RU2631608C1 - Highly-dispersive emulsion based on perfluororganic compounds with gas transportation properties - Google Patents
Highly-dispersive emulsion based on perfluororganic compounds with gas transportation properties Download PDFInfo
- Publication number
- RU2631608C1 RU2631608C1 RU2016139963A RU2016139963A RU2631608C1 RU 2631608 C1 RU2631608 C1 RU 2631608C1 RU 2016139963 A RU2016139963 A RU 2016139963A RU 2016139963 A RU2016139963 A RU 2016139963A RU 2631608 C1 RU2631608 C1 RU 2631608C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- emulsion
- pfos
- mixture
- emulsions
- emulsifier
- Prior art date
Links
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 147
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000007957 coemulsifier Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 28
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 18
- 239000000306 component Substances 0.000 description 15
- 229950011087 perflunafene Drugs 0.000 description 14
- UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N perfluorodecalin Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]21F UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N 0.000 description 14
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- -1 organofluorine compounds Chemical class 0.000 description 10
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000002957 persistent organic pollutant Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- RVZRBWKZFJCCIB-UHFFFAOYSA-N perfluorotributylamine Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)N(C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F RVZRBWKZFJCCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- WDWGWHKCNGASHA-UHFFFAOYSA-N perfluoro-N-(4-methylcyclohexyl)piperidine Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(C(F)(F)F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)N1C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F WDWGWHKCNGASHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- KWXGJTSJUKTDQU-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-heptadecafluoro-8-iodooctane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)I KWXGJTSJUKTDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGRFXXCKHGIFSV-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4-nonafluoro-4-iodobutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)I PGRFXXCKHGIFSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCAULFRGWRHHIG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-henicosafluorodecane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br JCAULFRGWRHHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- WFNJCXSSBWWIHI-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,4,4,5,5,6-nonafluoro-6-(trifluoromethyl)-1-(1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-undecafluorocyclohexyl)piperidine Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(C(F)(F)F)(F)N1C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F WFNJCXSSBWWIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 2
- 150000004812 organic fluorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229950008618 perfluamine Drugs 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBHBUUBXEQUIMV-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-heptadecafluorooctane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KBHBUUBXEQUIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYVCXLAGSZWAEQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,4a,5,5,6,6,7,7,8,8,8a-octadecafluoronaphthalene;1-[1,2,2,3,3,4,5,5,6,6-decafluoro-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-decafluoropiperidine Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C21F.FC1(F)C(F)(F)C(C(F)(F)F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)N1C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F IYVCXLAGSZWAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJHZKRYJOILIGD-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctane-1-sulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(Cl)(=O)=O FJHZKRYJOILIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCYNFWXIVLGRIV-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,4,4,5,5,6-nonafluoro-1-(trifluoromethyl)-6-(1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-undecafluorocyclohexyl)piperidine Chemical compound FC(F)(F)N1C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F OCYNFWXIVLGRIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229920005676 ethylene-propylene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000013538 functional additive Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WIVNTNLDTMNDNO-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCCCCCS(Cl)(=O)=O WIVNTNLDTMNDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N pentafluoroethyl iodide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)I UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- UZUFPBIDKMEQEQ-UHFFFAOYSA-N perfluorononanoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F UZUFPBIDKMEQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/08—Ethers or acetals acyclic, e.g. paraformaldehyde
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Изобретение относится к коллоидной химии и химико-фармацевтическим препаратам, а именно к высокодисперсным эмульсиям на основе перфторорганических соединений (ПФОС) с газотранспортными свойствами.The invention relates to colloid chemistry and chemical-pharmaceutical preparations, in particular to highly dispersed emulsions based on organofluorine compounds (PFOS) with gas transport properties.
Предлагаемое изобретение может быть использовано для получения эмульсий ПФОС, служащих основой для приготовления перфузионных сред, в т.ч. кровезаменителей, сред для сохранения (консервации) органов и тканей, компонентов питательных сред для культивирования микроорганизмов и культур клеток, рентгеноконтрастных средств, а также для приготовления компонентов лекарственных и косметических мазей, кремов и растворов.The present invention can be used to obtain PFOS emulsions, which serve as the basis for the preparation of perfusion media, including blood substitutes, media for preserving (preserving) organs and tissues, components of culture media for the cultivation of microorganisms and cell cultures, radiopaque agents, as well as for the preparation of components of medicinal and cosmetic ointments, creams and solutions.
Предшествующий уровень техникиState of the art
Эмульсии перфторорганических соединений (ПФОС) представляют собой сложные коллоидные системы, состоящие из дисперсной фазы - ПФОС или смеси нескольких ПФОС и дисперсионной среды - раствора эмульгатора (поверхностно-активного вещества (ПАВ)) в физиологически приемлемом для живого организма растворе. Коллоидные системы могут дополнительно содержать функциональные добавки (агенты), например - стабилизирующие, антиоксидантные. Современные эмульсии ПФОС - это структуры, обладающие избыточной свободной поверхностной энергией, значительной поверхностью газообмена (сорбционно-активной поверхностью раздела фаз), высокой биологической активностью.Emulsions of organofluorine compounds (PFOS) are complex colloidal systems consisting of a dispersed phase - PFOS or a mixture of several PFOS and a dispersion medium - a solution of an emulsifier (surfactant) in a solution physiologically acceptable to a living organism. Colloidal systems may additionally contain functional additives (agents), for example, stabilizing, antioxidant. Modern PFOS emulsions are structures with excess free surface energy, a significant gas exchange surface (sorption-active interface), and high biological activity.
В настоящее время для конструирования и применения эмульсий ПФОС в медико-биологической практике используют следующие ПФОС или их комбинации: группа (С8-С10) содержащих ПФОС-перфтордекалин (ПФД), перфтороктилбромид (ПФОБ), перфтордецилбромид (ПФДБ); группа (С11-С12) азотсодержащих ПФОС-перфтортрипропиламин (ПФТПА), перфторметил-циклогексилпиперидин (ПФМЦП), перфтортрибутиламин (ПФТБА) [см. Перфторуглеродные эмульсии I и II поколения. Химико-фармацевтический журнал. Том 43, № 4, 2009, с. 30-40]. Соединения первой группы быстро (в течение месяца) выводятся из организма, но не обеспечивают достаточной стабильности эмульсий, соединения второй группы придают эмульсии достаточную стабильность, позволяющую хранить их без замораживания, но они в течение нескольких лет могут не выводится из организма.Currently, for the design and use of PFOS emulsions in biomedical practice, the following PFOS or combinations thereof are used: a group (C 8 -C 10 ) containing PFOS perfluorodecalin (PFD), perfluorooctyl bromide (PFOB), perfluorodecyl bromide (PFDB); group (C 11 -C 12 ) nitrogen-containing PFOS-perfluorotripropylamine (PFTPA), perfluoromethyl-cyclohexylpiperidine (PFMTSP), perfluorotributylamine (PFBA) [see Perfluorocarbon emulsions of the 1st and 2nd generation. Chemical Pharmaceutical Journal. Volume 43, No. 4, 2009, p. 30-40]. Compounds of the first group are rapidly excreted from the body (within a month), but do not provide sufficient stability of the emulsions, compounds of the second group give the emulsion sufficient stability to store them without freezing, but they can not be removed from the body for several years.
В качестве эмульгирующе-стабилизирующих ПАВ используются нетоксичные, высокомолекулярные вещества или их комбинации, в частности проксанолы (зарубежные аналоги - плюроники), например - Проксанол-268 и Плюроник F-68, а также фосфолипиды, лецитин и соевое масло, количество которых в эмульсиях ПФОС должно быть минимально, но достаточно для обеспечения диспергирования и стабилизации ПФОС. В результате эмульсии приобретают форму двухслойного шара, ядром которого является фаза - ПФОС, растворяющая в себе газы (O2, СО2, NO, СО), а поверхность образует тонкий слой эмульгатора. Перспективными могут являться эмульсии ПФОС субмикронного уровня (наноэмульсии), компенсирующие уменьшение их общей кислородной емкости за счет существенного увеличения поверхности и динамики газообмена (т.е. сохранения или увеличения динамической кислородной емкости, скорости диффузии газов).As emulsifying and stabilizing surfactants, non-toxic, high molecular weight substances or combinations thereof are used, in particular proxanols (foreign analogues are pluronic), for example, Proxanol-268 and Pluronic F-68, as well as phospholipids, lecithin and soybean oil, the amount of which in PFOS emulsions should be minimal, but sufficient to ensure dispersion and stabilization of PFOS. As a result, the emulsions take the form of a two-layer ball, the core of which is the phase - PFOS, which dissolves gases (O 2 , СО 2 , NO, СО), and the surface forms a thin layer of emulsifier. Submicron emulsion PFOS emulsions (nanoemulsions) that compensate for a decrease in their total oxygen capacity due to a significant increase in the surface and gas exchange dynamics (i.e., the preservation or increase of the dynamic oxygen capacity and gas diffusion rate) may be promising.
