RU2632110C2 - Способ лечения или профилактики бактериального вагиноза - Google Patents
Способ лечения или профилактики бактериального вагиноза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2632110C2 RU2632110C2 RU2013155620A RU2013155620A RU2632110C2 RU 2632110 C2 RU2632110 C2 RU 2632110C2 RU 2013155620 A RU2013155620 A RU 2013155620A RU 2013155620 A RU2013155620 A RU 2013155620A RU 2632110 C2 RU2632110 C2 RU 2632110C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dendrimer
- macromolecule
- effective amount
- vaginal
- sulfonic acid
- Prior art date
Links
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 title claims abstract description 97
- 208000037009 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 title claims abstract description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 claims abstract description 71
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 71
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims abstract description 62
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 29
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 claims description 28
- 206010046901 vaginal discharge Diseases 0.000 claims description 28
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 22
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 12
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 claims description 11
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 9
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims description 6
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims description 6
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 5
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 claims description 2
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 claims description 2
- 241001112695 Clostridiales Species 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 claims description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 claims description 2
- 241001183197 Fusobacteriales Species 0.000 claims description 2
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 claims description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 claims description 2
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 claims description 2
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 201000004308 chancroid Diseases 0.000 claims description 2
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 claims description 2
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- -1 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 108010037442 SPL7013 Proteins 0.000 description 61
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 50
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 28
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 16
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 15
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 14
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 14
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 13
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000287436 Turdus merula Species 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 9
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 6
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 6
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 5
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 4
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 3
- 241001135228 Bacteroides ovatus Species 0.000 description 3
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 3
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 3
- 241000218492 Lactobacillus crispatus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 3
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001135215 Prevotella bivia Species 0.000 description 2
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046935 Vaginal odour Diseases 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- OMOZGSRMZAYUCI-UHFFFAOYSA-N amino cyanate Chemical class NOC#N OMOZGSRMZAYUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 2
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 238000009595 pap smear Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920006295 polythiol Polymers 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- OBHRVMZSZIDDEK-UHFFFAOYSA-N urobilinogen Chemical compound CCC1=C(C)C(=O)NC1CC1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(CC3C(=C(CC)C(=O)N3)C)N2)CCC(O)=O)N1 OBHRVMZSZIDDEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDGMOYKSFPLSE-UHFFFAOYSA-N 2-Methylaziridine Chemical compound CC1CN1 OZDGMOYKSFPLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241001464890 Anaerococcus prevotii Species 0.000 description 1
- 241001464898 Anaerococcus tetradius Species 0.000 description 1
- 241001633064 Atopobium vaginae Species 0.000 description 1
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606177 Campylobacter ureolyticus Species 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 description 1
- 241000207202 Gardnerella Species 0.000 description 1
- 206010066887 Genital discomfort Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001534216 Klebsiella granulomatis Species 0.000 description 1
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 1
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 1
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 description 1
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 description 1
- 241000186606 Lactobacillus gasseri Species 0.000 description 1
- 241001561398 Lactobacillus jensenii Species 0.000 description 1
- 240000006024 Lactobacillus plantarum Species 0.000 description 1
- 235000013965 Lactobacillus plantarum Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000203736 Mobiluncus Species 0.000 description 1
- 241000203734 Mobiluncus curtisii Species 0.000 description 1
- 241000203732 Mobiluncus mulieris Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000192035 Peptostreptococcus anaerobius Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 241001135211 Porphyromonas asaccharolytica Species 0.000 description 1
- 241001135239 Porphyromonas levii Species 0.000 description 1
- 206010067268 Post procedural infection Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 241001135221 Prevotella intermedia Species 0.000 description 1
- 241001135223 Prevotella melaninogenica Species 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047786 Vulvovaginal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N aminoethylpiperazine Chemical compound NCCN1CCNCC1 IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044726 anaerococcus tetradius Drugs 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical class C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 1
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 1
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 description 1
- 229940072205 lactobacillus plantarum Drugs 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012543 microbiological analysis Methods 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 208000008588 molluscum contagiosum Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- VCARPLHUPPGQJK-UHFFFAOYSA-N n-azidohydroxylamine Chemical compound > VCARPLHUPPGQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229940127249 oral antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940074571 peptostreptococcus anaerobius Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 1
- MBWXNTAXLNYFJB-LKUDQCMESA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-LKUDQCMESA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920002454 poly(glycidyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000006254 rheological additive Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/795—Polymers containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к способам лечения или профилактики бактериального вагиноза, предотвращения рецидива бактериального вагиноза и облегчения или предотвращения симптомов бактериального вагиноза у субъекта. Способы включают введение эффективного количества макромолекулы, дендример на основе полилизина, полиамидоамин или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, присоединенных к нему. 8 н. и 28 з.п. ф-лы, 6 табл.,4 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики бактериального вагиноза или уменьшению или профилактики одного или более симптомов бактериального вагиноза. Также описаны способы профилактики рецидива бактериального вагиноза.
Уровень техники, предшествующий изобретению
Бактериальный вагиноз (BV) представляет собой наиболее распространенную во всем мире вагинальную инфекцию и наиболее распространенную причину вагинального раздражения, выделений и неприятного запаха. Согласно оценкам частота распространения BV составляет приблизительно 30% в Соединенных Штатах Америки, 44% в странах Африки, расположенных южнее Сахары, и приблизительно 10% в Австралии. BV связан с серьезными проблемами со здоровьем, такими как преждевременные роды, послеоперационная инфекция и повышенная восприимчивость к ВИЧ и другим инфекциям, передающимся половым путем.
Несмотря на то что BV исследовали в течение многих лет, его причины остаются неизвестными, и доступные виды лечения не всегда являются эффективными. BV характеризуется дисбалансом вагинальной флоры, при котором в нормальном состоянии присутствующие в избытке, продуцирующие пероксид Lactobacillus spp. становятся немногочисленными, и в избытке присутствуют другие анаэробные бактерии, такие как Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp., Atopobium vaginae и Prevotella spp.
Современные лекарственные средства, рекомендованные для лечения BV, включают метронидазол, клиндамицин и тинидазол. Однако эти лекарственные средства становятся все менее эффективными вследствие устойчивости бактерий, а также обладают значительными побочными эффектами. Метронидазол и тинидазол обладают потенциальным риском канцерогенности, а также вызывают тошноту, колики в животе, рвоту, головные боли и гиперемию, если во время лечения или в течение до трех суток после лечения употребляют алкоголь. Существует также высокая частота возникновения грибковой инфекции, такой как Candida albicans (молочница), во время лечения антибиотиками BV. Кроме того, кремы на основе клиндамицина формулируют с использованием минеральных масел, непригодных для использования с латексными презервативами или другими резиновыми продуктами, такими как диафрагмы, и, таким образом, необходимым может являться воздержание от половых отношений во время лечения с целью исключения возможности беременности и/или инфекций полового партнера. Существует необходимость в лекарственных средствах, которые не всасываются системно, а также сводят к минимуму системные или местные неблагоприятные воздействия и являются совместимыми с профилактическими средствами, такими как презервативы.
Некоторые установленные трудности лечения BV заключаются в том, что современное лечение антибиотиками не всегда позволяет различать бактерии, обычно присутствующие в здоровой влагалищной флоре, и инфекционные анаэробы, и не все присутствующие анаэробы обязательно являются чувствительными к одному и тому же антибиотику. Существует необходимость в лечении BV, которое обладает определенной избирательной активностью против нежелательных бактерий и не обладает или обладает низкой активностью против нормальной влагалищной флоры. В частности, существует необходимость в лечении, которое снижает уровни вредных грамотрицательных бактерий, при этом не ингибируя восстановление продуцирующих пероксид водорода молочнокислых бактерий.
Другая трудность заключается в том, что после лечения BV часто рецидивирует. Основываясь на результатах недавно проведенных клинических испытаний, приблизительно две трети пациентов страдают от множественных случаев BV. Поскольку распространенность BV в США составляет приблизительно 30%, это означает, что 20% женщин в США страдают рецидивирующим BV. Кроме того, повторное лечение антибиотиками приводит к повышенной частоте возникновения устойчивых к антибиотику бактерий и сниженной эффективности лечения. В настоящее время не существует рекомендуемого терапевтического средства, одобренного FDA США, для профилактики рецидива BV. Таким образом, существует необходимость в лекарственном средстве для профилактики рецидива BV.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение по меньшей мере частично основано на том наблюдении, что дендримерное бактерицидное средство обладает избирательной антибактериальной активностью против анаэробных бактерий, таких как G. vaginalis, при этом не обладая или обладая низкой антибактериальной активностью против нормальной влагалищной флоры Lactobacillus. Также наблюдали, что дендримерное бактерицидное средство обладает конкретной активностью при введении в количестве от 40 до 100 мг в сутки в однократной дозе.
Первый аспект относится к способу лечения или профилактики BV у субъекта, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина, поли(эфира гидроксиламина) или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, прикрепленных к одной или более поверхностных аминогрупп внешней генерации дендримера, где указанное эффективное количество составляет от 40 до 100 мг макромолекулы в сутки.
В конкретном варианте осуществления эффективное количество составляет от 40 до 60 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления макромолекулу вводят путем влагалищного введения.
В другом аспекте изобретение относится к способу облегчения или профилактики одного или более симптомов BV и/или одного или более диагностических критериев BV у субъекта, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина, поли(эфира гидроксиламина) или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, прикрепленных к одной или более поверхностных аминогрупп внешней генерации дендримера, где один или более симптомов и диагностических критериев выбраны из:
i) оценки по шкале Ньюджента,
ii) ключевых клеток,
iii) пробы на запах,
iv) влагалищных выделений,
v) влагалищного pH и
vi) неприятного запаха.
В некоторых вариантах осуществления ослабляют два или более симптомов и/или диагностических критериев. В некоторых вариантах осуществления ослабляют три или более симптомов и/или диагностических критериев.
В еще одном аспекте изобретение относится к способу профилактики или уменьшения случаев рецидива BV у субъекта, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина, поли(эфира гидроксиламина) или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, прикрепленных к одной или более поверхностных аминогрупп внешней генерации дендримера, где указанное эффективное количество вводят от 1 до 7 раз в неделю.
В некоторых вариантах осуществления введение проводят от 3 до 4 суток в неделю, такое как через сутки. В некоторых вариантах осуществления введение продолжают проводить в течение длительного периода, например, месяцев или лет, такого как до 25 лет. Например, в некоторых вариантах осуществления введение продолжают проводить в течение 1, 5, 10, 15 или 20 лет.
