RU2632708C1 - Способ получения комбинированного антибактериального препарата - Google Patents
Способ получения комбинированного антибактериального препарата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2632708C1 RU2632708C1 RU2016144504A RU2016144504A RU2632708C1 RU 2632708 C1 RU2632708 C1 RU 2632708C1 RU 2016144504 A RU2016144504 A RU 2016144504A RU 2016144504 A RU2016144504 A RU 2016144504A RU 2632708 C1 RU2632708 C1 RU 2632708C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sodium
- sulbactam
- ampoules
- absolute ethanol
- followed
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M Sulbactam sodium Chemical compound [Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)N2C(=O)C[C@H]21 NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 11
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M amoxicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 BYHDFCISJXIVBV-YWUHCJSESA-M 0.000 claims description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- -1 bromobutyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 claims description 2
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 7
- 229960002793 amoxicillin sodium Drugs 0.000 abstract description 5
- ILVPFTMKCHREDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC=C1F ILVPFTMKCHREDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 3
- 238000005204 segregation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037041 Community-Acquired Infections Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical class C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960000479 ceftriaxone sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- FDRNWTJTHBSPMW-GNXCPKRQSA-L disodium;(6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(2-methyl-6-oxido-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C FDRNWTJTHBSPMW-GNXCPKRQSA-L 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010262 high-speed countercurrent chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000013386 optimize process Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229960000614 sulbactam sodium Drugs 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения комбинированных антибиотических препаратов. Способ получения препарата включает смешивание предварительно очищенных стерильных лекарственных веществ амоксициллина натрия и сульбактама натрия, с последующим асептическим наполнением ампул этой смесью. Согласно предлагаемому способу необходимо контролировать размер частиц обусловленной сегрегацией в смеси. Осуществление изобретения позволит повысить стабильность конечного продукта. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения комбинированных антибиотических препаратов.
Важной задачей современной фармакологии антибиотиков является борьба с возбудителями инфекций, устойчивость которых к противомикробным средствам обусловлена выработкой бета-лактамаз. С этой целью применяются антибиотики, потенцированные ингибиторами бета-лактамаз. Важным представителем этой группы на российском рынке стал препарат, включающий два антибиотика - амоксициллин и сульбактам.
Препарат имеет ряд клинико-фармакологических преимуществ перед своими предшественниками благодаря сочетанию хорошей фармакокинетики амоксициллина и благоприятных свойств сульбактама (высокая стабильность к бета-лактамазам, термостойкость, собственная антибактериальная активность). Проведенные исследования и имеющийся клинический опыт свидетельствуют о его высокой эффективности при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей, мочевыводящих путей, органов малого таза, а также при профилактике в гинекологии.
В РФ препарат зарегистрированы как в виде таблетированной формы. так и в виде порошка для приготовления раствора для инъекций (http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_33710.htm).
Основной проблемой при создании препаратов антибиотиков, особенно комбинированных препаратов, является сохранение рН и стабильности при хранении. В случае порошкообразных субстанций также важным является предотвращение агрегирования и повышения содержания влаги при хранении, которые могут привести к снижению эффективности лекарственного препарата. Для решения данных задач исследователями предпринимаются разные попытки разработки новых способов получения инъекционных форм комбинированных антибиотических препаратов.
В патенте РФ 2397768 раскрывается способ приготовления композиции, который включает стадию, на которой стерильно наполняют/смешивают два активных ингредиента, причем первым активным ингредиентом является цефтриаксон натрия, а вторым активным ингредиентом является сульбактам натрия; стадию, на которой прибавляют ингибитор образования твердых частиц - двухнатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты; стадию, на которой указанное стерильное смешивание продолжают на протяжении приблизительно 1-4 ч; стадию, на которой асептично дозируют стерильную смесь, и стадию, на которой асептично закупоривают с предшествующей и послеоперационной дезинфекцией инертным газом.