Выбор ПФОС определяется их общей и динамической кислородной емкостью, способностью образовывать с биологически приемлемыми ПАВ высокодисперсные стабильные эмульсии, периодом полувыведения из организма, степенью задержки в организме. Основные проблемы, которые решают разработчики данного вида эмульсий ПФОС, касаются следующих аспектов:The choice of PFOS is determined by their total and dynamic oxygen capacity, the ability to form highly dispersed stable emulsions with biologically acceptable surfactants, the half-life from the body, and the degree of delay in the body. The main problems that developers of this type of emulsion PFOS solve are related to the following aspects:
- подбор состава фазы ПФОС, который обеспечивает оптимальное соотношение кислородной емкости и параметров выведения ПФОС из организма;- selection of the composition of the PFOS phase, which provides the optimal ratio of oxygen capacity and the parameters of the removal of PFOS from the body;
- выбор ПАВ, не обладающих токсичностью, надежно обеспечивающих стабильность эмульсии при хранении и транспортировке;- the choice of surfactants that do not have toxicity, reliably ensuring the stability of the emulsion during storage and transportation;
- создание технологий, позволяющих получать высокодисперсные эмульсии субмикронного уровня (наноэмульсии) на основе наночастиц ПФОС-ПАВ;- the creation of technologies to produce finely dispersed emulsions of the submicron level (nanoemulsions) based on PFOS-SAW nanoparticles;
- минимизация реактогенности, побочных эффектов, связанных с внутривенным или наружным применением эмульсий ПФОС для живых организмов.- minimization of reactogenicity, side effects associated with intravenous or external use of PFOS emulsions for living organisms.
При анализе известного уровня техники выявлены следующие основные технические решения в части создания эмульсий ПФОС.When analyzing the prior art revealed the following main technical solutions in terms of creating emulsions PFOS.
В техническом решении (патент RU № 2088217, опубл. 27.08.1997 г.; Институт биофизики клетки РАН) для уменьшения токсичности и увеличения стабильности при хранении предложена эмульсия ПФОС с газотранспортными свойствами (для медицины и фармацевтики), содержащая быстровыводящийся перфторуглерод-перфтордекалин (ПФД, C10F18) или перфтороктилбромид (ПФОБ, C8F17Br), объемная концентрация в эмульсии - от 40 до 50 об. %, высокомолекулярную перфторированную добавку (в качестве стабилизатора) - перфтор-n-метилциклогексилпиперидин (ПФМЦП), ПАВ-фосфолипиды. Эмульсии приготовляли на гомогенизаторе высокого давления при давлении 40 МПа в асептических условиях, обеспечивающих стерильность и апирогенность эмульсий. Средний диаметр частиц эмульсий измерялся на фотонно-корреляционном спектрометре "Coulter N4" и составлял от 220 нм до 265 нм. Токсичность эмульсии ПФД для кроликов LD50 - в интервале 10-15 мл/кг (доза эмульсии 20 мл/кг - абсолютно смертельна), токсичность различных эмульсий (ПФД, ПФОБ, ПФМЦП) для крыс LD50 - от 235 до 245 мл/кг.In a technical solution (patent RU No. 2088217, published on 08.27.1997; Institute of Cell Biophysics RAS), to reduce toxicity and increase storage stability, an emulsion of PFOS with gas transport properties (for medicine and pharmaceuticals) containing quick-release perfluorocarbon-perfluorodecalin (PFD) is proposed , C 10 F 18 ) or perfluorooctyl bromide (PFOB, C 8 F 17 Br), the volume concentration in the emulsion is from 40 to 50 vol. %, high molecular weight perfluorinated additive (as a stabilizer) - perfluoro-n-methylcyclohexylpiperidine (PFMCP), surfactant phospholipids. Emulsions were prepared on a high-pressure homogenizer at a pressure of 40 MPa under aseptic conditions ensuring sterility and pyrogen-free emulsions. The average particle diameter of the emulsions was measured on a Coulter N4 photon correlation spectrometer and ranged from 220 nm to 265 nm. The toxicity of PFD emulsions for LD 50 rabbits is in the range of 10-15 ml / kg (emulsion dose of 20 ml / kg is absolutely fatal), the toxicity of various emulsions (PFD, PFOB, PFMTSP) for LD 50 rats is from 235 to 245 ml / kg .
В техническом решении (патент RU №2206319, опубл. 20.06.2003 г.; НПФ "Перфторан") предложена эмульсия ПФОС (для внутрисосудистого введения), содержащая быстро выводящийся перфторуглерод (смесь изомеров перфтордекалина в виде цис- и трансформ) и медленно выводящийся перфтортретичный амин (смесь изомеров перфтор-N-4-(метилциклогексил)-пиперидина), эмульгирующе-стабилизирующий агент (сополимер полиоксиэтилен-полиоксипропилена с мол. массой 6-10 тыс. Да, содержание в эмульсии 2-4%), физиологически приемлемый водно-солевой раствор с субстратом энергетического обмена. Эмульсия содержит дополнительно не менее трех видов взятых в небольших количествах примесей ПФОС, близких по структуре и физико-химическим свойствам к основным ПФОС. Соотношение быстро выводящихся и медленно выводящихся ПФОС составляет 2:1 или 3:1. Физиологически приемлемый водно-солевой раствор включает NaCl, KCl, MgCl2, NaHCO3, NaH2PO4 и D-глюкозу.In the technical solution (patent RU No. 2206319, publ. 06/20/2003; NPF "Perftoran") an emulsion of PFOS (for intravascular administration) is proposed, containing rapidly eliminating perfluorocarbon (a mixture of perfluorodecalin isomers in the form of cis and transforms) and slowly eliminating perfluorotertic amine (a mixture of perfluoro-N-4- (methylcyclohexyl) piperidine isomers), an emulsifying stabilizing agent (a copolymer of polyoxyethylene-polyoxypropylene with a molar mass of 6-10 thousand. Yes, the content in the emulsion is 2-4%), a physiologically acceptable aqueous saline solution with a substrate energy on the exchange. The emulsion additionally contains at least three types of PFOS impurities taken in small amounts, which are close in structure and physicochemical properties to the main PFOS. The ratio of rapidly excreted and slowly excreted PFOS is 2: 1 or 3: 1. A physiologically acceptable aqueous saline solution includes NaCl, KCl, MgCl 2 , NaHCO 3 , NaH 2 PO 4 and D-glucose.
Эмульсию ПФОС готовят смешиванием апирогенных стерильных компонентов путем пропускания смеси жидких перфторорганических соединений через водный раствор стабилизирующего агента и последующей многократной гомогенизацией полученной предэмульсии в двухконтурном гомогенизаторе высокого давления. Средний размер частиц эмульсий (компьютерный электронно-микроскопический контроль) составлял 60-70 нм, доля частиц диаметром 200-300 нм - 0,9-1,1%, после хранения и замораживания-оттаивания - 110 нм. Токсичность эмульсий ПФОС для мышей (при внутрибрюшном введении) LD50 - от 130 до 160 мл/кг, выживаемость кроликов 100% после внутривенного введения 20 мл/кг эмульсии ПФОС в течение 90 дней наблюдения. Изобретение обеспечивает минимизацию появления перекисей и тем самым снижение реактогенности эмульсии, стабильность эмульсии при хранении, замораживании-оттаивании, при попадании в кровоток, достижение низкой вязкости эмульсии для обеспечения высокой кислородной емкости препарата.The PFOS emulsion is prepared by mixing pyrogen-free sterile components by passing a mixture of liquid perfluororganic compounds through an aqueous solution of a stabilizing agent and then repeatedly homogenizing the resulting pre-emulsion in a high-pressure double-circuit homogenizer. The average particle size of the emulsions (computer electron microscope control) was 60-70 nm, the proportion of particles with a diameter of 200-300 nm was 0.9-1.1%, and after storage and freezing-thawing it was 110 nm. The toxicity of PFOS emulsions for mice (with intraperitoneal administration) LD50 - from 130 to 160 ml / kg, 100% survival of rabbits after intravenous administration of 20 ml / kg PFOS emulsion for 90 days of observation. The invention minimizes the appearance of peroxides and thereby reduces the reactogenicity of the emulsion, the stability of the emulsion during storage, freezing-thawing, when it enters the bloodstream, achieving a low viscosity of the emulsion to ensure a high oxygen capacity of the drug.
В техническом решении (патент RU № 2240108, опубл. 20.11.2004 г.; г. Пущино) предложена эмульсия ПФОС (для газопереносящих кровезаменителей, перфузионных сред, фармацевтических компонентов), содержащая специальную стабилизирующую добавку (жирные кислоты с С10 по С22 и/или их соли или триглицериды), быстровыводящееся перфторорганическое соединение (ПФД, C10F18) в количестве 25-50 об. %, высокомолекулярную перфторированную добавку (ПФМЦП) и эмульгирующе-стабилизирующий агент - фосфолипиды яичного желтка или сои. Соотношение содержания высокомолекулярной перфторированной добавки к содержанию быстровыводящегося ПФОС составляет от 1:2 до 1:10. Специальные стабилизирующие добавки введены для снижения среднего диаметра частиц эмульсии, увеличения дисперсности и стабильности при длительном хранении. В состав эмульсии входит антиоксидант, например альфа-токоферол и физиологически приемлемый водно-солевой раствор.The technical solution (patent RU No. 2240108, published on November 20, 2004; Pushchino) proposed an emulsion of PFOS (for gas-carrying blood substitutes, perfusion media, pharmaceutical components) containing a special stabilizing additive (fatty acids C 10 to C 22 and / or their salts or triglycerides), a fast-releasing organofluorine compound (PFD, C 10 F 18 ) in an amount of 25-50 vol. %, high molecular weight perfluorinated additive (PFMTSP) and emulsifying-stabilizing agent - egg yolk or soybean phospholipids. The ratio of the content of high molecular weight perfluorinated additives to the content of rapidly excreted PFOS is from 1: 2 to 1:10. Special stabilizing additives are introduced to reduce the average particle diameter of the emulsion, increase dispersion and stability during long-term storage. The composition of the emulsion includes an antioxidant, such as alpha-tocopherol and a physiologically acceptable aqueous saline solution.