Дополнительный аспект относится к способу уменьшения частоты возникновения грибковой инфекции или другой микробной инфекции у субъекта во время или после лечения BV, включающему лечение BV посредством введения субъекту эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина, поли(эфира гидроксиламина) или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, прикрепленных к одной или более поверхностных аминогрупп внешней генерации дендримера.
В некоторых вариантах осуществления уменьшается частота возникновения молочницы (кандидоза), наблюдаемой при использовании других антибиотиков. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество составляет 40-100 мг в сутки в однократной дозе. В некоторых вариантах осуществления макромолекулы вводят путем влагалищного введения.
В еще одном аспекте изобретение относится к использованию эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина, поли(эфира гидроксиламина) или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, прикрепленных к одной или более поверхностных аминогрупп внешней генерации дендримера, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики BV, где эффективное количество составляет от 40 мг до 100 мг дендримера.
В дополнительном аспекте изобретение относится к использованию эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина, поли(эфира гидроксиламина) или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, прикрепленных к одной или более поверхностных аминогрупп внешней генерации дендримера, для получения лекарственного средства для облегчения или профилактики одного или более симптомов и/или одного или более диагностических критериев BV, выбранных из:
i) оценки по шкале Ньюджента,
ii) ключевых клеток,
iii) пробы на запах,
iv) влагалищных выделений,
v) влагалищного pH и
vi) неприятного запаха.
В еще одном дополнительном аспекте изобретение относится к использованию эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина, поли(эфира гидроксиламина) или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, прикрепленных к одной или более поверхностных аминогрупп внешней генерации дендримера, для получения лекарственного средства для профилактики или уменьшения случаев рецидива BV.
В другом аспекте изобретение относится к использованию эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина, поли(эфира гидроксиламина) или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, прикрепленных к одной или более поверхностных аминогрупп внешней генерации дендримера, для получения лекарственного средства для уменьшения частоты возникновения грибковой инфекции или другой микробной инфекции во время или после лечения BV.
Описание изобретения
Формы единственного числа включают объекты множественного числа, если из контекста явно не следует иное.
На всем протяжении настоящего описания и формулы изобретения, которая следует ниже, если из контекста не следует иное, следует понимать, что слово "включать" и варианты, такие как "включает" и "включающий", подразумевает включение указанного целого числа или этапа, или группы целых чисел или этапов, а не исключение какого-либо другого целого числа или этапа, или группы целых чисел или этапов.
Как применяют в настоящем описании, термин "приблизительно" относится к количественной величине, уровню, значению, измерению, размеру или количеству, которое изменяется на целых 20%, 15%, 10% или 5% от указанной количественной величины, уровня, значения, измерения, размера или количества.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики BV у субъекта, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина, поли(эфира гидроксиламина) или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, прикрепленных к одной или более поверхностных аминогрупп внешней генерации дендримера, где указанное эффективное количество составляет от 40 мг до 100 мг дендримера в сутки.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество находится в диапазоне от 40 до 90 мг в сутки, от 40 до 80 мг в сутки, от 40 до 70 мг в сутки, конкретно от 40 до 60 мг в сутки и более конкретно приблизительно 50 мг в сутки.
В конкретном варианте осуществления макромолекулу формулируют в виде геля, в частности геля, составленного с pH от 4,5 до 5,5, в частности приблизительно pH 5. Предпочтительно такой состав может способствовать снижению влагалищного pH до 4-5 или поддержанию влагалищного pH от 4 до 5. В некоторых вариантах осуществления гелевый состав на основе макромолекул содержит модифицирующее реологические свойства средство, в частности полимер Carbopol®, такой как Carbopol® 971P. Реологический модификатор может содержаться в количестве 2-10%, в частности приблизительно 5%. Гелевый состав макромолекулы также может содержать хелатирующее средство, такое как полиаминокарбоновая кислота. Особенно пригодное хелатирующее средство представляет собой этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) и ее соли. Подходящие количества хелатирующего средства находятся в диапазоне от 0,001% до 2%, в частности от 0,005% до 1%. В некоторых вариантах осуществления хелатирующее средство содержится в небольшом количестве, таком как от 0,001% до 0,1%, в частности приблизительно 0,005%. Другие ингредиенты, которые могут содержаться в гелевом составе, включают консерванты, такие как парабены, например, метилпарабен и пропилпарабен или их смеси, растворители, такие как вода, средства регуляции pH, такие как гидроксид, и смягчающие средства и увлажнители, такие как глицерин и пропиленгликоль.
В некоторых вариантах осуществления макромолекулу или состав макромолекулы вводят в многократных дозах более одного раза в сутки, например, утром и ночью. В других вариантах осуществления макромолекула или содержащий макромолекулу состав вводят в однократной дозе один раз в сутки, например, ночью.
В некоторых вариантах осуществления макромолекула или содержащий макромолекулу состав вводят во влагалище. В некоторых вариантах осуществления дозу можно вводить в объеме 3,5-5 грамм, в частности 4-5 грамм и более конкретно приблизительно 5 грамм, в частности при введении ночью или непосредственно перед тем, как субъект ложится спать. Неподвижное и преимущественно горизонтальное положение, принимаемое во время сна, способствует удержанию состава на основе макромолекул с увеличенным временем экспозиции во влагалище.
В некоторых вариантах осуществления дозирование проводят в течение периода, близкого к сексуальной активности, такой как половой акт, в частности в течение 24 часов до или после полового акта, более конкретно в течение 3 часов до или после полового акта.
В некоторых вариантах осуществления дозирование проводят во время или после менструации, в частности в течение 24 часов после окончания менструации, и более конкретно дозирование проводят через 2, 3, 4 или 5 суток после окончания менструации.
Как применяют в настоящем описании, термин "лечение" относится по меньшей мере к частичному получению желаемого терапевтического исхода. Терапевтический исход может представлять собой терапевтическое выздоровление в конце лечения (EOT) или в последующие сутки после конца лечения (оценка излечения, TOC). Терапевтический исход может представлять собой клиническое выздоровление в EOT или TOC. Терапевтический исход может представлять собой ослабление одного или более симптомов BV, таких как уменьшение неприятного запаха из влагалища или влагалищные выделения, или может представлять собой снижение или нормализацию (или сохранение) диагностических критериев BV, таких как влагалищный pH, наличие ключевых клеток или проба на запах, как определено критериями Амселя или получением нормальной оценки по шкале Ньюджента (оценки по шкале Ньюджента <3).
Термин "профилактика" относится к предотвращению или отсрочке начала BV у субъекта, подвергающегося риску заражения BV в первый раз или риску перенесения рецидивирующих случаев BV. Субъекты, подвергающиеся риску BV, включают женщин со многими сексуальными партнерами или новыми сексуальными партнерами с высокой частотой влагалищного полового акта. Однако в некоторых исследованиях показано, что сексуальная активность не обязательно является необходимой для развития BV (Yen et al., Obstet. Gynecol., 2003, 102:927-933; Bump et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1988, 158:935-939), и, таким образом, BV необязательно рассматривают как инфекцию, передающуюся половым путем. В некоторых исследованиях также продемонстрирована высокая распространенность BV у женщин, которые занимаются сексом с женщинами (Marrazzo et al., J. Infect. Dis., 2002, 185:1307-1313). Кроме того, исследования демонстрируют, что 50% женщин с симптоматическим BV, и которые получали лечение современными видами терапии, подвергаются рецидивирующим случаям BV в течение 6 месяцев (Marrazzo et al., Sex. Trans. Dis., 2010, 37(12):732-744).
Термин "конец лечения" (EOT) при остром лечении случая BV относится к периоду времени через 9-12 суток после введения первой дозы терапевтического средства.
Термин "оценка излечения" (TOC) при остром лечении случая BV относится к периоду времени после введения последней дозы терапевтического средства, для оценки произошло ли ухудшение или рецидив. Пример оценки излечения можно проводить через 21-30 суток после введения первой дозы терапевтического средства.
Термин "критерии Амселя" относится к диагностическим критериям, используемым для определения BV. Эти критерии включают:
- однородные белые выделения, которые ровно покрывают слизистую оболочку влагалища;
- присутствие ключевых клеток (бактерий, прилипающих к эпителиальным клеткам влагалища, ≥20% от общего числа клеток на влажном препарате);
- влагалищный pH >4,5;
- положительна проба на запах (рыбный запах при добавлении 10% гидроксида калия (KOH) к влагалищному отделяемому).
Для клинической диагностики BV необходимо наличие трех из четырех критериев Амселя.
Термин "оценка по шкале Ньюджента" относится к взвешенной оценке от 0 до 10, которую получают из микробиологического анализа с использованием окрашенного по Граму влагалищного мазка (Nugent et al., 1991, J. Clin. Microbiol., 29(2):297-301). Суммарный балл основан на:
Морфотипы Lactobacillus spp. - 0 (многочисленные) - 4 (отсутствуют),
Морфотипы Gardnerella/Bacteroides spp. - 0 (отсутствуют) - 4 (многочисленные),
Изогнутые грамвариабельные палочки - 0 (отсутствуют) - 2 (в избытке).
Оценка по шкале Ньюджента 0-3 считается нормальной, тогда как оценка 4-6 (промежуточная) является показателем нарушения влагалищной микросреды, и 7-10 определяют как BV. Для оценки выздоровления согласно Управлению по контролю за продуктами и лекарствами США балл 0-3 считается нормальным и 4-10 аномальным. Термин "выздоровление по оценке по шкале Ньюджента" или "выздоровление по шкале Ньюджента" относится к терапии, приводящей к оценке по шкале Ньюджента 0-3.
Как применяют в настоящем описании, термин "клиническое выздоровление" относится к субъекту, у которого не наблюдают симптомов и разрешения по меньшей мере трех из четырех критериев Амселя при EOT и/или TOC. Например, по меньшей мере наблюдают три критерия из возращения к нормальным физиологическим выделениям, влажного препарата с физиологическим раствором, негативным в отношении ключевых клеток, влагалищного pH <4,7 и отрицательной пробы на запах.
Термин "терапевтическое выздоровление" относится к получению после терапии клинического выздоровления и выздоровления по шкале Ньюджента.
Как применяют в настоящем описании, термин "терапевтический результат" относится к получению клинического выздоровления и оценке по шкале Ньюджента ≤6.
В некоторых случаях необязательно получают клиническое или терапевтическое выздоровление, но один или более симптомов или диагностических критериев, наблюдаемых в начале лечения, могут разрешаться. Например, исходные влагалищные выделения могут возвращаться к нормальному состоянию, может разрешаться неприятный запах, ассоциированный с BV, проба на запах может быть отрицательной, влагалищный pH может возвращаться к нормальному, могут исчезать ключевые клетки, или оценка по шкале Ньюджента может становиться менее 4, при этом один или более других симптомов сохраняются. Например, можно получать терапевтический результат, т.к. выделения, неприятный запах и влагалищный pH могут разрешаться, но ключевые клетки все еще присутствуют, и оценка по шкале Ньюджента является аномальной.
В другом аспекте изобретение относится к способу облегчения или профилактики одного или более симптомов BV и/или одного или более диагностических критериев BV у субъекта, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина, поли(эфира гидроксиламина) или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, прикрепленных к одной или более поверхностных аминогрупп внешней генерации дендримера, где один или более симптомов и диагностических критериев выбраны из:
i) оценки по шкале Ньюджента,
ii) ключевых клеток,
iii) пробы на запах,
iv) влагалищных выделений,
v) влагалищного pH и
vi) неприятного запаха.
В некоторых вариантах осуществления балл по шкале Ньюджента возвращается к нормальному диапазону (0-3). В некоторых вариантах осуществления исчезают ключевые клетки. В некоторых вариантах осуществления исчезает неприятный запах. В некоторых вариантах осуществления исчезают влагалищные выделения. В некоторых вариантах осуществления влагалищный pH возвращается к нормальным значениям. В некоторых вариантах осуществления проба на запах является отрицательной.
В некоторых вариантах осуществления разрешаются два, три или четыре симптома или диагностических критериев BV, например, оценка по шкале Ньюджента и неприятный запах; оценка по шкале Ньюджента и проба на запах; оценка по шкале Ньюджента и ключевые клетки; оценка по шкале Ньюджента и влагалищные выделения; оценка по шкале Ньюджента и влагалищный pH; ключевые клетки и неприятный запах; ключевые клетки и проба на запах; ключевые клетки и влагалищные выделения; ключевые клетки и влагалищный pH; неприятный запах и проба на запах; неприятный запах и влагалищные выделения; неприятный запах и влагалищный pH; влагалищные выделения и влагалищный pH; оценка по шкале Ньюджента, неприятный запах и ключевые клетки; оценка по шкале Ньюджента, неприятный запах и влагалищные выделения; оценка по шкале Ньюджента, неприятный запах и влагалищный pH; оценка по шкале Ньюджента, неприятный запах и проба на запах; оценка по шкале Ньюджента, ключевые клетки и влагалищные выделения; оценка по шкале Ньюджента, ключевые клетки и влагалищный pH; оценка по шкале Ньюджента, влагалищные выделения и влагалищный pH; оценка по шкале Ньюджента, влагалищные выделения и проба на запах; неприятный запах, влагалищные выделения и влагалищный pH; неприятный запах, влагалищные выделения и проба на запах; оценка по шкале Ньюджента, ключевые клетки, неприятный запах и влагалищный pH; оценка по шкале Ньюджента, ключевые клетки, неприятный запах и влагалищные выделения; оценка по шкале Ньюджента, неприятный запах, влагалищные выделения и влагалищный pH; оценка по шкале Ньюджента, неприятный запах, проба на запах и влагалищные выделения; оценка по шкале Ньюджента, неприятный запах, проба на запах и влагалищный pH; оценка по шкале Ньюджента, ключевые клетки, влагалищные выделения и влагалищный pH; оценка по шкале Ньюджента, ключевые клетки, проба на запах и влагалищные выделения; оценка по шкале Ньюджента, ключевые клетки, проба на запах и влагалищный pH; ключевые клетки, неприятный запах, проба на запах и влагалищные выделения; ключевые клетки, неприятный запах, проба на запах и влагалищный pH, и ключевые клетки, неприятный запах, влагалищные выделения и влагалищный pH.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество находится в диапазоне от 15 до 1000 мг макромолекулы в сутки, конкретно от 15 до 500 мг в сутки, от 15 до 400 мг в сутки, от 15 до 300 мг в сутки, от 15 до 150 мг в сутки, от 30 до 110 мг в сутки, от 40 до 100 мг в сутки, от 40 до 90 мг в сутки, от 40 до 80 мг в сутки, от 40 до 70 мг в сутки, более конкретно от 40 до 60 мг в сутки, и еще более конкретно приблизительно 50 мг в сутки.
В некоторых вариантах осуществления макромолекулу формулируют в виде композиции. Подходящие лекарственные формы включают гели, мази, пессарии, тампоны, пены, лосьоны и кремы. В некоторых вариантах осуществления макромолекулу формулируют в виде геля, как описано выше.
В некоторых вариантах осуществления макромолекулу или состав на основе макромолекулы вводят в многократных дозах более одного раза в сутки, например, дважды в сутки (например, утром и ночью). В других вариантах осуществления дендример вводят в однократной дозе один раз в сутки, например, ночью.
В некоторых вариантах осуществления макромолекулу или содержащий макромолекулу состав вводят во влагалище. В некоторых вариантах осуществления дозу можно вводить в объеме 3,5-5 грамм, в частности 4-5 грамм, более конкретно 5 грамм, в частности при введении ночью или непосредственно перед тем, как субъект ложится спать. Неподвижное и преимущественно горизонтальное положение, принимаемое во время сна, способствует удержанию состава на основе макромолекулы с увеличенным временем экспозиции во влагалище.
В некоторых вариантах осуществления дозирование проводят в течение периода, близкого к сексуальной активности, такой как половой акт, в частности в течение 24 часов до или после полового акта, более конкретно в течение 3 часов до или после полового акта.
В некоторых вариантах осуществления дозирование проводят во время или после менструации, в частности в течение 24 часов после окончания менструации, и более конкретно дозирование проводят через 2, 3, 4 или 5 суток после окончания менструации.
При существующих видах терапии часто возникают рецидивы BV, например, вследствие того, что первичная терапия не являлась полностью эффективной, или субъект подвергается высокому риску повторной инфекции.
В другом аспекте изобретение относится к способу профилактики или уменьшения случаев рецидива бактериального вагиноза у субъекта, где указанный способ включает введение субъекту эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина, поли(эфира гидроксиламина) или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, прикрепленных к одной или более поверхностных аминогрупп внешней генерации дендримера, где указанное эффективное количество вводят от 1 до 7 раз в неделю.
Термин "профилактика или уменьшение случаев рецидива" включает случаи, когда снижается частота рецидива BV, и/или когда уменьшается тяжесть инфекции BV в случае рецидива, или когда предотвращают возникновение рецидива инфекции BV.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество вводят от 2 до 3 раз в неделю, например, каждые третьи сутки. В других вариантах осуществления эффективное количество вводят от 3 до 4 раз в неделю, например, через сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество вводят ежесуточно. В конкретных вариантах осуществления терапию проводят в течение длительного периода, такого как месяцы или годы, например, до 25 лет, такого как в течение 1, 5, 10, 15 или 20 лет. В других вариантах осуществления терапию проводят в течение 1-6 месяцев, в частности от 2 до 5 месяцев или от 3 до 4 месяцев, в частности приблизительно 4 месяца или 16 недель.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество находится в диапазоне от 0,1 до 1000 мг в дозе, включая от 0,1 до 500 мг в дозе, от 0,1 до 400 мг в дозе, от 0,1 до 300 мг в дозе, от 0,5 до 300 мг в дозе, от 0,5 до 200 мг в дозе, от 1 до 200 мг в дозе, от 2,5 до 200 мг в дозе, от 5 до 200 мг в дозе, от 10 до 200 мг в дозе, от 15 до 200 мг в дозе, в частности от 30 до 200 мг в дозе, от 40 до 160 мг в дозе, от 40 до 150 мг в дозе, от 40 до 120 мг в дозе, в частности дозирование, такое как приблизительно от 50 мг в дозе, 105 мг в дозе и 150 мг в дозе.
В некоторых вариантах осуществления, в частности, когда терапию проводят в течение длительного периода, эффективное количество может находиться на нижней границе эффективного диапазона доз. Например, когда терапию проводят в течение нескольких месяцев или лет, эффективное количество может находиться в диапазоне от 0,1 до 200 мг в дозе, в частности от 0,1 до 100 мг в дозе, от 0,1 до 50 мг в дозе, от 0,1 до 25 мг в дозе или от 0,1 до 15 мг в дозе.
В некоторых вариантах осуществления введение проводят в стандартной лекарственной форме. В некоторых вариантах осуществления введение представляет собой влагалищное введение. Подходящие дозированные композиции представляют собой гели, мази, тампоны, пессарии, пены, кремы и лосьоны, в частности гели, такие как составы описанных выше гелей.
В некоторых вариантах осуществления макромолекулу или содержащий макромолекулу состав вводят во влагалище. В некоторых вариантах осуществления дозу можно вводить в объеме 3,5-5 грамм, в частности 4-5 грамм, более конкретно 5 грамм, в частности при введении ночью или непосредственно перед тем как субъект ложится спать. Неподвижное и преимущественно горизонтальное положение, принимаемое во время сна, способствует удержанию состава на основе макромолекулы с увеличенным временем экспозиции во влагалище.
В некоторых вариантах осуществления дозирование проводят в течение периода, близкого к сексуальной активности, такой как половой акт, в частности в течение 24 часов до или после полового акта, более конкретно в течение 3 часов до или после полового акта. Такое дозирование является предпочтительным, когда сексуальный партнер является или подозревают, что сексуальный партнер является источником повторной инфекции при рецидивирующем BV.
В некоторых вариантах осуществления дозирование проводят во время или после менструации, в частности в течение 24 часов после окончания менструации и более конкретно дозирование проводят через 2, 3, 4 или 5 суток после окончания менструации. Такое дозирование является предпочтительным, т.к. менструация ассоциирована с рецидивом BV.
Дополнительный аспект относится к способу уменьшения частоты возникновения грибковой инфекции или другой микробной инфекции у субъекта во время лечения BV, включающему лечение BV путем введения субъекту эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина, поли(эфира гидроксиламина) или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, прикрепленных к одной или более поверхностных аминогрупп внешней генерации дендримера.
Многие современные виды терапии BV включают введение антибиотиков, таких как метронидазол, клиндамицин и тинидазол. Эти лекарственные средства часто не позволяют делать различие между инфицирующими микробами и бактериями, присутствующими в нормальном состоянии в здоровой влагалищной флоре, и приводят к уменьшению нормальной флоры. Это уменьшение нормальной флоры позволяет другим инфицирующим микроорганизмам, таким как грибы, или другим микроорганизмам, таким как микроорганизмы, передающиеся половым путем, и желудочно-кишечные микроорганизмы, размножаться, приводя к повышенной восприимчивости к грибковым инфекциям или микробной инфекции, такой как заболевания, передающиеся половым путем.
В некоторых вариантах осуществления грибок представляет собой Candida albicans (молочницу) или Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes и Epidermophyton floccosum, в частности C. albicans. В других вариантах осуществления передающаяся половым путем микробная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус папилломы человека (HPV), вирус простого герпеса (HSV), Molluscum contagiosum, Neisseria gonorrhoeae (гонорея), Chlamydia trachomatis (хламидия), Trichomonas vaginalis, шанкроид (Haemophilus ducreyi), Klebsiella granulomatis (паховую гранулему) или Treponema pallidum (сифилис). В других вариантах осуществления микробная инфекция может происходить из желудочно-кишечной флоры, такой как Escherichia spp., такой как E. Coli, Clostridial spp., такой как C. difficile, Fusobacterial spp., Saccharomyces spp. и Asperigillus spp. В других вариантах осуществления микробную инфекцию могут вызывать Staphylococcus aureus.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество находится в диапазоне от 15 до 1000 мг макромолекул в сутки, в частности от 15 до 500 мг в сутки, от 15 до 400 мг в сутки, от 15 до 300 мг в сутки, от 15 до 200 мг в сутки, от 15 до 150 мг в сутки, от 30 до 110 мг в сутки, от 40 до 100 мг в сутки, от 40 до 90 мг в сутки, от 40 до 80 мг в сутки, от 40 до 70 мг в сутки, более конкретно от 40 до 60 мг в сутки, и еще более конкретно приблизительно 50 мг в сутки.
В некоторых вариантах осуществления макромолекулу или состав на основе макромолекулы вводят в многократных дозах более одного раза в сутки, например, дважды в сутки (например, утром и ночью). В других вариантах осуществления макромолекулу или состав на основе макромолекулы вводят в однократной дозе один раз в сутки, например, ночью. В некоторых вариантах осуществления макромолекулу или состав на основе макромолекулы вводят во влагалище. Подходящие дозирующие композиции включают гели, мази, пессарии, тампоны, пены, кремы и лосьоны, в частности гели, такие как описанные выше гели.
Пригодные в изобретении дендримеры представляют собой дендримеры на основе полилизина, полиамидоамина (PAMAM), поли(эфир гидроксиламина) или поли(пропиленимида) (PPI), содержащие 1-5 генераций. Макромолекула также содержит одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, прикрепленных к одной или более поверхностных аминогрупп внешней генерации дендримера.
Дендримеры представляют собой разветвленные полимерные макромолекулы, состоящие из многих разветвленных мономеров, исходящих из их центральной ядерной группы. Число точек разветвления увеличивается при движении от ядра дендримера к поверхности, и определяются последовательными слоями или "генерациями" мономерных (или строительных) блоков. Каждую генерацию строительных блоков нумеруют для обозначения расстояния от ядра. Например, генерация 1 (G1) представляет собой слой строительных блоков, прикрепленных к ядру, генерация 2 (G2) представляет собой слой строительных блоков, прикрепленных к генерации 1, генерация 3 (G3) представляет собой слой строительных блоков, прикрепленных к генерации 2, генерация 4 (G4) представляет собой слой строительных блоков, прикрепленных к генерации 3, генерация 5 (G5) представляет собой слой строительных блоков, прикрепленных к генерации 4.
Внешняя генерация строительных блоков представляет собой поверхность дендримера и предоставляет функциональные группы, в настоящем случае аминогруппы, с которыми ковалентно связана по меньшей мере одна содержащая сульфоновую кислоту функциональная группа. Содержащая сульфоновую кислоту функциональная группа может быть непосредственно связана с поверхностной функциональной аминогруппой или может быть связана с поверхностной функциональной аминогруппой через линкер.
Дендримеры содержат однотипный мономерный блок (также обозначаемую в настоящем описании как строительный блок). Каждая "ветвь", простирающаяся от ядра молекулы дендримера, содержит по меньшей мере один слой или генерацию строительных блоков. Как применяют в настоящем описании, термин "ветвь" относится по меньшей мере к одной генерации строительных блоков, которая присоединена к одной функциональной группе на ядре. В определенных вариантах осуществления каждая или любая ветвь может содержать по меньшей мере два слоя или две генерации строительных блоков. В дополнительных вариантах осуществления каждая или любая ветвь может содержать по меньшей мере три или четыре слоя или генерации строительных блоков. В дополнительных вариантах осуществления каждая или любая ветвь может независимо содержать пять слоев или генераций строительных блоков.
Предусмотренные в настоящем описании дендримеры можно получать известными в данной области способами и можно получать сходящимся способом (где эффективно предварительно получать ветви, а затем прикреплять к ядру) или расходящимся способом (где слои или генерации последовательно выстраивают в направлении от ядра). Оба эти способа будут хорошо понятны специалисту.
Дендримеры могут состоять из любого подходящего ядра и мономера или строительных блоков полилизина, полиамидоамина, поли(эфира гидроксиламина) или поли(пропиленимина).
Как применяют в настоящем описании, "ядро" относится к молекуле, от которой выстраивают последовательные слои или генерации мономеров или строительных блоков (расходящимся способом или сходящимся способом), и может представлять собой любую молекулу, содержащую по меньшей мере один реакционно-способный или функциональный участок, из которого получают последовательные слои мономера или строительные блоки (или к которому прикрепляют предварительно полученную "ветвь"). Некоторые иллюстративные подходящие ядра, предусмотренные в настоящем описании, включают ядра, содержащие 1, 2, 3 или 4 реакционно-способные группы, независимо выбранные из амино, карбоксильной, тиольной, алкильной, алкинильной, нитрильной, галогено, азидо, гидроксиламин, карбонильной, малеинимидной, акрилатной или гидроксигруппы, к которой можно прикреплять слои или генерации строительных блоков или мономеров. Центральная группа может являться такой же, как строительный блок или может отличаться.
Иллюстративные ядра включают полиаминоуглеводороды, содержащие дисульфид полиамины, поли(глицидиловые простые эфиры), аминоэтанол, аммиак, арилметилгалогениды, пиперазин, аминоэтилпиперазин, поли(этиленимин), алкилен-/арилендитиолы, 4,4-дитиомасляную кислоту, меркаптоалкиламины, алкиламинотиоэфиры, изоцианураты, гетероциклы, макроциклы, полиглицидилметакрилат, фосфин, порфины, оксираны, тиораны, окситаны, азиридины, азетидины, полиазидофункциональные группы, силоксаны, оксазолины, карбаматы или капролактоны.
Некоторые неограничивающие примеры центральных групп, предусмотренных в настоящем описании, включают диамино-C2-C12-алканы, так какие этилендиамин, 1,4-диаминобутан и 1,6-диаминогексан. Однако следует понимать, что ядро необязательно представляет собой линейную группу с одной реакционно-способной группой на каждом конце. В настоящем изобретении также предусмотрены нелинейные, циклические или разветвленные центральные группы. Например, арилметиламины, такие как бензгидриламин (BHA), представляют собой подходящие ядра.
Строительные блоки дендримера представляют собой строительные блоки на основе лизина:
Строительные блоки на основе амидоамина:
Строительные блоки на основе эфира гидроксиламина:
или строительные блоки на основе пропиленимина:
В конкретном варианте осуществления дендример представляет собой дендример на основе полилизина, в частности дендример на основе полилизина с бензгидриламиновым ядром.
Содержащая сульфоновую кислоту функциональная группа представляет собой любую функциональную группу, которая способна предоставлять группу сульфоновой кислоты на поверхности дендримера. В некоторых вариантах осуществления содержащая сульфоновую кислоту функциональная группа содержит одну группу сульфоновой кислоты. В других вариантах осуществления содержащая сульфоновую кислоту функциональная группа содержит более одной группы сульфоновой кислоты, например, 2 или 3 группы сульфоновой кислоты, в частности 2 группы сульфоновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления содержащая сульфоновую кислоту функциональная группа содержит арильную группу, такую как фенильная группа или нафтильная группа, в частности нафтильную группу.
Примеры подходящих содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп включают, но не ограничиваются ими:
-NH-(CH2)nSO3 -, -(CH2)nSO3 -,
где n представляет собой 0 или целое число от 1 до 20, m представляет собой целое число 1 или 2, и p представляет собой целое число от 1 до 3.
В некоторых вариантах осуществления содержащая сульфоновую кислоту функциональная группа выбрана из:
в частности 
.
В некоторых вариантах осуществления содержащая сульфоновую кислоту функциональная группа непосредственно связана с поверхностной аминогруппой дендримера. В других вариантах осуществления содержащая сульфоновую кислоту функциональная группа присоединена к поверхностной аминогруппе дендримера через линкерную группу.
Подходящие линкерные группы включают алкиленовые или алкениленовые группы, в которых один или более несмежных атомов углерода необязательно являются замещенными кислородом или атомом серы с образованием простого эфира, тиоэфира, простого полиэфира или политиоэфира; или группа -X1-(CH2)q-X2, где X1 и X2 независимо выбрана из -NH-, -C(O)-, -O-, -S- и -C(S), и q представляет собой 0 или целое число от 1 до 10, и где одна или более несмежных групп (CH2) могут являться замещенными -O- или -S- с образованием простого эфира, тиоэфира, простого полиэфира или политиоэфира.
В конкретном варианте осуществления линкер представляет собой #-O-CH2-C(O)-*, где # означает присоединение к содержащей сульфоновую кислоту функциональной группе, и * означает присоединение к поверхностной аминогруппе дендримера.
Иллюстративные пригодные в изобретении дендримеры включают формулы I (SPL-7013), II (SPL-7320) и III (SPL-7304):
где группа R представлена:
Синтез формул I, II и III описан в WO 02/079299.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают, но не ограничиваются ими, соли металлов, такие как соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, а также органические соли, получаемые из органических аминов, таких как N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, этилендиамин, дициклогексиламин, меглумин(N-метилглюкамин) и прокаин, четвертичных аминов, таких как холин, и соли сульфония и фосфония.
Настоящее изобретение более подробно описано ниже со ссылкой на прилагаемые примеры. Однако следует понимать, что следующее ниже описание является только иллюстративным, и его не следует интерпретировать каким-либо образом как ограничение применимости описанного выше изобретения.
Примеры
Пример 1: Избирательность формулы I в отношении анаэробов
Тестируемые препараты
Тестируемые препараты (формула I, также обозначаемая как SPL-7013, плацебо порошок и гель) хранили в условиях окружающей среды до анализа.
Анализы проводили, определяя тестируемую концентрацию порошка SPL-7013 1, 5, 10 и 30 мг/мл. Для этих анализов порошок SPL-7013 растворяли и разбавляли в деионизованной воде с получением конечных целевых концентраций в различных агаровых средах.
Лекарственное средство сравнения имипенем получали от United States Pharmacopeia (кат. № 1337809, лот # HOE040) и хранили при -20°C в буфере при pH 7,2 и концентрации исходного раствора 320 мкг/мл.
Организмы
Тестируемые организмы для анализов представляли собой недавние клинические изоляты или эталонные штаммы, приобретаемые от American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Вводимый в анализ организм для контроля качества представлял собой Bacteroides fragilis 0123 (ATCC 25285).
Среды для выращивания и тестирования представляли собой среды, рекомендованные Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI, 1, 2, 3) для выращивания и тестирования чувствительности анаэробов. Тестируемые организмы хранили замороженными при -80°C. Изоляты субкультивировали на планшетах с агаром Brucella с добавками (SBA) (Teknova, Hollister, CA) для анаэробов. Анаэробные бактерии инкубировали в анаэробной камере Bactron II при 35°C в течение 48 часов (в атмосфере 5% водорода, 5% диоксида углерода, 90% азота).
Тестируемые среды
Среда, используемая для анаэробного анализа MIC разведения в агаре, представляла собой агар Brucella (Becton Dickinson, Sparks, MD #211086, Lot #7166673) с добавлением гемина (Strem Chemicals, Lot #07.0830), витамина K1 (Pfaltz and Bauer, Lot #9799) и лизированной крови овец (Cleveland Scientific, Lot #S03582). Все среды получали согласно руководствам (1, 2, 3) Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Для анализа микроразведения в бульоне среду составляли при 105% нормальной массы для внесения 5% объема раствора лекарственного средства (10 мкл раствора лекарственного средства) в планшеты конечного микроразведения/планшеты с агаром.
Способ анализа минимальной ингибирующей концентрации (MIC) разведением в агаре (анаэробы)
Анаэробные бактерии оценивали ранее описанным стандартным способом разведения в агаре (NCCLS. Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria, Approved Standard-Sixth Edition. NCCLS document M11-A6 [ISBN 1-56238-517-8]. NCCLS, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2004). Разведения лекарственного средства и планшеты с агаром с добавлением лекарственного средства получали вручную. После инокуляции планшеты с добавлением лекарственного средства инкубировали при 35°C в течение 48 часов в анаэробной среде Bactron II. MIC регистрировали в соответствии с руководствами CLSI (NCCLS, который указан выше).
Данные MIC из тестирования чувствительности, в котором тестировали порошок SPL-7013 в концентрациях 1, 5, 10 или 30 мг/мл, приведены в таблице 1. В таблице 1 продемонстрировано, что наблюдали несколько анаэробных патогенов, которые являлись чувствительными к 30 мг/мл (B. ovatus, P. bivia), 10 мг/мл (L. crispatus) или 5 мг/мл (G. vaginalis) SPL-7013.
| Таблица 1 | |||
| Организм | Номер Micromyx | Порошок SPL7013 (мг/мл) | Имипенем (мкг/мл) |
| Mobiluncus. curtisii | 4145 | >30 | ≤0,03 |
| Mobiluncus mulieris | 4146 | >30 | ≤0,03 |
| Lactobacillus acidophilus | 0681 | >30 | 0,12 |
| Lactobacillus casei | 1722 | >30 | 0,5 |
| Lactobacillus plantarum | 2791 | >30 | 2 |
| Lactobacillus crispatus | 4147 | 10 | 0,12 |
| Lactobacillus gasseri | 4148 | >30 | 0,25 |
| Lactobacillus jensenii | 4149 | >30 | 0,25 |
| Bacteroides fragilis | 3374 | >30 | 2 |
| B. fragilis | 0123 | >30 | 0,12 диапазон контроля качества (0,03-0,12)1 |
| Bacteroides ovatus | 3503 | >30 | 0,25 |
| B. ovatus | 3508 | 30 | ≤0,03 |
| Bacteroides ureolyticus | 4150 | >30 | 0,25 |
| Fusobacterium nucleatum | 1269 | >30 | ≤0,03 |
| Anaerococcus prevotii | 4151 | >30 | 0,06 |
| Anaerococcus tetradius | 4152 | >30 | ≤0,03 |
| Peptostreptococcus anaerobius | 3526 | >30 | ≤0,03 |
| Prevotella bivia | 3447 | 30 | ≤0,03 |
| Prevotella intermedia | 3002 | >30 | ≤0,03 |
| Prevotella melaninogenica | 3005 | >30 | ≤0,03 |
| Porphyromonas levii | 3003 | >30 | 0,06 |
| Porphyromonas asaccharolytica | 3004 | >30 | ≤0,03 |
| Gardnerella vaginalis | 4153 | 5 | 0,12 |
| 1() Одобренные Clinical and Laboratory Standards Institute границы для штаммом, используемых для контроля качества | |||
Как можно видеть из таблицы 1, Gardnerella vaginalis, бактерия, ассоциированная с BV, являлась чувствительной к SPL-7013 при 5 мг/мл, тогда как многие виды Lactobacillus, которые присутствуют в нормальной влагалищной флоре, не подвергались негативному воздействию SPL-7013 или не подвергались негативному воздействию при наибольших концентрациях (Lactobacillus crispatus, 10 мг/мл).
Пример 2
Для оценки противомикробных свойств водного раствора SPL-7013 получали два водных раствора, один при 5% масс./об. и второй при 28% масс./об. Стандартные тесты на противомикробную эффективность консерванта (согласно USP <51> "Antimicrobial Effectiveness Test") проводили для проверки способности каждого раствора ограничивать микробный рост в течение периода продолжительностью один месяц.
Все образцы получали в 250 мл флаконах HDPE с завинчивающейся крышкой, и они являлись нестерильными.
Раствор 5% масс./масс.
Образец SPL-7013 (7,5402 г) растворяли в воде (150 мл) при перемешивании образца для облегчения растворения. Получаемая смесь имела концентрацию, рассчитанную как 5,0268% масс./об.
Раствор 28% масс./масс.
Образец SPL-7013 (42,0012 г) растворяли в воде (150 мл) при перемешивании образца для облегчения растворения. Получаемая смесь имела концентрацию, рассчитанную как 28,0008% масс./об.
Способ тестирования
Растворы образца SPL-7Q13 использовали сразу после получения и тестировали согласно USP <51> "Antimicrobial Effectiveness Test". При этом растворы заражали 5 микробными организмами и наблюдали за популяцией каждого микроорганизма в зависимости от времени.
Микроорганизмы для заражения являлись следующими:
- Pseudomonas aeruginosa, ATCC 9027,
- Staphylococcus aureus, ATCC 6538,
- Candida albicans, ATCC 10231,
- Aspergillus niger, ATCC 16404,
- Escherichia coli, ATCC 8739.
К каждому образцу добавляют тестируемый инокулят таким образом, чтобы конечная концентрация после инокуляции находилась в диапазоне от 1×105 и 1×106 КОЕ на мл продукта. Исходную концентрацию жизнеспособных микроорганизмов в каждом тестируемом препарате рассчитывают на основании концентрации микроорганизмов в каждом стандартизированном инокуляте, как определяют способом определения количества микроорганизмов посевом на чашках Петри. Инокулированные контейнеры инкубируют при 22,5±2,5°C и отбирают образцы через 14 и 28 суток. При отборе образцов определяют концентрацию каждого микроорганизма способом определения количества микроорганизмов посевом на чашках Петри. Изменения концентрации микроорганизмов выражают в виде логарифмического уменьшения. Отсутствие увеличения концентрации микроорганизмов определяют как значение не более 0,5 log по сравнению с предшествующим изменением.
Результаты и обсуждение
| Таблица 2 Раствор 5% масс./об. |
|||
| Организм | Начальное определение количества/КОЕ на г | Конечное определение количества/КОЕ на г | |
| 14 суток | 28 суток | ||
| P. aeruginosa | 1,0×106 | <10 | <10 |
| S. aureus | 8,6×103 | <10 | <10 |
| C. albicans | 1,3×106 | 6,6×105 | 4,5×105 |
| A. niger | 8,0×105 | 7,0×105 | 4,1×105 |
| E. Coli | 7,9×105 | 15 (оцен.) | 25 (оцен.) |
| < означает "менее чем", оцен. означает "оценка" | |||
Как показано в таблице 2, 5% масс./об. раствор SPL-7013 действовал как бактерицид против Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и Escherichia coli в течение периода продолжительностью 14 суток без наблюдаемого последующего увеличения концентрации микроорганизмов. Аналогичный тестируемый раствор демонстрировал сниженное бактерицидное действие в отношении инокулятов Candida albicans и Aspergillus niger через 14 суток с постепенным уменьшением концентрации микроорганизмов (т.е. уменьшением >0,5 log единиц) на момент времени 28 суток.
| Таблица 3 Раствор 28% масс./об. |
|||
| Организм | Начальное определение количества/КОЕ на г | Конечное определение количества/КОЕ на г | |
| 14 суток | 28 суток | ||
| P. aeruginosa | 1,0×106 | <10 | <10 |
| S. aureus | 8,5×105 | <10 | <10 |
| C. albicans | 1,3×106 | 7,3×104 | 340 |
| A. niger | 8,0×105 | 1,0×106 | 8,9×105 |
| E. Coli | 7,9×105 | <10 | <10 |
| < означает "менее чем" | |||
Как показано в таблице 3, 28% масс./об. раствор SPL-7013 действовал как бактерицид против Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и Escherichia coli в течение периода продолжительностью 14 суток, а также против Candida albicans в течение 28 суток. Аналогичный тестовый раствор предотвращал рост инокулята Aspergillus niger в течение всего периода тестирования.
Антибактериальные свойства двух тестируемых растворов (5% и 28% масс./об. SPL-7013 в воде), как определено в USP <51> "Antimicrobial Effectiveness Test", указывают на то, что оба соответствуют критериям теста для местных препаратов.
Пример 3
Проводили клиническое исследование, в котором 66 женщин с клинически диагностированным BV случайным образом распределяли на четыре группы.
1. 5 г 3% геля SPL-7013 каждую ночь в течение 7 ночей,
2. 5 г 1% геля SPL-7013 каждую ночь в течение 7 ночей,
3. 5 г 0,5% геля SPL-7013 каждую ночь в течение 7 ночей,
4. 5 г HEC геля плацебо каждую ночь в течение 7 ночей.
Критериями для включения в исследование являлись женщины в возрасте 18-45 лет с клиническим диагнозом BV по критериям Амселя и баллом по шкале Ньюджента ≥4. В остальных случаях субъекты являлись здоровыми. Субъектов исключали, если они страдали инфекциями, передающимися половым путем.
Каждого субъекта оценивали на сутки 9-12 от начала лечения (конец лечения, EOT) и вновь между сутками 21-30 (оценка излечения, TOC).
Каждого субъекта оценивали в отношении клинического выздоровления, выздоровления согласно оценке по шкале Ньюджента, терапевтического выздоровления и терапевтического результата на EOT и TOC. Результаты приведены в таблице 4.
Дополнительные результаты испытания на дополнительных участниках с использованием аналогичного протокола клинического исследования приведены в таблице 5.
| Таблица 4 | ||||||||||
| Конечная точка | EOT (%) | TOC (%) | ||||||||
| 3% SPL7013 | 1% SPL7013 | 0,5% SPL7013 | Любой SPL7013 | HEC плацебо | 3% SPL7013 | 1% SPL7013 | 0,5% SPL7013 | Любой SPL7013 | HEC плацебо | |
| Клиническое выздоровление (отсутствуют выделения и ≤1 другого балла по шкале Амсела) | 50 | 83,3 | 57,1 | 62,2 | 11,1 | 8,3 | 54,6 | 21,4 | 27 | 10,0 |
| Выздоровление на основании оценки по шкале Ньюджента (оценка по шкале Ньюджента ≤3) | 25 | 33,4 | 14,2 | 23,7 | 0 | 0 | 27,3 | 10 | 13 | 0 |
| Терапевтическое выздоровление (клиническое выздоровление и выздоровление на основании оценки по шкале Ньюджента) | 0 | 25 | 14,3 | 13,2 | 0 | 0 | 27,3 | 7,7 | 11,1 | 0 |
| Однородные выделения от белого до серого цвета (присутствуют на начальном уровне - отсутствуют) | 81,8 | 100 | 85,7 | 89,2 | 37,5 | 20 | 63,6 | 45,5 | 43,8 | 28,6 | |
| Пробу на запах (присутствует на начальном уровне - отсутствует) | 63,6 | 91,7 | 57,1 | 70,3 | 12,5 | 20 | 63,6 | 54,5 | 46,9 | 28,6 | |
| Влагалищный pH >4,5 (присутствует на начальном уровне - отсутствует) | 54,5 | 50 | 28,6 | 43,2 | 0 | 10 | 50 | 18,2 | 25,8 | 14,3 | |
| Ключевые клетки (присутствуют на начальном уровне - отсутствуют) | 63,6 | 91,7 | 64,3 | 73 | 12,5 | 20 | 72,7 | 27,3 | 40,6 | 14,3 | |
| Оценка по шкале Ньюджента | от ≥7 до ≤31 | 25 | 16,7 | 7,1 | 15,8 | 0 | 0 | 9,1 | 10 | 6,5 | 0 |
| от ≥7 до 4-62 | 50 | 50 | 28,6 | 42,1 | 0 | 10 | 18,2 | 0 | 9,7 | 14,3 | |
| от ≥7 до ≥73 | 0 | 16,7 | 21,4 | 13,2 | 100 | 70 | 45,5 | 50 | 54,8 | 85,7 | |
| от ≥4 до ≤34 | 25 | 33,4 | 14,2 | 23,7 | 0 | 0 | 27,3 | 10 | 13 | 0 | |
| от ≥7 до 0-6 | 75 | 66,7 | 35,7 | 57,9 | 0 | 10 | 27,3 | 10 | 16,2 | 14,3 | |
| Аномальные выделения отсутствуют | Исследователь | 50 | 75 | 71,4 | 65,8 | 22,2 | 16,7 | 63,6 | 42,9 | 40,5 | 50 |
| Субъект | 69,2 | 91,7 | 75 | 78,4 | 42,9 | 50 | 72,7 | 61,5 | 61,1 | 30 | |
| Отсутствие аномального запаха | Исследователь | 66,7 | 100 | 71,4 | 78,9 | 22,2 | 41,7 | 72,7 | 64,3 | 59,5 | 50 |
| Субъект | 76,9 | 91,7 | 84,6 | 84,2 | 42,9 | 50 | 63,6 | 69,2 | 61,1 | 66,7 | |
| 1=от BV до нормального; 2=от BV до промежуточного состояния; 3=от BV до BV; 4=от аномального до нормального. | |||||||||||
Результаты в таблице 4 демонстрируют, что клиническое выздоровление наступает в EOT у 62,2% субъектов, получавших лечение с гелем SPL-7013, и у 27% субъектов, получавших лечение с SPL-7013 по TOC. Неожиданно 1% гелевый состав SPL-7013 действовал значительно лучше в EOT (83% случаев клинического выздоровления) и TOC (55% случаев клинического выздоровления) по сравнению с другими составами SPL-7013.
Результаты в таблице 4 демонстрируют, что оценка по шкале Ньюджента снижалась до нормальной в EOT приблизительно у 25% субъектов, получавших лечение 3% гелем SPL-7013, приблизительно у 33% субъектов, получавших лечение 1% гелем SPL-7013 и у 14% субъектов, получавших лечение 0,5% гелем SPL-7013. Оценка по шкале Ньюджента снижалась до нормальной при TOC у 0% субъектов, получавших лечение 3% гелем SPL-7013, 27% субъектов, получавших лечение 1% гелем SPL-7013 и приблизительно у 10% субъектов, получавших лечение 0,5% гелем SPL-7013.
Результаты в таблице 4 демонстрируют, что терапевтическое излечение в EOT составляло приблизительно 25% и при TOC составляло 27% субъектов, получавших лечение 1% гелем SPL-7013. Это более высокий показатель эффективности лечения, чем наблюдаемый с другими дозами геля SPL-7013. Терапевтическое излечение для группы плацебо в EOT и TOC составляло 0%.
В то же время в таблице 4 продемонстрировано, что 1% гель SPL-7013 также оказывает лучшее воздействие в отношении разрешения критериев Амселя. В EOT разрешение влагалищных выделений составляло 100%, проба на запах составляла 92%, влагалищный pH составлял 50% и ключевые клетки составляли 92% для 1% геля SPL-7013 по сравнению с 82%, 64%, 55% и 64% соответственно для 3% геля SPL-7013 и 86%, 57%, 29% и 64% соответственно для геля 0,5% SPL-7013. При TOC разрешение влагалищных выделений составляло 64%, проба на запах составляла 64%, влагалищный pH составлял 50% и ключевые клетки 73% для 1% геля SPL-7013 по сравнению с 20%, 20%, 10% и 20% соответственно для 3% геля SPL-7013 и 46%, 55%, 18% и 27% соответственно для 0,5% геля SPL-7013.
Во время исследования участники, которые получали гель SPL-7013, и два участника, получавших гель HEC плацебо, не испытывали серьезных неблагоприятных эффектов (AE) во время лечения. Только один участник испытывал серьезные AE, но это проявлялось до введения какого либо исследуемого продукта. Эти данные указывают на очень низкий уровень AE в этом исследовании.
| Таблица 5 | |||||||||||
| Конечная точка | EOT (%) | TOC (%) | |||||||||
| 3% SPL7013 | 1% SPL7013 | 0,5% SPL7013 | Любой SPL7013 | Плацебо HEC | 3% SPL7013 | 1% SPL7013 | 0,5% SPL7013 | Любой SPL7013 | Плацебо HEC | ||
| Клиническое выздоровление (отсутствуют выделения и ≤1 балла по шкале Амселя) | 62,5 | 74,1 | 55,2 | 63,8 | 22,2 | 28,0 | 46,2 | 23,3 | 32,1 | 11,5 | |
| Терапевтическое выздоровление (клиническое выздоровление и выздоровление на основании оценки по шкале Ньюджента) | 8,3 | 26,9 | 17,2 | 17,7 | 7,4 | 16,0 | 19,2 | 10,0 | 14,8 | 7,7 | |
| Терапевтический результат (клиническое выздоровление и оценка по шкале Ньюджента <6) | 54,2 | 50,0 | 37,9 | 46,8 | 11,1 | 20,0 | 34,6 | 10,0 | 21,0 | 11,5 | |
| Оценка по шкале Ньюджента | от ≥7 до ≤3* | 30,0 | 21,7 | 28,6 | 26,6 | 0 | 15,0 | 21,7 | 13,6 | 16,9 | 4,2 |
| *=от BV до нормального. | |||||||||||
Эти результаты соответствуют данным, приведенным в таблице 4 выше, в которых 1% состав оказывается лучшим при лечении BV в EOT и TOC.
Пример 4: Клиническое исследование профилактики рецидива BV
Запланировано двойное слепое мультицентровое рандомизированное плацебо контролируемое исследование с целью определения оптимальной дозы для определения безопасности и эффективности геля SPL-7013, вводимого во влагалище для профилактики рецидива BV.
В испытание оценивают клиническую эффективность двух уровней дозирования, выбранных из 0,5%, 1% и 3% геля SPL-7013, в сравнении с гелем плацебо и определяют микробиологическую и общую эффективность двух уровней дозирования, выбранных из 0,5%, 1% и 3% геля SPL-7013, определяют безопасность и переносимость и определяют воспринимаемое пациентом разрешение симптомов.
Первичная конечная точка
Первичной конечной точкой является наличие или отсутствие BV в конце 16 недели применения геля SPL-7013.
Вторичные конечные точки
- Наличие или отсутствие BV на 8 неделе визита последующего наблюдения (неделя 24).
- Время рецидива BV относительно конца первичного лечения метронидазолом.
- Наличие или отсутствие индивидуальных критериев BV, включая симптомы на которые жалуется субъект, критерии Амселя, критерии на основе оценки по шкале Ньюджента и результаты теста BV Blue®.
- Переносимость лечения, оцениваемая с использованием опросника степени удовлетворенности лекарственным средством (TSQM).
- Частота возникновения не являющихся BV влагалищных инфекций.
Конечные точки безопасности включают частоту возникновения AE и порядковую оценку признаков и симптомов раздражения на половых органах.
Исследуемая популяция
Субъекты женского пола в возрасте 18-45 лет, включая с текущим случаем BV и историей рецидива BV (определено как по меньшей мере 3 документально подтвержденных случая за прошедшие 12 месяцев, включая текущий случай).
Продолжительность/участник
Общая продолжительность приблизительно 26 недель, включая: период скрининга продолжительностью до 1 недели; 7 сутки открытого периода лечения метронидазолом ("фаза острого лечения"); период продолжительностью 16 недель лечения гелем SPL-7013 или гелем HEC плацебо ("фаза двойного слепого лечения") и период продолжительностью 8 недель последующего наблюдения ("фаза последующего наблюдения").
Способы исследования
После получения письменного информированного согласия и периода скрининга максимальной продолжительностью 1 неделя подходящие участники получают 7 суточный курс метронидазола, вводимого перорально (500 мг два раза в сутки). Затем у участников проводят оценку их состояния BV на сутки 4+/-1 сутки после завершения открытого лечения метронидазолом.
Женщин, которых выявляли как отвечающих на лечение (разрешение, определяемое как отсутствие клинических симптомов (бессимптомное) и не более 2 из 4 критериев Амселя), и которые соответствуют критериям включения и исключения 2 части, подходят для участия в фазе двойного слепого лечения. Подходящих участников случайным образом распределяли в отношении 1:1:1 для получения двух уровней дозирования, выбираемых из 0,5%, 1% и 3% геля SPL7013 или геля HEC плацебо в дозе 5 г, вводимых во влагалище ночью (перед сном) каждые вторые сутки в течение 16 последовательных недель.
В течение фазы двойного слепого лечения продолжительностью 16 недель участники посещают клинику каждые 4 недели. В конце 16 недели проводят визит по окончанию лечения (EOT). Затем участники переходят в фазу последующего наблюдения, в течение которой клинические визиты проводят на 20 и 24 неделях.
Участников исследования, которые не отвечают на схему лечения метронидазолом в течение одной недели, (в соответствии с определением протокола) определяют как "не отвечающих на лечение метронидазолом" и исключают из последующих оценок исследования.
Участникам, которые испытывают рецидив BV (в соответствии с определением протокола) во время или после фазы двойного слепого лечения (т.е. между визитом 1 (включение)) проводят резервную терапию, которая должна включать только перорально вводимые антибиотики (например, метронидазол, клиндамицин) в соответствии с местным лечением. У участников, которые получают резервную терапию, прекращают дальнейшее лечение исследуемым лекарственным средством, проводят процедуру визита досрочного завершения исследования и исключают из исследования.
Параметры безопасности
Оценивают неблагоприятные эффекты и признаки, и симптомы раздражения наружных половых органов, наблюдаемых исследователем и на которые жалуются исследователю, или отмечаемые в дневнике пациента субъектом. Также оценивают частоту возникновения не являющихся BV влагалищных инфекций, применение сопутствующих лекарственных препаратов и соблюдение схемы лечения. Дополнительные параметры безопасности включают анализ мочи, физический и осмотр органов таза/гинекологический осмотр, медицинскую историю и анамнез половой жизни, показатели жизненно важных функций, тест мочи на беременность и оценку симптомом.
Статистические анализы
Первичный анализ представляет собой сравнение двух выбранных доз геля SPL-7013 (из 0,5% или 1%, или 3%) по отношению к гелю HEC плацебо.
Принимая во внимание, что пропорция женщин, которые не переносят рецидив на момент визита 16 недели, составляет 65-70% для геля SPL-7013 и составляет 40% для геля HEC плацебо, размер минимальной выборки 54 подлежащих оценке субъектов на группу, получающую лечение, обеспечивает 80% мощность для детекции различий лечения с уровнем значимости альфа 0,05.
В обоих сценариях допускают показатель неэффективности лечения метронидазолом 12% и показатель выбывших участников на 4 месяц 12%.
| Таблица 6 Список способов оценивания и процедур исследования |
|||||||
| Скрининг | Фаза острого лечения | Фаза двойного слепого лечения | Фаза последующего наблюдения | ||||
| Наблюдение | 1 визит | 2 визит | 3, 4,5 визиты | 6 визит/ исключение | 7 визит | 8 визит | |
| От суток 16 до суток 9 | От суток 11 до суток 4 (±1 сутки) | Сутки 1, включение | Недели 4, 8, 12 | Неделя 16/EOT | Неделя 20 | Неделя 24/EOS | |
| Информированное согласие | X | ||||||
| Демографическая информация | X | ||||||
| История болезни (анамнез) | X | ||||||
| Опросник истории половой жизни | X | ||||||
| Принимаемые ранее и сопутствующие лекарственные препараты | X | X | X | X | X | X | |
| Критерии включения/исключенияa | X | X | |||||
| Показатели жизненно важных функций | X | ||||||
| Медицинский осмотрb | X | X | X | X | X | X | |
| Тест мочи на беременность | X | X | X | ||||
| Анализ мочи тест-полоскамиc | X | X | |||||
| Образцы крови для анализа на ВИЧ | X | ||||||
| Образцы крови для анализа на HSV-2 | X | X | |||||
| Осмотр органов малого таза | X | X | X | X | X | X | |
| Мазок Папаниколау (Thin Prep®), при необходимостиd | X | ||||||
| Влагалищный мазок (Thin Prep®) для возможного анализа на HPVd | X | X | |||||
| Влагалищный мазок на ключевые клетки, кандидоз | X | X | X | X | X | X | |
| Влагалищный мазок для хранения и возможного анализа влагалищной микрофлоры | X | X | X | X |
| Влагалищный мазок для оценки по шкале Ньюджента (окрашивание по Граму) | X | X | X | |||||
| Влагалищный мазок(и) для анализа на STIе | X | Xe | Xe | Xe | Xe | Xe | ||
| Тест BVBlue® | X | X | X | X | X | X | ||
| Оценка BV (симптомы, на которые жалуется субъект, и критерии Амселя)f | X | X | X | X | X | X | ||
| Дозирование метронидазола | X | |||||||
| Терапия метронидазолом | X | |||||||
| Рандомизирование | X | |||||||
| Дозирование исследуемых лекарственных препаратов | X | X | ||||||
| Составление еженедельного дневника пациента | X | X | X | X | ||||
| Соблюдение режима | X | X | X | X | X | |||
| Неблагоприятные эффекты | X | X | X | X | X | ||
| Просмотр и сбор дневников пациентов | X | X | X | X | |||
| Сбор аппликаторов лекарственного средства | X | X | |||||
| Опросник переносимости | X | ||||||
| EOT=окончание лечения; EOS=окончание исследования; BV=бактериальный вагиноз; STI=инфекция, передающаяся половым путем; ВИЧ=вирус иммунодефицита человека; HSV-2=вирус простого герпеса 2 типа. a: Часть 1 и часть 2 критериев включения/исключения используют при скрининге и включении, соответственно. b: Медицинский осмотр проводят только по усмотрению исследователя для оценки стабильного существовавшего ранее состояния или для оценки/диагностики возникающих AE. c: Анализ мочи тест-полосками используют для измерения pH, глюкозы, белка, крови, биллирубина, кетонов, уробилиноген, нитритов, лейкоцитов. Если показываемый тест-полосками результат является аномальным и по мнению исследователя является клинически значимым, также можно проводить химический, микроскопический анализ, анализ посева и чувствительности. d: Необходим мазок Папаниколау (Thin Prep®), если недоступны недавние результаты (≤2 лет). e: После скрининга образцы для анализа на STI получают только при наличии клинических показаний. f: Критерии Амселя определяет исследователь на месте. |
|||||||
Claims (58)
1. Способ лечения или профилактики бактериального вагиноза у субъекта, где указанный способ включает вагинальное введение субъекту эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, прикрепленных к одной или более поверхностных аминогрупп внешней генерации дендримера, где указанное эффективное количество составляет от 40 мг до 60 мг макромолекулы на дозу.
2. Способ по п. 1, где эффективное количество составляет 50 мг макромолекулы на дозу.
3. Способ по п. 1 или 2, где эффективное количество вводят в виде однократной дозы.
4. Способ по п. 1, где макромолекулу вводят в гелевом составе.
5. Способ облегчения или профилактики одного или более симптомов бактериального вагиноза у субъекта, который определяют по наличию одного или более диагностических критериев, где указанный способ включает вагинальное введение субъекту эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, прикрепленных к одной или более поверхностных аминогрупп внешней генерации дендримера, где один или более симптомов и/или диагностических критериев выбраны из:
i) оценки по шкале Ньюджента,
ii) наличия ключевых клеток,
iii) положительной пробы на запах,
iv) наличия влагалищных выделений,
v) изменения влагалищного рН и
vi) наличия неприятного запаха.
6. Способ по п. 5, где эффективное количество составляет от 40 мг до 100 мг макромолекулы на дозу.
7. Способ по п. 6, где эффективное количество составляет от 40 мг до 60 мг макромолекулы на дозу.
8. Способ по п. 5, где макромолекулу вводят в гелевом составе.
9. Способ по п. 5, где облегчают два или более симптомов или диагностических критериев.
10. Способ по п. 9, где облегчают три или более симптомов или диагностических критериев.
11. Способ профилактики или уменьшения случаев рецидива бактериального вагиноза у субъекта, где указанный способ включает вагинальное введение субъекту эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, прикрепленных к одной или более поверхностных аминогрупп внешней генерации дендримера, где указанное эффективное количество вводят от 1 до 7 раз в неделю.
12. Способ по п. 11, где эффективное количество составляет от 30 мг до 200 мг в дозе.
13. Способ по п. 12, где эффективное количество составляет от 40 мг до 160 мг в дозе.
14. Способ по п. 11, где введение проводят от 3 до 4 раз в неделю.
15. Способ по п. 14, где введение проводят через сутки.
16. Способ по п. 11, где макромолекулу вводят в гелевом составе.
17. Способ по п. 11, где введение проводят в течение периода, близкого к сексуальной активности.
18. Способ по п. 11, где введение проводят во время или после менструации.
19. Способ снижения частоты возникновения вагинальной грибковой инфекции или другой вагинальной микробной инфекции у субъекта во время или после лечения бактериального вагиноза, включающий лечение бактериального вагиноза путем вагинального введения субъекту эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, прикрепленных к одной или более поверхностных аминогрупп внешней генерации дендримера.
20. Способ по п. 19, где вагинальная грибковая инфекция выбрана из Candida albicans (молочницы), Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes и Epidermophyton floccosum.
21. Способ по п. 20, где вагинальная грибковая инфекция представляет собой С. albicans.
22. Способ по п. 19, где другие вагинальные микробные инфекции выбраны из Neisseria gonorrhoeae (гонореи), Chlamydia trachomatis (хламидий), шанкроида (Haemophilus ducreyi), Escherichia spp., Clostridial spp., Fusobacterial spp., Saccharomyces spp., Asperigillus spp. и Staphylococcus aureus.
23. Способ по любому из пп. 1, 5, 11 и 19, где содержащая сульфоновую кислоту функциональная группа выбрана из:
-NH(CH2)nSO3 -, -(CH2)nSO3 -,
где n равно 0 или представляет собой целое число 1-20, m представляет собой целое число 1 или 2, и р представляет собой целое число от 1 до 3.
24. Способ по п. 23, где содержащая сульфоновую кислоту функциональная группа выбрана из:
25. Способ по п. 24, где содержащая сульфоновую кислоту функциональная группа представляет собой:
26. Способ по любому из пп. 1, 5, 11 и 19, где содержащая сульфоновую кислоту функциональная группа присоединена к концевой аминогруппе дендримера посредством линкера.
