легких, глиомы, рака яичников, метастатического рака молочной железы, рака поджелудочной железы, гепатобилиарного рака (включая гепатоцеллюлярный рак, рак желчного протока и холангиокарциному), рака желудка, тестикулярного рака, карциномы сквамозных клеток головы и шеи, лейкемии (включая острую миелоидную лейкемию, острую лимфобластическую лейкемию, хронический лимфоцитарный лейкоз и хроническую лимфоидную лейкемию), лимфомы (включая лимфому из клеток мантийной зоны, лимфому Ходжкина и лимфому, не относящуюся к лимфоме Ходжкина) и рака предстательной железы.

[0091] В некоторых воплощениях согласно данному контексту, раковое заболевание представляет собой солидную раковую опухоль.

[0092] В некоторых воплощениях согласно данному контексту, раковое заболевание выбирают из рака поджелудочной железы, рака яичников и колоректального рака.

[0093] В некоторых воплощениях согласно данному контексту, раковое заболевание выбирают из колоректального рака (включая Ras-мутации), мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточого рака легких и глиомы. В некоторых воплощениях, ингибитор CHK1 вводят в комбинации с агентом, повреждающим ДНК. В дальнейшем воплощении, агент, повреждающий ДНК, представляет собой иринотекан.

[0094] В некоторых воплощениях согласно данному контексту, раковое заболевание выбирают из немелкоклеточого рака легких, рака яичников, метастатического рака молочной железы, рака поджелудочной железы, гепатобилиарного рака (включая гепатоцеллюлярный рак, рак желчного протока и холангиокарциному) и рака желудка. В некоторых воплощениях, ингибитор CHK1 вводят в комбинации с агентом, повреждающим ДНК. В дальнейшем воплощении, агент, повреждающим ДНК, представляет собой гемцитабин.

[0095] В некоторых воплощениях согласно данному контексту, раковое заболевание выбирают из колоректального рака (включая Ras-мутации), мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточого рака легких, рака яичников, гепатобилиарного рака (включая гепатоцеллюлярный рак, рак желчного протока и холангиокарциному), рака желудка, тестикулярного рака, карциномы сквамозных клеток головы и шеи. В некоторых воплощениях, ингибитор CHK1 вводят в комбинации с агентом, повреждающим ДНК. В дальнейшем воплощении, агент, повреждающий ДНК, выбирают из цисплатина, оксалиплатина и карбоплатина.

[0096] В некоторых воплощениях согласно данному контексту, раковое заболевание выбирают из лейкемии (включая острую миелоидную лейкемию, острую лимфобластическую лейкемию, хронический лимфоцитарный лейкоз и хроническую лимфоидную лейкемию), лимфомы (включая лимфому из клеток мантийной зоны, лимфому Ходжкина и лимфому, не относящуюся к лимфоме Ходжкина) и рака предстательной железы. В некоторых воплощениях, ингибитор CHK1 вводят в комбинации с агентом, повреждающим ДНК. В дальнейшем воплощении, агент, повреждающий ДНК, представляет собой цитарабин.

[0097] Другое воплощение согласно данному контексту относится к применению соединения формулы IV, или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства в целях лечения ракового заболевания.

[0098] В другом воплощении способ лечения или предупреждения заболевания или нарушения, модулируемого посредством CHK1 и/или CHK2, включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы IV, или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли.

[0099] В другом воплощении способ предупреждения или лечения ракового заболевания включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы IV, одного или в комбинации с одним или более дополнительными соединениями, имеющими противораковые свойства.

[0100] Предполагают, что ингибиторы CHK1 потенцируют активность широкого диапазона противораковых агентов (или агентов, повреждающих ДНК), когда такой агент(ы) инициирует(ют) CHK1 в зависимости от чекпойнта клеточного цикла.

[0101] Соединения формулы IV могут быть использованы в композиции для лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, где вышеуказанная композиция включает терапевтически эффективное количество соединения формулы IV, или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с противоопухолевым агентом, выбираемым из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, антисмысловых ДНК или РНК, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов сигнальной трансдукции, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов ферментов, модуляторов ретиноидного рецептора, ингибиторов протеасомы, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза, антиандрогенов, нацеленных антител, ингибиторов HMG-CoA-редуктазы и ингибиторов пренилпротеинтрансферазы.