Известен способ получения композиции для инъекций, которая представляет собой лиофилизированный порошок из 1-6 частей по весу амоксициллина натрия; 0,5-3 частей по массе сульбактама; 0,25-3 весовых частей ксилита; соляной кислоты - натрия гидроксида до рН 7.8-8. Способ получения заключается в том, что амоксициллин натрия, сульбактам натрия, ксилит перемешивали в воде для инъекций, до полного растворения, добавляли соляной кислоты - гидроксида натрия для рН до 7,8-8,0, добавляли остальное количество воды инъекционной воды, раствор стерилизовали фильтрацией через мембранные фильтры с размерами пор 0.45 μm и 0.22 μm, стерильный раствор разливали в бутылки и подвергали сублимационной сушке (CN 104586843).
Вышеуказанные способы требуют добавления определенных вспомогательных агентов для получения стабильных составов.
Известен патент CN 101322701, который относится к инъецируемой форме препарата амоксициллина и сульбактама, где порошок подвергают сублимационной сушке, и амоксициллин натрия для инъекций и сульбактам натрия разделяют и подвергают очистке, используя высокоскоростную противоточную хроматографию, в которой хлороформ, этилацетат, метанол, вода составляют систему растворителей. Указанный источник может быть выбран в качестве ближайшего аналога. Способ не обеспечивает значительной стерильности компонентов и содержит примеси как остаточных растворителей, так и димеров и продуктов гидролиза антибиотиков.
Задачей изобретения является получение препарата новым усовершенствованным способом, позволяющим повысить стабильность конечного продукта.
Задача решается тем, что способ производства включают смешивание предварительно очищенных стерильных лекарственных веществ амоксициллина натрия и сульбактама натрия, с последующим асептическим наполнением ампул или флаконов этой смесью. Согласно предлагаемому способу необходимо контролировать размер частиц обусловленной сегрегацией в смеси. При использовании такого контроля отсутствует проблема однородности дозировки, а весь процесс можно лучше контролировать.
Нами подобраны оптимальное сочетание способов получения стерильных субстанций для их последующего смешивания в течение определенного времени для предупреждения сегрегации субстанций при смешивании: в течение 30-40 минут в асептических условиях.
Предпочтительно процесс ведется в мешалке со скоростью 40-60 оборотов в минуту.
Полученный расфасованный препарат размещают в виде набора с приемлемым растворителем. Предпочтительное содержание амоксициллина натрия 300-1100 мг, сульбактама натрия 200-600 мг на ампулу или флакон.
Амоксициллин натрия является полусинтетическим антибиотиком, аналогом ампициллина, с широким спектром бактерицидной активности против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.
Сульбактам натрия, ингибитор β-лактамаз, представляет собой полусинтетический сульфон пенициллината, содержащий β-лактамное кольцо, полученный из 6-аминопенициллановой кислоты. Хотя сульбактам обладает минимальной антибактериальной активностью при использовании в виде монотерапии, совместное использование солей сульбактама и амоксициллина дает синергетический эффект, расширяющий спектр активности.
Выбор растворителя непосредственно зависит от предполагаемого способа введения продукта. Согласно настоящему изобретению выбранным растворителем является вода для инъекций. Химически высокая диэлектрическая проницаемость воды позволяет растворить ионизированные электролиты. Кроме того, вода совместима с тканями организма.
Другим важным фактором, который следует учесть, является соответствующий объем, подлежащий включению в препарат. Было показано, что объема до 5 мл достаточно для растворения лекарственных средств и, более того, этот объем можно вводить внутримышечно.
С самого начала, продукт был определен как сухой твердый, не содержащий никаких добавок, продукт. После добавления подходящего растворителя, получаем раствор, соответствующий по всем аспектам требований, предъявляемым к растворам для инъекций.
Используемые лекарственные вещества не могут быть приготовлены в виде стабильного раствора, подлежащего хранению; поэтому выбранный процесс производства включает заполнение продуктом в виде стерильного твердого вещества и включения его в набор с подходящим растворителем. Лекарственный препарат должен быть разведен в стерильной среде, несущей лекарственное вещество, перед введением.
Изучение стабильности при хранении в виде набора подтвердило отсутствие негативных реакций взаимодействия: не было никаких заметных изменений в фармако-технических или химических параметрах.