Эмульсии приготовлялись на гомогенизаторе высокого давления (40-60 МПа) в асептических условиях. Средний диаметр частиц эмульсий и распределение частиц по диаметрам измерялись на фотонно-корреляционном спектрометре "Autosizer II" фирмы "Malvern". Средний диаметр частиц эмульсий составлял (через 12 месяцев хранения при комнатной температуре) - от 196 нм до 265 нм. Токсичность эмульсий ПФОС (по примерам) для мышей LD50 - от 138 до 158 мл/кг. Изобретение обеспечивает повышение стабильности при хранении и снижение стоимости.Emulsions were prepared on a high pressure homogenizer (40-60 MPa) under aseptic conditions. The average particle diameter of the emulsions and the particle diameter distribution were measured on a Malvern Autosizer II photon correlation spectrometer. The average particle diameter of the emulsions was (after 12 months of storage at room temperature) - from 196 nm to 265 nm. The toxicity of PFOS emulsions (as exemplified) for LD 50 mice is from 138 to 158 ml / kg. The invention provides increased storage stability and reduced cost.
В техническом решении (патент RU № 2262920, опубл. 27.10.2005 г.; компания "Фаберлик") предложена водная эмульсия, содержащая перфторсоединения, воду, эмульгатор и эмульсионный воск. В качестве эмульгатора используется блок-сополимер оксидов этилена и пропилена в концентрации 5,0-20,0 вес. %. В качестве перфторсоединений могут быть использованы перфторалканы и циклоалканы, перфторированные амины и эфиры различного строения, бис(перфторалкил)этилены, перфтороктилбромид, а также их смеси. Смешивают при нагревании водный раствор эмульгатора и эмульсионный воск в необходимых количествах, в охлажденную массу вводят перфторсоединения при постоянном перемешивании на ультрамешалке. Эмульсия предназначена для косметологии и/или дерматологии. Изобретение повышает стабильность водной эмульсии перфторсоединений при хранении, способствует уменьшению размера частиц и улучшению органолептических свойств эмульсии.The technical solution (patent RU No. 2262920, published on October 27, 2005; Faberlik company) proposed an aqueous emulsion containing perfluorocompounds, water, an emulsifier and emulsion wax. As an emulsifier, a block copolymer of ethylene and propylene oxides at a concentration of 5.0-20.0 weight is used. % As perfluoro compounds, perfluoroalkanes and cycloalkanes, perfluorinated amines and ethers of various structures, bis (perfluoroalkyl) ethylenes, perfluorooctyl bromide, and also mixtures thereof can be used. When heated, the aqueous solution of the emulsifier and emulsion wax are mixed in the required quantities, perfluorine compounds are introduced into the cooled mass with constant stirring on an ultra-mixer. The emulsion is intended for cosmetology and / or dermatology. The invention improves the stability of the aqueous emulsion of perfluorinated compounds during storage, helps to reduce particle size and improve the organoleptic properties of the emulsion.
В техническом решении (патент RU №2393849, опубл. 10.07.2010 г.; ООО «Биология и фармакология перфторсоединений»; Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН) предложена эмульсия ПФОС для биологических и медицинских целей, содержащая смесь перфторуглеродов (ПФУ), основным компонентом которой является перфтордекалин (ПФД), и смесь перфторированных третичных аминов (ПФТА), основным компонентом которой является перфтор-N-(4-метилциклогексил)-пиперидин (ПФМЦП), стабилизирующий агент и физиологически приемлемый водно-солевой раствор с субстратами энергетического обмена. Компоненты ПФОС имеют значения критической температуры растворения в гексане (ТлрГ), различающиеся не более чем на 2-4°С. Соотношение быстро выводящихся и медленно выводящихся ПФОС составляет от 5:1 до 1:5. Эмульгирующе-стабилизирующий агент представляет собой смесь блок-сополимеров из группы блок-сополимеров полиоксиэтилена (ПОЭ)-полиоксипропилена (ПОП) (молекулярная масса 5-13 тыс. Да) со средним массовым содержанием полиоксипропилена 20%. Приготовление эмульсии ПФОС включает смешивание и диспергирование смеси жидких ПФОС с водным раствором эмульгирующе-стабилизирующего агента с последующим измельчением в гомогенизаторе высокого давления до субмикронного размера частиц эмульсии. Средний диаметр частиц эмульсий составлял (через 45 дней хранения при 4°С) - 100-110 нм. Величина LD50 для эмульсий достигала 165-200 мл на кг массы тела мыши при внутрибрюшинном введении. Изобретение предназначено для создания стабильной эмульсии ПФОС, в первую очередь, за счет уменьшения различий в величинах температур растворения в гексане (ТкрГ) внутри фторуглеродной самосборки.In the technical solution (patent RU No. 2393849, published July 10, 2010; Biology and Pharmacology of Perfluorocompounds LLC; Institute of Theoretical and Experimental Biophysics of the Russian Academy of Sciences), an emulsion of PFOS for biological and medical purposes containing a mixture of perfluorocarbons (PFCs), the main component which is perfluorodecalin (PFD), and a mixture of perfluorinated tertiary amines (PFTA), the main component of which is perfluoro-N- (4-methylcyclohexyl) piperidine (PFMCP), a stabilizing agent and a physiologically acceptable aqueous salt solution with sub expenditure of energy metabolism. PFOS components have a critical dissolution temperature in hexane (T lRH ), differing by no more than 2-4 ° C. The ratio of rapidly eliminating and slowly eliminating PFOS is from 5: 1 to 1: 5. The emulsifying stabilizing agent is a mixture of block copolymers from the group of block copolymers of polyoxyethylene (POE) -polyoxypropylene (POP) (molecular weight 5-13 thousand Da) with an average mass content of polyoxypropylene of 20%. The preparation of an emulsion of PFOS involves mixing and dispersing a mixture of liquid PFOS with an aqueous solution of an emulsifying-stabilizing agent, followed by grinding in a high-pressure homogenizer to a submicron particle size of the emulsion. The average particle diameter of the emulsions was (after 45 days of storage at 4 ° C) - 100-110 nm. The LD50 value for emulsions reached 165-200 ml per kg of mouse body weight with intraperitoneal administration. The invention is intended to create a stable emulsion of PFOS, primarily by reducing the differences in the temperature of dissolution in hexane (T KRG ) inside the fluorocarbon self-assembly.