27. Способ по п. 26, где линкер представляет собой алкиленовую или алкениленовую группу, в которой один или более несмежных атомов углерода необязательно замещены атомом кислорода или серы, или группа -Х1-(СН2)q-X2-, где X1 и Х2 независимо выбраны из -NH-, -С(О)-, -О-, -S-, -C(S), и q представляет собой 0 или целое число от 1 до 10, и в которой одна или более несмежных групп (СН2) могут являться замещенными -О- или -S-.
28. Способ по п. 26, где линкер представляет собой #-O-СН2-С(О)-*, где # означает присоединение к содержащей сульфоновую кислоту функциональной группе, и * означает присоединение к концевой аминогруппе дендримера.
29. Способ по любому из пп. 1, 5, 11 и 19, где дендример содержит 2-4 генерации.
30. Способ по п. 29, где дендример содержит 3-4 генерации.
31. Способ по любому из пп. 1, 5, 11 и 19, где дендример представляет собой дендример на основе полилизина.
32. Способ по п. 31, где дендример представляет собой
где R представляет собой
33. Применение эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, присоединенных к одной или более поверхностным аминогруппам внешней генерации дендримера, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики бактериального вагиноза, где эффективное количество составляет от 40 мг до 60 мг макромолекулы.
34. Применение эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, присоединенных к одной или более поверхностным аминогруппам внешней генерации дендримера, для получения лекарственного средства для ослабления или профилактики одного или более симптомов бактериального вагиноза у субъекта, который определяют по наличию одного или более диагностических критериев, выбранных из:
i) оценки по шкале Ньюджента,
ii) наличия ключевых клеток,
iii) положительной пробы на запах,
iv) наличия влагалищных выделений,
v) изменения влагалищного рН и
vi) наличия неприятного запаха.
35. Применение эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, присоединенных к одной или более поверхностным аминогруппам внешней генерации дендримера, для профилактики или уменьшения случаев рецидива бактериального вагиноза.
36. Применение эффективного количества макромолекулы, содержащей дендример на основе полилизина, полиамидоамина или поли(пропиленимина) 1-5 генераций и одну или более содержащих сульфоновую кислоту функциональных групп, присоединенных к одной или более поверхностным аминогруппам внешней генерации дендримера, для получения лекарственного средства для уменьшения частоты возникновения вагинальной грибковой инфекции или другой вагинальной микробной инфекции во время или после лечения бактериального вагиноза.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161486700P | 2011-05-16 | 2011-05-16 | |
| US61/486,700 | 2011-05-16 | ||
| PCT/AU2011/000891 WO2012155172A1 (en) | 2011-05-16 | 2011-07-14 | Method of treatment or prophylaxis of bacterial vaginosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013155620A RU2013155620A (ru) | 2015-06-27 |
| RU2632110C2 true RU2632110C2 (ru) | 2017-10-02 |
Family
ID=47176018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013155620A RU2632110C2 (ru) | 2011-05-16 | 2011-07-14 | Способ лечения или профилактики бактериального вагиноза |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9155760B2 (ru) |
| EP (1) | EP2709633B1 (ru) |
| JP (2) | JP6057987B2 (ru) |
| KR (2) | KR20180126621A (ru) |
| CN (2) | CN107669698A (ru) |
| AU (1) | AU2011368322B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013029661B1 (ru) |
| CA (1) | CA2836168C (ru) |
| CY (1) | CY1122258T1 (ru) |
| DK (1) | DK2709633T3 (ru) |
| ES (1) | ES2753531T3 (ru) |
| HK (1) | HK1247572A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20191888T1 (ru) |
| HU (1) | HUE047170T2 (ru) |
| IL (1) | IL229439A (ru) |
| LT (1) | LT2709633T (ru) |
| MX (1) | MX361009B (ru) |
| PL (1) | PL2709633T3 (ru) |
| PT (1) | PT2709633T (ru) |
| RS (1) | RS59598B1 (ru) |
| RU (1) | RU2632110C2 (ru) |
| SI (1) | SI2709633T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201900610T1 (ru) |
| WO (1) | WO2012155172A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108452316B (zh) | 2012-09-13 | 2022-04-15 | 星法马有限公司 | 眼部感染的治疗或预防方法 |
| AU2015311674B2 (en) | 2014-09-05 | 2018-03-08 | Evofem Biosciences, Inc. | Secnidazole for use in the treatment of bacterial vaginosis |
| CA2988082C (en) | 2015-06-01 | 2020-09-29 | Symbiomix Therapeutics, Llc | Novel nitroimidazole formulations and uses thereof |
| WO2021207790A1 (en) * | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Starpharma Pty Ltd | Method of prophylaxis of coronavirus and/or respiratory syncytial virus infection |
| US12280037B2 (en) | 2020-09-22 | 2025-04-22 | Evofem Biosciences, Inc. | Method and pharmaceutical composition for treating or preventing trichomoniasis and uses thereof |
| KR20250028829A (ko) | 2023-08-22 | 2025-03-04 | 우석대학교 산학협력단 | 페닐아세트산을 포함하는 세균성 질염의 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN119235837B (zh) * | 2024-12-02 | 2025-03-25 | 温州医科大学附属第一医院 | 一种专用于抗浅部真菌细菌感染的组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPM623994A0 (en) * | 1994-06-15 | 1994-07-07 | Biomolecular Research Institute Limited | Antiviral dendrimers |
| AUPO104496A0 (en) * | 1996-07-17 | 1996-08-08 | Biomolecular Research Institute Limited | Angiogenic inhibitory compounds |
| US7572459B2 (en) * | 1998-09-14 | 2009-08-11 | Starpharma Pty Ltd. | Anionic or cationic dendrimer antimicrobial or antiparasitic compositions |
| AUPP584298A0 (en) * | 1998-09-14 | 1998-10-08 | Starpharma Limited | Antimicrobial and antiparasitic agents |
| AUPR412801A0 (en) * | 2001-03-30 | 2001-05-03 | Starpharma Limited | Agent for the prevention and treatment of sexually transmitted disease s - I |
| AR054729A1 (es) * | 2005-10-18 | 2007-07-11 | Starpharma Pty Ltd | Sistema de administracion |
| US8193248B2 (en) * | 2006-03-22 | 2012-06-05 | Starpharma Pty Limited | Contraceptive composition |
-
2011
- 2011-07-14 CA CA2836168A patent/CA2836168C/en active Active
- 2011-07-14 BR BR112013029661-5A patent/BR112013029661B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-07-14 IL IL229439A patent/IL229439A/en active IP Right Grant
- 2011-07-14 KR KR1020187033369A patent/KR20180126621A/ko not_active Ceased
- 2011-07-14 AU AU2011368322A patent/AU2011368322B2/en active Active
- 2011-07-14 MX MX2013013473A patent/MX361009B/es active IP Right Grant
- 2011-07-14 RU RU2013155620A patent/RU2632110C2/ru active
- 2011-07-14 HU HUE11865925A patent/HUE047170T2/hu unknown
- 2011-07-14 SM SM20190610T patent/SMT201900610T1/it unknown
- 2011-07-14 RS RS20191383A patent/RS59598B1/sr unknown
- 2011-07-14 PT PT118659259T patent/PT2709633T/pt unknown
- 2011-07-14 LT LT11865925T patent/LT2709633T/lt unknown
- 2011-07-14 WO PCT/AU2011/000891 patent/WO2012155172A1/en not_active Ceased
- 2011-07-14 DK DK11865925T patent/DK2709633T3/da active
- 2011-07-14 JP JP2014510609A patent/JP6057987B2/ja active Active
- 2011-07-14 KR KR1020137033162A patent/KR102096114B1/ko active Active
- 2011-07-14 ES ES11865925T patent/ES2753531T3/es active Active
- 2011-07-14 CN CN201711137885.XA patent/CN107669698A/zh active Pending
- 2011-07-14 PL PL11865925T patent/PL2709633T3/pl unknown
- 2011-07-14 EP EP11865925.9A patent/EP2709633B1/en active Active
- 2011-07-14 CN CN201180072322.1A patent/CN103687601B/zh active Active
- 2011-07-14 SI SI201131809T patent/SI2709633T1/sl unknown
- 2011-07-14 HR HRP20191888TT patent/HRP20191888T1/hr unknown
-
2012
- 2012-05-16 US US13/472,953 patent/US9155760B2/en active Active
-
2016
- 2016-08-18 JP JP2016160483A patent/JP2016193945A/ja active Pending
-
2018
- 2018-05-31 HK HK18107166.3A patent/HK1247572A1/zh unknown
-
2019
- 2019-10-29 CY CY20191101120T patent/CY1122258T1/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| "NCT012001057 on 2011_03_25: ClinicalTrials.gov Archive"найдено из Интернета 08.08.2015 URL: https://clinicaltrials.gov/archive/NCT01201057/2011_03_25, обновлено 25.03.2011), 25.03.11. А.Л.Тихомиров, Ч.Г.Олейник / Бактериальный вагиноз: некоторые аспекты этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения // Гинекология. - Том 06 - N 2 - 2004г. (найдено в Интернете 13.07.2015 URL:http://helicon.ua/literatura/1.pdf). * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2632110C2 (ru) | Способ лечения или профилактики бактериального вагиноза | |
| US20070231358A1 (en) | Intravaginal treatment of vaginal infections with metronidazole compositions | |
| AU2016200825B2 (en) | High dosage mucoadhesive metronidazole aqueous-based gel formulations their use to treat bacterial vaginosis | |
| JP2004529935A (ja) | 外陰部膣炎と膣症とを治療するための抗真菌剤を含む組成物 | |
| WO2011041938A1 (zh) | 一种以苯甲酸和有机酸防腐剂相联合作为有效成分的组合物及其用途 | |
| WO2020076805A1 (en) | METHODS OF MAKING AND USING pH MODULATING COMPOSITIONS IN THE REPRODUCTIVE SYSTEM | |
| JP2021503002A (ja) | 皮膚および粘膜感染症の局所治療用エマルション | |
| JP2007077152A (ja) | 膣のｐＨを低下させるための組成物および方法 | |
| Xiao et al. | Research progress of hydrogels in the prevention of pelvic inflammatory disease | |
| HK1196004B (en) | Method of treatment or prophylaxis of bacterial vaginosis | |
| HK1196004A (en) | Method of treatment or prophylaxis of bacterial vaginosis | |
| EP2886117B1 (en) | Topical compositions for the treatment of Gardnerella vaginalis infections | |
| US20250268934A1 (en) | Compositions and Methods for the Treatment of Bacterial Vaginosis | |
| WO2025073004A1 (en) | Vaginal compositions and methods and uses thereof |