Не было необходимости добавлять вспомогательные вещества в ампулу, содержащую активные ингредиенты.
Чтобы обеспечить стерильность продукта и продемонстрировать то, что производственный процесс и метод стерилизации статистически гарантируют стерильность всех единиц в партии, присутствует постоянный контроль экологической чистоты, порядка, материалов, оборудования и персонала в процессе производства ампул активных ингредиентов. Все материалы, которые будут использоваться, такие как текстиль, перчатки, фартуки, маски, фильтры и колпачки, стерилизуют в автоклаве при температуре 121°C в течение 30 минут. Ампулы или флаконы стерилизуют и обрабатывают в апирогенном аквадистилляторе при 250°C в течение 60 минут.
Активные ингредиенты могут быть упакованы в прозрачную стеклянную ампулу типа I из боросиликатного стекла, укупоренную бромбутиловой резиновой пробкой и запечатанную полипропиленовой алюминиевой крышкой.
Используемые лекарственные вещества в виде натриевых солей амоксициллина и сульбактама не показывают несовместимости с первичной упаковкой, как можно увидеть из изучения стабильности.
Стерильную субстанцию амоксициллина натрия получают путем растворения в изопропиловом спирте и этаноле при 0-5°C, фильтрации через активированный уголь и кристаллизации из этанола при добавлении по каплям предварительно растворенного в абсолютном этаноле и очищенного натрия изо-октоата, отделения кристаллов под вакуумом, промывания абсолютным этанолом с последующей вакуумной сушкой конечной субстанции.
Полученная субстанция имеет характеристики, представленные в таблице 1
Стерильный сульбактам натрия получают из сульбактама с использованием ацетата натрия.
Перед кристаллической реакцией в зоне класса-10000, материалы раствора фильтруются зоне с классом фильтрации 100000 с помощью стерилизующего фильтра. После сушки, измельчения и наполнения конечным продуктом обрабатывается в локальной зоне класса 100.
Сульбактам и натрия ацетат отдельно растворяют в абсолютном этаноле. Растворение ацетата натрия при температуре 35-40°C, сульбактама - 22-26°C.
Каждый из растворов пропускают через активированный уголь и подвергают мембранной стерилизующей фильтрации, затем объединяют и проводят кристаллизацию при температуре 23-26°C в течение 3-3.5 часов, полученные кристаллы отфильтровывают, сушат под вакуумом, подвергают измельчению и перемешиванию до однородности.
Как правило, стадию стерилизующей фильтрации проводят с применением мембранного фильтра в две стадии: через фильтры с размером пор 0,43-0,47 мкм и затем - 0.18-0.22 мкм, иногда используется 3-каскадная схема, включающая мембранный фильтр 0,43-0,47, 0-28-0.32 мкм и 0.18-0.22 мкм для постепенного понижения бионагрузки.
В рамках тестирования выпущенных изготовленных партий идентификация продукта подтверждается с помощью инфракрасной спектрометрии, реакцией подлинности противоионов натрия.
Примеси (стерильный сульбактам натрия) в табл. 2
Общее содержание допускаемых фармакопеей примесей, перечисленных в таблице 2, не превышает 1%.
Кроме того, следующие остаточные растворители контролируются:
Этанол: не более 4500 ч./млн.
Бутилацетат: не более 4500 ч./млн.
Восстановленный раствор - желтоватый и прозрачный без посторонних веществ. Через 6 месяцев хранения прозрачность менее 0.5, то есть практически не изменилась.
Характеристики полученной субстанции представлены в таблице 3
Изучение стабильности полученной лекарственной формы препарата.
Наблюдения проводились в течение 3-х лет по месяцам с интервалом 3 месяца.
- рН восстановленного раствора практически не меняется при хранении.
Испытания трех партий при 28-30°C показали, что при начальном среднем рН 8.9, через год рН не изменялось, через 18 месяцев также, через 2 года 9.0, через три - 9.1
Спецификация соответствует требованиям для внутривенного введения.