В техническом решении (патент RU № 2469714, опубл. 20.12.2012 г.; ФГУП «ГНЦ "НИОПИК"»), которое выбрано в качестве ближайшего аналога заявляемого изобретения, предложена эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами, содержащая ПФОС, эмульгирующе-стабилизирующую добавку. Эмульгирующе-стабилизирующая добавка представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество (НПАВ)-смесь блок-сополимеров окиси этилена и окиси пропилена и/или полиалкиленгликолевых эфиров токоферола с полиглицидиловыми эфирами фторированных спиртов и/или перфторированных спиртов в соотношении от 2:1 до 0,5:1, или анионное поверхностно-активное вещество (АПАВ)-соль моноэфира двухосновной карбоновой кислоты с алифатическими и/или с оксиалкилированными алифатическими и/или перфторированными спиртами, или смесь указанных НПАВ и АПАВ (при соотношении НПАВ и АПАВ от 39:1 до 1:39). Предлагается следующее соотношение компонентов, мас. %: ПФОС-8÷80,0; эмульгирующе-стабилизирующая добавка - 0,25÷8,0; физиологически приемлемый для организма раствор - остальное. В качестве ПФОС эмульсия может содержать смесь двух ПФОС: быстро выводящегося (C8-С10) ПФОС и медленно выводящегося (С11-С12) ПФОС в соотношении от 2:1 до 10:1 соответственно или смеси из трех или четырех ПФОС (быстро выводящихся и медленно выводящихся) в определенных соотношениях. Эмульсия в качестве быстро выводящегося ПФОС содержит перфтордекалин и/или перфтороктилбромид, в качестве медленно выводящегося ПФОС содержит азотсодержащее ПФОС-перфтортрипропиламин, или перфторметилциклогексилпиперидин, или перфтортрибутиламин, или их смеси. Эмульсия может дополнительно содержать жирные кислоты С10-С22 или их соли в количестве до 0,15 мас. % или триглицериды в количестве до 0,5 мас. % или их смеси. Эмульсия может дополнительно содержать антиоксидант в количестве до 0,5 мас. %. Эмульсия в качестве физиологически приемлемого для организма раствора содержит физиологический или другой изотонический раствор. Эмульсия ПФОС может служить основой для создания кровезаменителей с газотранспортной функцией, а также рентгеноконтрастных средств и сред для сохранения органов. Состав позволяет получать эмульсию ПФОС, имеющую средний размер частиц 100-200 нм с разбросом диаметров частиц от 90 до 500 нм, отличием которой является ее устойчивость при хранении, в том числе при комнатной температуре. Для эмульсии ПФОС не требуется заморозка при длительном хранении. Срок хранения такой эмульсии при температуре от +4 до +30°С составляет не менее одного года, при этом средний диаметр частиц эмульсии в конце срока хранения не превышает 250 нм.In the technical solution (patent RU No. 2469714, published on December 20, 2012; FSUE “SSC" NIOPIK ""), which is selected as the closest analogue of the claimed invention, an emulsion of perfluororganic compounds with gas transport properties containing PFOS, an emulsifying-stabilizing additive is proposed . The emulsifying stabilizing additive is a nonionic surfactant (nonionic surfactant) - a mixture of block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide and / or polyalkylene glycol esters of tocopherol with polyglycidyl ethers of fluorinated alcohols and / or perfluorinated alcohols in a ratio of 2: 1 to 0.5 : 1, or an anionic surfactant (AAS) - a salt of a monoester of a dibasic carboxylic acid with aliphatic and / or oxyalkylated aliphatic and / or perfluorinated alcohols, or a mixture of these nonionic surfactants and Surfactants (in a ratio of nonionic surfactant and anionic surfactants from 39: 1 to 1:39). The following ratio of components, wt. %: PFOS-8 ÷ 80.0; emulsifying and stabilizing additive - 0.25 ÷ 8.0; physiologically acceptable solution for the body - the rest. As PFOS, an emulsion may contain a mixture of two PFOS: a fast-releasing (C 8 -C 10 ) PFOS and a slowly-removing (C 11 -C 12 ) PFOS in a ratio of 2: 1 to 10: 1, respectively, or a mixture of three or four PFOS ( quickly displayed and slowly displayed) in certain proportions. The emulsion, as rapidly releasing PFOS, contains perfluorodecalin and / or perfluorooctyl bromide; as the slowly releasing PFOS, it contains nitrogen-containing PFOS-perfluorotripropylamine, or perfluoromethylcyclohexylpiperidine, or perfluorotributylamine, or mixtures thereof. The emulsion may additionally contain C 10 -C 22 fatty acids or their salts in an amount of up to 0.15 wt. % or triglycerides in an amount up to 0.5 wt. % or mixtures thereof. The emulsion may additionally contain an antioxidant in an amount of up to 0.5 wt. % The emulsion as a physiologically acceptable solution for the body contains a physiological or other isotonic solution. PFOS emulsion can serve as the basis for the creation of blood substitutes with a gas transport function, as well as radiopaque agents and media for preserving organs. The composition allows to obtain an emulsion of PFOS having an average particle size of 100-200 nm with a range of particle diameters from 90 to 500 nm, the difference of which is its stability during storage, including at room temperature. PFOS emulsion does not require freezing during long-term storage. The shelf life of such an emulsion at a temperature of +4 to + 30 ° C is at least one year, while the average particle diameter of the emulsion at the end of the storage period does not exceed 250 nm.
Устойчивость состава позволяет проводить его стерилизацию автоклавированием (например, в диапазоне температур от 100°С до 120°С). Отличием состава является возможность его применения без каких-либо предварительных операций размораживания и нагревания, что имеет большое значение при использовании препарата в экстренных случаях.The stability of the composition allows its sterilization by autoclaving (for example, in the temperature range from 100 ° C to 120 ° C). The difference in the composition is the possibility of its use without any preliminary operations of defrosting and heating, which is of great importance when using the drug in emergency cases.
Определение острой токсичности (LD50) для мышей показало, что эмульсии характеризуется низкой токсичностью - показатель LD50 не менее 140 мл/кг.The determination of acute toxicity (LD 50 ) for mice showed that emulsions are characterized by low toxicity - an LD 50 of at least 140 ml / kg.
Отличием эмульсии является простая технология его изготовления, которая не требует использования сложного оборудования на основе гомогенизаторов высокого (до 1200 атм) давления. Для получения состава можно использовать обычный диспергатор, в частности общедоступный ультразвуковой диспергатор.The difference of the emulsion is its simple manufacturing technology, which does not require the use of sophisticated equipment based on high pressure homogenizers (up to 1200 atm). To obtain the composition, you can use a conventional dispersant, in particular a commonly available ultrasonic dispersant.
Следует отметить, что использование в эмульсиях ПФОС перфтордекалина (ПФД, C10F18) стабилизированного блоксополимерами окиси этилена и окиси пропилена (Проксанол 168, Проксанол 268) может приводить к расслаиванию эмульсий через несколько дней хранения. Введение в состав фосфолипидов несколько улучшает стабильность эмульсии, однако в целом может проявляться низкая агрегационная устойчивость частиц эмульсии в кровеносном русле, что обуславливается токсичностью ПФД. Введение в состав азотсодержащих ПФОС, например перфтор-n-метилциклогексилпиперидина (ПФМЦП), перфтортрибутиламина (ПФТБА) (имеют низкие значения давления насыщенных паров), стабилизирует эмульсии, но характеризуется продолжительным временем их задержки в органах и тканях, особенно ПФТБ (см. патент RU № 2088217, 27.08.1997 г.). Следует учитывать, что использование смеси различных по структуре ПФОС может уменьшать стабильность эмульсии при хранении (замораживании-оттаивании, или длительном хранении в незамороженном виде) и при попадании эмульсии в кровоток, что возможно связано с кластеризацией недостаточно однородной смеси веществ внутри частиц эмульсии и турбулентным движением фторуглеродной фазы вблизи адсорбционного слоя ПАВ-стабилизирующего агента (см. патент RU № 2393849, 10.07.2010 г.).It should be noted that the use of perfluorodecalin (PFD, C 10 F 18 ) stabilized with block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide (Proxanol 168, Proxanol 268) in emulsions of PFOS can lead to delamination of the emulsions after several days of storage. The introduction of phospholipids into the composition slightly improves the stability of the emulsion, however, in general, low aggregation stability of the emulsion particles in the bloodstream may be manifested, which is caused by the toxicity of PFD. The introduction of nitrogen-containing PFOS, such as perfluoro-n-methylcyclohexylpiperidine (PFMCP), perfluorotributylamine (PFBA) (have low saturated vapor pressure), stabilizes emulsions, but is characterized by a long delay time in organs and tissues, especially PFTB (see RU patent No. 2088217, 08.27.1997). It should be borne in mind that the use of a mixture of PFOS of different structure can reduce the stability of the emulsion during storage (freezing-thawing, or long-term storage in the unfrozen state) and when the emulsion enters the bloodstream, which may be due to the clustering of an insufficiently homogeneous mixture of substances inside the particles of the emulsion and turbulent movement fluorocarbon phase near the adsorption layer of a surfactant-stabilizing agent (see patent RU No. 2393849, 07/10/2010).
В составах эмульсий ПФОС в качестве быстро выводящегося ПФОС используется перфтороктилбромид (ПФОБ, C8F17Br), однако для получения ПФОБ применяются следующие экологически небезопасные технологические процессы:In the compositions of PFOS emulsions, perfluorooctyl bromide (PFOB, C 8 F 17 Br) is used as the rapidly eliminating PFOS, but the following environmentally unsafe processes are used to obtain PFOB:
а) бромирование перфтороктилиодида, который, в свою очередь, получают теломеризацией тетрафторэтилена под действием перфторэтилиодида [J.Fluor. Chem., 1998, v. 88. 2, 153; ЕР 1380557 А1 (2004); ЕР 1364934 А1 (2003)], перфторбутилиодида [Заявка на патент США 2011/28768 А1 (2011)] или смеси перфторэтил- и перфторбутилиодидов [Заявка на патент США 2007/249876 А1 (2007)];a) the bromination of perfluorooctyl iodide, which, in turn, is obtained by telomerization of tetrafluoroethylene under the action of perfluoroethyl iodide [J. Fluor. Chem., 1998, v. 88.2, 153; EP 1380557 A1 (2004); EP 1364934 A1 (2003)], perfluorobutyl iodide [US Patent Application 2011/28768 A1 (2011)] or a mixture of perfluoroethyl and perfluorobutyl iodides [US Patent Application 2007/249876 A1 (2007)];
б) бромирование перфтороктансульфонилхлорида, образующегося при электрохимическом фторировании октансульфонилхлорида [Патент США 2732398(1956)];b) the bromination of perfluorooctanesulfonyl chloride resulting from the electrochemical fluorination of octanesulfonyl chloride [US Patent 2732398 (1956)];
в) бромирование перфтороктилгидрида [Заявка на патент США 5073651 А1 (1991)], который получают восстановлением перфтороктилиодида [J. Fluor. Chem., 1987, v. 36, 49; US Patent 5073651 A1 (1991)];c) bromination of perfluorooctyl hydride [US Patent Application 5,073,651 A1 (1991)], which is obtained by reduction of perfluorooctyl iodide [J. Fluor Chem., 1987, v. 36, 49; US Patent 5,073,651 A1 (1991)];
г) анодное окисление перфторпеларгоновой кислоты в присутствии брома [АС СССР № 1141706 (1984)].g) the anodic oxidation of perfluoropelargon acid in the presence of bromine [USSR AS No. 1141706 (1984)].
Во всех указанных способах необходимо использовать взрывоопасные либо высокотоксичные вещества, а именно тетрафторэтилен, безводный фтористый водород, либо перфторпеларгоновую кислоту, производство и использование которой в настоящее время запрещено из-за ее гепатотоксичного действия. Все эти факторы делают перфтороктилбромид труднодоступным соединением, что ограничивает масштабы его применения. В этой связи возникает потребность в новых веществах с аналогичными свойствами, способных заменить перфтороктилбромид в вышеуказанных областях.In all these methods, it is necessary to use explosive or highly toxic substances, namely tetrafluoroethylene, anhydrous hydrogen fluoride, or perfluoropelargonic acid, the production and use of which is currently prohibited due to its hepatotoxic effect. All these factors make perfluorooctyl bromide a difficult-to-reach compound, which limits its scope. In this regard, there is a need for new substances with similar properties that can replace perfluorooctyl bromide in the above areas.
Кроме того, соединения ПФОС на основе перфтордекалина и перфтороктилбромида имеют недостаточную гибкость фторалкильной цепи, недостаточные конформационные возможности, что снижает вязко-текучие свойства, динамическую кислородную емкость эмульсий ПФОС (в т.ч. диффузионные характеристики по кислороду), используемых для обеспечения газотранспортного эффекта в кровеносных сосудах и капиллярах, обеспечения надежной микроциркуляции крови.In addition, PFOS compounds based on perfluorodecalin and perfluorooctyl bromide have insufficient flexibility of the fluoroalkyl chain, insufficient conformational capabilities, which reduce the viscous-flowing properties, dynamic oxygen capacity of PFOS emulsions (including oxygen diffusion characteristics) used to provide a gas-transporting effect in blood vessels and capillaries, ensuring reliable microcirculation of blood.
Задача настоящего изобретения состояла в создании эффективной по физико-химическим и биологическим свойствам эмульсии перфторорганических соединений (ПФОС), не являющихся стойкими органическими загрязнителями (СОЗ), имеющими технически и экологически безопасную технологию изготовления, высокую стабильность при различных температурных режимах, необходимую динамическую кислородную емкость за счет повышения гибкости и конформационных возможностей фторалкильных цепей ПФОС, способствующих улучшению вязко-текучих и газотранспортных свойств эмульсий ПФОС, используемых для обеспечения газотранспортного эффекта в кровеносных сосудах и капиллярах, обеспечения надежной микроциркуляции крови.The objective of the present invention was to create an effective physico-chemical and biological properties of an emulsion of organofluorine compounds (PFOS), which are not persistent organic pollutants (POPs), having technically and environmentally friendly manufacturing technology, high stability at different temperature conditions, the necessary dynamic oxygen capacity for by increasing the flexibility and conformational capabilities of PFOS fluoroalkyl chains, which contribute to the improvement of visco-fluid and gas transport voystv PFOC emulsions used for gas transport effect in the blood vessels and capillaries, providing reliable blood microcirculation.
Для решения поставленной технической задачи предложена эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами, содержащая основу в виде перфторорганического соединения, эмульгирующе-стабилизирующую добавку в виде блоксополимера окиси этилена и окиси пропилена с молекулярной массой 6000-13000 Да, физиологический раствор, при этом в качестве перфторорганического соединения используют смесь оксаперфторалкилбромидов формулы:To solve the technical problem, an emulsion of perfluororganic compounds with gas transporting properties is proposed, containing a base in the form of an organofluorine compound, an emulsifying-stabilizing additive in the form of a block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide with a molecular weight of 6000–13000 Da, physiological saline, and organofluorine compounds are used a mixture of oxperfluoroalkyl bromides of the formula:
C2F5O-[CF2CF(CF3)O]n-CF2CF2Br, где n от 1 до 5, удельная плотность 1,78-1,81 г/см3, температура кипения при атмосферном давлении не более 142°С, эмульсия дополнительно содержит неионогенное поверхностно-активное вещество в виде фторалифатического эфира плотностью 1,1-1,17 г/см3 и со-эмульгатор со стабилизирующими свойствами на основе фосфолипида при следующем соотношении компонентов в эмульсии, об. %:C 2 F 5 O- [CF 2 CF (CF 3 ) O] n -CF 2 CF 2 Br, where n is from 1 to 5, specific gravity 1.78-1.81 g / cm 3 , boiling point at atmospheric pressure not more than 142 ° C, the emulsion additionally contains a nonionic surfactant in the form of a fluoroaliphatic ether with a density of 1.1-1.17 g / cm 3 and a co-emulsifier with stabilizing properties based on phospholipid in the following ratio of components in the emulsion, vol. %:
Согласно изобретению, в качестве со-эмульгатора со стабилизирующими свойствами используют EMULMETIK-300 и/или EMULMETIK-320.According to the invention, EMULMETIK-300 and / or EMULMETIK-320 are used as co-emulsifier with stabilizing properties.
Согласно изобретению, эмульсия содержит, предпочтительно, 10-20 об. % смеси оксаперфторалкилбромидов формулы: C2F5O-[CF2CF(CF3)O]n-CF2CF2Br, где n от 1 до 5, удельная плотность не более 1,81 г/см3, температура кипения при атмосферном давлении не более 142°С.According to the invention, the emulsion preferably contains 10-20 vol. % mixture of oxperfluoroalkyl bromides of the formula: C 2 F 5 O- [CF 2 CF (CF 3 ) O] n -CF 2 CF 2 Br, where n is from 1 to 5, specific gravity is not more than 1.81 g / cm 3 , boiling point at atmospheric pressure no more than 142 ° C.
Согласно изобретению, в качестве перфторорганического соединения используют смесь оксаперфторалкилбромидов формулы:According to the invention, a mixture of oxerofluoroalkyl bromides of the formula:
C2F5O-[CF2CF(CF3)O]n-CF2CF2Br, где n от 1 до 4, удельная плотность не более 1,78 г/см3, температура кипения не более 140°С.C 2 F 5 O- [CF 2 CF (CF 3 ) O] n -CF 2 CF 2 Br, where n is from 1 to 4, specific gravity is not more than 1.78 g / cm 3 , boiling point is not more than 140 ° C .
Согласно изобретению, эмульсия содержит, предпочтительно, 10-20 об. % смеси оксаперфторалкилбромидов формулы: C2F5O-[CF2CF(CF3)O]n-CF2CF2Br, где n от 1 до 4.According to the invention, the emulsion preferably contains 10-20 vol. % of a mixture of oxperfluoroalkyl bromides of the formula: C 2 F 5 O- [CF 2 CF (CF 3 ) O] n -CF 2 CF 2 Br, where n is from 1 to 4.
Согласно изобретению, в качестве блоксополимера окиси этилена и окиси пропилена используют Проксанол-268.According to the invention, Proxanol-268 is used as a block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide.
При реализации настоящего изобретения разработана эффективная по своим физико-химическим свойствам эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами, имеющая:When implementing the present invention, an emulsion of perfluororganic compounds with gas transporting properties, effective in its physicochemical properties, has been developed, having:
а) технически безопасную технологию изготовления ПФОС на основе смеси оксаперфторалкилбромидов формулы: C2F5O-[CF2CF(CF3)O]n-CF2CF2Br, где n от 1 до 5, удельная плотность 1,78-1,81 г/см3, температура кипения при атмосферном давлении не более 142°С. Синтез получения данной смеси ПФОС основан на технологии использования промышленно производимых и коммерчески доступных продуктов в соответствии с процессом, описанным в патенте RU №2497801 C1, опубл. 10.11.2013 г., ЗАО НПО «ПиМ-Инвест». Созданное данной компанией соединение не относится к стойким органическим загрязнителям (СОЗ), обладает химической инертностью, высокой растворяющей способностью по отношению к кислороду, что позволяет использовать данный препарат в качестве основы для получения эмульсионных составов с газотранспортными свойствами и их широкого применения, в т.ч. в медицине;a) technically safe technology for the manufacture of PFOS based on a mixture of oxperfluoroalkyl bromides of the formula: C 2 F 5 O- [CF 2 CF (CF 3 ) O] n -CF 2 CF 2 Br, where n is from 1 to 5, specific gravity is 1.78- 1.81 g / cm 3 , boiling point at atmospheric pressure not more than 142 ° C. The synthesis of this mixture of PFOS is based on the technology of using industrially produced and commercially available products in accordance with the process described in patent RU No. 2497801 C1, publ. November 10, 2013, CJSC NPO PiM-Invest. The compound created by this company does not belong to persistent organic pollutants (POPs), has a chemical inertness, and a high dissolving ability with respect to oxygen, which makes it possible to use this drug as a basis for the preparation of emulsion compositions with gas transport properties and their widespread use, including . in medicine;
б) высокую динамическую кислородную емкость за счет повышения гибкости и конформационных возможностей фторалкильных цепей используемого ПФОС, что способствует улучшению вязко-текучих свойств образуемой эмульсии, а также необходимую стабильность за счет наличия в составе эмульсии неионогенных поверхностно-активных веществ с со-эмульгатором, обеспечивающих агрегативную и седиментационную устойчивость эмульсии;b) high dynamic oxygen capacity due to increased flexibility and conformational capabilities of the fluoroalkyl chains of the used PFOS, which helps to improve the visco-flowing properties of the emulsion formed, as well as the necessary stability due to the presence of nonionic surfactants with a co-emulsifier in the emulsion, providing aggregative and sedimentation stability of the emulsion;
в) предлагаемый в составе эмульсии ПФОС не относится к категории запрещенных к производству и использованию веществ, в состав которых входит любая из следующих групп C8F17SO2, C8F17SO3 или C8F17SO2N (см. Программа ООН по окружающей среде (UNEP). Стокгольмская конвенция о стойких органических загрязнителях. Комитет по рассмотрению стойких органических загрязнителей. Третье совещание. Женева, 19-23.11.2007 г.).c) the PFOS proposed in the emulsion does not belong to the category of substances prohibited for production and use, which include any of the following groups C 8 F 17 SO 2 , C 8 F 17 SO 3 or C 8 F 17 SO 2 N (see United Nations Environment Program (UNEP). Stockholm Convention on Persistent Organic Pollutants. Persistent Organic Pollutants Review Committee. Third meeting. Geneva, 11-23 November 2007).
Таким образом, при анализе известного уровня техники не выявлено технических решений с совокупностью признаков, соответствующих настоящему изобретению и обеспечивающих описанный выше результат.Thus, in the analysis of the prior art, no technical solutions with a combination of features corresponding to the present invention and providing the result described above were found.
Приведенный анализ известного уровня техники свидетельствует о соответствии заявляемого технического решения критериям изобретения «новизна», «изобретательский уровень».The above analysis of the prior art indicates that the claimed technical solution meets the criteria of the invention of “novelty”, “inventive step”.
Настоящее изобретение может быть реализовано при использовании промышленно освоенных и коммерчески доступных оборудования и препаратов.The present invention can be implemented using industrially developed and commercially available equipment and preparations.
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Реализация изобретения осуществляется по следующим этапам.The implementation of the invention is carried out in the following steps.
Этап 1 - технологический процесс синтеза для получения ПФОС в соответствии с методикой, описанной в патенте RU №2497801 на изобретение «Окса- и полиоксаперфторалкилбромиды и способ их получения», согласно которой были получены ПФОС в виде смеси оксаперфторалкилбромидов формулы: C2F5O-[CF2CF(CF3)O]n-CF2CF2Br, где n от 1 до 5 по следующим примерам.Stage 1 - the synthesis process for the production of PFOS in accordance with the procedure described in patent RU No. 2497801 for the invention “Oxa and polyoxyperfluoroalkyl bromides and a process for their preparation”, according to which PFOS was obtained as a mixture of oxperfluoroalkyl bromides of the formula: C 2 F 5 O- [CF 2 CF (CF 3 ) O] n —CF 2 CF 2 Br, where n is from 1 to 5 in the following examples.
Пример 1 - смесь оксаперфторалкилбромидов формулы:Example 1 - a mixture of oxperfluoroalkyl bromides of the formula:
C2F5O-[CF2CF(CF3)O]n-CF2CF2Br, где n от 1 до 3, удельная плотность 1,78 г/см3, температура кипения при атмосферном давлении не более 137°С.C 2 F 5 O- [CF 2 CF (CF 3 ) O] n -CF 2 CF 2 Br, where n is from 1 to 3, specific gravity 1.78 g / cm 3 , boiling point at atmospheric pressure no more than 137 ° FROM.
Пример 2 - смесь оксаперфторалкилбромидов формулы:Example 2 - a mixture of oxperfluoroalkyl bromides of the formula:
C2F5O-[CF2CF(CF3)O]n-CF2CF2Br, где n от 1 до 4, удельная плотность 1,78 г/см3, температура кипения при атмосферном давлении не более 140°С.C 2 F 5 O- [CF 2 CF (CF 3 ) O] n -CF 2 CF 2 Br, where n is from 1 to 4, specific gravity 1.78 g / cm 3 , boiling point at atmospheric pressure no more than 140 ° FROM.
Пример 3 - смесь оксаперфторалкилбромидов формулы:Example 3 - a mixture of oxperfluoroalkyl bromides of the formula:
C2F5O-[CF2CF(CF3)O]n-CF2CF2Br, где n от 1 до 5, удельная плотность 1,81 г/см3, температура кипения при атмосферном давлении не более 142°С.C 2 F 5 O- [CF 2 CF (CF 3 ) O] n -CF 2 CF 2 Br, where n is from 1 to 5, specific gravity 1.81 g / cm 3 , boiling point at atmospheric pressure no more than 142 ° FROM.
Полученные по примерам 1-3 ПФОС - жидкости - прозрачные, бесцветные, без запаха имеют высокую прочность связей C-F и слабые силы межмолекулярного взаимодействия, что обеспечивает повышенную способность ПФОС растворять различные газы, так растворяющая способность полученных по примерам 1-3 компонентов по отношению к кислороду составляет 53-54 об. %. Каждый компонент по примерам 1-3 изготовлен в количестве 200 мл.Obtained in examples 1-3 PFOS - liquids are transparent, colorless, odorless, have high bond strength CF and weak intermolecular interaction forces, which provides increased ability of PFOS to dissolve various gases, so the dissolving ability of the components obtained according to examples 1-3 with respect to oxygen makes 53-54 about. % Each component according to examples 1-3 is made in an amount of 200 ml.
Полученное по примерам 1-3 количество ПФОС наиболее целесообразно из условий дальнейшего их использования для приготовления эмульсий перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами.Obtained in examples 1-3, the amount of PFOS is most appropriate from the conditions for their further use for the preparation of emulsions of organofluorine compounds with gas transport properties.
Заданное по изобретению количество ПФОС в составе эмульсии наиболее оптимально по условиям создания химически устойчивых коллоидных систем с высокой стабильностью при хранении и целесообразного использования их в медико-биологической практике.Specified according to the invention, the amount of PFOS in the composition of the emulsion is most optimal according to the conditions for creating chemically stable colloidal systems with high storage stability and their appropriate use in medical and biological practice.
Увеличение по изобретению количества ПФОС в составе эмульсии приводит к ухудшению ее эмульгирования.The increase according to the invention the amount of PFOS in the composition of the emulsion leads to a deterioration in its emulsification.
Уменьшение по изобретению количества ПФОС в составе эмульсии неэффективно для условий ее использования в медико-биологической практике.The decrease according to the invention the amount of PFOS in the composition of the emulsion is ineffective for the conditions of its use in biomedical practice.
Синтезированное по изобретению ПФОС не относится к стойким органическим загрязнителям (СОЗ), химически инертно, имеет высокую растворяющую способность по отношению к кислороду, высокую динамическую кислородную емкость за счет повышения гибкости и конформационных возможностей фторалкильных цепей соединения. Указанное выше позволяет отнести данное соединение к быстровыводящимся из организма ПФОС с оптимальными количествами их использования в составе эмульсий для медицинских целей в количестве 10-20 об %.The PFOS synthesized according to the invention does not apply to persistent organic pollutants (POPs), is chemically inert, has a high dissolving ability with respect to oxygen, and a high dynamic oxygen capacity due to increased flexibility and conformational capabilities of the fluoroalkyl chains of the compound. The above allows us to attribute this compound to PFOS that is rapidly excreted from the body with the optimal amounts of their use in the composition of emulsions for medical purposes in an amount of 10-20 vol%.
Этап 2 - технологический процесс растворения в физиологическом растворе эмульгирующе-стабилизирующей добавки, дополнительного неионогенного поверхностно-активного вещества и со-эмульгатора.Stage 2 - the technological process of dissolution in a physiological solution of an emulsifying-stabilizing additive, an additional nonionic surfactant and a co-emulsifier.
Для осуществления данного этапа используют:To implement this stage, use:
- традиционно используемый в медицинской практике физиологически приемлемый водно-солевой раствор, в частности, используют раствор, содержащий глюкозу, соли: хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, гидрокарбонат натрия, гидрофосфат натрия;- a physiologically acceptable water-salt solution traditionally used in medical practice, in particular, a solution containing glucose is used, salts: sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen phosphate;
- блоксополимер окиси этилена и окиси пропилена с молекулярной массой 6000-13000 Да, предпочтительно Проксанол-268 (Эмуксол-268). Возможно также использование аналогов: Лутрол-Ф127, Проксанол-168, Плюроник-РЕ6800. Заданное по изобретению содержание (об. %) данного компонента оптимально. Снижение концентрации данной эмульгирующе-стабилизирующей добавки не позволяет получать стабильную эмульсию ПФОС, при увеличении концентрации свойства эмульсии практически не меняются, а в отдельных случаях ухудшаются;- block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide with a molecular weight of 6000-13000 Yes, preferably Proxanol-268 (Emuxol-268). It is also possible to use analogues: Lutrol-F127, Proxanol-168, Pluronic-RE6800. Specified according to the invention, the content (vol.%) Of this component is optimal. A decrease in the concentration of this emulsifying-stabilizing additive does not allow a stable PFOS emulsion to be obtained; with an increase in concentration, the properties of the emulsion practically do not change, and in some cases worsen;
- неионогенное поверхностно-активное (НПАВ) вещество в виде фторалифатического эфира (FLUOROALIPHATIC POLYMERIC ESTERS) плотностью 1,1-1,17 г/см3, температура кипения не более - 200°С, торговая марка Novec Fluorosurfactant FC-4430. Препарат FC-4430 - продукт фирмы ЗМ (US). Данное фторорганическое НПАВ улучшает равномерность и стабильность распределения компонентов в составе эмульсии и повышает уровень монодисперсности частиц ПФОС в эмульсии. Заданное по изобретению содержание (об. %) фторалифатического эфира в эмульсии оптимально. Уменьшение количества данного НПАВ ухудшает равномерность и стабильность распределения компонентов в эмульсии и снижает монодисперсность частиц ПФОС. Увеличение количества данного НПАВ не приводит к улучшению вышеуказанных свойств эмульсии и может привести к повышению токсичности эмульсии в организме;- nonionic surfactant (nonionic surfactant) substance in the form of fluoroaliphatic ether (FLUOROALIPHATIC POLYMERIC ESTERS) with a density of 1.1-1.17 g / cm 3 , boiling point no more than 200 ° С, trademark Novec Fluorosurfactant FC-4430. The drug FC-4430 is a product of the company ZM (US). This organofluorine nonionic surfactant improves the uniformity and stability of the distribution of components in the composition of the emulsion and increases the level of monodispersion of PFOS particles in the emulsion. The content (vol%) of the fluoroaliphatic ester in the emulsion as defined by the invention is optimal. A decrease in the amount of this nonionic surfactant affects the uniformity and stability of the distribution of components in the emulsion and reduces the monodispersion of PFOS particles. An increase in the amount of this nonionic surfactant does not improve the above properties of the emulsion and can lead to an increase in the toxicity of the emulsion in the body;
- со-эмульгатор со стабилизирующими свойствами на основе фосфолипида (лецитина) - EMULMETIK-300 и EMULMETIK-320, продукция фирмы «Lucas Meyer» (Франция), используются в качестве со-эмульгаторов, сопутствующих основному эмульгатору и стабилизирующих агентов. Заданное по изобретению содержание (об. %) со-эмульгатора в эмульсии оптимально и соответствует рекомендуемому фирмой-производителем количеству их использования в коллоидных структурах (для медицины и фармакологии).- co-emulsifier with stabilizing properties based on phospholipid (lecithin) - EMULMETIK-300 and EMULMETIK-320, products of the company Lucas Meyer (France), are used as co-emulsifiers, accompanying the main emulsifier and stabilizing agents. The content (vol%) of the co-emulsifier specified in the invention in the emulsion is optimal and corresponds to the amount of their use in colloidal structures (for medicine and pharmacology) recommended by the manufacturer.
При наличии в составе эмульсии ПФОС перечисленных выше ПАВ (блоксополимера окиси этилена и окиси пропилена, фторалифатического эфира) и со-эмульгатора формируется стабильная структура эмульсии ПФОС (в наноразмерном диапазоне), что обеспечивает эффективность и надежность ее применения и хранения. Целесообразность использования указанной смеси поверхностно-активных веществ с использованием Novec FC-4430 подтверждается целым рядом исследований в области создания биочернил для биопринтинга - печати человеческих органов живыми клетками, что позволило защитить живые клетки от механических повреждений, исключить их агрегацию и осаждение (см. журнал «Biomater. Sci.», 2013, 1, s. 224-230).If the PFOS emulsion contains the surfactants listed above (block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide, fluoroaliphatic ether) and co-emulsifier, a stable structure of the PFOS emulsion is formed (in the nanoscale range), which ensures the efficiency and reliability of its use and storage. The appropriateness of using this mixture of surfactants using Novec FC-4430 is confirmed by a number of studies in the field of bio-printing for bioprinting - the printing of human organs with living cells, which allowed protecting living cells from mechanical damage, eliminating their aggregation and deposition (see the journal “ Biomater. Sci. ", 2013, 1, s. 224-230).
На этапе 2 (на основе вышеперечисленных препаратов) готовят путем смешивания раствор в количестве 400 мл, содержащий:At stage 2 (based on the above preparations), a solution in the amount of 400 ml is prepared by mixing, containing:
- 4 об. % - проксанол-268;- 4 vol. % - proxanol-268;
- 0,01 об. % - фторалифатический эфир Novec FC-4430;- 0.01 vol. % - Novec FC-4430 fluoroaliphatic ether;
- 0,08 об. % - лецитин (фосфолипид) EMULMETIK-300;- 0.08 vol. % - lecithin (phospholipid) EMULMETIK-300;
- остальное - физиологический раствор.- the rest is saline.
Этап 3 - технологический процесс приготовления эмульсии перфторорганических соединений (ПФОС) с газотранспортными свойствами.Stage 3 - the technological process of preparing an emulsion of perfluororganic compounds (PFOS) with gas transport properties.
На данном этапе используют:At this stage, use:
- полученные на этапе 1 по примерам 1-3 жидкости ПФОС;- obtained in stage 1 in examples 1-3 of the liquid PFOS;
- полученный на этапе 2 раствор, содержащий вышеуказанные компоненты;- the solution obtained in step 2 containing the above components;
- ультразвуковой диспергатор Sonopuls HD-2070 фирмы «Banderlin», ВЧ-мощность - 35 Вт, ВЧ-частота - 20 кГц, время диспергирования не менее 10 мин.- ultrasonic disperser Sonopuls HD-2070 from Banderlin, RF power - 35 W, RF frequency - 20 kHz, dispersion time of at least 10 minutes.
Для реализации технологического процесса были получены эмульсии № I, II, III, каждая из которых содержит по 100 мл ПФОС по примерам 1, 2, 3.To implement the process, emulsions No. I, II, III were obtained, each of which contains 100 ml of PFOS according to examples 1, 2, 3.
Приготовление эмульсий. В стакан ультразвукового диспергатора Sonopuls HD-2070 загружают полученный на втором этапе раствор, включают ультразвуковой диспергатор и постепенно в данный раствор вводят ПФОС. Диспергирование производят не менее 10 мин, что обеспечивает получение высокодисперсной структуры эмульсии на основе перфторорганических соединений (ПФОС).Preparation of emulsions. The solution obtained in the second stage is loaded into a glass of the Sonopuls HD-2070 ultrasonic disperser, the ultrasonic dispersant is turned on, and PFOS is gradually introduced into this solution. Dispersion is carried out for at least 10 minutes, which provides a highly dispersed structure of the emulsion based on organofluorine compounds (PFOS).
Эмульсии № I, II, III содержат 100 мл ПФОС соответственно по примерам 1,2,3 и остальное - физиологический раствор с эмульгирующе-стабилизирующей добавкой, НПАВ и со-эмульгатором. Заданное количество ПФОС (20 об. %) в полученных составах эмульсий № I, II, III оптимально для медико-биологических целей использования.Emulsions No. I, II, III contain 100 ml of PFOS according to examples 1,2,3 and the rest is physiological saline with an emulsifying-stabilizing additive, nonionic surfactant and co-emulsifier. The specified amount of PFOS (20 vol.%) In the resulting emulsion formulations No. I, II, III is optimal for biomedical use.
Эмульсии на основе перфторорганических соединений (ПФОС) с газотранспортными свойствами – это сложные коллоидные системы, свойства которых зависят от составляющих компонентов, их концентраций в композиции, от среднего размера частиц ПФОС в эмульсии. Размер частиц ПФОС - один из важных факторов, определяющих стабильность эмульсии, площадь поверхности газообмена, вязкость, длительность задержки в органах, при этом размер частиц определяет и токсичность эмульсии в целом.Emulsions based on organofluorocarbon compounds (PFOS) with gas transport properties are complex colloidal systems whose properties depend on the constituent components, their concentrations in the composition, and the average particle size of PFOS in the emulsion. The particle size of PFOS is one of the important factors determining the stability of the emulsion, the surface area of gas exchange, viscosity, and the length of the delay in organs, while the particle size also determines the toxicity of the emulsion as a whole.
Полученные на этапе 3 эмульсии № I, II, III расфасовывали по флаконам объемом 100 мл, заливая в каждый из них 60 мл названных эмульсий, флаконы закрывали пробкой, а затем осуществляли их автоклавирование при температуре 121°С (автоклав ВК-75-1).The emulsions No. I, II, III obtained in stage 3 were packaged in 100 ml vials, pouring 60 ml of these emulsions into each of them, the vials were closed with a stopper, and then they were autoclaved at a temperature of 121 ° C (VK-75-1 autoclave) .
Размеры частиц ПФОС в эмульсиях определяли с помощью метода фотонной корреляционной спектроскопии (принцип динамического лазерного светорассеивания) на приборе Beckman N5 Submicron Particle Size Analyzer (Beckman Coulter, USA) с использованием Contin-программ до и после автоклавирования эмульсии. В процессе измерений были выявлены характерные распределения исследуемых частиц ПФОС по размерам, например: 54,4 нм (67,1%) и 148,3 нм (32,59%), ср. диаметр частиц (Mean Size) - 85,0 нм; 76,3 нм (83,65%) и 222,9 нм (16,35%), ср. диаметр частиц (Mean Size) -100,3 нм. В таблице №1 представлены обобщенные данные исследований по определению размеров частиц ПФОС в эмульсиях. Параметры исследования: диапазон распределения (SDP range) - 2,0-5000,0 нм; угол светорассеяния (angle) - 90,0°; температура (temperature) - 21°С; разбавитель (diluent) - вода.Particle sizes of PFOS in emulsions were determined using the method of photon correlation spectroscopy (the principle of dynamic laser light scattering) on a Beckman N5 Submicron Particle Size Analyzer (Beckman Coulter, USA) using Contin programs before and after autoclaving the emulsion. During the measurements, the characteristic size distributions of the studied PFOS particles were revealed, for example: 54.4 nm (67.1%) and 148.3 nm (32.59%), cf. particle diameter (Mean Size) - 85.0 nm; 76.3 nm (83.65%) and 222.9 nm (16.35%), cf. particle diameter (Mean Size) -100.3 nm. Table No. 1 presents a summary of research on the determination of particle sizes of PFOS in emulsions. Research parameters: distribution range (SDP range) - 2.0-5000.0 nm; light scattering angle (angle) - 90.0 °; temperature (temperature) - 21 ° С; diluent - water.
Результаты измерений свидетельствуют, что эмульсии № I, II, III с ПФОС получены со средними по размеру частицами в наноразмерной области, с относительно узким распределением размеров, переносят автоклавирование без разрушения стабильности и дисперсной структуры, без укрупнения частиц и выпадения осадка.The measurement results indicate that emulsions No. I, II, III with PFOS were obtained with medium-sized particles in the nanoscale region, with a relatively narrow size distribution, and they undergo autoclaving without destroying stability and dispersed structure, without coarsening of particles and precipitation.
В результате исследований также установлено, что автоклавированные эмульсии хранятся в течение года без замораживания при 2÷4°С в бытовом холодильнике без существенного изменения дисперсности.As a result of studies, it was also found that autoclaved emulsions are stored for 1 year without freezing at 2-4 ° C in a domestic refrigerator without a significant change in dispersion.
Биологическое исследование эмульсий № I, II, III осуществлялось на лабораторных мышах. Для эксперимента использовали по 16 мышей для каждого типа эмульсии ПФОС. Осуществляли внутривенное введение свежеприготовленных (автоклавированных) эмульсий и введение эмульсий после их хранения в течение года. Использовали по 20 мл на кг массы тела биологического объекта при общем объеме циркулирующей крови 65-70 мл/кг. Все животные после введения препарата выжили без каких-либо внешних патологических признаков.The biological study of emulsions No. I, II, III was carried out on laboratory mice. For the experiment, 16 mice were used for each type of PFOS emulsion. Carried out intravenous administration of freshly prepared (autoclaved) emulsions and the introduction of emulsions after storage for a year. Used 20 ml per kg of body weight of a biological object with a total circulating blood volume of 65-70 ml / kg. All animals after administration of the drug survived without any external pathological signs.
Для эксперимента использовались также кролики, которые переносили внутривенное введение эмульсий № I, II, III без каких-либо последствий для здоровья как при дозе 10 мл на кг массы тела, так и при дозе 20 мл на кг массы тела.For the experiment, rabbits were also used that transferred the intravenous administration of emulsions No. I, II, III without any health consequences both at a dose of 10 ml per kg of body weight and at a dose of 20 ml per kg of body weight.
Приведенные исследования по проверке выживаемости кроликов свидетельствуют, что созданные по изобретению составы эмульсии перфторорганических соединений (ПФОС) с газотранспортными свойствами не проявляют токсичность в отношении исследованных биологических объектов.The above studies on checking the survival of rabbits indicate that the compositions of the emulsion of perfluororganic compounds (PFOS) with gas transport properties created according to the invention do not exhibit toxicity with respect to the biological objects studied.
Созданная по изобретению эмульсия на основе бромпроизводных ПФОС обладает свойствами рентгеноконтрастности.An emulsion created according to the invention based on bromo derivatives of PFOS has the properties of radiopaque.
Эмульсия перфторорганических соединений (ПФОС) имеет высокую стабильность при различных температурных режимах, необходимую динамическую кислородную емкость за счет повышения гибкости и конформационных возможностей фторалкильных цепей ПФОС, способствующих улучшению вязко-текучих и газотранспортных свойств эмульсии ПФОС, используемой для обеспечения газотранспортного эффекта.The emulsion of perfluororganic compounds (PFOS) has high stability at various temperature conditions, the necessary dynamic oxygen capacity due to increased flexibility and conformational capabilities of the fluoroalkyl chains of PFOS, which improve the visco-fluid and gas transport properties of the PFOS emulsion used to ensure the gas transport effect.
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016139963A RU2631608C1 (en) | 2016-10-11 | 2016-10-11 | Highly-dispersive emulsion based on perfluororganic compounds with gas transportation properties |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016139963A RU2631608C1 (en) | 2016-10-11 | 2016-10-11 | Highly-dispersive emulsion based on perfluororganic compounds with gas transportation properties |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2631608C1 true RU2631608C1 (en) | 2017-09-25 |
Family
ID=59931237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016139963A RU2631608C1 (en) | 2016-10-11 | 2016-10-11 | Highly-dispersive emulsion based on perfluororganic compounds with gas transportation properties |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2631608C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2696871C2 (en) * | 2017-12-08 | 2019-08-07 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | 2-bromotetrafluoroethylperfluoroalkyl esters for producing emulsions for medical and biological purposes |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5393513A (en) * | 1986-01-14 | 1995-02-28 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stable, highly concentrated fluoro carbon emulsions |
| RU2469714C1 (en) * | 2011-07-15 | 2012-12-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Emulsion of perfluoroorganic compounds with gas transport properties |
| RU2497801C1 (en) * | 2012-07-18 | 2013-11-10 | Закрытое акционерное общество научно-производственное Объединение "ПиМ-Инвест" (ЗАО НПО "Пим-Инвест") | Oxa- and polyoxaperfluoroalkylbromides and method of their obtaining |
| RU2012120383A (en) * | 2012-05-17 | 2013-11-27 | Сергей Иванович Воробьев | PERFluorocarbon blood substitute - gas transport substitute for donor blood: COMPOSITION AND TREATMENT |
-
2016
- 2016-10-11 RU RU2016139963A patent/RU2631608C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5393513A (en) * | 1986-01-14 | 1995-02-28 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stable, highly concentrated fluoro carbon emulsions |
| RU2469714C1 (en) * | 2011-07-15 | 2012-12-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Emulsion of perfluoroorganic compounds with gas transport properties |
| RU2012120383A (en) * | 2012-05-17 | 2013-11-27 | Сергей Иванович Воробьев | PERFluorocarbon blood substitute - gas transport substitute for donor blood: COMPOSITION AND TREATMENT |
| RU2497801C1 (en) * | 2012-07-18 | 2013-11-10 | Закрытое акционерное общество научно-производственное Объединение "ПиМ-Инвест" (ЗАО НПО "Пим-Инвест") | Oxa- and polyoxaperfluoroalkylbromides and method of their obtaining |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2696871C2 (en) * | 2017-12-08 | 2019-08-07 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | 2-bromotetrafluoroethylperfluoroalkyl esters for producing emulsions for medical and biological purposes |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1042794C (en) | Improved emulsions of highly fluorinated organic compounds | |
| DE3850012T2 (en) | Emulsions of fluorocarbons for "in vivo" use. | |
| US5077036A (en) | Biocompatible stable fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport comprising 40-125% wt./volume fluorocarbon combined with a phospholipid | |
| US4927623A (en) | Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid | |
| US4859363A (en) | Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media | |
| Krafft et al. | The design and engineering of oxygen-delivering fluorocarbon emulsions | |
| JPH07509397A (en) | Emulsion-containing, highly fluorinated, chlorinated organic compounds and methods of synthesizing and using them | |
| RS54275B1 (en) | Aqueous 2,6-DIISOPROPYLPHENOL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| SU797546A3 (en) | Method of producing emulsion capable of oxygen transfer | |
| AU2022235555A1 (en) | Compositions of fluorocarbon nanoemulsion, and methods of preparation and use thereof | |
| US7842730B2 (en) | Medical emulsion of perfluororganic compounds and method for the production thereof | |
| EP0480925A1 (en) | Fluorocarbon emulsions with saturated phospholipid emulsifiers. | |
| Vorob’ev | First-and second-generation perfluorocarbon emulsions | |
| US20140234224A1 (en) | Compositions and methods for molecular imaging of oxygen metabolism | |
| RU2631608C1 (en) | Highly-dispersive emulsion based on perfluororganic compounds with gas transportation properties | |
| RU2162692C1 (en) | Composition based on perfluoroorganic compound emulsion for medical-biological aims | |
| US20140023718A1 (en) | Prostaglandin-containing fat emulsion | |
| Riess et al. | Fluorocarbon emulsions as in vivo oxygen delivery systems: background and chemistry | |
| RU2469714C1 (en) | Emulsion of perfluoroorganic compounds with gas transport properties | |
| RU2240108C1 (en) | Emulsion of perfluoroorganic compounds with gas-transporting property | |
| US20210283071A1 (en) | Preparation of a single-surfactant microemulsion | |
| Lambert | SYSTEMATIC PRODUCT AND PROCESS DESIGN OF VERSATILE PERFLUOROCARBON NANOEMULSIONS FOR ELIMINATION OF HYPOXIA AND REACTIVE OXYGEN SPECIES | |
| RU2305543C2 (en) | Emulsion of perfluoroorganic compounds with gas transmission properties surfactant of such emulsion and method for production thereof | |
| RU2775474C1 (en) | Gas transport perfluorocarbon haemocorrector and method for production thereof | |
| CA1335714C (en) | Fluorocarbon emulsions having saturated phospholipid emulsifiers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181012 |