[0102] Соединения формулы IV также могут быть использованы в случае способа лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, который включает введение вышеуказанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы IV, или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с противоопухолевым агентом, выбираемым из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, антисмысловых ДНК или РНК, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов сигнальной трансдукции, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов фермента, модуляторов ретиноидного рецептора, ингибиторов протеасомы, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза, антиандрогенов, нацеленных антител, ингибиторов HMG-CoA-редуктазы и ингибиторов пренилпротеинтрансферазы.

[0103] Другое воплощение относится к соединениям формулы IV для применения в терапии. В дальнейшем воплощении, применение также включает использование агента, повреждающего ДНК.

[0104] Другое воплощение относится к соединениям формулы IV для применения при лечении гиперпролиферативного заболевания. В дальнейшем воплощении, гиперпролиферативное заболевание представляет собой раковое заболевание, включая идентифицированные выше состояния. В дальнейшем воплощении, применение также включает использование агента, повреждающего ДНК.

[0105] Соединения формулы IV могут быть использованы в фармацевтической композиции для ингибирования анормального роста клеток у млекопитающего, причем композиция содержит определенное количество соединения формулы IV, или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с определенным количеством химиотерапевтического агента, где количества соединения, стереоизомера или соли, и химиотерапевтического агента вместе являются эффективными в отношении ингибирования анормального роста клеток. Многие химиотерапевтические агенты известны в данной области. В некоторых воплощениях, химиотерапевтический агент выбирают из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, антисмысловых ДНК или РНК, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов сигнальной трансдукции, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов фермента, модуляторов ретиноидного рецептора, ингибиторов протеасомы, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза, антиандрогенов, нацеленных антител, ингибиторов HMG-CoA-редуктазы и/или ингибиторов пренилпротеинтрансферазы.

[0106] Соединения формулы IV могут быть использованы в случае способа ингибирования аномального роста клеток у млекопитающего или лечения гиперпролиферативного нарушения, причем способ включает введение млекопитающему определенного количества соединения формулы IV, или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с лучевой терапией, где количества соединения, или соли, в комбинации с лучевой терапией являются эффективными при ингибировании анормального роста клеток или при лечении гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего. Способы применения лучевой терапии известны в данной области и эти способы могут быть использованы при комбинированной терапии, описанной в данном контексте. Введение соединений формулы IV при этой комбинированной терапии может быть определено, как описано в данном контексте.

[0107] Полагают, что соединения формулы IV могут делать анормальные клетки более чувствительными к лечению с помощью излучения для целей киллинга и/или ингибирования роста таких клеток. Таким образом, соединения формулы IV могут быть применены в случае способа сенсибилизирования анормальных клеток у млекопитающего к лечению с помощью излучения, причем способ включает введение млекопитающему определенного количества соединения формулы IV, или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где это количество является эффективным в отношении сенсибилизирования анормальных клеток к лучевой терапии. Количество соединения, стереоизомера или соли, используемое при этом способе, может быть определено в соответствии со способами установления эффективных количеств таких соединений, как описано в данном контексте, или посредством способов, известных квалифицированному специалисту в данной области.

[0108] Другое воплощение относится к применению соединения формулы IV, или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства в целях лечения гиперпролиферативных заболеваний. В дальнейшем воплощении, гиперпролиферативное заболевание может представлять собой раковое заболевание, включая идентифицированные выше состояния. В дальнейшем воплощении, применение также включает использование агента, повреждающего ДНК.

[0109] Другое воплощение относится к применению соединения формулы IV при получении лекарственного средства для использования в качестве ингибитора CHK1 и/или CHK2 при лечении пациента, подвергающегося раковой терапии, включая идентифицированные выше состояния. В дальнейшем воплощении, применение также включает использование агента, повреждающего ДНК.

[0110] Другое воплощение относится к применению соединения формулы IV при лечении гиперпролиферативного заболевания. В дальнейшем воплощении, гиперпролиферативное заболевание представляет собой раковое заболевание, включая идентифицированные выше состояния. В дальнейшем воплощении, применение также включает использование агента, повреждающего ДНК.

[0111] Другое воплощение относится к применению соединения формулы IV при получении лекарственного средства для использования в качестве ингибитора CHK1 и/или CHK2 при лечении пациента, подвергающегося раковой терапии. В дальнейшем воплощении, применение также включает использование агента, повреждающего ДНК.

[0112] В другом воплощении предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы IV, для применения при лечении гиперпролиферативного заболевания.

[0113] В другом воплощении предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы IV, для применения при лечении ракового заболевания.

Комбинированная терапия

[0114] Соединения формулы IV, описанные в данном контексте, и их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения индивидуально или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Соединения формулы IV могут быть использованы в комбинации с одним или более дополнительными лекарственными средствами, например, с противовоспалительным соединением, которое «работает» посредством другого механизма действия. Второе соединение фармацевтической комбинированной готовой лекарственной формы или схемы приема лекарственного средства, предпочтительно, обладает взаимодополняющими активностями к соединению формулы IV, так что они неблагоприятно не влияют друг на друга. Такие молекулы, соответственно, присутствуют в комбинации в количествах, которые являются эффективными для предназначенной цели. Соединения можно вводить совместно, в единой фармацевтической композиции, или раздельно, и, когда вводят раздельно, это может происходить одновременно или последовательно, в любом порядке. Такое последовательное введение может быть ограничено по времени или дистанционно по времени.

[0115] ПРИМЕР

[0116] Для того, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение, включен следующий пример. Однако должно быть понятно, что этот пример не ограничивает данное изобретение и предназначен только для предложения осуществления на практике способа данного изобретения. Квалифицированным специалистам в данной области должно быть понятно, что описанные химические реакции могут быть легко адаптированы к альтернативным способам получения соединения согласно настоящему изобретению, которые считают входящими в рамки данного изобретения.

[0117] В примере, описанном ниже, за исключением иначе указанного, все температуры представлены в градусах Цельсия (°С). Реагенты приобретены от коммерческих поставщиков, таких как Sigma-Aldrich Chemical Company, и используются без дальнейшей очистки, за исключением иначе указанного.

[0118] Получение 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина

Стадия 1: К концентрированной серной кислоте (150 мл) добавляли 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (50,0 г) в виде порций, поддерживая внутреннюю температуру смеси ниже 10°С (примечание: экзотермичность во время добавления). Медленно добавляли смесь концентрированной азотной кислоты (30,0 мл) и концентрированной серной кислоты (60,0 мл), поддерживая внутреннюю температуру смеси ниже 10°С (примечание: экзотермичность во время добавления). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Медленно добавляли холодную воду (750 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 20°С (примечание: экзотермичность во время добавления). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали буферным раствором с рН 7, водой и затем ацетонитрилом. Продукт собирали фильтрованием и высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение ночи, получая 52 г (выход 92%) 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ (м.д.) 13,5 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,36 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=5,2 Гц, 1Н).

¹³С-ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆): δ (м.д.) 148,0, 145,7, 134,7, 132,5, 127,2, 120,9, 110,0.

HRMS: рассчитано для C₇H₃ClN₃O₂ [M-H]^-: 199,9919, найдено 199,9921.

Стадия 2: К суспензии 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (50,0 г) в уксусной кислоте (300 мл) добавляли N-бромсукцинимид (NBS, 70,9 г, 1,60 экв.), маленькими порциями, при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 18 часов. Медленно добавляли воду (3,0 мл) в течение 30 минут, до получения суспензии светло-желтого цвета. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и промывали с помощью смеси из насыщенного раствора сульфита натрия, воды и метанола (2:2:1, об./об./об.), потом водой и смесью метанола и воды (1:1, об./об.). Полученный фильтровальный осадок высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение ночи, получая 44,9 г (выход 65%) 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ (м.д.) 13,7 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н).

¹³С-ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆): δ (м.д.) 146,9, 146,4, 133,9, 133,2, 127,0, 116,7, 111,3.

HRMS: рассчитано для C₇H₂BrClN₃O₂ [M-H]^-: 273,9024, найдено 273,9031.

Claims

1. Способ получения 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I

включающий стадию бромирования 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы II с помощью бромирующего агента, выбранного из брома, пиридинийтрибромида, пиридинийдихлорбромата, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, тетрабромциклогексадиенона или N-бромсукцинимида (NBS):

с получением 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I, причем бромирование осуществляют, используя уксусную кислоту в качестве растворителя при 25°С.

2. Способ по п. 1, где бромирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид (NBS).

3. Способ по любому из пп. 1 или 2, включающий стадии:

(b) подвергания 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы II бромированию, с получением 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I.

4. Способ по п. 3, где нитрование осуществляют с использованием нитрующего агента, выбираемого из азотной кислоты.

5. Способ по п. 4, где нитрование осуществляют в кислых условиях.

6. Способ по п. 5, где нитрование осуществляют в присутствии серной кислоты.