- Содержание воды:
Избыток влаги может повлиять на физико-химическую стабильность активных веществ, изменение растворимости, повышение химических процессов деградации, а также другие эффекты.
Установленный фармакопей предел соответствует - до 3%.
Согласно изобретению после получения содержание влаги в первый месяц хранения составило 0.1-0.32%, через 2 года - среднем 0,4%, через 3 года - в среднем 0,6%. Согласно прототипу через три года хранения увеличение до 2.5%.
- Однородность единиц дозирования:
Этот параметр включает в себя как массу лекарственной формы и содержание активных ингредиентов. Приемлемая однородность содержания лекарственного продукта обеспечивается благодаря оптимизированному процессу, что приводит к равномерному заполнению лекарственного вещества в ампулы.
Для этой лекарственной формы и процент активных ингредиентов, однородность единиц дозирования осуществляется "однородность дозирования по содержанию".
Для испытания 20 единиц дозированного лекарственного средства (то есть содержимое каждой из 20 ампул-контейнеров), полученного по заявленному способу и 20 - по способу прототипу, отбирают по статистически обоснованной схеме, взвешивают каждую в отдельности и рассчитывают среднюю массу. Затем рассчитывают отклонение массы единицы дозированного лекарственного средства от среднего значения mw, %.
Где m - масса каждой единицы дозированного лекарственного средства, мг; mcp - средняя масса анализируемых единиц лекарственного средства, мг.
Лекарственное средство считают выдержавшим испытание, если не более двух индивидуальных масс отклоняются от средней массы на величину, превышающую 10%. Согласно данному испытанию сделан вывод о том, что по заявленному изобретению достигается более высокий показатель однородности (по меньшей мере на 30% выше) по сравнению с прототипом.
- Идентификация:
Определение активных ингредиентов обеспечивается с помощью ВЭЖХ, в котором время удерживания основного пика на хроматограмме раствора образца (препарата для анализа) совпадает с эталонным раствором, полученным в данном анализе.
В способах высокоэффективной жидкостной хроматографии, это сравнение является принятым параметром для идентификации готовой продукции.
- Количественное определение:
Метод анализа был разработан с учетом методологии, используемой в настоящее время с этим типом лекарственных средств, а также методов, используемых в подобных продуктах, закодированных в фармакопее США.
Спецификация этого теста соответствует диапазону, установленному органами здравоохранения для содержания активного ингредиента в готовой продукции.
Срок хранения составляет не менее 3 лет.
Claims (3)
1. Способ получения комбинированного антибиотического препарата, отличающийся тем, что смешивают в течение 30-40 минут предварительно очищенные стерильные субстанции амоксициллина натрия и сульбактама натрия, с последующим асептическим наполнением ампул или флаконов этой смесью в асептических условиях, где стерильную субстанцию амоксициллина натрия получают путем растворения в изопропиловом спирте и этаноле при 0-5°С, фильтрации через активированный уголь и кристаллизации из этанола при добавлении по каплям предварительно растворенного в абсолютном этаноле и очищенного натрия изо-октоата, отделения кристаллов под вакуумом, промывания абсолютным этанолом с последующей вакуумной сушкой конечной субстанции, и где стерильную субстанцию сульбактама натрия получают путем растворения в абсолютном этаноле сульбактама при температуре 22-26°С, растворения натрия ацетата в абсолютном этаноле при температуре 35-40°С, пропускания каждого из растворов через активированный уголь, мембранной стерилизующей фильтрации, объединением растворов и кристаллизацией при температуре 23-26°С в течение 3-3.5 часов с последующей фильтрацией, вакуумной сушкой кристаллов, измельчением и перемешиванием до однородности.
2. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что асептическое наполнение осуществляют в прозрачные стеклянные ампулы типа I из боросиликатного стекла, укупоривают бромбутиловой резиновой пробкой и запечатывают полипропиленовой алюминиевой крышкой.
3. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что ампулы перед наполнением стерилизуют и обрабатывают в апирогенном аквадистилляторе при 250°С в течение 60 минут.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016144504A RU2632708C1 (ru) | 2016-11-14 | 2016-11-14 | Способ получения комбинированного антибактериального препарата |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016144504A RU2632708C1 (ru) | 2016-11-14 | 2016-11-14 | Способ получения комбинированного антибактериального препарата |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2632708C1 true RU2632708C1 (ru) | 2017-10-09 |
Family
ID=60040778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016144504A RU2632708C1 (ru) | 2016-11-14 | 2016-11-14 | Способ получения комбинированного антибактериального препарата |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2632708C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101322701B (zh) * | 2008-08-01 | 2010-08-18 | 海南百那医药发展有限公司 | 阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物制剂 |
| CN103301123A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-09-18 | 四川制药制剂有限公司 | 控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法 |
| RU2500665C2 (ru) * | 2008-05-19 | 2013-12-10 | Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. | Кристаллическая форма и тозилат соединения тетрациклина, кристаллическая форма указанного тозилата и ее полиморфная модификация, способ получения тозилата соединения тетрациклина, полиморфная модификация, полученная указанным способом, и фармацевтические композиции на основе вышеуказанных кристаллической формы и полиморфной модификации |
| CN103432121A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-12-11 | 四川制药制剂有限公司 | 注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的制备方法 |
-
2016
- 2016-11-14 RU RU2016144504A patent/RU2632708C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2500665C2 (ru) * | 2008-05-19 | 2013-12-10 | Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. | Кристаллическая форма и тозилат соединения тетрациклина, кристаллическая форма указанного тозилата и ее полиморфная модификация, способ получения тозилата соединения тетрациклина, полиморфная модификация, полученная указанным способом, и фармацевтические композиции на основе вышеуказанных кристаллической формы и полиморфной модификации |
| CN101322701B (zh) * | 2008-08-01 | 2010-08-18 | 海南百那医药发展有限公司 | 阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物制剂 |
| CN103301123A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-09-18 | 四川制药制剂有限公司 | 控制阿莫西林钠舒巴坦钠pH值的制备方法 |
| CN103432121A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-12-11 | 四川制药制剂有限公司 | 注射用阿莫西林钠舒巴坦钠的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1468697B1 (en) | Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection | |
| CA1056729A (en) | Injectable amoxycillin composition | |
| CN110464846B (zh) | 一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用 | |
| CN103536540A (zh) | 利福平冻干粉针及其制备方法 | |
| RU2632708C1 (ru) | Способ получения комбинированного антибактериального препарата | |
| CN112402371B (zh) | 一种瑞德西韦注射液及其制备方法 | |
| CN101336903B (zh) | 注射用左旋奥硝唑磷酸二钠静脉制剂的制备方法 | |
| RU2236227C1 (ru) | Устойчивая фармацевтическая форма противоракового препарата | |
| CN103027894A (zh) | 注射用头孢他啶组合物及其制备方法 | |
| JPH03130226A (ja) | １つより多いエチレンイミン基を有する抗新生物性化合物用の安定な製薬学的配合及び方法 | |
| CN1274286A (zh) | 含有卡马西平或其衍生物的肠胃外给药制剂 | |
| CA2875351C (en) | Injectable antibiotic formulations and their methods of use | |
| McGuire et al. | Compatibility and stability of ondansetron hydrochloride, dexamethasone, and lorazepam in injectable solutions | |
| RU2245135C1 (ru) | Способ получения раствора метронидазола для инъекций | |
| CN111012747A (zh) | 一种注射用夫西地酸钠药物组合物及其制备方法 | |
| WO2018025248A1 (en) | Edta injection and process for making the same | |
| EP2874623B1 (en) | Injectable antibiotic formulations and their methods of use | |
| EP2934524B1 (en) | Penethamate veterinary injectable formulations | |
| NZ613138A (en) | Injectable antibiotic formulations and their methods of use | |
| NZ613138B2 (en) | Injectable antibiotic formulations and their methods of use | |
| NZ613240B2 (en) | Injectable antibiotic formulations and their methods of use | |
| AU2013364500A1 (en) | Veterinary injectable formulations | |
| HK1069775B (en) | Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181115 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20200722 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner |